HUP0003612A2

HUP0003612A2 - Kinoxalin-dionok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Info

Publication number: HUP0003612A2
Application number: HU0003612A
Authority: HU
Inventors: Robert James Crook; Elisabeth Colette Louise Gautier; Alan Stobie; David Charles Waite
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1997-02-27
Filing date: 1998-02-24
Publication date: 2001-10-28
Also published as: EP0973766B1; DE69827614T2; HRP980104A2; BR9808126A; JP2004269547A; NO994135D0; JP3588363B2; NO994135L; NZ336842A; CA2281580C; HUP0003612A3; CN1121403C; TR199902055T2; WO1998038186A1; EP0973766A1; JP2000509730A; DE69827614D1; SK113399A3; CN1443763A; BG103685A

Abstract

A találmány tárgya (I) képletű kinoxalin-dionok lényegében tisztaformában, vagy gyógyászatilag elfogadható sói vagy szolvátjai, és azazokat tartalmazó készítmények és eljárások a vegyületek és avegyületek előállításához szükséges intermedierek előállítására. Ó

Description

Képviselő:

Danubia Szabadalmi és

Védjegy Iroda Kft.

Budapest

Kinoxalin-dionok o

Crji-O-íl l'íhlé'OyeJc

A találmány tárgya 2,3(1 H,4H)-kinoxalin-dion-származékok, amelyek N-metil-D-aszpartát receptorok szelektív antagonistái. Közelebbről, a találmány 5-t ri azo I i I-2,3( 1 H,4H)-kinoxalin-dionszármazékokra, a vegyületek előállítására, a vegyületeket tartalmazó készítményekre, és az ilyen származékok alkalmazására vonatkozik.

Az L-glutaminsav serkentő aminosav ingerület átvivő, melynek fiziológiai szerepe az agyban abból áll, hogy négy receptor hat egymásra, melyek közül hármat az NMDA (N-metil-Daszpartát), az AMPA (2-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolpropionsav) és a kainát szelektív agonisták után neveztek el. A negyedik receptor a metabotrop receptor. A glutaminsavhoz való kötődési helyen kívül az NMDA receptor nagy affinitású kötődési helyekkel rendelkezik a disszociációs anesztetikumok, pl. ketamin, poliaminok, pl. spermin, glicin és bizonyos fémionok, pl. Mg²⁺ vagy Zn²⁺ vonatkozásában. Minthogy az NMDA receptornak abszolút követelménye, hogy glicint kössön meg ahhoz, hogy aktiválás lépjen fel, a glicin antagonisták funkcionális NMDA antagonistaként működhetnek.

Aktaszám: 90335-4231 KY/hzs

-2Az agyi infarktus területén pl. az oxigénhiány (anoxia) a felszabadítandó glutaminsav abnormálisán magas koncentrációit okozza. Ez az NMDA receptorok túlstimulálásához vezet, és ennek eredményeképpen a neuronok degenerálódnak és elhalnak. Ily módon az NMDA receptor antagonisták, melyek in vitro és in vivo a glutaminsav neurotoxikus hatását kimutatottan gátolják, hasznosak lehetnek olyan patológiás állapot kezelésében és/vagy megelőzésében, amelyben az NMDA receptor aktiválást fontosnak gondolják. Az ilyen állapotokhoz soroljuk az akut neurodegeneratív rendellenességeket, amelyek olyan események következtében lépnek fel, mint amilyen a gutaütés, a múló iszchémiás roham, az operáció körüli iszchémia, a globális iszchémia (szívleállás után) és az agy vagy a gerincagy traumás fejsérülése. Ezen kívül az NMDA antagonisták hasznosak lehetnek bizonyos krónikus neurológiai rendellenességek, pl. szenilis demencia, Parkinson kór és Alzheimer kór kezelésénél is. Használhatók továbbá olyan állapotokban is, amelyek során romlott a perifériás idegműködés, pl. a recehártya vagy pigment degenerálódás.

Ezenkívül kimutatták, hogy az NMDA antagonisták görcsoldó és szorongásgátló hatásúak, és ezért használhatók epilepszia és szorongás kezelésére. Az NMDA antagonisták csökkenthetik az alkohol megvonás hatását is fizikailag függő állatok esetében (K.A. Grant és tsai, J. Pharm. Exp. Ther., 260, 1017 (1992)), és így az NMDA antagonisták használhatók alkoholfüggőség és fájdalom kezelésére. Használhatók ezenkívül az NMDA antagonisták hallási rendellenességek, pl. fülzúgás vagy

fülcsengés, migrén és pszichiátriai rendellenességek kezelésére is.

Az EP-A-0572852 sz. szabadalmi leírásban pirrol-1-ilszubsztituált 2,3(1 H,4H)-kinoxalin-dion-származékokat írnak le, amelyek a központi idegrendszer neurodegeneratív betegségei és neurotoxikus rendellenességei kezelésére alkalmasak.

Az EP-A-0556393 sz. szabadalmi bejelentésben többek között imidazolil- vagy triazolil-szubsztituált 2,3(1 H,4H)-kinoxalindion-származékokat írnak le, amelyek glutamát receptor antagonizáló hatásúak, különösen NMDA-glicin receptor és AMPA receptor antagonizáló hatást mutatnak. 5-triazolilszubsztituált vegyületekröl azonban konkrétan nem esik szó.

A WO 97/32873 sz. nemzetközi közzétett szabadalmi bejelentésben 5-heteroari 1-2,3-(1 H,4H)-kinoxalin-d ion-származékok szerepelnek, mint NMDA receptor antagonista hatású vegyületek. Ennek a bejelentésnek a 114. példája a (-)-6,7-diklór-5-[3metoxi-metil-5-( 1 -oxido-piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-il]2,3(1 H,4H)-kinoxalin-diont írja le. A 114. példa termékének további analízise azonban azt mutatja, hogy az állítólagos cím szerinti vegyület sztöchiometrikus mennyiségű szilíciumdioxidhoz kötődik (Isd. az 1. referenciapéldát). Erről a szilícium-dioxid komplexről kimutatták, hogy különböző tulajdonságokkal rendelkezik, mint az állítólagos cím szerinti vegyület, és ezért analitikailag attól eltér. Ennek a bejelentésnek a 114. példája tehát egy más vegyület előállítását írja le, mint a címben szereplő állítólagos vegyület, bár szakember számára nyilvánvaló, felismervén, hogy egy szilícium-dioxid komplexet kapott,

így a címbeli állítólagos vegyületet ebből könnyen elő lehet állítani.

A jelen találmány szerinti vegyületek hatásos NMDA (glicin hely) receptor antagonisták. Ezen túlmenően az NMDA (glicin hely) receptor igen szelektív antagonistái, összevetve az AMPA receptorral, amelyhez igen kevés affinitásuk van, ha van egyáltalán.

A jelen találmány tárgya új, lényegében tiszta (I) általános képletü vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja.

A „lényegében tiszta” kifejezés olyan vegyületet jelent, amely előnyösen legalább 90 tömeg/tömeg%-os tisztaságú, még előnyösebben legalább 95 tömeg/tömeg%-os tisztaságú, és legelőnyösebben legalább 98 tömeg/tömeg%-os tisztaságú. Gyógyászati alkalmazás céljából a vegyületet rendszerint legalább 99 tömeg/tömeg%-os tisztaságban gyártják.

Az (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóihoz tartoznak a savaddíciós és bázikus sók.

Savaddíciós sókat előnyösen olyan savakból képezünk, amelyek nem toxikus sókat képeznek, pl. hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, szulfát, hidrogén-szulfát, nitrát, foszfát, hidrogén-foszfát, acetát, maleát, fumarát, laktát, tartarát, citrát, glükonát, szukcinát, benzoát, metán-szulfonát, benzol-szulfonát vagy para-toluol-szulfonát.

Megfelelő bázikus sókat nem toxikus sókat képező bázisokból képezünk, pl. ilyenek a kalcium, lítium, magnézium, kálium, nátrium, cink, etanol-amin dietanol-amin és trietanol-amin sók.

-5A megfelelő sók áttekintése megtalálható Berge és tsai, J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977) irodalmi helyen.

Szolvátokhoz tartoznak például a hidrátok.

Az (I) általános képletű vegyületek egyedi sztereoizomerek, amelyeket atropizomerekként ismerünk. Az atropizomerek olyan izomerek, amelyeket csak azért lehet szétválasztani, mert az egyes kötések körüli rotáció akadályozott vagy nagyban lassított („Advanced Organic Chemistry”, 3. kiadás, Jerry March, John Wiley and Sons (1985)). Előállításuk előnyösen egy megfelelő, optikailag tiszta intermedierből történik, vagy pedig az ellenkező sztereoizomert tartalmazó racém elegy rezolválásával. Ezt a megfelelő racemát HPLC analízisével érhetjük el úgy, hogy megfelelő királis hordozót használunk, vagy a megfelelő racemát és a megfelelő, optikailag aktív sav vagy bázis reagáltatásával képezett diasztereoizomer sókat frakcionált kristályosításnak vetjük alá.

Az (I) általános képletű vegyületek előállítása a következő módszerekkel történhet:

1) Egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése (III) vagy (IV) általános képletű csoport, savas vagy bázikus hidrolízisnek vetünk alá, ahol R¹ és R² vagy együtt vagy külön olyan csoportot vagy csoportokat képez, amelyeket savas vagy bázikus körülmények között hidrolitikusan lehet hasítani, és így (I) általános képletű kinoxalin-dion-származékot kapunk. Ez(ek) a csoport vagy csoportok ismert(ek), és a megfelelő példák a szakember számára jól ismertek. Ha R jelentése (III) általános képletű csoport, akkor a reakciót az (I) általános képletű atropizomer szétválasztása követi ismert körülmények között.

-6R¹ és R² előnyösen vagy egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, amely előnyösen metil- vagy etilcsoport lehet, vagy lehet továbbá adott esetben a gyűrűben 1-3szor szubsztituált benzilcsoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, halogénatom, nitro- vagy trifluor-metil-csoport, vagy R¹ és R² együtt 1-6 szénatomos alkilén-, CH(fenil)-, CH(4metoxi-fenil)- vagy CH(3,4-dimetoxi-fenil)-csoportot képez.

A reakciót előnyösen a (II) általános képletű vegyület savas hidrolízisével végezzük.

Egy tipikus megvalósítás szerint a (II) általános képletű vegyületet egy megfelelő sav, pl. ásványi sav, pl. sósav vizes oldatával kezeljük adott esetben megfelelő szerves társoldószer, pl. 1,4-dioxán jelenlétében. A reakciót rendszerint úgy végezzük, hogy az elegyet az oldószer, illetve az oldószerek maximum reflux hőmérsékletéig melegítjük.

A (II) általános képletü intermediereket ismert módon állíthatjuk elő, pl.

a) az 1. reakcióvázlat szerint, ahol R, R¹ és R² jelentése a (II) általános képletű vegyületnél megadott.

Egy másik változat szerint egy (V) általános képletű 5amino-kinoxalint reagáltatunk CH₃OCH₂COX¹ általános képletű vegyülettel, ahol X¹ jelentése megfelelő kilépőcsoport, pl. klórvagy brómatom, megfelelő oldószerben, pl. toluolban vagy diklór-metánban, és adott esetben megfelelő savmegkötőszer, pl. piridin jelenlétében, és így kapjuk a (VI) képletű amidot.

A (VI) képletű amidot (VII) képletű tioamiddá alakíthatjuk, ha 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-1,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszul-7 -

fiddal, azzal Lawesson-reagenssel kezeljük megfelelő oldószerben, pl. toluolban vagy tetrahidrofuránban.

Egy (VII) általános képletű tio-amidot (II) általános képletű vegyületté alakíthatunk, ha

képletű vegyülettel kezeljük higany(ll)oxid és adott esetben egy szárító szer, pl. 4Á molekulaszita és oldószer, pl. n-butanol jelenlétében.

Az R helyén (III) általános képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet rezolválva R helyén (IV) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületet kapunk ismert módszerrel, pl. királis HPLC-vel; vagy

b) az 1. reakcióvázlathoz hasonló módszerrel állítunk elő (Vili) általános képletű megfelelő piridinvegyületet, ahol R³ jelentése (IX) vagy (X) általános képletű csoport, és R¹ és R² jelentése a (II) általános képletű vegyületnél megadott, majd ezen vegyületeket N-oxidáljuk.

Az N-oxidálást végezhetjük 3-klór-peroxi-benzoesavval megfelelő oldószerben, pl. vizes metanolban vagy acetonban. Más megfelelő N-oxidálási körülményekhez tartozik a hidrogénperoxid alkalmazása ecetsavban, vagy a dimetil-dioxirán alkalmazása acetonban, monoperftálsav használata ecetsav/metanol elegyében, OXONE (védjegy, kálium-peroxi-monoszulfát) alkalmazása oldószerben, pl. vízben, acetonban vagy diklórmetánban, és nátrium-perborát alkalmazása ecetsavban.

-8- :.:. -:. ·.

• ο · ·>· *

Az R² helyén (III) általános képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet is rezolválhatjuk, és így kapjuk az olyan (II) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése az a) módszernél megadott (IV) általános képletű csoport.

2) Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy (XI) általános képletű vegyületet, ahol R³ jelentése (IX) vagy (X) képletű csoport, N-oxidálunk. Az N-oxidációt megfelelő oxidálószerrel, pl. 3-klór-peroxi-benzoesavval végezhetjük megfelelő oldószerben, pl. metanolban vagy acetonban. Egyéb N-oxidálási körülmények közé tartozik a hidrogén-peroxid alkalmazása ecetsavban, a dimetil-dioxirán alkalmazása acetonban, monoperftálsav alkalmazása ecetsav/metanol elegyében, OXONE, azaz kálium-peroxi-monoszulfát alkalmazása megfelelő oldószerben, pl. vízben, acetonban vagy diklór-metánban, és nátrium-perborát alkalmazása ecetsavban.

Ha R³ jelentése (IX) képletű csoport, akkor a reakció után az (I) általános képletű atropizomer elválasztása következik ismert módszerekkel.

A (XI) képletű vegyületeket a (Vili) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő savas vagy lúgos hidrolízissel, az 1. módszernél leírt körülmények között.

3) Egy (I) általános képletű vegyületet előállíthatunk megfelelő szilícium-dioxidos komplexéből is úgy, hogy a komplex megfelelő oldószeres, pl. metanolos oldatát savval, pl. ásványi savval, pl. sósavval vagy ecetsavval kezeljük. A savas kezelés lebontja a szilícium-dioxid komplexet és felszabadítja az (I) képletű vegyületet.

-9Az (I) képletű vegyület előállítása során a vegyületet nem szabad szilícium-dioxiddal kezelni pl. a kromatográfia során, mert különben sztöchiometrikus mennyiségben kötődik és más vegyületet képez, azaz a kívánt vegyület szilícium-dioxidos komplexét.

Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületet előnyösen reverz fázisú gél kromatográfiásan tisztítjuk.

A fenti reakciók és az új kiindulási anyagok előállítása az előző módszerekben ismert, és ismertek továbbá a megfelelő reagensek és reakciókörülmények is, valamint a kívánt termékek izolálási eljárása is. Ezek részletei a példákban és a referenciapéldákban találjuk.

Egy (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját vagy bázikus sóját könnyen előállíthatjuk úgy, hogy összekeverjük az (I) általános képletű vegyület és kívánt sav vagy bázis oldatait. A sót kicsaphatjuk az oldatból és szűréssel vagy az oldószer lepárlásával izolálhatjuk.

Az (I) általános képletű vegyület kötődési affinitását az NMDA receptor glicin helyéhez úgy mérhetjük, hogy teszteljük azt a képességét, hogy kiszorítja a patkány agy membránokból a szelektív glicin helyű radioligandumot a Brit. J. Pharm., 104. 74 (1991) szerint. Ennek a módszernek egy variációjában alaposan mosott membrán proteint inkubálunk [³HJ-L-689,560-nal (Mol. Pharmacol, 41. 923 (1992)) 90 percig, trisz-acetát puffer alkalmazásával (pH = 7,4). A tesztvegyület különböző koncentrációit alkalmazva a radioligandum kiszorításával vezetjük le az IC₅o, azaz 50%-os gátló koncentrációs értékeket.

-10A funkcionális in vitro glicin antagonizmust a vegyület azon képességével demonstráljuk, hogy gátolják az NMDA-val előidézett patkány kortikális szeletek depolarizációját. A módszer hasonló a J. Med. Chem., 33, 789 (1990) és Brit. J. Pharm. 84, 381 (1985) irodalmi helyen leírt módszerhez. Ennek az eljárásnak egy változata szerint az NMDA standard koncentrációjára adott reakciót mérjük a tesztvegyület koncentráció tartományának jelenlétében, és a kapott eredményeket használjuk fel az EC_5o, azaz 50 %-os hatásos koncentráció értékek levezetéséhez.

A találmány szerinti vegyületek kötődési affinitását az AMPA receptorhoz úgy mérhetjük, hogy vizsgáljuk azon képességüket, hogy a patkány agy membránokból kiszorítják a radioligandum [³H]-AMPA-t. A membrán homogenizátumot 10 nM radioligandummal inkubáljuk a tesztvegyületek különböző koncentrációinak jelenlétében vagy anélkül, 4 °C-on 45 percig. A szabad és megkötött radiojelzett anyagokat gyors szűréssel elválasztjuk, és a radioaktivitást folyadék szcintillációs számlálással mérjük.

Az (I) általános képletü vegyületeket a páciensnek adagolhatjuk önmagában, de általában összekeverjük gyógyászatilag elfogadható hígítóval vagy hordozóval, mely utóbbiakat a kívánt adagolási mód és a standard gyógyászati gyakorlat követelményeinek megfelelően választjuk ki. így például adagolhatjuk orálisan, ideértve a szublinguális adagolást, segédanyagokat, pl. keményítőt vagy laktózt tartalmazó tabletták vagy kapszula vagy ovális tabletta formájában önmagában vagy segédanyagokkal összekeverve, vagy elixir, oldat vagy szuszpenzió for-11 májában, amelyek ízesítő vagy színező szereket tartalmaznak. Befecskendezhetek parenterálisan, pl. intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. A parenterális adagoláshoz legjobb, ha steril vizes oldatot használunk, amely más anyagokat, pl. elegendő sót vagy glükózt tartalmaz ahhoz, hogy az oldatot vérrel izotóniássá alakítsa.

A találmány szerinti vegyületek könnyen felszívódnak a gyomor-bélrendszerben, és így az adagolás lehetséges lassú lebomlású készítmény formájában is.

Általában a gyógyászatilag hatékony napi orális dózis az (I) általános képletű vegyületek esetén előnyösen 0,1 — 100 mg/testsúly kg, előnyösen 1—20 mg/testsúly kg, és az intravénás vagy szubkután napi dózis rendszerint 0,01 - 20 mg/testsúly kg között változik, előnyösen 0,1 - 20 mg/testsúly kg. Az (I) általános képletű vegyületeket intravénás infúzió útján is adagolhatjuk, előnyösen 0,01 - 10 mg/kg/óra dózishatárok között.

A találmány szerinti vegyületek tablettáit vagy kapszuláit egyenként vagy naponta kettőt vagy többet is adagolhatunk.

A konkrét dózist, amely a páciensek számára a legelőnyösebb, általában az orvos határozza meg, ez a dózis változhat a beteg korától, testsúlyától és reakciójától függően. A fenti dózisok egy átlag eset példáiként értendők. Egyes esetekben a megadott dózisnál nagyobb vagy kisebb mennyiségeket is alkalmazhatunk, és ez egyaránt a találmányhoz tartozik.

Az (I) általános képletű vegyületeket adagolhatjuk továbbá inhalálás vagy kúp vagy pesszárium formájában is, vagy alkalmazhatók helyileg lotion, oldat, krém, kenőcs vagy porozószer

-12formájában. A bőrön keresztül történő adagolás egyik alternatív eszköze a bőrtapasz alkalmazása. így például a hatóanyag polietilén-glikol vizes emulziójából vagy folyékony paraffinból álló krém formájában is bevihetjük. Bevihetjük továbbá 1 —10 tömeg% koncentrációban egy olyan kenőcsbe, amely fehér viaszból vagy fehér lágy paraffinbázisból és megfelelő stabilizáló és konzerváló szerekből áll.

A kezelés fogalmába beletartozik a megelőzés is, valamint a már kialakult betegségtünetek csillapítása.

A találmány tehát kiterjed:

i) gyógyszerkészítményre, amely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hígítóval vagy hordozóval együtt;

ii) (I) általános képletű vegyületre, gyógyászatilag elfogadható sójára, szolvátjára vagy az abból kapott készítményre, gyógyszerként történő adagolásra;

iii) az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja vagy az abból kapott készítmény alkalmazására olyan gyógyszer előállítására, amellyel az NMDA receptoron antagonista hatást kiváltó betegséget lehet kezelni;

iv) a iii) pont szerinti alkalmazásra, ahol a betegség akut neurodegeneratív vagy krónikus neurológiai rendellenesség;

v) emlősök kezelési módszerére betegség kezelésére az NMDA receptoron antagonista hatás létrehozásával oly módon, hogy az emlőst hatékony mennyiségű (I) általános képletű vegyülettel vagy gyógyászatilag elfogadható sójával, szolvátjával vagy az abból kapott készítménnyel kezeljük;

vi) az v) pontban felvázolt módszerre, ahol a betegség akut neurodegeneratív vagy krónikus neurológiai rendellenesség;

vii) (II) általános képletű vegyületre, ahol R jelentése (III) vagy (IV) képletű csoport; és viii) (Vili) képletű vegyületre, ahol R³ jelentése (X) képletű csoport.

Az alábbi példákkal az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek előállítását és a készítmény előállítását illusztráljuk.

Az olvadáspontot Buchi készülékben, üveg kapillárisban határoztuk meg és nem korrigáltuk. Alacsony felbontású tömegspektroszkópikus, azaz LRMS adatokat jegyeztünk fel egy Fisons Trio 1000 tömegspektrométeren (thermosprayvel, és ammónium-acetátot használunk vizes metanolban, mint hordozóban, vagy atmoszférikus nyomáson végzett kémiai ionizációt hajtunk végre (APCI), metanol és ecetsav 97,5:2,5 térfogatarányú elegyével, és hordozóként gáznitrogént alkalmazva). Az NMR adatokat egy Varian Unity 300 vagy Varian Inova 400 NMR készüléken regisztráltuk (300 és 400 MHz), és az adatok megfeleltek a megadott szerkezeteknek. A proton NMR eltolódásokat ppm-ben adjuk meg a tetrametil-szilántól lefelé. A vegyületek tisztaságát óvatosan becsültük fel analitikai TLC és proton NMR analízissel, és az utóbbit felhasználtuk a szolvatált mintákban levő oldószer mennyiségének kiszámítására. A mikroanalitikai adatokban használt „maradék kifejezés azt jelzi, hogy az égés után milyen anyag marad vissza, azaz nem gyúlékony anyag.

1. példa

L·)-6,7-Diklór-5-f3-metoxi-metil-5-(1-oχido-Dirfdin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-iH-2,3(1 H,4H)-kinoxalin-dion-hidrát

ml koncentrált sósavat hozzáadunk 2,3 g, 4,64 mmól, 1. referenciapélda szerinti (-)-6,7-diklór-5-[3-metoxi-metil-5-(1oxido-piridin-3-il)-4H-1,2,4-tri azol-4-i l]-2,3( 1 H,4H)-kinoxalindion szilícium-dioxid komplex 40 ml metanolos kevert oldatához, és az elegyet 2 órát keverjük. A szilárd csapadékot leszűrjük, és a cím szerinti vegyületet 1,4 g, 65 % fehér szilárd anyag formájában kapjuk, op. 264-265 °C.

Analízis a Ci₇H₁₂CI₂N₆O4-1,5 H₂O képlet alapján:

számított: C, 44,17; H, 3,21; N, 18,18; maradék:0,00;

talált: C, 44,34; H, 3,21; N, 18,14; maradék:0,00.

’H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ = 3,12 (3H, s), 4,36 (2H, m), 7,18 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,36 (1H, dd, J, = J₂ = 9,5Hz),

7,42 (1 H, s), 8,24 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,30 (1H, s), 12,22(1H,

s), 12,24 (1H, s).

m/z (thermospray): 435 (MH⁺).

[a]²⁵ _D —235 ° (c=0,1, víz).

2. példa (-)-6,7-Diklór-5-F3-metoxi-metil-5-(1-oxido-piridin-3-il)-4H-1, 2,4-t riazol-4-i 11-2,3( 1 H,4H)-kinoxalin-dion-hidrát

16,1 g, 47 mmól 3-klór-peroxi-benzoesav (3-klór-benzoesav szennyeződést tartalmazó, 5-55 tömet/tömeg%-os vízben) 200 ml metanollal képezett oldatát hozzáadjuk 13,8 g, 31 mmól, 1. referenciapélda szerinti (-)-6,7-diklór-5-[3-metoxi-metil-5-(3piridil)-4H-1, 2,4-triazol-4-il]-2,3(1 H,4H)-kinoxalin-dion 400 ml metanolos oldatához szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3,5 napig keverjük. Az elegyet reverz fázisú gélen előabszorbeáljuk,·(MCh gél CHP20P, 75-100 μ), és reverz fázisú gélen (MCI gél CHP20P, 75-100 μ) kromatográfiásan tisztítjuk, víz és metanol 3:1 — 2:1 térfogatarányú gradiensét alkalmazzuk eluáló szerként. A megfelelő frakciók egyesítése és bepárlása után világossárga szilárd anyagot kapunk, melyet metanolból átkristályosítva 7,6 g, 54 % cím szerinti vegyület keletkezik színtelen szilárd anyag formájában, amely 265267 °C-on olvad.

Analízis a Ci7H₁₂CI₂N₆O4H₂O képlet alapján:

számított: C, 45,05; H, 3,11; N, 18,54;

talált: C, 45,01; H, 3,08; N, 18,65.

-16¹H-NMR (300 MHz, de-DMSO): azonos az 1. példában szereplő vegyületre kapott spektrummal.

m/z (thermospray): 435 (MH⁺).

[a]²⁵ _D -224 ° (c=0,1, víz).

3. példa (-)-6,7-Diklór-5-(3-metoxi-metil-5-( 1-oxido-piridin-3-il)-4H-

-1,2,4-t riazol-4-i 11-2,3( 1 H,4H)-kinoxalin-dion

412,2 g, 0,98 mól, 1. referenciapélda szerinti (-)-6,7-diklór5-[3-metoxi-metil-5-(3-piridil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-2,3(1 H,4H)kinoxalin-diont és 1,44 kg, 2,3 mól OXONE-t 4,13 liter vízben szuszpendálunk és az elegyet szobahőmérsékleten 60 órát keverjük. Hozzáadunk 2,2 liter telített vizes nátrium-tioszulfát oldatot, és a szuszpenziót 1 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomás mellett leszűrjük. A szűrési lepényt szobahőmérsékleten 4 óra hosszat szuszpendáljuk izopropanol és diklórmetán (111 liter) 1:1 térfogatarányú elegyében, és a szilárd anyagot leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a cím szerinti vegyületet 366 g színtelen szilárd anyag formájában kapjuk.

4. példa (-)-6,7 Diklór-5-(3-metoxi-meti 1-5-(1 -oxido-piridin-3-il)-4H-

-1,2,4-tr iazol-4-il1-2,3(1 H,4H)-kinoxalin-dion-nátriumsó, hidrát

9,72 ml, 9,72 mmól 1 mólos vizes nátrium-hidroxid oldatot hozzáadunk 4,406 g, 9,72 mmól, 2. példa szerinti (-)-6,7-diklór5-[3-metoxi-metil-5-( 1-oxido-piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-il]2,3(1 H,4H)-kinoxalin-dion-hidrát 60 ml vizes kevert szuszpenziójához, és az elegyet 5 percig keverjük. A kapott oldatot le-17 szürjük, a szűrletet fagyasztva szárítva 4,5 g, 98 % cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában, amely bomlás közben 303 °C-on olvad.

Analízis a C17H1! Cl2N₆NaO4-2H₂O képlet alapján:

számított: C, 41,40; H, 3,07; N, 17,04;

talált: C, 41,40; H, 3,05; N, 16,99.

¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ = 3,08 (3H, s), 4,24 (2H, m), 7,22 (2H, m), 7,38 (1H, dd, Jí = J₂ = 9,5 Hz), 8,02 (1H, s), 8,20 (1H, m), 11,66 (1H, s).

[a]²⁵ _D -277 ⁰ (c=0,1, víz).

5. példa (-)-6,7-Di klór-5-f3-metoxi-met i 1-5-(1-oxido-pirid in-3-il)-4H-

-1, 2,4-t riazol-4-i 11-2,3(1 H,4H)-kinoxalin-dion-nátriumsó, hidrát: intravénás készítmény

Egységdózisonként 22,7 mg, 4. példa szerinti (-)-6,7-diklór5-[3-metoxi-meti 1-5-(1 -oxido-piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-il]2,3( 1 H,4H)-kinoxalin-dion-nátriumsó-2H₂O, egységdózisonként 9,0 mg nátrium-klorid és injekciós víz (1,0 ml-ig) alkalmazásával 20 mg/ml hatóanyag intravénás beoltására alkalmas készítményt állítunk elő.

A készítmény előállításához a nátrium-kloridot feloldjuk 75 %-ban az össztérfogat vízben, egy megfelelő edényben keverés közben. Ezután hozzáadjuk a (-)-6,7-diklór-5-[3-metoximetil-5-(1 -oxi do-p iri d i n-3-i I)-4 H -1,2,4-triazol-4-il]-2,3(1 H,4H)kinoxalin-dion-nátrium-2H₂O-t és keverés közben feloldjuk. Az oldatot ezután feltöltjük vízzel a térfogatra, és 0,22 mikronos derítő szűrőn keresztül leszűrjük. A szűrletet steril, 10 ml-es

-18üvegampullákba töltjük aszeptikus körülmények között egy terminális derítő szűrő segítségével, és az ampullákat lezárjuk.

A következő 1. referenciapélda i) része a WO 97/32873 sz. közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés 114. példája szerinti vegyület előállításának az ismétlése. Az ii) részben a kapott terméket vizes acetonból átkristályosítjuk.

1. referenciapélda ír)-6,7-Diklór-5-í3-metoxi-metil-5-(1 -oxido-piridin-3-íl)-4H-

-1 ₁2,4-trj_azol-4-iH-2.3(1 H,4H)-kinoxalin-dion szilícium-dioxid komplex

i) 0,85 g, 4,93 mmól 3-klór-peroxi-benzoesav 20 ml acetonnal készített oldatát egy részletben hozzáadjuk 1,0 g, 2,24 mmól, 1. készítménypélda szerinti (-)-6,7-diklór-5-[3metoxi-metil-5-(3-piridil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-2,3(1 H,4H)kinoxalin-dion 40 ml acetonnal készített szuszpenziójához, és ennek következményeképpen az összes szilárd anyag feloldódik. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 40 percig keverjük, majd fehér szilárd anyag keletkezik. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 3 napig keverjük. A fehér szilárd anyagot leszűrjük (ez a szilárd anyag 90 tömeg/tömeg%-nál kevesebb Noxid terméket tartalmaz)¹, és ezt szilikagélen

-19gyorskromatografáljuk. Diklór-metán/metanol/jégecet 90:10:1 térfogatarányú elegyével eluálva és a megfelelő frakciók egyesítése és bepárlása után a cím szerinti 0,16 g fehér szilárd anyag formájában kapjuk, amely 310 °C felett olvad.

¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ = 1,90 (s, ecetsav 0,3 ekv.), 3,10 (3H, s), 4,32 (2H, m), 7,22 (1H, m), 7,40 (2H, m), 8,10 (1H, m), 8,22 (1H, m).

m/z (thermospray): 435.

[a]²⁵ _D -235 ° (c=0,1, etanol)*.

‘Megjegyezzük, hogy sajtóhiba fordult elő, amikor a WO 97/32873 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentés 114. példájában az [a]²⁵ _D értéket feltüntették. A feltüntetett „c=1,0” érték helytelen, a helyes érték ,,c=0,1.).

ii) A szilárd anyagot vizes acetonból átkristályosítva fehér szilárd cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 310 °C feletti.

Analízis a Ci₇Hi2CI₂N6O40,5H₂SiO3· 1,2H₂O képlet alapján: számított: C, 41,18; H, 3,13; N, 16,95; maradék: 7,87 %; talált: C, 41,2; H, 3,1; N, 17,0; maradék: 8,25 %.

¹H-N MR (300 MHz, d₆-DMSO): δ = 3,05 (3H, s), 4,37 (2H, m), 7,16 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,32 (1H, s), 7,32 (1H, m), 7,98 (1H, s), 8,18 (1H, d, J = 9,5 Hz).

[a]²⁵ _D -199 ° (c=0,1, metanol).

Lábjegyzet:

1. Az 1(i) referenciapélda szerinti módszert pontosan megismételve, és a kicsapódott fehér szilárd anyagot leszűrve 0,507 g terméket kapunk.

-20Ez a termék 57,5 tömeg/tömeg% (-)-6,7-diklór-5-[3-metoximetil-5-(1-oxido-piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-2,3(1 H,4H)kínoxalin-diont tartalmaz nagynyomású folyadékkromatográfiás analízissel kimutatva, 15 cm X 0,46 cm Magellen C18 oszlopon, és gradiens eluálással az A oldószer (acetonitril) és a B oldószer (8,3 mmól foszfát puffer) kombinációjával eluálva, mely utóbbit foszforsavval pH 3,7-re állítottuk be:

Idő (perc)	térfogat % A	térfogat % B	Időtartam (perc)
	2	98	(kezdeti)
0	98	2	30
35	2	98	1
45			(végső) I

ml/perc áramlási sebességnél, szobahőmérsékleten.

Az eluált elegy komponenseit 220 nm hullámhosszon mutattuk ki, és a 4. példa és az 1. készítménypélda szerinti vegyületek mintáit és 3-klór-peroxi-benzoesavat használtunk referencia standardként.

A következő készítménypéldák leírják az előző példákban és a referenciapéldában használt bizonyos intermedierek előállítását.

1. készítménypélda (+)-. (-)- és (+)-6.7-Diklór-5-f3-metoxi-metil-5-(3-piridiD-4H-

-1,2,4-tr iazol-4-ill-2,3(1 H,4H)-kinoxalin-dion

a) 27,3 ml, 32,4 g, 0,30 mól metoxi-acetil-kloridot hozzáadunk 73,8 g, 0,27 mól, 2. készítménypélda szerinti 5-amino6,7-diklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin és 26,4 ml, 25,8 g, 0,33 mól piridin 1,2 liter diklór-metánnal készített kevert elegyéhez nitrogénáramban szobahőmérsékleten. Szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, majd az elegyet 2 mól vizes sósavoldattal, majd telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot metanollal eldörzsölve és leszűrve 82,0 g, 88 % 6,7-diklór-2,3dimetoxi-5-metoxi-acetamido-kinoxalint kapunk fehéres szilárd anyag formájában, amely 171-173 °C-on olvad.

Analízis a Ci₃H₁₃CI₂N3O4 képlet alapján:

számított: C, 45,11; H, 3,79; N, 12,14;

-22- Η’·talált: C, 44,97; Η, 3,75; N, 12,03.

b) 19,5 g, 48,2 mmól 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-1,3-ditia2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid Lawesson reagenst hozzáadunk 27 g, 78 mmól 6,7-diklór-2,3-dimetoxi-5-metoxi-acetamido-kinoxalin 480 ml tetrahidrofurános oldatához, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatografáljuk, eluáló szerként hexán és diklór-metán 1:1 - 1:4 térfogatarányú gradiensét használjuk. 6,7-diklór-2,3-dimetoxi-5-metoxi-tioacetamido-kinoxalint kapunk 29,1 g mennyiségben, több mint 100 %-os termeléssel, fehér szilárd anyag formájában, amely kis mennyiségű szennyeződést tartalmaz és 198-200 °C-on olvad.

Analízis a CisHnChNsOaS képlet alapján:

számított: C, 43,11; H, 3,62; N, 11,60;

talált: C, 43,06, H, 3,65; N, 11,59.

c) 25,3 g, 69,9 mmól 6,7-diklór-2,3-dimetoxi-5-metoxi-tioacetamido-kinoxalin, 19,3 g, 140,8 mmól nikotinsav-hidrazid, 15,1 g, 69,7 mmól higany(ll)oxid és 600 ml 1,4-dioxán elegyét visszafolyató hűtő alatt 18 óra hosszat melegítjük. Hűtés után az elegyet ARBOCEL-en keresztül leszűrjük és a maradékot diklór-metánnal mossuk. A szúrletet csökkentett nyomáson bepárolva világosbarna szilárd anyagot kapunk, melyet etilacetáttal és 2 moláros vizes sósavoldattal kirázunk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 2x500 ml, majd 4x100 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és metanol elegyéből kris-

-23tályosítva 11,6 g, 37 % (±)-6,7-diklór-2,3-dimetoxi-5-[3-metoximet i I-5-( 3-p i r idi I )-4H-1, 2,4-triazo l-4-i l]-kinoxa I i nt kapunk halványsárga szilárd anyag formájában, amely 189-191 °C-on olvad.

Analízis a C₁₉Hi₆CI₂N₆03 0,5 H2O képlet alapján:

számított: C, 50,01; H, 3,76; N, 18,42;

talált: C, 50,10; H, 3,57; N, 18,53.

d) 3,0 g, 6,7 mmól (±)-6,7-diklór-2,3-dimetoxi-5-[3-metoximetil-5-(3-piridil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-kinoxalin, 10 ml 2 moláros vizes sósavoldat és 50 ml 1,4-dioxán elegyét visszafolyató hűtő alatt 9 óra hosszat melegítjük, lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 1 moláros vizes nátrium-hidroxid oldatban, pH 4,5-re savanyítjuk koncentrált sósav segítségével, és így sűrű fehér csapadékot kapunk, melyet leszűrünk és vízzel mosunk. 2,0 g, 68 % (±)-6,7-diklór-5-[3metoxi-metil-5-(3-piridil)-4H-1, 2,4-tri azo I-4-i I ]-2,3( 1 H, 4 H)kinoxalin-diont kapunk fehéres szilárd anyag formájában, amely 230-232 °C-on olvad.

Analízis a Ci₇H₁₂CI₂N₆O₃-1 ,25 H₂O képlet alapján:

számított: C, 46,22; H, 3,31; N, 19,02;

talált: C, 46,23; H, 2,93; N, 19,00.

e) 0,88 g, 4,9 mmól (-)-N-metil-efedrint, majd 66 ml metanolt hozzáadunk 1,9 g, 4,3 mmól (±)-6,7-diklór-5-[3-metoximetil-5-(3-piridil)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-2,3(1H,4H)-kinoxalindion 400 ml etil-acetátos kevert szuszpenziójához szobahőmérsékleten. Az elegyet forráspontjáig melegítjük, majd leszűrjük, a szűrletet a térfogat háromnegyedéig bepároljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, etil-

-24acetáttal mossuk, és etil-acetát és metanol elegyéböl kristályosítva a kinoxalin-dion kiindulási anyag egyetlen diasztereoizomerjét kapjuk (-)-N-metil-efedrinsó formájában, 1,28 g mennyiségben, 43 %-os termeléssel, op. 162-164 °C.

Analízis a C28H29CI2N7O4CH3CO2C2H5 képlet alapján:

számított: C, 55,98; H, 5,43; N, 14,28;

talált: C, 55,74; H, 5,38; N, 14,38.

[a]²⁵D -135 ⁰ (c=0,1, etanol).

iii) 1,2 g, 1,7 mmól, e) pont i) része szerinti (-)-N-metilefedrinsó 13 ml vízzel készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten koncentrált sósavval pH 5-ig savanyítjuk, és a szuszpenziót 1 órát keverjük. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, víz és etanol elegyéböl kristályosítva 0,48 g, 62 % (-)-6,7-diklór-5-[3-metoxi-metil-5-(3-piridil)-4H-1,2,4-triazol-4il]-2,3(1 H,4H)-kinoxalin-diont kapunk fehér szilárd anyag formájában, op. 220-222 °C.

Analízis a C₁₇H₁₂Cl2N₆O3· 1,5 H₂O képlet alapján:

számított: C, 45,76; H, 3,39; N, 18,83;

talált: C, 45,49; H, 3,21; N, 18,72.

[a]²⁵ _D -214 ⁰ (c=0,1, etanol).

ív) Az e) rész i) pontja szerinti anyag egyesített szűrleteit szárazra pároljuk, a maradékot 20 ml vízben feloldjuk, koncentrált sósavval pH 3-ra savanyítjuk, és a kapott szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. 0,37 g, 2,06 mmól (+)-Nmetil-efedrint, majd 28 ml metanolt adunk 0,80 g, 1,87 mmól fenti szilárd anyag 170 ml etil-acetáttal készített kevert szuszpenziójához szobahőmérsékleten, és az elegyet forráspontjáig melegítjük. Először leszűrjük, a térfogat háromnegyed részére

-25bepároljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, etil-acetáttal mossuk. Etil-acetát és metanol elegyéből kristályosítva a kapott szilárd anyag a kinoxalin-dion kiindulási anyag egyetlen diasztereoizomerje formájában keletkezik (+)-N-metil-efedrinsóként 0,93 g mennyiségben, 32 %-os termeléssel, fehér szilárd anyag formájában, amely 165-167 °Con olvad.

Analízis a C28H29Cl2N704-0,8 CH3CO2C2H5 képlet alapján: számított: C, 56,01; H, 5,33; N, 14,66;

talált: C, 55,88; H, 5,40; N, 14,31.

[a]²⁵ _D +127 ⁰ (c=0,1, etanol).

v) 0,90 g, 1,35 mmól, e) rész iii) pontja szerinti (+)-Nmetil-efedrinsó 10 ml vizes szuszpenzióját szobahőmérsékleten koncentrált sósavval pH 5-re savanyítjuk, majd a szuszpenziót 1 óra hosszat keverjük. A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és 0,41 g, 69 % ( + )-6,7-diklór-5-[3-metoxi-metil-5-(3-piridil)4H-1,2,4-t r i azo I-4-i I ]-2,3 (1 H,4H)-kinoxalin-diont kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 222-224 °C-on olvad.

Analízis a C17H12CI2N6O3· 1,25 H2O képlet alapján:

számított: C, 46,22; H, 3,31; N, 19,02;

talált: C, 46,44; H, 3,18; N, 19,01.

[a]²⁵ _D +212 ⁰ (c=0,1, etanol).

2. készítménypélda

5_-Amino-6,7-díklór-2,3-dimetoxi-kinoxalin

a) 84 g, 0,34 mól, WO-A-94/00124 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentés 1. példája szerinti 6,7-diklór-5-nitro2,3(1 H,4H)-kinoxalin-dion, 840 ml ti on i l-klorid és 0,5 ml dímetilformamid elegyét visszafolyató hűtő alatt 3 órát melegítjük, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. 300 ml etilacetátot adunk hozzá, és csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk, majd ezt az eljárást 100-120 °C-on forró petroléterrel megismételjük. A szilárd maradékot 100-120 °C-on forró petroléterből átkristályosítva 78 g, 73 % 2,3,6,7-tetraklór-5nitrokinoxalint kapunk világossárga szilárd anyag formájában.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ = 8,6 (1H, s).

b) 346,3 g, 1,54 mól ón(Il)-klorid-dihidrátot hozzáadunk 96,2 g, 0,31 mól 2,3,6,7-tetraklór-5-nitro-kinoxalin 1,8 liter etilacetáttal készített oldatához. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszat melegítjük, lehűtjük és óvatosan vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat feleslegébe öntjük. Az elegyet CELITE-n keresztül leszűrjük és etil-acetáttal jól átmossuk. A

-27szúrési lepényt további etil-acetáttal maceráljuk és a szilárd anyagot leszűrjük. Az egyesített etil-acetátos fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva 73,4 g, 84 % 5-amino-2,3,6,7-tetraklór-kinoxalint kapunk sárga szilárd anyag formájában.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ = 5,45 (2H, széles s), 7,47 (1 H, s).

m/z (thermospray) 385 (MH⁺).

Egy alternatív módszerrel ezt a redukciós lépést vaspor vizes ecetsavas elegyével végezzük.

c) 274 ml, 1,28 mól, 25 tömeg/tömeg%-os metanolos nátrium-metoxid oldatot hozzáadunk 72,4 g, 0,256 mól 5-amino2,3,6,7-tetraklór-kinoxalin 1 liter vízmentes metanolos szuszpenziójához, és a kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt 30 percig melegítjük. Az elegyet lehűtjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot vízzel és etil-acetáttal összesen 8 liter térfogatban kirázzuk. A szerves extraktumokat magnéziumszulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyersterméket metanollal eldörzsöljük, majd 2 liter diklór-metánban feloldva leszűrjük. A szúrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, sárga, szilárd, cím szerinti vegyületet kapunk 55,0 g mennyiségben, 79 %-os termeléssel.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃): δ = 4,13 (3H, s), 4,14 (3H, s), 5,07 (2H, széles s), 7,26 (1H, s).

m/z (thermospray) 274 (MH⁺).

Egy másik módszerrel toluolt használunk társoldószerként a metanollal együtt.

-28Oldékonysáqi adatok

Az 1. és 2. példa szerinti és az 1. referenciapélda szerinti vegyületeket vízoldékonyság és metanol oldékonyság szempontjából szobahőmérsékleten vizsgáltuk.

A kapott eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza:

Referencia	Vízoldékonyság pH 7,3-nál (mg/ml)	Metanol oldékonyság (mg/ml)
1. és 2. példa	>20 mg/ml	<1 mg/ml
1. referenciapélda	<1 mg/ml	kb. 15 mg/ml

Lipofilitási adatok

A 2. példa és az 1. referenciapélda szerinti vegyületek lipofíl jellegét oktanol/víz szétválasztási módszerrel teszteltük.

Referencia	log D
2. példa	-1,7
1. referenciapélda	-0,6

Farmakológiai adatok

Az NMDA receptor glicin helyének kötődési affinitásait és a funkcionális in vitro glicin antagonizmust vizsgáltuk a 2. példa és az 1. referenciapélda szerinti vegyületek esetében, a 10. példában leírt módszerrel.

Claims

-29A következő eredményeket kaptuk:

Kötődési affinitás
2. példa ICso = 2,4 nm

1. referenciapélda IC50 = 3,8 nm

Funkcionális in vitro glicin antaqonizmus

2. példa IC₅o = 140 nm

1. referenciapélda IC50 = 190 nm

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű, lényegében tiszta vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja.

2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely legalább 90 tömeg/tömeg%-os tisztaságú.
3. Az 2. igénypont szerinti vegyület, amely legalább 95 tömeg/tömeg%-os tisztaságú.
4. A 3. igénypont szerinti vegyület, amely legalább 98 tömeg/tömeg%-os tisztaságú.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol a gyógyászatilag elfogadható só nátriumsó.
6. Gyógyszerkészítmény, amely egy 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sót vagy szolvátot és gyógyászatilag elfogadható hígítót vagy hordozót tartalmaz.
7. Az 1-5., illetve 6. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja vagy belőle kapott készítmény gyógyászati alkalmazásra.
8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, szolvátja vagy az abból kapott készítmény alkalmazása gyógyszer előállítására, amellyel egy NMDA receptoron antagonista hatást előidéző betegséget kezelhetünk.
9. A 8. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a betegség akut neurodegeneratív vagy krónikus neurológiai rendel lenesség.
10. (II) általános képletű vegyület, ahol R jelentése (III) vagy (IV) képletű csoport, és R¹ és R² önmagában vagy együtt olyan csoportot vagy csoportokat képez vagy jelent, amelyeket savas vagy bázikus körülmények között hidrolitikusan hasíthatunk, és így a megfelelő kinoxalin-diont kapjuk.
11. A 10. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyület, ahol R¹ és R² egymástól függetlenül lehet 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen metil- vagy etilcsoport, benzilcsoport, vagy olyan benzilcsoport, amely adott esetben a gyűrűben 1-3-szor egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, halogénatommal, nitro- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált, vagy együtt 1-6 szénatomos alkilén-, CH(fenil)-, CH(4-metoxi-fenil)- vagy CH(3,4-dimetoxi-fenil)-csoportot képez.
12. (Vili) általános képletű vegyület, ahol R³ (X) képletű csoport, és R¹ és R² a 10. vagy 11. igénypont szerinti.
13. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletú vegyületet, ahol R jelentése (III) vagy (IV) képletü csoport, és R¹ és R² önmagában vagy együtt hidrolitikusan savas vagy bázikus körülmények között lehasítható csoport vagy csoportok, savas bázisos hidrolízisnek vetünk alá, és a megfelelő kinoxalin-diont kapjuk, majd

i) ha a használt (II) képletü vegyületben R (III) képletü csoport, akkor az (I) általános képletü atropizomert elválasztjuk, és/vagy ii) adott esetben az (I) képletü vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá vagy szolváttá alakítjuk.
14. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (XI) képletü vegyületet, ahol R³ jelentése (IX) vagy (X) képletü csoport, Noxidálunk, majd szilícium-dioxid-mentes körülmények között feldolgozzuk, és

i) ha a (XI) képletü vegyületben R jelentése (IX) képletü csoport, az (I) képletü atropizomert elválasztjuk, és/vagy ii) kívánt esetben az (I) képletü vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá vagy szolváttá alakítjuk.
15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az N-oxidálást OXONE alkalmazásával végezzük inert oldószerben.
16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy inert oldószerként vizet használunk.
17. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyület szilícium-dioxidos komplexét savval kezeljük, majd kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá vagy szolváttá alakítjuk.

PFIZER INC. helyett a meghatalmazott:

DANUBIA

Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.

Kerény Judit szabadalmi ügyvivő