[go: up one dir, main page]

HUP0100901A2 - 20S Ptoteaszóma alfa-ketoamidin inhibitor hatású peptidszármazékok, azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk - Google Patents

20S Ptoteaszóma alfa-ketoamidin inhibitor hatású peptidszármazékok, azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk Download PDF

Info

Publication number
HUP0100901A2
HUP0100901A2 HU0100901A HUP0100901A HUP0100901A2 HU P0100901 A2 HUP0100901 A2 HU P0100901A2 HU 0100901 A HU0100901 A HU 0100901A HU P0100901 A HUP0100901 A HU P0100901A HU P0100901 A2 HUP0100901 A2 HU P0100901A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
formula
compound
substituted
indole
Prior art date
Application number
HU0100901A
Other languages
English (en)
Inventor
Alison Joly
Suresh Kerwar
Robert T. Lum
Steven R. Schow
Lisa Wang
Michael M. Wick
Original Assignee
Cv Therapeutics, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cv Therapeutics, Inc. filed Critical Cv Therapeutics, Inc.
Publication of HUP0100901A2 publication Critical patent/HUP0100901A2/hu
Publication of HUP0100901A3 publication Critical patent/HUP0100901A3/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0207—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)4-C(=0), e.g. 'isosters', replacing two amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

A találmány a (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, aképletben X2 jelentése -Ar vagy -Ar-X3 általános képletű csoport, aholX3 jelentése -C(O)-, -CH2C(O)- vagy -(CH2)n- általános képletűcsoport, ahol n értéke 0 és 2 közötti szám és Ar jelentése fenil-,helyettesített fenil-, indolil-, helyettesített indolil- vagybármilyen más heteroarilcsoport; R1 és R2 jelentése egymástólfüggetlenül az ismert természetes a-aminosavak és nem természetesaminosavak oldallánca, hidrogénatom, alkil-, helyettesített alkil-,aril-, helyettesített aril-, helyettesített aril-, alkoxiaril-,cikloalkilcsoport, heterociklusos, helyettesített heterociklusoscsoport, heteroaril- vagy helyettesített heteroarilcsoport; X1jelentése hidroxil-, monoalkilamino-, dialkilamino-, alkoxi-,arilkoxi- vagy (a) általános képletű csoport, amelynek képletében X4jelentése hidroxil-, arilamino-, monoalkilamino-, dialkilamino-,alkoxi- vagy arilalkoxicsoport; R3 jelentése az ismert természetes a-aminosavak és nem természetes aminosavak oldallánca, hidrogénatom,alkil-, helyettesített alkil-, aril-, helyettesített aril-,helyettesített aril-, alkoxiaril-, cikloalkilcsoport, heterociklusos,helyettesített heterociklusos csoport, heteroaril- vagy helyettesítettheteroarilcsoport. A találmány kiterjed a fenti vegyületek sóira, ésaz ezeket tartalmazó, sejtszaporodással kapcsolatos betegségekkezelésére alkalmas gyógyszerkészítményekre is, továbbá a fentivegyületek alkalmazására. Ó

Description

ίο Α ύθ'> p£LDM^y
20S Proteaszóma α-ketoamidin inhibitorai
T [ i í : / ‘J ü I » ...../&χχ. 'í.t,< · r * ‘ \____
A találmány a 20S proteaszóma a-ketoamid inhibitoraira vonatkozik.
A multikatalitikus proteináz vagy proteaszóma egy nagymértékben rögzített sejtszerkezet, amely a legtöbb sejtfehérje ATP-függő proteolízisért fellelés [Coux, 0., Tanaka, K. és Goldberg, A.: Ann. Rev. Biochem.; 65, 801-847 (1996)]. A komplex katalitikus magját tartalmazó 20S proteaszóma archaebacteria Thermoplasma acidophilumból [Lowe, J., Stock, D., Jap, B., Zwicki, P., Bauminster, W. és Huber, R.: Science; 268, 533-539 (1995)] és Saccharomyces cerevisiae keményítőből kristályosítható [Groll, M., Ditzel, L., Lowe, J., Stock, D., Bochtler, M., Bartunik, HD. és Huber, R.: Nature; 386. 463-471 (1997)]. Az elsősorban kimotripszin-szerű proteolitikus aktivitást mutató archaebakteriális proteaszómától eltérően az eukariotikus proteaszóma legalább öt azonosítható proteolitikus aktivitást tartalmaz [Dahlmann, B., Kopp, F., Kuehn, L., Niedel, B., Pfeifer, G.: FEBSLeff; 251, 125-131 (1989) és Seemuller, E., Lupas, A., Zuw, F., Zwicki, P. és Baumeister, W.: FEBSLett; 359, 173 (1995)]. Ezen aktivitások közül három specificitása hasonló a kimotripszinéhez, a tripszinéhez és a peptidilglutamil-peptidázéhoz. A másik két ismert aktivitás az elágazó láncú aminosavak karboxil-részén lévő peptidkötés (BrAAP) és a rövid láncú semleges aminosavak közötti peptidkötés (SnAAP) hasítását részesíti előnyben [Orlowski, M.: Biochemistry; 29, 10289-10297 (1990)]
Habár a 20S proteaszóma proteolitikus magot tartalmaz, csak akkor képes a fehérjéket in vivo lebontani, ha az a szerkezet bármelyik végén 19S végződéssel komplex formában van, amely önmaga is több ATP-áz aktivitást tartalmaz. Ez a nagyobb szerkezet, amely 26S proteaszómaként ismert, gyorsan lebontja a degradáció céljául szolgáló fehérjéket több 8,5 kDa-os polipeptidmolekula, azaz ubikvitin
92670-9223 FO/té addíciójával [Coux, 0., Tanaka, K. és Goldberg, A.; Ann. Rev. Biochem.; 65, 801-847 (1996)].
Sokféle szubsztrátumból származó funkcióscsoportot használtak potenciális szerin- és tiol-proteáz inhibitorként. Ezek közül többet proteaszóma inhibitorként írtak le. Ilyenek például a peptid-aldehidek [Vinitsky, A., Michaud, C., Powers, J. és Orlowski, M.: Biochemistry; 31_, 9421-9428 (1992), Tsubiski, S., Hiroshi, K., Saito, Y., Miyashita, N., Inomata, M. és Kawashima, S.: Biochem. Biophys. Rés. Commun.; 196, 1 195-1201 (1993) és Rock, K. I., Gramm, C., Rothstein, L, Clark, K., Stein, R., Dick, L, Hwang, D. és Goldberg, A. L.: Cell; 78, 761-771 (1994)], az N-acetil-L-leucinil-L-leucinil-L-norleucinál (ALLN) és a N-acetil-L-leucinil-1 -leucinil-metionál (LLM), ezek közül a leghatásosabb az N-karbobenzoxil-1-L-leucinil-L-leucinil-L-norvalinál (MG115). Egy sor olyan dipeptid inhibitort is ismertettek, amelyek IC50 értéke 10 nmol és 100 nmol közötti tartományban van [Iqbal, M., Chatterjee, S., Kauer, J. C., Das, M., Messina, P., Freed, B., Biazzo, W. és Simán, R.: I-Med. Chem.; 38, 2276-2277 (1995)]. Számos olyan α-ketokarbonil- és bórsav-észter-származék dipeptidet is leírtak, amelyek a proteaszóma hatásos inhibitorai [Iqbai, M., Chatterjee, S., Kauer, J. C., Mallamo, J. P., Messina, P. A., Reiboldt, A. és Simán, R.: Bioorg. Med-Chem. Lett.; 6, 287-290 (1996) és Spattenstein, A., Leban, J. J., Huang, J. J., Reinhardt, K. R., Viveros, Ο. H, Sigafoos, J. és Crouch, R.: Tét. Lett.; 37, 1434-1346 (1996)].
A laktacisztin, amely egy sztreptomicin metabolit, szintén specifikusan gátolja a proteaszóma aktivitását [Fenteany, G., Standaert, R. F., Lane, W. S., Choi, S., Corey, E. J. és Schreiber, S. L.: Science; 268, 726-731 (1995)]. Ennek a vegyületnek eredetileg neuroblasztóma sejtvonal neurit növekedést indukáló hatását ismerték föl [Omura, S., Matsuzaki, K., Fujimoto, T., Kosuge, K., Furuya, T., Fujita, S. és Nakagawa, A.: J. Antibiot. 44, 117-118 (1991)], ké sőbb kimutatták, hogy néhány sejttípus szaporodását is gátolja [Fenteany, G., Standaert, R. F., Reichard, G. A., Corey, E. J. és Schreiber, S. L: Proc. Nat’L Acad. Sci. USA; 91, 3358-3362 (1994)].
Mára bebizonyosodott, hogy a proteaszóma egy olyan fő extralizoszómális proteolitikus rendszer, amely alapvető szerepet játszik a diverz sejtfunkciókhoz szükséges proteolitikus utakon, ilyenek a sejtosztódás, az antigén folyamat és a rövid élettartalmú szabályzó fehérjék lebomlása, mint az onkogén termékek, ciklinek és transzkripciós faktorok [Ciechanover, A.: Cell; 79, 13-21 (1994) és Palombell, V. J., Rando, 0. J., Goldberg, A. L. és Maniatis, T.: Cell; 78, 773-785 (1994]. Például az NF-κΒ aktív formája egy p65 és egy p50 alegységet tartalmazó heterodimer. Az utóbbi inaktív prekurzorként (p105) van jelen citoszólban. A pl05 proteolitikus folyamata, amely p50-et eredményez, az ubikvitin-proteaszóma útvonalon megy végbe. Ezenkívül a feldolgozott p50 és p65 az IkB fehérje inhibitorhoz kötött inaktív komplexként a citoszólban marad. A gyulladásstimulálók, mint az LPS, az ΝΡ-κΒ-t a jelző útvonal iniciálásával aktiválják, ami az IkB lebomlásához vezet. Ezek a jelek a p105 p50-né történő feldolgozását is stimulálják. Tehát az NF-κΒ jel által indukált aktiválásához két proteolitikus útvonal szükséges, mindkettő az ubikvitin-proteaszóma úton megy végbe.
Az a megfigyelés, hogy az ubikvitin által közvetített proteaszomális proteolízis kritikus szerepet játszik az NF-κΒ aktiválásában klinikailag hasznosítható a proteaszómára irányuló inhibitorok alkalmazásával. A citokin szintézis stimulálását követően az NF-κΒ abnormális aktiválódását számos gyulladásos és fertőző betegségben megfigyelték. Az NF-κΒ aktiválódásának az angiogenézisben és az adhéziós molekulák expresszálódásában is alapvető szerepe van (CAM-ok és szelekció), tehát a proteaszóma inhibitorok érrendszerrel kapcsolatos betegségek kezelésére is alkalmazhatók.
Részletesen ismertették, hogy az ubikvitin-proteaszóma útvonal a ciklinek szabályozott lebomlásában kritikus jelentőségű, mivel irányítja a mitózisból való kimenetet, és a sejteket a sejtciklus következő fázisába juttatja [Glotzer, M. Murray, A. W. és Kirschner, M. W.: Nature; 349, 132-138 (1991)]. így a ciklinek lebomlásának proteaszóma inhibitorokkal történő gátlása akadályozza a növekedést. Ezért a proteaszóma inhibitorok egy másik alkalmazási lehetősége az abnormális sejtosztódásból eredő betegségek kezelése.
A 20S proteaszóma pepiid inhibitorok számos osztályát ismertették a szakirodalomban. Az a-ketoamid-csoportot számos célra alkalmazták proteáz inhibitorokban. A dipeptidekből származó a-keto-karbonil- és bórsavészter-származékokat a 20S proteaszomális funkció hatásos inhibitoraiként írták le [Iqbal, M. Chatterjee, S., Kauer, J. C., Mallamo, J. P., Messina, P. A., Reiboldt, A. és Simán, R.: Bioorg. Med. Chem. Lett; 6, 287-290 (1996)]. A 3-indolpiruvinsav-származékokról azt állították, hogy gyógyászatilag hatásos vegyületként a központi idegrendszer rendellenességeinek kezelésére alkalmasak egy olyan mechanizmus útján, a mely módosítja az agy kinurinsav szintjét [De Luca és munkatársai: WO 88/097889],
Számos vegyületről kiderítették, hogy bizonyos mértékben gátolják a sejtszaporodást, azonban továbbra is szükség van olyan hatásos vegyületekre, amelyek a 20S proteaszóma útján gátolják a sejtszaporodást.
Találmányunk célja olyan vegyületek biztosítása, amelyek emlősök és különösen emberek sejtszaporodási rendellenességeinek, fertőző betegségeinek és immunológiai rendellenességeinek gátlására alkalmas. Találmányunk kiterjed ezen vegyületek kationos és savaddíciós sóira is.
Találmányuk további célja a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények biztosítása.
Találmányunk célja továbbá az említett vegyületek alkalmazása emlősöknél sejtszaporodás gátlására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
Találmányunk célját képezi ezen vegyületek alkalmazása a proteaszomális funkció gátlásával befolyásolható betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
Találmányunk további célja a fenti vegyületek alkalmazása sejtszaporodással járó betegségek proteaszomális funkció gátlásával történő kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
Találmányunk további célja a fenti vegyületek alkalmazása embereknél sejtszaporodással kapcsolatos rendellenességek gátlására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
Találmányunk további célja a fenti vegyületek alkalmazása proteaszomális funkció gátlására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
Találmányunk egyik megvalósítási módját képezik a (I) általános képletű vegyületek, a képletben
X2 jelentése -Ar vagy -Ar-Xs általános képletű csoport, ahol X3 jelentése -C(O)- vagy -CH2C(O)- általános képletű csoport, és Ar jelentése fenil-, helyettesített fenil-, indolil-, helyettesített indolil vagy bármilyen más heteroarilcsoport;
Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül ismert természetes α-aminosavak és nem természetes aminosavak oldallánca, hidrogénatom, 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó alkil-, 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó helyettesített alkil-, aril-, helyettesített aril-, 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó helyettesített aril-, alkoxiaril-, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, heterociklusos vagy helyettesített heterociklusos csoport, heteroaril- vagy helyettesített heteroarilcsoport;
Xi jelentése hidroxil-, monoalkilamino-, dialkilamino-, alkoxi-, arilkoxi- vagy (a) általános képletű csoport, amelynek képletében
X4 jelentése hidroxil·, arilamino-, monoalkilamino-, dialkilamino-, alkoxi- vagy arilalkoxicsoport;
R3 jelentése az ismert természetes α-aminosavak és nem természetes aminosavak, hidrogénatom, 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó alkil-, 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó helyettesített alkil-, aril-, helyettesített aril-, 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó helyettesített aril-, alkoxiaril-, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, heterociklusos vagy helyettesített heterociklusos csoport, heteroaril- vagy helyettesített heteroarilcsoport.
Találmányunk egy másik megvalósítási módját képezi a fenti vegyületek alkalmazása, ezen vegyületek gyógyászatiIag hatásos mennyiségét tartalmazó, emlősöknél proteaszomális proteáz faktor gátlására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
Találmányunk egy további megvalósítási módját képezik a fenti vegyületeket egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozó és/vagy segédanyaggal együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények.
Találmányunk az emlősök, különösen az emberek sejtszaporodási rendellenességeinek, fertőző betegségeinek és immunológiai rendellenességeinek gátlására alkalmas (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, a képletben
X2 jelentése -Ar vagy -Ar-X3 általános képletű csoport, ahol X3 jelentése -C(O)-, -CH2C(O)- vagy -(CH2)n- általános képletű csoport, ahol n értéke 0 és 2 közötti szám és Ar jelentése fenil-, helyettesített fenil-, indolil-, helyettesített indolil vagy bármilyen más heteroarilcsoport;
Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül az ismert természetes α-aminosavak és nem természetes aminosavak oldallánca, hidrogénatom, 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó alkil-, 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó helyettesített alkil-, aril-, helyettesített aril-, 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó helyettesített aril-, alkoxiaril-, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, heterociklusos vagy helyettesített heterociklusos csoport, heteroaril- vagy helyettesített heteroarilcsoport,
R2 jelentése előnyösen biaril- vagy bifenilcsoport,
Rí jelentése előnyösen izobutilcsoport;
Xi jelentése hidroxil-, mono- vagy dial kil am ino-, alkoxi-, arilkoxi- vagy (a) általános képletü csoport, amelynek képletében
X4 jelentése hidroxil-, arilamino-, mono- vagy dialkilamino-, alkoxi- vagy arilalkoxicsoport;
R3 jelentése az ismert természetes α-aminosavak és nem természetes aminosavak oldallánca, hidrogénatom, 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó alkil-, 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó helyettesített alkil-, aril-, helyettesített aril-, 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó helyettesített aril-, alkoxiaril-, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, heterociklusos vagy helyettesített heterociklusos csoport, heteroaril- vagy helyettesített heteroarilcsoport;
R3 jelentése előnyösen -CO2H, -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H képletű csoport, Arg, Lys, Asn, Gin, Asp, Glu, Phe vagy Nle aminosavmaradék.
A leírásban alkalmazott különböző kifejezések meghatározásai az alábbiak.
„Halogénatom” kifejezésen fluor-, bróm-, klór- vagy jódatomot értünk.
„Hidroxil” kifejezésen OH-csoportot értünk.
„Tiol” vagy „merkapto kifejezésen HS-csoportot értünk.
„Alkil” kifejezésen gyűrűs, elágazó vagy egyenes láncú 1-10 közötti szénatomszámú alkilcsoportot értünk. Ilyenek például a metil-, etil-, η-propil-, i-propil-, n-butil-, t-butil-, i-butil (vagy 3-metilpropil)-, ciklopropilmetil-, i-amil-, n-amil-, n-hexil- és hasonló csoportok.
„Helyettesített alkil” kifejezésen olyan fent meghatározott kis szénatomszámű alkilcsoportot értünk, amely egy vagy több hidroxil-, tiol-, alkiltiolcsoportot, halogénatomot, alkoxi-, amino-, amido-, karboxil-, cikloalkil-, helyettesített cikloalkilcsoportot, heterociklust, cikloheteroaril-, helyettesített cikloheteroalkil-, acil-, karboxil-, aril-, helyettesített aril-, ariloxi-, heteroaril-, helyettesített heteroaril-, aralkil-, heteroaralkil-, alkilalkenil-, alkil-, alkinil-, alkilcikloalkil-, alkilcikloheteroalkil- vagy cianocsoportot hordoz. Ezek a csoportok a kis szénatomszámű alkilrész bármelyik szénatomjához kapcsolódhatnak.
„Ariloxi” kifejezésen -OAr általános képletű csoportot értünk, ahol Ar jelentése aril-, helyettesített aril-, heteroaril- vagy helyettesített heteroarilcsoport, amelyek meghatározását az alábbiakban adjuk meg.
„Amino” kifejezésen -NRR’ általános képletű csoportot értünk, ahol R és R’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámű alkil-, helyettesített kis szénatomszámű alkil-, aril-, helyettesített aril-, heteroaril- vagy helyettesített heteroarilcsoport (amelyek meghatározását az alábbiakban közöljük) vagy acilcsoport.
„Amido kifejezésen -C(O)N-RR' általános képletű csoportot értünk, ahol R és R’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámű alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, aril-, helyettesített aril-, heteroaril-, helyettesített heteroarilcsoport, amelynek meghatározását az alábbiakban közöljük.
„Karboxil” kifejezésen -C(O)OR általános képletű csoportot értünk, ahol R jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, aril-, helyettesített aril-, heteroaril-, helyettesített heteroarilcsoport és hasonlók.
„Arii” vagy „Ar” kifejezésen olyan aromás karbociklusos csoportot értünk, amely legalább egy aromás gyűrűt (például fenil- vagy bifenilgyűrűt) vagy több kondenzált gyűrűt tartalmaz, amely gyűrűk legalább egyike aromás (például 1,2,3,4-tetrahidronaftil-, naftil-, antril- vagy fenantrilgyűrű).
„Helyettesített aril” kifejezésen adott esetben egy vagy több funkciós csoporttal, például halogénatommal, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, alkiltio-, acetilén-, amino-, amido-, karboxil-, hidroxil-, aril-, ariloxi-, heterociklusos, heteroaril-, helyettesített heteroaril-, nitro-, ciano-, tiol-, szulfamido- és hasonló csoportokkal helyettesített arilcsoportokat értünk.
„Heterociklusos” kifejezésen olyan telített vagy telítetlen vagy aromás karbociklusos csoportot értünk, amely egyetlen gyűrűt (például morfolino-, piridil- vagy furilgyűrűt) vagy több kondenzált gyűrűt (például naftpiridil-, kinoxalil-, kinolonil-, indolizinil- vagy benzofb]tienilgyűrűt) és gyűrűjében legalább egy heteroatomot, mégpedig nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz, amely helyettesitetlen vagy adott esetben például halogénatommal, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, alkiltio-, acetilén-, amino-, amido-, karboxil-, hidroxil-, aril-, ariloxi-, heterociklusos, heteroaril- vagy helyettesített heteroaril-, nitro-, ciano-, tiol-, szulfamido- vagy hasonló csoportokkal helyettesített.
„Heteroaril vagy „heteroaromás” kifejezésen olyan heterociklust értünk, amelynek legalább egyik heterociklusos gyűrűje aromás. Elő10 • « ·ν· * * ·*:· ..· .r.
nyös heteroarilcsoportok például a fenil-, helyettesített fenil-, indolilés helyettesített indolilcsoportok.
„Helyettesített heteroaril” kifejezésen adott esetben egy vagy több funkcióscsoporttal például halogénatommal, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, alkiltio-, acetilén-, amino-, amido-, karboxil-, hidroxil-, aril-, ariloxi-, heterociklusos, heteroaril-, helyettesített heteroaril-, nitro-, ciano-, tiol-, szulfamido- és hasonló csoportokkal mono- vagy poliszubsztituált heterociklust értünk.
„Cikloalkil” kifejezésen 3 és 15 közötti szénatomszámú kétértékű gyűrűs vagy policiklusos alkilcsoportot értünk.
„Helyettesített cikloalkil” kifejezésen egy vagy több helyettesítőt például halogénatomot, kis szénatomszámú alkil-, helyettesített kis szénatomszámú alkil-, alkoxi-, alkiltio-, acetilén-, aril-, ariloxi-, heterociklusos, heteroaril-, helyettesített heteroaril-, nitro-, ciano-, tiol-, szulfamido- és hasonló helyettesítőket tartalmazó cikloalkilcsoportot értünk.
Az 1. táblázatban a gyógyászatban, különösen proteaszomális funkció gátlására használható találmányunk szerinti (I) általános képletü vegyületeket mutatunk be.
1. Táblázat
Gyógyászati eljárásban használható különösen proteaszomális funkció gátlására alkalmas találmányunk szerinti (I) általános képletü vegyületek
1. táblázat: 20S proteaszóma gátlására használt készítmények
It
19 Indole CHjCC Í OH
20 1 Indole CHjCC CH, I OH
21 I Indole CH2CC S--OH J OH
22 Indole CHzCO c λγ I «/v* 1 OH
23 I Indole CHzCO I OH
24 25 26 I Indole 1 Indole Indole CHzCO CHzCO CHzCO Cm.} 1 ^\z* j 1 CM3 ^.OH 1 OH OH OH
27 Indole CHzCO ^X^^ 1 X OH
28 Indole CHzCO Vs OH
29 Indote ZHjCO v\z» 1 1 s 1 I OH
fa
I30 Indole CHjCO ch3 1 OH
31 Indole CH2CO 1 '^5^' J OH
32 Indole CH2CO
j OH
X s/V*
33 Indole CHjCO I
1 OH
s
34 Indole CHjCO 1
1 I OH
35 Indole CHjCO 1 CH3 %/v» 1 OH
X TV*
36 Indole CHjCO */v* 1 3 1 5χχϊ^ jC ^OM OH
37 Indole CHjCO H Λ 1 OH
38 Indole CHjCO β-AU OH
39 Indole CHjCO OH
40 Indole CHjCO OH
41 Indole CH^ol \^-Oh
<2 Indole CHjCO Jh3
1 43 1 Indole 1 CHjCO I H°2C\
1 «/ν'
I 44 1 Indole I CHjCI Dl ΧγΧ
I «/ν»
I 45 1 Indole 1 CHjCC
46 L 1 I ^ν*
«dole CHjCO
47 I Indole 1 CHjCO
1 Indole 1 CHjCO
49 1 Indole 1 CHjCO
<ζν*
50 I Indole 1 CHjCO
IQ
51 Indok CHjCO OH
52 Indole CHjCO H >/\r H Ar OH
S3 Indole CHjCO 5-Al* ^ZV' M 1 >j\r OH
54 Indole CHjCO H 1 «✓V* OH
55 Indole CHjCO «/VC H OH
•j\r
56 Indole CH2CO Κγ,ΟΧ «/V» ZZ H OH
57 Indole CH2CO CH, H Ar OH
58 Indole CHjCO HOjC^ H 1 OH
59 Indole CH2CO H Jr OH
60 Indole CHjCO H Ar OH
indole CH2CO
Indole CH2CO
Indole CHzCO
Indote CHjCO
Indole CH2CO
Indole CHjCO
Indole CHjCO
Indole CHjCO
Indole CHjCO
Indole CHjCO
If
<9 : . L: ·: C ··;· ..· λ. ·..· ·.·*
SI Indole CHzCO 1 2H3
1* Jr OH
82 Indole CHzCO H Jr X^OH OH
S3 Indole CHzCO x^OH ✓✓ χ^ΟΗ OH
84 Indole CHzCO β-Ah yxOH OH
85 Indole CO I H
^z^s^ 1 I w* OH
86 Indole CH2CO 1 1 w* I 1 H
1 1 ✓V' OH
87 Indole CHzCO ^zL^ 1 w* 1 ^OH OH
88 Indole CHzCO 1 '^x^z' I -OH OH
89 Indole CHzCO H Jr 1 HO^ OH
90 Indole CHzCO 8- Ah 1 DH
91 Indole CHjCO 1 OH
92 Indole CHjCO I Η0Ί OH
93 Indole CHjCO .OH । ΗΟΊ OH
94 Indole CHjCO =H, ΛΑ HO^ OH
95 Indole CHjCO H02C> ΛΑ 1 I λα OH
96 Indole CHjCO ΛΑ 1 1 HO^ 1 ./ν' OH
97 Indole CHjCO OH
1 1 .ΛΑ
98 Indole CHjCO HO^ OH
99 Indole CHjCO 1 OH
100 1 ΛΑ
indole CHjCO 1 HO^ OH
101
Indole CHjCO 1 n0^ 1 'k OH
«ΛΛ 1 ΛΑ
102
103
104
105
106
107
108
109
110
Indole
CHjCO
111
Indole
CHjCO
V
Indole CHjCO
Indole CHjCO
Indole CHjCO
Indole CHjCO
Indole CHjCO
Indole CHzCO
Indole CHjCO
Indole CHjCO
β-Ala ch3
HOiC
• ·· · · · * · · ·· • *·
112 Indole CHzCO Nv* OH
113 Indole CHzCO OH OH
114 Indole CHzCO ro OH
115 Indole CHzCO - OH
116 Indole CHzCO ✓ν' «TV1 OH
.zv
117 Indole CHzCO rQ OH
118 Indole CHzCO rfV· ✓V» OH
z\z*
119 Indole CHzCO H 1 w* OH
120 Indole CHzCO β-Ala OH
2-S • · · · · * · ·· ··♦ · · ··
1121 1 Indole CHKC > OH
122 1 Indole CHjCC OH
123 I Indole CH2CO I OH
1124 I Indole CHjCO T 1 OH
125 Indole I CHjCO HOzC^ OH
126 Indole I c I 1 1 1 '/^Λ OH
127 Indole CHjCO OH
128 Indole 1 CH2CO ^v» OH
129 I Indole I CH2CO OH
:·:· ’? J. ·1> :‘‘
Indole CHzCO ιφ 1OH
Indole CHzCO (n ^Χ^ζ'' 1 OH
Indole CHzCO 1OH
λ* 1
Indole CHzCO s/ν' 1 °H
ΛΛ 1
Indole CHzCO H HOjC^ 1 OH
s/V* 1
Indole CHzCO β-Ala .✓ν' HOaC^ 1 OH
Indole CHzCO HO2C^ 1 OH
«✓ν' 1
Indole CHzCO HOjCX 1 OH
Indole CHzCO Χ^,ΟΗ ✓ν' HOzC^ 1 OH
Indole CHzCO CH3 Λ' ^Xp^ 1OH
143
144
145
146
147
148
149
150
140
141
142
Indole
Indole
Indole
Indole
Indole
Indole
Indole
Indole
Indole
Indole
Indole
CHjCO
CHzCO
CHjCO
CHjCO
HOjC
CHjCO
CH2CO
CHjCO
CH2CO
CHjCO
CHjCO
CHjCO
4.4 BPA
P-Ala
OH
κι · **
!LQ
151 Indok CHjCO COjH 1 OH
152 Indole CHjCO COjH OH
153 Indole CHjCO ✓V* CO,H 1 OH
154 Indok CH2CO ch3 ✓V* COjH 1 OH
155 Indok CH2CO HOjC^ CO2H 1 OH
156 Indole CHjCO ✓v* COjH I OH
157 Indole CH2CO ✓v^ ✓ν' ✓V» COsH OH
158 Indole CHzCO COaH 1 OH
159 Indole CHjCO COjH I OH
160 Indok CHjCO ✓ν' ✓ν' COjH 1 OH
161 Indok CH2CO COjH OH
✓V»
162 Indole CHjCO 1 1 ^COjH f OH
163
Indole CH2CO
OH
'/^T^ 1 1
w·
164 Indole CH2CO
1 1 OH
^v·
165 Indole CHjCO
OH
^v· 1
167 Indole CHjCO
X^z^ OH
λλ
168 Indole CHjCO
1 1 OH
zv
169 Indole CHjCO Ύ 1 1 H
M 1 OH
170 Indole CHjCO Ύ I h
1 M 1 OH
<AA
η
171
Indole
172
Indole
173 .., indole
175 ...
Indole
176
Indole
Indole
CHzCO
CHzCO
CHzCO
CHjCO
CHjCO
CHjCO
CHjCO
CHzCO
179 I t a I indole
180
Indole
CHjCO
181 , J .
Indole
182 ha, I Indole
183
I Indole
184 r a .
I Indole
185 09 Indole
186 r , I Indole
CHjCO
CHjCO
CH2CO
CHjCO
CH jCO
CHjCO
CHjCO
187
188
189
190
191
192
193
Indole
Indok
Indok
Indole
Indok
Indok
Indok
194
Indole
195
Indole
CHzCO
196 i I
I Indote CHjCO
197
I Indole I CHjCO
19S I 1
I Indole CHjCO
199 I I
Indole I CHjCO
200 I I I Indole CHjCO
201 I
I Indote I CHjCO
Indole = indolilcsoport phenyl = fenilcsoport
A fenti vegyületek a 20S proteaszóma által közvetített betegségek és rendellenességek kezelésére alkalmasak, ilyenek az antiproliferativ betegségek, a rák különböző típusai és a gyulladások. A találmányunk szerinti készítményeket előnyösen antiproliferativ és gyulladásos megbetegedések kezelésére használjuk. A találmányunk szerinti vegyületeket legelőnyösebben gyulladásos betegségek kezelésére használjuk.
A találmányunk szerinti vegyületek a 20S proteaszóma által közvetített rendellenességek kezelésére alkalmasak.
A találmányunk szerinti vegyületeket emlősöknek adjuk be megelőzési vagy terápiás célból olyan beadási protokoll szerint, amellyel legalább egy találmányunk szerinti vegyület egy 20S proteaszómához juttatható. Ilyen beadási protokoll például a szájon át, parenterálisan, dermálisan, transzdermálisan, rektálisan, orron át történő beadásra vagy bármilyen más megfelelő gyógyszerkészítmény beadására alkalmas protokoll, amelyek a szakirodalomban járatos személy számára ismertek.
A találmányunk szerinti készítmények megfelelő dózisformákban adhatók be. A gyógyászati dózisforma megválasztása nagymértékben függ az alkalmazott beadási protokolltól. Gyógyászati dózisformán például tablettákat, kapszulákat, folyadékokat és porokat értünk, amely a találmányunk szerinti 20S proteaszóma inhibitorokat önmagában vagy egy vagy több gyógyászati segéd és/vagy hordozóval együtt tartalmazzák. Az adalékanyagok, például a segédanyagok és az adjuvánsok megválasztása nagymértékben függ a választott beadási protokolltól. A gyógyászat területén járatos szakemberek számos olyan készítményt és hordozót ismernek, amelyek a találmányunk szerinti készítményekben alkalmazhatók.
A találmányunk szerinti vegyületek esetében választott beadási protokoll meghatározza a találmányunk szerinti 20S proteaszóma inhibitort tartalmazó gyógyászati készítmény végső dózisformáját. Például a találmányunk szerinti vegyületek beadhatók belsőleg, például szájon át porok, tabletták, kapszulák, paszták, italok, granulátumok vagy oldatok, szuszpenziók vagy emulziók formájában, bóluszként, gyógyélelmiszerben vagy ivóvízben. A belsőleg történő beadás időben nyújtott felszabadulású készítmények alkalmazásával is megvalósítható, amelyek olyan adalékanyagokat tartalmaznak, mint felületaktív-anyagok vagy keményítővel bevont kapszulák vagy gyorsan felszabaduló készítmények, például fagyasztva történő szárítással előállított gyorsan oldódó tabletták. A dermális beadás például transzdermális tapaszok formájában, porlasztással vagy lemosással és cseppek alkalmazásával is megvalósítható. A parenterális beadást például (intramuszkuláris, szubkután, intravénás, intraperitoneális) injekció vagy inplantátum formájában is végezhetjük.
A találmányunk szerinti 20S proteaszóma inhibitorokat tartalmazó gyógyszerdózisformák lehetnek például oldatok, például injekciós, orális, hígítás után orálisan beadható koncentrátumok, bőrön vagy testüregekben alkalmazható oldatok, lemosó készítmények és cseppek, gélek, szájon vagy bőrön át vagy injekcióban beadható emulziók és szuszpenziók, félig szilárd készítmények, olyan készítmények, amelyben a hatóanyag krémbázisban vagy olaj a vízben vagy víz az olajban emulzióbázisban van, továbbá szilárd készítmények, például porok, premixek vagy koncentrátumok, granulátumok, pelyhek, tabletták, bóluszok, kapszulák, aeroszolok és inhalálószerek, továbbá meghatározott alakú hatóanyagtartalmú termékek, azonban találmányunk nem korlátozódik ezekre. Az oldat formájú gyógyászati dózisformák beadhatók intravénás, intramuszkuláris és szubkután injekciók formájában. Az injekciós oldatok a hatóanyag megfelelő oldószerben történő oldásával és kívánt esetben adjuvánsok, például oldódást elősegítő szerek, savak, bázisok, puffer sók, antioxidánsok és tartósítószerek hozzáadásával állíthatók elő. Az oldatokat sterilen szűrjük és lezárjuk.
Egyik változat szerint a találmányunk szerinti készítményeket tartalmazó oldatokat szájon át is beadhatjuk. A találmányunk szerinti készítményeket tartalmazó koncentrátumokat előnyösen a koncentrátum beadási koncentrációra hígítása után adjuk be szájon át. Az orális oldatokat és koncentrátumokat a fentiekben az injekciós oldatoknál ismertetett módon állítjuk elő. A bőrön alkalmazott oldatokat alkalmazhatjuk cseppenként felkenve, bedörzsölve, öblítve vagy porlasztva. Ezeket az oldatokat az injekciós oldatoknál ismertetett módon állítjuk elő.
A géleket alkalmazhatjuk a bőrön vagy a testüregekben. A géleket úgy állítjuk elő, hogy az injekciós oldatoknál ismertetett módon előállított oldatokat olyan mennyiségű sűrítőanyaggal kezeljük, ami krémszerű állagot biztosít, vagy a szakterületen ismert egyéb módon.
Az öblítő és csepp formájú készítményeket a bőr meghatározott területére öntjük vagy csepegtetjük, amikoris a hatóanyag behatol a bőrbe és szisztémásán hat. Az öblítő és csepegtethető készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot egy, a bőr által tolerált megfelelő oldószerben vagy oldószerkeverékben oldjuk, szuszpendáljuk vagy emulgeáljuk. Kívánt esetben egyéb adjuvánsok, például színező anyagok, reszorbciót növelő anyagok, antioxidánsok, színstabilizátorok és tapadást elősegítő anyagok is adagolhatok.
Az emulziókat szájon át, bőrön át vagy injekciók formájában adjuk be. Az emulziók lehetnek víz az olajban vagy olaj a vízben típusúak. Ezeket úgy állítjuk elő, hogy a 20S proteaszóma inhibitorokat hidrofób vagy hidrofil fázisban oldjuk, és a fázist az ellentétes fázisú oldószerrel homogenizáljuk megfelelő adjuvánsok, például emulgeálószerek, színező anyagok, reszorbciót növelő anyagok, tartósítószerek, antioxidánsok, fénystabilizátorok és viszkozitást növelő anyagok jelenlétében.
A szuszpenziók beadhatók orálisan, dermálisan vagy injekció formájában. Ezeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot egy folyadékban szuszpendáljuk és további adjuvánsként nedvesítőszereket, színezőanyagokat, reszorbciót növelő anyagokat, tartósítószereket, antioxidánsokat és fénystabilizátorokat is adhatunk hozzá.
A találmányunk szerinti gyógyszerkészítmények egy vagy több adalékanyagot tartalmazhatnak gyógyászatilag elfogadható adalékanyagok formájában. Alkalmas adalékanyagok például az oldószerek, oldódást elősegítő anyagok, tartósítószerek, sűrítőanyagok, nedvesítőszerek, színezőanyagok, reszorbciót elősegítő anyagok, antioxidánsok, fénystabilizátorok, tapadást elősegítő anyagok, viszkozitást növelő szerek, töltőanyagok, ízesítő anyagok, síkositószerek és egyéb a szakirodalomban ismert gyógyászati készítmény adalékanyagok.
Az adalékanyag lehet oldószer, például víz, alkohol, mint az etanol, butanol, benzil-alkohol, glicerin, propilén-glikol, polietilén-glikol, N-metil-pirrolidon, alkanol, glicerin, aromás alkohol, mint a benzil-alkohol, feniletanol, fenoxietanol, észter, mint az etil-acetát, butil-acetát, benzil-benzoát, éter, mint a alkilén-gIikol, alkil-éter, mint a dipropilén-gl ikol-monometil-éter, dietilén-glikol-monobutil-éter, keton, mint az aceton, metil-etil-keton, aromás és/vagy alifás szénhidrogének, növényi vagy szintetikus olaj, dimetilformamid, dimetilacetamid, N-metil-pirolidon, 2,2-dimetil-4-oxi-metilén-1,3-dioxolán.
Az alábbi adalékanyagok a találmányunk szerinti készítményekben oldódást elősegítő szerként használhatók. Ezek lehetnek olyan oldószerek, amelyek növelik a hatóanyag oldódhatóságát a fő oldószerben vagy megakadályozzák annak kicsapódását. Ilyenek például a polivinilpirrolidon, polioxietilezett ricinusolaj, polioxietílezett szorbitán-észterek.
Tartósítószerként jól alkalmazható például benzil-alkohol, triklórbutanol, p-hidroxibenzoesav-észterek és n-butanol.
Sűrítőszerként jól alkalmazhatók például szervetlen sűrítőanyagok, mint a bentonit, kolloidális szilícium-dioxid, alumínium-monosztearát, szerves sűrítőanyagok, mint a cellulóz-származékok, polivinilalkoholok és ezek kopolimerei, valamint akrilátok és metakrilátok.
A találmányunk szerinti gyógyászati dózisformában alkalmazhatók más folyadékok is, például homogén oldószerek, oldószerkeverékek és nedvesítőszerek, amelyek jellemzően felületaktív anyagok.
Színezőanyagként nem toxikus és oldható vagy szuszpendálható anyagok alkalmazhatók.
Reszorpciót elősegítő anyagként alkalmazható dimetilszulfoxid, szétterülő olajok, mint az izopropil-mirisztát, dipropilén-glikol-pelargonát, szilikonolaj, zsirsavészterek, trigliceridek, zsiralkoholok.
Antioxidánsként alkalmazhatók szulfitok vagy metabiszulfitok, mint a kálium-metabiszulfit, aszkorbinsav, butilhidroxitoluol, butilhidroxianizol, tokoferol.
Fénystabilizátorként alkalmazható novantiszolsav.
Tapadást elősegítő anyagként alkalmazhatók cellulóz-származékok, keményítő-származékok, keményítő-származékok, poliakrilátok, természetes polimerek, mint az alginátok és a zselatin.
Emulgeálószerként alkalmazhatók nem ionos felületaktív anyagok, mint a polioxietilezett ricinusolaj, polioxietilezett szorbitán-monooleát, szorbitán-monosztearát, glicerin-monosztearát, polioxietil-sztearát, alkilfenol-poliglikol-éterek; amfolitikus felületaktív anyagok, mint a Di-Na N-lauril-B-iminodipropinát vagy a lecitin; anionos felületaktív anyagok, mint a nátrium-lauril-szulfát, zsíralkohol-éter-szulfátok, mono/dialkilpoliglikol-éter- és ortofoszfor-észter-monoetanolaminsók; kationos felületaktív-anyagok, mint a cetiltrimetilammónium-klorid.
Viszkozitást növelő anyagként és a gyógyszer emulziót stabilizáló anyagként használható például karboximetilcellulóz, metilcellulóz és egyéb cellulózok, továbbá keményítő-származékok, poliakrilátok, alginátok, zselatin, gumíarábikum, polivinilpirrolidon, polivinilalkohol, metil-vinil-éter és maleinsav-anhidrid kopolimerek, polietilén-glikolok, viaszok, kolloidális szilícim-dioxid vagy az említett anyagok keverékei.
A szilárd gyógyszer dózisforma előállítása során a hatóanyagot összekeverjük a megfelelő adalékanyagokkal, kívánt esetben adjuvánsokat adagolunk, és a keveréket kívánt formára hozzuk. Fiziológiásán elfogadható szilárd inert adalékanyagok például a nátriumklorid, karbonátok, mint a kalcium-karbonát, hidrogén-karbonátok, aluminium-oxidok, szilícium-dioxidok, agyagok, kicsapott vagy kolloidális szilícium-dioxid és foszfátok. Szilárd szerves adalékanyagok például a cukrok, cellulóz, élelmiszerek, mint a tejpor, állati ta karmányok, gabona takarmányok, durva gabona takarmányok és keményítők. Egyéb megfelelő adalékanyagok például a síkosítószerek és kenőanyagok, mint a magnézium-sztearát, sztearinsav, talkum, bentonitok, diszintegránsok, mint a keményítő vagy térhálósított polivinilpirolidon, kötőanyagok, mint a keményítő, zselatin vagy lineáris polivinilpirrolidon és száraz kötőanyagok, mint a mikrokristályos cellulóz.
A fenti gyógyszerdózisformákban a hatóanyag legalább egy másik 20S proteaszóma inhibitorral kevert formában jelen. Egyik változat szerint a találmányunk szerinti gyógyszerdózisforma a legalább egy 20S proteaszóma inhibitor mellett bármilyen más gyógyhatású vegyületet is tartalmazhat, amely bármilyen ismert betegség vagy rendellenesség kezelésére alkalmas, amennyiben ezek együtt történő beadása nem vált ki elfogadhatatlan káros hatást.
A 20S proteaszóma által közvetített betegségek és rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény a választott vegyület vagy kombináció hatásos mennyiségét foglalja magában, előnyösen gyógyszerdózis formában. A találmányunk szerinti azonnal felhasználható gyógyszerdózis formák a hatóanyagot 10 ppm és 20 tömeg% közötti előnyösen 0,1 tömeg% és 10 tömeg% közötti koncentrációban tartalmazzák. Azok a találmányunk szerinti gyógyszerdózis formák, amelyeket beadás előtt hígítunk, előnyösen 0,5 tömeg% és 90 tömeg% közötti előnyösebben 5 tömeg% és 50 tömeg% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. A megfelelő hatás eléréséhez általában testtömegre számítva körülbelül 0,01 mg/kg és körülbelül 100 mg/kg közötti mennyiségű hatóanyag beadása bizonyult előnyösnek.
A találmányunk szerinti 20S proteaszóma inhibitort tartalmazó gyógyszerdózisforma beadott mennyiségét és beadásának gyakoriságát a szakterületen járatos személy könnyen meghatározhatja figyelembe véve az egyéb faktorokat, a beadás útját és a beteg életkorát és általános állapotát. A dózisformák akkut vagy krónikus betegség esetén beadhatók naponta 1-szer vagy 10-szer. A találmányunk szerinti vegyületeket a találmányunk szerinti módon beadva elfogadhatatlan toxikus hatások nem mutatkoznak.
A találmányunk szerinti 20S proteaszóma inhibitorokat tartalmazó gyógyszerdózisformák a gyógyszerészeiben szokásos eljárásokkal, például tabletta esetén őrléssel, keveréssel, granulálással és préseléssel, vagy kemény zselatinkapszula esetén őrléssel, keveréssel, végül kapszulába töltéssel állíthatók elő. Folyékony adalékanyag alkalmazása esetén szirup, elixir, emulzió vagy vizes vagy nem vizes szuszpenzió formában állítjuk elő. Ezeket a vizes készítményeket beadhatjuk közvetlenül p. o. vagy lágy zselatinkapszulába tölthetjük.
A ismertetett készítményeket előnyösen szájon át adjuk be. Orális beadás esetén nagyobb mennyiségű reaktív anyagra van szükség ugyanazon hatás kiváltásához, mint például parenterális beadásnál. A megfelelő klinikai gyakorlat szerint a találmányunk szerinti vegyületet előnyösen olyan koncentrációban adjuk be, ami hátrányos mellékhatás nélkül váltja ki a kívánt terápiás hatást.
A találmányunk szerinti készítmények nem terápiás célokra is használhatók. A találmányunk szerinti készítmények 20S proteaszóma inhibitor vizsgálatokban analitikai standardként is használhatók.
1. Példa
A találmányunk szerinti gyógyászati eljárásban használható vegyületeket a szerves kémiában szokásos eljárásokkal állítjuk elő. Ezen vegyületek szintézisét a szakirodalomban ismertették [Bodansky’s: „The Practice of Peptide Synthesis, Springer Verlag; First Edition (1984) és „Protective Groups in Organic Synthesis; Second Edition, John Wiley and Sons, New York (1991)] A peptidek kapcsolását szobahőmérsékleten enyhe állandó keverés mellett végezzük. A peptidkapcsolást és a védőcsoport eltávolítást Kaiser féle aminteszt alkalmazásával követjük. Xaa bármilyen kereskedelemben beszerezhető aminosavat jelenthet, amely beszerezhető MBHA gyantához előzőleg kötött formában. Yaa és Zaa jelentése bármilyen kereskedelemben beszerezhető aminosav.
A találmányunk szerinti vegyületek szilárd fázisú peptid szintézissel (SPPS) állíthatók elő a következő általános eljárás szerint: Az Xaa-MBHA-gyantát lemérjük, és egy zsugorított üvegszűrővel ellátott fecskendőbe visszük át. A gyantát dimetilformamidban előduzzasztjuk, majd a láncvégi nitrogénen lévő védőcsoportot 30 %-os dimetilformamidos piridin-oldattal végzett kezeléssel 30 perc alatt eltávolítjuk. A védőcsoport eltávolítására használt oldatot eltávolítjuk. A védőcsoportot nem tartalmazó gyantát 5-ször dimetilformamiddal, 5-ször metilalkohollal, majd 5-ször dimetilformamiddal mossuk. Ezután a Yaa aminosavat a védőcsoportot nem tartalmazó gyantához kapcsoljuk 3 ekvivalens Yaa-t, karbodiimid kapcsolóreagenst és HOBT-t (hidroxi-benzotriazol) tartalmazó dimetilformamidos oldat alkalmazásával. A Kaiser-tesztnek megfelelő kapcsolási hatékonyság eléréséhez többszöri Yaa oldattal történő kapcsolásra lehet szükség. A láncvégi nitrogénatom védőcsoportjának eltávolítását és az Yaa kapcsolási lépést egy harmadik Zaa aminosavval megismételhetjük. A végső kapcsolási lépésben ketosavat, karbodiimidet és HOBT-t használunk dimetilformamidban, és ezt a lépést addig ismételjük, amíg a Kaiser-tesztnek megfelel. A befejezett peptidszekvenciát a gyantán vákuumban szárítjuk legalább 6 órán át, majd 2,5 órán át 95/5 arányú trifluorecetsav/víz eleggyel vagy frissen készített 90 % trifluorecetsavat, 3 % dietánditiolt, 5 % tioanizolt és 2 % anizolt tartalmazó oldattal végzett kezeléssel lehasítjuk. A lehasitott terméket vízből liofilizálva vagy dietiléterben eldörgölve nyerjük ki. A termék tisztaságát vékonyréteg-kromatográfiával vizsgáljuk. A kiválasztott peptidmintát 1H NMR-rel vizsgáljuk a termék azonosítása céljából.
2. Példa
Ebben a példában (3’-lndolepiruvinsav)-N-bifenilalanin-D-Leu-Asp-OH-t állítunk elő az 1. példa szerinti eljárással.
mg Fmoc-N-Asp(Ot-Bu)-MBHA-gyantát lemérünk, és egy zsugorított üvegszűrűvel ellátott fecskendőbe visszük át. A gyantát 1 ml dimetilformamidban 30 percig előduzzasztjuk. Az Fmoc (fluorenilmetiloxikarbonil) védőcsoportot 20 %-os dimetilformamidos piridin-oldattal végzett kezeléssel 30 perc alatt eltávolítjuk. A védőcsoport eltávolítására használt oldatot eltávolítjuk. A védőcsoportot nem tartalmazó gyantát 5-ször dimetilformamiddal 5-ször metilalkohollal, majd 5-ször dimetilformamiddal mossuk. A védőcsoportot nem tartalmazó gyantát 1 ekvivalens Fmoc-D-Leu-OH-val kapcsoljuk 3 ekvivalens Fmoc-D-Leu-OH-t tartalmazó 1 ml dimetilformamidos oldat alkalmazásával, amely 3 ekvivalens karbodiimidet és 3 ekvivalens HOBT-t (hidroxi-benzotriazol) tartalmaz. A Kaiser-tesztnek megfelelő kapcsolás eléréséhez egy második vagy harmadik Fmoc-D-Leu-OH oldattal végzett kapcsolásra lehet szükség. Az Fmoc védöcsoport eltávolítását és a kapcsolási lépést megismételjük Fmoc-N-(4,4-bifenil)alanin kapcsolása céljából. A végső kapcsolási lépésben 5 ekvivalens indolpiruvinsavat, 5 ekvivalens diizopropilkarbodiimidet és 5 ekvivalens HOBT-t használunk dimetilformamidban, és ezt a lépést addig ismételjük, amíg a kapcsolás a Kaiser-tesztnek megfelelő. A befejezett peptid szekvenciát a gyantán legalább 6 órán át vákuumban szárítjuk, majd 2,5 órán át 1 ml 95/5 trifluorecetsav/víz eleggyel vagy frissen készített 90 % trifluorecetsavat, 5 % tioanizolt, 3 % etánditiol, és 2 % anizolt tartalmazó oldattal végzett kezeléssel lehasítjuk. A lehasitott terméket vízből liofilizálva vagy dietil-éterben eldörgölve nyerjük ki. A termék tisztaságát vékonyréteg-kromatográfiával vizsgáljuk.
:.:. -: : . % • ·· ··· ·♦ 1H NMR(400 MHz, d6-Dmso): δ 6,5-7,7 (m, 14H), 4,5 (m, 1H), 4,1 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3 (m, H), 2,7 (m, 1H), 1,1-1,5 (m, 3H), 0,50,9 (m, 6H).
3. Példa
Ebben a példában (3’-lndolepiruvinsav)-N-bifenilalanin-D-Leu-Asp-OH-t állítunk elő Chiron Mimotopes Pin technológia alkalmazásával.
Az első Xaa aminosavmaradékot 4-(hidroximetil)-fenoxiacetamido-gyanta-pinhez rögzítjük (5,7 pmol/pin) mindegyik pint 800 μΙ kapcsoló oldattal (100 mmol aminosav, 100 mmol DIC, 10 mmol DMAP, % dimetilformamid/diklórmetán) kapcsoljuk 2 órán át. Ezután a pineket 5 percig dimetilformamiddal öblítjük, 5 percig metanollal mossuk és 15 percig levegőn szárítjuk. Az Fmoc védőcsoport eltávolítását 30 percig végezzük 800 μΙ 20 %-os dimetilformamidos piperidin oldattal. A pint ismételten mossuk, mégpedig egyszer dimetilformamiddal és 2-szer metanollal, majd levegőn szárítjuk 15 percig. A második Yaa aminosavmaradékot addig kapcsoljuk 100 mmol Yaa-t 100 mmol DIC-et, 100 mmol HOBT-t és brómfenolkék indikátort tartalmazó dimetilformamidos oldatban, amíg a kék szín nem tapad már a pin felületére. Kívánt esetben a kapcsolást megismételjük. Az öblítési ciklust és az Fmoc védőcsoport eltávolításra irányuló mosást is megismételjük. A következő Zaa aminosavat ügy kapcsoljuk, hogy megismételjük az Yaa kapcsolásánál alkalmazott kapcsolási és mosási eljárást, kívánt esetben megismételve a kapcsolást. A végül visszamaradó indolpiruvinsavat 15 ekvivalens, 100 mmol, 15 ekvivalens DIC, 15 ekvivalens HOBT és brómfenolkék indikátor dimetilformamidos oldatával kapcsoljuk. Kívánt esetben a kapcsolást megismételjük. Az utolsó mosás után a narancssárga pineket a hordozóról eltávolítjuk, és 2 ml-es műanyag centrifugacsövekben hasítjuk 1,5 ml frissen készített 90 % trifluorecetsavat, 5 % tioanizolt, 3 % etánditiolt és 2 % anizolt tartalmazó oldattal 2,5 órán át. A pineket a centrifugacsövekből eltávolítjuk, és a keveréket nitrogén áramban majdnem teljesen megszárítjuk. Dietiléterrel eldörgöljük és a csőben centrifugáljuk. Ezt a lépést csövenként 3-szor megismételjük. A kicsapódott peptideket összegyűjtjük, liofilizáljuk, lemérjük és felhasználjuk. A termék tisztaságát vékonyrétegkromatográfiával határozzuk meg. A terméket összehasonlítjuk az 1. példában kapott eredeti mintával.
4. Példa
A találmány szerinti vegyületeket az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő és az alábbiak szerint vizsgáljuk. A proteaszóma 20S katalitikus alegységét (amely multikatalitikus proteináz komplexként is ismert) ismert eljárással tisztítjuk homogenizálás céljából marhaagyból [Wilk, S. és Orlowski, M.: J. Neurochem; 40, 842 (1983)]. A komplex kimotripszin aktivitását a peptid és a szukcinil-leucin-leucin-valin-tirozin-7-amino-4-metil-kumarint tartalmazó szubsztrátum hasítása utáni fluoreszencia növekedése alapján határozzuk meg. A szokásos in vitro vizsgálatot 2 μg 20S proteaszómát 0,1 μg/ml és 100 μg/ml közötti mennyiségű proteaszóma inhibitort tartalmazó 200 μΙ 50 mmol HEPES-ben végezzük, amely 0,1 % nátrium-dodecil-szulfátot is tartalmaz, kémhatása pH 7,5. A proteolitikus reakciót 50 μmol/l fluorogén peptid szubsztrátum hozzáadásával indítjuk meg és 15 percig 37 °C-on végezzük. A reakciót 100 μΙ 100 mmol/l-es pH 4,0 kémhatású acetát-puffer hozzáadásával állítjuk le. A proteolízis sebessége közvetlenül arányos a felszabadult aminometilkumarin mennyiségével, amelyet fluoreszcens spektroszkópiával határozunk meg (gerjesztés 370 nm, emisszió 430 nm).
A 20S proteaszóma inhibitor vizsgálat eredményeit az alábbi II. táblázatban mutatjuk be.
II. Táblázat
20S proteaszóma kimotripszin-jellegű aktivitás gátlására kapott ICso értékek
vegyület száma ICW ug/mL vegyület száma IC^, ue/ml.
1. 10 105. >10
2· 10 106. >10
3. >10 107. >10
4. 10 108. >10
5. >10 109. >10
6. >10 110. >10
7. >10 111. >10
8. >10 113. >10
9. >10 114. 10
10. >10 115. 10
11. >10 116. 10
12. >10 117. 10
13. >10 118. 10
14. >10 119. >10
15. 10 120. >10
16. 10 121. >10
17. >10 122. >10
18. >10 123. >10
19. >10 124. >10
20. >10 125. >10
21. >10 126. >10
22. >10 127. >10
23. >10 128. >10
24. >10 129. 10
25. >10 130. 10
26. >10 131. 10
27. >10 132. 10
28. >10 133. 10
29. >10 134. >10
30. >10 135, >10
31. >10 136. >10
32. >10 137. >10
33. >10 138. >10
34. >10 139. >10
35. >10 140. >10
36. >10 141. >10
37. >10 142. >10
38. >10 143. >10
39. >10 144. in
vegyület száma ICW ug/mL vegyület száma ___ ICjoMg/mL 1
40. >10 145. 10 1
41. >10 146. 10
42. >10 147. 10
43. >10 148. 10
44. >10 149. 10
45. >10 150. >10
46. >10 151. >10
47. >10 152. >10
48. >10 153. >10
49. >10 154. >10
50. >10 155. >10
51. >10 156. >10
52. >10 157. >10
53. >10 158. >10
54. >10 159. >10
55. >10 160. >10
56. >10 161. >10
57. >10 162. >10
58. >10 163. >10
59. >10 164. >10
60. >10 165. >10
61. >10 166. >10
62. >10 167. >10
63. >10 168. >10
64. >10 169. >10
65. >10 170. >10
66. >10 171. >10
67. >10 172. >10
68. >10 173. >10
69. >10 174. 5
70. >10 175. >10
71. >10 176. 1
72. >10 177. 10
73. >10 178. >10
74. >10 179. >10
75. >10 180. 5
76. >10 181. 10
77. >10 182, >10
78. >10 183. 10
79. >10 184. >10
80. >10 185. 5
81. >10 186. >10
82. >10 187. >10
83. >10 188. 5
84. >10 189. >10
85· >10 190. 3
I vegyület száma 1_____ICW pg/ml._____ vegyület száma 1 ng/ml. 1
86. >10 191. 3
87. >10 192. 3
88. >10 193. >10
89. >10 194. >10
90. >10 195. >10
91. >10 196. >10
92. >10 197. 10
93. >10 198. >10
94. >10 199. >10
95. >10 200. >10
96. >10 201. >10
97. >10 202. >10
98. >10 203. >10
99. >10 204. >10
10O. 101. >10 >10 205. 206. >10
103. >10 207. ifi
104. >10
A találmány szerinti vegyületeket az 1. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő, és az alábbiak szerint vizsgáljuk. A proteaszóma 20S katalitikus alegységét (amely multikatalitikus proteináz komplexként is ismert) ismert eljárásokkal tisztítjuk homogenizálás céljából marhaagyból [Wilk, S. és Orlowski, M.: J. Neurochem; 40, 842 (1983)]. A komplex tripszin aktivitását a peptid és a CBZ-D-Ala-Leu-Arg-(7-amino-4-metil-kumarin) által alkotott szubsztrátum hasítását követő fluoreszcencia növekedés alapján határozzuk meg. A szokásos in vitro eljárásban 2 pg 20S proteaszómát 0,1 pg/ml és 100 pg/ml közötti mennyiségű proteaszóma inhibitort használunk 200 ml 50 mmol/l HEPES-ben, amely 0,1 % nátrium-dodecil-szulfátot tartalmaz és kémhatása pH 7,5. A proteolitikus reakciót 50 mmol/l fluorogén peptid szubsztrátum hozzáadásával indítjuk meg, és 15 percig 37 °C-on végezzük. A reakciót 100 ml 100 mmol/l-es pH 4,0 kémhatású acetát-puffer hozzáadásával állítjuk le. A proteolízis sebessége közvetlenül arányos a felszabadult aminometilkumarin mennyiségével, amelyet fluoreszcens spektroszkópiával határozunk meg (gerjesztés 370 nm, emisszió 430 nm). Megvizsgáljuk az 1-207. jelű vegyületek tripszinaktivitás gátlását és inhibitoraktivitását 10 μg/ml nagyobb koncentrációban.
5. Példa
A találmány szerinti vegyületeket az 1. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő, és az alábbiak szerint vizsgáljuk. A proteaszóma 20S katalitikus alegységét (amely multikatalikus proteináz komplexként is ismert) ismert eljárásokkal tisztítjuk homogenizálás céljából marhaagyból [Wilk, S. és Orlowski, M.: J. Neurochem; 40, 842 (1983)]. A komplex tripszin aktivitását a pepiid és a CBZ-D-Ala-Leu-Arg-(7-amino-4-metil-kumarin) által alkotott szubsztrátum hasítását követő fluoreszcencia növekedés alapján határozzuk meg. A szokásos in vitro eljárásban 20 pg 20S proteaszómát 0,1 μg/ml és 100 μg/ml közötti mennyiségű proteaszóma inhibitort használunk 200 ml 50 mmol/l HEPES-ben, amely 0,1 % nátrium-dodecil-szulfátot tartalmaz és kémhatása pH 7,5. A proteolitikus reakciót 50 mmol/l fluorogén peptid szubsztrátum hozzáadásával indítjuk meg, és 15 percig 37 °C-on végezzük. A reakciót 100 μΙ 100 mmol/l-es pH 4,0 kémhatású acetát-puffer hozzáadásával állítjuk le. A proteolízis sebessége közvetlenül arányos a felszabadult aminometilkumarin mennyiségével, amelyet fluoreszcens spektroszkópiával határozunk meg (gerjesztés 370 nm, emisszió 430 nm). Megvizsgáljuk az 1-207. jelű vegyületek tripszinaktivitás gátlását és inhibitoraktivitását 10 μg/ml nagyobb koncentrációban.
6. Példa
A találmány szerinti vegyületeket az 1. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő, és az alábbiak szerint vizsgáljuk. A proteaszóma 20S katalitikus alegységét (amely multikatalikus proteináz komplexként is ismert) ismert eljárásokkal tisztítjuk homogenizálás céljából marhaagyból [Wilk, S. és Orlowski, M.: J. Neurochem; 40, 842 (1983)]. A komplex tripszin aktivitását a peptid és a CBZ-D-Ala-Leu-Arg-(7-amino-4-metil-kumarin) által alkotott szubsztrátum hasítását követő fluoreszcencia növekedés alapján határozzuk meg. A szokásos in vitro eljárásban 2 pg 20S proteaszómát 0,1 pg/ml és 100 pg/ml közötti mennyiségű proteaszóma inhibitort használunk 200 ml 50 mmol/l HEPES-ben, amely 0,1 % nátrium-dodecil-szulfátot tartalmaz és kémhatása pH 7,5. A proteolitikus reakciót 50 mmol/l fluorogén peptid szubsztrátum hozzáadásával indítjuk meg és 15 percig 37 °C-on végezzük. A reakciót 100 mmol/l-es pH 4,0 kémhatású acetát-puffer hozzáadásával állítjuk le. A proteolízis sebessége közvetlenül arányos a felszabadult aminometilkumarin mennyiségével, amelyet fluoreszcens spektroszkópiával határozunk meg (gerjesztés 370 nm, emisszió 430 nm). Megvizsgáljuk az 1-207. jelű vegyületek tripszinaktivitás gátlását és inhibitoraktivitását 10 pg/ml nagyobb koncentrációban. A 190 jelű vegyület 5 pg/ml koncentrációban aktív.

Claims (29)

  1. *
    Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletű vegyület, a képletben
    X2 jelentése -Ar vagy -Ar-X3 általános képletű csoport, ahol X3 jelentése -C(O)-, -CH2C(O)- vagy -(CH2)n- általános képletű csoport, ahol n értéke 0 és 2 közötti szám és Ar jelentése fenil-, helyettesített fenil-, indolil-, helyettesített indolil vagy bármilyen más heteroarilcsoport;
    Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül az ismert természetes α-aminosavak és nem természetes aminosavak oldallánca, hidrogénatom, 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó alkil-, 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó helyettesített alkil-, aril-, helyettesített aril-, 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó helyettesített aril-, alkoxiaril-, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, heterociklusos, helyettesített heterociklusos csoport, heteroaril- vagy helyettesített heteroarilcsoport;
    Xi jelentése hidroxil-, monoalkilamino-, dialkilamino-, alkoxi-, arilkoxi- vagy (a) általános képletű csoport, amelynek képletében
    X4 jelentése hidroxil-, arilamino-, monoalkilamino-, dialkilamino-, alkoxi- vagy arilalkoxicsoport;
    R3 jelentése az ismert természetes α-aminosavak és nem természetes aminosavak oldallánca, hidrogénatom, 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó alkil-, 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó helyettesített alkil-, aril-, helyettesített aril-, 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó helyettesített aril-, alkoxiaril-, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, heterociklusos, helyettesített heterociklusos csoport, heteroaril- vagy helyettesített heteroarilcsoport.
  2. 2. Az 1 igénypont szerint (I) képletű vegyület, amelynek képletében Xi jelentése (a) általános képletű csoport, utóbbi képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban meghatározott.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében az X4 helyettesítő (a) általános képletű csoporton belüli jelentése hidroxilcsoport.
  4. 4. A 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében az X4 helyettesítő (a) általános képletű csoporton belüli jelentése hidroxilcsoport.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében Rí jelentése 1-10 szénatomos elágazó alkil- vagy 1-10 szénatomos el nem ágazó alkilcsoport.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében X4 helyettesítő (a) csoporton belüli jelentése hidroxilcsoport és Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül ismert természetes aminosavak és nem természetes aminosavak oldallánca vagy 1-10 szénatomos egyenes alkil- vagy elágazó alkilcsoport.
  7. 7. A 6. igénypont szerint (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében X3 jelentése -C(O)-, -CH2C(O)- vagy -(CH2)n- általános képletű csoport, ahol n értéke 0 és 2 közötti szám.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében R3 jelentése -CO2H, -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H képletű csoport, Arg, Lys, Asn, Gin, Asp, Glu, Phe vagy NIc aminosavmaradék.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében Árjelentése indolil- vagy helyettesített indolilcsoport.
  10. 10. A 8. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében Ar jelentése fenil- vagy helyettesített fenilcsoport.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében X2 jelentése Ar-X3 általános képletű csoport, <
    ahol X3 jelentése -CH2C(O)- képletű csoport és Rí jelentése izobuti lesöpört.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében X1 jelentése (a) általános képletű csoport, ahol X4 jelentése az (a) általános képletű csoport jelentésén belül hidroxilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom és Árjelentése fenil- vagy indolilcsoport.
  13. 13. A 11. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében Ar jelentése 3-indolilcsoport, Rí jelentése (D-Leu)-(izobutil)-csoport és X4 jelentése az (a) általános képletű csoport jelentésén belül hidroxilcsoport.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében R2 jelentése 2-NAP-csoport és R3 jelentése Asp aminosavmaradék.
  15. 15. A 13. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében R2 jelentése 4,4'-BPA-csoport és R3 jelentése Nle, Asp, Asn, β-alanin, His vagy Arg aminosavmaradék.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében Ar jelentése indolilcsoport, X3 jelentése -C(O)vagy -CH2C(O)- képletű csoport, R3 jelentése biaril- vagy helyettesített bifenilcsoport, Rí jelentése izobutilcsoport, R2 jelentése -CH2CO2H képletű csoport és X4 jelentése az (a) általános képletű csoport jelentésén belül hidroxilcsoport.
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében Ar jelentése fenil- vagy helyettesített fenilcsoport, X3 jelentése -C(O)- vagy -CH2CO- képletű csoport, R2 jelentése biaril- vagy bifenilcsoport, Rí jelentése izobutilcsoport, R3 jelentése -CH2CO2H képletű csoport és X4 jelentése az (a) általános képletű csoport jelentésén belül hidroxilcsoport.
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében Ar jelentése indolilcsoport, X3 jelentése
    -CH2C(0)- képletü csoport, R2 jelentése 4,4’-bifenil-csoport, Rí jelentése izobutilcsoport, R3 jelentése -CH2CO2H képletü csoport és X4 jelentése (a) csoporton belül hidroxilcsoport.
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület, amelynek képletében X1 jelentése monoalkilamino-csoport, X2 jelentése -Ar-Xs általános képletü csoport, ahol Árjelentése 3-indan-1-on (3-as helyzetben helyettesített indanon), X3 jelentése metiléncsoport, Rí jelentése izobutilcsoport és R2 jelentése izobutilcsoport.
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület kationos sója.
  21. 21. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület savaddiciós sója.
  22. 22. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület alkalmazása ezen vegyület gyógyászatilag hatékony mennyiségét tartalmazó, emlősökben rákos megbetegedés gátlására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  23. 23. A 22. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyászatilag hatásos mennyiség az emlős testtömegére számítva körülbelül 0,001 mg/kg és körülbelül 100 mg/kg közötti mennyiség.
  24. 24. A 22. igénypont szerinti alkalmazás autoimmun-rendellenességben, mégpedig lupus, MS, ARD rendellenességben vagy artritiszben szenvedő emlős kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  25. 25. A 24. igénypont szerinti alkalmazás RA rendellenesség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  26. 26. A 22. igénypont szerinti alkalmazás emlősként ember kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  27. 27. Gyógyszerkészítmény, amely az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületet tartalmazza egy vagy több gyógyászatilag alkalmazható hordozó és/vagy segédanyaggal összekeverve.
  28. 28. A 27. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény oldat formában.
  29. 29. A 27. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény tabletta formában.
    A meghatalmazott:
    DANUBIA
    Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft
    Dr. Fehérvári Flóra szabadalmi ügyvivő
    KÖZZÉTÉTELI
HU0100901A 1998-01-26 1999-01-19 Peptide derivatives being alpha-ketoamide inhibitors of 20s proteasome, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use HUP0100901A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/013,365 US6075150A (en) 1998-01-26 1998-01-26 α-ketoamide inhibitors of 20S proteasome
PCT/US1999/001097 WO1999037666A1 (en) 1998-01-26 1999-01-19 α-KETOAMIDE INHIBITORS OF 20S PROTEASOME

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0100901A2 true HUP0100901A2 (hu) 2001-08-28
HUP0100901A3 HUP0100901A3 (en) 2001-11-28

Family

ID=21759598

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0100901A HUP0100901A3 (en) 1998-01-26 1999-01-19 Peptide derivatives being alpha-ketoamide inhibitors of 20s proteasome, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6075150A (hu)
EP (1) EP1058689A1 (hu)
JP (1) JP3863370B2 (hu)
KR (1) KR100417888B1 (hu)
CN (1) CN1289340A (hu)
AR (1) AR012781A1 (hu)
AU (1) AU747835B2 (hu)
BR (1) BR9907256A (hu)
CA (1) CA2319150C (hu)
GE (1) GEP20032869B (hu)
HU (1) HUP0100901A3 (hu)
IL (2) IL137475A0 (hu)
NO (1) NO327049B1 (hu)
NZ (1) NZ505892A (hu)
PL (1) PL202504B1 (hu)
RU (1) RU2192429C2 (hu)
TW (1) TW593339B (hu)
UA (1) UA71559C2 (hu)
WO (1) WO1999037666A1 (hu)
ZA (1) ZA99161B (hu)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8680059B2 (en) * 1998-05-20 2014-03-25 Biotempt B.V. Oligopeptide acetate and formulations thereof
US6844315B2 (en) 1998-05-20 2005-01-18 Erasmus Universiteit Rotterdam Immunoregulator
US6921751B1 (en) * 1998-05-20 2005-07-26 Erasmus Universiteit Rotterdam Immunoregulator
US20040202645A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-14 Khan Nisar Ahmed Administration of gene-regulatory peptides
US20050227925A1 (en) * 2004-04-08 2005-10-13 Robbert Benner Compositions capable of reducing elevated blood urea concentration
US20030220258A1 (en) 2001-12-21 2003-11-27 Robbert Benner Treatment of ischemic events
US6902721B1 (en) * 1998-07-10 2005-06-07 Osteoscreen, Inc. Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth
US7358330B2 (en) * 2001-03-29 2008-04-15 Biotempt B.V. Immunoregulatory compositions
EP1300418A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-09 Erasmus Universiteit Rotterdam Gene regulation by oligopeptides
EP1395548A1 (en) 2001-02-26 2004-03-10 4Sc Ag Derivatives of diphenylurea, diphenyloxalic acid diamide and diphenylsulfuric acid diamide and their use as medicaments
US20030220257A1 (en) * 2001-12-21 2003-11-27 Robbert Benner Treatment of trauma
US20030220260A1 (en) * 2001-12-21 2003-11-27 Khan Nisar Ahmed Peptide compositions
US7501391B2 (en) * 2001-12-21 2009-03-10 Biotempt B.V. Treatment of transplant survival
US7560433B2 (en) 2001-12-21 2009-07-14 Biotempt B.V. Treatment of multiple sclerosis (MS)
US20080242837A1 (en) * 2001-12-21 2008-10-02 Khan Nisar A Peptide compositions
US20030220261A1 (en) * 2001-12-21 2003-11-27 Khan Nisar Ahmed Treatment of iatrogenic disease
US20040013661A1 (en) * 2001-12-21 2004-01-22 Gert Wensvoort Stratification
US7786084B2 (en) * 2001-12-21 2010-08-31 Biotempt B.V. Treatment of burns
US20080318871A1 (en) * 2001-12-21 2008-12-25 Khan Nisar A Treatment of neurological disorders
US7282512B2 (en) 2002-01-17 2007-10-16 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin K inhibitors
JP2005535574A (ja) 2002-04-11 2005-11-24 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ、特にｈｃｖｎｓ３−ｎｓ４ａプロテアーゼのインヒビター
US7576206B2 (en) 2003-08-14 2009-08-18 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
US7223745B2 (en) * 2003-08-14 2007-05-29 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
PE20050374A1 (es) 2003-09-05 2005-05-30 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc
US20090227505A1 (en) * 2004-01-07 2009-09-10 Biotempt B.V. Methods and uses for protein breakdown products
DK2030981T3 (da) * 2004-05-10 2014-10-13 Onyx Therapeutics Inc Forbindelser til proteasom-enzymhæmning
EP1637529A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-22 4Sc Ag Novel piperidin-4-yl-thiazole-carboxamide analogues as inhibitors of T-cell proliferation and uses thereof
US7468383B2 (en) * 2005-02-11 2008-12-23 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
WO2006124494A1 (en) * 2005-05-13 2006-11-23 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. TRANSITION-STATE INHIBITORS OF PIN1, α-KETOAMIDE-CONTAINING PEPTIDOMIMETICS, AND SYNTHESES THEREOF
SG163567A1 (en) * 2005-07-05 2010-08-30 Biotempt Bv Treatment of tumors
RU2436787C2 (ru) 2005-07-29 2011-12-20 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с
MY139923A (en) 2005-07-29 2009-11-30 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
EP1948678B1 (en) 2005-11-09 2013-05-01 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for enzyme inhibition
US8594771B2 (en) * 2005-12-28 2013-11-26 General Electric Company Devices and methods for self-administered ECG examinations
EP1864692A1 (en) * 2006-06-07 2007-12-12 Biotempt B.V. Use of peptides for the control of radiation injury
AU2007261345B2 (en) 2006-06-19 2012-02-23 Onyx Therapeutics, Inc. Peptide epoxyketones for proteasome inhibition
CA2677948C (en) * 2007-02-12 2014-12-09 Biotempt B.V. Treatment of trauma-hemorrhage with short oligopeptides
US8859021B2 (en) * 2007-05-14 2014-10-14 Sytheon Skin appearance through gene manipulation
US7442830B1 (en) 2007-08-06 2008-10-28 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
KR20160086980A (ko) 2007-10-04 2016-07-20 오닉스 세라퓨틱스, 인크. 결정형 펩티드 에폭시 케톤 프로테아제 저해제 및 아미노산 케토-에폭시드의 합성
PL2318419T3 (pl) 2008-06-17 2015-08-31 Millennium Pharm Inc Związki estrów boronianowych i ich kompozycje farmaceutyczne
BRPI0919668A2 (pt) 2008-10-21 2018-05-29 Onyx Therapeutics, Inc. terapia de combinação com epóxi-cetonas de peptídeo
US20120190565A1 (en) 2009-02-20 2012-07-26 Pangea Biosciences, Inc. Method Of Diagnosis Or Prognosis Of A Neoplasm Comprising Determining The Level Of Expression Of A Protein In Stromal Cells Adjacent To The Neoplasm
AR075899A1 (es) 2009-03-20 2011-05-04 Onyx Therapeutics Inc Tripeptidos epoxicetonas cristalinos inhibidores de proteasa
JP5919196B2 (ja) 2009-11-13 2016-05-18 オニキス セラピューティクス， インク．Ｏｎｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 転移抑制のためのペプチドエポキシケトンの使用
EP2516449A1 (en) 2009-12-22 2012-10-31 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and processes for their preparation, purification and use
MA34133B1 (fr) 2010-03-01 2013-04-03 Onyx Therapeutics Inc Composes pour inhibiteurs de l'immunoproteasome
US8697646B2 (en) 2010-04-07 2014-04-15 Onyx Therapeutics, Inc. Crystalline peptide epoxyketone immunoproteasome inhibitor
US9322066B2 (en) 2011-08-11 2016-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Predictors for cancer treatment
CN106978487A (zh) 2011-10-28 2017-07-25 米伦纽姆医药公司 对nedd8活化酶(nae)抑制剂的反应的生物标记
JP6286358B2 (ja) 2011-11-11 2018-02-28 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． プロテアソーム阻害剤に応答するバイオマーカー
US20160008382A1 (en) 2012-01-24 2016-01-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment of cancer
US10085987B2 (en) 2012-01-27 2018-10-02 Thomas Jefferson University MCT protein inhibitor-related prognostic and therapeutic methods
US20140105921A1 (en) 2012-07-09 2014-04-17 Onyx Therapeutics, Inc. Prodrugs of Peptide Epoxy Ketone Protease Inhibitors
CA2886783A1 (en) 2012-10-01 2014-04-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers and methods to predict response to inhibitors and uses thereof
MX2015004611A (es) * 2012-10-11 2015-07-14 Hoffmann La Roche Inhibidores de cetoamida inmunoproteasoma.
EP2986290A4 (en) 2013-04-19 2017-01-04 Thomas Jefferson University Caveolin-1 related methods for treating glioblastoma with temozolomide
KR102481856B1 (ko) 2014-05-20 2022-12-26 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 일차 암 치료법 후 사용하기 위한 붕소-함유 프로테아좀 저해제
JP6859559B2 (ja) * 2017-03-16 2021-04-14 二村　芳弘 抗アレルギー作用を呈するフェニルペプチド誘導体
JP7219473B2 (ja) * 2017-08-28 2023-02-08 静岡県公立大学法人 コリバクチンおよびコリバクチン産生菌の検出方法および検出プローブ

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1206078B (it) * 1987-06-03 1989-04-14 Polifarma Spa Procedimento per la produzione di acido 3-indolpiruvico e suoi derivati loro uso farmaceutico
JPH04211648A (ja) * 1990-07-27 1992-08-03 Nippon Kayaku Co Ltd ケト酸アミド誘導体
US5430022A (en) * 1990-05-14 1995-07-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compound and its preparation
US5693617A (en) * 1994-03-15 1997-12-02 Proscript, Inc. Inhibitors of the 26s proteolytic complex and the 20s proteasome contained therein
US6660268B1 (en) * 1994-03-18 2003-12-09 The President And Fellows Of Harvard College Proteasome regulation of NF-KB activity
US6083903A (en) * 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
US5834487A (en) * 1996-09-24 1998-11-10 Cv Therapeutics Inhibition of 26S and 20S proteasome by indanones

Also Published As

Publication number Publication date
NO20003807L (no) 2000-09-25
GEP20032869B (en) 2003-01-27
NO327049B1 (no) 2009-04-14
AR012781A1 (es) 2000-11-08
TW593339B (en) 2004-06-21
WO1999037666A1 (en) 1999-07-29
AU2326799A (en) 1999-08-09
AU747835B2 (en) 2002-05-23
KR20010034381A (ko) 2001-04-25
ZA99161B (en) 1999-07-28
JP3863370B2 (ja) 2006-12-27
IL137475A0 (en) 2001-07-24
NO20003807D0 (no) 2000-07-25
CN1289340A (zh) 2001-03-28
CA2319150C (en) 2004-08-31
PL343269A1 (en) 2001-08-13
PL202504B1 (pl) 2009-06-30
US6075150A (en) 2000-06-13
IL137475A (en) 2006-10-05
NZ505892A (en) 2002-10-25
JP2002501080A (ja) 2002-01-15
BR9907256A (pt) 2001-10-09
UA71559C2 (en) 2004-12-15
US6781000B1 (en) 2004-08-24
KR100417888B1 (ko) 2004-02-11
CA2319150A1 (en) 1999-07-29
HUP0100901A3 (en) 2001-11-28
EP1058689A1 (en) 2000-12-13
RU2192429C2 (ru) 2002-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0100901A2 (hu) 20S Ptoteaszóma alfa-ketoamidin inhibitor hatású peptidszármazékok, azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
FI89059C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara dipeptidiska fosfinsyraderivat
AU2009202389B2 (en) Perindopril
KR100363067B1 (ko) 인다논으로 26ｓ 및 20ｓ 프로테아좀을 억제하는 방법
JP2003519099A (ja) 局所使用されるジペプチジルペプチダーゼｉｖの新しいエフェクター
AU640277B2 (en) Tetrahydropyridoindoles as cholecystokinin and gastrin antagonists
CA2022685A1 (en) Nitrosothiol derivatives, their production and use
HU210167B (en) Process for the preparation of amino or nitro group containing tricyclic compounds useful as inhibitors of enzyme and pharmaceutical compositions containing the same
JP4686474B2 (ja) ２−ヒドロキシテトラヒドロフランの新規誘導体及びそれらの医薬品としての使用
EP1309613B1 (en) Pharmaceutical composition comprising an analgesic peptide
JPH05194590A (ja) ヘキサペプチド
US7709443B2 (en) Cyclic peptide antitumor agents
JP2001518515A (ja) リウマチ性関節炎の治療組成物および治療方法
WO2023090686A1 (en) Pentapeptide and use thereof
HUT75538A (en) Oligopeptides derived from c-reactive protein fragments
MXPA04011502A (es) Compuestos capaces de bloquear la respueta a sustancias quimicas o estimulos termicos o mediadores de la inflamacion de los nociceptores, un metodo para su obtencion y composiciones que los contienen.
ZA200406027B (en) Novel amino acid derivatives method for productionthereof and pharmaceutical compositions comprisin g said derivative
CA2419870A1 (en) Sh2 domain binding inhibitors
FR2957597A1 (fr) Cyclopeptides synthetiques, procede de preparation et utilisations
CZ20002721A3 (cs) : Alfa-ketoamidové inhibitory 20S proteasomu
MXPA00007217A (en) &amp;agr;-KETOAMIDE INHIBITORS OF 20S PROTEASOME
HK1032787A (en) α-KETOAMIDE INHIBITORS OF 20S PROTEASOME
FR2479818A1 (en) 2-Substd. phenyl 7-nitro 3H 1,4-benzodiazepinyl aminoacid derivs. - are anxiolytics, tranquillisers, sedatives and anticonvulsants, prepd. by reacting aminoacid or peptide with benzodiazepin-2-thione

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees