[go: up one dir, main page]

HUP0203790A2 - (6-Metoxi-2-naftil)-ecetsav prodrugokat tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmazása gyulladás kezelésére - Google Patents

(6-Metoxi-2-naftil)-ecetsav prodrugokat tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmazása gyulladás kezelésére Download PDF

Info

Publication number
HUP0203790A2
HUP0203790A2 HU0203790A HUP0203790A HUP0203790A2 HU P0203790 A2 HUP0203790 A2 HU P0203790A2 HU 0203790 A HU0203790 A HU 0203790A HU P0203790 A HUP0203790 A HU P0203790A HU P0203790 A2 HUP0203790 A2 HU P0203790A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
6mna
formula
general formula
groups
Prior art date
Application number
HU0203790A
Other languages
English (en)
Inventor
Tatyana A. Dyakonov
Nnochiri N. Ekwuribe
Original Assignee
Nobex Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nobex Corporation filed Critical Nobex Corporation
Publication of HU0203790D0 publication Critical patent/HU0203790D0/hu
Publication of HUP0203790A2 publication Critical patent/HUP0203790A2/hu
Publication of HUP0203790A3 publication Critical patent/HUP0203790A3/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/265—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbonic, thiocarbonic, or thiocarboxylic acids, e.g. thioacetic acid, xanthogenic acid, trithiocarbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

A találmány 6MNA prodrugok terápiásan hatásos mennyiségét biztosítja.A gyógyszerkészítmény hatóanyagként általános képletű vegyületettartalmaz - ahol R jelentése hidrogénatom vagy -COR' általános képletűcsoport, amelyben R' 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -(CH2)mO(CH2)n,-CH2 (OC2H4)pO(CH2)n -(CH2)m(OC2H4)p, -(OCH2H4)pONO2 és(OCH2H4)pO(CH2)n általános képletű csoportok közül választott csoport,amelyekben m = 2 és 4 közötti egész szám; és n és p = 1 és 4 közöttiegész szám. Ó

Description

J. m ·.;· .^4..671Vraz „ wferdsav*»*»; KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY ' ’
Π 1W0> Fax: 461-1099
n.’lit (6-Metoxi-2-naftil)-ecetsav prodrugok/alkalmazása gyulladás kezelésére
A találmány tárgyát emberben gyulladás kezelésére alkalmazható, hatóanyagként (6-metoxi-2-naftil)-ecetsav (továbbiakban „6MNA) prodrug vegyületeit tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik.
A gyulladás és különböző reumás és arthritises panaszok kezelésére többféle ismert naftilszármazék alkalmas. Például, az ch3
h3co co2h (I) képletű Naproxen, amelyet az U.S. 4,009,197 számú szabadalmi iratban írnak le. Az (I) képletű vegyület azonban a terápiás dózis feleslegénél csak kicsivel is nagyobb dózisoknál a gyomorbél traktus súlyos irritációját okozza.
Egy másik naftilszármazék a
képletű Nabumeton, amelyet az U.S. 4,061,779 és 4,420,639 számú szabadalmi iratokban írnak le. A Nabumeton a gyulladás közvetítőinek, a prosztaglandinoknak a termelődéséért felelős ciklooxigenáz enzimet gátolja. A Nabumeton prodrug, amely a májban biotranszformációval a
képletű aktív vegyületté, (6-metoxi-2-naftil)-ecetsavvá alakul át [lásd R. E. Haddock et al., Xenobiotica, 14 (4), 327-337 (1984)]. A Nabumetont a Smithkline Beecham, Inc. forgalmazza Relafen® néven. Az orálisan beadott Nabumeton-nak azonban csak 35%-a alakul át in vivo (6-metoxi-2-naftil)-ecetsavvá.
Ezért a találmány célja, hogy olyan 6MNA prodrugokat biztosítson, amelyek a Nabumeton-nál könnyebben alakulnak át 6MNA-vá. Úgy véljük, hogy a prodrug szervezetben való hidrolízisének és oldhatosaganak javítása elősegítheti ezt az átalakulást. Ezért a találmány további célja, hogy a prodrug hidrolízisének és oldhatosaganak javításával 6MNA-vá való jobb átalakulást biztosítson.
Egy másik gond a 6MNA-val és a hasonló prodrugokkal, hogy a karbonsav-rész jelenléte gyomorirritációt és/vagy -fekélyt okozhat. Ezért a találmány további célja, hogy olyan 6MNA prodrugokat biztosítson, amelyeknek a gyomorirritációt okozó hajlama kisebb.
Ahogy fentebb említettük, a találmány a 6MNA prodrugok gyógyaszatilag hatásos mennyiségét biztosítja. Úgy gondoljuk, hogy a találmány szerinti 6MNA prodrug tökéletesebb hidrolízissel és oldhatósággal rendelkezik. Úgy gondoljuk, hogy a találmány szerinti prodrugok emberben gyulladás kezelésére alkalmazhatók, és analgetikus és antipiretikus tulajdonságokat biztosíthatnak.
A gyógyszerkészítmény egy általános képletű vegyületet - amely képletben
R jelentése hidrogénatom és COR' általános képletű csoportok
74.671/RAZ közül választott — amely csoportokban
R' jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, -(CH2)m0 (CH2) n,
- (CH2)m(OC2H4)pO (CH2)n, - (CH2)m(OC2H4) p, - (OCH2H4)PONO2 és
-(OCH2H4) p0(CH2) n általános képletű csoportok közül választott, amely csoportokban m értéke 2 és 4 közötti egész szám; és n és p értéke 1 és 4 közötti egész szám — tartalmaz.
Máskülönben R jelentése terápiás hatású csoport.
Az eddig elmondottakat és a találmány további szempontjait az ezután következő részletes leírásban és példában részletesen kifejtjük.
Az ábra rövid leírása
Az 1. ábra az 1. példa szerinti hatóanyag és a Nabumeton plazmaszintjét összehasonlító diagram.
A találmányt a továbbiakban részletesebben leírjuk. A találmány azonban különböző formákban megvalósítható, és nem szabad úgy értelmezni, hogy csak az itt közzétett megvalósításokra korlátozódik. Az itt közölt megvalósítások inkább azt a célt szolgálják, hogy a találmány alapos és teljes szemléltetését biztosítsák, és a szakemberek számára a találmány oltalmi körét teljesen bemutassák.
A találmány leírásában használt terminológia csak az adott megvalósítás leírását szolgálja, és nem tekinthető a találmány korlátozásának. Ahogy a találmány és a csatolt igénypontok leírásában alkalmazzuk, az „egy, „a és „az névelők magukba foglalják a többes számot is, hacsak a szövegkörnyezetben világosan
74.671/RAZ nem utalunk másképp.
Minden itt alkalmazott műszaki és tudományos kifejezés jelentése, hacsak nincs külön másképp definiálva, az ezen találmány szakterületén járatosak számára szokványos jelentéssel bír. Az itt említett összes közleményt, szabadalmi bejelentést, szabadalmat és más utalásokat teljes egészükben hivatkozásként tekintjük.
A „gyógyászatilag hatásos mennyiség a gyulladás megelőzésére, egyhítésére vagy hevességének csökkentésére szükséges menynyiség, és ugyancsak magába foglalja a normális fiziológiai működés fokozásához szükséges mennyiséget.
Az itt használt értelemben, a formázásban „gyógyszerészetileg alkalmazható alkotóelem (például só, hordozó, kötőanyag vagy hígító) a találmány szerint az az összetevő, amely (1) kompatibilis a formálás többi alkotóelemével, azaz a 6MNA prodrugokkal kombinálható anélkül, hogy a 6MNA prodrugok elveszítenék biológiai aktivitásukat; és (2) alkalmas állati (például emberi) alkalmazásra anélkül, hogy káros mellékhatásokat, például toxicitást, irritációt, és allergiás reakciót váltana ki. A mellékhatások „túlzottak, abban az esetben, ha a kockázatuk nagyobb, mint a gyógyszerkészítmény által biztosított jótékony hatás.
Az egyik megvalósításban a hatóanyag egy általános képletű vegyület — amely képletben
R jelentése hidrogénatom és -COR' általános képletű csoportok
74.671/RAZ közül választott, ahol
R' jelentése 1-6 szénatomos alkil-csoport, - (CH2)m0 (CH2) n,
- (CH2)m(OC2H4)pO(CH2)n, - (CH2)m(OC2H4)p, - (OCH2H4) p0N02 és
-(OCH2H4)pO(CH2)n általános képletű csoportok közül választott, amely csoportokban m értéke 2 és 4 közötti egész szám; és n és p értéke 1 és 4 közötti egész szám.
Az előnyös megvalósításban R jelentése hidrogénatom, és az ilyen vegyület közvetlenül a 6MNA hatóanyaggá alakul.
Egy másik megvalósításban R jelentése terápiás hatású csoport, például a
képletű csoportok egyike.
Az ilyen prodrug készítmény előnyösen alkalmazható gyulladás kezelésére, és analgetikus és antipiretikus tulajdonságokat is biztosít. A találmány szerinti 6MNA prodrugok adott esetben gyulladás vagy más gyulladással kapcsolatos tünet, például fáj74.671/RAZ dalom kezelésére alkalmas más vegyületekkel együtt is beadhatók. A más vegyületek adott esetben egyidejűleg is beadhatók. Az itt használt értelemben, az „egyidejűleg szó azt jelenti, hogy időben megfelelően közel a kombinált hatás kiváltásához (azaz, az egyidejűleg lehet egyszerre, vagy két vagy több esemény előfordulhat a másik beadása előtti vagy utáni rövid időtartam alatt) .
Az itt használt értelemben, a két vagy több vegyület beadása „kombinálva azt jelenti, hogy a két vegyületet időben egymáshoz elég közel adjuk be ahhoz, hogy az egyik jelenléte megváltoztassa a másik biológiai hatását. A két vegyület beadható egyszerre (azaz egyidejűleg) vagy egymást követően. Az egyszerre történő beadás megvalósítható a vegyületek összekeverésével a beadást megelőzően, vagy a vegyületek beadásával ugyanabban az időpontban, de különböző anatómiai helyen vagy a beadás különböző formáit alkalmazva.
Az „egyidejű beadás, „beadás kombinálva, „egyszerre történő beadás vagy „beadás egyszerre kifejezések az itt használt értelemben, felcserélhetően azt jelentik, hogy a vegyületeket ugyanabban az időpontban vagy közvetlenül egymás után adjuk be. Az utóbbi esetben a két vegyületet időben kielégítően közel adjuk be egymáshoz, hogy az észlelt eredmények megkülönböztethetetlenek legyenek az ugyanabban az időpontban beadott vegyületekkel elért eredményektől.
A találmány elsősorban emberek kezelésére vonatkozik, de a találmány állati alanyokon is alkalmazható, főleg emlősökön, például egereken, patkányokon, kutyákon, macskákon, lábas jószágokon és lovakon állatorvosi célokra, és gyógyszertesztelési és
74.671/RAZ gyógyszerfejlesztési célokra.
Az itt közzétett 6MNA prodrugok, mint fentebb említettük, gyógyszerészetileg elfogadható sóik formájában állíthatók elő. A gyógyszerészetileg elfogadható sók az eredeti vegyület kívánt biológiai hatását megtartó és nemkívánatos toxikológiai hatásokat nem kifejtő sók. Az ilyen sók példái közé tartoznak (a) szervetlen savakkal, például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, salétromsavval és hasonlókkal képzett savaddációs-sók; és szerves savakkal, például ecetsavval, oxálsavval, borkősavval, borostyánkősavval, almasavval, aszkorbinsavval, benzoesavval, metánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval, naftalindiszulfonsavval, poligalakturonsavval és hasonlókkal képzett sók; (b) elemi anionokkal, például klorid-, bromid- és jodid-ionokkal képzett sók; és (c) bázisokból származtatott sók, például az ammóniumsók, alkálifémsók, mint a nátrium- és káliumsó, alkáliföldfémsók, mint a kalcium- és magnéziumsó, és szerves bázisokkal, például diciklohexil-aminnal és N-metil-D-glükaminnal képzett sók.
A fentebb leírt 6MNA prodrugok beadáshoz az ismert technikák szerint formázhatok egy gyógyszerhordozóban [lásd például, Remington: The Science And Practice of Pharmacy, 9. kiadás (1995)]. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállításakor a prodrugot (beleértve a továbbiakban a fiziológiásán elfogadható sókat is) tipikusan, többek között, egy elfogadható hordozóval keverjük össze. Természetesen a hordozónak olyan értelemben kell elfogadhatónak lennie, hogy kompatibilis a formulációban levő bármely másik összetevővel, és nem ártalmas a páci
74.671/RAZ ensre. A hordozó lehet szilárd vagy folyékony, vagy mindkettő, és előnyösen a vegyülettel egységdózis formában formázzuk, például tablettaként, amely a 6MNA prodrugot tömegére számítva 0,01 vagy 0,5%-tól 95 vagy 99%-ig tartalmazhatja. A találmány szerinti formában egy vagy több 6MNA prodrug bedolgozható bármelyik jól ismert gyógyszerészeti technikával, ami alapjában véve az összetevők összekeveréséből áll, adott esetben magába foglalva egy vagy több kiegészítő alkotórészt.
A találmány szerinti formuláció magába foglalja az orális, rektális, helyi, bukkális (például nyelvalatti), vaginális, parenterális (például szubkután, intramuszkuláris, intradermális vagy intravénás) , helyi (azaz mind a bőr és mind a nyálkahártya felületek, beleértve a légúti felületeket) és transzdermális beadásra alkalmas formákat, habár a legmegfelelőbb út minden adott esetben a kezelt eset természetétől és súlyosságától, és az alkalmazott konkrét 6MNA prodrug természetétől függ.
Az orális beadásra alkalmas formák elkészíthetők különálló adagolási egységekben, mint kapszulák, ostyák, szögletes tabletták vagy tabletták, amelyek mindegyike a 6MNA prodrug meghatározott mennyiségét tartalmazza; porként vagy granulátumokként; oldatként vagy szuszpenzióként vizes vagy nem vizes folyadékban; vagy olaj a vízben vagy víz az olajban emulzióként. Az ilyen formák a gyógyszerészet bármelyik alkalmas módszerével elkészíthetők, amely magába foglalja a 6MNA prodrug és az alkalmas hordozó (amely tartalmazhat egy vagy több kiegészítő anyagot, mint azt fentebb említettük) egyesítésének lépését. A találmány szerinti formákat általában a 6MNA prodrug és a folyadék vagy a fi
74.671/RAZ noman eloszlatott szilárd hordozó vagy mindkettő egyenletes és bensőséges összekeverésével készítjük, és azután, szükség esetén, a kapcsolt keveréket megformázzuk. Például a tablettát a 6MNA prodrugot tartalmazó por vagy granulátum préselésével vagy sajtolásával készíthetjük, adott esetben egy vagy több kiegészítő alkotórésszel. A préselt tablettákat egy megfelelő gépben készíthetjük préseléssel, a szabadon folyó formában levő vegyületet, például port vagy granulátumot adott esetben kötőanyaggal, síkosítóval, inert hígítóval, és/vagy felületaktív/diszpergálószer(ekkel) keverjük. A sajtolt tablettákat alkalmas készülékben sajtolással· készíthetjük, a por alakú vegyületet inert folyékony kötőanyaggal keverve.
A bukkális beadásra (szublingvális) alkalmas formák közé tartoznak a 6MNA prodrugot ízesített alapban, általában szacharóz vagy akácmézgában vagy tragantmézgában tartalmazó szögletes tabletták és a vegyületet inert alapban, például zselatinban és glicerinben vagy szacharózban és akácmézgában, tartalmazó pasztillák.
A találmány szerinti parenterális beadásra alkalmas formák közé tartoznak a 6MNA prodrug steril vizes és nem vizes injekciós oldatai, amelyek elkészítése előnyösen izotoniás a szándékolt recipiens vérével. Ezek a készítmények tartalmazhatnak antioxidánsokat, pufferokat, bakteriosztatikumokat és olyan oldott anyagokat, amelyek a befogadó vérével való izotoniás formázást elősegítik. A vizes és nem vizes steril szuszpenziók tartalmazhatnak szuszpendálószereket és sűrítőszereket. A formázások egységdózis vagy többszörös-dózis alakban készíthetők, például zárt
74.671/RAZ ampullákban és fiolákban, és fagyasztva-száritott (liofilizált) körülmények között tárolhatók, amelyek csak steril folyékonyhordozó, például sóoldat vagy injekciós minőségű víz hozzáadását igénylik közvetlenül alkalmazás előtt. A receptre készült injekciós oldatok és szuszpenziók az előzőekben leírt steril porokból, granulátumokból és tablettákból készíthetők. Például a találmány egyik megvalósításában az (I) képletű vegyületet vagy annak sóját tartalmazó befecskendezhető, stabil, steril készítményt egységdózis formában, zárt tartályban biztosit. A liofilizátum formában biztosított vegyület vagy só egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval az alanyba való beinjekciózásra alkalmas folyékony készítmény azonnali előkészítésére alkalmas. Az egységdózis jellemzően körülbelül 10 mg - 10 g vegyületet vagy sót tartalmaz. Amikor a vegyület vagy só alapjában véve vízoldhatatlan, elegendő mennyiségű fiziológiailag elfogadható emulgeálószer alkalmazható elegendő mennyiségben ahhoz, hogy a vegyületet vagy sót a vizes hordozóban emulgeáljuk. Az egyik ilyen alkalmazható emulgeálószer a foszfatidil-kolin.
A rektális beadásra alkalmas formák előnyösen egységdózis végbélkúpok formájában készíthetők. Ezeket a 6MNA prodrug egy vagy több szokásos szilárd hordozóval, például kakaóvajjal való összekeverésével, és azután a kapott keverék formázásával készíthetjük.
A bőrön helyi alkalmazásra alkalmas formák előnyösen kenőcs, krém, borogató szer, paszta, gél, spray, aeroszol, vagy olaj formák. Az alkalmazható hordozók közé tartoznak a vazelin, lanolin, polietilénglikol, alkoholok, transzdermális hatásfokozók és
74.671/RAZ két- vagy több ilyen kombinációja.
A transzdermális beadásra alkalmas formák lehetnek különálló tapaszok, amelyek a recipiens epidermiszével hosszú időtartamon keresztül közvetlen kapcsolatban való maradásra alkalmasak. A transzdermális beadásra alkalmas formázások iontoforézissel is bevihetők [lásd például, Pharmaceutical Research 3 (6), 318 (1986)], és jellemzően a 6MNA prodrug adott esetben pufferolt vizes oldatának formájában vannak. Az alkalmas formák cifrát, vagy bisz/trisz puffért (pH 6) vagy etanol:víz elegyet tartalmaznak, és a hatóanyagot 0,1-0,2 M koncentrációban tartalmazzák.
A találmány oltalmi körébe tartozó bármely 6MNA prodrug terápiásán hatásos dózisa vegyületről vegyületre, páciensről páciensre valamennyire változhat, és olyan tényezőktől függ, mint a páciens kora és körülményei, és a bevitel módjától. Az ilyen dózisok a szakemberek számára ismert szokásos farmakológiai eljárásokkal határozhatók meg.
A találmány oltalmi körébe tartozó bármely specifikus vegyület terápiásán hatásos dózisa, vegyületről vegyületre, páciensről páciensre valamennyire változhat, és függ a páciens korától és körülményeitől, és a bevitel módjától. Általános javaslat, hogy a körülbelül 0,1 - 50 mg/kg dózis bír terápiás hatással, azzal, hogy mindegyik tömegszámítás a 6MNA prodrug tömegén alapul, beleértve a sókat alkalmazó eseteket is. A magasabb szintekhez tartozó toxicitás az intravénás dózist alacsonyabb szintre, például körülbelül 10 mg/kg-ig korlátozhatja, azzal, hogy mindegyik tömegszámítás a hatóanyag tömegén alapul, beleértve a sókat alkalmazó eseteket is. A 10 - 50 mg/kg dózis orális be
74.671/RAZ adásra alkalmazható. A 0,5-5 mg/kg dózis jellemzően intramuszkularis injekcióként alkalmazható. A kezeles tartama altalaban naponta egyszer két vagy három héten keresztül vagy addig, amíg az állapotot alapvetően nem tartjuk kézben. A ritkábban beadott kisebb dózisok profilaktikusan alkalmazhatók a fertőzés kiújulásának megelőzésére vagy a kiújulás valószínűségének csökkentésére.
1. példa:
2-(6-Metoxi-2-naftil)-etanol előállítása g (0,0046 mól) 6MNA-t szuszpendálunk vízmentes tetrahidrofuránban, és jégfürdőben hűtve 5 ml (1 M tetrahidrofurános oldat) BH3 oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán keresztül kevertetjük, majd ionmentesített vizet és nátrium-karbonátot adunk hozzá. A tetrahidrofuránt eltávolítjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, betöményítjük, és vákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 93 %.
Olvadáspont: 110-113 °C.
A végterméket elemanalízissel és IR, MS, NMR azonosítottuk.
MS: 202,10.
Elemanalízis: C 56,18; H 4,28; N 4,03.
A patkányok vérmintáinak elemzése az orális beadás után az 1. példa szerinti vegyület 6MNA-vá való teljes átalakulását mutatta. Az 1. példa szerinti vegyület 67,5% patkány végtagödéma gátlást biztosít, összehasonlítva a 60%-ot biztosító Nabumetonnal. Az 1. ábra mutatja, hogy a Nabumetonnal összehasonlítva az 1. példa szerinti vegyület magasabb plazma szinteket, gyorsabb ha
74.671/RAZ tást értek el.
A patkányok vérmintáinak elemzése az orális beadás után az 1. példa szerinti vegyület 6MNA-vá való teljes átalakulását mutatta.
Az előbbiek a találmányt szemléltetik, és nem értelmezhetők annak korlátozásaiként. A találmányt az itt következő igénypontok értelmezik, magukba foglalva az igénypontokkal egyenértékű megfogalmazásokat is.
74.671/RAZ

Claims (7)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Gyógyszerkészítmény gyulladás kezelésére emberben, amely egy általános képletű vegyület — amely képletben
    R jelentése hidrogénatom és -COR' általános képletű csoportok közül választott, ahol
    R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, - (CH2)mO(CH2) n, -CH2 (OC2H4)pO(CH2)n, - (CH2) m (OC2H4) p, - (OCH2H4)p0N02 és -(OCH2H4)pO(CH2)n általános képletű csoportok közül választott, amely csoportokban m értéke 2 és 4 közötti egész szám; és n és p értéke 1 és 4 közötti egész szám — terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben R jelentése hidrogénatom.
  3. 3. Gyógyszerkészítmény gyulladás kezelésére emberben, amely egy általános képletű vegyület — amely képletben R jelentése terápiás hatású csoport — terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza.
    4‘ A3, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben
    74.671/RAZ
    R jelentése a
    képletű csoportok közül választott.
  4. 5. Eljárás gyulladás kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy
    általános képletű vegyületet — amely képletben
    R jelentése hidrogénatom és -COR' általános képletű csoportok közül választott, ahol
    R' jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, - (CH2)m0 (CH2)n,
    -CH2 (OC2H4) pO (CH2) n, - (CH2)ra(OC2H4)p, - (OCH2H4) p0N02 és -(OCH2H4) p0(CH2) n általános képletű csoportok közül választott, amely csoportokban m értéke 2 és 4 közötti egész szám; és n és p értéke 1 és 4 közötti egész szám — terápiásán hatásos mennyiségét adjuk be.
    74.671/RAZ
  5. 6. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben R jelentése hidrogénatom.
  6. 7. Eljárás gyulladás kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy
    általános képletű vegyület — amely képletben
    R jelentése terápiás hatású csoport — terápiásán hatásos mennyiségét adjuk be.
  7. 8. A 7. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben R jelentése a
    képletű csoportok közül választott.
    H-1062 Budapest, Andrassy út U3 THefon: 461-1000 Fax: 461-109$
    74.671/RAZ
HU0203790A 1999-10-27 2000-10-27 Use of compositions containing 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs for treating inflammation HUP0203790A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16186499P 1999-10-27 1999-10-27
PCT/US2000/041692 WO2001030338A2 (en) 1999-10-27 2000-10-27 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs for treating inflammation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU0203790D0 HU0203790D0 (en) 2002-12-28
HUP0203790A2 true HUP0203790A2 (hu) 2003-04-28
HUP0203790A3 HUP0203790A3 (en) 2003-05-28

Family

ID=22583099

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0203790A HUP0203790A3 (en) 1999-10-27 2000-10-27 Use of compositions containing 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs for treating inflammation
HU0203321A HUP0203321A2 (hu) 1999-10-27 2000-10-27 (6-Metoxi-2-naftil)-ecetsav prodrug készítmények gyulladás kezelésére

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0203321A HUP0203321A2 (hu) 1999-10-27 2000-10-27 (6-Metoxi-2-naftil)-ecetsav prodrug készítmények gyulladás kezelésére

Country Status (20)

Country Link
US (3) US6525098B1 (hu)
EP (2) EP1223922A2 (hu)
JP (2) JP2003512424A (hu)
KR (2) KR20020043249A (hu)
CN (2) CN1413106A (hu)
AU (2) AU1576101A (hu)
BR (2) BR0015122A (hu)
CA (2) CA2389181A1 (hu)
CZ (2) CZ20021433A3 (hu)
HK (2) HK1048256A1 (hu)
HU (2) HUP0203790A3 (hu)
IL (2) IL149257A0 (hu)
MX (2) MXPA02004357A (hu)
NO (2) NO20022000L (hu)
NZ (2) NZ518554A (hu)
PL (2) PL354510A1 (hu)
RU (2) RU2002113661A (hu)
TW (1) TWI262791B (hu)
WO (2) WO2001030338A2 (hu)
ZA (2) ZA200203231B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI262791B (en) * 1999-10-27 2006-10-01 Nobex Corp 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs
WO2004004648A2 (en) * 2002-07-03 2004-01-15 Nitromed, Inc. Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
EP1542972A4 (en) * 2002-07-29 2008-01-23 Nitromed Inc CYCLOOXYGENASE-2 SELECTIVE INHIBITORS, COMPOSITION AND METHOD OF USE
US8062653B2 (en) 2009-02-18 2011-11-22 Bezwada Biomedical, Llc Controlled release of nitric oxide and drugs from functionalized macromers and oligomers
EP2398761A4 (en) * 2009-02-18 2015-11-04 Bezwada Biomedical Llc CONTROLLED RELEASE OF NITRIC OXIDE AND MEDICINES FROM FUNCTIONALIZED MACROMERS AND OLIGOMERS
AU2010232556A1 (en) * 2009-04-02 2011-11-03 Allergan, Inc. Prostaglandin E receptor antagonists
CN101928227A (zh) * 2009-12-16 2010-12-29 天津工业大学 6-甲氧基-2-萘乙酸与水杨酰苯胺类化合物的互联体前药制备方法及应用

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4009197A (en) 1967-01-13 1977-02-22 Syntex Corporation 2-(6-Substituted-2'-naphthyl) acetic acid derivatives and the salts and esters thereof
US3904682A (en) * 1967-01-13 1975-09-09 Syntex Corp 2-(6{40 -Methoxy-2{40 -naphthyl)acetic acid
JPS5441587B1 (hu) * 1969-09-30 1979-12-08 Syntex Corp
DE2051012A1 (en) * 1970-10-17 1972-04-20 Syntex Corp., Panama 1,6-methano-(10)-annulenes - with anti-inflammatory analgesic antipyr hypocholesterolaemic and fibrinolytic activity
US3978116A (en) * 1971-11-04 1976-08-31 Syntex Corporation 2-naphthyl acetic acid derivatives and compositions and methods thereof
US3883662A (en) * 1973-03-29 1975-05-13 Syntex Corp Method for delaying the onset of, or postponing, parturition
US4327022A (en) 1973-08-16 1982-04-27 Sterling Drug Inc. Heterocyclic alkyl naphthols
US4420639C1 (en) 1973-09-11 2001-08-21 Beecham Group Ltd Aromatic compounds
US4061779A (en) 1973-09-11 1977-12-06 Beecham Group Limited Naphthalene derivatives having anti-inflammatory activity
DE2860631D1 (en) 1978-01-07 1981-05-07 Beecham Group Plc Process for the preparation of 4-(6-methoxy-2-naphthyl)butan-2-one and 2-acetyl-3-(6-methoxy-2-naphthyl) propenoic acid esters
US4246193A (en) 1979-11-26 1981-01-20 Syntex Corporation Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid
CH641432A5 (de) 1978-07-19 1984-02-29 Syntex Pharma Int Verfahren zur aufspaltung von racemischer 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthalinessigsaeure in die optischen antipoden.
EP0011279B1 (en) 1978-11-14 1982-05-05 Sagami Chemical Research Center Process for the preparation of aromatically substituted acetic acids
DE2963747D1 (en) * 1978-11-23 1982-11-04 Beecham Group Plc Naphthalene derivatives, a process for their preparation and their use in anti-inflammatory pharmaceutical compositions
IT1109200B (it) 1979-02-20 1985-12-16 Montedison Spa Processo per la preparazione di esteri di acidi arilacetici da alfa-alo-alchilarilchetoni
US4515811A (en) 1979-07-06 1985-05-07 Syntex Corporation Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid
IT1168387B (it) 1981-04-01 1987-05-20 Alfa Farmaceutici Spa Procedimento per la preparazione dell'acido 2-(6-metossi-2-naftil)-propionico
US4542237A (en) 1981-04-30 1985-09-17 Syntex Pharmaceuticals International Limited Manufacture of alpha-arylalkanoic acids and precursors
US4654438A (en) 1981-04-30 1987-03-31 Syntex Pharmaceuticals International Limited Manufacture of alpha-arylalkanoic acids and precursors
IT1190741B (it) 1982-03-22 1988-02-24 Blaschim Spa Procedimento per preparare esteri dell'acido 2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico
IT1210947B (it) 1982-11-03 1989-09-29 Zambon Spa Procedimento per preparare esteri di acidi arilalcanoici
US4723033A (en) 1982-11-24 1988-02-02 Syntex Pharmaceuticals International Ltd. Manufacture of optically active α-arylalkanoic acids and precursors thereof
IL67445A (en) * 1982-12-09 1985-11-29 Teva Pharma Ethoxycarbonyloxy ethyl esters of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids
IT1164319B (it) 1983-07-27 1987-04-08 Blaschim Spa Procedimento per la risoluzione dell'acido (+-)2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico
JPS6081145A (ja) 1983-10-11 1985-05-09 Nissan Chem Ind Ltd ｄ−α−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸エステルのアルカリ性加水分解による，ｄ−α−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸の製法
US4661525A (en) 1984-03-28 1987-04-28 Texaco Inc. Process for producing lower aliphatic alcohols
GB8416638D0 (en) 1984-06-29 1984-08-01 Beecham Group Plc Topical treatment and composition
ES8700649A1 (es) 1984-07-11 1986-11-16 Blaschim Spa Procedimiento para la preparacion de acidos arilalcanoicos
US4670586A (en) 1984-09-12 1987-06-02 Nippon Chemicals Co., Ltd. Method for the production of α-aryl-alkanoic acid
DE3584754D1 (de) 1984-09-24 1992-01-09 Nobel Chemicals Ab Verfahren zur herstellung von arylalkylketonen.
IT1183626B (it) 1985-05-14 1987-10-22 Vamp Srl Prodotti polimerici autoestinguenti a base di poliolefine
IT1201443B (it) 1985-07-31 1989-02-02 Zambon Spa Intermedi per la sintesi di acidi carbossilici
JPH064561B2 (ja) 1986-02-08 1994-01-19 日本石油化学株式会社 （置換アリ−ル）カルボン酸の製造方法
CA1286316C (en) 1986-02-08 1991-07-16 Isoo Shimizu Method for refining 2-(aryl substituted)-propionic acid or its salt
IT1197800B (it) 1986-08-01 1988-12-06 Zambon Spa Processo per la sintesi di acidi carbossilici
IT1198234B (it) 1986-12-23 1988-12-21 Zambon Spa Processo stereoconvergente per la preparazione di acidi carbossilici otticamente attivi
US5202495A (en) 1987-03-26 1993-04-13 Callander Sidney E Chemical process
IT1222013B (it) 1987-07-10 1990-08-31 Chimica Profarmaco Spa Ind Processo di risoluzione ottica di acido 2 (6 metossi 2 naftil) propionico
US5225603A (en) 1987-07-14 1993-07-06 Hoechst Celanese Corporation Preparation of 4-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-3-buten-2-one
JP2518014B2 (ja) 1988-05-31 1996-07-24 日産化学工業株式会社 α−置換酢酸の精製方法
GB8915104D0 (en) 1989-06-30 1989-08-23 Beecham Group Plc Chemical process
NL9001703A (nl) 1990-07-27 1992-02-17 Westspur Investment Ltd Werkwijze voor de bereiding van s(+)-6-methoxy-alfa-methyl-2-naftaleen-azijnzuur.
US5179208A (en) 1990-10-19 1993-01-12 Korea Institute Of Science And Technology Process for preparing d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionic acid and intermediate thereof
KR930003864B1 (ko) 1990-10-19 1993-05-14 한국과학기술연구원 d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산의 제조방법
DK0525506T4 (da) 1991-07-31 1999-10-11 Tessenderlo Chem Nv Fremgangsmåde til alfa-monoalkylering af arylacetonitriler, arylacetoestere og aryleddikesyrer
US5248815A (en) 1991-12-27 1993-09-28 Paradies Henrich H Stereo-selective synthesis of 2-aryl-propionic acids of high optical purity by using chiral oxazolines
GB9201857D0 (en) 1992-01-29 1992-03-18 Smithkline Beecham Plc Novel compound
FR2686876B1 (fr) 1992-02-04 1994-05-13 Hoechst Ste Francaise Procede de preparation d'acides arylacetiques et de leurs sels de metaux alcalins.
IT1256345B (it) 1992-08-20 1995-12-01 Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione
IT1256450B (it) 1992-11-26 1995-12-05 Soldato Piero Del Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione
US5223640A (en) 1992-12-23 1993-06-29 Hoechst Celanese Corporation Preparation of optically active α-aryl propionic acids
GB9314693D0 (en) 1993-07-15 1993-08-25 Smithkline Beecham Plc Naphthyl derivatives for treatment method
EP0722434B1 (en) 1993-10-06 1998-07-29 Nicox S.A. Nitric esters having anti-inflammatory and/or analgesic activity and process for their preparation
US5861426A (en) 1994-05-10 1999-01-19 Nicox S.A. Nitro compounds of the formula A-Xi -NO2 and their compositions having anti-inflammatory, analgesic and anti-thrombotic activities
US5426243A (en) 1994-08-17 1995-06-20 Albemarle Corporation Process for preparing 1,6-dibromo-2-naphthylene compounds
US5703073A (en) 1995-04-19 1997-12-30 Nitromed, Inc. Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs
US5600009A (en) 1996-04-09 1997-02-04 Hoechst Celanese Corporation Use of 4-substituted 2-butanones to prepare nabumetone
US5750764A (en) 1995-11-17 1998-05-12 Aeci Limited Synthesis and resolution of propionic acid derivatives
IT1285567B1 (it) 1996-02-21 1998-06-18 Alfa Chem Ital Nuovo processo per la sintesi del nabumetone
IT1282686B1 (it) 1996-02-26 1998-03-31 Nicox Sa Composti in grado di ridurre la tossicita' da farmaci
IT1283638B1 (it) 1996-07-29 1998-04-23 Archimica Spa Procedimento per la preparazione di un naftilbutanone
US5756851A (en) 1996-10-21 1998-05-26 Albemarle Corporation Production of nabumetone or precursors thereof
US5792886A (en) 1997-01-08 1998-08-11 Albemarle Corporation Production of racemic 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid of precursors thereof
AU6229698A (en) * 1997-02-21 1998-09-09 Takeda Chemical Industries Ltd. Fused ring compounds, process for producing the same and use thereof
US5741938A (en) 1997-02-21 1998-04-21 Albemarle Corporation Production of alkyl aralkyl keones from allylic-aralkenyl secondary alcohols
US5847225A (en) 1997-04-25 1998-12-08 Albemarle Corporation Production of naphthyl-substituted ketones from naphthaldehydes
IT1291284B1 (it) 1997-04-30 1999-01-07 Secifarma Spa Processo per la preparazione del 4-(6'-metossi-2'-naftil)butan-2-one (nabumetone).
US5861538A (en) 1997-08-04 1999-01-19 Albemarle Corporation Production of alkoxynaphthyl-substituted ketones from naphthaldehydes
US5874614A (en) 1997-12-11 1999-02-23 Albemarle Corporation Sodium (S)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionate monohydrate
TWI262791B (en) * 1999-10-27 2006-10-01 Nobex Corp 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs
US6436990B1 (en) * 1999-10-27 2002-08-20 Nobex Corporation 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs
US6552078B2 (en) * 1999-10-27 2003-04-22 Nobex Corp 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20021435A3 (cs) 2002-08-14
JP2003512425A (ja) 2003-04-02
WO2001030338A3 (en) 2002-01-31
US6525098B1 (en) 2003-02-25
HUP0203790A3 (en) 2003-05-28
JP2003512424A (ja) 2003-04-02
PL354895A1 (en) 2004-03-22
NO20022000D0 (no) 2002-04-26
NZ518553A (en) 2004-02-27
NZ518554A (en) 2004-05-28
IL149257A0 (en) 2002-11-10
HK1048256A1 (zh) 2003-03-28
US20030069309A1 (en) 2003-04-10
MXPA02004357A (es) 2002-11-07
BR0015121A (pt) 2002-07-02
US20050054735A1 (en) 2005-03-10
NO20022001L (no) 2002-06-25
WO2001030334A2 (en) 2001-05-03
EP1223926A2 (en) 2002-07-24
ZA200203229B (en) 2003-07-23
PL354510A1 (en) 2004-01-26
CZ20021433A3 (cs) 2002-08-14
CA2389181A1 (en) 2001-05-03
KR20020043249A (ko) 2002-06-08
BR0015122A (pt) 2002-07-09
RU2002113661A (ru) 2004-01-10
MXPA02004355A (es) 2002-11-07
WO2001030338A8 (en) 2002-11-21
HUP0203321A2 (hu) 2003-02-28
IL149258A0 (en) 2002-11-10
TWI262791B (en) 2006-10-01
AU1576101A (en) 2001-05-08
WO2001030338A2 (en) 2001-05-03
NO20022001D0 (no) 2002-04-26
NO20022000L (no) 2002-06-27
CA2387098A1 (en) 2001-05-03
HK1048257A1 (zh) 2003-03-28
ZA200203231B (en) 2003-07-23
KR20020043248A (ko) 2002-06-08
CN1413108A (zh) 2003-04-23
HU0203790D0 (en) 2002-12-28
EP1223922A2 (en) 2002-07-24
AU2919601A (en) 2001-05-08
CN1413106A (zh) 2003-04-23
RU2002113657A (ru) 2004-01-10
WO2001030334A3 (en) 2002-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003509349A5 (hu)
JP2019515884A5 (hu)
JP2002537258A5 (hu)
RU2002101622A (ru) Нафтохиноновые производные и их использование для лечения и борьбы с туберкулезом
JPH0430924B2 (hu)
EP1857442A3 (en) Novel antimycobacterial compounds
HUP0203790A2 (hu) (6-Metoxi-2-naftil)-ecetsav prodrugokat tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmazása gyulladás kezelésére
US6653348B2 (en) 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs
RU2275906C2 (ru) Средство для лечения болезни паркинсона, включающее в качестве активного ингредиента соединение, улучшающее астроцитную функцию
KR0133555B1 (ko) 5-플루오로우라실계 화합물에 기인한 염증의 발생을 억제할 수 있는 비-주사제 형태의 항암조성물
KR880009943A (ko) 피리다지논 유도체
CA1337972C (en) Agent for treating hyperuricemia
JPH0559892B2 (hu)
JP2843944B2 (ja) 利胆剤
JP2003267871A (ja) 放射線障害予防剤
KR20250029790A (ko) 혈중 마이오스타틴 저하제
JPS61130218A (ja) 抗腫瘍剤
AU2006200877A1 (en) 6-Methoxy-2-Naphthylacetic Acid Prodrugs
JP2005534666A5 (hu)
JPH0442368B2 (hu)
WO1992001468A1 (fr) Inhibiteur d'enzyme de conversion d'endoserine ou remede contre les contractions vasculaires
JPH0649648B2 (ja) 酢酸誘導体を含有する抗腫瘍剤
JPH0528690B2 (hu)
JPH05201876A (ja) Ｆｋ５６５の副作用軽減剤
JPS61130224A (ja) 抗腫瘍剤