HUP0000795A2

HUP0000795A2 - Budeszonidot tartalmazó, aeroszol formájú gyógyszerkészítmény

Info

Publication number: HUP0000795A2
Application number: HU0000795A
Authority: HU
Inventors: Nayna Govind; Philip A. Jinks; Danna L. Ross; Gary H. Ward
Original assignee: Minnesota Mining And Manufacturing Co.
Priority date: 1996-09-27
Filing date: 1997-09-23
Publication date: 2000-08-28
Also published as: CA2266431A1; MY130946A; JP2001501209A; EP0932397B2; DE69735497D1; NO991407D0; AU732985B2; AU4492697A; ES2259447T3; NO991407L; ID22523A; WO1998013031A2; BR9712125A; PT932397E; WO1998013031A3; EP0932397A2; DE69735497T2; CZ102799A3; ATE320246T1; AR009370A1

Abstract

A találmány szerinti készítmény szemcsés bűdeszőnid szűszpenzióját,HFA 134a, HFA 227 és ezek elegye közül megválasztőtt hidrőflűőr-alkánhajtóanyagőt, és adőtt esetben egy vagy több (i) őlajsav, szőrbitán-őleát és lecitin közül megválasztőtt felületaktív anyagőt, és (ii) akészítmény tömegére vőnatkőztatva legfeljebb 2,5 tömeg% etanőlttartalmaz. A találmány kiterjed a hajtóanyagők alkalmazásárabűdeszőnid szemcsék szűszpendálására. ŕ

Description

^{TEU PÉLDW}

Budeszonidot tartalmazó, aeroszol formájú gyógy szer készítmény

A találmány tárgya aeroszol formájában kiszerelt gyógyszerkészítmény, közelebbről budeszonidot tartalmazó aeroszol készítmény, amely a légutakba adagolható.

Szuszpenziós aeroszol formájában kiszerelt gyógyszerkészítmények ismertek, amelyek hajtóanyagként folyékony klór-fluor-szénhidrogének elegyét tartalmazzák. Az inhalációval adagolható aeroszol formájában kiszerelt készítmények hajtóanyagként leggyakrabban fluor-triklór-metánt, diklór-difluor-metánt és diklór-tetrafluor-etánt tartalmaznak.

A klór-fluor-szénhidrogének (CFC) hátránya, hogy károsítják az ózonréteget, és ezért ezek termelését leállították. A hidrofluor-alkánok, így a hidrofluor-alkán 134a (HFA 134a: 1,1,1,2-tetrafluor-etán) és a hidrofluor-alkán

89497-3662/SL

227 (HFA 227: 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-propán) az ózonréteg szempontjából kevésbé károsak, mint a legtöbb klórfluor szénhidrogén hajtóanyag, ezenkívül kisebb toxicitással rendelkeznek, és az aeroszol előállításához kisebb gőznyomás szükséges.

A WO 91/04011, WO 91/11495, WO 91/11496, WO 93/11745, WO 93/11747, WO 94/21228, WO 95/15151, WO 96/9816, WO 96/9831, EP 0 372 777, EP 0 384 371, EP 0 518 600, EP 0 518 601, EP 0 550 031, EP 0 587 790 és US 5 492 688 számú iratok olyan aeroszol készítményeket ismertetnek, amelyek hajtóanyagként hidrofluor-alkánt tartalmaznak.

AZ EP 0 605 578 számú irat aeroszol formájában kiszerelt gyógyszerkészítményt ismertet, amely folyékony hidrogén-fluor-alkánt, porított gyógyszer hatóanyagot és a hidrofluor-alkánban oldható polimert tartalmaz, ahol a polimer amid-tartalmú egységek és karbonsav-észter-tartalmú egységek közül megválasztott, ismétlődő szerkezeti egységeket tartalmaz. Az egyik készítmény HFA 227 hajtóanyagot, budeszonidot és polivinil-pirrolidon/vinilacetát kopolimert tartalmaz. Egy további készítmény kiegészítő komponensként polietilén-glikolt tartalmaz.

A WO 93/18746 számú irat aeroszol formájában kiszerelt gyógyszerkészítményt ismertet, amely HFA 227 hajtóanyagot, budeszonidot, 1 tömeg% polioxi-etilén-25-gliceril-trioleátot és 1 tömeg% etanolt tartalmaz.

Az EP 0 504 112 számú irat többek között olyan készítményt ismertet, amely 0,312 tömeg% budeszonidot tartalmaz 0,039 tömeg% Myvacet 9-45, 1,171 tömeg%

Tween 60, 11,50 tömeg% etanol és 86,978 tömeg% HFA 227 mellett. A készítményben található etanol mennyisége elegendő a budeszonid fő tömegének oldására, és a budeszonid szemcsék kristályos növekedésének gátlására.

A WO 94/21229 számú irat olyan készítményt ismertet, amely 0,03 tömeg% szemcsés budeszonidot tartalmaz 0,05 tömeg% diszpergálószer és 99,92 tömeg% hajtóanyag mellett, mely utóbbi HFA 134a vagy HFA 227. A diszpergálószer acetil-oligo-L-tejsavakból származik. A komponseket ultrahang alkalmazásával homogenizálják. Tárolás után a készítményt kézzel felrázzák, és állás közben megfigyelik. Valamennyi szuszpenzió a rázástól számított 5 másodperc elteltével flokkulálódik.

A budeszonid szuszpenziós készítményeinek hátránya, hogy gyorsan nagy méretű flokkulumok képződnek diszperzió és újbóli diszperzió során, amelyek károsan befolyásolják az adagolás reprodukálhatóságát. Emellett, a budeszonid hajlamos arra, hogy a szuszpenzióból kiváljon a tartóedény falára.

A technika állásából nem ismert megfelelő megoldás ezekre a problémákra.

A találmány tárgya a betegnek orális vagy nazális inhalálással adagolható, aeroszol formájában kiszerelt gyógyszerkészítmény, amely szemcsés budeszonid szuszpenzióját, hidrofluor-alkán hajtóanyagot, és adott esetben egy vagy több (i) egy vagy több további hidrofluor-alkán hajtóanyagot, (ii) olaj sav, szorbitán-oleát és lecitin közül megválasztott felületaktív anyagot és (iii) segédanyagot, melynek Kauri-butanol értéke legalább 10, tartalmaz.

Azt találtuk, hogy a szemcsés budeszonidból stabil szuszpenzió állítható elő legfeljebb 3 tömeg% segédanyag alkalmazásával, melynek Kauri-butanol értéke legalább 10. Az ilyen segédanyagra példaként említhető az etanol. Az ilyen készítményekben a segédanyag mennyiségének megválasztásával csökkentjük a durva flokkulumok gyors képződésének lehetőségét, és a hatóanyagnak a termelő berendezésekre és az inhaláló eszköz tartályának belső falára történő lerakódását. Ennek mennyisége azonban nem olyan magas, hogy lényegében oldja a hatóanyagot, és így a tárolás során kémiai bomláshoz vagy a szemcseméret növekedéséhez vezessen.

A találmány tárgya továbbá a betegnek orális vagy nazális inhalálással adagolható, aeroszol formájában kiszerelt gyógyszerkészítmény, amely lényegében budeszonid szemcsék hidrofluor-alkán elegyből álloó hajtóanyagban felvett szuszpenziójából áll, adott esetben egy vagy több kötőanyag mellett, ahol a kötőanyag lehet (i) segédanyag, melynek Kauri-butanol értéke legalább 10, (ii) (i) pont szerinti segédanyag és olajsav, szorbitánoleát és lecitin közül megválasztott felületaktív anyag kombinációja, ahol a folyékony elegy sűrűsége 20°C hőmérsékleten lényegében azonos a budeszonid sűrűségével.

Azt találtuk, hogy a szemcsés budeszonidból stabil szuszpenzió állítható elő HFA hajtóanyagok elegyével, melynek során a hajtóanyag elegy sűrűségét úgy állítjuk be, hogy lényegében azonos legyen a budeszonid sűrűségével. Az ilyen készítményeket „beállított sűrűségű készítmény”-nek nevezzük. A szemcsék átlagos mérete előnyösen 1-10 pm.

Az asztma kezelése mellett a budeszonid előnyösen alkalmazható nazális úton az allergiás nátha kezelésére. Az ilyen célra alkalmazott készítmények előnyösen nem tartalmaznak nagy mennyiségű etanolt az orr nyálkahártya irritálásának elkerülése érdekében. A legfeljebb 1 tömeg% mennyiségben alkalmazott etanol nem okoz irritációt.

A találmány szerinti készítmények esetében lényegében nem következik be a szemcseméret növekedése vagy a hatóanyag kristályos morfológiájának megváltozása hosszú tárolási idő után sem, a készítmény közel teljesen és könnyen újra diszpergálható, és az újbóli diszpergálás során nem képez olyan gyorsan flokkulumokat, ami gátolná a dózis reprodukálhatóságát.

Azt találtuk, hogy a budeszonid szemcsék lesüllyednek, ha 100 % HFA 134a hajtóanyagban szuszpendáljuk, de lebegnek, ha 100 % HFA 227 hajtóanyagban szuszpendáljuk.

Azt találtuk továbbá, hogy a budeszonid sűrűsége beállítható, ha hajtóanyagként HFA elegyet, elsősorban HFA 134a és HFA 227 elegyét alkalmazzuk. Előnyös hajtóanyag elegy 15-35 tömeg% HFA 227 és 65-85 tömeg% HFA 134a elegye.

HFA hajtóanyagok elegyével beállított sűrűség elősegíti a budeszonid szuszpendálását az önmagában alkalmazott hajtóanyaggal szemben, de az ilyen elegy nem feltétlenül akadályozza meg nagy méretű flokkulumok kialakulását vagy a hatóanyagnak a tartály vagy a készítmény előállításához alkalmazott berendezés falára történő lerakódását.

Az találtuk, hogy olyan segédanyag alkalmazásával, melynek Kauri-butanol értéke legalább 10, javíthatók a beállított sűrűségű és más szuszpendált budeszonid készítmények tulajdonságai. Segédanyagként előnyösen alkalmazható az etanol, de felhasználhatók más segédanyagok is, így izopropil-alkohol és polietilén-glikol. A segédanyagot előnyösen olyan mennyiségben alkalmazzuk, amely nem okoz túlzott kristályos növekedést vagy inhaláció, elsősorban intranazális inhaláció során irritálást.

Emellett, kis mennyiségben, előnyösen 0,0005-0,01 tömeg% mennyiségben felületaktív anyag alkalmazásával tovább javíthatók a tulajdonságok, például megakadályozható a szemcsék lerakódása, és csökkenthető a szelep alkatrészei és a készítmény közötti súrlódás. Felületaktív anyagként előnyösen alkalmazható az olajsav, lecitin és szorbitán-oleát, például szorbitán-monooleát, szorbitánszeszkvioleát és szorbitán-trioleát. Felületaktív anyagként különösen előnyös az olajsav.

A budeszonid dózisa általában 1-8 mg/ml. A dózis értéke lehet például 1, 2, 4 és 8 mg/ml. Az ilyen dózis elérhető például mintegy 0,075-0,66 tömeg% koncentrációjú budeszoniddal, a készítmény pontos összetételétől függően.

A találmány értelmében a készítmény előnyös összetétele szemcsés budeszonid, olajsav, etanol, HFA 134a és HFA 227.

Az aeroszol készítmények előállítása során általában úgy járunk el, hogy a hatóanyagot összekeverjük a legnagyobb forráspontú anyaggal, és ezután a hajtóanyaggal. A találmány szerinti készítmény előállítása során azonban ügyelni kell arra, hogy a budeszonid ne érintkezzen nagy koncentrációjú, például 5 tömeg% feletti koncentrációjú etanollal, mivel ebben az esetben a hatóanyag oldódik, ami instabilitást és kristályos növekedést okoz a végső készítményben. Az etanol maximális koncentrációja az előállítás során legfeljebb 1 tömeg%.

A találmány szerinti készítménynek legfeljebb 1 tömeg% etanol jelenlétében történő előállítása során ügyelni kell arra, hogy minden olyan lépésnél, amelyben budeszonid jelen van, az etanol koncentrációját a megadott határérték alatt tartsuk. A budeszonid szuszpenziós készítmény hideg letöltéssel történő előállítása során előnyösen a következő lépéseket hajtjuk végre:

a) az adagolóedénybe bemérjük a HFA 134a teljes mennyiségét és a HFA 227 mennyiségének felét;

b) egy első koncentrátumot állítunk elő, amely tetszőleges felületaktív anyagot és az etanol ossz mennyiségének legalább 85 %-át tartalmazza. Ezt hozzáadjuk a adagolóedényhez;

c) egy második koncentrátumot állítunk elő, amely a HFA 227 össz mennyiségének második felét és a maradék etanolt (vagyis a második koncentrátumra vonatkoztatva legfeljebb 1 tömeg%) tartalmaz, és intenzív kevertetés közben ehhez adagoljuk a mikronizált hatóanyagot. A második koncentrátumot szintén hozzáadjuk a keverőedényhez.

A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.

1-9. példa

Hajtóanyagként HFA 134a anyagot tartalmazó készítmények előállítása. A szemcsés budeszonid mennyisége 0,33 tömeg%, és a készítményekben adott esetben etanolt és felületaktív anyagot alkalmazunk a következő táblázat szerint.

Példaszám:		Felületaktív anyag
	Etanol (tömeg%)	Olaj sav (tömeg%)	Span 85 (tömeg%)
1	0	0	0
2	1	0	0
3	1	0,01	0
4	1	0,05	0
5	2,5	0	0
6	2,5	0,01	0
7	2,5	0,05	0
8	2,5	0	0,002
9	2,5	0	0,010

A készítményeket fokozatosan ülepítjük.

Az 5-9. példáknál megvizsgáljuk a szemcseméretet ciklikus kamrákban 1 hónapon keresztül 4°C/40°C hőmérsékleten történő tárolás után.

Az 5. példa szerinti készítmény nagyobb szemcsemérettel indul, mint a 6-9. példa szerinti készítmények, ami kisebb mértékű diszperzióra utal. A szemcseméret azonban a tárolás során szignifikánsan nem változik. A 6-9. példa szerinti készítményeknél a tárolás során kis mértékben növekszik a szemcseméret, de így sem érik el az 5. példa szerinti készítmény szemcseméretét.

10. és 11. példa

Készítményeket állítunk elő az alábbi táblázat szerint, ahol a mennyiségek tömeg% értékben szerepelnek.

Példaszám:	10	11
Budeszonid	0,280	0,653
HFA 227	99,720
HFA 134a	-	99,347

A 10. példa szerinti készítménynél kis méretű flokkulumok jelennek meg szinte azonnal, amelyek fokozatosan felemelkednek a készítmény tetejére.

All. példa szerinti készítményben kis méretű flokkulumok jelennek meg szinte azonnal, amelyek fokozatosan lesüllyednek.

12-22. példa

Készítményeket állítunk elő az alábbi táblázatban megadott összetétellel, ahol a mennyiségi adatok tömeg% egységben szerepelnek.

Példaszám	12	13	14	15	16
Budeszonid	0,316	0,316	0,318	0,660	0,660
Olajsav	0,005	0,005	0,005	0,010	0,005
Etanol	1,000	3,000	5,000	1,000	1,000
HFA 227	29,902	29,296	28,690	-	-
HFA 134a	68,777	67,383	65,987	98,330	98,335

Példaszám	17	18	19	20	21	22
Budeszonid	0,632	0,632	0,632	0,329	0,316	0,316
Olajsav	-	-	0,005	0,005	-	0,001
Etanol	-	0,994	1,000	1,000	1,000	1,000
HFA 227	25,836	29,810	29,807	-	29,605	29,605
HFA 134a	73,532	68,564	68,556	98,666	69,079	69,078

15., 16. és 20. példa szerinti készítményeknél a budeszonid szemcsék leülepednek.

Etanol és felületaktív anyag alkalmazásával javítható a szuszpenzió minősége.

A 12., 13. és 14. példa szerinti készítmények beállított sűrűségű készítmények, ahol különböző mennyiségű etanolt alkalmaztunk. A 12. példa szerinti készítmény stabil készítmény, míg a 13. és 14. példa szerinti készítmények hosszú tárolás után a budeszonid bomlásának és kristályos növekedés jeleit mutatják.

A 17., 18., 19., 21. és 22. példa szerinti készítmények beállított sűrűségű készítmények. A 22. példa szerinti készítménynél a hatóanyag kevésbé ülepedik, mint a 21. példa szerinti készítménynél.

23-27. példa

Készítményeket állítunk elő a következő táblázatban megadott összetétellel, ahol a mennyiségi adatok tömeg% egységben szerepelnek.

Példaszám	23	24	25	26	27
Budeszonid	0,079	0,079	0,079	0,079	0,158
Olaj sav	-	0,001	0,004	0,008	0,001
Etanol	1,000	1,000	1,000	1,000	1,000
HFA 227	29,676	29,676	29,675	29,674	29,652
HFA 134a	69,245	69,244	69,242	69,239	69,189

23-27. példa szerinti készítmények beállított sűrűségű készítmények. Ezekben a beállított sűrűségű készítményekben a flokkulumok mátrixa sokkal egyenletesebben diszpergált formában marad, mint a hajtóanyagként csak HFA 134a és HFA 227 hajtóanyagot tartalmazó készítményekben. A 24-27. példa szerinti készítményekben a hatóanyag kevésbé rakódik le, mint a 23-26. példa szerinti készítményekben.

28-31, példa

Készítményeket állítunk elő az alábbi összetétellel, ahol a mennyiségi adatokat tömeg% egységben adtuk meg.

Példaszám	28	29	30	31
Budeszonid	0,328	0,323	0,321	0,318
Olaj sav	0,001	0,001	0,001	0,001
Etanol	1,000	1,000	1,000	1,000
HFA 227	-	9,868	14,802	19,736
HFA 134a	98,671	88,801	83,877	78,945

A kapott készítmények összehasonlíthatóak a 22. példa szerinti készítménnyel. A 22. példa szerinti készítmény kisebb ülepedési sebességet mutat. A HFA 227 mennyiségének csökkentésével növekszik az ülepedés sebessége.

32-36. példa

Készítményeket állítunk elő az alábbi táblázatokban megadott összetétellel, ahol a mennyiségi adatok tömeg% egységben szerepelnek.

Példaszám	32	33	34
Budeszonid	0,281	0,280	0,280
Etanol	2,500	1,000	2,500
Olajsav	-	0,050	0,050
HFA 227	97,219	98,670	97,170
HFA 134a	-	-	-

Példaszám	35	36
Budeszonid	0,280	0,280
Etanol	2,500	2,500
Span 85	0,002	0,010
HFA 227	97,218	97,210

- 13 gúak.

A 32-36. példa szerinti készítmények krémes álla-

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. A betegnek orális vagy nazális inhalációval adagolható gyógyszerkészítmény, amely szemcsés budeszonid szuszpenzióját, HFA 134a, HFA 227 és ezek elegye közül megválasztott hidrofluor-alkán hatóanyagot és adott esetben (i) olajsav, szorbitán-oleát és lecitin közül megválasztott felületaktív anyagot és (ii) a készítmény tömegére vonatkoztatva legfeljebb 2,5 tömeg% etanolt tartalmaz.
2. A betegnek orális vagy nazális inhalációval adagolható, aeroszol formájában kiszerelt gyógyszerkészítmény, amely lényegében budeszonid szemcsék szuszpenzióját tartalmazza HFA 134a és HFA 227 hajtóanyagok elegyében, adott esetben egy vagy több kötőanyag, így (i) a készítmény össz tömegére vonatkoztatva legfeljebb 2,5 tömeg% etanol, (ii) a készítmény össz tömegére vonatkoztatva legfeljebb 2,5 tömeg% etanol és olajsav, szorbitán-oleát és lecitin közül megválasztott felületaktív anyag kombinációja mellett, ahol a folyékony elegy sűrűsége 20°C hőmérsékleten lényegében azonos a budeszonid sűrűségével.
3. Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti aeroszol formájában kiszerelt gyógyszerkészítmény, amely hajtóanyag- ként 15-35 tömeg% HFA 227 és 65-85 tömeg% HFA 134a elegyét tartalmazza.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti aeroszol formájában kiszerelt gyógyszerkészítmény, amely 0,00050,01 tömeg% felületaktív anyagot tartalmaz.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti aeroszol formájában kiszerelt gyógyszerkészítmény, amely mintegy 1-2 tömeg% etanolt tartalmaz.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti aeroszol formájában kiszerelt gyógyszerkészítményt, amely mintegy 1 tömeg% etanolt tartalmaz.
7. A betegnek orális vagy nazális inhalációval adagolható, aeroszol formájában kiszerelt gyógyszerkészítmény, amely szemcsés budeszonidot, olajsavat, a készítmény tömegére vonatkoztatva legfeljebb 2,5 tömeg% etanolt, HFA 134a és HFA 227 hajtóanyagot tartalmaz.
8. A betegnek orális vagy nazális inhalációval adagolható, aeroszol formájában kiszerelt gyógyszerkészítmény, amely szemcsés budeszonidot, olajsavat, a készítmény tömegére vonatkoztatva legfeljebb 2,5 tömeg% etanolt és HFA 134a hajtóanyagot tartalmaz.
9. HFA 134a és HFA 227 legfeljebb 1 tömeg% etanollal képzett elegyének alkalmazása, melynek sűrűsége

- 16 lényegében azonos a budeszonid sűrűségével, budeszonid szemcsék szuszpendálására.
10. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az elegy 0,0005-0,01 tömeg% olajsavval van kombinálva.
11. Gyógyszer termék, amely meghatározott dózis adagolására alkalmas, szeleppel ellátott, aeroszolos fémdobozból áll, ahol a fémdoboz 1-8. igénypontok bármelyike szerinti aeroszol formájában kiszerelt gyógyszerkészítményt tartalmaz.

A meghatalmazott:

danubia

Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.

; ... 10.

*·-* .....,//·%

Schláfer László szabadalmi ügyvivő