HUP0202821A2 - Gyógyhatású indolszármazék kristályos, polimorf hemiszulfátja, annak alkalmazása és előállítása, valamint ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents
Gyógyhatású indolszármazék kristályos, polimorf hemiszulfátja, annak alkalmazása és előállítása, valamint ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0202821A2 HUP0202821A2 HU0202821A HUP0202821A HUP0202821A2 HU P0202821 A2 HUP0202821 A2 HU P0202821A2 HU 0202821 A HU0202821 A HU 0202821A HU P0202821 A HUP0202821 A HU P0202821A HU P0202821 A2 HUP0202821 A2 HU P0202821A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- polymorph
- solvent
- headaches
- prepared
- hemisulfate
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title claims 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 8
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 5
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 claims description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000012696 congenital leptin deficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 3
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001022 morbid obesity Diseases 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 claims 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims 1
- PWVXXGRKLHYWKM-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PWVXXGRKLHYWKM-LJQANCHMSA-N 0.000 abstract description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 abstract description 7
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002868 serotonin 5-HT1 receptor antagonist Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- -1 3,5-disubstituted indole Chemical class 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 4
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127239 5 Hydroxytryptamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101100192215 Arabidopsis thaliana PTAC7 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical class C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-UHFFFAOYSA-N alphachloralose Chemical compound O1C(C(Cl)(Cl)Cl)OC2C(O)C(C(O)CO)OC21 OJYGBLRPYBAHRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000012669 compression test Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
A találmány (I) képletű, gyógyhatású 3-[N-metil-2(R)-pirrolidinil-metil]-5-[2-(fenil-szulfonil)- etil]-1H-indol egy különlegeskristályos polimorf hemiszulfátjára, annak alkalmazására éselőállítására, valamint ilyen hemiszulfátot tartalmazógyógyszerkészítményekre vonatkozik. A találmány szerintigyógyszerkészítmények mindenekelőtt az 5-HT1-receptor-antagonistahatóanyagokkal enyhíthető kóros állapotok - például a migrén -kezelésére alkalmasak. A találmány szerinti polimorfot úgy állítjákelő, hogy a (II) képletű vegyületnek a megfelelő első oldószerrelkészített oldatát koncentrált kénsavval kezelik, majd (a) a kívántpolimorfot a megfelelő első oldószerben visszafolyatás közbenforralják, utána lehűtik és elkülönítik; vagy (b) a keletkezettszuszpenziót elkülönítik, megfelelő második oldószerrel felveszik,visszafolyatás közben forralják, majd lehűtik, és a kívánt polimorfotelkülönítik. Ó
Description
GYÓGYHATÁSÚ INDOLSZÁRMAZÉK KRISTÁLYOS, POLIMORF HEMISZULFÁTJA, ANNAK ALKALMAZÁSA ÉS ELŐÁLLÍTÁSA, VALAMINT ILYEN HEMISZULFÁTOT TARTALMAZÓ GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A találmány gyógyhatású 3-[N-metil-2(R)-pirrolidinil-metil]-5-[2-(fenil-szulfonil)-etil]-lH-indol egy különleges kristályos polimorf hemiszulfátjára, annak alkalmazására és előállítására, valamint ilyen hemiszulfátot tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények mindenekelőtt az 5-HTrreceptor-antagonista hatóanyagokkal enyhíthető kóros állapotok - például a migrén - kezelésére alkalmasak.
A PCT/US91/07194 sz. nemzetközi közrebocsátási iratban egy sor 3,5-diszubsztituált indolszármazékot ismertetnek, farmakológiai szempontból elfogadható sóikkal együtt. Az említett szakirodalmi hely szerint a 3-[N-metil-2(R)-pirrolidinil-metil]-5-[2-(fenil-szulfonil)-etil]-lH-indol hemiszukcinátsója nemkristályos hab, amely alkalmatlan gyógyszerkészítmények előállítására. Az ezt követően közölt vizsgálatok szerint azonban a hemiszulfát-, a hidroklorid- és a hidrobromidsók gyógyszerkészítési célra megfelelőnek tekinthetők, mert mindegyik elég kristályos és mindegyiknek elég magas az olvadáspontja.
A 776 323 sz. európai szabadalmi leírás a megfelelő hidrobromidsó különleges polimorf formáival foglalkozik, és összehasonlítás céljából ismerteti a hemiszulfátsó két polimorf alakját, amelyet α-formának és β-formának nevez. A hidrobromidsó polimorfjaival ellentétben a hemiszulfátsó a- és β-polimorljai a leírás szerint eltérő mértékben nedvszívó, polimorf jellegüket illetően instabil, a tablettázás során elszíneződő és vékony rétegben a szerszámbélyegre tapadó formák. Röviden szólva, a 776 323 sz. euró95986-4231 TEL/kov
-2pai szabadalmi leírásban ismertetett hemiszulfát polimorfokat alkalmatlanoknak találták szilárd adagolási formák készítéséhez.
A PCT/EP98/04176 sz. nemzetközi közrebocsátási irat olyan vizes gyógyszerkompozíciókkal foglalkozik, amelyek a 776 323 sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett, előnyösen alkalmazható hidrobromid polimorfot tartalmazzák, és összehasonlítás céljából ismerteti egy hasonló hemiszulfátkompozíció előállítását is. Az említett kompozíció előállításához felhasznált hemiszulfátsó a 776 323 sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett βpolimorf.
Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy létezik a 3-[N-metil-2(R)-pirrolidinil-metil]-5-[2-(fenil-szulfonil)-etil]-lH-indol hemiszulfátsójának egy harmadik polimorfja is, amellyel ki lehet küszöbölni a 776 323 sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett a- és β-formákkal kapcsolatos hátrányokat. Sőt, ez a polimorf folyékony adagolási formák előállítása szempontjából előnyösebb, mint a megfelelő hidrobromidsó előnyösen alkalmazható polimorfja.
A találmány kidolgozásakor tehát azt a célt tűztük ki, hogy előállításuk a 3-[N-metil-2(R)-pirrolidinil-metil]-5-[2-(fenil-szulfonil)-etil]-lH-indol olyan, farmakológiai szempontból elfogadható hemiszulfátsóját, amely jó termelékenységgel feldolgozható stabil és hatásos gyógyszerkészítményekké, mindenekelőtt szilárd vagy cseppfolyós adagolási formákká. Ki kellet elégíteni többek között olyan lényeges követelményeket, hogy a kiválasztott só kristályos és összenyomható legyen, ne legyen nedvszívó, szilárd állapotban stabil legyen, megfelelő olvadásponttal és elfogadható oldhatósági tulajdonságokkal rendelkezzék.
Amint már említettük, a kitűzött célt a 3-[N-metil-2(R)-pirrolidinil-metil]-5-[2-(fenil-szulfonil)-etil]-lH-indol hemiszulfátsójának meglepő módon megtalált új polimorf alakjával értük el, amely kielégíti a fentiekben felsorolt követelményeket, kiküszöböli a 776 323 sz. európai szabadalmi leírás
-3ban ismertetett a- és β-polimorfokkal kapcsolatos hátrányokat és oldhatóságát, valamint cseppfolyós adagolási formák előállítására való alkalmasságát tekintve előnyösebben alkalmazható, mint a megfelelő hidrobromidsó. A találmány tárgyát képezi tehát az (I) képletű vegyületnek az a kristályos, polimorf formája, amelynek a poráról felvett röntgendiffrakciós (PXRD) diagramon a nagyobb csúcsok 9,28, 10,38, 11,37, 12,40, 16,84, 17,46, 17,53, 17,78, 17,98, 19,48, 20,70, 21,29, 21,45, 22,21, 22,64, 23,08, 25,20 és 25,79 értékeknél vannak.
A találmány szerinti polimorfot továbbá infravörös (IR) spektrumával jellemezzük, amelyben jellemző abszorpciós sávok vannak υ = 3385,3, 3172,0, 3143,8, 3058,0, 3022,6, 2954,8, 2928,3, 2893,5, 2650,7, 2436,4, 1622,6, 1584,1, 1480,8, 1445,6, 1362,4, 1354,4, 1304,8, 1246,0, 1229,9, 1164,3, 1149,6, 1137,5, 1087,1, 1071,7, 1019,5, 958,9, 929,8, 899,1, 878,9, 842,6, 793,8, 759,3, 751,4, 731,3, 690,4, 619,9, 606,3, 564,9, 533,7, 512,2, 503,6, 485,3, 457,5 és 428,9 cm'1 értékeknél.
A találmány szerinti polimorfra jellemző továbbá a letapogatásos differenciálkalorimetriás (DSC) termogramja, amelyen éles endoterm változás látható az olvadáspontnak megfelelő 226 °C-on.
Az a- és a β-polimorfokkal ellentétben a találmány szerinti hemiszulfát polimorf nedvszívóképessége elhanyagolható a poráról felvett röntgendiffrakciós (PXRD) és letapogatásos differenciálkalorimetriás (DSC) diagramok szerint a polimorf forma 7 hónap elteltével sem változik, és a tablettázás során nem tapasztalható jelentős mértékű elszíneződés vagy a szerszámbélyegen vékony polimorf réteg kialakulása. A találmány szerinti polimorf oldhatósága 4,0 pH-értéken nagyon hasonló a 776 323 sz. európai szabadalmi leírásban szereplő, előnyösen alkalmazható hidrobromidhoz, a biológiailag nagyobb jelentőségű 6,0 pH-értéken azonban oldhatósága (478 mg/ml) sokkal nagyobb, mint a hidrobromidé (2,90 mg/ml).
-4Az előbb említett tulajdonságok a találmány szerinti polimorfot rendkívül alkalmassá teszik mindenekelőtt szilárd vagy cseppfolyós adagolási formájú gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány tárgyát képezi tehát továbbá a találmány szerinti polimorf és a polimorfot tartalmazó gyógyszerkompozíciók gyógyszerként! alkalmazása.
A találmány vonatkozik olyan eljárásokra is, amelyekkel egyetlen oldószerben vagy az eredetileg képződött terméknek egy másik oldószerben való újrafeldolgozásával elő lehet állítani az említett polimorfot. Az újrafeldolgozást rendszerint úgy valósítjuk meg, hogy az eredetileg képződött terméket egy másik oldószerben vissszafolyatás közben forraljuk, majd a kívánt polimorfot elkülönítjük.
A találmány szerinti polimorfot például úgy állíthatjuk elő, hogy (i) 3-[N-metil-2(R)-pirrolidinil-metil]-5-[2-(fenil-szulfonil)-etil]-lH-indolt tartalmazó oldatot a megfelelő első oldószerben - például acetonban vagy tetrahidrofuránban - rendszerint -2 °C és +2 °C közötti hőmérsékleten koncentrált kénsavoldattal kezelünk, majd ugyanabban az oldószerben visszafolyatás közben forralunk; vagy (ii) 3-[N-metil-2(R)-pirrolidinil-metil]-5-[2-(fenil-szulfonil)-etil]-lH-indolt tartalmazó oldatot a megfelelő első oldószerben - általában acetonban - rendszerint -2 °C és +2 °C közötti hőmérsékleten koncentrált kénsavoldattal kezelünk, majd a keletkezett szuszpendált anyagot elkülönítjük és egy másik megfelelő oldószerben - például tetrahidrofuránban - újrafeldolgozzuk.
A kapott oldatot mind a két esetben vegyítjük, és a kívánt polimorfot elkülönítjük. A kristályosodás megindítása céljából alkalmazhatunk oltókristályokat, de ez általában nem szükséges.
A találmány tárgyát képezik továbbá azok a gyógyszerkészítmények, amelyek farmakológiai szempontból elfogadható kötőanyaggal, hígító
-5anyaggal vagy hordozóanyaggal együtt tartalmazzák a találmány szerinti hemiszulfát polimorfot.
A találmány szerinti polimorf tehát alkalmazható önmagában, de általában a tervezett adagolási mód és a szokásos gyógyszerkészítési gyakorlat szerint kiválasztott, megfelelő farmakológiai kötőanyaggal, hígítóanyaggal vagy hordozóanyaggal összekeverve adagoljuk.
A találmány szerinti polimorfot például azonnal ható, késleltetett hatású vagy szabályozott hatóanyag-kibocsátású, adott esetben ízesített és/vagy színezett tabletták, kapszulák, ovulák, elixírek, oldatok vagy szuszpenziók formájában orálisan, bukkálisan vagy szublingválisan lehet alkalmazni. A találmány szerinti polimorf intrakavemozális injekció formájában is bejuttatható a szervezetbe.
Az említett tabletták tartalmazhatnak kötőanyagokat - például mikrokristályos cellulózt, laktózt, nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot, kétbázisú kalcium-foszfátot vagy glicint -, a tabletták szétesését elősegítő adalékokat - például keményítőt (célszerűen kukorica-, burgonya- vagy tapiókakeményítőt), nátrium-keményítő-glikolátot, nátrium-kroszkarmellózt vagy bizonyos komplex szilikátokat - és granulálási kötőanyagokat, például poli(vinil-pirrolidon)-t, hidroxi-propil-metil-cellulózt (HPMC), hidroxi-propil-cellulózt (HPC), szacharózt, zselatint vagy akácmézgát. A tabletták ezeken kívül tartalmazhatnak még csúsztatóanyagokat, például magnézium-sztearátot, sztearinsavat, gliceril-behenátot vagy talkumot.
Hasonló típusú szilárd kompozíciókat zselatinkapszulákban is lehet alkalmazni töltetként. Ilyen töltetekben kötőanyagként célszerű laktózt, keményítőt, cellulózt, tejcukrot vagy nagymolekulatömegű polietilénglikolt felhasználni. Vizes szuszpenziók és/vagy elixírek készítésekor a polimorfot különböző édesítőszerekkel vagy ízanyagokkal, színezőanyagokkal vagy festékekkel, emulgeálószerekkel és/vagy szuszpendálószerekkel és hígító
-6szerekkel - például vízzel, etanollal, propilénglikollal vagy glicerinnel vagy a felsorolt anyagokból előállítható elegyekkel lehet kombinálni.
A találmány szerinti polimorfot be lehet juttatni a gyomor- és bélrendszer megkerülésével is a szervezetbe, például vénába, artériába, hasüregbe, hüvelybe, agykamrába, szegycsontba, koponyába, izomba vagy bőr alá fecskendezve, illetve infúziós módszerek alkalmazásával. A polimorfot legcélszerűbb steril vizes oldat formájában alkalmazni, amely tartalmazhat más anyagokat is, például elég sót és glükózt ahhoz, hogy az oldat a vérrel izotóniás legyen. Szükség esetén a vizes oldatokat pufferolni lehet: a pH-értéket célszerű 3 és 9 közé beállítani. A megfelelő parenterális készítémnyeket steril körülmények között könnyen elő lehet állítani a szakemberek által szokásos gyógyszerkészítési módszerekkel.
Embereknél az (I) képletü vegyület napi dózisa orális és parenterális alkalmazás esetén rendszerint 0,01-20 mg/kg testtömeg, amelyet egy adagban vagy osztott dózisok formájában lehet a szervezetbejuttatni.
A találmány szerinti polimorfból készített tabletták és kapszulák tehát 0,5 mg - 0,5 g hatóanyagot tartalmazhatnak ezekből a kiszerelési formákból megfelelő időpontban egyet, kettőt vagy többet lehet alkalmazni. Az orvos minden esetben meghatározza az egyes betegeknek legmegfelelőbb konkrét adagolást, amely a kortól, a testtömegtől és az adott beteg reagálásától függően változik. A fenti említett dózisokat átlagos esetekre vonatkozóan példaként adtuk meg. Természetesen lehetnek olyan egyedi esetek, amelyeknél magasabb vagy alacsonyabb dózistartományokat érdemes alkalmazni. Ilyen dózisok alkalmazása is a találmány körébe tartozik.
A találmány szerinti polimorfot alkalmazni lehet orron keresztül vagy inhalálás útján és megfelelően lehet adagolni inhalálókészülékből száraz por alakjában vagy nyomás alatt lévő tárolóedényből, szivattyúból, permetezőtartályból vagy porlasztókészülékből megfelelő hajtóanyag segítségével ae-
-7roszolos permet formájában. A hajtóanyag például diklór-difluor-metán, triklór-fluor-metán, diklór-tetrafluor-etán, hidrofluor-alkán - például 1,1,1,2-tetrafluor-etán [HFA 134A (védjegy)] vagy 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-propán [HFA 227EA (védjegy)] szén-dioxid vagy más megfelelő gáz lehet. Nyomás alatt lévő aeroszol esetében az adagolási egységet kimért mennyiséget adagoló szelep alkalmazásával biztosítjuk. A nyomás alatt lévő tárolóedény, szivattyú, permetezőkészülék vagy porlasztókészülék a hatóanyag oldatát vagy szuszpenzióját tartalmazhatja, amelyet például úgy állítunk elő, hogy oldószerként etanolt és hajtószert tartalmazó elegyet készítünk, amely további komponensként csúsztatóanyagot - például szorbitán-trioleátot - tartalmazhat. Az inhalálókészülékben vagy pótlevegő-injektorban való felhasználás céljára például zselatinból készült kapszulákat és patronokat úgy készíthetjük el, hogy a polimorfot és megfelelő por alakú alapanyagot - például laktózt vagy keményítőt - tartalmazó porkeveréket alkalmazunk töltetként.
Az aeroszolos és a szárazporos kompozíciókat célszerű úgy elkészíteni, hogy minden egyes kimért adaggal vagy „puff’-fal (egyszeri működtetés során kibocsátott készítmény mennyiséggel) 25 μg - 10 mg mennyiségű (I) képletű vegyület jusson a beteg szervezetébe. A teljes napi dózis aeroszolos készítmények esetében 10 μg - 10 mg, amelyet egyetlen dózis vagy az egész nap folyamán osztott dózisok formájában lehet alkalmazni.
A találmány szerinti polimorfot lehet alkalmazni kúp vagy méhgyűrű formájában, illetve helyileg lemosószer, krém, kenőcs vagy hintőpor formájában is. A polimorf például bőrtapasz segítségével alkalmazható bőrön keresztül, továbbá szembe juttatva is.
Okuláris alkalmazáshoz a polimorfból izotóniás, beállított pH-jú, steril nátrium-klorid-oldat felhasználásával mikronizált szuszpenziókat vagy - célszerűen - izotóniás, beállított pH-jú, steril nátrium-klorid-oldat felhasználd-8sával oldatokat lehet készíteni, amelyek adott esetben tartósítószert, például benzalkónium-kloridot is tartalmaznak. A polimorfból kenőcs is formálható, például petrolátum felhasználásával.
A bőrön való helyi alkalmazás céljából a találmány szerinti polimorfból megfelelő kenőcs is formálható, amely a hatóanyagot szuszpendált vagy oldott állapotban tartalmazza például ásványolajjal, cseppfolyós petrolátummal, vazelinnel, propilénglikollal, poli(oxi-etilén)/poli(oxi-propilén) polimerrel, emulgeáló viasszal és/vagy vízzel alktott elegy formájában. A polimorfból megfelelő lemosószert vagy krémet is lehet formálni olyan módon, hogy a polimorfot szuszpendáljuk vagy feloldjuk ásványolajban, szorbitánmonosztearátban, polietilénglikolban, cseppfolyós paraffinban, poliszorbát 60-ban, cetil-észtereket tartalmazó viaszban, cetil-aril-alkoholban, 2-oktil-dodekanolban, benzil-alkoholban és/vagy vízben.
A különösen előnyösen alkalmazható, találmány szerinti kompozíciók közé tartoznak a hatóanyagot szabályozott ütemben leadó, hagyományos tabletták, a gyorsan diszpergálódó tabletták, valamint az intranazális és az intravénás oldatok, amelyeket a találmány szerinti polimorf felhasználásával hagyományos módon könnyen elő lehet állítani.
Végül a találmány tárgyát képezi a találmány szerinti hemiszulfát polimorf alkalmazása olyan gyógyszerek előállítására, amelyekkel gyógykezelhetek vagy megelőzés céljából kezelhetők olyan belgyógyászati betegségek, amelyek ellen valamilyen 5-HTrreceptor-agonista hatóanyag javallott, továbbá egy olyan gyógyászati vagy profilaktikus kezelési eljárás, amellyel kezelhetők olyan belgyógyászati betegségek, amelyek ellen valamilyen 5-HTrreceptor-antagonista hatóanyag javallott. Az említett eljárás szerint a terápiás hatás kifejtéséhez elegendő mennyiségben alkalmazzuk a találmány szerinti hemiszulfát polimorfot. A kezelhető betegségek közül megemlítjük a migrént, valamint az azzal összefüggő kóros állapotokat, így a sorozatos
-9fejfájást, a rohamokban jelentkező, krónikus féloldali fejfájást, valamint az érrendszeri rendellenességekkel összefüggő fejfájást, továbbá a depressziót, a szorongást, az evési problémákat, a kóros elhízást, a drogfüggőséget, a fokozott vérnyomást és a hányást.
A következő példákkal szemléltetjük a találmány szerinti hemiszulfát polimorf, valamint ezt a polimorfot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását.
1. példa
221 ml acetonban feloldottunk 14 g 3-[N-metil-2(R)-pirrolidinil-metil]-5-[2-(fenil-szulfonil)-etil]-lH-indolt, a kapott oldatot visszafolyatás közben forraltuk és közben 50 perc alatt hozzácsepegtettünk egy olyan oldatot, amely 59 ml acetonban 1,795 g 98 %-os kénsavat tartalmazott. A keletkezett szuszpenziót visszafolyatás közben 2 órán át forraltuk, majd 1 óra alatt 0 °C-ra hűtöttük. A szuszpendált anyagot ezután kiszűrtük, 42 ml acetonnal mostuk és vákuumban megszárítottuk. így 14,74 g sót különítettünk el, amelynek a DSC-termogramján - a kívánt polimorfnak a 3. ábrán látható, olvadással összefüggő egyetlen éles endoterm csúcsának megfelelően egyetlen, 226 °C-nál jelentkező csúcs volt látható.
2. példa
100 ml tetrahidrofuránban feloldottunk 14 g 3-[N-metil-2(R)-pirrolidinil-metil]-5-[2-(fenil-szulfonil)-etil]-lH-indolt, az oldatot jeges fürdőben lehűtöttük és 35 ml tetrahidrofuránt, valamint 1,795 g 98 %-os kénsavoldattal olyan módon kezeltük, hogy a kénsavoldatot kis részletekben körülbelül 1 óra alatt adagoltuk be. A keletkezett elegyet felmelegítettük a környezet hőmérsékletére, további - 60 ml mennyiségű - tetrahidrofuránnal hígítottuk, majd visszafolyatás közben forraltuk és egy éjszakán át a reflux hőmérsékleten tartottuk. A kapott szuszpenziót jeges fürdőben gyorsan lehűtöttük és 30 percig szuszpendált állapotban tartottuk. A szuszpendált anya
- 10got ezután kiszűrtük, 20 ml tetrahidrofuránnal mostuk és vákuumban megszárítottuk. így 15,28 g sót különítettünk el, amelynek a DSC-termogramján - a kívánt polimorfnak a 3. ábrán látható, olvadással összefüggő egyetlen éles endoterm csúcsának megfelelően - egyetlen, 226 °C-nál jelentkező csúcs volt látható.
3. példa
1 acetonban feloldottunk 344,3 g (0,9 mól) 3-[N-metil-2(R)-pirrolidinil-metil]-5-[2-(fenil-szulfonil)-etil]-lH-indolt. Az oldatot szűrtük, a szűrőn lévő anyagot 2,89 1 acetonnal mostuk. Az oldathoz -2 °C és +2 °C közötti hőmérsékleten hozzáadtunk 43,8 g (0,438 mól) kénsavat. Granulumokból álló szuszpenzió képződött. A szuszpendált anyagot kiszűrtük, 2 x 350 ml acetonnal mostuk, és így 381,5 g mennyiségben, 98 %-os hozammal vegyes morfológiájú hemiszulfátot állítottunk elő. A sót megszárítottuk, dörzsmozsárban megőröltük, majd 370 g-ot 2,96 1 tetrahidrofuránban újraszuszpendálva 20 órán át visszafolyatás közben forraltunk. Az elegyet lehűtöttük és szűrtük. A kiszűrt anyagot 200 ml tetrahidrofuránnal mostuk és vákuumban 50 °C-on megszárítottuk. így 361 g (97,6 %) sót különítettünk el, amelynek a DSC-termogramján - a kívánt polimorfnak a 3. ábrán látható, olvadással összefüggő egyetlen éles endoterm csúcsának megfelelően - egyetlen, 226 °C-nál jelentkező csúcs volt látható. A KBr-korong alkalmazásával felvett IR-spektrum megegyezett a kívánt polimorféval.
4. példa
A 3. példa szerinti eljárással előállított, vegyes morfológiájú hemiszulfátból 1,5 g-ot 30 ml etanolban szuszpendáltunk, és a szuszpenziót visszafolyatás közben 23 órán át forraltuk. Az elegyet lehűtöttük, szűrtük, majd a kiszűrt anyagot 1 ml etanollal mostuk és 50 °C-on vákuumban megszárítottuk. így sót különítettünk el, amelynek a DSC-termogramján - a kívánt polimorfnak a 3. ábrán látható, olvadással összefüggő egyetlen éles endoterm
- 11 csúcsának megfelelően - egyetlen, 226 °C-nál jelentkező csúcs volt látható.
5. példa
A 3. példa szerinti eljárással előállított, vegyes morfológiájú hemiszulfátból 1,5 g-ot 30 ml izopropanolban szuszpendáltunk, majd a szuszpenziót 23 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet lehűtöttük, szűrtük, ezután a kiszűrt anyagot 1 ml izopropanollal mostuk, majd 50 °C-on vákuumban megszárítottuk. így sót különítettünk el, amelynek a DSC-termogramján - a kívánt polimorfnak a 3. ábrán látható, olvadással összefüggő egyetlen éles endoterm csúcsának megfelelően - egyetlen, 226 °C-nál jelentkező csúcs volt látható.
6. példa
A 3. példa szerinti eljárással előállított, vegyes morfológiájú hemiszulfátból 1,5 g-ot 30 ml mennyiségű, metil-alkohollal denaturált ipari etanolban (Industrial Methylated Spirit) szuszpendáltunk, majd a szuszpenziót 23 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet lehűtöttük, szűrtük, ezután a kiszűrt anyagot 1 ml IMS-sel mostuk, majd 50 °C-on vákuumban megszárítottuk. így sót különítettünk el, amelynek a DSC-termogramján - a kívánt polimorfnak a 3. ábrán látható, olvadással összefüggő egyetlen éles endoterm csúcsának megfelelően - egyetlen, 226 °C-nál jelentkező csúcs volt látható.
7. példa
Orális alkalmazásra megfelelő tabletták készítése
| A) Közvetlen tablettázás | mg/tabletta |
| Hatóanyag | 24,24 |
| Mikrokristályos cellulóz (Ph. Eur.) | 50,00 |
| Laktóz (Ph. Eur.) | 121,76 |
| Nátrium-kroszkarmellóz (NF) | 2,00 |
| Magnézium-sztearát (Ph. Eur.) | 2,00 |
- 12A hatóanyagot szitáljuk és elegyítjük a többi komponenssel. A kapott keveréket 6 mm-es normál homorú sajtolóbélyeggel felszerelt forgó tablettázóprésen (Manesty Betapress) tablettákká komprimáljuk. Az előállított tablettákat be lehet vonni fílmbevonat kialakítására alkalmas fílmbevonóanyaggal.
| B) Nedves granulálás | mg/tabletta |
| Hatóanyag | 48,48 |
| Laktóz (Ph. Eur.) | 64,02 |
| Kukoricakeményítő (Ph. Eur.) | 21,00 |
| Poli(vinil-pirrolidon) (5 vegyes%-os oldat) | 7,50 |
| Nátrium-kroszkarmellóz (NF) | 7,50 |
| Magnézium-sztearát (Ph. Eur.) | 1,50 |
A megfelelő koncentráció eléréséhez szükséges mennyiségű poli(vinil-pirrolidon)-t feloldjuk tisztított vízben. A hatóanyagot szitáljuk és a magnézium-sztearátot kivéve az összes többi komponenssel elegyítjük. A keverékhez hozzáadunk megfelelő mennyiségű poli(vinil-pirrolidon)-oldatot, és a port granuláljuk. Szárítás után a granulumokat szitáljuk és elegyítjük a magnézium-sztearáttal. A granulumokat ezután megfelelő átmérőjá sajtolóbélyeg alkalmazásával tablettázzuk.
Eltérő szilárdságú tablettákat készíthetünk olyan módon, hogy változtatjuk a hatóanyag és a kötőanyagok mennyiségi arányát vagy a kompressziós terhelést és megfelelő sajtolóbélyegeket alkalmazunk.
8. példa
| A hatóanyagot szabályozott ütemben kibocsátó tabletta | mg/tabletta |
| Hatóanyag | 48,48 |
| Laktóz (Ph. Eur.) | 49,52 |
| Hidroxi-propil-metil-cellulóz (Ph. Eur.) | 100,00 |
| Magnézium-sztearát (Ph. Eur.) | 2,00 |
A hatóanyagot szitáljuk és elegyítjük a többi komponenssel. A kapott keveréket 8 mm-es normál homorú sajtolóbélyegekkel felszerelt forgó tablettázóprésen (Manesty Betapress) tablettákká komprimáljuk. Az előállított tablettákat be lehet vonni fílmbevonat kialakítására alkalmas filmbevonóanyaggal.
9. példa
| Gyorsan diszpergálódó tabletta | mg/tabletta |
| Hatóanyag | 24,24 |
| Zselatin (Ph. Eur.) | 3,44 |
| Maimit (Ph. Eur.) | 2,50 |
| Aszpartám (Ph. Eur.) | 0,31 |
10. példa
| Kapszulák | mg/kapszula |
| Hatóanyag | 18,18 |
| Laktóz (Ph. Eur.) | 208,89 |
| Kukoricakeményítő (Ph. Eur.) | 69,63 |
| Vízmentes kolloid szilícium-dioxid (Ph. Eur.) | 0,30 |
| Magnézium-sztearát (Ph. Eur.) | 3,00 |
| A töltet tömege | 300,00 |
-14A hatóanyagot szitáljuk és elegyítjük a többi komponenssel. A megfelelő gépi berendezéssel a keveréket 2. sz. keményzselatin-kapszulákba töltjük. A táblázatban megadottól eltérő dózisokat is lehet készíteni a töltet tömegének változtatásával és - amennyiben szükséges - a kapszulák méretének megfelelő változtatásával.
11. példa
| Nyelv alá helyezendő tabletták | mg/tabletta |
| Hatóanyag | 1,21 |
| Laktóz (Ph. Eur.) | 25,00 |
| Kukoricakeményítő (Ph. Eur.) | 25,00 |
| Mannit (Ph. Eur.) | 25,00 |
| Nátrium-kroszkarmellóz (NF) | 3,00 |
| Magnézium-sztearát (Ph. Eur.) | 0,80 |
A hatóanyagot megfelelő szitán átszitáljuk, elegyítjük a kötőanyagokkal és megfelelő sajtolóbélyeg alkalmazásával tablettázzuk. Eltérő szilárdságú tablettákat készíthetünk olyan módon, hogy változtatjuk a hatóanyag és a kötőanyagok mennyiségi arányát vagy a kompressziós terhelést és megfelelő sajtolóbélyegeket alkalmazunk.
12. példa
| Intranazális oldat | mg/ml |
| Hatóanyag | 60 |
| Glicerin | 5 |
| Aszkorbinsav | 0,5 |
A készítmény pH-ját vizes nátrium-hidroxid-oldat alkalmazásával 4,0 és 5,0 közé, célszerűen körülbelül 4,5-re állítjuk be.
13. példa
| Intravénás injekciós oldat | mg/ml |
| Hatóanyag | 10 |
| Nátrium-klorid | 9 |
A készítmény pH-ját vizes nátrium-hidroxid-oldat alkalmazásával körülbelül 6,0-ra állítjuk be.
Azonosítás PXRD-, IR- és DSC-e!emzéssel (a) PXRD-elemzés
A PXRD-diagramot automatikus mintacserélővei θ-θ-goniométerrel automatikus fénynyaláb-divergáló optikai résekkel, szekunder monokromátorral és szcintillációs számlálóval felszerelt Siemens D5000-es diffraktométerrel vettük fel. A mintát úgy készítettük el az elemzéshez, hogy a pormintával megtöltöttünk egy 12 ml átmérőjű, 0,25 mm mélységű üreget, amelyet előzőleg egy szilikonlapkából készült próbatesttartóba vágtunk. A próbatestet forgattuk, miközben 40 kV/40 mA paraméterekkel üzemeltetett röntgensugárcsővel létrehozott réz K-ai-sugárzással (λ = 0,15046 nm) besugároztuk. Az elemzést folytonos letapogatási módban üzemeltetett goniométerrel végeztük, amelyet úgy állítottunk be, hogy a 2° és 55° közötti 2Θ-tartományban 0,02°-os lépésekben 5 másodpercig mélje a beütéseket. Az egyes diagramokon látható fö csúcsok (2 0°) azonosítását korábban már ismertettük. (Az 1. ábrán a „P226” megjelölés a találmány szerinti polimorfot, a „CPS” pedig beütés/másodpercet jelent.) (b) IR-spektroszkópiás elemzés
Az IR-spektrumot a 4000 cm'1 és 400 cm'1 közötti hullámszám-tartományban (υ-tartományban) határoztuk meg d-TGS-detektorral felszerelt Nicolet 800 FT-IR-spektrométerrel. A minta spektrumát 2 cm’1 felbontóké
- 16pességgel vettük fel KBr-korong alkalmazásával. A jellemző abszorpciós sávok υ-értékeinek azonosításához a korábban már közölt értékeket használtuk (a 2. ábrán a „P226” megjelölés a találmány szerinti polimorfot jelenti).
(c) Letapogatásos differenciálkalorimetriás elemzés
Körülbelül 3 mg P226-os mintát elemeztünk a 25-300 °C-os hőmérséklettartományban 20 °C/min letapogatási sebességgel működő TAC7/DX termikus mérőkészülék-szabályozó műszerrel felszerelt Perkin Elmer DSC7 készülékkel. Az endoterm csúcsot a fentiekben ismertetett módon azonosítottuk (a 3. ábrán látható „P226” a találmány szerinti polimorfot jelenti).
Nedvszívóképességi vizsgálat
A 3-[N-metil-2(R)-pirrolidinil-metil]-5-[2-(fenil-szulfonil)-etil]-lH-indol hemiszulfátjának három ismert polimorfjára (a-forma, β-forma és a találmány szerinti polimorf) vonatkozóan a nedvszívóképességet a Surface measurements Systems Ltd. (Egyesült Királyság) által gyártott Dynamic Vapour Sorption (DVS) Automated Sorption Analyser Model készülék segítségével határoztuk meg.
Az egyes polimorfokat úgy elemeztük, hogy a mintatartó edénybe bemértünk körülbelül 25 mg anyagot, majd a mintákat 0-75 %-os relatív nedvességtartalmú térben tartottuk. Az elemzést 30 °C-on, 200 cm3/min térfogatsebességgel áramló nitrogénben végeztük.
A 4. ábrán a „P142” a β-polimorfot, a „P185” az α-polimorfot”, a „P226” pedig a találmány szerinti polimorfot jelöli. A 4. ábra a 3-[N-metil-2(R)-pirrolidinil-metil]-5-[2-(fenil-szulfonil)-etil]-lH-indol-hemiszulfát-só három polimorfjának nedvszívóképességi izotermáit szemlélteti. Az adatokból kitűnik, hogy a találmány szerinti polimorf lényegesen kevésbé nedvszívó, mint akár az α-forma, akár a β-forma, különösen abban az esetben, ha a relatív nedvességtartalom meghaladja a 40 %-ot.
-17Stabilitási vizsgálat
A polimorf mintát 7 hónapon keresztül környezeti körülmények között tároltuk, majd újból elvégeztük a PXRD- és a DSC-elemzést, és egyáltalán nem tapasztaltunk változást, vagyis a kérdéses időszakban nem ment végbe polimorf átalakulás.
Kompressziós vizsgálat
A találmány szerinti polimorf mintát IR asztali sajtolóban (Graseby Specac Model 15.011) 13 mm-es bélyeg és a teljes szerszámkészlet alkalmazásával 5 tonnás nyomással 1 percig komprimáltuk. Nem tapasztaltunk jelentős elszíneződést, és nem alakult ki vékony réteg a bélyegen.
Oldhatósági vizsgálat
Azt tapasztaltuk, hogy pH = 4,0 értéken a találmány szerinti polimer oldhatósága összehasonlítható a 776 323 sz. európai szabadalmi leírás szerint előnyösen alkalmazható hidrobromidéval. Abban az esetben azonban, ha a pH-érték 6,0, a találmány szerinti polimorf oldhatósága 478 mg/ml, míg a hidrobromidé csak 2,90 mg/ml.
Claims (19)
- -18SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (I) képletű indolszármazék kristályos polimorf formája, azzal jellemezve, hogy a poráról réz K-ai-besugárzás közben (λ = 0,15046 nm) felvett röntgendiffrakciós (PXRD) diagramon a nagyobb csúcsok 9,28, 10,38, 11,37, 12,40, 16,84, 17,46, 17,53, 17,78, 17,98, 19,48, 20,70, 21,29, 21,45, 22,21, 22,64, 23,08, 25,20 és 25,79 értékeknél vannak.
- 2. Az 1. igénypont szerinti polimorf, azzal jellemezve, hogy a KBr-korong alkalmazásával felvett infravörös spektrumában jellemző abszorpciós sávok vannak v = 3385,3, 3172,0, 3143,8, 3058,0, 3022,6, 2954,8, 2928,3, 2893,5, 2650,7, 2436,4, 1622,6, 1584,1, 1480,8, 1445,6, 1362,4, 1354,4, 1304,8, 1246,0, 1229,9, 1164,3, 1149,6, 1137,5, 1087,1, 1071,7, 1019,5, 958,9, 929,8, 899,1, 878,9, 842,6, 793,8, 759,3, 751,4, 731,3, 690,4, 619,9, 606,3, 564,9, 533,7, 512,2, 503,6, 485,3, 457,5 és 428,9 cm'1 értékeknél.
- 3. A 2. igénypont szerinti polimorf, azzal jellemezve, hogy DSC-termogramján 226 °C-nál meredek endoterm csúcs látható.
- 4. Gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti polimorf mellett farmakológiai szempontból elfogadahtó kötőanyagot, hígítóanyagot vagy hordozóanyagot tartalmaznak.
- 5. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy szilárd vagy cseppfolyós adagolási formák.
- 6. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy hagyományos módon készült, a hatóanyagot szabályozott ütemben leadó vagy gyorsan diszpergálódó tabletta vagy intranazálisan, illetve intravénásán alkalmazható oldat formájában vannak kiszerelve.
- 7. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti polimorf és a 4-6. igény-19pontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmények alkalmazása gyógyszerként.
- 8. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti polimorf alkalmazása olyan gyógyszerek előállítására, amellyel kezelhetők olyan belgyógyászati betegségek, amelyek ellen valamilyen 5-HTrreceptor-antagonista hatóanyag javallott.
- 9. A 8. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy belgyógyászati betegség a migrén, vagy az azzal összefüggő kóros állapot, így sorozatos fejfájás, rohamokban jelentkező, krónikus féloldali fejfájás vagy érrendszeri rendellenességekkel összefüggő fejfájás.
- 10. A 8. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a belgyógyászati betegség depresszió, szorongás, evési probléma, kóros elhízás, drogfüggőség, fokozott vérnyomás vagy hányás.
- 11. Eljárás olyan belgyógyászati betegségek gyógykezelésére vagy megelőzéses kezelésére, amelyeknél 5-HTrreceptor-antagonista hatóanyagok alkalmazása ajánlott, azzal jellemezve, hogy hatásos mennyiségben alkalmazzuk az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti polimorfot.
- 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a belgyógyászati betegség a migrén, vagy azzal összefüggő kóros állapot, így sorozatos fejfájás, rohamokban jelentkező, krónikus féloldali fejfájás, vagy érrendszeri rendellenességekkel összefüggő fejfájás.
- 13. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a belgyógyászati betegség depresszió, szorongás, evési probléma, kóros elhízás, drogfüggőség, fokozott vérnyomás vagy hányás.
- 14. Eljárás az (I) képletű vegyület olyan kristályos, polimorf formájának előállítására, amelynek a réz 0,15046 nm hullámhosszúságú K-aj sugarainak alkalmazásával por alakban felvett röntgendiffrakciós diagramján a nagyobb csúcsok 9,28, 10,38, 11,37, 12,40, 16,84, 17,46, 17,53, 17,78,17,98, 19,48, 20,70, 21,29, 21,45, 22,21, 22,64, 23,08, 25,20 és 25,79 értékeknél találhatók, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyületnek a megfelelő első oldószerrel készített oldatát koncentrált kénsavval kezeljük, majd (a) a kívánt polimorfot a megfelelő első oldószerben visszafolyatás közben forraljuk, utána lehűtjük és elkülönítjük; vagy (b) a keletkezett szuszpenziót elkülönítjük, megfelelő második oldószerrel felvesszük, visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és a kívánt polimorfot elkülönítjük.
- 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (a) pont szerinti művelet keretében megfelelő első oldószerként acetont vagy tetrahidrofuránt alkalmazunk.
- 16. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (b) pont szerinti művelet megvalósításához megfelelő első oldószerként acetont vagy tetrahidrofuránt, megfelelő második oldószerként pedig acetont, tetrahidrofurán, etanolt, izopropanolt vagy metil-alkohollal denaturált ipari etanolt - IMS-et - alkalmazunk.
- 17. A 14-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kívánt polimorf kikristályosodását beoltással váltjuk ki.
- 18. A 14-17. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan polimorfot állítunk elő, amelynek a KBr-korong alkalmazásával felvett infravörös spektrumában jellemző abszorpciós sávok vannak v = 3385,3, 3172,0, 3143,8, 3058,0, 3022,6, 2954,8, 2928,3, 2893,5, 2650,7, 2436,4, 1622,6, 1584,1, 1480,8, 1445,6, 1362,4, 1354,4, 1304,8, 1246,0, 1229,9, 1164,3, 1149,6, 1137,5, 1087,1, 1071,7, 1019,5, 958,9, 929,8, 899,1, 878,9, 842,6, 793,8, 759,3, 751,4, 731,3, 690,4, 619,9, 606,3, 564,9, 533,7, 512,2, 503,6, 485,3, 457,5 és 428,9 cm'1 értékeknél.
- 19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy-21 olyan hemiszulfát polimorfot állítunk elő, amelynek a DSC-termogramjában 226 °C-nál meredek endoterm csúcs található.A meghatalmazott:DANüOlASzabadalmi és Védjegy Iroda Kft Dr.Valyon Józsefhé szabadalmi ügyvivő
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9922963.5A GB9922963D0 (en) | 1999-09-28 | 1999-09-28 | Polymorphic salt |
| PCT/IB2000/001305 WO2001023377A2 (en) | 1999-09-28 | 2000-09-14 | Polymorphic salt |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0202821A2 true HUP0202821A2 (hu) | 2003-01-28 |
| HUP0202821A3 HUP0202821A3 (en) | 2003-12-29 |
Family
ID=10861767
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0202821A HUP0202821A3 (en) | 1999-09-28 | 2000-09-14 | Crystalline polymorphic hemisulphate of pharmaceutical indole derivative, its use and preparation and pharmaceutical compositions containing thereof |
Country Status (50)
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7214711B2 (en) * | 1998-12-23 | 2007-05-08 | Neurotherapeutics Pharma Llc | Method of treating migraine headache without aura |
| US20060025387A1 (en) * | 1998-12-23 | 2006-02-02 | Cytoscan Sciences Llc | Compositions and methods for the treatment of disorders of the central and peripheral nervous systems |
| US8008283B2 (en) * | 1998-12-23 | 2011-08-30 | Neurotherapeutics Pharma, Inc. | Methods and compositions for the treatment of neuropsychiatric disorders |
| US8722668B2 (en) * | 1998-12-23 | 2014-05-13 | Daryl W. Hochman | Methods and compositions for the treatment of neuropathic pain and neuropsychiatric disorders |
| GB0018968D0 (en) * | 2000-08-02 | 2000-09-20 | Pfizer Ltd | Particulate composition |
| GB0312478D0 (en) * | 2003-05-30 | 2003-07-09 | Pfizer Ltd | Improved process |
| US7132549B2 (en) | 2003-05-30 | 2006-11-07 | Pfizer Inc. | Process |
| WO2006060681A2 (en) * | 2004-12-03 | 2006-06-08 | Merck & Co., Inc. | Pharmaceutical composition containing an anti-nucleating agent |
| WO2007047447A2 (en) * | 2005-10-17 | 2007-04-26 | Neurotherapeutics Pharma, Inc. | Diuretic-like compound analogs useful for regulation of central nervous system disorders |
| KR100814109B1 (ko) * | 2006-01-09 | 2008-03-14 | 한국생명공학연구원 | 로다닌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로함유하는 약학적 조성물 |
| TWI394753B (zh) * | 2006-03-17 | 2013-05-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | 新穎替妥牟拉（ｔｅｔｏｍｉｌａｓｔ）晶體 |
| WO2010116386A2 (en) * | 2009-04-08 | 2010-10-14 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel polymorph of eletriptan hydrobromide and process for the preparation thereof |
| LT2493312T (lt) | 2009-10-26 | 2022-01-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Kieta farmacinė kompozicija, kurios sudėtyje yra integrazės inhibitorius |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU651637B2 (en) * | 1990-10-15 | 1994-07-28 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5578612A (en) | 1990-10-15 | 1996-11-26 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5559129A (en) | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
| US5607951A (en) | 1990-10-15 | 1997-03-04 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
| US5559246A (en) | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5545644A (en) | 1990-10-15 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| GB9417310D0 (en) * | 1994-08-27 | 1994-10-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5998462A (en) * | 1996-12-16 | 1999-12-07 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | 5-alkyl indole compounds |
| NZ501419A (en) * | 1997-07-03 | 2000-09-29 | Pfizer | Pharmaceutical compositions containing eletriptan hemisulphate and caffeine for treating migraines, depression and eating disorders |
-
1999
- 1999-09-28 GB GBGB9922963.5A patent/GB9922963D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-07-25 TW TW089114850A patent/TWI265926B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-07-28 PA PA20008498901A patent/PA8498901A1/es unknown
- 2000-08-10 CO CO00059853A patent/CO5180567A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-14 CN CNB00810798XA patent/CN1155594C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-14 BR BR0014272-7A patent/BR0014272A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-09-14 PT PT00954864T patent/PT1233960E/pt unknown
- 2000-09-14 DE DE60004262T patent/DE60004262T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-14 HR HR20020270A patent/HRP20020270B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-14 DZ DZ003254A patent/DZ3254A1/fr active
- 2000-09-14 AT AT00954864T patent/ATE246185T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-09-14 UA UA2002032432A patent/UA72272C2/uk unknown
- 2000-09-14 EE EEP200200171A patent/EE200200171A/xx unknown
- 2000-09-14 HK HK03100144.2A patent/HK1048628B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-14 PL PL00354960A patent/PL354960A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-14 GE GE4699A patent/GEP20043365B/en unknown
- 2000-09-14 TR TR2002/00804T patent/TR200200804T2/xx unknown
- 2000-09-14 SI SI200030165T patent/SI1233960T1/xx unknown
- 2000-09-14 YU YU2602A patent/YU2602A/sh unknown
- 2000-09-14 MX MXPA02003311A patent/MXPA02003311A/es active IP Right Grant
- 2000-09-14 ES ES00954864T patent/ES2200911T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-14 AU AU67213/00A patent/AU779580B2/en not_active Ceased
- 2000-09-14 AP APAP/P/2002/002457A patent/AP2004A/en active
- 2000-09-14 CZ CZ2002971A patent/CZ2002971A3/cs unknown
- 2000-09-14 IL IL14715400A patent/IL147154A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-14 SK SK398-2002A patent/SK3982002A3/sk unknown
- 2000-09-14 HU HU0202821A patent/HUP0202821A3/hu unknown
- 2000-09-14 OA OA1200200077A patent/OA12024A/en unknown
- 2000-09-14 CA CA002379572A patent/CA2379572C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-14 WO PCT/IB2000/001305 patent/WO2001023377A2/en active IP Right Grant
- 2000-09-14 KR KR10-2002-7003963A patent/KR100479897B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-14 EP EP00954864A patent/EP1233960B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-14 JP JP2001526529A patent/JP3795395B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-14 EA EA200200302A patent/EA004510B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-14 DK DK00954864T patent/DK1233960T3/da active
- 2000-09-14 NZ NZ516093A patent/NZ516093A/xx unknown
- 2000-09-19 US US09/664,946 patent/US6369094B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-25 EG EG20001216A patent/EG24143A/xx active
- 2000-09-26 AR ARP000105032A patent/AR025779A1/es active IP Right Grant
- 2000-09-26 PE PE2000001010A patent/PE20010662A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-26 GT GT200000159A patent/GT200000159A/es unknown
- 2000-09-26 MY MYPI20004476A patent/MY121170A/en unknown
- 2000-09-27 TN TNTNSN00187A patent/TNSN00187A1/fr unknown
-
2001
- 2001-12-10 CU CU20010293A patent/CU23200A3/es not_active IP Right Cessation
- 2001-12-19 BG BG106240A patent/BG65161B1/bg unknown
-
2002
- 2002-01-08 IS IS6223A patent/IS2162B/is unknown
- 2002-01-24 CR CR6561A patent/CR6561A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-03-15 MA MA26556A patent/MA26821A1/fr unknown
- 2002-03-26 ZA ZA200202406A patent/ZA200202406B/en unknown
- 2002-03-26 NO NO20021525A patent/NO321936B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2064192B1 (en) | Compounds and methods for inhibiting the interaction of bcl proteins with binding partners | |
| JPH09512283A (ja) | 抗片頭痛インドール誘導体塩類 | |
| EP3630726B1 (en) | Crystalline solid forms of salts of n-{4-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl) oxy]phenyl}-n'-(4-fluorphenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, processes for making, and methods of use | |
| EP1853232B1 (en) | Stable crystalline form of bifeprunox mesylate, dosage forms thereof adn methods for using them | |
| HUP0101669A2 (hu) | Egy vírusellenes hatású benzimidazol vegyület új kristályos formái | |
| HUP0202821A2 (hu) | Gyógyhatású indolszármazék kristályos, polimorf hemiszulfátja, annak alkalmazása és előállítása, valamint ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| EP2742940B1 (en) | Fumarate salt of (R)-3-(6-(4-methylphenyl)-pyridin-3-yloxy)-l-aza-bicyclo-[2.2.2]octane for adminstration once daily, twice daily or thrice daily | |
| JP3777094B2 (ja) | 臭化水素酸エレトリプタン一水和物 | |
| JP2024539726A (ja) | Ｎ－（（１ｒ，３ｓ）－３－（４－アセチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－４－フルオロ－７－メチル－１ｈ－インドール－２－カルボキサミドの結晶形態 | |
| HUP0003836A2 (hu) | Lazofoxifent tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| CA2460486A1 (en) | Pseudopolymorphic forms of carvedilol | |
| JP2007269628A (ja) | 医薬化合物の結晶 | |
| EP3641735B1 (en) | Pharmaceutical tablet composition comprising bilastine form 3 and a water-soluble filler | |
| MXPA02008376A (es) | Material cristalino. | |
| CN117616022A (zh) | 晶形 | |
| TWI629982B (zh) | 多晶型形式 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |