HUP0001154A2

HUP0001154A2 - 3-Piperidil-4-oxo-kinazolin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Info

Publication number: HUP0001154A2
Application number: HU0001154A
Authority: HU
Inventors: Takeo Katsushima; Hajime Kinoshita; Motohide Sato
Original assignee: Japan Tobacco Inc.
Priority date: 1997-12-12
Filing date: 1998-12-11
Publication date: 2001-04-28
Also published as: KR20000070983A; JP2959765B2; EP0970954A1; JPH11228569A; AU1506899A; US6235730B1; ID23439A; PE20000054A1; CA2280705A1; AU717963B2; CN1252068A; BR9807339A; SK109399A3; AR009212A1; TR199901933T1; NO993868D0; WO1999031085A1; EP0970954A4; IL131319A0; NZ337118A

Abstract

A találmány (I) általános képletű 3-piperidil-4-oxo-kinazolin-származékokra vonatkozik, a képletben R jelentése (i) általános képletű csoport, a képletben R1 és R2 azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom,alkilcsoport, aralkilcsoport, benzoilcsoport, adott esetbenhelyettesített cikloalkilcsoport, arilcsoport vagy heteroarilcsoport,amely a nitrogén-, kén- és oxigénatom közül választott 1-3heteroatomot tartalmaz; vagy (ii) általános képletű csoport, a képletben A és B azonos vagy különböző, és jelentése adott esetbenhelyettesített aromás szénhidrogéngyűrű, aromás heterociklusos gyűrű,amely a nitrogén-, kén- és oxigénatom közül választott 1-3heteroatomot tartalmaz, 3-7 szénatomos cikloalkángyűrű vagy 5-7szénatomos cikloalkéngyűrű; X jelentése egyszeres vegyértékkötés, adott esetben helyettesítettalkiléncsoport vagy alkeniléncsoport, oxigénatom, kénatom, adottesetben helyettesített iminocsoport, karbonil- csoport, -O-Z-, -Z-O-,-S-Z-, -Z-S-, -NH-Z-, -NR5-Z-, -Z-NH- vagy -Z-NR5 általános képletűcsoport (ahol Z jelentése alkiléncsoport vagy karbonilcsoport, és R5jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport); Y jelentése egyszeres vegyértékkötés, alkiléncsoport vagykarbonilcsoport; n értéke 1-4; és R3 és R4 azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom,alkilcsoport, halogénatom, halogén-alkil-csoport, hidroxilcsoport,aminocsoport vagy nitrocsoport, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.A találmány szerinti vegyületek kiváló MTP-gátló hatássalrendelkeznek. ═gy nemcsak az LDL képződését gátolják, amely azarterioszklerotikus betegségeket okozza, hanem a vérben a TG-t, akoleszterint és a lipoproteineket, így az LDL-t és a cellulárislipideket is szabályozza az MTP-aktivitás szabályozása révén. Avegyületeket a hiperlipémia vagy az arterioszklerotikus betegségekmegelőző szereinek vagy gyógyszereinek új típusaként lehet alkalmazni.Emellett hasnyálmirigy-gyulladás, elhízás, hiperkoleszterinémia éshipertrigliceridémia kezelésére és megelőzésére is használhatók. Ó

Description

POO 01 1 5 4 ^: ·'·* ·

Képviselő:

DANUBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.

Budapest

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

3-PIPERIDIL-4-OXO-KINAZOLIN-SZÁRMAZÉKOK ÉS A VEGYÜLETEKET TARTALMAZÓ GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK

A találmány új 3-piperidil-4-oxo-kinazolin-származékokra vonatkozik. Közelebbről a találmány tárgya olyan gyógyászati készítmény, amely mikroszomális triglicerid transzfer protein (MTP)-gátló hatású 3-piperidil-4-oxo-kinazolin-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.

A hiperlipémia, diabétesz és a magas vérnyomás az arterioszklerotikus betegségekben, így az isémiás szívbetegségekben rizikó faktoroknak számítanak. A hiperlipémia olyan állapotot jelent, amelyben a lipidek, így a koleszterin szintje abnormálisán megnövekszik a vérben. A kiváltó októl függően három típusú hiperlipémiát különböztetnek meg. Egyik a primer hiperlipémia, amely a kis sűrűségű lipoprotein (LDL) és a lipoprotein receptorok metabolizmusában résztvevő enzimek és fehérjék öröklött abnormalitásának eredményeként alakul ki. A második a másodlagos hiperlipémia, amely különféle betegségek vagy bizonyos gyógyszerek adagolása következtében fejlődik ki. A harmadik a nem-genetikus hiperlipémia, amely túltápláláson alapul.

Az ételből vett lipidek a vékonybélben szívódnak fel epesavak közreműködésével, és a vérbe kilomikronként választódnak ki a nyirokereken

90421-8661 FO/JG

-2keresztül. A kiválasztott kilomikron triglicerid (TG) molekularésze szabad savakra katabolizálódik a lipoprotein lipáz hatására, amely a kapilláris falban található, és koleszteril-észterben (CE) gazdag kilomikron maradékokká alakul, amelyeket a kilomikron maradék receptoron át a máj felvesz. A májban a felvett kilomikron maradékok és/vagy szabad zsírsavak TG-vé alakulnak tovább enzimek, így az acil CoA szintetáz (ACS) segítségével. A képződött termékek azután apolipoprotein B-vel társulnak, amely az egyenetlen endoplazma retikulumon szintetizálódik, és nagyon kis sűrűségű lipoproteint (VLDL-t) alkotnak. A VLDL átkerül a Golgi készülékbe, és ott módosításon megy át. A módosított VLDL extracellulárisan kiválasztódik, és az LPL közreműködésével közbenső sűrűségű lipoproteinné alakul (IDL). A képződött IDL-t a HTGL (máj-lipáz) LDL-lé alakítja. Ily módon a lipidek eljutnak a perifériás szövetekhez.

Kimutatták, hogy a kilomikron vékonybélben és a VLDL májban való képződésekor TG- és CE-transzferáló hatású fehérjék voltak jelen a mikroszomális frakciókban a vékonybélben és a májban. 1985-ben Wetterau és munkatársai [Wetterau J. R. et al., Chern. Phys. Lipids 38, 205-222 (1985)] a fehérjét, azaz a mikroszomális triglicerid transzfer proteint (MTP-t) marha májban levő mikroszomális frakciókból különítették el és tisztították. Azonban az MTP nem került a klinikai gyógyítás területén az érdeklődés középpontjába mindaddig, amíg 1993-ban be nem számoltak arról, hogy az abetalipoproteinémia oka az MTP hiánya volt. Erre a betegségre a szérumban az apolipoprotein B szinte teljes távolléte, ugyanakkor az apolipoprotein B-vel kapcsolatos gének abnormalitásának hiánya jellemző. A szérum koleszterin 50 mg/dl alatt van és a szérum triglicerid szintek rendkívül alacsonyak. A betegség egy másik jellemzője, hogy lipoproteint tartalmazó apolipoprotein B, így kilomikron, VLDL és LDL teljesen hiányzik a vérből. Ezek a megfigyelések arra utaltak, hogy az MTP egy szükséges fehérje az apolipoprotein és TG valamin CE ősz

-3szekapcsolása, azaz a VLDL és a kilomikron képzése szempontjából, és alapvető szerepet játszik ezen lipoproteinek kiválasztásában.

Mivel a lipidek természetüknél fogva vízben oldhatatlanok, hidrofil fehérjével, úgynevezett apolipoproteinnel társulnak és a vérben mint lipoproteinek vannak jelen. A VLDL, az IDL, az LDL és a kilomikron, amelyek a hiperlipémiában szerepet játszanak, mind lipoproteinek.

Az MTP mikroszomális frakciókban van jelen a hepatocitákban és a vékonybél epiteliális sejtjeiben, és a TG és a CE intracelluláris transzferjéért felelősek. Az apolipoprotein B szintézisét kísérve (apolipoprotein B 100 a májban és az apolipoprotein B48 a vékonybélben), a TG és a CE összekapcsolódik a megfelelő apolipoproteinjével az MTP transzferáló hatása segítségével, így VLDL vagy kilomikron képződik a májban és a vékonybélben. Ennek eredményeként ezek a lipoproteinek extracellulárisan VLDL-ként választódnak ki a májból és kilomikronként a vékonybélből. Az MTP szükséges ezeknek a lipoproteineknek az összeállításához. Ennek megfelelően a lipoproteinek képződése úgy gátolható, hogy az MTP aktivitását gátoljuk, és ezáltal megakadályozzuk a lipidek, így a TGnek az apolipoproteinekhez történő szállítását.

Nyilvánvalóvá vált, hogy az LDL közvetlenül részt vesz az arterioszklerotikus betegségek kialakulásában általában. Az LDL áthatol a vérerek endoteliumán és az érfalon egy intercelluláris mátrixban lerakódik. Lipid peroxidázok által indukált oxidatív degeneráció, amelyre ott sor kerül egy sorozat gyulladásos reakciót indít be, amelyet lipid peroxidok és degenerált fehérjék indukálnak, ez a makrofágok és a vaszkuláris simaizmok invázióját, lipidlerakódást, sejtproliferációt és az intercelluláris mátrixban a vérérfalakban növekedést okoz. Ezután arterioszklerotikus léziók képződnek. Ily módon az arterioszklerotikus betegségek az LDL csökkentésével megelőzhetők vagy kezelhetők.

Amint fentebb leírtuk, a lipoproteinek, így a VLDL és LDL képződését

-4meg lehet akadályozni az MTP aktivitásának gátlásával. Ezért a TG, koleszterin és a lipoproteinek, így az LDL a vérben és a lipidek a sejtekben kontrollálhatók az MTP aktivitás szabályzásával. Az ilyen hatású vegyületekről azt feltételezik, hogy nemcsak a hiperlipémia vagy az arterioszklerotikus betegségek, hanem a hasnyálmirigy-gyulladás, elhízás, hiperkoleszterinémia, hipertrigliceridémia és további ilyen betegségek megelőzésére és kezelésére alkalmas új gyógyszerré válnak.

Nemrégiben MTP-gátló hatású vegyületekről számoltak be.

Például az Eur. J. Biochem. 240, 713-720 (1996) irodalmi helyen 4'-bróm-3'-metil-metakvalonról írnak, mint olyan vegyületröl, amelynek MTP-gátló hatása van. Azonban az irodalomban nem ismertetnek és nem is ajánlanak olyan szerkezetű vegyületeket, mint a jelen találmány szerintiek.

A (JP-A) Hei 6-38761 számú nem vizsgált közzétett japán szabadalmi bejelentésben (EP 584446) a 2-[1-(3,3-difenil-propil)-4-piperidinil]-2,3-dihidro-3-oxo-1H-izoindol-hidrokloridot írják le MTP-gátló hatással rendelkező vegyületként. Azonban az olyan szerkezetű vegyületeket, mint a jelen találmány szerintiek, nem ismertettek és nem is ajánlottak a közleményben.

A JP-A-Hei 7-165712 számú (US 55955872) szabadalmi iratban 2-(4-piperidil)-2,3-dihidro-3-oxo-1 H-izoindol vegyületeket, például 2-{1-[2-(5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-etil]-4-piperidil}-2,3-dihidro-3-oxo-1H-izoindolt, és a WO96/26205 számú nemzetközi közzétételi iratban izoindol-vegyületeket, például a 9-{3-[4-(2,3-dihidro-1-oxo-1H-izoindol-2-il)-1-piperidil]-propil}-N-propil-9H-fluorén-9-karboxamidot írják le. Azonban ezen publikációk egyike sem ismertet vagy ajánl olyan szerkezetű vegyületeket, mint amilyenek a jelen találmány szerintiek.

A W096/40640 számú nemzetközi közzétételi iratban bifenil-2-karbonsav-tetrahidroizokinolin-6-il-amid-származékokat, így például a 4'-(tri

-5fluor-metil)-bifenil-2-karbonsav-[2-(1,5a,6,9,9a,9b-hexahidro-4H-dibenzofurán-4a-il-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il]-amidot írják le MTP-gátló vegyületként. Azonban a közlemény nem ismertet és nem is ajánl olyan szerkezetű vegyületeket, mint a jelen találmány szerintiek.

Több közleményben számolnak be 3-piperidil-4-oxo-kinazolin szerkezetű vegyületekről, amelyek hasonlóak a jelen találmány szerinti vegyületekhez.

Például a JP-A-Scho 53-34784 számú japán szabadalmi iratban (US 4166117) N-helyettesített kinazolinon vegyületeket, például az 1-((2,6-dimetil-fenoxi)-2-etil]-4-[4-oxo[3H]kinazolin-3-il]-piperidint ismertetik, amely magas vérnyomás elleni hatású. Azonban a publikáció nem ismertet olyan vegyületeket, mint a jelen találmány szerintiek. Emellett a közlemény nem ismerteti vagy feltételezi, hogy a vegyületek MTP-gátló hatással rendelkeznek.

A JP-A-Hei 8-151377 számú japán szabadalmi iratban kinazolinszármazékokat, többek között az N-(2,6-diklór-4-nitro-fenil)-4-(1,2,3,4-tetrahidro-1,6-dimetil-2,4-dioxo-kinazolin-3-il)-1-piperidin-acetamidot írják le. Azonban a közleményben ismertetett vegyületek adenozin felvételt gátló hatásúak, és nincs arra vonatkozóan ismertetés vagy javaslat, hogy a vegyületek MTP-gátló hatásúak lennének.

A US 4364954 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban difenil-propán-amin vegyületeket ismertetnek, többek között az 1 (1 -{3-[bisz(4-fluor-fenil)-amino]-propil}-4-piperidil)-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ont írják le. Az ismertetett vegyületek skizofrénia kezelésére alkalmas szerek, és nem MTP-gátlók, mint a jelen találmány szerintiek. Emellett a közleményben nem ismertetnek és nem javasolnak olyan szerkezetű vegyületeket, mint a jelen találmány szerintiek.

Az EP 802188 számú európai szabadalmi iratban hetero-kötésű fenil-glicin-amidokat írnak le, amelyek 4-oxo-kinazonil-csoporttal rendelkez

-6nek, és ateroszklerotikus betegségekkel szemben hatásosak. Azonban a közleményben sem nem ismertetnek, sem nem ajánlanak olyan szerkezetű vegyületeket, mint a találmány szerintiek.

A jelen találmány feltalálói buzgón kutattak olyan vegyületek után, amelyek MTP-gátló hatásúak. Ennek eredményeként, meglehetősen meglepően, azt találták, hogy az olyan vegyületek, amelyek 3-piperidil-4-oxo-kinazolin szerkezetűek és a piperidilcsoport 1-es helyzetében egy amino-alkil-csoportot hordoznak, kiváló MTP-gátló hatást mutatnak. Ennek alapján jött létre a jelen találmány.

A jelen találmány 3-piperidil-4-oxo-kinazolin-származékokra, amint azt az (1)-(13) pontban meghatározzuk, vagy gyógyászatilag elfogadható sóikra, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.

(1) (I) általános képletű 3-piperidil-4-oxo-kinazolin-származékok, amelyekben

R jelentése (i) általános képletű csoport, a képletben

Rí és R2 azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom; 1-4 szénatomos alkilcsoport; arai ki leső port, benzoi lesöpört, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; arilcsoport; vagy heteroarilesöpört, amely a nitrogén-, kén- és oxigénatom közül választott 1-3 heteroatomot tartalmaz (ahol a cikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport a halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoport, hidroxilcsoport, fenoxiesoport és szulfocsoport közül választott 1-3 csoporttal helyettesített lehet), azzal a megkötéssel, hogy Rí és R2 egyike nem hidrogénatom, vagy (ii) általános képletű csoport, a képletben

A és B azonos vagy különböző és jelentése aromás szénhidrogéngyűrű; aromás heterociklusos gyűrű, amely a nitrogén-, kén- és oxigénatom közül választott 1-3 heteroatomot tartalmaz; 3-7 szénatomos cikloalkángyúrű; vagy 5-7 szénatomos cikloalkéngyűrű (ahol az aromás szénhidrogén-, az aromás heterociklusos, a cikloalkán- vagy a cikloalkéngyűrú a halogénatom, 1-4 alkilcsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, hidroxilcsoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoport és szulfocsoport közül választott 1-3 csoporttal helyettesített lehet), X jelentése egyszeres vegyértékkötés, egyenes- vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkiléncsoport, egyenes- vagy elágazó láncú 2-4 szénatomos alkeniléncsoport (ahol a kevés szénatomos alkilén- vagy kevés szénatomos alkeniléncsoport a halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport és a szulfocsoport közül választott csoporttal/csoportokkal helyettesített lehet), oxigénatom, kénatom, iminocsoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet, karbonilcsoport, -O-Z-, -Z-O-, -S-Z-, -Z-S-, -NH-Z-, -NR5-Z-, -Z-NH- vagy -Z-NR5 általános képletű csoport (ahol Z jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy karbonilcsoport és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport),

Y jelentése egyszeres vegyértékkötés, egyenes- vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy karbonilcsoport;

n értéke 1-4; és

R3 és R4 azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomos halo-8gén-alkil-csoport, hidroxilcsoport, aminocsoport vagy nitrocsoport, vagy gyógyászati lag elfogadható sója.

(2) Olyan (1) alatt leírt 3-piperidil-4-oxo-kinazolin-származék, amelyben

R jelentése (Γ) általános képletű csoport, a képletben

R< és R2' azonos vagy különböző, és jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; arilcsoport; vagy heteroarilcsoport, amely a nitrogén-, kén- és oxigénatom közül választott 1-3 heteroatomot tartalmaz (ahol a cikloalkil-, az aril- vagy a heteroarilcsoport a halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoport, hidroxilcsoport és szulfocsoport közül választott 1-3 csoporttal helyettesített lehet); vagy (ii') általános képletű csoport, a képletben

A' és B' azonos vagy különböző és jelentése aromás szénhidrogéngyűrű; aromás heterociklusos gyűrű, amely a nitrogén-, kén- és oxigénatom közül választott 1-3 heteroatomot tartalmaz; 3-7 szénatomos cikloalkángyúrű; vagy 5-7 szénatomos cikloalkéngyűrü (ahol az aromás szénhidrogén-, az aromás heterociklusos, a cikloalkán- vagy a cikloalkéngyűrű a halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, hidroxilcsoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoport és szulfocsoport közül választott 1-3 csoporttal helyettesített lehet),

X' jelentése egyszeres vegyértékkötés, egyenes- vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkiléncsoport, egyenes- vagy elágazó

-9láncú 2-4 szénatomos alkeniléncsoport (ahol a kevés szénatomos alkilén- vagy kevés szénatomos alkeniléncsoport a halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport és a szulfocsoport közül választott csoporttal/csoportokkal helyettesített lehet); oxigénatom, kénatom, iminocsoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet, karbonilcsoport, -O-Z-, -Z'-O-, -S-Z'-, -Z'-S-, -NH-Z'-, -NFbj'-Z'-, -Z'-NH- vagy -Z-NR5' általános képletű csoport (ahol Z' jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy karbonilcsoport és R5' jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport),

Y' jelentése egyszeres vegyértékkötés, egyenes- vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy karbonilcsoport;

R3 és R4 azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

(3) A (2) alatt leírt olyan 3-piperidil-4-oxo-kinazolin-származék, amelyben

R jelentése (i) általános képletű csoport, a képletben

R] és R2 azonos vagy különböző, és jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, arilcsoport; vagy heteroarilcsoport, amely a nitrogén-, kén- és oxigénatom közül választott 1-3 heteroatomot tartalmaz (ahol a cikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport a halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport és hidroxilcsoport közül választott 1-3 csoporttal helyettesített lehet), vagy (ii) általános képletű csoport, a képletben

A és B azonos vagy különböző és jelentése aromás szénhidrogéngyűrű vagy aromás heterociklusos gyűrű, amely a nitrogén-,

-10kén- és oxigénatom közül választott 1-3 heteroatomot tartalmaz (ahol az aromás szénhidrogéngyürű és az aromás heterociklusos gyűrű a halogénatom, 1-4 alkilcsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport és hidroxilcsoport közül választott 1-3 csoporttal helyettesített lehet),

X jelentése egyszeres vegyértékkötés, egyenes- vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkiléncsoport, egyenes- vagy elágazó láncú 2-4 szénatomos alkeniléncsoport (ahol a kevés szénatomos alkilén- vagy kevés szénatomos alkeniléncsoport a halogénatom, hidroxilcsoport és az 1-4 szénatomos alkoxicsoport közül választott csoporttal/csoportokkal helyettesített lehet), oxigénatom, kénatom, iminocsoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet, karbonilcsoport, -O-Z-, -S-Z-, -NH-Z- vagy -NR5-Z- általános képletű csoport (ahol Z jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy karbonilcsoport és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport), és R3 és R4 jelentése egyaránt hidrogénatom, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

(4) A (3) alatt leírt olyan 3-piperidil-4-oxo-kinazolin-származék, amelyben

R jelentése (i) általános képletű csoport, a képletben

R-| és R2 azonos vagy különböző, és jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; arilcsoport; heteroarilcsoport, amely a nitrogén-, kén- és oxigénatom közül választott 1-3 heteroatomot tartalmaz (ahol a cikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport a halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport és hidroxilcsoport közül választott 1-3 csoporttal helyettesített lehet),

-11 - .....vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

(5) A (4) alatt leírt olyan 3-piperidil-4-oxo-kinazolin-származék, amelyben

R-| és R2 azonos vagy különböző, és jelentése ciklohexilcsoport, fenilcsoport, piridilcsoport, pirazinilcsoport, pirimidinilcsoport, piridazinilcsoport, tienilcsoport, furilcsoport vagy pirrolilcsoport (ahol ezen csoportok a halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport és hidroxilcsoport közül választott 1-3 csoporttal helyettesített lehet), vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

(6) Az (5) alatt leírt olyan 3-piperidil-4-oxo-kinazolin-származék, amelyben

R jelentése difenil-amino-csoport, N-fenil-N-tienil-amino-csoport, N-fenil-N-piridil-amino-csoport, dipiridil-amino-csoport, N-fenil-N-pirimidil-amino-csoport (ahol a fenti csoportok mindegyike a halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport és a hidroxilcsoport közül választott 1-3 csoporttal helyettesített lehet), vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

(7) A (3) alatt leírt olyan 3-piperidil-4-oxo-kinazolin-származék, amelyben

R jelentése (ii) általános képletü csoport, a képletben

A és B azonos vagy különböző, és jelentése aromás szénhidrogéngyűrű vagy aromás heterociklusos gyűrű, amely a nitrogén-, kén- és oxigénatom közül választott 1-3 heteroatomot tartalmaz (ahol az aromás szénhidrogéngyürű és az aromás heterociklusos gyűrű a halogénatom, 1-4 alkilcsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport

-12és a hidroxilcsoport közül választott 1-3 csoporttal helyettesített lehet),

X jelentése egyszeres vegyértékkötés, egyenes- vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkiléncsoport, egyenes- vagy elágazó láncú 2-4 szénatomos alkeniléncsoport (ahol a kevés szénatomos alkilén- vagy kevés szénatomos alkeniléncsoport a halogénatom, hidroxilcsoport és az 1-4 szénatomos alkoxicsoport közül választott csoporttal/csoportokkal helyettesített lehet); oxigénatom, kénatom, iminocsoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet, karbonilcsoport, -O-Z-, -S-Z-, -NH-Z- vagy -NR5-Z- általános képletű csoport (ahol Z jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy karbonilcsoport és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport), vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

(8) A (7) alatt leírt olyan 3-piperidil-4-oxo-kinazolin-származék, amelyben

A és B azonos vagy különböző, és jelentése benzolgyürü, piridingyürü, pirazingyürü, pirimidingyűrü vagy piridazingyűrű (ahol a fenti gyűrűk mindegyike a halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkilcsoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport és a hidroxilcsoport közül választott 1-3 csoporttal helyettesített lehet), vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

(9) A (8) alatt leírt olyan 3-piperidil-4-oxo-kinazolin-származék, amelyben

R jelentése karbazol-9-il-csoport, fenoxazin-10-il-csoport, fenotiazin-10-il-csoport, akridon-10-il-csoport, 9,9-dimetil-akridán-10-il-csoport, 10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il-csoport, 10,11 -dihidro-2-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il-csoport, 10,11 -dihidro-10-hidroxi-5H

-13-dibenzo[b,f]azepin-5-il-csoport, 5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il-csoport, 5,11 -dihidrodibenzo[b,e][1,4]oxazepin-5-il-csoport, 10,11 -dihidro-11 -oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-5-il-csoport, 11 -hidro-10-metil-11 -oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-5-il-csoport vagy gyógyászati lag elfogadható sója.

(10) A (3) alatt leírt olyan 3-piperidil-4-oxo-kinazolin-származék, amelyet a következők közül választunk:

3-[1-(2-[N-(2-metil-fenil)-N-fenil-amino]-etil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on,

3-(1-(2-(10,11 -dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-etil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on,

3-(1-(2-(10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-etil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on,

3-(1-(2-(10,11-dihidro-2-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-etil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on,

3-[ 1 -(2-(5,11 -dihidrodibenzo[b,e][1,4]oxazepi n-5-i I )-eti I]-pi peri d i n-4-i l]-3 H-kinazolin-4-on, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

(11) Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként egy (1)-(10) alatt leírt 3-piperidil-4-oxo-kinazolin-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.

(12) Mikroszomális triglicerid transzfer protein (MTP) gátló, amely hatóanyagként az (1)-(10) alatt leírt 3-piperidil-4-oxo-kinazolin-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.

(13) Hiperlipémia vagy arterioszklerózis kezelésére vagy megelőzésére alkalmas szer, amely hatóanyagként az (1)-(10) alatt leírt 3-piperidil-4-oxo-kinazolin-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.

Az 1-4 szénatomos alkilcsoport a leírásban például metil-, etil-,

-14propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoportot jelent.

Az aralkilcsoport egy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, amely egy az alábbiakban leírt árucsoporttal helyettesített. Jellemző példaként a benzil-, benzhidril-, tritil-, fenetil-, 3-fenil-propil-, 2-fenil-propil-, 4-fenil-butil-, naftil-metil-, 2-naftil-etil-, 4-bifenil-metil-, 3-(4-bifenil)-propil-csoportot említjük.

A 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport a ciklopropil- ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és a ciklohepti(csoportot foglalja magában.

Az arilcsoport jelentése például fenil-, naftil- vagy bifenilcsoport.

A heteroarilcsoport, amely a nitrogén-, kén- és oxigénatom közül választott 1-3 heteroatomot tartalmaz 5- vagy 6-tagú heteroarilcsoportot jelent, amely a nitrogén, kén és oxigén közül választott 1-3 heteroatomot tartalmaz. Példaként a tienil-, furil-, pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, oxazolil-, izooxazolil-, triazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil- és a piridazinilcsoportot említjük.

A halogénatom például fluor-, klór- és brómatomot jelent.

Az 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport halogénatommal/atomokkal helyettesített kevés szénatomos alkilcsoportot jelent. Jellemző példaként a fluor-metil-, klór-metil-, bróm-metil-, difluor-metil-, diklór-metil-, trifluor-metil-, triklór-metil-, klór-etil-, difluor-etil-, trifluor-etil-, pentaklór-etil-, bróm-propil-, diklór-propil- és a trifluor-butil-csoportot említjük.

Az 1-4 szénatomos alkoxicsoport közelebbről metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- és terc-butoxi-csoportot jelent.

Az 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoport olyan aminocsoportot jelent, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített. Az ilyen csoportra jellemző példa többek között a metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, izopropil-amino-, butil-15-amino-, izobutil-amino-, szek-butil-amino-, terc-butil-amino-, dimetil-amino-, dietil-amino-, dipropil-amino-, diizopropil-amino-, metil-etil-amino- és a metil-butil-amino-csoport.

Az aromás szénhidrogéngyürü többek között benzol- és naftalingyúrűt jelent.

Az aromás heterociklusos gyűrű, amely a nitrogén-, kén- és oxigénatom közül választott 1-3 heteroatomot tartalmaz jelentése 5- vagy 6-tagú aromás heterociklusos gyűrű, amely a nitrogén-, kén- és oxigénatomok közül választott 1-3 heteroatomot tartalmaz. Jellemző ilyen gyűrű a tiofén-, furán-, pírról-, imidazol-, pirazol-, tiazol-, izotiazol-, oxazol-, izooxazol-, triazol-, piridin-, pirazin-, pirimidin- és a piridazingyűrü.

A 3-7 szénatomos cikloalkángyürű közelebbről ciklopropán-, ciklobután-, ciklopentán-, ciklohexán- és cikloheptángyűrüt jelent.

Az 5-7 szénatomos cikloalkéngyürü többek között ciklopentén-, ciklohexán-, cikloheptén-, ciklohexadién- és cikloheptadiéngyűrüt jelent.

Az 1-4 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú alkiléncsoport jelentése többek között metilén-, etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, propilén-, etil-etilén- és dimetil-metilén-csoport.

Az egyenes- vagy elágazó láncú 2-4 szénatomos alkeniléncsoport közelebbről vinilén-, propenilén-, butenilén-, butadienilén-, metil-vinilén-, etil-vinilén- és 3-metil-propenilén-csoportot jelent.

Az iminocsoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet egy olyan szekunder aminocsoportot jelent, amely egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet. Ilyen többek között az imino-, metil-imino-, etil-imino-, propil-imino-, izopropil-imino-, butil-imino- és az izobutil-imino-csoport.

A továbbiakban a fentebb említett megvalósítási módokat ismertetjük részletesebben, de azokat nem feltétlenül korlátozzuk erre a leírásra.

-16Az 1-4 szénatomos alkilcsoport R-j vagy R2 jelentésében előnyösen metil- vagy etilcsoport.

Az aralkilcsoport R-j vagy R2 jelentésében előnyösen benzil- vagy benzhidrilcsoport.

A 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport Rí vagy R2 jelentésében előnyösen 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport. A ciklohexilcsoport különösen előnyös.

A heteroarilcsoport, amely a nitrogén-, kén- és oxigénatom közül választott 1-3 heteroatomot tartalmaz R-| vagy R2 jelentésében előnyösen tienil-, furil-, pirrolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil- vagy piridazinilcsoport. A tienil-, piridil- és a pirimidinilesöpört különösen előnyös.

A halogénatom Rj vagy R2 cikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport jelentésének helyettesítöjeként előnyösen fluor- vagy klóratom.

Az 1-4 szénatomos alkilcsoport az R-| vagy R2 csoport jelentésében a cikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport helyettesítöjeként előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butilcsoport. A metilcsoport különösen előnyös.

Az 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport az Rí vagy R2 jelentésében a cikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport helyettesítöjeként előnyösen trifluor-metil-csoport.

Az 1-4 szénatomos alkoxiesoport az Rí vagy R2 jelentésében a cikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport helyettesítöjeként előnyösen metoxiesoport.

Az 1-4 szénatomos al élcsoporttal helyettesített aminocsoport az Rí vagy R2 jelentésében a cikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport helyettesítöjeként előnyösen metil-amino-, etil-amino-, dimetil-amino- vagy dietil-amino-csoport.

Az a kifejezés, hogy 1-3 csoporttal helyettesített lehet az Rí vagy R2 jelentésében a cikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoportra vonatkozóan

-17előnyösen azt jelenti, hogy ezek a csoportok 1 vagy 2 csoporttal, előnyösebben 1 csoporttal helyettesítettek.

Rj vagy R2 jelentésében a cikloalkilcsoport előnyös helyettesítői a metilcsoport, a fluoratom, a klóratom vagy az aminocsoport.

Rí vagy R2 előnyös jelentésében az arilcsoport helyettesítője a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butilcsoport, fluoratom, klóratom, trifluor-metil-, nitro-, metoxi- vagy fenoxicsoport. A metilcsoport különösen előnyös.

R-| vagy R2 jelentésében a heteroarilcsoport helyettesítője előnyösen metilcsoport.

Az (i) általános képletű csoportban a helyettesítők kombinációja nincs különösebben korlátozva, amíg az a fenti meghatározás alá esik. Az (i) általános képletű csoport előnyösen diciklohexil-amino-, difenil-amino-, N-fenil-N-tienil-amino-, N-fenil-N-piridil-amino-, dipiridil-amino- vagy N-fenil-N-piridil-amino-csoport. A difenil-amino- és a dipiridil-amino-csoport különösen előnyös. Az Rí és R2 csoportok helyettesítői a fentebb meghatározottak.

Az aromás szénhidrogéngyürú A vagy B jelentéseként előnyösen benzolgyűrű.

Az aromás heterociklusos gyűrű, amely a nitrogén-, kén- és oxigénatom közül választott 1-3 heteroatomot tartalmaz A vagy B jelentésében előnyösen piridin- vagy pirimidingyűrü, ezek közül a piridingyürü különösen előnyös.

A 3-7 szénatomos cikloalkángyürű A vagy B jelentéseként előnyösen ciklopentán, ciklohexán vagy cikloheptán.

Az 5-7 szénatomos cikloalkéngyűrü A vagy B jelentésében előnyösen ciklopentén-, ciklohexén- vagy ciklohepténgyűrü.

A halogénatom A vagy B jelentésében az aromás szénhidrogén-, az aromás heterociklusos, a cikloalkán- vagy a cikloalkéngyűrü helyettesítöjeként előnyösen fluoratom vagy klóratom.

-18Az 1-4 szénatomos alkilcsoport A és B jelentésében az aromás szénhidrogén-, az aromás heterociklusos, a cikloalkán- vagy a cikloalkéngyűrü helyettesítőjeként előnyösen metil- vagy etilcsoport.

Az 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport A vagy B jelentésében az aromás szénhidrogén-, az aromás heterociklusos, a cikloalkán- vagy a cikloalkéngyürü helyettesítőjeként előnyösen trifluor-metil-csoport.

Az 1-4 szénatomos alkoxicsoport A vagy B jelentésében az aromás szénhidrogén-, az aromás heterociklusos, a cikloalkán- vagy a cikloalkéngyűrű helyettesítőjeként előnyösen metoxicsoport.

Az 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoport A vagy B jelentésében az aromás szénhidrogén-, az aromás heterociklusos, a cikloalkán- vagy a cikloalkéngyürü helyettesítőjeként előnyösen metil-amino-, etil-amino-, dimetil-amino- vagy dietil-amino-csoport.

Az a kifejezés, hogy 1-3 csoporttal helyettesített lehet az A vagy B jelentésében az aromás szénhidrogén-, az aromás heterociklusos, a cikloalkán- vagy a cikloalkéngyűrűre vonatkozóan előnyösen azt jelenti, hogy ezek a gyűrűk 1-2 csoporttal, és előnyösebben egy csoporttal helyettesítettek.

A vagy B jelentésében a cikloalkéngyürü helyettesítője előnyösen metilcsoport, fluoratom, klóratom vagy aminocsoport.

A vagy B jelentésében az aromás szénhidrogéngyűrú helyettesítője előnyösen metilcsoport, etilcsoport, fluoratom, klóratom, trifluor-metil-, nitro-, hidroxil-, szulfo- vagy metoxicsoport.

A vagy B jelentésében az aromás heterociklusos gyűrű helyettesítője előnyösen metil- vagy hidroxilcsoport.

X jelentésében az egyenes- vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkiléncsoport előnyösen metilén-, etilén- vagy dimetil-metilén-csoport.

X jelentésében az egyenes- vagy elágazó láncú 2-4 szénatomos alkeniléncsoport előnyösen viniléncsoport.

A halogénatom X jelentésében az 1-4 szénatomos alkilén- vagy 2-4 szénatomos alkeniléncsoport helyettesítőjeként előnyösen fluor- vagy klóratom.

Az 1-4 szénatomos alkoxicsoport X jelentésében a kevés szénatomos alkilén- vagy a kevés szénatomos alkeniléncsoport helyettesítőjeként előnyösen metoxicsoport.

Az a kifejezés, hogy helyettesített lehet X jelentésében az 1-4 szénatomos alkilén- vagy 2-4 szénatomos alkeniléncsoport vonatkozásában azt jelenti, hogy ezek a csoportok egy csoporttal helyettesítettek lehetnek.

X jelentésében az 1-4 szénatomos alkiléncsoport helyettesítője előnyösen fluoratom, hidroxil-, metoxi- vagy szulfocsoport. A hidroxilcsoport különösen előnyös.

X jelentésében a 2-4 szénatomos alkeniléncsoport helyettesítője előnyösen fluoratom, hidroxil-, metoxi- vagy szulfocsoport.

X jelentésében az iminocsoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet előnyösen imino- vagy metil-imino-csoport.

Z jelentésében az 1-4 szénatomos alkiléncsoport előnyösen metiléncsoport.

R5 jelentésében az 1-4 szénatomos alkilcsoport előnyösen metilvagy etilcsoport. A metilcsoport különösen előnyös.

Y jelentésében az egyenes- vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkiléncsoport előnyösen metiléncsoport.

A helyettesítők kombinációja az (ii) általános képletű csoportban nincs különösebben korlátozva, amíg az a fenti meghatározás körébe esik. Az (ii) általános képletű csoport előnyösen karbazol-9-il-csoport, fenoxazin-10-il-csoport, fenotiazin-10-il-csoport, akridon-10-il-csoport, 9,9-20-

-d i meti l-akri dán-10-il-csoport, 10,11 -dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il-

-csoport, 5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il-csoport, 5,11-dihidrodibenzo[b,e][1,4]oxazepin-5-il-csoport, 10,11 -dihidro-11 -oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-5-il-csoport vagy 11-hidro-10-metil-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-5-il-csoport. A 10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il-csoport vagy az 5,11-dihidrodibenzo[b,e][1,4]oxazepin-5-il-csoport különösen előnyös. Az A és B helyettesítőinek a jelentése a fenti.

n értéke előnyösen 2, 3 vagy 4, ezek közül a 2 különösen előnyös.

R3 vagy R4 jelentésében az 1-4 szénatomos alkilcsoport előnyösen metilcsoport.

R3 vagy R4 jelentésében a halogénatom előnyösen fluor- vagy klóratom.

R3 vagy R4 jelentésében az 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport előnyösen trifluor-metil-csoport.

Mind R3, mind R4 legelőnyösebben hidrogénatomot jelent.

Bármilyen só alkalmazható gyógyászatilag elfogadható só-ként, amennyiben az az (I) általános képletű vegyület nem toxikus sója. Példaként a szervetlen savak sóit, így a hidrokloridot, hidrobormidot, hidrojodidot, szulfátot, nitrátot, foszfátot, karbonátot, hidrogén-karbonátot és perklorátot; szerves savak sóit, így a formiátot, acetátot, trifluor-acetátot, propionátot, oxalátot, glikolátot, szukcinátot, laktátot, maleátot, hidroxi-maleátot, metil-maleátot, fumarátot, adipinátot, tartarátot, malátot, citrátot, benzoátot, cinnamátot, aszkorbátot, szalicilátot, 2-acetoxi-benzoátot, nikotinátot és izonikotinátot; a szulfonátokat, így a metánszulfonátot, etánszulfonátot, izetionátot, benzoszulfonátot, p-toluolszulfonátot és naftalinszulfonátot; a savas aminosavakkal, így az aszparaginsavval és glutaminsavval alkotott sókat; az alkálifémekkel, így a nátriummal és káliummal alkotott sókat; a szerves bázisokkal, így a trimetil-aminnal, trietil-aminnal, piridinnel, pikolinnal, diciklohexil-aminnal és az N,N'-dibenzil-21 -etilén-diaminnal alkotott sókat; és az aminosavakkal, így a lizinnel és argininnel alkotott sókat említjük.

Előnyös, ha az (I) általános képletű vegyületben R jelentése N-fenil-N-(2-metil-fenil)-amino-csoport, 10,11 -dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il-csoport, 10,11-dihidro-2-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il-csoport, 10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il-csoport vagy 5,11-dihidrodibenzo(b,e][1,4]oxazepin-5-il-csoport; n értéke 2; és R3 és R4 jelentése hidrogénatom.

A jelen találmány szerinti vegyületek hidrátok vagy szulfátok formájában is létezhetnek. A jelen találmány szerinti vegyületek magukban foglalják előgyógyszer vegyületeiket és metabolitjaikat is.

A jelen találmány szerinti vegyületek kis toxicitással és kiváló MTP-gátló hatással rendelkeznek és képesek növelni a nagysűrüségű lipoproteint (HDL). A vegyületek így a hiperlipémia vagy arterioszlerotikus betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszer új típusát képviselik.

Amikor a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat gyógyászati készítményként használjuk, azokat tablettákká, pirulákká, porokká, granulátumokká, kúpokká, injekciókká folyadékokká, kapszulákká, pasztillákká, aeroszolokká, elixírekké, szuszpenziókká, emulziókká és szirupokká alakíthatjuk ismert gyógyászatilag elfogadható hordozókkal, segédanyagokkal, hígítóanyagokkal, töltőanyagokkal, szétesést elősegítő anyagokkal, stabilizátorokkal, konzerválószerekkel, pufferekkel, emulgeálószerekkel, aromatizálókkal, színezőanyagokkal, édesítőszerekkel, viszkozitásnövelő szerekkel, ízanyagokkal, szolubilizálókkal vagy más adalékokkal, például vízzel; növényi olajjal; alkoholokkal, így etanollal vagy benzil-alkohollal, polietilénglikollal, glicerin-triacetáttal, zselatinnal, laktózzal; vagy szénhidrátokkal, így keményítővel, magnézium-sztearáttal, talkummal, lanolinnal és vaze

-22linnel. A készítményt orálisan, rektálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk.

A jelen találmány szerinti vegyületeket humán- és állatgyógyszerként alkalmazhatjuk.

A dózis a betegség milyenségétől és súlyosságától; az adagolt vegyülettől; az adagolás módjától; és a betegek korától, nemétől és testtömegétől függően változhat. Orális adagolásra az (I) általános képletű vegyületet előnyösen naponta egy felnőttnek 1 mg és 1000 mg, előnyösebben 50 és 800 mg közötti mennyiségben adagolhatjuk.

A jelen találmány szerinti vegyületek a következő módszerekkel állíthatók elő. Természetesen az előállítási eljárások nem korlátozódnak a bemutatottakra.

1. lépés

Egy (V) általános képletű vegyületet (a képletben R-ji jelentése amino-védöcsoport, például benzil-, benzil-oxi-karbonii-, metoxi-karbonl-, etoxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport, és R3 és R4 jelentése a fenti) úgy állíthatunk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet (a képletben R3 és R4 jelentése a fenti) egy (IV) általános képletű vegyülettel (a képletben R-j-j jelentése a fenti) kondenzálószer, például 1-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propilj-karbodiimid-hidroklorid (WSC HCI), diciklohexil-karbodiimid (DCC), difenil-foszforil-azid (DPPA) vagy karbonil-diimidazol (CDI), és szükséges esetben egy aktiváló szer, például 1-hidroxi-benzotriazol (HOBT), hidroxi-szukcinimid (HOSu) vagy N-hidroxi-5-norbornén-2,3-dikarbonsav-imid (HONB) jelenlétében, szerves oldószerben, például dimetil-formamidban, metilén-dikloridban, kloroformban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban, dimetil-szulfoxidban, szén-tetrakloridban vagy toluolban vagy az oldószerek elegyében jeges hűtés vagy melegítés vagy egy kettő közötti alkalmas hőmérsékleten reagáltatunk.

2. lépés

-23Egy (VI) általános képletű vegyületet (a képletben R3, R4 és R-jj jelentése a fenti) úgy állíthatunk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet (a képletben R3, R4 és R-|-| jelentése a fenti) hangyasavval, trietil-ortoformiáttal stb. szerves oldószerben, például metanolban, etanolban, toluolban, tetrahidrofuránban, ecetsavban vagy dimetil-formamidban vagy ezen oldószerek elegyében vagy oldószer távollétében, melegítés közben reagáltatunk.

3. lépés

Egy (VII) általános képletű vegyületet (a képletben R3 és R4 jelentése a fenti) úgy állíthatunk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet (a képletben R3, R4 és R-jj jelentése a fenti) savval, például hidrogénkloriddal, hidrogén-bromiddal, trifluor-ecetsavval, p-toluolszulfonsavval, metánszulfonsavval, dioxános hidrogén-klorid-oldattal, dietil-éteres hidrogén-klorid-oldattal, hidrogén-klorid és ecetsav elegyével vagy hidrogénbromid és ecetsav elegyével szerves oldószerben, például dioxánban, dietil-éterben, metilén-dikloridban, tetrahidrofuránban, metanolban, etanolban, kloroformban, benzolban, toluolban, etil-acetátban vagy ecetsavban vagy vízben vagy ezen oldószerek elegyében, vagy oldószer távollétében kezelünk. Úgy is eljárhatunk, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet hidrogéngázzal fémkatalizátor, például szénhordozós palládiumkatalizátor, platina-oxid, Raney-nikkel, palládiumkorom vagy palládium-hidroxid jelenlétében szerves oldószerben, így metanolban, etanolban, dimetil-formamidban, dietil-éterben, dioxánban, tetrahidrofuránban, ecetsavban vagy etil-acetátban vagy vízben vagy ezen oldószerek elegyében redukálunk.

4. lépés

Egy (I) általános képletű vegyületet (a képletben R, R3, R4 és n jelentése a fenti) úgy állíthatunk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet (a képletben R3 és R4 jelentése a fenti) egy (Vili) általános kép

-24letü vegyülettel (a képletben R12 jelentése kilépöcsoport, például halogénatom, metánszulfonil-oxi-csoport vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport, és R és n jelentése a fenti) bázis, például kálium-karbonát, nátrium-acetát, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, trietil-amin vagy piridin, és szükséges esetben nátrium-jodid stb. jelenlétében szerves oldószerben, így metanolban, etanolban, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetoxi-etánban, dietil-éterben, diizopropil-éterben, acetonitrilben, dimetil-formamidban, toluolban, etil-acetátban, kloroformban vagy metilén-diloridban, vagy vízben vagy ezen oldószerek elegyében hűtés vagy melegítés közben vagy egy közbenső alkalmas hőmérsékleten reagáltatunk.

Az (I) általános képletű vegyületet a következő lépésekkel is előállíthatjuk.

5. lépés

Egy (X) általános képletű vegyületet (a képletben R13 jelentése amino-védöcsoport, például benzil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoport) úgy állíthatunk elő, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet (a képletben R13 jelentése a fenti) piválsavanhidriddel stb. szerves oldószerben, például metilén-dikloridban, kloroformban, dioxánban, tetrahidrofuránban, toluolban, dimetil-formamidban vagy dietil-éterben vagy ezen oldószerek elegyében, hűtés vagy melegítés közben vagy egy közbenső alkalmas hőmérsékleten reagáltatunk.

6. lépés

Egy (XI) általános képletű vegyületet úgy kaphatunk, hogy egy (X) általános képletű vegyületet (a képletben R13 jelentése a fenti) hidrogéngázzal fémkatalizátor, például szénhordozós palládiumkatalizátor, platina-oxid, Raney-nikkel, palládiumkorom vagy palládium-hidroxid jelenlétében szerves oldószerben, így metanolban, etanolban, dimetil-formamidban, dietil-éterben, dioxánban, tetrahidrofuránban, ecetsavban vagy etil-acetát-25ban, vagy vízben vagy ezen oldószerek elegyében redukálunk.

7. lépés

Egy (XIII) általános képletű vegyületet (a képletben R-12 és n jelentése a fenti) úgy állíthatunk elő, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet egy (XII) általános képletű vegyülettel (a képletben R-| 2' jelentése kilépőcsoport, így halogénatom, metánszulfonil-oxi-csoport vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport, és R12 és n jelentése a fenti) bázis, például kálium-karbonát, nátrium-acetát, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, trietil-amin vagy piridin, és szükséges esetben nátrium-jodid jelenlétében szerves oldószerben, így metanolban, etanolban, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetoxi-etánban, dietil-éterben, diizopropil-éterben, acetonitrilben, dimetil-formamidban, toluolban, etil-acetátban, kloroformban vagy metilén-dikloridban, vagy vízben vagy ezen oldószerek elegyében hűtés vagy melegítés közben vagy egy alkalmas közbenső hőmérsékleten reagáltatunk.

8. lépés

Egy (XV) általános képletű vegyületet (a képletben R és n jelentése a fenti) úgy állíthatunk elő, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet (a képletben R12 és n jelentése a fenti) egy (XIV) általános képletű vegyülettel (a képletben R jelentése a fenti) bázis, például nátrium-hidrid, nátrium-amid vagy n-butil-lítium jelenlétében szerves oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben vagy ezen oldószerek elegyében hűtés vagy melegítés közben vagy egy alkalmas közbenső hőmérsékleten reagáltatunk.

9, lépés

Egy (XVI) általános képletű vegyületet (a képletben R és n jelentése a fenti) úgy állíthatunk elő, hogy egy (XV) általános képletű vegyületet (a képletben R és n jelentése a fenti) savval, így trifluor-ecetsavval, hidrogén-kloriddal, dietil-éteres hidrogén-klorid-oldattal, etil-acetátos hidrogén

-26-klorid-oldattal vagy dioxános hidrogén-bromid-oldattal szerves oldószerben, így metilén-dikloridban, kloroformban, tetrahidrofuránban, etil-acetátban, dioxánban, dietil-éterben vagy toluolban, vagy vízben vagy ezen oldószerek elegyében hűtés vagy melegítés közben vagy egy alkalmas közbenső hőmérsékleten kezelünk.

10. lépés

Egy (XVII) általános képletü vegyületet (a képletben R, R3, R4 és n jelentése a fenti) úgy állíthatunk elő, hogy egy (XVI) általános képletü vegyületet (a képletben R és n jelentése a fenti) egy (III) általános képletű vegyülettel (a képletben R3 és R4 jelentése a fenti) kondenzálószer, így WSC-HCI, DCC, DPPA vagy CDI, és szükséges esetben egy aktíválószer, így HOBT, HOSu vagy HONB jelenlétében szerves oldószerben, így dimetil-formamidban, metilén-dikloridban, kloroformban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban, dimetil-szulfoxidban, szén-tetrakloridban vagy toluolban vagy ezen oldószerek elegyében jeges hűtés vagy melegítés közben vagy egy alkalmas közbenső hőmérsékleten reagáltatunk.

11, lépés

Egy (I) általános képletű vegyületet (a képletben R, R3, R4 és n jelentése a fenti) úgy állíthatunk elő, hogy egy (XVII) általános képletű vegyületet (a képletben R, R3, R4 és n jelentése a fenti) hangyasavval, triteil-ortoformiáttal stb. szerves oldószerben, így metanolban, etanolban, toluolban, tetrahidrofuránban, ecetsavban vagy dimetil-formamidban vagy ezen oldószerek elegyében vagy oldószer távollétében melegítés közben kezelünk.

Az (I) általános képletű vegyületet a következő eljárással is előállíthatjuk.

12. lépés

Egy (I) általános képletü vegyületet (a képletben R, R3, R4 és n jelentése a fenti) úgy állíthatunk elő, hogy egy (VI) általános képletű ve

-27gyületet (a képletben Rés n jelentése a fenti) egy (XVIII) általános képletű vegyülettel (a képletben R3 és R4 jelentése a fenti) trietil-ortoformiáttal szerves oldószerben, toluolban, xilolban vagy benzolban vagy ezen oldószerek elegyében melegítés közben reagáltatunk.

Olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben hidroxil- vagy aminocsoport helyettesítő van, úgy állíthatunk elő, hogy olyan megfelelő vegyületet szintetizálunk, amelyben ezekhez a csoportokhoz védőcsoport kapcsolódik, és a fenti lépések elvégzése után a védőcsoportokat a szokásos eljárásokkal eltávolítjuk.

A 4., 11. és 12. lépésben kapott (I) általános képletű vegyületet az (I) általános képletű vegyület előállítása után a szokásos módon sóvá alakíthatjuk. Például a hidroklorid a következő 13. lépéssel kapható.

13. lépés

Egy (1-1) általános képletű vegyületet (a képletben R, R3, R4 és n jelentése a fenti) úgy állíthatunk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet (a képletben R, R3, R4 és n jelentése a fenti) dietil-éteres hidrogén-klorid-oldattal, etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal, dioxános hidrogén-klorid-oldattal szerves oldószerben, így kloroformban, metilén-dikloridban, etil-acetátban, etanolban, metanolban, acetonban, toluolban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban vagy ezen oldószerek elegyében hűtés vagy melegítés közben vagy egy alkalmas közbenső hőmérsékleten reagáltatunk.

A 4. lépésben használt (Vili) általános képletű vegyületet a következő lépésekkel állíthatjuk elő.

14. lépés

Egy (VIII-1) általános képletű vegyületet (a képletben R14 jelentése halogénatom és n jelentése a fenti) úgy kaphatunk, hogy egy (XIX) általános képletű vegyületet (a képletben R14 és n jelentése a fenti) egy (XIV) általános képletű vegyülettel (a képletben R jelentése a fenti) bázis, így

-28diizopropil-etil-amin jelenlétében szerves oldószerben, például toluolban vagy xilolban vagy ezen oldószerek elegyében vagy oldószerek távollétében melegítés közben reagáltatunk. Az olyan vegyületeket, mint az N-(3-bróm-propil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepint úgy állíthatjuk elő, hogy az N-(3-bróm-propil)-5H-benzo[b,f]azepint közönséges redukciós reakciónak vetjük alá.

A (Vili) általános képletű vegyületet még az alábbi lépésekkel is előállíthatjuk.

15, lépés

Egy (XXI) általános képletű vegyületet (a képletben R15 jelentése hidroxil-védöcsoport, például acetil-, benzil- vagy terc-butíl-dimetil-szilil-csoport és R és n jelentése a fenti) úgy állíthatunk elő, hogy egy (XIV) általános képletű vegyületet (a képletben R jelentése a fenti) egy (XX) általános képletű vegyülettel (a képletben R-|2> R15 és n jelentése a fenti) bázis, így nátrium-hidrid, nátrium-amid vagy n-butil-lítium jelenlétében, szerves oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban vagy ezen oldószerek elegyében hűtés vagy melegítés közben vagy egy alkalmas közbenső hőmérsékleten reagáltatunk.

16. lépés

Ebben a lépésben egy (XXII) általános képletű vegyületet (a képletben R és n jelentése a fenti) úgy állítunk elő, hogy egy hidroxil-védöcsoportot, Ri5-t eliminálunk egy szokásos védőcsoport-eltávolítási reakcióban. Például, amikor a hidroxil-védöcsoport acetil- vagy benzilesöpört, a (XXI) általános képletű vegyületet (a képletben R, R15 és n jelentése a fenti) bázissal, így nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, kálium-karbonáttal vagy nátrium-karbonáttal szerves oldószerben, így metanolban, etanolban, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetil-formamidban vagy acetonitrilben vagy vízben vagy ezen oldószerek elegyében hűtés vagy mele

-29- ”.·· : ..

gítés közben vagy egy alkalmas közbenső hőmérsékleten reagáltatok. Ha a védőcsoport terc-butil-dimetil-szilil-csoport, a (XXI) általános képletű vegyületet tetrabutil-ammónium-fluoriddal reagáltatjuk szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban hűtés vagy melegítés közben vagy egy alkalmas közbenső hőmérsékleten.

17. lépés

Egy (VIII-2) általános képletű vegyületet (a képletben R-ιθ jelentése metánszulfonil- vagy p-toluolszulfonil-csoport és R és n jelentése a fenti) úgy állíthatunk elő, hogy egy (XXII) általános képletű vegyületet (a képletben R és n jelentése a fenti) egy szulfonálószerrel, például metánszulfonil-kloriddal vagy p-toluolszulfonil-kloriddal bázis, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében szerves oldószerben, például metilén-dikloridban, kloroformban vagy toluolban vagy ezen oldószerek elegyében hűtés vagy melegítés közben vagy egy alkalmas közbenső hőmérsékleten reagáltatunk.

Egy (VIII-1) általános képletű vegyületet (XXII) általános képletű vegyületből is előállíthatunk.

18. lépés

Egy (VI11-1) általános képletű vegyületet (a képletben R, R14 és n jelentése a fenti) úgy állíthatunk elő, hogy egy (XXII) általános képletű vegyületet (a képletben R és n jelentése a fenti) halogénezöszerrel, például szén-tetrabromiddal, szén-tetrakloriddal vagy N-bróm-szukcinimiddel egy kisegítő szer, például trifenil-foszfin jelenlétében szerves oldószerben, így metilén-dikloridban vagy kloroformban vagy ezen oldószerek elegyében hűtés vagy melegítés közben vagy egy alkalmas közbenső hőmérsékleten reagáltatunk. Eljárhatunk úgy is, hogy a reakciót halogénezöszerrel, így tionil-kloriddal vagy foszfor-tribromiddal szerves oldószerben, így kloroformban vagy oldószerek elegyében hűtés vagy melegítés közben vagy egy alkalmas közbenső hőmérsékleten végezzük. Bizonyos esetekben a t*«i »·« · t '*

-30- ··-·' : .· vegyületet a 17. lépésben leírt módon is előállíthatjuk.

Egy (XXII) általános képletű vegyületet a következő lépéssel is előállíthatjuk.

19. lépés

Egy (XXIV) általános képletű vegyületet (a képletben m értéke 0,1,2 vagy 3, amely n-nél 1 -gyei kisebb, például amikor a végtermékben n értéke 2, m értéke 1, és R és R15 jelentése a fenti) úgy állíthatunk elő, hogy egy (XIV) általános képletű vegyületet (a képletben R jelentése a fenti) egy (XXIII) általános képletű vegyülettel (a képletben R14, R15 és m jelentése a fenti) bázis, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében szerves oldószerben, például kloroformban, metilén-dikloridban, toluolban, tetrahidrofuránban, etil-acetátban vagy dioxánban vagy ezen oldószerek elegyében hűtés vagy melegítés közben vagy egy alkalmas közbenső hőmérsékleten reagáltatunk.

20. lépés

Egy (XXII) általános képletű vegyületet (a képletben R és n jelentése a fenti) úgy állíthatunk elő, hogy egy (XXIV) általános képletű vegyületet (a képletben R, R-15 és m jelentése a fenti) redukálószerrel, így lítium-alumínium-hidriddel szerves oldószerben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban vagy ezen oldószerek elegyében hűtés vagy melegítés közben vagy egy alkalmas közbenső hőmérsékleten reagáltatunk.

Egy (XXII) általános képletű vegyületet a következő lépésekkel is előállíthatunk.

21. lépés

Egy (XXVI) általános képletű vegyületet (a képletben R és m jelentése a fenti) úgy állíthatunk elő, hogy egy (XIV) általános képletű vegyületet (a képletben R jelentése a fenti) egy (XXV) általános képletű vegyülettel (a képletben R12 θθ m jelentése a fenti) bázissal, így nátrium-hidriddel szerves oldószerben, például dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxid

-31 - ·*ί· ί ..

ban vagy ezen oldószerek elegyében, hűtés vagy melegítés közben vagy egy alkalmas közbenső hőmérsékleten reagáltatunk.

22. lépés

Egy (XXVII) általános képletű vegyületet (a képletben R és m jelentése a fenti) úgy állíthatunk elő, hogy egy (XXVI) általános képletű vegyületet (a képletben R és m jelentése a fenti) oxidálószerrel, például ózonnal szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, metilén-dikloridban, kloroformban, dietil-éterben, etil-acetátban vagy metanolban vagy ezen oldószerek elegyében hűtés vagy melegítés közben vagy egy alkalmas közbenső hőmérsékleten reagáltatunk, majd redukálószerrel, például dimetil-tioéterrel, cink-ecetsav eleggyel, nátrium-jodiddal vagy trimetil-foszfittal szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, metilén-dikloridban, kloroformban, dietil-éterben, etil-acetátban vagy metanolban vagy ezen oldószerek elegyében hűtés vagy melegítés közben vagy egy alkalmas közbenső hőmérsékleten reagáltatunk. Más esetben a kívánt vegyületet úgy is megkaphatjuk, hogy a (XXVI) általános képletű vegyületet oxidálószerek, így nátrium-perjodát és ozmium-tetroxid keverékével szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban, metilén-dikloridban, kloroformban, dietil-éterben, etil-acetátban vagy metanolban vagy vízben vagy ezen oldószerek elegyében hűtés vagy melegítés közben vagy egy alkalmas közbenső hőmérsékleten reagáltatjuk.

23. lépés

Egy (XXII) általános képletű vegyületet (a képletben R és n jelentése a fenti) úgy állíthatunk elő, hogy egy (XXVII) általános képletű vegyületet (a képletben R és m jelentése a fenti) redukálószerrel, például nátrium-bór-hidriddel, nátrium-ciano-bór-hidriddel, lítium-alumínium-hidriddel, diizobutil-alumínium-hidriddel vagy lítium-bór-hidriddel szerves oldószerben, így metanolban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, toluolban, metilén-dikloridban vagy kloroformban vagy ezen oldószerek elegyében hűtés

-32- ·*·· * ·' vagy melegítés közben vagy egy megfelelő közbenső hőmérsékleten reagáltatok.

Az olyan (XXII) általános képletü vegyületet, amelyben R^ és R2 legalább egyike kevés szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport, a következő lépésekkel állíthatjuk elő. Példaként olyan vegyület előállítását mutatjuk be, amelyben R2 jelentése kevés szénatomos alkilcsoport.

24. lépés

Egy (XXIX) általános képletü vegyületet (a képletben R-|, R15 és m jelentése a fenti) úgy állíthatunk elő, hogy egy (XXVIII) általános képletü vegyületet (a képletben Rí jelentése a fenti) egy (XXIII) általános képletü vegyülettel (a képletben R14, R15 és m jelentése a fenti) bázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében szerves oldószerben, így metilén-dikloridban, kloroformban, toluolban, tetrahidrofuránban, etil-acetátban vagy dioxánban vagy ezen oldószerek elegyében hűtés vagy melegítés közben vagy egy alkalmas közbenső hőmérsékleten reagáltatunk.

25. lépés

Egy (XXX) általános képletü vegyületet (a képletben Rj és n jelentése a fenti) úgy állíthatunk elő, hogy egy (XXIX) általános képletü vegyületet (a képletben R-j, R15 és m jelentése a fenti) redukálószerrel, így lítium-alumínium-hidriddel vagy borán-tetrahidrofurán komplexszel szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy toluolban vagy ezen oldószerek elegyében hűtés vagy melegítés közben vagy egy alkalmas közbenső hőmérsékleten reagáltatunk.

26. lépés

Egy (XXXI) általános képletü vegyületet (a képletben R17 jelentése hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport és Rj és n jelentése a fenti) úgy állíthatunk elő, hogy egy (XXX) általános képletü vegyületet (a képletben R^ és n jelentése a fenti) és a megfelelő karbonsav-etil-észtert, például etil-formiátot vagy etil-acetátot vagy savanhid

-33ridet vagy acetil-kloridot szerves oldószerben, például metilén-dikloridban vagy kloroformban vagy ezen oldószerek elegyében vagy oldószerek távollétében hűtés vagy melegítés közben vagy egy alkalmas közbenső hőmérsékleten reagáltatunk.

27. lépés

Egy (XXI1-2) általános képletű vegyületet (a képletben R-j 8 jelentése kevés szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport és R*| és n jelentése a fenti) úgy állíthatunk elő, hogy egy (XXXI) általános képletű vegyületet (a képletben R-|, R17 és n jelentése a fenti) redukálószerrel, így lítium-alumínium-hidriddel vagy borán-tetrahidrofurán komplexszel szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, hűtés vagy melegítés közben vagy egy alkalmas közbenső hőmérsékleten reagáltatunk.

Egy (XXI) általános képletű vegyületet, amelyben R·} és R2 legalább egyike benzil- vagy benzoilcsoport, a következő lépésekkel állítható elő. Példaként egy olyan kívánt vegyület előállítását írjuk le, amelyben R2 jelentése benzil- vagy benzoilcsoport.

28, lépés

Egy (XXI-2) általános képletű vegyületet (a képletben R21 jelentése benzil- vagy benzoilcsoport és R-j, R15 és n jelentése a fenti) úgy állíthatunk elő, hogy egy (XXXII) általános képletű vegyületet (a képletben Rí, R15 és n jelentése a fenti) egy megfelelő halogenid vegyülettel, például benzil-bromiddal vagy benzil-kloriddal bázis, például nátrium-hidrid, kálium-karbonát vagy trietil-amin jelenlétében szerves oldószerben, például dimetil-formamidban, metilén-dikloridban, dimetil-szulfoxidban, tetrahidrofuránban toluolban vagy dietil-éterben vagy ezen oldószerek elegyében hűtés vagy melegítés közben vagy egy alkalmas közbenső hőmérsékleten reagáltatunk.

Egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet ismert elkülönítési és tisztítási módszerekkel, például desztillálóval, csökkentett nyo

-34máson végzett desztiNációval, oldószeres extrakcióval, kristályosítással, átkristályosítással és kromatográfiás eljárással különíthetünk el és tisztíthatunk.

A jelen találmányt az alábbiakban előállítások, példák és hatásvizsgálati példák segítségével írjuk le részletesen, azonban a jelen találmány nem korlátozódik ezekre a példákra.

1. előállítási példa

10,11 -Dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1 -on előállítása

15,7 g 2-klór-benzoesav, 10,8 g 1,2-fenilén-diamin, 6,3 g rézpor és 300 ml klór-benzol elegyét argongáz-áramban visszafolyatás közben 8 órán át forraljuk. Az elegyet még forrón szűrjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. Lehűlés után az elegyet csökkentett nyomáson körülbelül egy-harmad térfogatra bepároljuk és hagyjuk a szilárd anyagot fokozatosan kiválni. A kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, klór-benzollal és metanollal mossuk, majd szárítjuk, így 5,89 g (28 %) sötét sárgászöld szilárd anyagot kapunk.

2. előállítási példa

2-Metil-N-fenil-anilin előállítása

1)4,5 g 2-metil-acetanilid, 6,8 ml jód-benzol, 8,3 g kálium-karbonát és 574 mg réz-jodid elegyét egy éjszakán át 150 °C-on keverjük. Ezután az elegyet hülni hagyjuk, vizet és etil-acetátot adunk hozzá, majd tovább keverjük. Ezt követően celiten átszűrjük, a szürletet összegyűjtjük és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A kapott oldatot szűrjük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:2,5 térfogatarányú elegyét használjuk, így 4,96 g (73 %) 2-metil-N-fenil-acetanilidet kapunk halványbarna olajként.

2) 4,51 g 1) lépésben kapott vegyületet 80 ml tetrahidrofuránban ol

-35dunk, az oldathoz 132,0 ml kálium-terc-butoxidot és 0,72 ml vizet adunk. Az elegyet 1,5 órán át 80 °C-on keverjük. Ezután hűlni hagyjuk, és jeges hűtés közben vizet adunk hozzá. A tetrahidrofuránt lepárlással eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így 3,44 g (94 %) kívánt terméket kapunk olaj alakjában.

3, előállítási példa

N-(2-Tienil)-anilin előállítása

1)6,0 g acetanilid, 18,6 g 2-jód-tiofén, 864 mg réz-jodid és 12,2 g kálium-karbonát elegyét két órán át 150 °C-on melegítjük. Ezután az elegyet hűlni hagyjuk, majd vizet és etil-acetátot adunk hozzá. A képződött elegyet keverjük, majd celiten átszűrjük. A vizes fázist extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:5 térfogatarányú elegyét használjuk, így 1,77 g (18 %) N-(2-tienil)-acetanilidet kapunk halványbarna szilárd anyagként.

2) 1,77 g 1) lépésben kapott vegyület 16 ml etanollal készült oldatához 646 ml kálium-hidroxid-oldatot és 6 ml vizet adunk, majd az elegyet 3 órán át 80 °C-on melegítjük. Ezután hűlni hagyjuk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:5 térfogatarányú elegyét használjuk, így 701 mg (49 %) kívánt vegyületet kapunk bíborszínű olaj alakjában.

4. előállítási példa

N-(3-Piridil)-anilin előállítása

1) 6,0 g acetanilidet és 14,1 g 3-bróm-piridint a 2. előállítási példa 1) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezután a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1-től 2:1-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk, így 9,52 g (kvantitatív hozam) N-(3-piridil)-acetanilidet kapunk halvány vörös szilárd anyag alakjában.

2) Az 1) lépésben kapott 13,4 g vegyületet 130 ml 2 n sósavban 100 °C-on 4 órán át melegítjük. Ezután az elegyet hülni hagyjuk, 4 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A kapott oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 10,3 g (96 %) kívánt vegyületet kapunk halvány rózsaszín szilárd anyagként.

5. előállítási példa

N-Fenil-2-propil-anilin előállítása

1) 2-Propil-anilin 100 ml toluollal készült oldatához 7,5 ml ecetsavanhidridet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük. Az eközben kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és hexánnal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz hexánt adunk és azzal eldolgozzuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, majd hexánnal mossuk. A fenti kristályosítási lépésekkel 13,0 g (96 %) 2-propil-acetanilidet kapunk fehér kristályok alakjában.

2) 5,3 g 1) lépésben kapott vegyületet és 12,4 ml jód-benzolt a 2. előállítási példa 1) lépésében leírt módon reagáltatunk. A reakció után a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használjuk, így 3,15 g (41 %) N-fenil-2-propil-acetanilidet kapunk borostyánszínü szilárd anyag

-37alakjában.

3) 3,15 g 2) lépésben kapott vegyületet a 4. előállítási példa 2) lépésében leírt módon reagáltatunk, így 2,63 g (kvantitatív hozam) kívánt vegyületet kapunk barna olajként.

6, előállítási példa

N-(3-Tienil)-anilin előállítása

1) 6,0 g acetanilidet és 14,5 g 3-bróm-tiofént a 2. előállítási példa 1) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használjuk, így 2,43 g (25 %) N-(3-tienil)-acetanilidet kapunk halványbarna szilárd anyagként.

2) 2,4 g 1) lépésben kapott vegyületet a 3. előállítási példa 2) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:5 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 1,64 g (85 %) kívánt vegyületet kapunk barna olaj alakjában.

7. előállítási példa

N-(5-Pirimidinil)-anilin előállítása

1) 8,25 g acetanilidet és 5-bróm-pirimidint reagáltatunk a 2. előállítási példa 1) lépésében leírt módon. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1-töl 3:1-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk, így 7,98 g (61 %) N-(5-pirimidinil)-acetanilidet kapunk halványsárga olajként.

2) 6,8 g 1) lépésben kapott vegyületet a 3. előállítási példa 2) lépésében leírt módon reagáltatunk, így 4,88 g (89 %) kívánt vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag alakjában.

8. előállítási példa

3-Metoxi-N-fenil-anilin előállítása

1) 3,7 g acetanilidet és 3-jód-anizolt a 2. előállítási példa 1) lépésé

-38ben leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:3-tól 1:2-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk, így 4,44 g (67 %) 3-metoxi-N-fenil-acetanilidet kapunk halványbarna olajként.

2) 4,4 g 1) lépésben előállított vegyületet a 3. előállítási példa 2) lépésében leírt módon reagáltatunk, így 3,0 g (83 %) kívánt vegyületet kapunk halványbarna szilárd anyag alakjában.

9, előállítási példa

2-lzopropil-N-fenil-anilin előállítása

1) 10,0 g 2-izopropil-anilint az 5. előállítási példa 1) lépésében leírt módon reagáltatunk, így 13,2 g (kvantitatív hozam) 2-izopropil-acetanilidet kapunk halványbarna szilárd anyag alakjában.

2) 5,32 g 1) lépésben kapott vegyületet és 5,04 ml jód-benzolt a 2. előállítási példa 1) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:5 térfogatarányú elegyét használjuk, így 3,8 g (50 %) 2-izopropil-N-fenil-acetanilidet kapunk halványrózsaszín szilárd anyagként.

3) 3,8 g 2) lépésben kapott vegyületet a 2. előállítási példa 2) lépésében leírt módon reagáltatunk, így 3,15 g (99 %) kívánt vegyületet kapunk halványbarna olaj alakjában.

10. előállítási példa

2-Butil-N-fenil-anilin előállítása

1)10,0 g 2-butil-anilint az 5. előállítási példa 1) lépésében leírt módon reagáltatunk, így 12,0 g (94 %) 2-butil-acetanilidet kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában.

2) 5,7 g 1) lépésben kapott vegyületet és 6,8 ml jód-benzolt a 2. előállítási példa 1) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-

-39-acetát és hexán 1:5 térfogatarányú elegyét használjuk, így 3,65 g (46 %) 2-butil-N-fenil-acetanilidet kapunk borostyánszínü olaj alakjában.

3) 3,65 g 2) lépésben kapott vegyületet a 4. előállítási példa 2) lépésében leírt módon reagáltatunk, így 3,07 g (kvantitatív hozam) kívánt vegyületet kapunk barna olajként.

11. előállítási példa

2-Etil-N-fenil-anilin előállítása

1) 4,9 g 2-etil-acetanilidet és 12,4 ml jód-benzolt a 2. előállítási példa 1) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:3 térfogatarányú elegyét használjuk, így 4,0 g (56 %) 2-etil-N-fenil-acetanilidet kapunk barna olajként.

2) 4,0 g 1) lépésben kapott vegyületet a 4. előállítási példa 2) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:35 térfogatarányú elegyét használjuk, így 3,3 g (95 %) kívánt vegyületet kapunk barna olaj alakjában.

12· előállítási példa

1,1,1’-Trifenil-dimetil-amin-hldroklorid előállítása

18,2 g benzofenon és 11,0 ml benzil-amin 100 ml toluollal készült oldatához kis mennyiségű para-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk. A vizet Dean-Stark feltét segítségével leválasztjuk. 11 óra eltelte után a reakcióoldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, így olajos termék marad vissza. Az olajat 250 ml metanolban oldjuk, és jeges hűtés közben 3,5 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz vizet, etil-acetátot és 100 ml 2 n sósavat adunk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, etil-acetáttal és vízzel mossuk, így 14,4 g (46 %) kívánt vegyületet kapunk fehér kristályok alakjában.

13, előállítási példa

N-Benzil-N-(2-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-amin előállítása g 2-benzil-amino-etanol, 3,6 g terc-butil-dimetil-szilil-klorid és 3,4 g imidazol 40 ml Ν,Ν-dimetilformamiddal készült elegyét szobahőmérsékleten egy órán át argongáz-áramban melegítjük. Ezután 300 ml vizet adunk a reakcióelegyhez és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a visszamaradó anyagot megszárítjuk, így 5,3 g (kvantitatív hozam) kívánt vegyületet kapunk halványsárga olaj alakjában.

14. előállítási példa

4-Klór-N-piridil-2-il-anilin előállítása

1) 5,1 g 4-klór-acetanilid, 9,5 g 2-bróm-piridin, 8,3 g kálium-karbonát és 570 mg réz-jodid elegyét egy éjszakán át 150 °C-on keverjük. Ezután az elegyet hűlni hagyjuk, majd vizet és etil-acetátot adunk hozzá. A képződött oldatot celiten átszűrjük, majd a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot az előbb kapott szerves fázissal egyesítjük. Az egyesített extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 7,3 g 4-klór-N-piridil-2-il-acetanilidet kapunk nyers termékként, sárga olaj alakjában.

2) 7,3 g 1) lépésben kapott vegyülethez 63 ml 2 n sósavat adunk, és az oldatot visszafolyatás és keverés közben forraljuk. 2,5 óra eltelte után az oldatot 4 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. A szürletet bepároljuk, és a maradékhoz etil-acetátot adunk. A kapott oldatból hexán hoz

-41 záadására a kívánt vegyület kristályosán kiválik, így 4,0 g (65 %) halványsárga kristályos anyagot kapunk.

15. előállítási példa

5,11-Dihidrodibenzo[b,e][1,4]oxazepin előállítása

1) 10,0 g 2-bróm-benzil-bromid és 6,7 g 2-nitro-fenol 40 ml etanollal készült oldatához 3,2 g kálium-hidroxid 20 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet három órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. Az így kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és 60 °C-on csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon 11,0 g (89 %) orto-bróm-benzilorto-nitro-fenil-étert kapunk halványsárga kristályok alakjában.

2) 11,0 g 1) lépésben kapott vegyületet 160 ml izopropanolban 60 °C-on oldunk. Az oldathoz 7,1 ml sósavat és 30 mg redukált vasat adunk hat részletben. A képződött reakcióelegyet 8 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd celiten átszűrjük. A kiszűrt anyagot izopropanollal mossuk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékhoz semlegesítés céljából 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. A szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:6 térfogatarányú elegyét használjuk, így 9,9 g (kvantitatív hozam) o-(o-bróm-benzil-oxi)-anilint kapunk.

3) 9,9 g 2) lépésben kapott vegyülethez 60 ml hangyasavat és 4,9 g nátrium-formiátot adunk. A képződött reakcióelegyet három órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűlni hagyjuk és jeges hűtés közben 150 ml vízbe öntjük. További keverés után a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk. A kristályokat ezután csökkentett nyomáson 60 °C-on szárítjuk, így 9,6 g (88 %)

-42o-(o-bróm-benzil-oxi)-formanilidet kapunk bézs színű szilárd anyagként.

4) 9,6 g 3) lépésben kapott vegyület 110 ml N,N-dimetilformamiddal készült oldatához 8,7 g kálium-karbonátot és 710 mg rézport adunk, majd az elegyet 150 °C-on argongáz-áramban keverjük. 3,5 óra eltelte után az elegyet még forrón szűrjük. A kiszűrt anyagot etanollal mossuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 80 ml etanolban oldjuk és aktív szénnel kezeljük. Szűrés után a szűrletet bepároljuk, majd a maradékot 80 ml etanolban oldjuk. Az oldathoz 17 ml 25 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet egy órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióoldatot ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk és az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:10 térfogatarányú elegyét használjuk, majd az elkülönített anyagot hexánból átkristályosítjuk, így 4,4 g (71 %) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

16. előállítási példa

3,5-Dimetil-N-(2-piridil)-anilin előállítása

1) 10 g 3,4-dimetil-anilin 100 ml toluollal készült oldatához 7,78 ml ecetsavanhidrid 50 ml toluollal készült oldatát adjuk jeges hűtés közben. A képződött oldatot szobahőmérsékleten két órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot szárítjuk, így 13,3 g (99 %) 3,5-dimetil-acetanilidet kapunk halványbarna szilárd anyagként.

2) 4,9 g 1) lépésben kapott vegyületet és 9,5 g 2-bróm-piridint a 14. előállítási példa 1) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 7,2 g 3,5-dimetil-N-(2-piridil)-acetanilidet kapunk halványsárga olaj alakjában.

3) 5,7 g 2) lépésben kapott vegyületet a 14. előállítási példa 2) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:3 térfogatarányú elegyét használjuk, így 4,4 g (75 %) kívánt vegyületet kapunk halványbarna szilárd anyag alakjában.

17. előállítási példa

4-Fluor-N-(2-piridil)-anilin előállítása

1) 22,3 g 4-fluor-anilin 100 ml kloroformmal készült oldatához 31 ml trietil-amint, majd 15 ml acetil-kloridot csepegtetünk ebben a sorrendben, jeges hűtés közben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot vízzel mossuk, szűréssel összegyűjtjük és etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 25,5 g (83 %) 4-fluor-acetanilidet kapunk színtelen kristályok alakjában.

2) 10,7 g 1) lépésben kapott vegyületet és 22,2 g 2-bróm-piridint a 14. előállítási példa 1) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:2-től 1:1-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk, így 14,2 g 4-fluor-N-(2-piridil)-acetanilidet kapunk nyers termékként, olajos anyag alakjában.

3) 14,2 g 2) lépésben kapott vegyületet a 14. előállítási példa 2) lépésében leírt módon reagáltatunk. Az így kapott terméket etanol és víz elegyéből, majd etil-acetát és hexán elegyéböl átkristályosítjuk, így 8,9 g (77 %) kívánt vegyületet kapunk.

18, előállítási példa

4-Metil-N-(2-piridil)-anilin előállítása

1) 4,48 g 4-metil-acetanilidet és 9,50 g 2-bróm-piridint a 14. előállítási példa 1) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát

-44és hexán 2:3 térfogatarányú elegyét használjuk, így 6,93 g 4-metil-N-(2-piridil)-acetanilidet kapunk nyers termékként, sárga olaj alakjában.

2) 6,91 g 1) lépésben kapott vegyületet a 14. előállítási példa 2) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát, hexán és kloroform 1:4:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 4,69 g (83 %) kívánt vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában.

19. előállítási példa

4-Metoxi-N-(2-piridil)-anilin előállítása

1) 5,0 g 4-metoxi-acetanilidet és 9,5 g 2-bróm-piridint a 14. előállítási példa 1) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 7,3 g 4-metoxi-N-(2-piridil)-acetanilidet kapunk nyers termékként, barna olaj alakjában.

2) 7,3 g 1) lépésben kapott vegyületet a 14. előállítási példa 2) lépésében leírt módon reagáltatunk. A visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk és hexán hozzáadásával kristályosítjuk, így 3,0 g (50 %) kívánt vegyületet kapunk halványsárga kristályos anyagként.

20. előállítási példa

3,4-Diklór-N-(2-piridil)-anilin előállítása

1) 10,00 g 3,4-diklór-anilint a 16. előállítási példa 1) lépésében leírt módon reagáltatunk, így 12,62 g (kvantitatív hozam) 3,4-diklór-acetanilidet kapunk barna szilárd anyag alakjában.

2) 9,50 g 1) lépésben kapott vegyületet és 6,12 g 2-bróm-piridint a 14. előállítási példa 1) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:3 térfogatarányú elegyét használjuk, így 7,90 g 3,4-diklór-N-(2-piridil)-acetanilidet kapunk barna olajként.

3) 7,90 g 2) lépésben kapott vegyületet a 14. előállítási példa 2) lé

-45pésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát, hexán és kloroform 1:7:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 2,35 g (35 %) kívánt vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában.

21. előállítási példa

N-(6-Metil-2-piridil)-anilin előállítása

1) 9,16 g acetanilidet és 17,3 g 2-klór-6-metil-piridint a 14. előállítási példa 1. lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:2-től 1:0-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk, ily módon 1,07 g (7 %) N-(6-metil-2-piridil)-acetanilidet kapunk halványbarna olaj alakjában.

2) 1,3 g 1) lépésben kapott vegyületet a 14. előállítási példa 2) lépésében leírt módon reagáltatunk, így 956 mg (90 %) kívánt vegyületet kapunk barna olaj alakjában.

22. előállítási példa

3-Trifluor-metil-N-(2-piridil)-anilin előállítása

1) 6,1 g 3-(trifluor-metil)-acetanilidet és 2-bróm-piridint a 14. előállítási példa 1) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 4,20 g (50 %) 3-(trilfuor-metil)-N-(2-piridil)-acetanilidet kapunk halványbarna olaj alakjában.

2) 4,2 g 1) lépésben kapott vegyületet a 14. előállítási példa 2) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:3 térfogatarányú elegyét használjuk, ily módon 2,64 g (74 %) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

-46- ·’··’ : ·»··-

23. előállítási példa

3-Fluor-N-(2-piridil)-anilin előállítása

1)4,6 g 3-fluor-acetanilidet és 9,5 g 2-bróm-piridint a 14. előállítási példa 1) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 6,9 g 3-klór-N-(2-piridil)-acetanilidet kapunk nyers termékként, sárga olaj alakjában.

2) 6,9 g 1) lépésben kapott vegyületet a 14. előállítási példa 2) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használjuk, így 3,4 g (60 %) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

24. előállítási példa

4-(TrifIuor-metiI)-N-(2-piridiI)-aηiIin előállítása

1)6,1 g 4-(trifluor-metil)-acetanilidet és 9,5 g 2-bróm-piridint a 14. előállítási példa 1) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 8,0 g 4-(trifluor-metil)-N-(2-piridil)-acetanilidet kapunk nyers termékként vörös olaj alakjában.

2) 8,0 g 1) lépésben kapott vegyületet a 14. előállítási példa 2) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt kővetően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:3 térfogatarányú elegyét használjuk, így 4,4 g (65 %) kívánt vegyületet kapunk fehér kristályos anyagként.

25. előállítási példa

3-Klór-N-(2-piridil)-anilin előállítása

1) 5,09 g 3-klór-acetanilidet és 9,50 g 2-bróm-piridint a 14. előállítási példa 1) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást

-47- η· /:::·% szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:3 térfogatarányú elegyét használjuk, így 8,08 g 3-klór-N-(2-piridil)-acetanilidet kapunk nyers termékként, barna olaj alakjában.

2) 8,00 g 1) lépésben kapott vegyületet a 14. előállítási példa 2) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát, hexán és kloroform 1:7:2 térfogatarányú elegyét használjuk, így 4,82 g (79 %) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

26. előállítási példa

3-Fluor-N-(2-piridil)-anilin előállítása

1)4,6 g 2-fluor-acetanilidet és 9,5 g 2-bróm-piridint a 14. előállítási példa 1) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1,5 térfogatarányú elegyét használjuk, így 5,2 g 2-fluor-N-(2-piridil)-acetanilidet kapunk nyers termékként, vörös olaj alakjában.

2) 5,2 g 1) lépésben kapott vegyületet a 14. előállítási példa 2) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:5 térfogatarányú elegyét használjuk, így 2,0 g (47 %) kívánt vegyületet kapunk fehér kristályok alakjában.

27. előállítási példa

2-Klór-N-(2-piridil)-anilin előállítása

1)5,1 g 2-klór-acetanilidet és 9,5 g 2-bróm-piridint a 14. előállítási példa 1) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:2-től 1:1-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk, így 6,9 g 2-klór-N-(2-piridil)-acetanilidet kapunk nyers termékként, vörös olaj alakjában.

2) 6,9 g 1) lépésben kapott vegyületet a 14. előállítási példa 2) lépé

-48- :

sében leírt módon reagáltatunk. Ezt kővetően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:3 térfogatarányú elegyét használjuk, így 3,45 g (56 %) kívánt vegyületet kapunk fehér kristályok alakjában.

28. előállítási példa

3,5-Difluor-N-(2-piridil)-anilin előállítása

1)3,8 g 3,5-difluor-anilint a 16. előállítási példa 1) lépésében leírt módon reagáltatunk, így 4,86 (97 %) 3,5-difluor-acetanilidet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

2) 4,8 g 1) lépésben kapott vegyületet és 8,85 g 2-bróm-piridint a 14. előállítási példa 1) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:2-től 1:1-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk, így 6,46 g 3,5-difluor-N-(2-piridil)-acetanilidet kapunk nyers termékként vörös olaj alakjában.

3) 6,4 g 2) lépésben kapott vegyületet a 14. előállítási példa 2) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:3 térfogatarányú elegyét használjuk, így 3,54 g (61 %) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

29. előállítási példa

3-Fluor-N-fenil-anilin előállítása

1)4,6 g 3-fluor-acetanilidet és 9,4 g bróm-benzolt a 14. előállítási példa 1) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:2 térfogatarányú elegyét használjuk, így 1,46 g (21 %) 3-fluor-N-fenil-acetanilidet kapunk bíborszínü olaj alakjában.

2) 1,46 g 1) lépésben kapott vegyületet a 14. előállítási példa 2) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél

-49- *·>· s oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:6 térfogatarányú elegyét használjuk, így 1,15 g (96 %) kívánt vegyületet kapunk halványbarna olajként.

30. előállítási példa

3-Metil-N-(2-piridil)-anilin előállítása

1) 4,48 g 3-metil-acetanilidet és 9,49 g 2-bróm-piridint a 14. előállítási példa 1) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 6,87 g 3-metil-N-(2-piridil)-acetanilidet kapunk nyers termékként, halványsárga olaj alakjában.

2) 6,8 g 1) lépésben kapott vegyületet a 14. előállítási példa 2) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:3 térfogatarányú elegyét használjuk, így 4,94 g (89 %) kívánt vegyületet kapunk fehér kristályos anyagként.

31. előállítási példa

3-Metoxi-N-(2-piridil)-anilin előállítása

1)4,93 g 3-metoxi-anilint a 16. előállítási példa 1) lépésében leírt módon reagáltatunk, így 6,6 g (kvantitatív hozam) halványbarna szilárd anyagot kapunk.

2) 4,96 g 1) lépésben kapott 3-metoxi-acetanilidet és 9,49 g 2-bróm-piridint a 14. előállítási példa 1) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1-től 2:1-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk, így 6,6 g 3-metoxi-N-(2-piridil)-acetanilidet kapunk nyers termékként, vörösesbarna olaj alakjában.

3) 6,6 g 2) lépésben előállított vegyületet a 14. előállítási példa 2) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél

-50oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:4-től 1:3-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk, így 4,77 g (80 %) kívánt vegyületet kapunk színtelen olajként.

32. előállítási példa

3-Fluor-N-(3-fluor-fenil)-anilin előállítása

1) 3,4 g 3-fluor-acetanilidet és 10,0 g 1-fluor-3-jód-benzolt a 14. előállítási példa 1) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:3 térfogatarányú elegyét használjuk, így 3,08 g (56 %) 3-fluor-N-(3-fluor-fenil)-acetanilidet kapunk barna olajként.

2) 3,08 g 1) lépésben kapott vegyületet a 14. előállítási példa 2) lépésében leírt módon reagáltatunk, így a kívánt vegyületet kapjuk nyers termékként.

33, előállítási példa

2-Metil-N-(2-piridil)-anilín előállítása

1) 4,5 g 2-metil-acetanilidet és 9,5 g 2-bróm-piridint a 14. előállítási példa 1) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 6,9 g 2-metil-N-(2-piridil)-acetanilidet kapunk nyers termékként, sárga olaj alakjában.

2) 6,9 g 1) lépésben kapott vegyületet a 14. előállítási példa 2) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használjuk, így 4,0 g (72 %) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

34. előállítási példa

2-Metoxi-N-(2-piridil)-anilin előállítása

1) 5,0 g 2-metoxi-acetanilidet és 9,5 g 2-bróm-piridint a 14. előállítási példa 1) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást

-51 szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 4,3 g 2-metoxi-N-(2-piridil)-acetanilidet kapunk nyers termékként, sárga olaj alakjában.

2) 4,3 g 1) lépésben kapott vegyületet a 14. előállítási példa 2) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:3,5 térfogatarányú elegyét használjuk, így 2,4 g (40 %) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

35. előállítási példa

3-Nitro-N-(2-piridil)-anilin előállítása

1) 5,4 g 3-nitro-acetanilidet és 9,49 g 2-bróm-piridint a 14. előállítási példa 1) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát: hexán 1:1-től 1:0-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk, így 6,64 g 3-nitro-N-(2-piridil)-acetanilidet kapunk nyers termékként, halványbarna olaj alakjában.

2) 6,64 g 1) lépésben kapott vegyületet a 14. előállítási példa 2) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1-től kloroformig változó összetételű elegyet használunk, így 3,58 g (55 %) kívánt vegyületet kapunk sárga szilárd anyag alakjában.

36. előállítási példa

2,6-Difluor-N-(2-piridil)-anilin előállítása

1) 10 g 2,6-difluor-anilint a 16. előállítási példa 1) lépésében leírt módon reagáltatunk, így 13,6 g (kvantitatív hozam) 2,6-difluor-acetanilidet kapunk fehér szilárd anyagként.

2) 5,13 g 1) lépésben kapott vegyületet és 9,49 g 2-bróm-piridint a 14. előállítási példa 1) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként

-52etil-acetát és hexán 1:2-től 1:1-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk, így 8,0 g 2,6-difluor-N-(2-piridil)-acetanilidet kapunk nyers termékként halványsárga olaj alakjában.

3) 8,0 g 2) lépésben kapott vegyületet a 14. előállítási példa 2) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használjuk, így 3,68 g (66 %) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

37. előállítási példa

2,3-Difluor-N-(2-piridil)-anilin előállítása

1) 10 g 2,3-difluor-anilint a 16. előállítási példa 1) lépésében leírt módon reagáltatunk, így 12,6 g (95 %) 2,3-difluor-acetanilidet kapunk fehér szilárd anyagként.

2) 5,13 g 1) lépésben kapott vegyületet és 9,49 g 2-bróm-piridint a 14. előállítási példa 1) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 8,8 g 2,3-difluor-N-(2-piridil)-acetanilidet kapunk nyers termékként halványsárga olaj alakjában.

3) 8,8 g 2) lépésben kapott vegyületet a 14. előállítási példa 2) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használjuk, így 4,80 g (78 %) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

38. előállítási példa

-Hidro-10-metil-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11 -on előállítása g 10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ont és 2,35 g kálium-terc-butoxidot 25 ml 1,4-dioxánban visszafolyatás közben forralunk. Egy óra eltelte után 1,78 ml metil-jodidot adunk az elegyhez hűtés nélkül,

-53és a kapott oldatot visszafolyatás közben tovább forraljuk. Négy óra eltelte után az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot kloroformban oldjuk, és az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 100:1-től 50:1-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk, így 1,14 g (53 %) kívánt vegyületet kapunk halványbarna szilárd anyag alakjában.

39. előállítási példa

2-Metil-N-(3-metil-2-piridil)-anilin előállítása

1)4,48 g 2-metil-acetanilidet és 10,3 g 2-bróm-3-metil-piridint a 14. előállítási példa 1) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:3 térfogatarányú elegyét használjuk, így 7,2 g 2-metil-N-(3-metil-2-piridil)-acetanilidet kapunk nyers termékként, halványbarna olaj alakjában.

2) 7,2 g 1) lépésben kapott vegyületet a 14. előállítási példa 2) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:5 térfogatarányú elegyét használjuk, így 3,98 g (67 %) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

40. előállítási példa

2-Etil-N-(2-piridil)-anilin előállítása

1) 10 g 2-etil-anilint a 16. előállítási példa 1) lépésében leírt módon reagáltatunk, így 13,2 g (98 %) 2-etil-acetanilidet kapunk fehér szilárd anyagként.

2) 4,9 g 1) lépésben kapott vegyületet és 9,49 g 2-bróm-piridint a 14. előállítási példa 1) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a

-54tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:2 térfogatarányú elegyét használjuk, így 8,34 g 2-etil-N-(2-piridil)-acetanilidet kapunk nyers termékként, halványbarna olaj alakjában.

3) 8,34 g 2) lépésben kapott vegyületet a 14. előállítási példa 2) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:5 térfogatarányú elegyét használjuk, így 3,28 g (55 %) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

41. előállítási példa

2-Propil-N-(2-piridil)-anilin előállítása

1) 10,5 g 2-propil-anilin 50 ml kloroformmal készült oldatához jeges hűtés közben egymást követően 5,6 ml acetil-kloridot és 12,5 ml trietil-amint csepegtetünk. A reakcióoldatot szobahőmérsékleten három órán át keverjük. Ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot vízzel mossuk és szűréssel összegyűjtjük. Az így képződött maradékot etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk, ily módon 11,85 g (86 %) 2-propil-acetanilidet kapunk fehér kristályos anyagként.

2) 10,6 g 1) lépésben kapott vegyületet és 18,9 g 2-bróm-piridint a 14. előállítási példa 1) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:2 térfogatarányú elegyét használjuk, így 14,4 g 2propil-N-(2-piridil)-acetanilidet kapunk nyers termékként, sárga olaj alakjában.

3) 14,4 g 2) lépésben kapott vegyületet a 14. előállítási példa 2) lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használjuk, így 10,6 g (88 %) kívánt vegyületet kapunk fehér kristályok alakjában.

42. előállítási példa

9,10-Dihidro-9,9-dimetil-akridin előállítása

1) 7 g metil-2-amino-benzoát és 3,9 ml jód-benzol, 6,4 g kálium-karbonát és 0,46 g rézpor elegyét 180 °C-on 17 órán át melegítjük. A reakcióoldatot ezután hagyjuk szobahőmérsékletre hülni, majd etil-acetátot adunk hozzá. A képződött elegyet keverjük, majd celiten átszűrjük. A kiszűrt anyagot etil-acetáttal mossuk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etilacetát és hexán 1:30 térfogatarányú elegyét használjuk, így 7,13 g (90 %) metil-2-fenil-amino-benzoátot kapunk halványsárga szilárd anyagként.

2) 7,1 g 1) lépésben kapott vegyület 35 ml dietil-éterrel készült oldatához -78 °C-on, argongáz-áramban 89 ml metil-lítium-oldatot csepegtetünk, majd a reakcióoldatot 3,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően jeget adunk hozzá és a keverést jégfürdőben folytatjuk. Ezután az oldatot dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot szárítjuk, így 6,3 g N-[2-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)-fenil]-anilint kapunk nyers termékként, halványbarna olaj alakjában.

3) 3 g 2) lépésben előállított vegyület 60 ml foszforsavval készült oldatát szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük. Ezután vizet adunk hozzá, az oldatot nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:30 térfogatarányú elegyét használjuk, így 123 mg (4 %) kívánt vegyületet kapunk sárgásfehér szilárd anyag alakjában.

43. előállítási példa

4H-3,1 -Benzoxazin-4-on előállítása

1) 205,5 g antranilsav és 170 ml hangyasav 1100 ml toluollal készült oldatát 4,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldatot hűlni hagyjuk, hexánt adunk hozzá, aminek hatására kristályos anyag válik ki. A kristályokat szűréssel összegyűjtjük és hexánnal mossuk. A kristályokat 110 °C-on csökkentett nyomáson szárítjuk, így 244,0 g N-formil-antranilsavat kapunk nyers termékként, fehér kristályos anyag alakjában.

2) 272,8 g 1) lépésben kapott vegyülethez 550 ml trietil-ortoformiátot adunk, és az elegyet oldódásig melegítjük. Az oldatot közönséges nyomáson desztilláljuk a 75 °C körüli forrásponttal rendelkező anyagok eltávolítására. A reagálatlan trietil-ortoformiátot csökkentett nyomáson végzett desztillációval távolítjuk el. A visszamaradó anyagot 140 °C-on csökkentett nyomáson desztilláljuk, a desztillátumot hűlni hagyjuk, így 148,1 g (61 %) kívánt vegyületet kapunk fehér-halványsárga kristályok alakjában.

44. előállítási példa

N-(2-Bróm-etil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin előállítása

1) 25,0 g 5H-dibenzo[b,f]azepin 250 ml kloroformmal készült oldatához jeges hűtés közben 11,0 ml acetil-kloridot adunk. Az oldatot 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd hűlni hagyjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 28,6 g (94 %) N-acetil-5H-dibenzo[b,f]azepint kapunk fehér szilárd anyagként.

2) 7,00 g 1) lépésben kapott vegyület 20 ml acetonitrillel készült oldatához 150 ml nátrium-hipokloritot és 10 g szilicium-dioxidot adunk. Az elegyét két órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd hűlni hagyjuk és szűrjük. A szürletet kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és

-57telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:2 térfogatarányú elegyét használjuk, így 3,45 g (46 %) N-acetil-5H-dibenzo[b,f]azepin-10,11-epoxidot kapunk sárga amorf anyag alakjában.

3) 3,45 g 2) lépésben kapott vegyület 35 ml kloroformmal készült oldatához 1,86 g lítium-jodidot adunk, és az elegyet 15 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután hülni hagyjuk, majd 10 %-os vizes nátrium-szulfit-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az így kapott oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 3,04 g (94 %) N-acetil-10,11-dihidro-10-oxo-5H-dibenzo[b,f]azepint kapunk sárga szilárd anyag alakjában.

4) 1,01 g 3. lépésben kapott vegyület 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 3,1 g kálium-terc-butoxidot és 153 μΙ vizet adunk, és az oldatot 1,5 órán át 80 °C-on keverjük. Ezután hűlni hagyjuk és vízbe öntjük, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az szerves fázist vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. A szürletet bepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:5 térfogatarányú elegyét használjuk, így 624 mg (69 %) 10,11-hidro-10-oxo-5H-dibenzo[b,f]azepint kapunk sárga szilárd anyag alakjában.

5)524 mg 4) lépésben kapott vegyület 10 ml kloroformmal készült oldatához 478 μΙ bróm-acetil-jodidot adunk, és az oldatot 30 percig viszszafolyatás közben forraljuk. Ezután hűlni hagyjuk, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. A szürletet bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:3 térfo

-58gatarányú elegyét használjuk, így 827 mg (kvantitatív hozam) N-(2-bróm-acetil)-10,11-dihidro-10-oxo-5H-dibenzo[b,f]azepint kapunk fehér amorf anyagként.

6) 827 mg 5) lépésben kapott vegyület 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 6,6 ml BHs-tetrahidrofuránt adunk, és az oldatot 30 percig jeges hűtés közben, majd egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően vízbe öntjük, az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:5 térfogatarányú elegyét használjuk, így 545 mg (68 %) kívánt vegyületet kapunk halványsárga amorf anyag alakjában.

45. előállítási példa

N-(2-Klór-etil)-10,11 -dihidro-2-hidroxi-5H-dibenzo[b,f|azepin előállítása

1) 20,9 ml vízmentes dimetil-formamidhoz 12,3 ml foszforil-trikloridot csepegtetünk nitrogénatmoszférában és jeges hűtés közben, majd az oldatot szobahőmérsékleten 10 percig keverjük. Ezután 16,0 g N-(2-bróm-etil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepint adunk jeges hűtés közben, és az oldatot 20 percig 100 °C-on keverjük. Ezután jeges vízbe öntjük, 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:10-től 1:5-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk, így 13,3 g (88 %) N-(2-klór-etil)-2-formil-10,11-dihidro5H-dibenzo[b,f]azepint kapunk vörösessárga olajként.

2) 12,80 g 1) lépésben kapott vegyület 130 ml metilén-dikloriddal készült oldatához jeges hűtés közben 12,1 ml trifluor-ecetsavat adunk. Ezt követően az elegyhez 14,3 g m-klór-benzoesav 60 ml metilén-dikloriddal

-59készült oldatát adjuk cseppenként. Az így kapott oldatot 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal semlegesítjük, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot a fenti szerves fázissal egyesítjük. Az egyesített szerves fázist vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:7 térfogatarányú elegyét használjuk, ily módon 4,88 g (36 %) N-(2-klór-etil)-2-(formil-oxi)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepint kapunk színtelen olajként.

3) 4,83 g 2) lépésben kapott vegyület 5 ml kloroform és 50 ml metanol elegyével készült oldatához 1 ml kénsavat adunk, és az így kapott oldatot szobahőmérsékleten két órán át keverjük. Ezután bepároljuk, a maradékhoz etil-acetátot adunk, és az oldatot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk, így 4,05 g N-(2-klór-etil)-1O,11-dihidro-2-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepint kapunk halványsárga nyers kristályok alakjában.

Az 1-45. előállítási példákban kapott vegyületeket az 1. és 2. táblázatban soroljuk fel.

2. táblázat

1. példa

3-[1-[2-(N,N-Difenil-amino)-etil]-piperidín-4-il]-3H-kinazolin-4-on-dihidroklorid előállítása

14· lépés: (2-bróm-etil)-difenil-amin (Vili)

4,7 g difenil-amin 48,6 ml diizopropil-etil-aminnal készült oldatához 49 ml 1,2-dibróm-etánt adunk, és az oldatot 14 órán át 135 °C-on visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hagyjuk hülni, a szilárd anyagot eldolgozzuk, szűréssel összegyűjtjük és toluollal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexánt használunk. Ily módon 2,0 g (26 %) kívánt vegyületet kapunk halványsárga olajként.

1, lépés: 2-amino-N-[1-(etoxi-karbonil)-piperidin-4-il]-benzamid (V)

42,2 g 2-amino-benzoesav, 53 g etil-4-amino-piperidin-karboxilát és 45,7 g 1-hidroxi-benzotriazol 500 ml dimetil-formamiddal készült oldatához jeges hűtés közben 64,9 g 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot adunk, és az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután bepároljuk, vizet adunk a maradékhoz és a képződött oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist egymást követően 10 %-os vizes citromsav-oldattal, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A szűrés és bepárlás után visszamaradó anyagot etil-acetát és hexán elegyéböl átkristályosítjuk, így 64,5 g (72 %) kívánt vegyületet kapunk halványsárga kristályok alakjában.

2. lépés: 3-[1-(etoxi-karbonil)-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on (VI)

64,5 g 1. lépésben kapott vegyület 350 ml hangyasavval készült oldatát 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot telített vizes nátrium

-63-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, ezután vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 60,7 g (91 %) kívánt vegyületet kapunk halvány bézs színű szilárd anyagként.

3. lépés: 3-(piperidin-4-il)-3H-kinazolin-4-on (VII)

60,7 g 2. lépésben kapott vegyülethez 385 ml 25 %-os jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk, és az elegyet 18 órán át 60 °C-on keverjük. Ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, 4 n nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 40,7 g (88 %) kívánt vegyületet kapunk fehér porként.

4. lépés: 3-[1-(2-N,N-difenil-amino)-etil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on (I)

1,6 g 3. lépésben kapott vegyület 14 ml acetonitrillel készült oldatához 1,9 g kálium-karbonátot adunk, és az elegyet egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután vízzel hígítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A szűrés és bepárlás után visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 1,6 g (55 %) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

13· lépés: 1 g 4. lépésben kapott vegyület 1 ml kloroformmal készült oldatához 15 ml éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk jeges hűtés közben, és a képződött oldatot szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk, így 1,10 g (94 %) kívánt vegyületet kapunk fehér kristályos anyagként.

-642. példa

3-[1-[2-(5H-Dibenzo[b,f]azepin-5-il)-etil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on-dihidroklorid előállítása

14. lépés: N-(2-bróm-etil)-5H-dibenzo[b,f]azepin (Vili)

10,0 g 5H-dibenzo[b,f]azepin és 1,2-dibróm-etán 100 ml diizopropil-etil-aminnal készült oldatát 130 °C-on 4,5 órán át keverjük. Ezután szobahőmérsékletre hagyjuk hülni, szűrjük és a maradékot toluollal mossuk. A szürletet bepároljuk, a koncentrátumot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használunk. Ily módon 15,0 g (97 %) kívánt vegyületet kapunk sárga szilárd anyag alakjában.

4. lépés: 3-[1-[2-(5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-etil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on (I)

500 mg fenti 14. lépésben kapott vegyületet és 720 mg 1. példa 3. lépésében kapott vegyületet az 1. példa 4. lépésében leírt módon reagáltatunk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 40:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 888 mg (91 %) kívánt vegyületet kapunk sárga szilárd anyagként.

13, lépés: 888 mg fenti 4. lépésben kapott vegyületet az 1. példa 13. lépésében leírt módon reagáltatunk, így 960 mg (kvantitatív hozam) kívánt vegyületet kapunk halványsárga por alakjában.

3. példa

3-[1-[2-(N-Benzil-N-fenil-amino)-etil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on-dihidroklorid előállítása

14. lépés: N-(2-bróm-etil)-N-benzil-anilin (Vili)

916 mg N-benzil-anilint és 9,39 g 1,2-dibróm-etánt az 1. példa 14. lépésében leírt módon reagáltatunk. A maradék tisztítása szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:40 térfogatarányú elegyét használjuk, így 1,18 g (81 %) kívánt vegyületet ka

-65punk kékes-sárgásfehér olaj alakjában.

4. lépés: 3-[1-[2-(N-benzil-N-fenil-amino)-etil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on (I)

696 mg fenti 14. lépésben kapott vegyületet és 459 mg 1. példa 3. lépésében kapott vegyületet az 1. példa 4. lépésében leírt módon reagáltatunk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk, így 678 mg (71 %) kívánt vegyületet kapunk halványbarna tűkristályok alakjában.

13. lépés: 673 mg fenti 4. lépésben kapott vegyületet az 1. példa 13. lépésében leírt módon reagáltatunk, így 648 mg (89 %) kívánt vegyületet kapunk színtelen tűs kristályok alakjában.

4. példa

3-[1-[3-(10,11-Dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-propil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on előállítása

14. lépés: N-(3-Bróm-propil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin (Vili)

5,0 g 5H-dibenzo[b,f]azepint és 52,2 g 1,3-dibróm-propánt az 1. példa 14. lépésében leírt módon reagáltatunk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexántól kloroformig változó összetételű elegyet használunk, így 10,0 g nyers terméket kapunk sárga olaj alakjában.

5,1 g ily módon kapott nyers termék 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 1,0 g 50 % vizet tartalmazó 7,5 %-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és az oldatot szobahőmérsékleten normál nyomáson 5,5 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet celiten átszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexántól kloroformig változó összetételű elegyet használunk, így 4,05 g (99 %) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

4. lépés: 759 mg fenti 14. lépésben kapott vegyületet és 500 mg 1. példa 3. lépésében kapott vegyületet az 1. példa 4. lépésében leírt módon reá

-66gáltatunk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol 40:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Az elkülönített terméket etil-acetát és hexán elegyéböl átkristályosítjuk, így 745 mg (74 %) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

5. példa

3-[1 -[2-( 10,11 -Dihidro-11 -oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]d iaze pi n-5-i I)-éti I]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on-hidroklorid előállítása

14. lépés: 5-(2-bróm-etil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-on (Vili)

1,0 g 1. előállítási példában kapott vegyületet és 8,94 g 1,2-dibróm-etánt az 1. példa 14. lépésében leírt módon reagáltatunk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:2 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 146 mg (9,7 %) halvány, sárgásfehér amorf szilárd anyagot kapunk.

4. lépés: 3-(1-(2-(10,11-dihidro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-5-il)-etil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on (I)

240 mg a fenti 14. lépésben kapott vegyület, 174 mg 1. példa 3. lépésében kapott vegyület, 105 mg kálium-karbonát és 117 mg nátrium-jodid 5 ml acetonitrillel készült oldatát 14 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, vizet adunk hozzá, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 246 mg (70 %) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

13, lépés: 240 mg fenti 4. lépésben kapott vegyületet az 1. példa 13. lépésében leírt módon reagáltatunk, így 238 mg (91 %) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

6. példa

3-[1 -[4-(N,N-Difenil-amino)-butil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on-hidroklorid előállítása

15. lépés: [4-(N,N-difenil-amino)-butil]-acetát (XXI)

1,4 g nátrium-hidrid 10 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült oldatát 15 percig 50 °C-on és argongáz-áramban melegítjük. Ezután 3,0 g difenil-amin 15 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát adjuk hozzá jeges hűtés közben, majd az oldatot szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük. Ezt követően 10,4 g 4-bróm-butil-acetátot adunk az elegyhez, amelyet 60 °C-on további 4,5 órán át keverünk. Ezután jeges hűtés közben vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:10 térfogatarányú elegyét használjuk, így 7,5 g nyers terméket kapunk sárga olajként.

16. lépés: 4-(N,N-difenil-amino)-butanol (XXII)

7,5 g fenti 15. lépésben kapott nyers termék 80 ml metanollal készült oldatához 53 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. Ezután a reakcióoldatot bepároljuk, vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:3 térfogatarányú elegyét használjuk, így 3,6 g (84 %) kívánt vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.

17. lépés: [4-(N,N-difenil-amino)-butil]-metánszulfonát (Vili)

1,0 g 16. lépésben kapott vegyület 15 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 0,69 ml trietil-amint és 0,39 ml metánszulfonil-kloridot adunk jeges hűtés közben, majd a képződött oldatot szobahőmérsékleten 10 percig keverjük. Ezután kloroformmal extraháljuk, az extraktumot vízzel és

-68telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:2 térfogatarányú elegyét használjuk, ily módon 1,1 g (86 %) kívánt vegyületet kapunk színtelen olajként.

4. lépés: 3-[1-[4-(N,N-difenil-amino)-butil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on

769 mg fenti 17. lépésben kapott vegyület, 460 mg 1. példa 3. lépésben kapott vegyület és 276 mg kálium-karbonát 6 ml acetonitrillel készült oldatát egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk hülni, vizet adunk hozzá és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és trietil-amin 100:0-tól 100:1-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk, így 772 mg (85 %) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként.

13. lépés: 412 mg fenti 4. lépésben kapott vegyület 8 ml etil-acetáttal készült oldatához 1 ml 4 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, etil-acetáttal mossuk és etanolból átkristályosítjuk, így 443 mg (kvantitatív hozam) kívánt vegyületet kapunk fehér por alakjában.

7, példa

3-[1-[2-[N-(2-Metil-fenil)-N-fenil-amino]-etil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on előállítása

15, lépés: 2-[N-(2-metil-fenil)-N-fenil-amino]-etil]-acetát (XXI)

3,4 g 2. előállítási példában kapott vegyület 3,5 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült oldatához 2,2 g nátrium-hidridet adunk argongáz-áramban, majd az oldatot szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük. Ezután 6,2 g 2-bróm-butil-acetátot adunk a reakcióoldathoz, és a keverést szobahőmérsékleten két órán át folytatjuk. Ezután jeges hűtés közben vi

-69zet adunk az elegyhez és az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A maradékot ebben a formában használjuk fel a következő lépésben.

16. lépés: 2-[N-(2-Metil-fenil)-N-fenil-amino]-etanol (XXII)

A fenti 15. lépésben kapott nyers termék 4 ml metanol és 4 ml tetrahidrofurán elegyével készült oldatához 8 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk jeges hűtés közben, majd az oldatot négy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a metanolt és a tetrahidrofuránt lepárlással eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használjuk, így 1,11 g (22 %) kívánt vegyületet kapunk halványsárga színű olaj alakjában.

17. lépés: [2-[N-(2-metil-fenil)-N-fenil-amino]-etil]-metán-szulfonát (Vili)

430 mg fenti 16. lépésben kapott vegyület 12 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 316 μΙ trietil-amint és 176 μΙ metánszulfonil-kloridot adunk, és az oldatot szobahőmérsékleten három órán át keverjük. Ezután vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:3 térfogatarányú elegyét használjuk, így 577 mg (kvantitatív hozam) kívánt vegyületet kapunk halványsárga olajként.

4, lépés: 577 mg előző 17. lépésben kapott vegyület, 433 mg 1. példa 3. lépésében kapott vegyület, 261 mg kálium-karbonát és 283 mg nátrium-jodid 10 ml acetonitrillel készült elegyét egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, vizet adunk

- 70 - .......

hozzá, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 540 mg (65 %) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

8. példa

3-[1-[2-[N-(2-Etil-fenil)-N-fenil-amino-etil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on-dihidroklorid előállítása

13. lépés: 110 mg 7. példa 4. lépésében kapott vegyület 5 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 1 ml 4 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, etil-acetáttal mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk, így 114 mg (96 %) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

9. példa

3-[1 -[2-(1,2,3,4-Tetrahidrokarbazol-9-il)-etil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on előállítása

15. lépés: [2-(1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-9-il)-etil]-acetát (XXI) g 1,2,3,4-tetrahidrokarbazol 25 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült oldatához argongáz-áramban 762 mg nátrium-hidridet adunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 10 percig keverjük. Ezután 3,9 g 2-brómetil-acetátot adunk hozzá, és az oldat keverését további 15 órán át folytatjuk. Ezt követően 100 ml vizet adunk az elegyhez és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:10 térfogatarányú elegyét használjuk, így 2,5 g (82 %) kívánt vegyületet kapunk halványsárga olajként.

-71- .......

16. lépés: 2-(1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-9-il)-etanol (XXII)

2,4 g fenti 15. lépésben kapott vegyület 15 ml metanol és 10 ml tetrahidrofurán elegyével készült oldatához 28 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk jeges hűtés közben, majd az oldatot szobahőmérsékleten hat órán át keverjük. Ezután csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:5 térfogatarányú elegyét használjuk, így 1,70 g (85 %) kívánt vegyületet kapunk halványsárga olaj alakjában.

17. lépés: [2-(1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-9-il)-etil]-metánszulfonát (Vili)

1,70 g fenti 16. lépésben kapott vegyületet a 6. példa 17. lépésében leírt módon reagáltatunk, így 1,8 g (78 %) kívánt vegyületet kapunk sárgásfehér szilárd anyag alakjában.

4· lépés: 600 mg fenti 17. lépésben kapott vegyületet és 468 mg 1. példa 3. lépésében kapott vegyületet a 6. példa 4. lépésében leírt módon reagáltatunk, így 114 mg (13 %) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

10, példa

3-[1-[3-(N,N-Difenll-amino)-propil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on-hidroklorid előállítása

15. lépés: O-(terc-butil-dimetil-szilil)-3-(N,N-difenil-amino)-propanol (XXI) g difenil-amin 60 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült oldatát szobahőmérsékleten 10 percig argongáz-áramban keverjük. Ezután 22,4 g O-(terc-butil-dimetil-szilil)-3-bróm-propanolt adunk hozzá jeges hűtés közben, majd a képződött oldatot szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. Ezután vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk,

-72eluálószerként etil-acetát és hexán 1:50 térfogatarányú elegyét használjuk, így 16 g nyers terméket kapunk halványsárga olajként.

16. lépés: 3-(N,N-Difenil-amino)-propanol (XXII) g fenti 15. példában kapott nyers termék 45 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 30 ml 1 mólos tetrahidrofurános tetrabutil-ammóniumfluorid-oldatot adunk jeges hűtés közben, majd az oldatot szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. Ezután vizet adunk hozzá, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használjuk, így 960 mg nyers terméket kapunk halványkék színű olaj alakjában.

17, lépés: [3-(N,N-difenil-amino)-propil]-metánszulfonát (Vili)

950 mg fenti 16. lépésben kapott vegyületet a 6. példa 17. lépésében leírt módon reagáltatunk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:3 térfogatarányú elegyét használjuk, ily módon 450 mg nyers terméket kapunk színtelen olaj alakjában.

4. lépés: 3-[1-[3-(N,N-difenil-amino)-propil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on (I)

450 mg fenti 17. lépésben kapott vegyületet és 337 mg 1. példa 3. lépésében kapott vegyületet a 6. példa 4. lépésében leírt módon reagáltatunk. Ezt követően a tisztítást szilikagél oszlopon kromatográfiásan végezzük, eluálószerként etil-acetát és trietil-amin 80:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 510 mg (79 %) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként.

13. lépés: 500 mg fenti 4. lépésben kapott vegyületet az 1. példa 13. lépésében leírt módon reagáltatunk, így 540 mg (kvantitatív hozam) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

-73- ··

11-22. példák

A 6-10. táblázatban az 1., a 6. és a 7. példákban leírt módon kapott vegyületeket soroljuk fel.

23. példa

3-[1-[2-[N-(3-Klór-fenil)-N-fenil-amino]-etil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on-hidroklorid előállítása

15. lépés: 2-[N-(3-klór-fenil)-N-fenil-amino]-etanol (XXI)

2,5 g 3-klór-N-fenil-anilint és 6,1 g 2-bróm-etil-acetátot a 6. példa 15. lépésében leírt módon reagáltatunk. A maradékot ebben a formában használjuk fel a következő lépésben.

16· lépés: 2-[N-(3-klór-fenil)-N-fenil-amino]-etanol (XXII)

A fenti 15. lépésben kapott nyers terméket a 6. példa 16 lépésében leírt módon reagáltatjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:8 térfogatarányú elegyét használjuk, így 847 mg (28 %) kívánt vegyületet kapunk narancsszínű olaj alakjában.

18. lépés: N-(2-bróm-etil)-N-fenil-3-klór-anilin (Vili)

847 mg fenti 16. lépésben kapott vegyület 10 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 1,08 g trifenil-foszfint és 1,36 g szén-tetrakloridot adunk jeges hűtés közben, majd az oldatot szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:50 térfogatarányú elegyét használjuk, így 1,06 g (kvantitatív hozam) kívánt vegyületet kapunk zöld olaj alakjában.

4. lépés: 3-[1-[2-[N-(3-klór-fenil)-N-fenil-amino]-etil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on (I)

746 mg fenti 18. lépésben kapott vegyület, 459 mg 1. példa 3. lépésben kapott vegyület és 276 mg kálium-karbonát 6 ml acetonitrillel készült oldatát egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután bepárol juk, a maradékhoz vizet adunk és az oldatot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1-töl etil-acetátig változó összetételű elegyet használunk, így 205 mg (22 %) kívánt vegyületet kapunk barna amorf anyagként.

13, lépés: 205 mg fenti 4. lépésben kapott vegyületet az 1. példa 13. lépésében leírt módon reagáltatunk, így 200 mg (90 %) kívánt vegyületet kapunk fehér por alakjában.

24. példa

3-[1-[3-[N-Fenil-N-piridin-3-ilamino]-propil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on-dihidroklorid előállítása

15. lépés: N-[3-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-propil]-N-piridin-3-il-anilin (XXI)

2,55 g N-piridil-3-il-anilin 30 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához 1,2 g nátrium-hidridet adunk, és az oldatot szobahőmérsékleten, argongáz-áramban három órán át keverjük. Ezután 4 ml 3-bróm-propoxi-terc-butil-dimetil-szilil-szilánt csepegtetünk hozzá és az oldatot egy éjszakán át keverjük. Ezt követően kloroformot, jeget és vizet adunk hozzá, és az oldatot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:10-től 1:3-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk, így 4,04 g (79 %) kívánt vegyületet kapunk olaj alakjában.

16· lépés: 3-(N-fenil-N-piridin-3-ilamino)-propanol (XXII)

4,04 g fenti 15. lépésben kapott vegyület 80 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 23,6 ml 1 mól/l koncentrációjú tetrahidrofurános tetra-(n-butil)-ammónium-fluorid-oldatot adunk jeges hűtés közben, majd a képződött oldatot szobahőmérsékleten három órán át keverjük. Ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk és az oldatot etil

-75acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázishoz 20 ml 2 n sósavat és vizet adunk. A vizes fázist elválasztjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Ezt követően 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 2,41 g (90 %) kívánt vegyületet kapunk olaj alakjában.

18. lépés: N-(3-klór-propil)-N-piridin-3-il-anilin (Vili)

2,34 g fenti 16. lépésben kapott vegyület 30 ml kloroformmal készült oldatához 1,5 ml tionil-kloridot adunk, és az oldatot visszafolyatás közben, nitrogéngáz-áramban egy órán át forraljuk. Ezután hideg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, és a képződött elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Csökkentett nyomáson való bepárlás után 2,47 g (98 %) kívánt vegyületet kapunk olajként.

4. lépés: 3-[1-[3-(N-fenil-N-piridin-3-ilamino)-propil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on (I)

530 mg fenti 18. lépésben kapott vegyületet és 500 mg 1. példa 3. lépésében kapott vegyületet a 7. példa 4. lépésében leírt módon reagáltatunk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 420 mg (44 %) kívánt vegyületet kapunk.

13· lépés: 420 mg fenti 4. lépésben kapott vegyületet az 1. példa 13. lépésében leírt módon reagáltatunk és így 591 mg (kvantitatív hozam) kívánt vegyületet kapunk fehér por alakjában.

25. és 26. példák

A 11. táblázatban feltüntetett vegyületeket az 1., 6. vagy a 23. példában leírt módon kapjuk.

-7627. példa

3-[1-[2-(N-Benzhidril-N-benzil-amino)-etil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-0n előállítása

19. lépés: N-benzhidril-N-benzil-acetoxi-acetoamid (XXIV)

1,55 g 12. előállítási példában kapott vegyület 30 ml kloroformmal készült oldatához jeges hűtés közben 0,6 ml acetoxi-acetil-kloridot adunk. Ezt követően 1,6 ml trietil-amint csepegtetünk az elegyhez. Az oldatot szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá és a képződött oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 1,59 g (85 %) kívánt vegyületet kapunk.

20. lépés: 2-(N-benzhidril-N-benzil-amino)-etanol-hidroklorid (XXII)

1,29 g fenti 19. lépésben kapott vegyület 20 ml dietil-éter és 80 ml tetrahidrofurán elegyével készült oldatát 0,4 g lítium-alumínium-hidrid 20 ml dietil-éterrel készült oldatához adjuk argongáz-áramban, és az oldatot 0,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután jeges hűtés közben 0,4 ml vizet, 0,4 ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 1,2 ml vizet adunk egymást követően a reakcióoldathoz, amelyet azután szobahőmérsékleten keverünk. Ezt követően kálium-karbonátot adunk az oldathoz, amelyet további keverés után celiten átszűrünk. A kiszúrt anyagot etilacetáttal mossuk, a szürletet bepároljuk és a maradékot csökkentett nyomáson szárítjuk, így 1,21 g sárga olajat kapunk. Ennek az 1,21 g olajos terméknek etil-acetáttal készült oldatához vizet, tömény kénsavat és hexánt adunk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és etil-acetáttal mossuk, így 893 mg (73 %) kívánt vegyületet kapunk kristályos anyag alakjában.

18. lépés: N-benzhidril-N-benzil-N-(2-klór-etil)-amin (Vili)

842 mg fenti 20. lépésben kapott vegyület 10 ml metilén-dikloriddal

-77készült oldatához 0,4 ml metánszulfonil-kloridot és 1,6 ml trietil-amint adunk jeges hűtés közben, majd az oldatot szobahőmérsékleten 8,5 órán át keverjük. Ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:10 térfogatarányú elegyét használjuk, így 442 mg (55 %) kívánt vegyületet kapunk olaj alakjában.

4, lépés: 442 mg fenti 18. lépésben előállított vegyület 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 286 mg 1. példa 3. lépésében kapott vegyületet, 200 mg kálium-karbonátot és 1 szemcse kálium-jodidot adunk, és az elegyet 85 °C-on 19 órán át keverés közben melegítjük. Ezután vizet adunk hozzá, és a kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, majd vízzel mossuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:2-től 1:1-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk. Az elkülönített terméket etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk, így 245 mg (37 %) kívánt vegyületet kapunk színtelen kristályok alakjában.

28. példa

3-[1-[2-(N,N-Diciklohexil-amino)-etil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on-dihidroklorid előállítása

19. lépés: Ν,Ν-diciklohexil-benzil-oxi-acetamid (XXIV)

2,14 g N,N-diciklohexil-amin 10 ml kloroformmal készült oldatához 3,72 ml benzil-oxi-acetil-kloridot adunk, és a képződött oldatot 4,5 órán át argongáz-áramban visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, vizet adunk hozzá és az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:5 térfogatarányú elegyét használjuk, így 2,09 g (54 %) kívánt vegyületet kapunk színtelen áttetsző olaj alakjában.

20, lépés: 2-(N,N-diciklohexil-amino)-etanol (XXII)

2,0 g fenti 19. lépésben kapott vegyület 30 ml dietil-éterrel készült oldatához argongáz-áramban, jeges hűtés közben 132 mg lítium-alumínium-hidridet adunk. Miután a hőmérséklet szobahőmérsékletre emelkedik, az oldatot visszafolyatás közben 24 órán át forraljuk. Ezt követően szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, vizet adunk hozzá, és 2 n sósavval megsavanyítjuk. Az oldatot azután 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. A maradékot bepároljuk és szárítjuk, így 1,76 g (92 %) színtelen áttetsző olajat kapunk. Egy argonnal átfúvatott lombikba 1 ml 50 %-os Raney-nikkel szuszpenziót adunk és 10 ml metanollal fedjük. Ehhez a szuszpenzióhoz 1,7 g fentebb kapott olaj 20 ml metanollal készült oldatát adjuk, és a vegyületet 15 órán át 3 atmoszféra nyomáson katalitikusán redukáljuk. Ezután a reakcióelegyet celiten átszűrjük, és a maradékot bepároljuk és szárítjuk, így 956 mg (79 %) kívánt vegyületet kapunk halványsárga olaj alakjában.

18, lépés: N,N-diciklohexil-N-(2-klór-etil)-amin (Vili)

950 mg fenti 20. lépésben kapott vegyület 20 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 706 μΙ trietil-amint és 392 μΙ metánszulfonil-kloridot adunk argongáz-áramban és jeges hűtés közben, majd az oldatot szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vizet adunk hozzá, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:10-től 1:1-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk, így 390 mg (38 %) kívánt vegyületet kapunk halványsárga olaj alakjában.

4. lépés: 3-[1-[2-(N,N-diciklohexil-amino)-etil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on (I)

390 mg fenti 18. lépésben kapott vegyület, 367 mg 1. példa 3. lépé

-79sében kapott vegyület, 442 mg kálium-karbonát és 240 mg nátrium-jodid 4 ml acetonitrillel készült oldatát 14 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletre hülni és vízzel és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 10.Ί térfogatarányú elegyét használjuk, így 437 mg (63 %) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

13. lépés: 350 mg fenti 4. lépésben kapott vegyület 0,2 ml kloroformmal készült oldatához jeges hűtés közben 2,4 ml 1 M dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk, majd a képződött oldatot szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, dietil-éterrel mossuk majd szárítjuk, így 290 mg (71 %) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

29. példa

3-[1-(2-Karbazol-9-il-etil)-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on előállítása 21. lépés: N-(2-propenil)-karbazol (XXVI) g karbazolt 40 ml dimetil-formamidban argongáz-áramban oldunk. Az oldathoz jeges hűtés közben 1,05 g nátrium-hidridet adunk, és az elegyet 10 percig keverjük. Ezt követően az oldatot 0,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2,27 g 3-bróm-1-propén 8 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk hozzá jeges hűtés közben, és a képződött oldatot szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük. Ezután vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után a szűrletet állni hagyjuk. A kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és hexánnal mossuk, így 5,3 g (kvantitatív hozam) kívánt vegyületet kapunk halvány sárgásfehér szilárd anyagként.

22. lépés: 9H-karbazol-9-acetaldehid (XXVII)

4,95 g fenti 21. lépésben kapott vegyület 80 ml tetrahidrofurán és 40 ml víz elegyével készült oldatához argongáz-áramban 6,08 g nátrium-perjodádot és 1,56 ml 4 %-os vizes ozmium-tetraoxid-oldatot adunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük. Ezután az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:3 térfogatarányú elegyét használjuk, így 407 mg (8 %) kívánt vegyületet kapunk narancssárga szilárd anyagként.

23. lépés: N-(2-hidroxi-etil)-karbazol (XXII)

400 mg fenti 22. lépésben kapott vegyület 25 ml metanollal készült oldatához 72 mg nátrium-bór-hidridet adunk jeges hűtés közben, és az oldatot szobahőmérsékleten két órán át keverjük. Ezután bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk és az oldószert etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátriumszulfáton szárítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:3 térfogatarányú elegyét használjuk, így 368 mg (91 %) kívánt vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyagként.

17. lépés: [2-(9H-karbazol-9-il)-etil]-metánszulfonát (Vili)

360 mg fenti 23. lépésben kapott vegyület metilén-dikloriddal készült oldatához jeges hűtés közben 284 ml trietil-amint és 158 ml metánszulfonil-kloridot adunk, majd az oldatot 1,5 órán át keverjük. Ezután vizet adunk hozzá, és egymást követően nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:2 térfogatarányú elegyét használjuk, így 448 mg (91 %) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként.

-81 4. lépés: 400 mg fenti 17. lépésben kapott vegyület, 316 mg 1. példa 3. lépésében kapott vegyület és 381 mg kálium-karbonát 7 ml acetonitrillel készült oldatát visszafolyatás közben és argongáz-áramban 38 órán át forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hagyjuk hülni, vizet adunk hozzá és oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk, így 200 mg (34 %) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként.

30. példa

3-[1-[2-(N-Benzhidril-N-metil-amino)-etil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on-dihidroklorid előállítása

24. lépés: N-benzhidril-acetoxi-acetamid (XXV-1)

17,04 g benzhidril-amin és 14,26 ml trietil-amin 100 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 10 ml acetoxi-acetil-kloridot adunk jeges hűtés közben, és a képződött oldatot 0,5 órán át keverjük. Ezután vizet adunk hozzá, és az oldatot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot egymást követően 1 n sósavval, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot bepároljuk és a maradékot csökkentett nyomáson szárítjuk, így 26,53 g (kvantitatív hozam) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

25. lépés: 2-benzhidril-amino-etanol (XXI11-1)

5,0 g fenti 24. lépésben kapott vegyületet 2,0 g lítium-alumínium-hidrid 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához adunk jeges hűtés közben és argongáz-áramban, majd az oldatot két órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 2 ml vizet, 2 ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 6 ml vizet adunk hozzá ebben a sorrendben, jeges hűtés közben, majd az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. Kálium-kar

-82bonát hozzáadása után az oldatot még tovább keverjük, majd celiten átszűrjük. A kiszűrt anyagot etil-acetáttal mossuk, a szürletet bepároljuk és a maradékot csökkentett nyomáson szárítjuk, így 4,08 g (kvantitatív hozam) kívánt vegyületet kapunk sárga olaj alakjában.

26, lépés: 2-(N-formil-N-benzhidril-amino)-etanol (XXIX)

1,0 g fenti 25. lépésben kapott vegyület 1 ml etil-formiáttal készült oldatát egy éjszakán át melegítés közben keverjük. Ezután bepároljuk, és toluol hozzáadásával azeotrop desztilláljuk. A maradékot csökkentett nyomáson szárítjuk, így 1,13 g (kvantitatív hozam) kívánt vegyületet kapunk sárga olajként.

27. lépés: 2-(N-benzhidril-N-metil-amino)-etanol (XXIII-2)

528 mg fenti 26. lépésben kapott vegyület 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához három részletben 235 mg lítium-alumínium-hidridet adunk argongáz-áramban, majd az oldatot két órán át viszszafolyatás közben forraljuk. Ezután jeges hűtés közben 0,75 ml vizet, 0,75 ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 2,25 ml vizet adunk hozzá egymást követően, majd az oldatot szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük. Ezután 3 g kálium-karbonátot adunk hozzá, az oldatot keverjük, celiten átszűrjük és a kiszűrt anyagot kloroformmal mossuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:2 térfogatarányú elegyét használjuk, így 405 mg (81 %) kívánt vegyületet kapunk színtelen olajként.

18. lépés: N-benzhidril-N-metil-2-(bróm-etil)-amin (Vili)

780 mg fenti 27. lépésben kapott vegyületet a 23. példa 18. lépésében leírt módon reagáltatunk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:50 térfogatarányú elegyét használjuk, így 694 mg (71 %) kívánt vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.

-834. lépés: 3-[1 -[2-(N-benzhidril-N-meíil-amino)-etil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on (I)

694 mg fenti 18. lépésben kapott vegyületet és 523 mg 1. példa 3. lépésében kapott vegyületet a 23. példa 4. lépésében leírt módon reagáltatunk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 50:1 térfogatarányú elegyét használjuk, majd hexán és etil-acetát elegyéből végzett átkristályosítás után 605 mg (59 %) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában. 13, lépés: 605 mg fenti 4. lépésben kapott vegyületet az 1. példa 13. lépésében leírt módon reagáltatunk. így 702 mg (kvantitatív hozam) kívánt vegyületet kapunk fehér por alakjában.

31, példa

3-[1-[2-(N,N-Dibenzíl-amíno)-etil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on előállítása

28. lépés: N,N-dibenzil-2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etil-amin (XXII-2)

5,3 g 13. előállítási példában kapott vegyület, 2,36 ml benzil-bromid és 4,1 g kálium-karbonát 40 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 140 °C-on 15 órán át argongáz-áramban keverjük. Ezután az oldatot hülni hagyjuk, 400 ml vizet adunk hozzá, és az így kapott oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:10 térfogatarányú elegyét használjuk, így 5,1 g (72 %) kívánt vegyületet kapunk színtelen áttetsző olaj alakjában.

16, lépés: 2-(N,N-dibenzil-amino)-etanol (XXIII) g fenti 28. lépésben kapott vegyület 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 21,4 mi 1 M tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot adunk 0 °C-on, és a képződött oldatot szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután 50 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot

-84adunk hozzá, és az így kapott oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátriumszulfáton szárítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:3 térfogatarányú elegyét használjuk, így 3,96 g (kvantitatív hozam) kívánt vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.

18. lépés: N,N-dibenzil-(2-bróm-etil)-amin (Vili)

3,96 g fenti 16. lépésben kapott vegyület 70 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 3,75 g trifenil-foszfint és 5,22 g szén-tetrakloridot adunk, és a képződött oldatot szobahőmérsékleten 14 órán át argongáz-áramban keverjük. A reakcióoldatot bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:30 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 1,95 g (45 %) kívánt vegyületet kapunk halványsárga olajként.

4- lépés: 332 mg fenti 18. lépésben kapott vegyületet a 23. példa 4. lépésében leírt módon reagáltatunk, így 410 mg (83 %) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

32, példa

3-[1-[2-(N-Benzoil-N-fenil-amino)-etil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on-hidroklorid előállítása

28. lépés: N-benzoil-N-fenil-[2-(terc-butil)-dimetil-szilil-oxi-etil]-amin (XXII-2)

1,5 g N-fenil-2-(terc-butil)-dimetil-szilil-oxi-etil]-amin és 832 μΙ trietil-amin 30 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 693 μΙ benzoil-kloridot és 832 μΙ trietil-amint adunk jeges hűtés közben és argongáz-áramban, majd az oldatot szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután vizet adunk hozzá, és az oldatot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot bepároljuk és a maradékot szárítjuk, így 2,20 g

-85(kvantitatív hozam) kívánt vegyületet kapunk sárga olaj alakjában.

16. lépés: 2-(N-benzoil-N-fenil-amino)-etanol (XXXIII)

2,2 g fenti 28. lépésben kapott vegyület 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 2 ml 1 M tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot adunk jeges hűtés közben, és aztán az oldatot 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, vizet adunk hozzá és az oldatot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1-től 2:1-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk, így 1,35 g (94 %) kívánt vegyületet kapunk halványsárga olaj alakjában.

18. lépés: N-benzoil-N-fenil-(2-klór-etil)-amin (Vili)

A fenti 16. lépésben kapott vegyületet a 6. példa 17. lépésében leírt módon reagáltatjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1-től 2:1-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk, így 490 mg (54 %) kívánt vegyületet kapunk halványsárga olajként.

4. lépés: 3-[1-[2-(N-benzoil-N-fenil-amino)-etil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on (I)

490 mg fenti 18. lépéssel kapott vegyületet és 433 mg 1. példa 3. lépésében kapott vegyületet a 6. példa 4. lépésében leírt módon reagáltatunk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 260 mg (30 %) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

13. lépés: 255 mg fenti 4. lépésben kapott vegyületet az 1. példa 13. lépésében leírt módon reagáltatunk. A képződött terméket etanolból átkristályosítjuk, így 63 mg (23 %) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

-8633. példa

3-[1-[2-[N-(4-Klór-fenil)-N-piridin-2-il-amino]-etil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on-dihidroklorid előállítása

5. lépés: 1-benzil-4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-piperidin (X) g 1-benzil-4-amino-piperidin 450 ml metilén-dikloriddal készült oldatához jeges hűtés közben 63 g piválsavanhidrid metilén-dikloriddal készült oldatát adjuk, és az oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután bepároljuk és maradékot dietil-éterböl átkristályosítjuk, így 69 g (91 %) kívánt terméket kapunk fehér kristályok alakjában.

6. lépés: 4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-piperidin (XI) g fenti 5. lépésben kapott vegyület 80 ml etanollal készült oldatához 4 ml ecetsavat, majd 1 g 10 %-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk argonatmoszféra alatt. Az oldatot szobahőmérsékleten négy órán át keverjük, miközben hidrogéngázt buborékoltatunk át rajta 2,8 atmoszféra nyomáson. A reakcióoldatot ezután celiten átszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A koncentrátumot toluol hozzáadása után azeotrop desztilláljuk. A maradékot kloroformban oldjuk és 3 n vizes kálium-hidroxid-oldat és telített vizes nátrium-klorid-oldat elegyével mossuk. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így 6,9 g (kvantitatív hozam) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

7. lépés: 1-(2-bróm-etil)-4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-piperidin (XIII)

23,4 g fenti 6. lépésben kapott vegyület 400 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 219 g 1,2-dibróm-etánt és 16,1 g kálium-karbonátot adunk, majd az oldatot hat napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:3 térfogatarányú elegyétöl metil-acetátig változó összetételű elegyet használunk, így 12,1 g (34 %) kívánt vegyületet kapunk halványbézs színű kristályok

-87- ”!· :

alakjában.

8. lépés: 4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-1-[2-[N-(4-klór-fenil)-N-piridin-2-ilamino]-etil]-piperazin (XV)

800 mg 14. előállítási példában kapott 4-klór-N-piridil-2-il-anilin 10 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült oldatához 156 mg nátrium-hidridet adunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 0,5 órán át argongáz-áramban keverjük. Ezután 600 mg fenti 7. lépésben kapott vegyületet adunk hozzá, és az így kapott oldatot szobahőmérsékleten két órán át argongáz-áramban keverjük. A reakcióoldathoz vizet adunk, és az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:1-től etil-acetátig változó összetételű elegyet használunk, így 680 mg (81 %) kívánt vegyületet kapunk halványsárga amorf anyagként.

9, lépés: 4-amino-1-[2-[N-(4-klór-fenil)-N-piridin-2-ilamino]-etil]-piperidin (XVI)

680 mg fenti 8. lépésben kapott vegyület 6 ml metilén-dikloriddal készült oldatához jeges hűtés közben 6 ml trifluor-ecetsavat adunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 20 percig keverjük. Ezután bepároljuk és toluol hozzáadása után azeotroposan desztilláljuk. Ezt követően 10 %-os vizes kálium-karbonát-oldatot adunk a maradékhoz és a képződött oldatot kloroform és tetrahidrofurán 10:1 térfogatarányú elegyével extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, így 516 mg (99 %) kívánt vegyületet kapunk sárga olajként.

10. lépés: 2-amino-N-[1-[2-[N-(4-klór-fenil)-N-piridin-2-amino]-etil]-piperidin-4-il-benzamid (XVIII)

213 mg antranilsav 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 297 mg 1-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid-hidrokloridot, 513 mg

- 88 - ' ·** * · ** * *' fenti 9. lépésben kapott vegyületet és 209 mg 1-hidroxi-benzotriazolt adunk jeges hűtés közben, majd az oldatot szobahőmérsékleten öt órán át keverjük. Ezután 10 %-os vizes kálium-karbonát-oldatot adunk hozzá és az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk, így 670 mg (96 %) halványsárga amorf anyagot kapunk.

11. lépés: 3-[1 -[2-[N-(4-klór-fenil)-N-piridin-2-i!amino]-etil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on (I)

670 mg fenti 10. lépésben kapott vegyület 10 ml hangyasavval készült oldatát egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután bepároljuk és a maradékot toluol hozzáadását követően azeotroposan desztilláljuk. A maradékhoz 10 %-os vizes kálium-karbonát-oldatot adunk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk, így 498 mg (73 %) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

13. lépés: 494 mg fenti 11. lépésben kapott vegyület 5 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 1 ml 4 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, etil-acetáttal mossuk és 50 Χοή csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon 572 mg (kvantitatív hozam) kívánt vegyületet kapunk fehér por alakjában.

34. példa

3-[1-[2-(10,11-Dihidro-5H-dibenzo[b,fJazepin-5-il)-etil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on előállítása

8. lépés: 4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-1-(2-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-etil]-piperidin (XV)

508 mg 10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin 8 ml vízmentes dimetil

- 89-szulfoxiddal készült oldatához szobahőmérsékleten és argongáz-atmoszférában 104 mg nátrium-hidridet adunk, majd az oldatot 0,5 órán át keverjük. Ezután 400 mg 33. példa 7. lépése szerint kapott vegyületet adunk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten 1,5 órán át folytatjuk. A reakcióoldatot vízzel hígítjuk és az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 75 mg (11 %) kívánt vegyületet kapunk halvány rózsaszín amorf anyagként.

9. lépés: 4-amino-1 -[2-(10,11 -dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-etiI-piperidin (XVI) mg fenti 8. lépésben kapott vegyület 0,5 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 420 μΙ trifluor-ecetsavat adunk, és az oldatot szobahőmérsékleten két órán át keverjük. Ezután bepároljuk, és 0,5 ml toluol hozzáadása után azeotroposan desztilláljuk. 2 ml 10 %-os kálium-karbonátoldatot adunk a maradékhoz és az oldatot 2 ml kloroform : tetrahidrofurán = 9:1 térfogatarányú eleggyel extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, majd szárítjuk, így 60 mg (kvantitatív hozam) kívánt vegyületet kapunk halványbarna olajként.

10, lépés: 2-amino-N-[1-[2-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-etil]-piperidin-4-il]-benzamid (XVIII) mg antranilsav 1 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 35 mg 1 -etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid-hidrokloridot, 58 mg fenti 9. lépésben kapott vegyületet és 24 mg 1-hidroxi-benzotriazolt adunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük. Ezután 5 ml 10 %-os kálium-karbonát-oldatot adunk az elegyhez, és a keletkezett oldatot 5 ml kloroform:tetrahidrofurán=9:1 térfogatarányú eleggyel extraháljuk. Az ext

-90raktumot csökkentett nyomáson bepároljuk, majd xilol hozzáadásával azeotroposan desztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 77 mg (97 %) kívánt vegyületet kapunk halvány vörös amorf anyagként.

11. lépés: 77 mg fenti 10. lépésben kapott vegyület 2 ml hangyasavval készült oldatát 14 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután hűlni hagyjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk, majd toluol hozzáadása után azeotroposan desztilláljuk. A maradékhoz 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. A bepárlás után kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 57 mg (74 %) fehér amorf anyagot kapunk.

35. példa

3-(1-(2-(10,11-Dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-etil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on-hidroklorid előállítása

13· lépés: 57 mg 34. példa 11. lépésében kapott vegyület 0,2 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 0,33 ml 4 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk, majd az elegyet 0,5 órán át keverjük. A kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, etil-acetáttal mossuk, majd szárítjuk, így 59 mg (94 %) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

36. példa

3-(1 -(2-(5,11 -Dihidrodibenzo[b,e][1,4]oxazepin-5-il)-etil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on előállítása

8. lépés: 4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-1-(2-(5,11-dihidrodibenzo[b,e][1,4]oxazepin-5-il)-etil]-piperidin (XV)

642 mg 15. előállítási példában kapott 5,11 -dihidrodibenzo[b,e][1,4]

-91 oxazepin 10 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült oldatához 130 mg nátrium-hidridet adunk argongáz-áramban, majd az oldatot szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük. Ezután 500 mg 33. példa 7. lépésében kapott vegyületet adunk a reakcióoldathoz, és a keverést szobahőmérsékleten 1,5 órán át folytatjuk. Ezt követően az elegyet vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldat bepárlása után kapott maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 3:1-től etil-acetátig változó összetételű elegyet használunk, így 324 mg (47 %) kívánt vegyületet kapunk barna szilárd anyag alakjában.

9. lépés: 4-amino-1-[2-(5,11 -dihidrodibenzo[b,e][1,4]oxazepin-5-il)-etil]-piperidin (XVI)

321 mg fenti 8. lépésben kapott vegyület 3,5 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 3,5 ml trifluor-ecetsavat adunk, és az oldatot 0,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután bepároljuk, majd toluol hozzáadásával azeotroposan desztilláljuk. A maradékhoz 10 %-os vizes kálium-karbonát-oldatot adunk, és a képződött oldatot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, így 245 mg (kvantitatív hozam) kívánt vegyületet kapunk sárga olajként.

10. lépés: 2-amino-N-[1 -[2-(5,11 -dihidrodibenzo[b,e][1,4]oxazepin-5-il)-etiI]-piperidin-4-il]-benzamid (XVIII)

106 mg antranilsav és 249 mg fenti 9. lépésben kapott vegyület 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához jeges hűtés közben 115 mg 1hidroxi-benzotriazolt és 162 mg 1 -etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid-hidrokloridot adunk, és az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 10 %-os vizes kálium-karbonát-oldatot adunk hozzá és kloroform és tetrahidrofurán 10:1 térfogatarányú elegyével extra

-92háljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:1 térfogatarányú elegyétöl etil-acetátig változó összetételű elegyet használunk, így 343 mg (kvantitatív hozam) kívánt vegyületet kapunk barna szilárd anyagként.

11, lépés: 338 mg fenti 10. lépésben kapott vegyület 10 ml hangyasavval készült oldatát egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután bepároljuk és toluol hozzáadásával azeotroposan desztilláljuk. A maradékhoz 10 %-os vizes kálium-karbonát-oldatot adunk, majd a képződött oldatot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etilacetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyétöl etil-acetátig változó összetételű elegyet használunk, így 192 mg (55 %) kívánt vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyagként.

37. példa

3-[1-[2-[N-(3,5-Dimetil-fenil)-N-piridin-2-ilamino-etil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on-dihidroklorid előállítása

8. lépés: 4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-1-[2-[N-(3,5-dimetil-fenil)-Npiridin-2-ilamino]-etil]-piperidin (XV)

773 mg 16. előállítási példában kapott 3,5-dimetil-N-piridin-2-il-anilin 8 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült oldatához szobahőmérsékleten, argongáz-áramban 78 mg nátrium-hidridet adunk, és az oldatot 0,5 órán át keverjük. Ezután 600 mg, a 33. példa 7. lépésében kapott vegyületet adunk a reakcióoldathoz, majd a keverést két órán át folytatjuk. Az elegyet vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, elu

-93álószerként etil-acetát és hexán 2:1 térfogatarányú elegyétől etil-acetátig változó összetételű elegyet használunk, így 490 mg (59 %) kívánt vegyületet kapunk fehér amorf anyag alakjában.

9. lépés: 4-amino-1 -[2-[N-(3,5-dimetil-fenil)-N-piridin-2-ilamino]-etil]-piperidin (XVI)

480 mg fenti 8. lépésben kapott vegyület 2,5 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 2,5 ml trifluor-ecetsavat adunk, és az oldatot szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, majd toluol hozzáadásával azeotroposan desztilláljuk. A maradékhoz 10 %-os vizes kálium-karbonát-oldatot adunk, és a képződött oldatot kloroform és tetrahidrofurán 10:1 térfogatarányú elegyével extraháljuk. Az extraktumot kálium-karbonáton szárítjuk és szűrjük. A szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot szárítjuk, így 320 mg (87 %) kívánt vegyületet kapunk halványsárga olaj alakjában.

10· lépés: 2-amino-N-[1-[2-[N-(3,5-dimetil-fenil)-N-piridin-2-ilamino]-etil]-piperidin-4-il]-benzamid (XVIII)

133 mg antranilsav, 315 mg fenti 9. lépésben kapott vegyület és 131 mg 1-hidroxi-benzotriazol-hidrát 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához jeges hűtés közben 1-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid-hidrokloridot adunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. Ezután 10 %-os vizes kálium-karbonát-oldatot adunk hozzá, és az elegyet kloroform és tetrahidrofurán 9:1 térfogatarányú elegyével extraháljuk. Az extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot xilol hozzáadása után azeotroposan desztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 315 mg (73 %) kívánt vegyületet kapunk fehér amorf anyag alakjában.

-94HJépés:3-[1-[2-[N-(3,5-dimetil-fenil)-N-piridin-2-ilamino]-etil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on (I)

310 mg fenti 10. lépésben kapott vegyület 3 ml hangyasavval készült oldatát 40 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, toluolt adunk hozzá és azeotroposan desztilláljuk. A maradékhoz vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 272 mg (86 %) kívánt vegyületet kapunk fehér amorf anyagként.

13. lépés: 265 mg fenti 11. lépésben kapott vegyületet a 36. példa 13. lépésében leírt módon reagáltatunk, így 280 mg (92 %) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként.

38-71. példák

A 15-26. táblázatokban felsorolt vegyületeket a 33. példában leírt módon állítjuk elő.

72. példa

3-[1-[2-[N-(2-Propil-fenil)-N-piridin-2-ilamino]-etil]-piperidin-4-íl]-3H-kinazolin-4-on előállítása

8. lépés: 4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-1-[2-[N-(2-propil-fenil)-N-piridin-2-ilamino]-etil]-piperidin (XV)

509 mg 33. példa 7. lépésében kapott vegyületet és 691 mg 41. előállítási példában kapott 2-propil-N-piridin-2-il-anilint a 33. példa 8. lépésében leírt módon reagáltatunk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 3:1 térfogatarányú elegyétől etil-acetátig változó összetételű elegyet használunk, így 453 mg (62 %) kívánt vegyületet kapunk halványsárga olaj alakjában.

-959, lépés: 4-amino-1-[2-[N-(2-propil-fenil)-N-piridin-2-ilamino]-etil]-piperidin (XVI)

453 mg fenti 8. lépésben kapott vegyületet a 33. példa 9. lépésében leírt módon reagáltatunk, így 375 mg nyers terméket kapunk halványsárga olajként.

12. lépés: 375 mg fenti 9. lépésben kapott nyers termék 5 ml toluollal készült oldatához 169 mg 43. előállítási példában kapott 4H-3,1-benzoxazin-4-ont adunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. Ezután 1 ml trietil-ortoformiátot adunk az elegyhez, és a képződött oldatot két órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután csökkentett nyomáson bepároljuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 100:1-től 100:3ig változó térfogatarányú elegyét használjuk, és a képződött terméket etanol és víz elegyéböl átkristályosítjuk, így 355 mg (73 %) kívánt vegyületet kapunk színtelen kristályok alakjában.

73, és 74. példa

A 27. táblázatban felsorolt vegyületeket a 72. példában leírt módon állítjuk elő.

75. példa

3-(1-(2-(10,11-Dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-etil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on előállítása

4. lépés: A 44. előállítási példában kapott vegyületet az 1. példa 3. lépésében kapott vegyülettel a 7. példa 4. lépésében leírt módon reagáltatjuk, így 47 %-os hozammal a kívánt vegyületet fehér szilárd anyag alakjában kapjuk.

-9676, példa

3-[1-[2-(10,11-Dihidro-2-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-etil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on előállítása

A 45. előállítási példában szintetizált vegyület hidroxilcsoportjának védésére először védőcsoportot vezetünk be.

4,05 g 45. előállítási példában kapott nyers kristályok 40 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 710 mg nátrium-hidridet, majd 1,35 ml (klór-metil)-metil-étert adunk, és az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk és az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 4,64 g (99 %) N-(2-klór-etil)-10,11 -dihidro-2-(metoxi-metoxi)-5H-dibenzo[b,f]azepint kapunk sárga olajként.

4. lépés: A fenti lépésben kapott N-(2-klór-etil)-10,11-dihidro-2-(metoxi-metoxi)-5H-dibenzo[b,f]azepint és az 1. példa 3. lépésében kapott vegyületet a 7. példa 4. lépésében leírt módon reagáltatjuk, így 74 %-os hozammal 3-[1-[2-(10,11-dihidro-2-(metoxi-metoxi)-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-etil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-ont kapunk fehér amorf anyagként.

A fenti módon kapott 2,00 g vegyület 20 ml etil-acetáttal készült oldatához 20 ml 4 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten három órán át keverjük. Ezután az oldatot bepároljuk, a maradékot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban oldjuk és kloroform és metanol 10:1 térfogatarányú elegyével melegítés közben extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist kloroformmal extraháljuk és az extraktumot a fenti szerves fázishoz adjuk. Az egyesített szerves fázist vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet

-97bepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét használjuk, ily módon 1,83 g (kvantitatív hozam) kívánt vegyületet kapunk fehér amorf anyag alakjában.

Az 1-76. példák szerinti vegyületeket a 3-28. táblázatokban soroljuk fel.

- 98 3. táblázat

Példa	Vegyület (tulajdonságok; az utolsó lépés hozam?)	'» NMR (í) ppm	MS
1.	2HC3 (fehér kristályok; 94 %)	DMSCMc 300 MHz 1.90-230 (2H, m) 2.45-2.72(2», m) 3.16-3.42(4», m) 3.65-3.80(2H, m) 4.15-4.31(2». m) 4.76-4.95(1», m) 7.01(2», t, J=7.3 Hz) 7.02-7.15(4», m) 7.26-738(4», m) 7.53-7.62(1», m) 7.69-7.76(1», m) 7.82-7.91(1», m) 8.18(1». d. J=8.0Hz)	FAB* 425
2 .	(halványsárga por; 100 %)	DMSO-ds 300 MHz 2.00-2.30(2». m) 255-2.67(2», m) 3.06-3.48(4», m) 3.52-3Λ212», m) 4.204.35(2», m) 4.70-5.30(1». m) 6.83(4», s) 7.05-7.42(8H, m) 7.52-7.63(1», m) 7.39(1». d, J=6.8Hz) 7.8O-7.9O(1H, m) 8.18(1», dd, J=8.0Hz, 1.2Hz) 8.3X1», s)	FAB* 449
3,	_οχΓ300 (színtelen tűs kristályok; 89 %)	DMSO-dj 300 MHz 2.03-2.20(2». m) 2.42-2.57(2», m) 3.15-3.44(4», m) 3.64-3.80(2», m) 3.83-3.99(2», in) 4.63(2», s) 4.77-4.92(1», m) 6.66(1», t, J=7.2Hz) 6.80(2», d, J=8.1Hz) 7.10-739(7», m) 758(1», 1.1=8.1 Hz) 7,70(1», d, J=7.8Hz) 7.80-7.92(1», m) 8.18(1», dd, J=8.l, 1.2Hz) 8.29(1», s) 10.67(1 Η» brs)	FAB* 439

4. táblázat

1 Példa	Vegyület (tulajdonságok; az utolsó lépés hozama)	Ή NMR (δ) ppm	MS
4 ·	o Qy^ (X (fehér szilárd anyag; 74 %)	CDQj 300 MHz 1.62-2.00(5¾ m) 2.04-2.20(2«, m) 2.46(2¾ t, J=7.5Hz) 2.92-3.06(2«. na) 3.17(4¾ s) 3.79(2¾ t, J=68Hz) 4.76-4.90(1¾ m) 6.88-6.95(2¾ na) 7.02-7.18(6¾ na) 7.44-7.54(1¾ na) 7.65-7.80(2¾ m) 8.11(1¾ s) 8.30(1¾ dd, J=8.1Hz. l-5Hz)	EAB* 465
5.	J*¹ 0Ó°” (fehér szilárd anyag; 91 %)	DMSCMe 300 MHz 2.00-2.17(2«, m) 2.48-2.64(2¾ m) 3.15-3.33(4¾ m) 3.64-3.80(2¾ m) 420-4.40(2H. m) 4.76-4.97(1¾ m) 7.06-7.12(4¾ m) 7.28-7.45(2¾ m) 7.50-7.76(4¾ m) 7.80-7.89(1¾ m) 8.13-8.16(1¾ m) 8.31(1¾ s) 10.33(1¾ s) 11.19( 1H, brs)	FAB* 466
6.	(fehér szilárd anyag; 100 %)	DMSO4f 300 MHz 136-2.16(6«, na) 2.52-2.69(2¾ na) 3.03-3.23(3«, m) 335-3.43(1¾ m) 3.55-3.65(2¾ m) 3.68-3.80(2¾ m) 6.90-7.05(6«, na) 735-7.33(4«, m) 7.57-7.64(1«, m) 7.71-7.80(1«, m) 7.84-7.92(1¾ m) 8.19(1«, dd, J=8.1Hz, 1.5Hz) 8.37(1¾ s) 10.68(1«, brs)	FAB* 453

100

5. táblázat

Példa	Vegyület (tulajdonságok; ->z utolsó lépés hozama) _	'H NMR (a) ppm	MS
7.	Oár⁰ ⁰ (fehér szilárd anyag; 65 %)	CDCI, 300 MHz 1.80-2.02(4«, m) 2.13(3«, s) 2.20-2.37(2«, m) 2.73(2«, t, 1=7 JHz) 3.04-3.12(2«, m) 3.80(2«, t, J=7.2Hz) 4.76-4.95(1«, m) 6JK4H, d, 1=8.1 Hz) 6.70(1«, t, J=7.5Hz) 7.09-7.27(6«, m) 7.46-7.56(1«. m) 7.65-7.80(2«. m) 8.13(1H. s) 8.31(1«. dd, 1=8.1 Hz, 1.5Hz)	FAB* 439
8.	o5°“ ° (fehér szilárd anyag; 96 %)	DMSO-d* 3ÚÖ MHz 2.06(3«. s) 2.12(2«. brs) 2.35-2.65(2«. tn) 3.15-3.75(5«. m) 3.7O-3.MX2H. m) 4.00-4.15(2«, m) 4.75-4.90(1«, m) 6.56(2«, d, J=8.4Hz) &7O(1H, t, J=7.3Hz) 7.10^7.42(6«, m) 7.57(1«, t, J=7.5Hz) 7.70(1«, d, J=8.4Hz) 7.85(1«, t. J=7.7Hz) 8.17(1«, d, J=7.Wfc) 8 .29(1«, s) 10.95(1«, brs)	FAB’ 439
9.	(fehér szilárd anyag; 13 %)	CDQ, 300MHz 1.80-2.10(8«, m) 2.25-2.43(2«. m) 2.64-2.80(6«, m) 3.00-3.16(2«, m) 4.18(2H, t, J=7.2Hz) 4.804.94(1«, m) 7.00-7.10(2«. m) 7.20-7.32(1«, m) 7.40^7.55(2«, m) 7.63-7.80(2«, m> 8.15(1«, s) 8.31(1«, dd, J=8.1Hz, UHz)	FAB* 427

101

6.táblázat

Példa	Vegyület (tulajdonságok; .	*H NMR (S) Μ»»	MS
10.	a+r/⁰ , (fehér szilárd anyag; 100 %)	DMSOdó 300 MHz 152-2.15(4H. m) 2.48-2.52(2«, m) 3.06-3.27(4«, tn) 3.52-3.67(2«, m) 3.78(2«, t, J-7.2Hz) 4.82-4.97(1«, m) 6.95-7.07(6«, m) 7.24-7.38(4«, m) 7.52-7.64(1«, m) 7.68-7.78(1«, m) 7.82-7.92(1«, m) 8.12-8.22(1«, m) 8.32(1«, s) 10.68(1«. brs) t	FAB* 439
11.	ϊ II »a (halvány bíborszinű szilárd anyag; 100 %)	DMSO< 300 MHz _: 1.90-2.22(2«, m) 2.46-2.70(2«, m) 3.20-3.45(4«, m) 3.60-3.90(2«, m) 4.08 4.25(2«, m> 4.74-5.00(1«. m) 6.87-6.96(2«, m) 6.96-7.05(3«. m) 7.21-7.32(2«, m) 7.58(1«, t, J=7.2Hz) 7.71(IH. d, J=8.1Hz) 7.81-7.91(1«, η») 8.14-8.22(1«. m) 8.30(1«, brs) 11 -03(1«. brs)	FAB* 431
12.	Ha (halványsárga szilárd anyag; 88 %) - —---- —	DMSOd* 300 MHz 1.94-2.25(2«, η) 2.45-2.80(2«, m) 3.15-3.60(4«, m) 3.62-3.85(2«. m) 4.25-4.50(2«. m) 4.76-5.00(1«. m) 7.38-7.52(3«. m) 7.55-7.65(3«. π») 7.72(1«. d, J=8.1Hz) 7.77-7.94(3«. m) 8.18(1«. d, J=7.8Hz) 8.25(1«, d, J=5.1Hz) 8.32(1«. s) 8.40-8.46(1«, m) 11.60(lH, brs)	FAB* 426

102

7. táblázat

Példa	Vegyület (tulajdonságok; az utolsó lépés hozama)	*H NMR (6) ppm	MS
13»	(fehér szilárd anyag; 42 %)	CDClj 300MHz 0.88(3¾ U J=7.1Hz) 150-1.68(2¾ m) 1.86-2.05(4¾ m) 2/22-238(2¾ n>) 2.46(2¾ t, J=7.9Hz) 2.75(2¾ t, J=7.7Hz) 3.03-3.14(2¾ m) 3.76(2¾ t, J=>7.7Hz) 4.80-4.9X1H. na) 6.51(2¾ d, J=7.7Hz) 6.69(1¾ t, J=7.3Hz) 7.12-7.38(6¾ m) 7.47-7.5M1H, m) 7.68-7.79(2¾ m) 8.14(1¾ s) 8.31(1¾ d. J=8.1Hz)	FAB* 467
14.	αΥΖΓ⁰ (fehér szilárd anyag; 80 %)	DMSOA 300 MHz 1.90-2/26(2¾ m) 2.45-2.65(2¾ m) 3.18-3.45(4¾ m) 3.55-3.85(2¾ m) 4.10-4.25(2¾ m) 4.75-4.95(lH, m) &9K1H. dd, I=5.1Hz, 1.5Hz) 6.96C1H. d. J=7.5Hz) 7.O5(2H, d, J=8.1Hz) 7.08-7.16(lH. m) 7.23-7.34<2H. m) 752-7.63(2H, m) 7.71(1H, d, J=7.8Hz) 7.82-7.90GH. m) 8.15-8.22(1H, m) 8.30(1¾ s) 10.99(1¾ brs)	FAB* 431
15.	HC1 (sárga szilárd anyag; 100 %	DMSCMt 300 MHz 2.06-2.20(2¾ m) 230-2.65(2¾ m) 3.10-3.48(4¾ m) 3.65-3.85(2¾ m) 4 20-4.40(2¾ m) 4.75-4.93(1¾ m) 7.22-7.38(3¾ m) 7.48(2¾ t, J=7.8Hz) 759(1¾ U J=69Hz) 7.72(1¾ d»J=8.1Hz) 7.81-7.92(1¾ m) 8.19(1¾ d, J=6.3Hz) 8.34(1¾ s) 8.47(2¾ s) 8.72(1¾ s) 11.15(1¾ brs)	FAB* 427

103

8. tábázat

'Példa -	Vegyület (tulajdonságok; az utolsó léoés hozama) ____ -.	Ή NMR (a) ppm	MS
			DMSO-d, 300 MHz	FAB*
16,	(fehér szilárd anyag; 67 %) ¹	OMe	1.90-2.22(2«, m) 2 J0-2WH, m) 320-3.42(4«, m) 3.65-3.80(2«, m) 3.74(3«, s) 4.17-4.30(2«, m) 4.78-4.96(1«, m) 6.52-6.64(3«, m) 7.04(1«, t, J=7 -2Hz) 7.12(2«, d, J-7.5HZ) 7.14-7.24(1«, m) 7.34(2«, t, J=7.8Hz) 759(1H, t, J=8.1Hz) 7.73(1«, d, J=8.1«z) 7.82-7.94(1«, m) 8.19(1«, d, J=6.0H2) 8.37(1«, s) 1130(1«, brs) ___________________	455
			CDCI, 300 MHz	FAB*
Π,	(fehér szilárd anyag; 40 %)	Mb 3	1.05-1.25(6«, m) 1.90-2.10(4«. m) 2.22-2.40(2«, m) 2.68-2.84(2«, m) 3.00-3.18(3«. m) 3.68-3.85(2«. m) 4.79-5.00(1«. m> 6.43-6.56(2«. m) 6.62-6.74(1«. m) 7.06-7.57(7«, m) 7.65-7.82(2«. m) 8.09-8.19(1«. m) 8.24-8.37(1«, m)	467
			CDCl, 300 MHz	FAB*
18.	Ou* (fehér szilárd anyag; 38 %)		0.84(3«, t. J=7.1Hz) 1.21-1-36(2«, m) 1.48-1.60(2«, m) 1.86-2.04(4«. m) 2.22-2.38(2«, m) 2.47(2«, t, J»7.9Hz) 2.75(2H, u J=7.7H^ 3.04-3.16(2«. m> 3.76C2H, t. J=7.5Hz) 4.80-4,94(1«. m) 6.51(2«, d, J=7.7Hz) 6.69(1«, t, J=7.1Hz) 7.20-7.38(6«, m) 7.47-7.53(1«, m) 7.68-7.80(2«, m) 8.14(1«, s) 8.31(1«, dd, J=8.1Hz, 1.5Hz)	481

104

9.. táblázat

Példa	Vegyület (tulajdonságok; az utolsó lépés hozama)	Ή NMR (») ppm	MS
19.	(fehér szilárd anyag; 46 %) .	CDC1₃ 300MHz 1.15(3% t, J=73Hz) 1.85-2.00(4% m) 2.20-2.38(2% m) 231(2% q. >73Hz) 2.74(2% t, J-73Hz) 3.03-3.14(2% m) 3.78(2% t. J=7.5Hz) 4.80-4.95(1% m) 650(2% d, 1*8.1Hz) 6.69(1% t. J=7.4Hz) 7.12-7.38(6% m) 7.47-7.53(1% m) 7.68-7.79(2% m) 8.14(1% s) 8.31(1% dd. J=8.3Hz. 1.4Hz)	FAB* 453
20.	o r^v***^¹^*^ OCj 2HO (fehér szilárd anyag; 96 %) >	CDClj 400 MHz 1.09(3% t. J-5.2Hz) 2.05-2.19(2% m> 2.30(3% s) 230-2.73(2% m) 3.15-335(6% m) 339-3.77(2% m) 3.79-3.98(2% tn) 4.81-5.00(1% m) 6.56-7^6(4% m) 7.60(1% t, J=5.6Hz) 7.75(1% d. J=6.1Hz) 7.82-7.95(1% m) 820(1% d. J=5.9Hz) 8.47(1% bts) 1139(1% brs)	FAB’ 391
21.	o aXíT* (fehér szilárd anyag; 100 %) _;	DMSCMt 400 MHz 2.00-2.23(2% m) 230-174(2% m) 2.96(3%!) 3.09-144(4% q) 337-3.79(2% m) 3.80-3.96(2% m) 4.84-5.01(1% m) 6.75(1% t, J=5.4Hz) 6.94(2% d. J-6.0Hz) 7.24(2% t. J=5.8Hz) 7.62(1% t, J=5.6Hz) 7.78(1% d, J=6.1Hz) 7.90(1% t, J=5.4Hz) 8.20(1% d, J=5.9Hz) 832(1% brs) 11.44(1% brs)	FAB* 363

105

10. táblázat

Példa	Vegyület (tulajdonságok; az utolsó lépés hozama)	*H NMR (δ) ppm	MS
22.	ζό'θ 2HO (fehér szilárd anyag; 91 %)	DMSCMt 300 MHz 1.10C3H, t, J=6.9Hz) 2.00-2.24(2«, na) 2.49-2.78(2«, na) 3.12-3.40(4«. m) 3.45(2«. q. J*&9Hz) 334-3.98(4«, na) 4.85-5.02(1«, na) 6.62-7.10(3«. na) 7.12-738(2«, na) 7.60(1«, t, J=8-l«z) 7.75(1«, d. J=8.1Hz) 7.89(1«, t, J—7 2Hz) 8.20(1«, d, J=6.9Hz) 8.46(1«, Ims) 11.28(1«, brs)	FAB* 377
23.	¹⁴⁰ (fehér por; 90 %)	DMSO-de 300 MHz 2.06-2.20(2«. m) 2.50-2.70(2«, m) 320-3.40(4«. na) 3.65-3.78(2«. na) 4.20-434(2«. na) 4.77-4.90(1«, m) 6.84-7.00(3«. na) 7.20-732(4«. na) 7.43(2«. t. J=7.7Hz) 7.60(1«. t. J=7.5Hz) 7.75(1«. d. J=8.1Hz) 7.88(1«, t, J=7.7Hz) 8.19(1«, d. J»7JHz) 8.4O(1H, s) 11.34(1«, brs)	FAB* 459
24.	oVbó (fehér por; 100 %)	DMSOde 300 MHz 2.10(4«, brd, J-10.2Hz) 2.50-2.70(2«. m) 3.10-335(4«. m) 3.61(2«, Ind» J=12.3Hz) 3.93(2«, t, J=7.5Hz) 4.88-5.04(1«, m) 7.39-739(10«, na) 8.17-8.80(4«, na) 11.02(1«, brs)	FAB* 440

106

11. táblázat

Példa	Vegyület (tulajdonságok; az utolsó lépés hozama)	Ή NMR (a) ppm	MS
25.	cp L· I J ⁰¹⁰ (fehér por; 91 %)	DMSO-4 300 MHz 1 .56-2.18(6«, a) 2.55-2.70(2«, n) 3.00-3.70(6«, a) 3.96-4.12(2«, a) 4.85-5.05(1«, m) 6.69(1«, d. J»93Hz) 7.01(1«, t, J-6.6HZ) 7.42-7.78(7«, a) 7.82-7.96(2«, m) 8.08(1«, d, J=53Hz) 8.18(1«, dd, J=8.0Hz, 1.2Hz)	FAB* 454
26.	2HQ (fehér por; 100 %)	DMSCKdf 300 MHz 2.02-230(2«. a) 2.40-2.60(2«, a) 3.10-3.75(8«. m) 4.80-3.00(lH. a) 5.69(1H, bts) 7.30-735(01, a) 7.59(1H, t. J=7.5Hz) 7.«5-7.80(5H, m) 7.87(1H, t, J=7.5Hz) 8.18(1«, d,J=63Hz) 839(1«, s) 10.5-11.00(2«, bn)	FAB* 439
27.	(színtelen kristályok; 37 %)	CDGj 300MHz 1.75-1.95(4«, m) 2.02-2.11(2«, m) 2.45-2.50(2«, n) 2.65-2.71(2«, ra) 2.81(2«, d, J-U.7HZ) 3.67(2«, s) 4.73-4.84(1«, a) 4.92(1«. s) 7.20-7.51(16«, m) 7.67-7.77(2«, a) 8.10(1«. s) 8.3O(1H, d, J=8.1Hz)	FAB* 529 .

107 * táblázat

Példa	Vegyület (tulajdonságok; az utolsó lépés hozama)	*H NMR (í) ppm	MS
28»	(fehér szilárd anyag; 71 %)	DMSO-de 300 MHz 1.10-130(6«, m) 1.50-1.74(6«, m) 1.76-1.80(4«, m) 2.00-2.25(6«, m) 2.48-2.65(2«, m) 3.18-342(4«. na) 3.55-3.85(6«, na) 4.70-4.95(1«, m) 755-7.64(1«, m) 7.69-7.75(1«, m) 7.83-7.90(1«, m) 8.19(1«, dd, 3.8.1Hz, 09Hz) 8.29(1«, s) 10.46(1«, brs) 1150(1«, brs)	FAB* 437
29.	(fehér szilárd anyag; 34 %)	CDCíj 300 MHz 1.84-2.08(4«. m) 2.26-2.48(2«. m) 2-86(2H, t, J=7.4Hz) 3.05-332(2«. m) 4.48(2«. t, J=7.4Hz) 4.78-4,96(1«. m) 7.20-7.30(2«, m) 7.40-755(5«, m) 7.66-7.80(2«. m) 8.06-8.12(3«. m) 8.26-833(1«, m)	FAB* 423
30.’	(fehér por; 100 %)	DMSOdt 400 MHz 2.02-2.20(2«, m) 2.43-2.50(2«, m) 2.55-2.85(3«, m) 3.21(2«. brs) 33X00, brs) 3.81(2«, brs) 4.76-4.92(1«, m) 5.74(1«, brs) 730-750(6«, m) 7.58(1«, t, J=5.6Hz) 7.72(1«. d, J=6.1Hz) 7.75-8.00(5H. m) 8.17(1«, d, J=55Hz) 830(1«, brs) 11.00(1«, brs) 12.46(1 H,brs)	FAB* 453

108

13. táblázat

Példa <	Vegyület (tulajdonságok; ' az utolsó lépés hozama)	'H NMR (í) ppm	MS
31*	ob°ö (fehér szilárd anyag; 83 %)	CDClj 300 MHz 1.80-2.05(4«, m) 2.09-2.28(2«. m) 2.50-2.71(4«, n>> 2.90-3.14(2«, tn) 3.62(4«, s) 4.75-4.93(1«, m) 7.12-7.43(10«, m) 7.43-7.56(1«. m) 7.62-7.82(2«, m> 8.13(1«. s) 814-8.33(1«. m)	FAB* 453
32,	। {\| f Ha (fehér szilárd anyag; 23 %)	SMSO4U 300 MHz 2.004.08(2«. m) 2.43-2.70(2«. na) 3.18-3.42(4«, m) 3.70-3.85(2«. m) 4.14-4.3X2H, m) 4.85-5.00(lH. na) · 7.10-7 .45(10H, m) 739(1». t. J=6.9H2) 7.7X1H, d, I=8.1Hz) 7.85-7.95(lH. tn) 8.10-834(lH, na) 8.34(1«, s) 1038(1«. brs)	FAB* 453
33.	Cm - '. (fehér por; 100 %)	DMSO-de 300 MHz X04-2J0(2H. m) 230-X70(2H, m) 3.22-336(4«, m) 3.63-3.80(2«. m) 4.38-430(2«, m) 4.82-5.00(1«, m) 6.80(1«, d. J-8.7Hz) 6.97(1«, t, J=6.3Hz) 7.46-7.94(8«, m) 8.16-8J2C2H, m) 8.47(1«, brs)	FAB* 460

109

14. táblázat

I Példa '	Vegyület (tulajdonságok;	Ή NMR (í) ppm	MS
34,	(fehér amorf anyag; 74 %)	CDO, 300 MHz 1.82X04(4«. m) X15-X30(2H, m) 2.Ő0C2H, t, J=7-lHi) X92-3-06(2H, m) 3.18(4«, s) 3.94(2«, t. J-7.2Hz) 4.74-4.90(1«, m) 6.88-6.98(2«. m) 7.08-7.20(6«, n) 7.46-736(1«, m) 7.68-7.82(2«, m) 8.29(1«, s) 8.30(1«, dd, 1=8.1 Hz, 0.9Hz)	FAB* 451
35.	(fehér szilárd anyag; 94 %)	DtóSOdt 300 MHz 2.05X15(2«. m) 2.45-2-70(2«. m) 3.10-3.40(4«. m) 3.60-3.82(2«. m) 4.104.47(6«. m) 4.80-4.95(1«. m> 6.90-7.10(2«. m) 7.10-7.40(6«. m) 7.59(1«. t, I=7.8Hz) 7 .72(1«. d, J=7 JHz) 7.85(1«, t. J=1.2Hz) 8.18(1«, d, J=8-l«z) 8.33(1«, *> 11.11(1«. brs>	FAB* 451
36.	(halványsárga szilárd anyag; 55 %)	CDO, 300MHz 1.80-1.98(4«, m) 2.18-X30(2H, na) 2.67(2«, t, J=6.8Hz) 2.98-3.06(2«. na) 3.95(2«. t, h=6.8«z) 4.78-4.90(1«, m) 5.34(2«. s) 6.76-6.88(3«, m) 7.00-720(3«, m) 7.24-7.36(2«. m) 7.46-754(1«. m) 7.66-7.80(2«, m) 8.12(1«. s) 8.30(1«, dd, J=8.0Hz, 1.4Hz)	FAB*

110

15,. táblázat

Példa	Vegyület (tulajdonságok;	*H NMR (δ) ppm	MS
37.	XXO 2H<3 (fehér szilárd anyag; 92%)	DMSO-d* 300 MHz 2.04-2.22(2», m> 2.34(6», s) 250-2.72(2», m) 3.17-358(4», m) 3.61-3.82(2», n) 4.32-450(2», m) 4.76-5.00(1», m) 6.70-6.88(1». n> 6.98(1», t,J-6.2Hz) 7.11(3», s) 7.58(1», t. MQ5Hz) 7.73-7.95(2». m) 7.74(1», d, J~7.8Hz) 8.08-8.27(2», m) 8.44(1», bre)	FAB* 454
38,		DmSO4* 300 MHz 2.12(2». d, J-12.0H*) 2.50-2.62(2». na) 3.20-3.40(2». na) 3.44(2». bn) 3.73C2H. d.J=ll-7Hz) · 435-4.41(2». m> 4.80-4.96(1». na) 6.61(1», tas) 6.86-6.96(1». m) 7.41(2H» t, J=8-7Hz) 7.50-7.74(5». m) 7.87(1», t, J=6.6Hz) 8.19(2», d, J-6.6HZ) 8.40(1», bn)	FAB* 444
	(fehér por; 100 %)
39.	XyO^O na	DMSO-d· 300 MHz 2.05-2-20(2», m) 2.44-2.67(2», m) 3.25-3.54(4». m) 3.66-3.78(2», m> 4.32-453(2». m) 4.80-4.96(1». m) 6.68(1», d. J=8.7Hz) 6.95(1», t, J=6.3Hz) 7.41-7.64(6», m) 7.69-7.81(2», m) 7.83-7.92(1», n) 8.19(ia d, J=6JHz) 8.19(1». d. J=7.2Hz) 8.43(1». s)	FAB* 426
	(fehér por; 100 %)

Ill

16. táblázat

Példa -	Vegyület (tulajdonságok;	*H NMR (») ppm	MS
40.	A οά⁰”'⁰ (fehér por; 100 %)	DMSOdí 300 MHz 2.07-2/22(2«, m) 2.48-2.69(2«, m) 3.24-3.50(4«, m) 3.72-3.86(2«, m) 4.48-4.68(2«, m) 4.80-4.98(1«, m) 7.14(2«, dd. J-7JHz. 5.1Hz) 7.33(2«. d. J-8.7Hz) 7.60(1«, t, J=7-2Hx) 7.74(1«, d, J-8.1Hz) 7.76-7.92(3«. m) 8.20(1«, d. J«8.1Hz) 8.38-8.52(3«. m) 1O.83(1H, brs)	FAB* 427
41·	(fehér por; 93 %)	DMSO-de oOO MHz 2.05-2.18(2«, m) 2.43-2.67(2«. m) 3.22-3 J58(4H, m) 3.63-3.87(2«, m) ♦.04-430(2«, m) 4.89(2«, s) 4.86-4.98(1«, m) 6.82-6.95(1«. m) 6.97-1.17(1«, m) 732-7.42(5«, m) 7.58(1«, t, J=7.5Hz) 7.72(1«, d. >75Hz) 7.73-7.91(2«, m) 8.1O-8.23(2H. m) 8.36(1«, s)	FAB* 440
42.	^N 2HQ (fehér szilárd anyag; 72 %	DMSO4 300 MHz 1.95-236(4«. m) 2,50-2.72(2«. m) 3.08-3.32(4«, m) 3.45-3.7X2«. m) 4.05-4.15(2«. m) 4.85-5.08(1«, m) 6.60-6.72(1«, m) 6.95-7.08(1«. m) 7.48-7.68(6«. m) 7.72(1«, d, J=7SHz) 7.80-7.94(2«. m) 8.08-8.16(1«, m) 8.18(1«, dd, J=8.0Hz, 1.1Hz) 8.30(1«, brs)	FAB* 440

112 .17. táblázat

.Példa	Vegyület (tulajdonságok; ______az utolsó lépés hozama)	’H NMR (a) ppm	MS
43»	(fehér por; 100 %	DMSO-d, 300 MHz X09-X14OH. m) X39PH.S) 2.52-2.64(2», m) 3X8-3.50(4», m) 3.69-3.73(2». m) 4.42-4,47(2». ra) 4.85-4.94(1». m) 6.75-6.81(1». m) 698(1». t. J-=63Hz) 737-7.43(4», m) 7-58(lH, t, J=6.9Hz) 7.75(1H, d, 1=8.1Hz) 7.80-7.91(2». m) 8.12-8.21(2». m) 8.46(1», tn) 11.18(1», brs)	FAB* 440
44.	(fehér por; 100 %)	DMSO4, 300 MHz 2.02-2.18(2». m) 2.50-2.70(2». m) 3.25-3.52(4», m> 3.65-3.75(2», m> 3.84(3», >) 4.32-4.50(2», m> 4.80-4.98(1», m> 6.76-6.88(1», m> 6.98(1», t, J=6.6Hz) 7.12 7X0(2», m) 7.45(2H, d, J=8.7Hz) 7.56-7.68(1», m) 7.74(1H, d, J=7XHz) 7.78-7.96(2», m) 8.09-8.13(1», m) 8.19(1», dd. h-8-OHz, 1.4Hz) 8.75(1», brs)	FAB* 456
45.	a** (fehér por; 100 %)	DMSO4, 300 MHz 2.08-2.18(2», m) 2.50-2.67(2», m) 3.23-3.50(4»» m) 3.70-3.80(2», m) 4.38-4.48(2», m) 4.83-4.98(1», m) 6.87(1», d, J=8.7Hz) 5.98(1». t, J=6.3Hz) 7.47-7JX1H. m) 7.SX1H. t, J=7.5Hz) 7.71-7.92(5»» m) 8.18-8.25(2», m) 8.46(1», brs) 11.07(1», brs)	FAB* 494

113

18. táblázat

Példa	Vegyület (tulajdonságok; az utolsó lépés hozama)	Ή NMR ($) pptn	MS
46e	O j 1Γ 1 2HC1 T Jk 4? Me ΊΓ (fehér szilárd anyag; 100 %)	DMSO4 300 Mik 2.05-2J0(2H, m) 2.50(3«, s) 230-2.72(2«, m) 3.20-3.57(4«, m) 3.64-3.85(2«, m) 4.36-435(2«, m) 4.80-5.00(1«, m) 6.32Í1HA J-8.4Hz) 6.74(1«, d, J-7JHz) 735-7.70(7«, m) 7.75(1«, d, J=7.8Hz) 7.80-7.95(1«. m) 8.19(1«, dd. J=8.1Hz. 1.5Hz) 8.46(1«. be>	FAB* 440
47.	ζ. JC ^2Ha (fehér szilárd anyag; 92 %) *	DüSO-die 300 MHz 2.06-2.14(2«. m) 230-2.70(2«, m) 3.12-3.60(3«, m) 3.62-3.82(2«, m) 4.49(2«, t, J=«.9Hz) 4.80-5.00(1«, m) 6.81(1«, d, J=8.4Hz) 7.00(1«. t, J=6.6Hz) 7.61(1«, t, J=7.2Hz) 7.68-7.95(8«, m) 816-830(2«. m) 8.53(1«, bcs)	FAB* 494
48.	^xcrÁo (jg ” (fehér por; 100 %)	DMSOds 300 MHz 2.02-2.18(2«, m) 230-X70(2H, m> 3.22-332(4«, m) 3.65-3.80(2«. m) 4.40-4.50(2«, m) 4.80-4.98(1«, m) 6.81(1«, d»J=8.7«z) 6.97(1«, t, 7-21-7.46ΟΗ» m) 7.56-7.64(2«, m) 7.70-7.80(2«, m) 7.83-7.92(1«. m) 8.16-8.26(2«. m) 8.47(1«, brs)	FAB* 444

114

19·. táblázat

Példa	< Vegyület (tulajdonságok;» az utolsó lépés hozama)	Ή NMR (í) ppm	MS
		DMSO-dg 300 MHz	FAB*
49.		2O2-X20(2H, m) 2 .50-2.70(2«, na) 320-3.50(4«, m) 337-3.82(2«, na) 4.40-4.58(2«, na) 4.80-4.98(1«, na) 6.89(1«. d, J-8.4Hz) 7.00(1«. t. J«=6.3Hz) 736-7.94(8«. na) 8.19(1«, d, 8.26-8.36(1«. m) 8.47(1«, brs)	494 1 i i
	(fehér por; 100 %)
		DMSO-d, 300 MHz	FAB*
50.	CT 2HQ (fehér por; 100 %)	2.07-2.18(2«. na) 250-X68(2H. na) 3.25-3^0(4«, na) 3.68-3.80(2H, m) 4.38-4,48(2H. m) 4.82-4.98(1«. m) 6.78(1«. d. J=9.3Hz) 6.97(1«, t, J=6.3Hz) 7.44-7.50(2«, m) 735-7.65(3«, m> 7.70-7.80(2«, m) 7.88(1«, t, J=7.5Hz) 8.17-8.25(2«. m) 8.47(1«, brs) 11.06(1«. brs) 1	460
		DMSCM; 300 MHz	FAB*
51.	^X^hí^ 2HQ (fehér por; 100 %)	2.06-2.20(2«, m) 230-X68C2H. na) 322-338(4«, m) 3.70-3.80(2«, m) 4.30-4.46(2«, nj) 4.80-5.00(1«. ra) 6.46-6.58(1«. m) 6.87-6.96(1«. na> 7.36^7.80(7«, m) 7.84-7.93(1«, m) 8.17-827(2«. m) 8.45(1«, brs) 11.09(1«, brs)	444

115 .20. táblázat

Példa	Vegyület (tulajdonságok; az utolsó lépés hozama)	Ή NMR (t) ppm	MS
52.	(fehér szilárd anyag; 99 %)	DMS<Ms 300 MHz 2.09-2.23(2«, m) 232-2.71(2«, m) 3.18-3.59(4«, m) 3.66-3.85(2«, m) 4204.45C2H,m) 4.77-5.00(1«, m) 6310«. bn) 6.89(1«, t, J-AOHz) 745-7.82(7«. m) 7.84-7.95(1«, m) 8.14-8.30(2«. na) 8.46(1«, brs)	FAB* 460
53»	oy³'”'⁰ (fehér szilárd anyag, 96 %)	DMSOde 300 MHz ! 2.05-2.15(2«, na) 230-2.70(2«, m) 3.20-335(4«. na) 3.60-3.92(2«. m) 4.40-432(2«. m) 4.80-4.95(1«, m) 6.93(1«, d. J=8.4Hz) 7.00(1«. t, J=63Hz) 7.10-7.35GH, m) 7.60(1«, t, J=6.9Hz) 7.64-7.80(2«, m) 7.86-7.94(1«, m) 8.19(1«, d, J=73Hz) 8.23-8.33(1«, tn) 8.40(1«, brs) 11.03(1«, brs)	FAB* 462
54.	n*³ (fehér por; 97 %)	DMSOd^ 300 MHz 2.06-2.20(2«» m) 230-2.70(2«, m) 3.20-3.40(4«, m) 3.65-3.78(2«. m) 4.20-434(2«, m) 4.78-4.95(1«. m) 6.64-6.80(3«. m) 7.16-7.26(4«, aQ 7-41(2«, t, J=7.7Hz) 738(1«, t, J=7-Siz) 7.72(1«, d, J=8.1Hz) 7.87(1«, t, J=6.8Hz) 8.17(1% dd, J=7 8Hz. 0.9Hz) 8.39(1«, s) 11.28(1«. brs)	FAB* 443

116

21. táblázat

Példa	Vegyület (tulajdonságok; __az utolsó lépés hozama) ___	*H NMR (í) ppm	MS
55.	rjT ^2Ha (fehér szilád anyag; 90 %)	DMSOde 300 MHz 2.02-2.20(2«, m) 2.37(3«, s) 230-2.68(2«, m) 3.24-3.52(4«, m) 3.64-3.82(2«, n0 4.32-4.44(2«, m) 4.75-4.94(1«, m) 6.62-6.71(1«. m) 6Λ2(1Η. t, J-6.6Hz) 7.20-7.31(3«. m) 7.46(1«, t, J=73Hz) 739(1«, t, J=6.9Hz) 7.68-7.80(2«, m) 7.82-7.92(1«, m) 8.12-8.22(2«, m) 8.40(1«, brs)	FAB* 440
56.	O (fehér szilád anyag; 90 %)	DÜSO-d, 300 MHz 2.05-2.20(2«, m) 230-2.71(2«, m) 3.24-334(4«, m) 3.63-3.80(2«, m> 3.81(3«, s) 4.32-432(2«, m) 4.78-4.94(1«, m) 6.69-6.82(1«. m) 6.95(1«. t. J=6.3Hz) 6.98-7.13(3«. m) 7.48(1«, t, J=8.1Hz) 739(1H, t, J=7.8Hz) 7.68-7.81(2«, m). 738(1«, t. J-6.«Íz) 8.11-8.24(2«, m) 8.41(1H, bn)	FA«* 456
57.	Me (fehér szilád anyag; 89 %)	DMSO-4 300 MHz 2.05-230(2«, m) 230-2.72(2«, m) 235(3«, s) 3.20-337(4«, m) 3.62-3.86(2«, m) 4.35-432(2«, m) 4.80-4.98(1«, m) 6.72-6.90(1«, m) 6.98(1«. u J=5.9Hz) 7.20-7.38(2«» m) 7.40-731(2«, m) 7.59(1«, q, J=8.0Hz) 7.72(1«, d, I=3.7Hz) 7.68-7.81(1«, m) 8.02(1«, d, J=7.GHz) 8.23(1«, d, J=53Hz) 8.38(1«, bis)	FAB* 458

-117

22. táblázat

Példa	Vegyület (tulajdonságok; az utolsó lépés hozama)	Ή NMR (δ) ppm	MS
58,	oyA·· (fehér por; 95 %)	DMSO4· 300 MHz 257-2.17(2«, m) 252-2.63(2«, m) 337-3.36(4¾ m) 3.69(2«, bn> 430-4.32(2¾ m) 4.77-4.90(1«, m) 632-7.04(6¾ m) 734(2¾ q, J-7.8Hz) 758(1¾ t, J-7.5H1) 7.69-7.76(1«, m) 732-7.91(1«, na) 8.16-8.72(1«. m) 8.36(1«. s) 11.26(1«. fara)	FAB* 461
59.	kA,J ” (fehér por; 100 %)	DMSOd* 300 MHz 250-2.46(2¾ m) X490H, s) 250-2.66(2«. m) 330-3.38(2«. na) 3.42-3.56(2«, m) 354-3.80(2«. m) 430-4.96(1«. m) 6.90-7.00(1«. na) 732-7.92(8«. m) 858-8.22(2«. m) 8.44(1«. bra)	FAB* 440
60.	Ol kA.j (fehér por; 92 %)	DMSOd, 300 MHz 256-2.18(2«, m) 250-2.68(2«, m) 332-3.52(4«, m) 3.66-3.78(2«, na) 3.84(3«, s) 436-4.42^«. m) 432-4.96(1«, s) 690-7.00(1«, m) 7.15(1«, t, J-7.5HZ) 7.30(1«, d, J=8.1Hz) 7.44-7.64(3«. m) 7.72-7.92(3«, m) 8.12-122(2«, m) 8.42(1«, brs) 11.12(1«, brs)	FAB* 456

118

23. táblázat

Példa	Vegyület (tulajdonságok; az utolsó lépés hozama)	Ή NMR U) ppm	MS
61.	XUoA (halvány bíborszínű szilárd anyag; 100 %)	DMSOdj 300 MHz 2.02-2.10(2«, m) 2.20-2.36(2«, m) 3.18-3.64(4«, m) 3.70-3.84(2«. m) 4.47(2H, t, J=7.0Hz) 4.70-5.00(1«, m) 7.04(2«, t, J=7.1Hz) 7.20-7.40(6«. m) 7.58(1«, t, J-73HZ) 7.72(1«, d, J=8.4Hz) 7 36(1«, t, J=7.3Hz) 8.18(1«, d, J-7.7Hz) 8.33(1«. s) 1137(1«, brs)	FAB* 455
62.	oyA (fehér amorf anyag; 40 %)	CDClj 300 MHz 1.65-1.94(4«, m) 2.02-230(2«, m) 2.49(2«, t, J=6.7Hx) 2.80-2.98(2«, m) 3.05-3.18(2«, m) 3.22-335(2«, nQ 3.41(2«, t, J=6.7Hz) 4.24(2«, s) 4.70-4.88(1«. m) 6.80-6.92(1«, m) 7.00-7.22(6«, m) 7.45-736(1«, m) 7.65-7.80(2«, m) 8.10(1«, s) 8.29(1«, dd, J=8.0Hz, 1.0Hz)	FAB* 465
63.	CT 8 rjjT 2HO (sárga szilárd anyag; 92 %)	DMSO4 300 MHz 2.08-2J0(2H, m) £50-2.70(2«, m) 3.23-3.52(4«, m) 3.62-3.86(2«. m) 4.47(2«, t, J=6.6Hz) 4.81-4.96(1«, m) 6.82(1«, d, J=8-4«z) 6.97(1«, t, J-6.9HZ) 7.63(1«, t, J-7.2Hz) 7.67-8.00(5«, m) 8.12-824(2«. m) 8.26-8.32(2H, m) 8.43(1«, brs)	FAB* 471

119

24. táblázat

Példa	Vegyület (tulajdonságok; az utolsó lépés hozama)	'H NMR (tf) ppm	MS
64,	Γ \|T J 2HQ (fehér szilárd anyag; 100 %)	DMSCkU 300 MHz 2.06-2.19(2¾ π» 233-2.60(2¾ m) 3.10-340(4¾ m) 3.60-3.85(2¾ m) 439(2¾ ζ J=8.1Hz) 4.80-4.98(1¾ m) 651(1¾ d, J=8.4Hz) 640-6.92(1¾ m) 734(2¾ 1, J-8.4HZ) 7.45-7.70(3¾ m) 7.75(1¾ d, J=9.0Hz) 7.80-7.92(1¾ m) 8.10-8.20(2¾ m) 8.43(1¾ brs) 11.10(1¾ brs)	FAB* 462
65*	Γ 1Γ j ^2Ha . (fehér szilárd anyag; 94 %)	DiMSCMc 300 MHz 2.04-2.22(2¾ m) 2.49-168(2¾ m) 3.22-333(4¾ n) 3.64-3.84(2¾ m) 436(2¾ t. J=7.5Hz) 4.80-4.93(1¾ m) 647(1¾ d. J=85Hz) 6.89(1¾ 1.1=5.1Hz) 7.30-7.68(5¾ m) 7.74CU1, d. J=7_8Hz) 7.81-7.92(1¾ m) 8.14-830(2¾ m) 8.42(1¾ bR)	h
66*	ojr⁰ (fehér amorf anyag; 80 %)	0X3, 300 MHz 1.88-2.02(4¾ m> 242-^38(2¾ m) 2.70(2¾ t. J=»7.2Hz) 3.02-114(2¾ m) 3.57(3¾ s) 3.80-430(2¾ m) 4.74-4.91(1¾ m> 7.02-754(6¾ tn> 7.32-7.42(1¾ m) 7.44-738(1¾ m) 7.68-7.80(3¾ m) 8.15(1¾ s) 8.27-8.32(1¾ m>	FAB* 480

120

25. táblázat

Példa	Vegyület (tulajdonságok; az utolsó lépés hozama)	‘H NMR (9) ppm	MS
67.	Qy° (sárga szilárd anyag; 100 %)	DMSO-d, 300 MHz X05-2.38C2H, m) 242-2.78(2«, m) 330-3.98(6«, m) 430-5.50(3«, m) 7.41(2«, t, J«5.6Hz) 736-8.50(10«, m) 12.08(1«, bn)	FAB* 451
68.	iQi (halványsárgás-fehér szilárd anyag; 83 %)	DMSO-d» 300 MHz 2J08-2.26C2H, m) 230-2.70C2H, m) 3.14-3.46(4«, na) 3.70-3.89(2«, m) 4.KMJ22C2H, m) 4.75-4.92(1«, m) 635-6.80(4«. m) £80-7.02(4«, m) 739(1«, t, J=8-JHz) 7.73(1H, d, J»8.IHz) 734*7.92(1«, m) 830(1«, d, J=8.1Hz) 835(1«, s) 11.40(1«, bn)	FAB* 1 439
69.	* (fehér szilárd anyag; 8Ö %)	DMSO-de 300 MHz 130(3«, ») 2.04-233(2«, m) 2J9(3H, ») 230-X70C2H, m) 3.20-3.48(4«, m) 334-3.82(2«, m) 4,06-4.19(2«, m) 4.76-5.00(1«, m) 6^5-6.96(1«, m) 7.00-7.09(1«, m) 7.11-7.26(2«. m) 7.28-7,39(1«. m) 730-7.76(2«, m) 7.74(1«, d, J=8.1Hz) 7.82-7.95(1«, m) 8.20(1«, d, J=8.0Hz) 8.25-8.34(1«, m) 8.43(1«. brs)	FAB* 454

121

26. táblázat

Példa	Vegyület (tulajdonságok; ¹ · ______az.utolsó Lépés hozama)	*H NMR (a) ppm	MS
TO,	αΥ^- (fehér szilárd anyag; 95 %)	DMSO-de 300 MHz 1.18(3¾ t, J=7JHz) 2.04-2.20(2¾ m) 2.40-2.68(4¾ m) 3.22-3.62(4«, m) 3.68-3.82(2«, m) 3.85-4.80(2¾ m) 4.80-4.94(1¾ m) 656-7.00(1¾ m) 732-7.68(6¾ m) 7.73(2¾ d, J-7.8Hz) 7.82-7.91(1¾ m) 8.11-834(2¾ m) 8.42(1¾ Ims)	FAB* 454
71.	άΥ⁰-^⁰ (fehér szilárd anyag; 100 %)	DMSO-d, 300 MHz 2.04-2.19(2¾ m) 258-2.65(2¾ m) 2.80Í3H. s) 330-354(4¾ m) 3.65-3.80(2¾ m) 4.36-450(2¾ m) 4.75-4.94(1¾ m) 6.76(1¾ d, >8.7Hz> 6.94(1¾ t, J-6.0HZ) 7.12-7.45(4¾ m) 752-7.62(2¾ m) 7.66-7.78(2¾ m) 8^2-8^9(1¾ m) 8.49(1¾ bra)	FAB* 458
72,	οΥ° (színtelen kristályok; 73 %)	CDClj 300MHz 0.89(3¾ t, J=7.5Hz) 1.52-1.64(2¾ m) 1.85-2/00(4¾ m) 2^0-235(2¾ m) 2.47(2¾ t, J=7.8Hz) 2.75(2¾ t. J*=7.2Hz) 3.14(2H»d. J=U.7Hz) 3.70(1¾ Ims) 4.40(1¾ bts) 4.8(^4.95(1¾ m> 5.94(1¾ d, J=9.0Hz) 6.54(1¾ dd, 1=6.3, 5.1Hz) 7.18-7.39(5¾ m) 7.45-7.52(1¾ m) 7.68-7.78(2¾ m) 8.12(1¾ s) 8.18(1¾ d, J=5.1Hz) 8.31(1¾ d, J=7.8Hz)	FAB* 468

122 •27. táblázat

— Példa	Vegyület (tulajdonságok/ az utolsó lépés hozama)	Ή NMR (a) ppm	MS
73.	í I** (fehér szilárd anyag; 60 %)	CDOj 300 MHz 1.55(3«, s) 1.57(3«, s) 1.96-X12(4H. m) 231-2.45(2«, m) 2.86(2«, t, J»7.7Hz) 3.16-3.27(2«, m) 4.17(2«, t, J«7.0Hz) 482-5.00(1«, m) 6.98(1«. t. J-7.7Hz) 7.03(1«. d. J-8-lHz) 7.18-7.27(1«,-m) 7.42(1«, dd, J=7.7Hz, 1.5Hz) 7.48-7.56(1«. m) 7.67-7.81(1«. m) 8.17(1«, s) 830-8.38(1«, brs)	FAB* 465
74«	(fehér amorf anyag; 61 %) ;	CDCij 300 mHz 1.86-2.02(4«, m) X23-2.38C2H. m) 2.30(3«, s) 2.71(2«. t, J=7.8Hz) 3.04-3.15(2«. m) 3.89(2H. t, J=7.8Hz) 4.78-4.94(1«. m) 6.75-6.85(3«. m) 6.94(1«. t, J=7.5Hz) 7.000«, d, J=73Hz) 7.17(1«, t. 7J20-732(2H, m) 7.40-7.58(1«, m) 7.65-7.82(2«, m) 8.14(1«, s) 8.31(1«, dd. J=8.i«z, 1.5Hz)	FAB* 439
75.	PH Xj QJ (fehér kristályok; 47 %)	CDC1₃ 300 MEk 1.70-1 WH, m) 1.96-2^4(4«, m) 2.50-2.68(2«, m) 2.70-2.96(2«. m) 334(1«, dd, J=173Hz. 3.8Hz) 3.51(1«, dd, >17.4Hz, 3.8Hz) 3.76-338(1«. m) 3.92-4.06(1«, m) 4.76-4.96(2«, m) 6.22(1«, brs) 6.85-6.96(1«, m) 7.00-7.32(7«, m) 7.43-7.54(1«, m) 7.65-7.78(2H, m) 8.24-8.36(2«, m)	FAB* 467 1 ΐ l 1

123

28. táblázat

Példa	vegyület (tulajdonságok; az utolsó lépés hozama)	^lH NMR («?) ppm	MS
76.	(fehér amorf anyag; 96 %)	CDClj 400 MHz 1.87-2.03(4«, m) 2.15-2.29(2«, m) 2.60(2«, t,J=*5.3Hz) 2.98-3.18(6«, m) 3.89(2«, t, J=5.4Hz) 4.80-4.92(1«, m) 6.52(1«, dd, J-6.4HZ, 2.2Hz) 6.64(1«, d, J-2JHz) 6.71(1«, bn) 6.84-6.90(1«, m) 6.93(1«, d, J=6.5Hz) 7.02-7.14(3«, m) 7.46-7.53(1«. n) 7.67-7.78(2«, m) 8.14(1«, s> 8.56(1«, dd, J=6.0Hz. 1.0Hz)	FAB* 467

-124A következőkben a jelen találmány szerinti vegyületeknek az MTP gátló hatására vonatkozó vizsgálati eredményeket mutatjuk be. A hatásvizsgálati példákat a Chemistry and Physics of Lipids, 38, 205-222 (1985) irodalmi helyre való utalással végeztük.

Hatásvizsgálati példa hatásvizsgálati példa

Humán hepatoma sejtekből (HepG2 sejtekből) történő apolipoprotein B (Apo B) kiválasztásra gyakorolt (in vitro) hatás

HepG2 sejteket 48- vagy 96-mérőhelyes lemezre oltottunk és néhány napon át tenyésztettünk. A táptalajt DMEM táptalajjal helyettesítettük, amely 1,5% marha szérum albuminnal volt kiegészítve. 24 óra eltelte után a táptalajt 1,5% marha szérum albuminnal és 0,8 mM nátrium-oleáttal kiegészített DMEM táptalajjal, mint meghatározási táptalajjal helyettesítettük. A vizsgálandó vegyületeket dimetil-szulfoxidban oldottuk és a meghatározási táptalajhoz adtuk olyan mennyiségben, hogy a dimetil-szulfoxid vég koncentrációja 1% legyen. 5 óra eltelte után a táptalajt összegyűjtöttük, és az Apo B-t a táptalajban szendvics ELISA eljárással mértük. Az eredményeket a 29. és 30. táblázatban mutatjuk be.

2. hatásvizsgálati példa

Kis unilamelláris vezikulumos (SUV) liposzómák közötti triglicerid (TG) transzferre gyakorolt (in vitro) hatás

Trioleinböl [¹⁴C]trioleinból, foszfatidil-kolinból (PC) és kardiolipinböl álló SUV liposzómákat állítottunk elő donorként és trioleinböl, PC-böl és [³H]PC-ből álló SUV liposzómákat akceptorként. A donorokat és az akceptorokat 1:5 arányban kevertük. A vizsgálandó vegyület dimetil-szulfoxidos oldatát, amelyet úgy állítottunk be, hogy a dimetil-szulfoxid végkoncentrációja 1% legyen, marha máj mikroszóma frakciójából FPLC eljárással tisztított nyers MTP-t és a donor és az aceptor fentebb előállított keverékét adtuk egy meghatározási pufferhez. Miután a meghatározási puffért

- 1251 órán át 37°C-on inkubáltuk, dietilamino-etil-cellulóz (DEAE-cellulóz) szuszpenziót adtunk hozzá. A puffért 4 percig ráztuk, majd centrifugáltuk a felülúszó összegyűjtésére. A maradék [^⁴C]trioleint a felülúszóban folyadék szcintillációs számlálóval mértük. Ezt a [¹⁴C]tritolein számot véve az MTP TG-trranszferáló aktivitásaként, a vizsgálandó vegyületek gátló hatását számítottuk. Az eredmények a 29. és 30. táblázatban láthatók.

3. hatásvizsgálati példa

A TG növekedésére gyakorolt (in vivo) hatás olívaolaj orális beadását követően

10-11 hetes szíriai hörcsögöknek 2 ml/kg mennyiségben orálisan olívaolajat adagoltunk, majd 4 óra elteltével az állatoktól vért gyűjtöttünk. A vért enyhe éteres érzéstelenítés alatt az orbitális vénás érfonatból gyűjtöttük, amihez heparinnal kezelt üvegkapillárist használtunk, a vér menynyisége alkalmanként 100 μΙ/állat volt. A vizsgálandó vegyületeket 0,5%os metil-cellulózban oldottuk vagy szuszpendáltuk, és orálisan adtuk be 30 perccel az olívaolaj adagolása előtt. Az összegyűjtött vért azonnal jégben hütöttük, és a plazmát 12 000 fordulatszámmal 5 percig történő centrifugálással elválasztottuk. A plazma TG értékét egy mérő kit és egy automata véranalizátor segítségével határoztuk meg.

Az eredmények a 29. és 30. táblázatban láthatók.

4. hatásvizsgálati példa

A máj TG-kiválasztási arányra gyakorolt (in vivo) hatás Triton WR-1339 adagolása után

10-11 hetes szíriai hörcsögöket használtunk a kísérlethez 24 órás éheztetés után. (Az állatok vizet korlátozás nélkül fogyaszthattak). Enyhe éteres érzéstelenítés alatt Triton WR-1339-et adagoltunk a hímvessző vénán keresztül 400 mg/kg dózisban, és vért a 0 időpontban (az adagolás előtt), majd az adagolás után 1, 2 és 3 órával gyűjtöttünk az orbitális vénás érfonaton át, enyhe éteres érzéstelenítés alatt. A gyűjtéshez hepa

- 126 rinnal kezelt üveg kapillárist használtunk, és a vér mennyisége alkalmanként 100-250 μΙ/állat volt. A vizsgálandó vegyületet 0,5%-os metil-cellulózban szuszpendáltuk és orálisan adtuk be 30 perccel a Triton WR-1339 adagolása előtt. Az összegyűjtött vért azonnal jéggel hűtöttük, és a plazmát 12 000 fordulatszám mellett 5 percig végzett centrifugálással különítettük el. A plazma TG értékét mérő kit és egy automata véranalizátor segítségével határoztuk meg. A TGOR-t mindegyik vizsgált vegyület plazma TG értékének időbeli változásából számítottuk.

Az eredmények a 29. és 30. táblázatban láthatók.

- 12729. táblázat: hatásvizsgálati példa

Példa	in vitro; IC50 (μΜ)	in vivo; (mg/kg
Apo B kiválasztás gátlása	TG transzfer gátlása	TG növekedés gátlása	Máj TGOR gátlása
1.	0,1	0,6	10
3.	0,7	0,6
4.	0,7	0,8
5.	0,7	0,1
7.	0,03	0,1	10
8.	0,03	0,1	3
10.	0,2	0,2
11.	0,2	0,6
12.	0,08	0,07
13.	0,03	0,06	10
14.	0,2	0,2
16.	0,3	0,5
17.	0,05	0,06	10
18.	0,09	0,2	10
19.	0,04	0,1	10
22.	0,3	0,6
23.	0,3	0,5	10
24.	0,1	0,2
25.	0,6	0,2
30.	0,4	0,9
34.	0,1	0,02	3	10
35.	0,2	0,02	10

- 12830. táblázat: hatásvizsgálati példa

Példa	in vitro; IC50 (μΜ)	in vivo; (mg/kg
Apo B kiválasztás gátlása	TG transzfer gátlása	TG növekedés gátlása	Máj TGOR gátlása
36.	0,07	0,02	3	30
39.	0,2	0,2	30
40.	0,2	0,8
42.	0,03	0,04
48.	0,04	0,2	10	30
50.	0,07	0,3	30
51.	0,03	0,3
52.	0,03	0,1	10
53.	0,3	0,6
54.	0,2	0,3	30
55.	0,3	0,2	30
56.	0,2	0,1	30
59.	0,03	0,07
60.	0,2	0,2
64.	0,03	0,2	30
65.	0,03	0,1	30
66.	0,3
69.	0,5	0,5
70.	0,03	0,06
72.	0,02	0,03	10
73.	0,4	0,2
75.	0,3

- 129A fenti vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek kiváló MTP-gátló hatással rendelkeznek. A vegyületek emelik a HDL-szintet is. Ily módon a vegyületek nemcsak gátolják az LDL képződését, ami az arterioszklerotikus betegségek oka, hanem szabályozzák a TG-t, a koleszterint és a lipoproteineket, így az LDL-t is a vérben, és szabályozzák a celluláris lipideket az MTPaktivitás szabályzása révén. A vegyületek a hiperlipémia vagy arterioszklerotikus betegségek új típusú megelőző szereként vagy gyógyszereként is használhatók. A továbbiakban a vegyületek hasnyálmirigygyulladás, elhízás, hiperkoleszterinémia és hipertrigliceridémia terápiás vagy megelőző szereként is alkalmazhatók.

Claims

•A « *

-130- ’· ·· Szabadalmi igénypontok:

1.(1) általános képletű 3-piperidil-4-oxo-kinazolin-származékok, amelyekben

R jelentése (i) általános képletű csoport, a képletben

R] és R2 azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom; 1-4 szénatomos alkilcsoport; aralkilcsoport, benzoilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; arilcsoport; vagy heteroarilcsoport, amely a nitrogén-, kén- és oxigénatom közül választott 1-3 heteroatomot tartalmaz (ahol a cikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport a halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoport, hidroxilcsoport, fenoxicsoport és szulfocsoport közül választott 1-3 csoporttal helyettesített lehet), azzal a megkötéssel, hogy R] és R2 egyike nem hidrogénatom, vagy (ii) általános képletű csoport, a képletben

A és B azonos vagy különböző és jelentése aromás szénhidrogéngyűrű; aromás heterociklusos gyűrű, amely a nitrogén-, kén- és oxigénatom közül választott 1-3 heteroatomot tartalmaz; 3-7 szénatomos cikloalkángyűrű; vagy 5-7 szénatomos cikloalkéngyűrű (ahol az aromás szénhidrogén-, az aromás heterociklusos, a cikloalkán- vagy a cikloalkéngyürű a halogénatom, 1-4 alkilcsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, hidroxilcsoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoport és szulfocsoport közül választott 1-3 csoporttal helyettesített lehet),

- 131 X jelentése egyszeres vegyértékkötés, egyenes- vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkiléncsoport, egyenes- vagy elágazó láncú 2-4 szénatomos alkeniléncsoport (ahol a kevés szénatomos alkilén- vagy kevés szénatomos alkeniléncsoport a halogénatom, hidroxilesöpört, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport és a szulfocsoport közül választott csoporttal/csoportokkal helyettesített lehet), oxigénatom, kénatom, iminocsoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet, karbonilcsoport, -O-Z-, -Z-O-, -S-Z-, -Z-S-, -NH-Z-, -NR5-Z-, -Z-NH- vagy -Z-NR5 általános képletű csoport (ahol Z jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy karbonilcsoport és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport),

Y jelentése egyszeres vegyértékkötés, egyenes- vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy karbonilcsoport;

n értéke 1-4; és

R3 és R4 azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, hidroxilcsoport, aminocsoport vagy nitrocsoport, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
2. Az 1. igénypont szerinti olyan 3-piperidil-4-oxo-kinazolin-származék, amelyben

R jelentése (i') általános képletű csoport, a képletben

R-l' és R2' azonos vagy különböző, és jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; arilcsoport; vagy heteroarilcsoport, amely a nitrogén-, kén- és oxigénatom közül választott 1-3 heteroatomot tartalmaz (ahol a cikloalkil-, az aril- vagy a heteroarilcsoport a halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkoxicso

-132- ''^{r ?} *' * port, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoport, hidroxilcsoport és szulfocsoport közül választott 1-3 csoporttal helyettesített lehet); vagy (ii¹) általános képletű csoport, a képletben

A' és B' azonos vagy különböző és jelentése aromás szénhidrogéngyűrű; aromás heterociklusos gyűrű, amely a nitrogén-, kén- és oxigénatom közül választott 1-3 heteroatomot tartalmaz; 3-7 szénatomos cikloalkángyürü; vagy 5-7 szénatomos cikloalkéngyűrű (ahol az aromás szénhidrogén-, az aromás heterociklusos, a cikloalkán- vagy a cikloalkéngyürü a halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, hidroxilcsoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoport és szulfocsoport közül választott 1-3 csoporttal helyettesített lehet),

X' jelentése egyszeres vegyértékkötés, egyenes- vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkiléncsoport, egyenes- vagy elágazó láncú 2-4 szénatomos alkeniléncsoport (ahol a kevés szénatomos alkilén- vagy kevés szénatomos alkeniléncsoport a halogénatom, hidroxilcsoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport és a szulfocsoport közül választott csoporttal/csoportokkal helyettesített lehet); oxigénatom, kénatom, iminocsoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet, karbonilcsoport, -O-Z'-, -Ζ'-O-, -S-Z-, -Ζ'-S-, -NH-Z-, -NRs'-Z'-, -Z'-NH- vagy -Z-NR5' általános képletű csoport (ahol Z' jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy karbonilcsoport és R5' jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport),

Y' jelentése egyszeres vegyértékkötés, egyenes- vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy karbonilcsoport;

- 133R3 és R4 azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
3. A 2. igénypont szerinti olyan 3-piperidil-4-oxo-kinazolin-származék, amelyben

R jelentése (i) általános képletű csoport, a képletben

R-| és R2 azonos vagy különböző, és jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, arilcsoport; vagy heteroarilcsoport, amely a nitrogén-, kén- és oxigénatom közül választott 1-3 heteroatomot tartalmaz (ahol a cikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport a halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport és hidroxilcsoport közül választott 1-3 csoporttal helyettesített lehet), vagy (ii) általános képletű csoport, a képletben

A és B azonos vagy különböző és jelentése aromás szénhidrogéngyűrű vagy aromás heterociklusos gyűrű, amely a nitrogén-, kén- és oxigénatom közül választott 1-3 heteroatomot tartalmaz (ahol az aromás szénhidrogéngyürü és az aromás heterociklusos gyűrű a halogénatom, 1-4 alkilcsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport és hidroxilcsoport közül választott 1-3 csoporttal helyettesített lehet),

X jelentése egyszeres vegyértékkötés, egyenes- vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkiléncsoport, egyenes- vagy elágazó láncú 2-4 szénatomos alkeniléncsoport (ahol a kevés szénatomos alkilén- vagy kevés szénatomos alkeniléncsoport a halogénatom, hidroxilcsoport és az 1-4 szénatomos alkoxicsoport közül választott csoporttal/csoportokkal helyettesített lehet),

- 134oxigénatom, kénatom, iminocsoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet, karbonilcsoport, -O-Z-, -S-Z-, -NH-Z- vagy -NR5-Z- általános képletű csoport (ahol Z jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy karbonilcsoport és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport), és R3 és R4 jelentése egyaránt hidrogénatom, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
4. A 3. igénypont szerinti olyan 3-piperidil-4-oxo-kinazolin-származék, amelyben

R jelentése (i) általános képletű csoport, a képletben

Rí és R2 azonos vagy különböző, és jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; arilcsoport; heteroarilcsoport, amely a nitrogén-, kén- és oxigénatom közül választott 1-3 heteroatomot tartalmaz (ahol a cikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport a halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport és hidroxilcsoport közül választott 1-3 csoporttal helyettesített lehet), vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
5. A 4. igénypont szerinti olyan 3-piperidil-4-oxo-kinazolin-származék, amelyben

Rj és R2 azonos vagy különböző, és jelentése ciklohexilcsoport, fenilcsoport, piridilcsoport, pirazinilcsoport, pirimidinilcsoport, piridazinilcsoport, tienilcsoport, furilcsoport vagy pirrolilcsoport (ahol ezen csoportok a halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport és hidroxilcsoport közül választott 1-3 csoporttal helyettesített lehet), vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

-135-
6. Az 5. igénypont szerinti olyan 3-piperidil-4-oxo-kinazolin-származék, amelyben

R jelentése difenil-amino-csoport, N-fenil-N-tienil-amino-csoport, N-fenil-N-piridil-amino-csoport, dipiridil-amino-csoport, N-fenil-N-pirimidil-amino-csoport (ahol a fenti csoportok mindegyike a halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport és a hidroxilcsoport közül választott 1-3 csoporttal helyettesített lehet), vagy gyógyászati lag elfogadható sója.
7. A 3. igénypont szerinti olyan 3-piperidil-4-oxo-kinazolin-származék, amelyben

R jelentése (ii) általános képletű csoport, a képletben

A és B azonos vagy különböző, és jelentése aromás szénhidrogéngyűrű vagy aromás heterociklusos gyűrű, amely a nitrogén-, kén- és oxigénatom közül választott 1-3 heteroatomot tartalmaz (ahol az aromás szénhidrogéngyűrű és az aromás heterociklusos gyűrű a halogénatom, 1-4 alkilcsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport és a hidroxilcsoport közül választott 1-3 csoporttal helyettesített lehet),

X jelentése egyszeres vegyértékkötés, egyenes- vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkiléncsoport, egyenes- vagy elágazó láncú 2-4 szénatomos alkeniléncsoport (ahol a kevés szénatomos alkilén- vagy kevés szénatomos alkeniléncsoport a halogénatom, hidroxilcsoport és az 1-4 szénatomos alkoxicsoport közül választott csoporttal/csoportokkal helyettesített lehet); oxigénatom, kénatom, iminocsoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített lehet, karbonilcsoport, -O-Z-, -S-Z-, -NH-Z- vagy -NR5-Z- általános képletű csoport (ahol Z jelen- 136tése 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy karbonilcsoport és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport), vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
8. A 7. igénypont szerinti olyan 3-piperidil-4-oxo-kinazolin-származék, amelyben

A és B azonos vagy különböző, és jelentése benzolgyürü, piridingyürü, pirazingyűrü, pirimidingyűrű vagy piridazingyűrű (ahol a fenti gyűrűk mindegyike a halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkilcsoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport és a hidroxilcsoport közül választott 1-3 csoporttal helyettesített lehet), vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
9. A 8. igénypont szerinti olyan 3-piperidil-4-oxo-kinazolin-származék, amelyben

R jelentése karbazol-9-il-csoport, fenoxazin-10-il-csoport, fenotiazin-10-il-csoport, akridon-10-il-csoport, 9,9-dimetil-akridán-10-il-csoport, 10,11 -dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il-csoport, 10,11 -dihidro-2-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il-csoport, 10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il-csoport, 5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il-csoport, 5,11-dihidrodibenzo[b,e][1,4]oxazepin-5-il-csoport, 10,11 -dihidro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-5-il-csoport, 11 -hidro-10-metil-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-5-il-csoport vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
10. A 3. igénypont szerinti olyan 3-piperidil-4-oxo-kinazolin-származék, amelyet a következők közül választunk:

3-[1-[2-[N-(2-metil-fenil)-N-fenil-amino]-etil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on,

3-[1-[2-[10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-etil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on,

- 1373-(1-(2-(10,11 -dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-etil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on,

3-(1 -(2-(10,11 -dihidro-2-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-etil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on,

3-(1-(2-(5,11-dihidrodibenzo[b,e][1,4]oxazepin-5-il)-etil]-piperidin-4-il]-3H-kinazolin-4-on, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
11. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként egy 1-10. igénypontok bármelyike szerinti 3-piperidil-4-oxo-kinazolin-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.
12. Mikroszomális triglicerid transzfer protein (MTP) gátló, amely hatóanyagként az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti 3-piperidil-4-oxokinazolin-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.
13. Hiperlipémia vagy arterioszklerózis kezelésére vagy megelőzésére alkalmas szer, amely hatóanyagként az 1-10. igénypntok bármelyike szerinti 3-piperidil-4-oxo-kinazolin-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.

A bejelentő helyett a meghatalmazott:

DANUBIA

SzabadainH és Védjegy iroda Kft

Dr. Fehérvári Flóra szabadalmi ügyvivő

Aktaszámunk: 90421-8661-JG