HUP0100841A2 - 4,5-Epoximorfinán-6-olok glikozidálása - Google Patents
4,5-Epoximorfinán-6-olok glikozidálása Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0100841A2 HUP0100841A2 HU0100841A HUP0100841A HUP0100841A2 HU P0100841 A2 HUP0100841 A2 HU P0100841A2 HU 0100841 A HU0100841 A HU 0100841A HU P0100841 A HUP0100841 A HU P0100841A HU P0100841 A2 HUP0100841 A2 HU P0100841A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkoxycarbonyl
- alkyl
- halogenated
- vinyloxycarbonyl
- acyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
A találmány (3) általános képletű 4,5-epoxi-morfinán-6-olokglikozidálásával foglalkozik, melyhez glikozid donorként egy (2)általános képletű tioglikozidot használnak. Az eljárás abból áll, hogya (3) általános képletű 4,5-epoxi-morfinán-6-olt és a (2) általánosképletű tioglikozidot tiofil promoter jelenlétében olyan körülményekközött reagáltatják, melyek lehetővé teszik az (1) általános képletű4,5-epoxi-morfinán-6-gokozidok keletkezését. Az új eljárást agyógyászati szempontból fontos 4,5-epoxi-morfinán-6-<-D-glükuronidelőállítására használják. Az eljárást nagy sztereoszelektivitás ésmagas hozam jellemzi. A fenti képletekben R jelentése acil-, alkoxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil-, halogénezett alkoxi-karbonil-, vinil-oxi-karbonil vagy alliloxi-karbonil-csoport; R1 jelentése alkil-,aril-, metil-, acilalkoxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil-, halogénezettalkoxi-karbonil-, viniloxi-karbonil-csoport; R2 jelentése alkil-,halogénezett alkil- vagy aralkilcsoport; R3 jelentése alkil-, aril-metil-, alkil-, cilopropil-metil-, acil-, alkoxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil-, halogénezett alkoxi-karbonil-, vinil-oxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil-csoport vagy hidrogénatom; R4 jelentése alkil-, aril-metil-, 2-(4-morfolinil)-etil-, acil-, alkoxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil-, halogénezett alkoxi-karbonil-, vinil-oxi-karbonil vagyallil-oxi-karbonil-csport; R5 jelentése alkil- vagy arilcsoport. (1)(2) Ó
Description
'
70.866/SZE
-----n-.n.ia «-1062 Budapest Andrassy út 113, Jelei on: 34-24-950, Fax: 34-24-323
4,5-Epoximorfinán-6-olok glikozidálása
A találmány 4,5-epoximorfinán-6-olok glikozidálásával foglalkozik, az eljáráshoz tioglikozidokat használva glikozid-donorként. Ez az eljárás különösen alkalmas az (1) általános képletű, védett 4,5-epoximorfinán-6-B-D-glükuronidok előállítására, ahol az (1) általános képletben a 7-es és 8-as helyek között lehet - amint a képletben feltüntettük - olefin kötés vagy dihidro-addukt szerkezet;
R jelentése acil-, alkoxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil-, halogénezett alkoxi-karbonil-, vinil-oxi-karbonil- vagy allil-oxi-karbonil-csoport;
R1 jelentése alkil-, aril-, metil-, acil-alkoxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil-, halogénezett alkoxi-karbonil-, vinil-oxi-karbonil- vagy allil-oxi-karbonil-csoport;
R2 jelentése alkil-, halogénezett alkil- vagy aralkilcsoport;
R3 jelentése alkil-, aril-metil-, allil-, ciklopropil-metil-, ciklobutiril-metil-, acil-, alkoxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil-, halogénezett alkoxi-karbonil-, vinil-oxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil-csoport vagy hidrogénatom;
R4 jelentése alkil-, aril-metil-, 2-(4-morfolinil)-etil-, acil-, alkoxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil-, halogénezett alkoxi-karbonil-, vinil-oxi-karbonil- vagy allil-oxi-karbonil-csoport.
Minthogy megállapítást nyert, hogy a morfin-6-B-D-glükuronid (M6G)(1a) nemcsak, hogy a morfin (5) metabolitja, hanem annál erősebb analgetikus hatással rendel kezik[1], lényeges mennyiségére van szükség a klinikai vizsgálatokhoz és értékelésekhez. A legújabb közlemények szerint az M6G morfolinmetabolit hatékonyabb és hoszszabb ideig ható fájdalomcsillapító, mint a morfin maga, és kevesebb mellékhatással jár[2].
Sajnos a morfin morfin-3-glükuroniddá (M3G) (6) is metabolizálódik, mely vegyület antagonizál a morfin analgetikus hatásával. Noha az M3G nagyobb mennyiségben keletkezik, mint az M6G, ez utóbbi, mint fájdalomcsillapító szer iránt a morfinnál nagyobb az érdeklődés131.
A 4,5-epoxi-morfinán-6-olok glikozidálásának hagyományos eljárásánál glikozid donorokként a halogénezett glikozidokat, a halogénezett glikozidok aktiválására pedig a Koenings-Knorr eljárást vizsgálták [Berrang, B. és munkatársai, Synthesis, 1165 (1997)].
Az eljárás fő hátrányai: a halogénezett glikozidok alacsony stabilitása; a heterogén reakcióközeg, ami nehézkessé teszi az ipari méretekre való növelést; az alacsony és bizonytalan hozam; nehézfémek alkalmazása. Egy másik eljárást írtak le újabban Sheinmann F. és munkatársai (5 621 087 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom), mely glikozid donorként triklór-acetimidátokat alkalmaz. Ennek az eljárásnak a fő hátrányai: a kiindulási triklór-acetimidátok előállításának nehézkes módszerei; a glikozidálási reakció viszonylag alacsony hozama; a kívánt termék nehéz tisztítása a reakciókeverékből.
Ezeknek a módszereknek tehát súlyos hátrányaik vannak, ezért nem alkalmazhatók a hatóanyagként alkalmazandó nagyobb mennyiség elkészítésére. A kívánt cél, melyet a jelen találmány megvalósít, olyan szintetikus eljárás kidolgozása, mely nem alkalmaz toxikus és/vagy költséges reagenseket, és a nehézkes és költséges tisztítási lépéseket elkerülve, tisztán nyújtja a kívánt terméket.
A 4,5-epoxi-morfinán-6-olok tioglikozidokkal, mint glikozid donorokkal való glikozidálási eljárása abból áll, hogy tiofil promoter jelenlétében 4,5-epoxi-morfinán-6
-olt tioglikoziddal reagáltatunk olyan körülmények között, mely során 4,5-epoxi-morfinán-6-glikozid keletkezik, ezt az új eljárást használjuk a védett 4,5-epoximorfinán-6-B-D-glükuronidok előállítására. Az eljárást a nagy sztereoszelektivitás és a magas hozam jellemzi.
A jelen találmány a 4,5-epoxi-morfinán-6-olok glikozidálásához glikozid donorként tioglikozidokat használ.
Ennek az új megközelítési módnak több előnye van:
- a tioglikozidok ismert módszerekkel előállíthatok olcsó és a kereskedelmi forgalomból beszerezhető kiindulási anyagokból;
- a tioglikozidok nagy hő- és kémiai stabilitással rendelkeznek;
- a tioglikozidok aktiválásához használt reagensek nem toxikusak és nem költségesek.
Noha ehhez a glikozidáláshoz bármelyik 4,5-epoxi-morfinán-6-ol alkalmas, előnyösek a (3) általános képletű vegyületek, ahol a 7-es és 8-as helyek között olefinkötés vagy dihidro-addukt szerkezet van és R3 és R4 jelentése a fentiekben meghatározott.
Még előnyösebb, ha a nevezett 4,5-epoxi-morfinánt az alábbiak közül választjuk ki: 3-O-acil-morfin, 3-O-acil-normorfin, 3-O-acil-nalbufin, 3-O-acil-nalorfin, 3-0-acil-dihidro-morfin, 3-O-benzil-morfin, 3-O-benzil-dihidromorfin, N,O3-dibenzil-normorfin, kodein, etil-morfin, dihidrokodein, folkodin, 3-O-alkoxi-karbonil-morfin, 3-O-benzil-oxi-karbonil-morfin, N,O3-bisz(benzil-oxi-karbonil)-normorfin.
Noha bármelyik tioglikozid használható, előnyös a (2) általános képletű - ahol R, R1 és R2 jelentése a fentiekben meghatározott, R5 jelentése alkil- vagy arilcsoport tioglikozidokat alkalmazni.
Még előnyösebb a jelen találmány szerinti tioglikozidokat a (12) általános képletű - ahol R, R2 és R5 jelentése a fentiekben meghatározott - vegyületek közül kiválasztani.
Legelőnyösebb a (11) általános képletű - ahol R és R5 jelentése a fentiekben meghatározott - tioglikozidokat használni.
A nevezett glikozidáláshoz alkalmazott tiofil promotereket az alábbiakból választhatjuk ki: haloniumion-forrás, dimetil-(metil-tio)-szulfónium-triflát vagy -tetrafluor-borát, metil- triflát vagy metil-fluorszulfonát.
A jelen találmányban alkalmazott haloniumion-forrás az N-halogén-szukcinimid és egy sav vagy a jodónium-dikollidin-perklorát (IDCP). A nevezett halogén-szukcinimid előnyösen az N-jód-szukcinimid (NIS) vagy az N-bróm-szukcinimid (NBS).
A nevezett sav lehet triflinsav (trifluor-metánszulfonsav), trimetil-szilil-tnflát, ezüst-triflát, ezüst-tetrafluor-borát vagy trifluor-metánszulfonsav.
A nevezett reakciót előnyösen a reakció szempontjából közömbös oldószerben hajtjuk végre.
Bármilyen reakció-közömbös oldószer használható. A „reakció-közömbös oldószer” kifejezést olyan oldószerre használjuk mely a kiindulási anyagokkal, köztestermékekkel vagy a termékekkel semmi olyan módon nem reagál vagy bomlik le, ami kedvezőtlenül befolyásolná a kívánt termék hozamát. Az oldószer jelenthet egy oldószert vagy oldószerek elegyét.
A reakció-közömbös oldószerek előnyösen aprotikusak, mint amilyen a diklór-metán, kloroform, 1,2-diklór-etán, éter, acetonitril vagy ezek elegye. Alternatív vagy további aprotikus oldószer lehet még a dietil-éter vagy az etil-acetát. Különösen előnyös oldószer a diklór-metán.
Ugyancsak előnyös lehet a nevezett kapcsolási reakciót olyan adalékanyagok jelenlétében végezni, melyek pufferolják vagy aktiválják a tiofil promotert. Ilyen adalékanyag lehet egy molekulaszita, tercier-amin, tetraalkil-karbamid, szerves vagy szer vetlen sav és sói.
Előnyösen 1-2 egyenértéktömeg tioglikozidot használunk, különösen előnyös 1-1,5 egyenértéktömeg tioglikozidot alkalmazni. A nevezett 4,5-epoxi-morfinánokat alkalmazhatjuk szabad vegyületként, sóikként vagy komplexeikként.
A glikozidációs reakcióhoz alkalmas bármilyen reakciókörülmény vagy állapot (például hőmérséklet, reakcióidő, oldószer) alkalmazható. Előnyös azonban a reakciót -50°C és 100°C közötti, még előnyösebben -20°C é 20°C közötti hőmérsékleten végrehajtani. A reakciót előnyösen 0,5-3 atmoszféra nyomáson végezzük.
Ez a találmány jelentős előrelépést jelent a 4,5-epoxi-morfinán-6-olok kémiájában azáltal, hogy hatékony módszert nyújt nagyszámú ismert vagy új 4,5-epoxi-morfinán-6-glikozid előállításához.
Főként az (1) általános képletű 4,5-epoxi-morfinán-6-B-D-glükuronidokhoz juthatunk hozzá a (3) általános képletű - ahol a 7-es és 8-as helyek között lehet olefinkötés vagy dihidro-addukt szerkezet, R3 és R4 jelentése a fentiekben meghatározott 4,5-epoxi-morfián-6-olnak, sójának vagy komplexének a (2) általános képletű - ahol R, R1, R2 és R5 jelentése a fentiekben meghatározott - tioglikoziddal történő glikozidálásával, mely reakciót olyan körülmények között hajtjuk végre, melyek lehetővé teszik a nevezett védett 4,5-epoxi-morfinán-6-B-D-glükuronid (1) sói, vagy komplexei keletkezését.
Még előnyösebben (4) általános képletű védett N-metil-4,5-epoxi-morfinán-6-B-D-glükuronidok, sóik vagy komplexeik állíthatók elő a (3a) általános képletű N-metil-4,5-epoxi-morfinán-6-olnak (12) általános képletű tioglikozidokkal való glikozidálásával, ahol az általános képletekben R, R2, R5 és R7 jelentése a fentiekben meghatározott.
A (4) általános képletű, védett N-metil-4,5-epoxi-morfinán-6-B-D-glükuronid fontos köztestermék lehet a morfine-6-glükuronid (M6G) szintéziséhez.
Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető célzatúak és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. Nyilván6 való, hogy különféle változtatások és módosítások végezhetők anélkül, hogy a lényegen és a szabadalmi igénypontok által meghatározott oltalmi körön változtatnánk.
1. példa
A metil-ÍS-O-benzoil-morfin-S-il^’.S’^’-tri-O-izobutiril-B-D-qlükuropirazinozid)-uronát (8) előállítása
17,6 g (34,5 mmól) tioglikozid (9), 8,9 g (23 mmól) frissen elkészített, vákuumban szárított 3-O-benzoil-morfin és 30,0 g 3 Á-ös molekulaszita 30 ml diklór-metánban készült szuszpenzióját szobahőmérsékleten kevertetjük 30 percen át, majd sós/jeges fürdőben -10°C hőmérsékletre hűtjük. A reakciókeverékhez cseppenként hozzáadunk 5,0 g (33,5 mmól) trifluor-metánszulfonsavat (TfOH) miközben a hőmérsékletet 10° alatt tartjuk. Ezután 7,76 g (34,5 mmól) N-jód-szukcinimidet adunk három adagban a reakciókeverékhez, amit 4 órán át -5°C, további 30 percen át szobahőmérsékleten kevertetünk. A reakciókeveréket diklór-metánnal hígítjuk, celiten átszűrjük, 300 ml nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldattal kevertetjük 30 percen át, majd a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist 2x300 ml telített vizes nátrium-tioszulfát-oldattal és vízzel mossuk. Az egyesített vizes fázisokat 300 ml diklór-metánnal mossuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Egy rövid szilikagél oszlopon történő átszűrés után 12,7 g (70 %) kívánt vegyületet (8) kapunk.
A (8) vegyület szokásos módon végzett hidrolízisével 4,2 g (56,5 %) M6G-hoz jutunk.
2-12. példa
Az 1. példa eljárását (11) általános képletű tioglikoziddal és (3a) általános képletű morfinszármazékkal elvégezve (1. ábra), az 1. táblázatban feltüntetett termékeket állítjuk elő.
1.Táblázat
| a példa száma | R | R7 | R5 | hőmérséklet | α/β | hozam |
| 2. | Ac | Ac | Et | -15 | 1:7 | 20 |
| 3. | Ac | Ac | Et | -15 | 1:6 | 17 |
| 4. | Ac | Ac | Et | -20 | 1:9 | 21 |
| 5. | Bz | Ac | Et | -23 | 1:10 | 40 |
| 6. | Bz | Bz | Et | -23 | 1:10 | 62 |
| 7. | Bz | Bz | Ph | -10 | 1:9 | 70 |
| 8. | Bz | Bz | Ph | -15 | 1:16 | 65 |
| 9. | Bz | Bz | Ph | -23 | 1:25 | 71 |
| 10. | Pr'CO | Bz | Ph | -10 | 1:18 | 75 |
| 11. | Pr'CO | MeOCO | Ph | -25 | 1:37 | 70 |
| 12. | Pr'CO | Bz | Ph | -23 | 1:22 | 47 |
13. példa
A metil-ÍS-O-acetil-morfin-e-il-Z’.S’^’-tri-O-benzoil-B-D-alükopiranozidl-uronát (13) előállítása
4,2 g (6,9 mmól) tioglikozid (14), 1,5 g (4,6 mmól) frissen készített, vákuum-szárított 3-O-acetil-morfin és 6,0 g 3 Á-ös molekulaszita 60 ml diklór-metánban készült szuszpenzióját szobahőmérsékleten kevertetjük 30 percen át, majd -15°C hőmérsékletre hűtjük sós/jeges/acetonos fürdőben. Cseppenként 1,0 g (6,7 mmól) trifluor-metánszulfonsavat adunk a reakciókeverékhez, a hőmérsékletet -10°C alatt tartva, majd 1,55 g (6,9 mmól) N-jód-szukcinimidet adunk három adagban hozzá. A reakciókeveréket 4 órán át -5°C hőmérsékleten, további 30 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd diklór-metánnal hígítjuk, celiten átszűrjük, 60 ml nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldattal kevertetjük 30 percen át, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist 2x60 ml nátrium-tioszulfát telített vizes oldattal és vízzel mossuk. Az egyesített vizes fázisokat 60 ml diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szerves fáziso8 kát nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Szilikagél oszlopon történő elválasztás után 1,93 g (51 %) (13) vegyületet és 0,4 g morfint kapunk.
14. példa
A 13. példában leírt eljárást (15) képletű tioglikoziddal elvégezve, a (17) képletű vegyület és a di-O-acetil-morfin 1:1 arányú keverékét kapjuk.
15. példa
Az 1. példában leírt eljárást (16) képletű tioglikoziddal hajtjuk végre, a (17) képletű vegyület és a di-O-acetil-morfin 2:1 arányú keverékét kapva.
16· példa g metil-(etil-2,3,4-tri-O-acetil-1-tioglükopirán)-uronát (18) 50 ml diklór-metánban készült oldatát argongáz alatt egy gömblombikba töltjük, amit mágneses keverővei és hőmérővel látunk el. Az oldatot -5°C hőmérsékletre hűtjük, és 5 g 5 Á-ös molekulaszitát adunk hozzá, majd megkezdjük a kevertetést. A reakciókeverékhez hozzáadjuk 2,88 g 3-acetil-morfin (19) 20 ml diklór-etánban készült oldatát, ezt követően 1,98 g trifluor-metánszulfonsavat. Hagyjuk, hogy a reakciókeverék hőmérséklete -2°C-t érjen el, majd 2,97 g N-jód-szukcinimid 20 ml diklór-etánban készült szuszpenzióját és 30 ml dietil-étert adunk hozzá. A reakciókeverék fekete színűre változik, ezt kevertetjük -4°C és 0°C közötti hőmérsékleten 2 órán át. Az oldatot 80 ml diklór-metánnal meghígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 20 g nátrium-hidrogén-szulfit 200 ml vízben készült oldatával és vízzel mossuk. A szerves fázis halványsárgára változik. Az elválasztott szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott észtert hidrolizáljuk, a morfin-6-B-D-glükuronidot (M6G) elválasztjuk, és a leírt eljárás szerint tisztítjuk. Az 1H-NMR (D2O) analízis megerősíti a vegyület szerkezetét.
Irodalom:
[1] Osborne R. és munkatársai, The Lancet, 828 (1988) [2] Osborne R. és munkatársai, Br.J. Clin. Phamn. 34:130 (1992) [3] Frances B. és munkatársai, J. Pharm. Exp. Ther., 25:262 (1992).
Claims (18)
1. Eljárás 4,5-epoxi-morfinon-6-olnak, sójának vagy komplexének glikozidálására, azzal jellemezve, hogy glikozid donorként tioglikozidot használunk.
2. Az igénypont szerinti eljárás, ahol a nevezett 4,5-epoxi-morfinan-5-ol egy (3) általános képletű - ahol a 7-es és 8-as helyek között olefinkötés vagy dihidro-addukt szerkezet van;
R3 jelentése alkil-, aril-metil-, allil-, ciklopropil-metil-, ciklobutil-metil-, acil-, alkoxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil, halogénezett alkoxi-karbonil-, vinil-oxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil-csoport vagy hidrogénatom;
R4 jelentése alkil-, aril-metil-, 2-(4-morfolinil)-etil-, acil-, alkoxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil-, halogénezett alkoxi-karbonil-, vinil-oxi-karbonil- vagy allil-oxi-karbonil-csoport - vegyület.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol a nevezett 4,5-epoxi-morfinán-6-olt az alábbi vegyületek közül választjuk ki: 3-O-acil-morfin, 3-O-acil-normorfin, 3-O-í -acilnalbufin, 3-O-acil-nalorfin, 3-O-acil-dihidro-morfin, 3-O-benzil-morfin, 3-O-benzil-dihidromorfin, N,O3-dibenzil-normorfin, kodein, etil-morfin, dihidrokodein, folkodin, 3-O-alkoxi-karbonil-morfin, 3-O-benzil-oxi-karbonil-morfin, N,O3-bisz(benzil-oxi-karbonil)-normorfin.
- 4,5-epoxi-morfinan-6-olnak, sójának vagy komplexének (2) általános képletű - ahol R jelentése acil-, alkoxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil-, halogénezett alkoxi-karbonil-, vinil-oxi-karbonil- vagy allil-oxi-karbonil-csoport;
R1 jelentése alkil-, aril-metil-, acil-, alkoxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil-, halogénezett alkoxi-karbonil-, vinil-oxi-karbonil- vagy allil-oxi-karbonil-csoport;
R2 jelentése alkil-, halogénezett alkil- vagy aralkilcsoport;
R5 jelentése alkil- vagy arilcsoport
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol a nevezett tioglikozid a (2) általános képletű - ahol
R jelentése acil-, alkoxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil-, halogénezett alkoxi-karbonil-, vinil-oxi-karbonil- vagy allil-oxi-karbonil-csoport;
R1 jelentése alkil-, aril-metil-, acil-, alkoxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil-, halogénezett alkoxi-karbonil-, vinil-oxi-karbonil- vagy allil-oxi-karbonil-csoport;
R2 jelentése alkil-, halogénezett alkil- vagy aralkilcsoport;
R5 jelentése alkil- vagy arilcsoport
- vegyidet.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol a nevezett tioglikozid a (12) általános képletű - ahol
R jelentése acil-, alkoxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil-, halogénezett alkoxi-karbonil-, vinil-oxi-karbonil- vagy allil-oxi-karbonil-csoport;
R2 jelentése alkil-, halogénezett alkil- vagy aralkilcsoport;
R5 jelentése alkil- vagy arilcsoport
- vegyület.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol a nevezett tioglikozid a (11) általános képletű - ahol
R jelentése acil-, alkoxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil-, halogénezett alkoxi-karbonil-, vinil-oxi-karbonil- vagy allil-oxi-karbonil-csoport;
R5 jelentése alkil- vagy arilcsoport
- vegyület.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol a nevezett reakciót tiofil promoter jelenlétében hajtjuk végre.
8 A 7. igénypont szerinti eljárás, ahol a tiofil promoter egy haloniumion-forrás, dimetil-(metil-tio)-szulfónium-triflát vagy -tetrafluor-borát, metil-triflát vagy metil-fluor-szulfonát.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, ahol a nevezett haloniumion-forrás N-halogén
-szukcinimid és egy sav keveréke vagy a jodónium-dikollidin-perklorát (IDCP).
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, ahol a nevezett N-halogén-szukcinimid az N-jód-szukcinimid (NIS) vagy az N-bróm-szukcinimid (NBS).
11. A 9. igénypont szerinti eljárás, ahol a nevezett sav a triflinsav, trimetil-szilil-triflát, ezüst-triflát, ezüst-tetrafluor-borát vagy trifluor-metánszulfonsav.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol a nevezett reakciót molekulaszita jelenlétében hajtjuk végre.
13 «· '*’·*-
- tioglikoziddal történő olyan körülmények között végzett glikozidálására, melyek lehetővé teszik, hogy (1) általános képletű - ahol a 7-es és 8-as helyek között lehet olefin kötés vagy dihidro-addukt szerkezet;
R jelentése acil-, alkoxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil-, halogénezett alkoxi-karbonil-, vinil-oxi-karbonil- vagy allil-oxi-karbonil-csoport;
R1 jelentése alkil-, aril-metil-, acil-, alkoxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil-, halogénezett alkoxi-karbonil-, vinil-oxi-karbonil- vagy allil-oxi-karbonil-csoport;
R2 jelentése alkil-, halogénezett alkil- vagy aralkilcsoport;
R3 jelentése alkil-, aril-metil-, allil-, ciklopropil-metil-, ciklobutil-metil-, acil-, alkoxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil-, halogénezett alkoxi-karbonil-, vinil-oxi-karbonil-, allil-oxikarbonil-csoport vagy hidrogénatom;
R4 jelentése alkil-, aril-metil-, 2-(4-morfolinil)-etil-, acil-, alkoxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil-, halogénezett alkoxi-karbonil-, vinil-oxi-karbonil- vagy allil-oxi-karbonil-csoport
- védett 4,5-epoxi-morfinán-6-B-D-glükuronid, annak sója vagy komplexe keletkezzen. /
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol a nevezett reakciót aprotikus reakció-közömbös oldószerben hajtjuk végre.
14. A 13. igénypont szerinti eljárás, ahol a nevezett közömbös oldószer a diklór-metán, kloroform, 1,2-diklór-etán, éter, acetonitril, dietil-éter, étil-acetát vagy ezek elegye-
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (3) általános képletű - ahol a 7-es és 8-as helyek között olefinkötés vagy dihidro-addukt szerkezet van; R3 jelentése alkil-, aril-metil-, allil-, ciklopropil-metil-, ciklobutil-metil-, acil-, alkoxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil, halogénezett alkoxi-karbonil-, vinil-oxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil-csoport vagy hidrogénatom;
R4 jelentése alkil-, aril-metil-, 2-(4-morfolinil)-etil-, acil-, alkoxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil-, halogénezett alkoxi-karbonil-, vinil-oxi-karbonil- vagy allil-oxi-karbonil-csoport
16. Védett 4,5-epoxi-morfinán-6-B-D-glükuronid az 1-15. igénypontok bármelyike szerint előállítva.
17. Eljárás a morfin-6-B-D-glükuronid (M6G) előállítására, ami abból áll, hogy bármelyik előző igénypont szerint védett 4,5-epoxi-morfinán-6-B-D-glükuronidot szintetizálunk; és a védett 4,5-epoxi-morfinán-6-B-D-glükuronidot M6G-vé hidrolizálájuk.
18. M6G 17. igénypont szerinti szintézise.
A meghatalmazott:
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL12314998A IL123149A0 (en) | 1998-02-02 | 1998-02-02 | Process for preparation of morphine-6-beta-d-glucoronide (M6G) |
| IL12565298A IL125652A0 (en) | 1998-08-04 | 1998-08-04 | Process for the glycosylation of 4,5-epoxymorphinanes using thioglycosides as glycoside donors |
| GB9900831 | 1999-01-15 | ||
| PCT/GB1999/000336 WO1999038876A1 (en) | 1998-02-02 | 1999-02-02 | Glycosidation of 4,5-epoxymorphinan-6-ols |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0100841A2 true HUP0100841A2 (hu) | 2001-09-28 |
| HUP0100841A3 HUP0100841A3 (en) | 2003-03-28 |
Family
ID=27269616
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0100841A HUP0100841A3 (en) | 1998-02-02 | 1999-02-02 | Glycosidation of 4,5-epoxymorphinan-6-ols |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6555665B1 (hu) |
| EP (1) | EP1053244B1 (hu) |
| JP (1) | JP2002506002A (hu) |
| AT (1) | ATE252593T1 (hu) |
| AU (1) | AU756816B2 (hu) |
| CA (1) | CA2319833A1 (hu) |
| DE (1) | DE69912245T2 (hu) |
| HU (1) | HUP0100841A3 (hu) |
| NO (1) | NO20003890L (hu) |
| PL (1) | PL342189A1 (hu) |
| WO (1) | WO1999038876A1 (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9914382D0 (en) * | 1999-06-21 | 1999-08-18 | Ufc Limited | New process for the manufacture of morphine-6-glucuronide and its analogues and also to a manufacture of new intermediaries |
| FR2939796B1 (fr) * | 2008-12-11 | 2010-12-17 | Sanofi Aventis | Derives bicycliques de morphine-6-glucuronide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| CN103421063B (zh) * | 2012-05-23 | 2016-04-06 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 一种合成吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的方法 |
| CN103864866B (zh) * | 2014-03-26 | 2016-05-25 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 一种吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法及其中间体化合物 |
| CN108727444B (zh) * | 2017-04-19 | 2020-10-23 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法及其中间体化合物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9116909D0 (en) * | 1991-08-06 | 1991-09-18 | Salford Ultrafine Chem & Res | Morphine derivatives |
| FR2680786B1 (fr) | 1991-09-04 | 1995-03-10 | Irepa | Procede de synthese de glucuronides d'epoxy-4,5 morphinanes. |
-
1999
- 1999-02-02 JP JP2000529343A patent/JP2002506002A/ja active Pending
- 1999-02-02 EP EP99903811A patent/EP1053244B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-02 HU HU0100841A patent/HUP0100841A3/hu unknown
- 1999-02-02 AT AT99903811T patent/ATE252593T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-02 PL PL99342189A patent/PL342189A1/xx unknown
- 1999-02-02 WO PCT/GB1999/000336 patent/WO1999038876A1/en active IP Right Grant
- 1999-02-02 AU AU24330/99A patent/AU756816B2/en not_active Ceased
- 1999-02-02 DE DE69912245T patent/DE69912245T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-02 CA CA002319833A patent/CA2319833A1/en not_active Abandoned
- 1999-02-02 US US09/601,358 patent/US6555665B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-07-28 NO NO20003890A patent/NO20003890L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0100841A3 (en) | 2003-03-28 |
| US6555665B1 (en) | 2003-04-29 |
| JP2002506002A (ja) | 2002-02-26 |
| CA2319833A1 (en) | 1999-08-05 |
| AU2433099A (en) | 1999-08-16 |
| AU756816B2 (en) | 2003-01-23 |
| ATE252593T1 (de) | 2003-11-15 |
| EP1053244B1 (en) | 2003-10-22 |
| NO20003890D0 (no) | 2000-07-28 |
| WO1999038876A1 (en) | 1999-08-05 |
| NO20003890L (no) | 2000-09-21 |
| DE69912245T2 (de) | 2004-07-29 |
| DE69912245D1 (de) | 2003-11-27 |
| EP1053244A1 (en) | 2000-11-22 |
| PL342189A1 (en) | 2001-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU678423B2 (en) | 2-debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same | |
| US6069238A (en) | Spirocyclic C-glycosides | |
| AU2004265267A1 (en) | Regioselective synthesis of CCI-779 | |
| JP3848837B2 (ja) | 新規な中間体、それを用いたマイクロライド系抗生物質の製造方法 | |
| KR100634249B1 (ko) | 파클리탁셀 ｃ-4 메틸 카르보네이트 동족체의 제조 방법 | |
| HUP0100841A2 (hu) | 4,5-Epoximorfinán-6-olok glikozidálása | |
| CN116162057B (zh) | 5-磺酰基-1,4二氢吡啶类化合物的制备方法 | |
| EP0136831A2 (en) | Azahomoerythromycin B derivatives and intermediates thereof | |
| AU659661B2 (en) | Method for separation of gibberellin mixtures | |
| JP2003533444A (ja) | ６−ｏ−プロパルギルエリスロマイシン誘導体の調製法 | |
| AU761629B2 (en) | Process for preparation of 4,5-epoxymorphinan-6-oxyglucuronides | |
| JPS62252788A (ja) | １３−ヒドロキシミルベマイシン誘導体およびその製造法 | |
| US3928334A (en) | Process for the production of cefamandole | |
| JPH02129199A (ja) | エライオフイリンのエノールエーテル類およびその製法 | |
| KR100450607B1 (ko) | 가라민 유도체의 제조방법 | |
| JP2504934B2 (ja) | １，６，７−トリアシルフオルスコリン誘導体 | |
| FR2664895A1 (fr) | Nouveaux derives de la 6-methyl 19-nor progesterone, substitues en 3 et leur procede d'obtention. | |
| CA2568954A1 (en) | Synthesis of spirocyclic glucose-proline hybrids and methods of use | |
| JPH0529237B2 (hu) | ||
| JPH05117287A (ja) | アントラサイクリン誘導体 | |
| JPH01199990A (ja) | アミノ配糖体の製造法 | |
| JPH02237956A (ja) | ロイコトリエンｂ↓４誘導体 | |
| JPH01319496A (ja) | ウラシル誘導体 | |
| JPH05140202A (ja) | 環状オリゴ糖、その製造方法及び合成中間体 | |
| JPH0156072B2 (hu) |