HUT70029A - Novel cyclic urea derivatives and antiarrhythmic and antifibrillatory compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány tárgyát új gyűrűs karbamidszármazékok és ezeket tartalmazó, az ember és más emlősök szívaritmiájának és/vagy szívfibrillációjának kezelésében hasznos gyógyszerkészítmények képezik.

Az új gyűrűs karbamidszármazékok aritmia és fibrilláció elleni szerekként hatásosak. Ezek a vegyületek a szívaritmia és fibrilláció elleni széles hatásspektrummal rendelkeznek, és eredményesen alkalmazhatók az aritmia és fibrilláció lényeges enyhítésére és/vagy megelőzésére. Ezenfelül ezeknél a vegyületeknél ritkábban lépnek fel a sok más szokásos antiaritmiás terápiát kísérő nemkívánatos mellékhatások. További előnye az itt leírt vegyületeknek, hogy rendelkeznek mind fibrilláció, mind aritmia elleni aktivitással, míg a legtöbb szokásos terápia nem mutat fibrilláció elleni aktivitást. Lásd például Coplen, S.E. et al., Efficacy and Safety of Quinidine Therapy fór Maintenance of Sinus Rhytm after Cardioversion: A meta-analysis, Circulation, 82, 1106-1116 (1990); Echt, D.S. et all., Mortality and Morbidity in Patients receiving Ecainide, Flecainide, or Placebo: The Cardiac Arrhytmia Suppression Trial, N.Engl.J.Med., 324, 781-788 (1991), amely két közleményt itt referenciaként megemlítünk.

Az egészséges, szervileg hibátlan szívben a teljes szívizomnak a minden egyes szívverésnél hibátlanul bekövetkező pontos, egymás utáni elektromos aktiválását és dezaktiválását normális szívritmus jellemzi. Az aritmiát a normálistól eltérő elektromos aktivitás előfordulása jellemzi, ami zavarhatja a normális szívritmust. Az abnormális elektromos aktivitás zavarhatja az elektromos hullám megkezdődését és/vagy egyenletes terjedelmét (azaz a szívizom depolarizációját, majd repolarizációját), ami összehúzódásra gerjeszti a szivet. A szívműködés normális szívritmushoz kapcsolódó sima, periodikus folyamatának az aritmiák fellépése következtében bekövetkező megszakítása bizonyos esetekben élet veszélyes lehet.

Az aritmiák a tünetmentes és nem gyakori korai kamrai komplexekből (premature ventricular complexes PVCs) álló, viszonylag jóindulatú aritmiáktól a kamra fibrillációkból és hosszantartó kamrai tachiaritmiából álló életveszélyes aritmiákig terjednek.

Az aritmiák kitűnő áttekintését és az aritmia elleni terápia összefoglalását illetően lásd például az alábbiakat:

Bigger,

Thomas

J. ,

Antiarrhythmic Treatment:

An Overview,

American

Journal of

Cardiology, 5.3, 8B-16B, February

27, (1984); Goldstein,

S. ,

Toward a New Understanding of the Mechanism and

Prevention of Sudden Death in Coronary Heart

Disease, Circulation, 82(1), 284-288 (1990); Woosley, R.L., Antiarrhytmic Drugs, Annu. Rév. Pharmacol. Toxicol. , 3_1, 427-455 (1991), amelyeket itt hivatkozásként megemlítünk. Az életveszélyes aritmiákat világszerte a halál fő okaként említik. Becslések szerint például a kamrai fibrillációból eredő szívhalál· körülbelül 400,000-600,000 ember halálát okozza évente az Egyesült Államokban [lásd U.S. Department of Health and Humán Sciences (1985) NCHS Monthly Vitai Statistics Report 33:8-9].

Az aritmiákat általában két típusba osztják: 1) kamra felet ti (szupraventrikuláris) aritmiák [például pitvari fibrilláció és szapora összehúzódás (flutter)], és 2) kamrai (ventrikuláris) aritmiák (például kamrai tachiaritmia és kamrai fibrilláció és szapora összehúzódás).

A szupraventrikuláris aritmiák általában nem életveszélyesek.

Az ezektől az aritmiáktól szenvedő egyének a tünetek széles skáláját tapasztalhatják magukon, az enyhétől a súlyos intenzitásig. Ezek tapasztalhatják a szívverés-kihagyás, extra szívverés és/vagy gyors pulzáció fizikai érzetét, alkalmanként enyhe szédülést, légszomjat és/vagy mellkastáji fájdalmakat is érezhetnek. Minthogy ez az állapot valójában általában nem életveszélyes, az erőteljesebb terápiákat, így a szokásos antiaritmiás gyógyszereket néha nem írják elő, mert a nem életveszélyes állapot általában nem indokolja az azokkal járó mellékhatásokat. A találmány szerinti új vegyületeket a szervezet azonban általában jobban elviseli, mint a szokásos, jelenleg rendelkezésre álló antiaritmiás szereket; ezért ezek a szupraventrikuláris aritmiában szenvedő egyének számára elfogadható terápiát jelenthetnek, és lényegesen enyhíthetik azt a rossz közérzetet, amelyet ezek az egyének éreznek.

Másrészt, a kamrai (ventrikuláris) aritmiák potenciálisan sokkal súlyosabbak; ezeket három csoportba osztják: 1) jóindulatú; 2) prognosztikusán jelentős (potenciálisan halálos); és 3) életveszélyes (halálos). Lásd például Morganroth, J. and Bigger, J.T., Pharmacological management of ventricular arrhytmias after the Cardiac Arrhytmia Suppression Trial, Amer. J. Cardiol. 65, 1497-1503 (1990), amelyet itt hivatkozásként megelltünk (a továbbiakban Morganroth & Bigger-ként említve).

A jóindulatú aritmiás egyének esetében csak nagyon kicsi a halál, szívhegesedés (cardiac scarring) és szívbaj kockázata. A jóindulatú kamrai aritmiák viszonylag gyakoriak, és az összes

kamrai aritmiáknak körülbelül a 30%-át teszik ki. A jóindulatú aritmiák, így a korai kamrai komplexek (PVC-k) minimális veszélyt jelentenek a betegek számára, és ritkán igényelnek antiaritmiás terápiát. A PVC-k azonban gyakoriak, és komplex természetűek lehetnek, vagy meglehetősen nyugtalanító tünetekkel társulhatnak, úgy hogy az ezeket érzékelő betegeket nem nyugtatja meg az a kijelentésünk, hogy ezek az aritmiák és tünetek nem veszélyesek. Ugyancsak nem reagálnak a szokásosabb kezelésekre (például a béta-blokkolókra) sem. Ezekben az esetekben a találmány szerinti új vegyületekkel való kezelés feltehetően jó hatású lesz az ilyen egyéneknél.

A prognosztikusán jelentős aritmiákat a szívbetegség valamilyen további megjelenése, így enyhe szívműködési elégtelenség, isémiás tünetek, és/vagy szívhegesedés (cardiac scarring) kísérik. Megállapították, hogy az összes kamra aritmiának körülbelül 66%-a prognosztikusán jelentős. Lásd például Morganroth & Bigger közleményét, az 1497. oldalon.

Életveszélyes aritmiában szenvedő betegeknél felléphet ájulás (a tudat hirtelen elvesztése, rendszerint az agy nem kielégítő vérellátásával társuló teljes eszméletlenség), szívmegállás, szívműködési elégtelenség, és/vagy szervi szívbetegség esetén miokardiális isémia. Az életet veszélyeztető aritmiák viszonylag ritkák; az aritmiákban szenvedő betegeknek talán kevesebb, mint 10%-át érinti annak letális formája (lásd Morganroth & Bigger közleményének 1497. oldalát). Azonban a letális kamrai aritmiák életet veszélyeztető természete és a velük fellépő tünetek súlyossága miatt azokat erélyesen kell kezelni.

ι

A találmány szerinti új vegyületek hatásosak a szívfibrilláció és a szupraventrikuláris és ventrikuláris aritmiák ellen. Ezenkívül a találmány szerinti új vegyületek alkalmazását

a tradicionális antiaritmiás terápia során fellépő,	elfogadható
más terápiák híján, tolerálandó számos nemkívánatos	mellékhatás
közül kevesebb kíséri. így például számos, manapság	alkalmazott

terápia toxikus a tüdőre, kardiális depressziót és olyan neurológiás hatásokat okoz, amelyek nem specifikusak a szívszövetre. A szokásos antiaritmiás terápiákat kísérő mellékhatások kitűnő tárgyalását lásd például Bigger, J.T. és Hoffman, B.F. Antiarrhytmic Drugs című közleményében, a Goddman és Gilman szerkesztésében a New York-i Pergamon által kiadott The Basis of Pharmacological Therapeutics című köny (8. kiadás) 840-873. oldalán; valamint Woosley, R.L. Antiarrhytmic Agents című cikkét a New York-i McGraw-Hill által 1990-ben J.W.Hurst szerkesz tésében kiadott The Heart című könyv 1682-1711. oldalán, amelyeket itt referenciaként megemlítünk.

A találmány szerinti új vegyületeknek ezenfelül jó a biológiai hasznosulása (bioavailability) is. Ez a jellegzetességük megkönnyíti perorális alkalmazásukat, ami jóval könnyebbé teszi a beteg általi elfogadhatóságukat. A találmány szerinti új vegyületek továbbá viszonylag olcsón állíthatók elő és perorális adago lási formáikban nagyfokú stabilitást mutatnak.

A találmány szerinti új gyűrűs karbamidszármazékok és azok gyógyászatilag elfogadható sói és észterei hasznos antiaritmiás és fibrillációellenes szerek; szerkezetüket az (I) általános kép let szemlélteti, amelyben (a) X jelentése telített vagy telítetlen, 5-, 6- vagy 7-tagú heterociklusos vagy karbociklusos csoport;

(b) R jelentése az alábbiak közül valamelyik: kovalens kötés, hiányzik, heteroatom, karbonilcsoport, heterociklusos csoport, karbociklusos csoport, alkilén-, alkenilén-, alkilén-oxi-, alkilén-amino-, aralkilén-,arilén-oxi-, acil-, acil-oxi-, és acil-amino-csoport;

(c) Y jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan, telí- tett vagy telítetlen 5-, 6- vagy 7-tagú heterociklusos vagy karbociklusos csoport, vagy hiányzik;

és ha R hiányzik, akkor X és Y kondenzált gyűrűrendszereket képez; és ha R jelentése kovalens kötés, akkor X és Y kovalens kötéssel kapcsolt gyűrűrendszereket jelentenek; és ha Y hiányzik, akkor R jelentése kovalens kötés és X R-en keresztül kapcsolódik L-hez;

(d) Rj_, R₂ és R₃ jelentése egymástól függetlenül az alábbi cso- portok közül valamelyik: hiányzik, klóratom, fluoratom, brómatom, amino-, trifluor-metil-, hidroxi-, szulfocsoport, mezil-imino-, karboxi-, alkoxi-, alkil-, alkoxi-karbonil-, hidroxi-alkil-, karboxi-alkil-, amino-alkil-, acil-amino- és acil-oxi-csoport;

(e) L jelentése az alábbiak közül valamelyik: alkilén-amino-, alkenilén-amino-, alkilén-imino-, alkenilén-imino- és acil-amino-csoport; ahol azok nitrogénatomja a gyűrűs karbamidcsoport nitrogénatomjához 1-helyzetben kapcsolódik;

(f) R₄ jelentése az alábbiak közül választott valamelyik cső8 ···· ···· · .· ....

• · ·· · > · . · · · · · · port: alkilén-, alkenilén-, alkiniléncsoport, alkilén-acil- és heteroalkiléncsoport;

(g) A jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan, telí- tett vagy telítetlen, egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos heteroalkilcsoport, vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan, telített vagy telítetlen 5-, 6vagy 7-tagú heterociklusos csoport, amely egy R₄-el szomszédos nitrogénatomot tartalmaz; és (h) R₅ jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1 vagy 2 szénatomos alkiléncsoport.

Az X-R-Y qyűrűrendszer.

A találmány szerinti új ciklusos karbamidszármazékok egy L kapcsolócsoporton keresztül az X-R-Y gyűrurendszerhez kapcsolódó gyűrűs karbamidcsoportból állnak. A gyűrűs karbamidcsöpört tartalmaz a 3-helyzetben egy nitrogénatomot, amely szubsztituálva van egy aminocsoportot tartalmazó A-csoporttal, ahol az aminocsoportot a gyűrűs karbamidcsoport 3-helyzetű nitrogénatomjától egy térkitöltő R₄ csoport választja el. Az X-R-Y által képviselt csoport egy vagy több, előnyösen egy vagy két, kondenzált vagy nem kondenzált, telített vagy telítetlen, szubsztituált vagy szubsztituálatlan, a következőkben meghatározott karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűből áll: minden egyes karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű 5-, 6- vagy 7-tagú, előnyösen 5- vagy 6- tagú.

Előnyös, ha az X-R-Y gyűrűrendszer policiklusos, és két nem kondenzált gyűrűből áll, és még előnyösebb, ha az Y által képviselt és az L kapcsolócsoporttal szomszédos gyűrű heterociklusos

gyűrűt, a legelőnyösebb esetben az 1-helyzetben egy oxigén heteroatomot tartalmazó öttagú gyűrűt jelent. Ezenfelül, ha két gyűrű van a gyűrűrendszerben, akkor az is előnyös, ha az Y heterociklusos csoport kovalens kötéssel kapcsolódik (R-en keresztül) a másik (X) gyűrűhöz, az Y heterociklusos csoport 5-helyzetében és az X gyűrű 1-helyzetében, és hogy az Y heterociklusos csoport az L kapcsolócsoporthoz a heterociklusos csoport 2-helyzetében kapcsolódik.

Bár nem jár előnnyel, de az is lehetséges, hogy az X-R-Y gyűrűrendszer két gyűrűből (X-ből és Y-ból) álljon, amelyeket egy alkiléncsoport, karbonilcsoport vagy egy heteroatom, legelőnyösebben oxigénatom (R) választ el egymástól. Ezenfelül, a gyűrűrendszer lehet monociklusos is; ebben az esetben Y hiányzik, és R az L-hez kapcsolódó kovalens kötést jelent. Azonban, ha csak egy gyűrű van a rendszerben, akkor előnyös, ha ez a gyűrű szubsztituálva van legalább két, a legelőnyösebben legalább három, az alábbiak közül választott, de ezekre nem korlátozott szubsztituenssel: hidroxicsoport, metilcsoport, klóratom, metoxi- és benzoilcsoport.

Ha szubsztituálva van, akkor a gyűrűrendszer (akár monociklusos, akár policiklusos) bármelyik vagy minden tagján lehet egy vagy több szubsztituens, és szubsztituálva lehet klór-, fluorvagy brómatommal, amino-, trifluor-metil-, hidroxicsoporttal, szulfocsoporttal, mezil-imino-, karboxi-, alkoxi-, alkil-, alkoxi-karbonil-, hidroxi-alkil-, karboxi-alkil-, amino-alkil-, acil-amino- vagy acil-oxi-csoporttal.

tilt ♦ · ·

- 10 Az L kapcsolócsoport.

L a találmány szerinti új gyűrűs karbamidszármazékok kapcsolócsoportja. L szénatomot tartalmazó vége Y-nál kapcsolódik a gyűrűrendszerhez, de ha Y hiányzik, akkor X-nél; a legelőnyösebben az Y gyűrű 2-helyzetében, vagy az X gyűrű 1-helyzetében, ha Y hiányzik. A L csoport nitrogénatomja a gyűrűs karbamidcsoport 1-helyzetű nitrogénatomjához kapcsolódik. Az L kapcsolócsoport az alábbiak közül választott, de azokra nem korlátozódó csoportok valamelyike lehet: alkilén-amino-, alkenilén-amino-, alkilén-imino-, alkenilén-imino- és acil-amino-csoport; L jelentése előnyösen valamilyen alkilén-imino-csoport, a legelőnyösebben 1 szénatomos alkilén-imino-csoport.

A gyűrűs karbamidcsoport.

A találmány szerinti új vegyületek gyűrűs karbamidcsoportja adja a találmány szerinti új vegyületek jellegzetes nevét. A gyűrűs karbamidcsoport lehet 5- vagy 6-tagú, előnyösen 5-tagú gyűrű. A gyűrűs karbamidcsoport az L kapcsolócsoport nitrogénatomjához a gyűrűs karbamidcsoport 1-helyzetű nitrogénatomjával kapcsolódik. A gyűrűs karbamidcsoport szerkezetét az (a) általános képlet szemlélteti, amelyben

R₅ jelentése 1 vagy 2 szénatomos alkiléncsoport, előnyösen 1 szénatomos alkiléncsoport;

A jelentése heteroalkilcsoport vagy heterociklusos csoport, és mindig kell, hogy tartalmazzon legalább egy R₄-hez kapcsolódó nitrogénatomot. Ha A jelentése heteroalkilcsoport, akkor A lehet egyenes vagy elágazó láncú, telített vagy telítetlen, szubsztituált vagy szubsztituálatlan. Ha A heterociklu- 11 sos csoportot jelent, akkor az lehet 5, 6- vagy 7-tagú heterociklusos gyűrűt tartalmazó csoport. Ez a gyűrű lehet szubsztituált vagy szubsztituálatlan, előnyösen szubsztituált és telített vagy telítetlen, előnyösen telített.

R₄ kapcsolódik a gyűrűs karbamidcsoport 3-helyzetű nitrogénatomjához és az A csoport egy nitrogénatomjához, és jelentése az alábbiak közül választott, de nem csak azokra korlátozódó valamelyik csoport: alkilén-, alkenilén-, alkinilén-, alkilén-acil- és heteroalkilén-csoport.

Ha A szubsztituált heteroalkilcsoportot jelent, akkor a szubsztituensek lehetnek az alábbiak közül választott, de azokra nem korlátozott csoportok: metil-, hidroxi-etil-, alkil-, aril-, heterociklusos csoport, aralkilcsoport, merkapto-etil- és mezilcsoport. Ha A heterociklusos csoportot jelent, és annak két heteroatomja van, és mindkettő nitrogénatom, akkor előnyös, ha az R₄-el nem szomszédos nitrogénatom szubsztituálva van az alábbiak közül választott, de azokra nem korlátozott szubsztituensekkel: metil-, hiroxi-etil-, alkil-, arilcsoport, heterociklusos csoport, aralkil-, merkapto-etil-, és mezilcsoport. Ha a heterociklusos A csoport csak egy nitrogénatomot tartalmaz, akkor előnyös, ha a heterociklusos csoport szubsztituálva van (az R₄-hez kapcsolódó nitrogénatomhoz para-helyzetben, ha a heterociklusos A csoport 6-tagú) az alábbiak közül válaszott, de azokra nem korlátozódó szubsztituensekkel: hidroxi-etil-, hidroxi-, oxo- és metilcsoport.

Az alábbiakban felsoroljuk az itt használatos kifejezések meghatározásait.

A heteroatom lehet nitrogén-, kén- vagy oxigénatom. Az egy vagy több heteroatomot tartalmazó csoportok tartalmazhatnak különböző heteroatomokat.

Az alkilcsoport lehet szubsztituálatlan vagy szubsztituált, egyenes vagy elágazó láncú, 1-8 szénatomos, előnyösen, ha másként nincs meghatározva, 1-4 szénatomos szénhidrogénlánc. Az előnyös alkilcsöpörtök közé tartoznak, de nem kizárólagosan a metil·-, etil-, propil-, izopropil- és butilcsoportok.

A heteroalkilcsoport alatt 3-8 tagú és szénatomokat és egy vagy két heteroatomot tartalmazó, szubsztituálatlan vagy szubsztituált, telített láncot értünk.

Az alkenilcsoport jelenthet 2-8 szénatomos, előnyösen 2-4 szénatomos, és legalább egy olefin kettős kötést tartalmazó szubsztituálatlan vagy szubsztituált, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogénláncot.

Az alkinilcsoport alatt 2-8 szénatomos, előnyösen 2-4 szénatomos és legalább egy hármas kötést tartalmazó szubsztituálatlan vagy szubsztituált, egyenes vagy elágazó szénhidrogénláncból álló csoportot értünk.

A gyűrűrendszer az itt használt értelemben arra a gyűrűt tartalmazó molekularészletre vonatkozik, amelyhez a gyűrűs karbamidcsoport az L kapcsolócsoporton keresztül kapcsolódik. Itt X-R-Y-nal jelöljük, és jelenthet monociklusos gyűrűrendszert vagy kondenzált, áthidalt vagy spiro policiklusos gyűrűrendszert, és tartalmazhat karbociklusos vagy heterociklusos csoportokat, vagy mindkettőt. A monociklusos gyűrűk általában 3-8, előnyösen

5-7 atomot tartalmaznak. A két gyűrűből álló policiklusos ·*·· gyűrűrendszerek általában 6-16 atomot, előnyösen 10-12 atomot tartalmaznak.

A három gyűrűből álló policiklusos gyűrűrendszerek általában 13-17, előnyösen 14-15 atomot tartalmaznak.

A karbociklusos gyűrű vagy karbociklusos csoport az itt használt értelemben általában 3-8 atomos, előnyösen 5-7 atomos, szubsztituálatlan vagy szubsztituált, telített vagy telítetlen vagy aromás szénhidrogéngyűrűt, illetve abból álló csoportot jelent .

A heterociklusos gyűrű vagy heterociklusos csoport az itt használt értelemben szubsztituálatlan vagy szubsztituált, telített vagy telítetlen vagy aromás gyűrűt jelent, amely a gyűrűben szénatomokat és egy vagy több heteroatomot tartalmaz. A heterociklusos gyűrűk általában 3-8 atomot, előnyösen 5-7 atomot tartalmaznak. Hacsak másként nem említjük, a heteroatomok egymástól függetlenül választhatók a nitrogén-, kén- és oxigénatomok közül.

Arilcsoport alatt aromás karbociklusos gyűrűből álló csoportot értünk. Az előnyös árucsoportok közé tartoznak, de nem kizárólagosan a fenil-, tolil-, xilil-, kumil- és naftilcsoportok.

A heteroarilcsoport aromás heterociklusos gyűrűből álló csoportot jelent. Az előnyös heteroarilcsoportok közé tartoznak, de nem kizárólagos alapon a tienil-, furil-, pirrolil-, piridil-, pirazinil·-, oxazolil-, tiazolil-, kinolil-, pirimidinil- és tetrazolilcsoportok.

Alkoxicsoporton olyan oxigénatomot értünk, amelyhez egy *·*· ·«««

szénhidrogénlánc-szubsztituens kapcsolódik, ahol a szénhirdogénlánc lehet alkil- vagy alkenilcsoport (tehát alkothat -0-alkilvagy -O-alkenil-csoportot). Az előnyös alkoxicsoportok közé tartozik, de nem kizárólagosan, a metoxi-, etoxi-, propoxi- és butoxicsoport.

A hidroxi-alkil-csoport olyan szubsztituált szénhirdogénláncból álló csoport, amely tartalmaz egy hirdoxi-szubsztituenst (vagyis az -OH csoportot), és tartalmazhat még más szubsztituenseket is. Az előnyös hidroxi-alkil-csoportok közé tartoznak, de ezekre nem korlátozódnak a következő csoportok: hiroxi-etil-, hidroxi-propil-csoport és fenil-hidroxi-alkil-csoportok.

A karboxi-alkil-csoport olyan szubsztituált szénhidrogénláncból álló csoport, amely tartalmaz egy karboxicsoport (-COOH) szubsztituenst, és tartalmazhat más szubsztituenseket is. Az előnyös karboxi-alkil-csoportok közé tartoznak a következő csoportok: karboxi-metil-, karboxi-etil-csoport és az ezeknek megfelelő savak és észterek.

Az amino-alkil-csoport olyan szénhidrogénláncot (például alkil-csoportot) jelent, amely szubsztiuálva van egy aminocsoporttal (például NH-alkil-csoport), mint a dimetil-amino-alkil-csoport.

Az alkil-amino-csoport olyan aminocsoport, amely tartalmaz egy vagy két alkilszubsztituenst (például az -N-alkil-csoport).

Az alkenil-amino-csoport olyan aminocsoport, amely tartalmaz egy vagy két alkenilszubsztituenst .(például az -N-alkenil-csoport).

Az alkinil-amino-csoport olyan aminocsoport, amely tártál15 • · máz egy vagy két alkinilszubsztituenst (például az -N-alkinil-csoport).

Az alkil-imino-csoport olyan iminocsoport, amely tartalmaz egy vagy két alkilszubsztituenst (például az =N-alkil-csoport).

Az aralkilcsoporton olyan alkilcsoportot értünk, amely szubsztituálva van egy árucsoporttal. Az előnyös aralkilcsoportok közé tartozik a benzil- és fenetilcsoport.

Az aril-amino-csoport olyan aminocsoport, amely szubsztituálva van egy arilcsoporttal (például egy -NH-aril-csoport).

Az aril-oxi-csoport olyan oxigénatom, amely tartalmaz egy arilszubsztituenst (például egy -O-aril-csoport).

Az acilcsöpört olyan csoport, amelyet úgy kapunk, hogy egy karbonsavból eltávolítjuk a hidroxicsoportot [például az R-C(=O)-csoport]. Az előnyös alkil-acil-csoportok közé tartoznak, de azokra nem korlátozódnak, az acetil-, propionil- és butirilcsoportok.

Az acil-oxi-csoport alatt olyan oxigénatomot értünk, amely tartalmaz egy acilszubsztituenst (így az -O-acil-csoport), például -0-C(=0)-alkil-csoport.

Az acil-amino-csoport olyan aminocsoport, amely tartalmaz egy acilszubsztituenst (így az -N-acil-csoport); például -NH-(C=0)-alkil-csoport.

A halogénatom vagy halogenid alatt klór-, bróm-, fluorvagy jódatomot vagy ezeknek megfelelő iont értünk. A klór-, brómvagy fluoratomok előnyös halogénatomok, illetve a belőlük levezethető ionok előnyös halogenidionok.

Az itt említettek szerint egy rövid láncú szénhidrogén csoport (például rövid láncú alkilcsoport) alatt, ha másként nem említjük, 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos szénhidrogénláncból álló csoportot értünk.

Egy gyógyászatilag elfogadható só alatt bármely savas (például karboxil) csoporttal alkotott kationos sót, vagy bármely bázisos (például amino) csoporttal alkotott anionos sót értünk. A szakterületen járatosak számára számos ilyen só ismeretes, miként azt a World Patent Publication 87/05297-ben Johnston és munkatársai leírják, amit itt referenciaként megemlítünk. Az előnyös kationos sók közül megemlítjük az alkálifém- (így a nátrium és kálium) sókat, és az alkáliföldfém- (így a magnézium és kalcium) sókat. Az előnyös anionos sók közé tartoznak a halogenid- (így a klorid) sók.

A biológiailag hirdolizálható észter alatt a gyűrűs karbamidszármazékok olyan észterét értjük, amely nem zavarja a vegyületek antiaritmiás aktivitását, vagy amely az emberben vagy más emlősben könnyen metabolizálódik antiaritmiás aktivitású gyűrűs karbamidszármazékká. A szakterületen járatosak előtt számos ilyen észter ismeretes, miként azt a World Patent Publication 87/05297-ben Johnston és munkatársai leírják, amit itt referenciaként megemlítünk. Ilyen észterek közé tartoznak a rövid szénláncú alkil-észterek, rövid szénláncú acil-oxi-alkilészterek (így a metil-acetát, etil-acetát, metil-karbamát, metil-pivalát és etil-pivalát), lakton-észterek (így a ftalidilés tioftalidil-észterek), rövid szénláncú alkoxi-acil-oxi-alkilészterek (így a dimetil-ortokarbonát, dietil-ortokarbonát és az etil-izopropil-ortokarbonát), az alkoxi-alkil-észterek, kolin észterek és az acil-amino-alkil-észterek (így az acetil-aminometil-észter).

Miként a fentiekben meghatároztuk és miként itt használjuk, a szubsztituens-csoportok maguk is lehetnek szubsztituálva. Az ilyan szubsztitúció történhet egy vagy több szubsztituenssel. Az ilyen szubsztituensek közé tartoznak, nem kizárólagosan, azok, amelyek fel vannak sorolva C.Hansch és A.Leó Substituent Constants fór Correlation Analysis in Chemistry and Biology című könyvében (1979), amelyet itt referenciaként megemlítünk. Az előnyös szubsztituensek közé tartoznak, nem kizárólagos alapon, a következő csoportok: alkil-, alkenil-, alkoxi-, hidroxi-, oxo-, amino-, amino-alkil- (például amino-metil-, stb.), cianocsoportok, halogénatomok, karboxi-, alkoxi-acetil- (például karbo-etoxi, stb.) -csoportok, -tiolcsoport, aril-, cikloalkil-, heteroaril-, heterocikloalkil- (például piperidil-, piperazinil-, morfolinil-, pirrolidinilcsoport, stb.), imino-, tioxo-, hidroxi-alkil-, ariloxi-, aralkilcsoportok és ezek kombinációi.

A találmány tárgyát képezik bizonyos új gyűrűs karbamidszármazékok, az előállításukra szolgáló eljárások, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, és az ezeknek az új vegyületeknek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek a felhasználási módja az ember és más emlősök szívaritmiájának és/vagy szívfibrillációjának kezelésére. A találmánynál alkalmazandó speciális vegyületeknek és készítményeknek ennek megfelelően gyógyászatilag elfogadhatónak kell lenni. Az itt használt értelemben az ilyen gyógyászatilag elfogadható komponens olyan, amely alkalmas az embernél és/vagy más emlősnél való felhasználásra, nemkívánatos mellékhatások (így toxicitás, irritáció és allergiás válasz) nélkül, és amelynek felhasználása ésszerű előny/kockázat viszonnyal áll arányban.

Az itt gyűrűs karbamidszármazékok-ként említett, találmány szerinti vegyületek felölelik az (I) általános képletű gyűrűs karbamidszármazékok bármely változatát, amelyekben (a) jelentése telített vagy telítetlen, 5-, 6- vagy

7-tagú heterociklusos csoport;

(b) jelentése az alábbiak közül valamelyik: kovalens kötés, hiányzik, heteroatom, karbonilcsoport, heterociklusos csoport, karbociklusos csoport, alkilén-, alkenilén-, alkilén-oxi-, alkilén-amino-, aralkilén-, ariflén-oxi-, acil-, acil-oxi-, és acil-amino-csoport;

(c) jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan, telített vagy telítetlen, 5-, 6- vagy 7-tagú heterociklusos vagy karbociklusos csoport; vagy hiányzik;

és ahol, ha R hiányzik, akkor X és Y kondenzált gyűrűrendszereket képez; és ha R kovalens kötést jelent, akkor X és Y kovalens kötéssel összekapcsolt gyűrűrend(d) ^R1 szereket jelentenek;

tése kovalens kötés

L-hez;

és ha Y hiányzik, akkor R jelen és X R-en keresztül kapcsolódik

R₂ és R3 jelentése egymástól függetlenül az alábbiak közül valamelyik: hiányzik, klóratom, fluoratom-, bróm atom, amino-, trifluor-metil-,.hidroxi-, mezil-imino-, karboxi-, alkoxi-, alkil-, szulfocsoport, ,alkoxi-karbonil-, hidroxi-alkil-, karboxi-alkil-, amino-alkil,

acil-amino- és acil-oxi-csoport;

(e) L jelentése az alábbiak közül valamelyik: alkilén-amino-, alkenilén-amino-, alkilén-imino-, alkenilén-imino- és acil-amino-csoport; ahol azok nitrogénatomja a gyűrűs karbamidcsoport nitrogénatomjához 1-helyzetben kapcsolódik;

(f) R₄ jelentése az alábbiak közül választott valamelyik cso- port: alkilén-, alkenilén-, alkiniléncsoport, alkilén-acil-, és heteroalkiléncsoport;

(g) A jelentés szubsztituált vagy szubsztituálatlan, telített vagy telítetlen, egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos heteroalkilcsoport vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan, telített vagy telítetlen, 5-, 6- vagy 7-tagú heterociklusos csoport, amely egy, R₄-el szomszédos nitrogénatomot tartalmaz; és (h) R5 jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1 vagy 2 szénatomos alkiléncsoport;

és azok gyógyászatilag elfogadható sóit és észtereit.

Az X-R-Y qyűrűrendszer.

A találmány szerinti új gyűrűs karbamidszármazékok egy L kapcsolócsoporton keresztül az X-R-Y gyűrűrendszerhez kapcsolódó gyűrűs karbamidcsoportból állnak. A gyűrűs karbamidcsoport tartalmaz egy nitrogénatomot az 1-helyzetben és egyet a 3-helyzetben. A 3-helyzetű nitrogénatom szubsztituálva van egy aminocsoportot tartalmazó A csoporttal, amelyet a gyűrűs karbamidcsoport 3-helyzetű nitrogénatomjától egy térkitöltő R₄ csoport választ el.

Az X-R-Y gyűrűrendszer olyan gyűrűt tartalmazó csoport, amely egy vagy több, előnyösen egy vagy két, kondenzált vagy nem kondenzált, telített vagy telítetlen, szubsztituált vagy szubsztituálatlan, a fentiekben meghatározott gyűrűt tartalmaz. Ennek megfelelően a gyűrűrendszer lehet monociklusos (Y hiányzik) vagy policiklusos (mind X, mind Y jelentése gyűrű, vagy X, R és Y közül mindegyik gyűrűt jelent). Mindegyik gyűrű lehet karbociklusos vagy heterociklusos, és lehet 5-, 6 vagy 7-tagú, előnyösen 5vagy 6-tagú.

Előnyös, ha a gyűrűrendszer policiklusos és két, nem kondenzált gyűrűből áll. Még előnyösebb, ha az L kapcsolócsoporttal szomszédos Y gyűrű heterociklusos gyűrű, a legelőnyösebben az 1-helyzetben egy oxigénatomot tartalmazó öttagú gyűrű. Ezenkívül, ha a gyűrűrendszerben két gyűrű van, akkor előnyös, ha az Y heterociklusos csoport kovalens kötéssel kapcsolódik (R-en keresztül) a másik gyűrűhöz (X-hez) az Y heterociklusos csoport 5-helyzetében és az X gyűrű 1-helyzetében, és az Y heterociklusos csoport az L kapcsolócsoport széntartalmú végéhez a heterociklusos csoport 2-helyzetében kapcsolódik.

Bár nem előnyös, de elfogadható, hogy a gyűrűrendszer két gyűrűből (X-ből és Y-ból) álló policiklusos gyűrűrendszer legyen, amelyeket egy alkiléncsoportból, karbonilcsoportból vagy egy heteroatomból, előnyösen oxigénatomból álló R választ el egymástól. Ezenkívül, az alkalmas gyűrűrendszer tartalmazhat egy két gyűrűből (X-bol és Y-ból) álló és egymással kondenzált (ebben az esetben R hiányzik) , vagy három gyűrűből .(X-ből, R-ből és Y-ból) álló és egymással kondenzált policiklusos gyűrűrendszert is. Ha R gyűrűt jelent, akkor az előnyösen 5- vagy 6-tagú karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű.

♦ « «

A különösen alkalmas gyűrűrendszer monociklusos, vagyis csak egy gyűrűből (X-ből) áll, amely kovalensen kapcsolódik L széntartalmú végéhez (ez esetben R jelentése kovalens kötés és Y hiányzik) . Ha azonban a gyűrűrendszerben csupán egy gyűrű van, akkor előnyös, ha a gyűrű egy 6-tagú karbociklusos csoport, amely még előnyösebben legalább két és legelőnyösebben legalább három, az alábbiak közül választott, de azokra nem korlátozódó szubsztituenssel van szubsztituálva: hidroxicsoport, metilcsoport, klóratom, metoxi- és benzoilcsoport.

Ha szubsztituálva vannak, akkor az akár monociklusos, akár policiklusos gyűrűrendszer bármelyik tagja, vagy valamennyi tartalmazhat egy vagy több szubsztituenst. Ezeket a szubtituenseket egymástól függetlenül választhatjuk az alábbiak közül, azokra nem korlátozottan: klór-, fluor-, brómatom, amino-, trifluormetil-, hidroxi-, szulfo-, mezil-amino-csoport, karboxi-, alkoxi-, alkoxi-karbonil-, hidroxi-alkil, alkil-amino-alkil-csoport, acil-amino-, acil-oxi- és karboxi-alkil-csoport, különösen klór-, fluor- vagy brómatom, hidroxi és metilcsoport.

Az új gyűrűs karbamidszármazékok előnyös gyűrűrendszerei közé tartoznak, azokra nem korlátozottan például a monociklusos gyűrűrendszerek, amelyek közül megemlítjük, nem kizárólagos alapon, a 2-acetoxi-5-klór-fenil-csoportot, 3-hidroxi-5-(hidroxi-metil)-2-metil-4-piridil-csoportot, 2-tienil-, 4-pirimidinil-csoportot, 5-(metoxi-karbonil)-2-fenil-csoportot, ciklohexil-,

2-hidroxi-5-klór-fenil- , 5-klór-2-metoxi;-fenil-csoportot, 2- (mezil-amino)-fenil-, 3-amino-fenil-, 2-metoxi-fenil-csoportot, 5-etil-2-furil-csoportot, 3-metoxi-fenil-, 2-amino-fenil-, 2-fu-

ril-, 4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil- és 5-(acetoxi-metil)-2-furil-csoportot. A két nem kondenzált, egymáshoz kovalensen kötődő gyűrűből álló megfelelő policiklusos gyűrűrendszerek közé tartoznak, és nem kizárólagos jelleggel például az 5-(4-karboxi-fenil)-2-furil-, 5-(4-mezil-fenil)-2-furil-, 5-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-furil-, 5-(4-mezil-amino-fenil)-2-furil-, 5-(4-bróm-fenil)-2-oxazolilcsoportok, az 5-(4-metoxi-fenil)-2-furil-, 5-(1-ciklohexen-l-il)-2-furil-, 5-ciklohexil~2-furil-, 5-[3-(trifluor-metil)-fenil]-2-furil-, 5-(4-metil-fenil)-2-furil-, 2-(4-klór-fenil)-3-furil-,

5-(4-klór-fenil)-2-furil-, 5-(4-klór-fenil)-2-furil-csoportok.

Két nem kondenzált, egymáshoz egy heteroatomon, alkiléncsoporton vagy más, nem gyűrűs, széntartalmú csoporton keresztül kapcsolódó gyűrűből álló alkalmas policiklusos gyűrűrendszerek közé tartoznak például, nem korlátozó jelleggel, a következők: 2-(benzil-oxi)-5-klór-fenil-, 4-(benzil-oxi)-fenil-, 3-[(4-terc-butil-fenil)-oxi]-fenil-, 3-benzoil-2,4-diklór-fenil-, 3-benzil-oxi-2-klór-fenil-, 3-[(4-klór-fenil)-oxi]-fenil-csoport. Két vagy több kondenzált gyűrűt tartalmazó megfelelő policiklusos gyűrűrendszerek közé tartoznak, de nem korlátozó jelleggel például az lH-indol-3-il-, 2-fluorenil-, 2-naftil-, 2-hidroxi-1-naftil-, 2-kinolil- és 5 klór-2-benzo-furanil-csoport.

Az itt meghatározott új gyűrűs karbamidszármazékok előnyös X-R-Y gyűrűrendszerei közé tartoznak, nem kizárólagos alapon a következők:

5-(4-klór-fenil)-2-furil-, 4-benzoil~3,57diklór-fenil-, 5-(4-fluor-fenil)-2-furil·-, 5-(4-nitro-fenil)-2-furil-, 5-(4-bróm-fenil)-1,3-oxazol-2-il-, 5-(4-tolil)-2-furil-, 4-hidroxi-3,5-dimetil ···· ···· · ·· *··* • « · · · * · • · · · · ♦

-fenil-, 2-hidroxi-5-klór-fenil-, és 3-(4-klór-fenoxi)-fenil-csoport.

Az L kapcsolócsoport.

L a találmány szerinti új gyűrűs karbamidszármazékok kapcsolócsoportja. L széntartalmú vége az X-R-Y gyűrűrendszerhez Ynál kapcsolódik, de ha Y hiányzik, akkor X-nél; a legelőnyösebben az Y gyűrű 2-helyzeténél, vagy ha Y hiányzik, akkor az X gyűrű 1-helyzeténél. Az L csoport nitrogénatomja a gyűrűs karbamidcsoport 1-helyzetű nitrogénatomjához kapcsolódik. L az alábbiak közül választott valamelyik csoport lehet: alkil-amino-, alkenil-amino-, alkil-imino-, alkenil-imino- és acil-amino-csoport, előnyösen alkil-amino-csoport, a legelőnyösebben egy szénatomot tartalmazó alkil-imino-csoport.

A gyűrűs karbamidcsoport.

A találmány szerinti új vegyületek gyűrűs karbamidcsoportja adja a találmány szerinti vegyületek jellemző nevét. A gyűrűs karbamidcsoport 5- vagy 6-tagú, előnyösen 5-tagú gyűrű lehet. A gyűrűs karbamidcsoport szerkezetét az (a) általános képlet szemlélteti, amelyben

R5 jelentése 1 vagy 2 szénatomos alkiléncsoport, előnyösen 1 szénatomos alkiléncsoport. Ha R^ 1 szénatomos alkiléncsoportot jelent, akkor a gyűrűs karbamidcsoport 5-tagú gyűrűt alkot, és ha R₅ 2 szénatomos alkiléncsoportot jelent, akkor a gyűrűs karbamidcsoport 6-tagú gyűrűt alkot.

A jelentése egyenes vagy elágazó láncú, szubsztituálatlan vagy szubsztituált, telített vagy telítetlen 1-8 szénatomos heteroalkil-csoport vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan, ···· ··«· · ·· ···· « · « · « 9 9 • · · « · « telített vagy telítetlen, 5-, 6- vagy 7-tagú, előnyösen 5vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűből álló csoport. Az A csoport, akár heteroalkilcsoport, akár heterociklusos csoport, legalább egy R^-hez kapcsolódó nitrogénatomot kell, hogy tartalmazzon.

Ha A jelentése szubsztituált heteroalkilcsoport, akkor a szubsztituensek előnyösen az alábbiak közül választott, de azokra nem korlátozódó csoportok lehetnek: metil-, hidroxi-etil-, alkil-, aril-, heterociklusos, aralkilcsoport, merkapto-etil- és mezilcsoport.

Ha A két nitrogénatomot tartalmaz, akkor előnyös, ha az R₄el nem szomszédos nitrogénatom (amely 6-tagú heterociklus esetében az R₄-el szomszédos nitrogénatomhoz para-helyzetben van) szubsztituálva van az alábbiak közül választott, de azokra nem korlátozódó szubsztituensekkel: metil-, hidroxi-etil-, alkil-, aril-, merkapto-etil-csoport, mezil-, heterociklusos és aralkilcsoport. Ha az A heterociklusos csoport csak egy nitrogénatomot tartalmaz, és A 6-tagú gyűrűt képez, az R₄-el szomszédos nitrogénatomhoz para-helyzet előnyösen szubsztituálva van az alábbiak közül választott, de azokra nem korlátozott szubsztituensekkel: hidroxi-etil-, hidroxi-, oxo- és metilcsoport.

Ennek megfelelően, az alkalmas A csoportok közé tartoznak, de ezekre nem korlátozódnak a következő csoportok: abban az esetben, ha A jelentése heteroalkilcsoport, ezek közé tartozik, de ezekre nem korlátozódik a dimetil-amino-, dietil-amino-csöpört, bisz(hidroxi-etil)-amino-, diizopropil4 4 4 4 • · · • · 4 4 · ·4 · · 4 ·4 • 44 4 44 ·«4

- ...........

-amino-, N-benzil-N-metil-amino-, N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-amino-csoport. Abban az esetben, ha A jelentése heterociklusos csoport, az alkalmas A csoportok közé tartoznak, de ezekre nem korlátozódnak a következő csoportok: N-izopropil-N-{2-hidroxi-2-[4-(mezil-amino)-fenil]-etil}-amino-csoport; 4-fenil-l-piperazinil-; 4-(2-hidroxi-etil)-1-piperazinil-; 4-izopropil-l-piperazinil-; 4-izobutil-l-piperazinil-; 4-hexil-l-piperazinil-; 4-benzil-1-piperazinil-csoport; 1-piperazinilcsoport; 4-hidroxi-l-piperidil-, 4-metil-1-piperazinil-, 4-butil-l-piperazinil-; 4-etil-l-piperazinil·-; 3-(4-metil-l-piperazinil)-3-oxo-propil-; 4-fenil-1-piperazinil-csoport; N-(2-piridil)-1-piperazinil-; N-(2-pirimidinil)-1-piperazinil-; 4-(4-metoxi-fenil)-1-piperazinil-; 4-acetil-l-piperazinil-csoport; N-metil-N-fenil-amino-; 1-imidazolil-; 4-(2-tolil)-1-piperazinil-; 4-[(4-mezil-amino)-fenil-l-piperazinil-csoport; morfolinocsoport; N-tiomorfolinil-csoport; 4-oxo-1-piperidil-; 2-(terc-butoxi-karbonil)-1-pirrolidinil-csoport; pirrolidinilcsoport; 4-(4-acetil-fenil)-1-piperazinil- és hexahidro-ΙΗ-azepin-1-il-csoport.

Az itt meghatározott új gyűrűs karbamidszármazékok előnyös aminocsoportot tartalmazó A csoportjai közé tartoznak, de nem csak ezekre korlátozódnak a következő csoportok: 4-metil-l-piperazinil-; dimetil-amino-; 4-(2-hidroxi-etil)1-piperazinil-; morfolino; 4-izopropil-l-piperazinil-;

4-etil-1-piperazinil-; 4-(2-hidroxi-etil)-1-piperazinil-;

piperidino-; 4-(2-merkapto-etil)-1-piperazinil- és 1-pirrolidinil-csoport .

···· ·*·· · «· ·«·· • · ·· · · · • · · · · · • · · · · · ·· ·

R₄ kapcsolódik a gyűrűs karbamidcsoport 3-helyzetű nitrogénatomjához és az A csoport egy nitrogénatomjához. R₄ jelentése az alábbi csoportok közül választott, de azokra nem korlátozódó csoport: alkilén-, alkenilén-, alkiniléncsoport, alkenil-acil-, alkilén-acil, és heteroalkiléncsoport, különösen 3-6 szénatomos alkilén-csoport, így propiléncsoport, tetrametiién-, pentametilén- és hexametilén-csoport. Mint a fentiekben mondottuk, a találmány szerinti új gyűrűs karbamidszármazékok egy kapcsolócsoporton keresztül egy gyűrűrendszerhez kapcsolódó gyűrűs karbamidcsoportból állnak. Ennek megfelelően a találmány szerinti alkalmas vegyületek közé tartoznak, de nem csak ezekre korlátozódnak a következő vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható észterei és sói, különösen a maleinát- és hidrokloridsói:

1-{[5-(4-klór-fenil)-2-furil]-metil-amino]-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-2-imidazolidinon;

1-{[5-(4-klór-fenil)-2-furil]-metil-amino}-3-[4-(dimetil-amino)-butil]-2-imidazolidinon;

1- { [5 - (4-klór-fenil) - 2-furil] -metil-amino] - 3- [4- (4-inetil- 1-piperazinil)-butil]-2-imidazolidinon;

1-{[5-(4-klór-fenil)-2-furil]-metil-amino]-3-[2-(dimetil-amino)-etil]-2-imidazolidinon;

···· ···· · ·ί *··· • · ·· « · ♦ • · · · · · • ·····

- 27 - ...........

1-{[3-(4-klór-fenoxi)-fenil]-metil-amino}-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-2-imidazolidinon;

1-[(5-klór-2-benzo-furanil)-metil-amino]-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-2-imidazolidinon;

1-[(3-benzoil-2,4-diklór-fenil)-metil-amino]-3-[3-(dimetil-amino) -propil]-2-imidazolidinon;

1-{[5-(4-klór-fenil)-2-furil]-metil-amino}-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-tetrahidro-2-(1H)pirimidinon;

1-{[5-(4-klór-fenil)-2-furil]-metil-amino}-3-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-1-piperazinil]-butil}-2-imidazilidinon;

1-{[5-(4-klór-fenil)-2-furil]-metil-amino}-3-[3-(4-metil-1-piperazinil) -propil]-2-imidazolidinon;

1-[(ciklohexil-metil)-amino]-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-2-imidazolidinon.

Az 1-4 példák szemléltetik, hogy hogyan állítjuk elő az itt leírt előnyös új gyűrűs karbamidszármazékokat.

Az új gyűrűs karbamidszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények .

A találmány szerinti új gyűrűs karbamidszármazékokat embernél és más emlősöknél többféle módon, közöttük, de nem csak ezekre korlátozva, perorális adagolási formákban és intravénás, intra···· ··«« » «< «»·· ······· ·«··«· • · · · ·····

- ...........

muszkuláris, szubkután és intra-peritoneális injekciók formájában alkalmazhatjuk. A találmány szerinti új gyűrűs karbamidszármazékokat tartalmazó számos más adagolási formát is képezhet a szakterületen járatos személy az alábbiakban meghatározott alkalmas gyógyászati segédanyagok felhasználásával. A beteg szempontjainak megfelelően általában a perorális adagolási formák a legelőnyösebbek.

A gyógyszerkészítmény kifejezés az itt használt értelemben olyan készítményt jelent, amely a gyűrűs karbamidszármazék hatóanyagok biztonságos és hatásos mennyiségéből vagy azok elegyéből és gyógyászatilag elfogadható segédanyagokból áll.

A biztonságos és hatásos mennyiség kifejezés az itt használt értelemben a vegyület vagy a készítmény olyan mennyiségét jelenti, amely elég nagy ahhoz, hogy lényegesen pozitív módon befolyásolja a tüneteket és/vagy a kezelendő állapotát, de elég kicsiny ahhoz, hogy jó orvosi megítélés határain belül elkerüljük a komoly mellékhatásokat (ésszerű előny/kockázat viszony mellett). A találmány szerinti módszernél alkalmazandó gyógyszerkészítményekben való felhasználás során a hatóanyag biztonságos és hatásos mennyisége változik a kezelendő beteg speciális állapotától, korától és fizikai állapotától, a betegség súlyosságától, a kezelés időtartamától, az egyidejűleg alkalmazott egyéb terápia természetétől, az alkalmazott speciális hatóanyagoktól, a gyógyászatilag elfogadható alkalmazott speciális segédanyagoktól és a kezelőorvos ismerete és tapasztalata szerinti egyéb hasonló tényezőktől függően.

A gyógyászatilag elfogadható segédanyagok kifejezés az itt • ···· · 4« <·♦· • · ·· r » · használt értelemben magában foglal bármely olyan, a szakterületen járatos személy által ismert, fiziológiailag inért, gyógyászatilag hatástalan anyagot, amely a felhasználásra kiválasztott speciális gyűrűs karbamidszármazék hatóanyag fizikai és kémiai jellemzőivel kompatibilis. A gyógyászatilag elfogadható segédanyagok közé tartoznak, de ezekre nem korlátozódnak, a következő anyagok: polimerek, műgyanták, lágyítószerek, töltőanyagok, kötőanyagok, sikosítószerek, siklatok, a szétesést elősegítő anyagok, oldószerek, koszolvensek, puffer-rendszerek, felületaktív anyagok, konzerválószerek, édesítőszerek, ízanyagok, gyógyászati minőségű színezőanyagok és pigmentek, valamint a viszkozitást befolyásoló anyagok.

A perorális adagolási forma kifejezés az itt használt értelemben bármely olyan gyógyszerkészítményt jelent, amelyet a betegnél szisztémás felhasználásra szántunk úgy, hogy a beteg száján keresztül a beteg gyomor-bél csatornájába juttatjuk, a találmány szerinti célokra az adagolási forma lehet bevonatos vagy nem bevonatos tabletták, oldatok, szuszpenziók, bevonatos vagy nem bevonatos kapszulák formájában.

Az itt használt értelemben az injekció bármely olyan gyógyszerkészítményt jelent, amelyet embernél vagy más emlősnél szisztémás felhasználásra szántunk úgy, hogy a hatóanyagot oldat vagy emulzió formájában alkalmazzuk, és a beteg bőrének átszúrásával juttatjuk ezt az oldatot vagy emulziót a beteg vérkeringésébe, vagy intravénás, intramuszkuláris, szubkután vagy intraperitoneális injektálással.

A szisztémás adagolás mértékét a szakterületen járatos személy kielégítően tudja szabályozni a következő tényezők közül egynek vagy többnek a befolyásolásával:

(a) a szűkebb értelemben vett hatóanyag;

(b) a gyógyászatilag elfogadható segédanyagok, amíg a variánsok nem zavarják a választott speciális hatóanyag aktivitását;

(c) a segédanyag típusa és az illető segédanyaggal járó kívánatos sűrűség és permeábilitás (duzzadási tulajdonságok);

(d) magának a segédanyagnak i dőtől függő állapotai és/vagy a segédanyagon belüli időtől függő állapotok;

(e) a granulált hatóanyag komponens részecskemérete; és (f) a segédanyagok pH-tói függő állapota.

A megfelelő megválasztáshoz a különböző gyűrűs karbamidszármazék hatóanyagoknak, így a savaddíciós sóknak, a karboxicsoporttal alkotott sóknak, például az alkálifémsóknak, alkáliföldfémsóknak, stb. és észtereknek, például az alkil-, alkenil-, aril-, aralkil-észtereknek különösen az oldékonysága, savassága és hidrolízis iránti érzékenysége használható iránymutatóként .

Ezenkívül, megfelelő pH-viszonyokat alakíthatunk ki a perorális adagolási formán belül úgy, hogy alkalmas puffért adunk a hatóanyag-komponenshez, a kívánt kioldódási viszonyoknak megfelelően .

Miként a fentiekben említettük, a gyógyászatilag elfogadható segédanyagok közé tartoznak, de ezekre nem korlátozódnak a következő anyagok: műgyanták, töltőanyagok, kötőanyagok sikosítószerek, oldószerek, siklatok, a szétesést elősegítő anyagok, koszolvensek, felületaktív anyagok, konzerválószerek, édesítőszerek, ízanyagok, pufférrendszerek, gyógyászati minőségű színezőanyagok vagy pigmentek és a viszkozitást befolyásoló anyagok.

Előnyös oldószer a víz.

Az itt használható ízanyagok közé tartoznak a Remington's Pharmaceutical Sciences (18^th Edition, Mack Publishing Company, 1990) 1288-1300. oldalain leírtak, amelyeket itt referenciaként megemlítünk. Az itteni használatra alkalmas gyógyszerkészítmények általában 0-2% ízanyagot tartalmaznak.

Az itt használható színezőanyagok és pigmentek között szerepelnek az American Pharmaceutical Assotiation és a Pharmaceutical Society of Great Britain által 1986-ban kiadott Handbook of Pharmaceutical Excipients című könyv 81-90. oldalán leírtak, amelyeket itt referenciaként említünk. Az itt leírt gyógyszerkészítmények általában 0-2% színezőanyagot vagy pigmentet tartalmaznak.

Az előnyös koszolvensek (társoldószerek) közé tartoznak, de nem korlátozó értelemben a következők: etanol, glicerin, propilénglikol és poli(etilén-glikol)-ok. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények 0 és 50% közötti mennyiségben tartalmaznak koszolvenst.

Az előnyös pufférrendszerek közé tartoznak, de nem csak ezekre korlátozódnak, az ecetsav, bórsav, szénsav, foszforsav, borsotyánkősav, maleinsav, borkősav, citromsav, benzoesav, tejsav, glicerinsav, glükonsav, glutársav és glutaminsav és ezek nátrium-, kálium- és ammóniumsói. Különösen előnyösek a foszforsav, borkősav, citromsav és ecetsav és ezek sói. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények általában 0-5% pufferrendszert tartalmaznak.

Az előnyös felületaktív anyagok közé tartoznak, de nem korlátozó értelemben a következők: poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsírsav-észterek, poli(oxi-etilén)-monoalkil-éterek, szacharóz-monoészterek és lanolin-észterek és éterek, alkil-szulfát-sók, zsírsavak nátrium-, kálium- és ammóniumsói. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények 0 és 2% közötti mennyiségben tartalmaznak felületaktív anyagokat.

Az előnyös konzerválószerek közé tartoznak, de ezekre nem korlátozódnak a következők: fenol, p-hidroxi-benzoesav-alkil-észterek, o-fenil-fenol, benzoesav és sói bórsav és sói, szorbinsav és sói, klór-butanol, benzil-alkohol, etil-higany(II)-tioszalicilsav-nátriumsó (thimerosal), fenil-higany(II)-acetát és -nitrát, nitromersol, benzalkónium-klorid, cetil-piridinium-klorid, 4-hidroxi-benzoesav-metil-észter (metil-paraben) és 4-hidroxi-benzoesav-propil-észter (propil-paraben). Különösen előnyösek a benzoesav sói, cetil-piridinium-klorid, metil-paraben és propil-paraben. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények általában 0 és 2% közötti mennyiségű konzerválószert tartalmaznak.

Az előnyös édesítőszerek közé tartoznak, de nem korlátozó értelemben, a következők: szacharóz, glükóz, szacharin, szorbit, mannit és L-aszpartil-L-fenilalanin-metil-észter (aspartame). Különösen előnyös a szacharóz és a szacharin. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények 0-5% édesítőszert tartalmaznak.

A viszkozitást befolyásoló előnyös anyagok közé tartoznak, de nem korlátozó értelemben, a következők: metil-cellulóz, nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, (hidroxi-propil)-cellulóz, nátrium-alginát, carbomer, polifvinil33 • · · · · · • · · * ·····

-pirrolidon) (povidone), akácmézga, guar gumi, xantán gumi és tragant mézga (tragacanth). Különösen előnyös a metil-cellulóz, carbomer, xantán gumi, guar gumi, povidone, nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz és a magnézium-alumínium-szilikát. A találmány szerinti készítmények 0-5% viszkozitást befolyásoló anyagot tartalmaznak.

Az előnyös töltőanyagok közé tartoznak, de nem korlátozó jelleggel, a következő anyagok: laktóz, mannit, szorbit, trikalcium-difoszfát, kalcium-hidrogén-foszfát, tömöríthető cukor, keményítő, kalcium-szulfát, dextrin és mikrokristályos cellulóz. A találmány szerinti készítmények 0-75% töltőanyagot tartalmaznak .

Az előnyös sikosítóanyagok közé tartozik, de nem korlátozó jelleggel, a magnézium-sztearát, sztearinsav és a talkum. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények 0,5-2% sikosítóanyagot tartalmaznak.

Az előnyös siklatok közé tartozik, de nem korlátozó jelleggel, a talkum és a kolloidális szilicium-dioxid. A találmány szerinti készítmények 1-5% siklatót tartalmaznak.

A szétesést elősegítő előnyös anyagok közé tartozik, de nem korlátozó jelleggel, a keményítő, nátrium-keményítő-glikolát, crospovidone, croscarmelose-nátrium, és a mikrokristályos cellulóz. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények 4-15% szétesést elősegítő anyagot tartalmaznak.

Az előnyös kötőanyagok közé tartoznak, de nem kizáró jelleggel a következők: akácmézga, tragantmézga, (hidroxi-propil)-cellulóz, előcsirizesített keményítő, zselatin, povidone, (híd34 droxi-propil)-cellulóz, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, metil-cellulóz, cukoroldatok, így szacharóz- és szorbitoldat, és etil-cellulóz. A találmány szerinti készítmények 1-10% kötőanyagot tartalmaznak.

A fentieknek megfelelően a találmány szerinti gyógyszerkészítmények 15-95% gyűrűs karbamidszármazék hatóanyagot vagy azok keverékét; 0-2% ízanyagot; 050% koszolvenst; 0-5% puftérrendszert; 0-2% felületaktív anyagot; 0-2% konzerválószert; 0-5% édesítőszert; 0-5% viszkozitást befolyásoló anyagot; 0-75% töltőanyagot; 0,5-2% sikosító anyagot; 1-5% siklatót; 4-15% szétesést elősegítő anyagot és 1-10% kötőanyagot tartalmaznak.

Az alkalmas gyógyszerkészítményeket itt az 5-10. példákban írjuk le. A szakterületen járatosak számára bő lehetőségek nyílnak az itt leírt és a találmány oltalmi körét semmiképpen sem korlátozó példák variálására és ezáltal a gyógyszerkészítmények széles választékának megvalósítására.

Az aritmiák kezelésének módszere az új gyűrűs karbamidszármazékokkal.

A találmány szerinti új vegyületek hatásosak a kamra feletti (szupraventrikuláris) és kamrai (ventrikuláris) és/vagy szívfibrillációban szenvedő humán vagy más aritmiákban emlős beteg kezelésében.

Miként a fentiekben említettük, ritka kivételektől eltekintve, a szupraventrikuláris aritmiákat nem tartják az életet veszélyeztetőnek, és általában nem kezelik erélyesen a szokásos antiaritmiás gyógyszerekkel, azok nemkívánatos mellékhatásai miatt. Eszerint az aritmiának ezt a típusát általában nem kezelik erélyesen pusztán azért, hogy az enyhétől a súlyosig terjedőnek minősített tüneteket enyhítsék. A találmány szerinti új vegyületek azonban általában jól elviselhetek, és általában kevesebb nemkívánatos mellékhatást mutatnak, mint sok szokásos antiaritmiás gyógyszer; ennélfogva nyilvánvalóan elfogadható terápiát jelenthetnek a szupraventrikuláris aritmiában szenvedő betegek fizikai és emocionális tüneteinek enyhítésére, akinek a közérzete valójában rossz, bár nem az életet veszélyeztető mértékben .

Miként a fentiekben mondottuk, a találmány szerinti új gyűrűs karbamidszármazékok a kamrai (ventrikuláris) aritmiák kezelésében is hatásoak, amelyek általában sokkal súlyosabbak, mint a pitvari (atriális) aritmiák és ezért erélyes kezelést igényelnek. Néhány ventrikuláris aritmia potenciális súlyossága miatt számos, a beteg típusától függő osztályozás keletkezett.

A jóindulatú kamrai aritmiákban szenvedő egyének a kezeljük-vagy-ne filozófiai álláspont szerinti csoportba tartoznak, a szupraventrikuláris aritmiában szenvedő betegekhez hasonlóan. Ezek az egyének nem szívbetegek, náluk előfordulhat ájulás, szédülés és remegés, valamint gyakran szenvednek a fizikai tünetek okozta bizonytalanságból származó emocionális levertségtől. Ezek az egyének általában korai kamrai komplexekben (premature ventricular complexes ~ PVC-s) szenvednek, amelyek legtöbbnyire fizikailag veszélytelenek, de érthetően bizonyos fokú aggodalomra adnak okot. A találmány szerinti új gyűrűs karbamidszármazékok általában kevesebb olyan nemkívánatos mellékhatást mutatnak, amelyek eddig a csak súlyosabb és/vagy az életet veszélyeztető betegségek esetére korlátozott számos szokásos antiaritmiás terápia felhasználását nemkívánatossá tehették. Ezeknek a betegeknek azonban hasznára válna az olyan terápia, amely általában jobban elviselhető.

Az egyének egy másik csoportja, amelynek hasznára válna a találmány szerinti új gyűrűs karbamidszármazékokat felhasználó terápia, azokból áll, akiket úgy jellemezhetünk, hogy prognosztikusán jelentős aritmiájuk van. Ezek a betegek általában átestek már miokardiális infarktuson és lehetett PVCjük, és/vagy tünetekkel járó vagy tünetmentes hosszan tartó ventrikuláris tachiaritmiájuk. Ezek nem mutatják az azonnali, sürgető életveszélyes tüneteknek ugyanazt a fokát, mint az alább leírtak, és a szokásos megítélés szerint nincsenek az azonnali életveszély vagy a közeli halál állapotában. Őket azonban sokkal inkább fenyegeti a hirtelen halál, mint az átlag lakosságot, ezért a találmány szerinti új vegyületekkel végzett segítségével kevésbé fenyegetné őket a szívleállás terápia (lásd

Morganroth & Bigger közleményének 1498. oldalát).

Léteznek olyan betegek is, akiknek folyamatosan van életet veszélyeztető aritmiájuk, és akiket az azonnali vagy a közeli halál állapota fenyeget.

Ezeknél az egyéneknél általában a hoszszán tartó ventrikuláris aritmia vagy ventrikuláris fibrilláció esete áll fenn. A kamrai aritmiák ezeknél az egyéneknél általában hemodinamikailag súlyos jeleket és tüneteket okoznak, így eszméletvesztés, szívleállás, miokardiális isémia vagy vérnyomás. Ezeknél a betegknél a legnagyobb fokú a alacsony hirtelen szívhalál veszélye, és rendszerint a legsúlyosabb formájú az alapul szolgáló szívbetegség (lásd Morganroth & Bigger, 1498.

oldal). A találmány szerinti új vegyületek hatásos, erélyes antiaritmiás terápiát jelentenek, amely alkalmas az ebbe a csoportba tartozó betegeknél való felhasználásra, de kevesebb nemkívánatos mellékhatással, amelyeket ezideig a szokásos antiaritmiás gyógyszerekkel elviseltek szükségből, és mert az életet veszélyeztető aritmiák kezelésére nem álltak rendelkezésre más alkalmas gyógyszerek.

Miként a fentiekben említettük, a találmány szerinti új antiaritmiás hatóanyagok használata esetén a számos szokásos antiaritmiás terápiát kísérő sok nemkívánatos mellékhatásból kevesebb lép fel. Ezek közé a mellékhatások közé tartozik, de nem korlátozó jelleggel, a tüdőtoxicitás, kardinális depresszió és olyan neurológiai hatások, amelyek nem specifikusak a szív szövetállományára .

Ezenkívül, a találmány szerinti új vegyületek antifibrillációs és egyidejűleg antiaritmiás hatásúak; megakadályozzák a hirtelen szívhalált azáltal, hogy minden egyes szívverés alatt egyenletesen meghosszabbítják a szív nem ingerelhető időtartamát. A szokásos terápiák érzéstelenítő és/vagy szív-depresszív tulaj donságúak , amelyek a szivet csupán kevésbé fogékonnyá és nem kevésbé fibrillálóvá teszik.

Ennek megfelelően, a találmány szerinti új gyűrűs karbamidszármazékok hasznosak az emernél és más emlősnél a szívaritmiák és/vagy szívfibrillációk kezelésében. A találmány ezért módszert tartalmaz a szívaritmiában és/vagy szívfibrillációban szenvedő humán vagy más emlős beteg kezelésére, amely módszer abból áll, hogy az illető embernél vagy más emlősnél 15-90% gyűrűs karbamid38

származék hatóanyagot vagy azok elegyét és 10-85% gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény biztonságos és hatásos mennyiségét alkalmazzuk.

Az itt leírt 11-18. példák bemutatnak bizonyos betegségi állapotokat, és szemléltetnek módszereket, amelyek során a találmány szerinti új gyűrűs karbamidszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítményeket használhatunk a szívaritmiák és/vagy fibrilláció kezelésére. A szakterületen járatos egyén számára bőségesen nyílnak lehetőségek az itt leírt és a találmány oltalmi körét semmiképpen nem korlátozó példák variálására, a szívaritmiában és/vagy fibrillációban szenvedő egyének széles körének kezelése célj ából.

Az alábbi példák a találmány további szemléltetésére szolgálnak .

1. példa:

1-{[5-(4-Klór-fenil)-2-furil]-metil-amino]-3-[3-(dimetil-amino) -propil]-2-imidazolidinon-hidroklorid előállítása

Az 1-{[5-(4-klór-fenil)-2-furil]-metil-amino]-3-(dimetil-amino) -propil]-2-imidazolidinon-hidrokloridot az alábbiakban leírtak szerint állítjuk elő.

l.A) (Dimetil-amino)-propil-klorid előállítása (Dimetil-amino)-propil-kloridot úgy állítunk elő, hogy a hidrokloridsót vizes oldatban vizes nátrium-hidroxid oldattal semlegesítjük. A semlegesített oldatot deitil-éterrel extraháljuk. A dietil-éteres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, }

szűrjük és rotációs bepárlóban, vákuumban folyékony maradékká betöményítj ük.

l.B) 1-(Benzil-amino)-2-imidazolidinon előállítása

65g (0,075 mól) 2-imidazolidinon 2000 ml 1 M kénsavas oldatát keverés közben 0°C-ra hűtjük. 53 mg (0,77 mól) nátriumnitritet adunk hozzá részletekben, 15 perc alatt, miközben a hőmérsékletet 0°C-on tartjuk. Az így kapott elegyet 0°C-on 2 órán keresztül keverjük. A hőmérsékletet továbbra is 0°C-on tartva, 1 óra alatt részletekben 108 g (1,65 mól) cinkport adunk a reakcióelegyhez, amelyet 0°C-on további 0,5 órán át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverünk. A cink feleslegét szűréssel eltávolítjük. A szűrlethez azonnal hozzáadjuk 80g (0,75 mól) benzaldehid 400 ml 32. számú S.D.A. oldószerrel készített oldatát, és az így kapott reakcióelegyet szobahőrmésékleten 16-18 órán keresztül keverjük. A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. így 124 g 1-(benzil-amino)-2-imidazolidinon t kapunk.

Kitermelés 87%.

1.C) 1-(Benzil-amino)-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-2-imidazolidinon előállítása

9,46g (0,050 mól) 1-(benzil-amino)-2-imiazolidinon 125 ml

N,N-dimetil-formamiddal készített tiszta oldatához részletekben 2,0 (0,050 mól) nátrium-hidrid 60%-os ásványolajos diszperzióját adjuk, miközben a hőmérséklet 30°C-ra emelkedik. A reakcióelegyet szilárd anyag képződése közben szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. Ekkor a keverés megkönnyítése érdekében 100 ml N,N-dimetil-formamidot adagolunk az elegyhez, és azt 80°C és 90°C közötti hőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és azonnal az l.A) pontban leirt ··· *·*· · ·· «··« • · · · · · · • * * tt · · módon előállított 12,2g (0,100 mól) (dimetil-amino)-propil-kloridot adunk hozzá. A kapott elegyet 3 órán keresztül 80°C és 90°C közötti hőmérsékleten tartjuk, miközben abban a szilárd alkotórészek csaknem teljesen feloldódnak. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk. A kapott félszilárd anyagot oldjuk 15 ml vízben, és az oldatot 2x200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradék szilárd anyagot mossuk dietil-éterrel, majd levegőn szárítjuk. így 4,8 g 1-(benzil-amino)-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-2-imidazolidinont kapunk.

l.D) 1-{[5-(4-Klór-fenil)-2-furil]-metilén-amino)-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-2-imidazolidinon-hidroklorid előállítása

Az l.C) pontban leírt módon előállított 4,8 g (0,017 mól) 1-(benzil-amino)-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-2-imidazolidinon 125 ml 2 M sósavoldattal készített oldatához 1 g szénre lecsapott 5% palládium 50%-os vizes szuszpenzióját adjuk, Parr-redukciós készülékbe helyezzük, és az elméleti mennyiségű hidrogéngázt 30 perc alatt elnyeletjük. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradék olajat oldjuk 100 ml N,N-dimetil-formamidban, és azonnal hozzáadunk 3,51 g (0,0170 mól), az U.S.P. 4,882,354 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (amelyet itt referenciaként megemlítünk) szerint előállított 5-(4-klór-fenil)-2-furánkarbaldehi_ Q O det, amire az oldatba megy. Ezután 1,0 g 3x10 ° cm (3A) lyukméretű molekulaszűrőt adunk a reakcióelegyhez, és azt szobahőmérsékleten 16-18 órán át keverjük. Az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, miközben az oldáshoz N,N41 ··«· ···· · ·· »··· • · · · « · 4 ♦ ♦ · · · ·

-dimetil-formamidot adunk hozzá. A molekulaszűrőt szűréssel eltávolítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott félszilárd anyagot dietil-éterrel eldörzsölve kristályosítjuk. A szilárd anyagot aktív szén hozzáadásával S.D.A. 32-számú oldószerből átkristályosítjuk, és szárítópisztolyban (vákuum, visszafolyató hűtő, forrásban lévő etil-acetát) megszárítjuk. így 2,7g 1-{[5-(4-klór-fenil)-2-furil]-metil-amino}-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-2-imidazolidinon-hidrokloridot kapunk.

2. példa

1-{[5-(4-Klór-fenil)-2-furil]-metil-amino}-3-[4-(4-metil-lpiperazinil) -butil]-2-imidazolidinon-dimaleinát előállítása

Az 1-{[5-(4-klór-fenil)-2-furil]-metil-amino}-3-[4-(4-metil-1-piperazinil)-butil]-2-imidazolidinon-dimaleinátot az alábbiakban leírtak szerint állítjuk elő.

2.A) 1-(Benzil-amino)-3-(4-klór-butil)-2-imidazolidinon előállítása.

Az l.B) példában leírtak szerint előállított 27,6 g (0,1458 mól) 1-(benzil-amino)-2-imidazolidinon és 500 ml N,N-dimetil-formamid elegyéhez keverés közben részletekben 5,8 g (0,1458 mól) nátrium-hidrid 60%-os ásványolajos szuszpenzióját adagoljuk 30 perc alatt. A kapott elegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd 30 percig 80°C és 90°C közötti hőmérsékleten tartjuk. Az így kapott sűrű elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és egy részletben 50,0 g (1,2916 mól; 2 ekvivalens) l-bróm-4-klór-butánt adunk hozzá. A reakcióelegyet 80°C és 90°C közötti hőmérsékletre melegítjük. 30 perc elteltével a szilárd anyag csaknem teljesen feloldódik, majd fokozatosan kis mennyiségű szilárd csapadék válik ki. Az elegyet 3 órán át 80°C és 90°C közötti hőmérsékleten tartjuk, majd 18 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet celite segítségével leszűrjük, így eltávolítjuk a kis mennyiségű oldhatatlan anyagot. A szűrletet vákuumban olajos maradékká töményítjük be. Ezt a maradékot vízzel összedörzsölve szilárd anyagot kapunk, amelyet leszeűrve levegőn megszárítunk. Ezt a szilárd anyagot 350 ml vízmentes dietil-éterrel egy órán keresztül keverjük. Leszűrés után a szilárd anyagot levegőn megszárítjuk. így 365,4g (0,130 mól) 1-(benzil-amino)-3-(4-klór-butíl)-2-imidazolidinont kapunk.

2.B) 1-(Benzil-amino)-3-(4-jód-butíl)-2-imidazolidinon előállítása

36,4g (0,1301 mól) 1-(benzil-amino)-3-(4-klór-butil)-2-imidazolidínon, 700 ml aceton és 42,9 g (0,2862 mól) nátriumjodid elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 24 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet forrón szűrjük, így eltávolítva a szilárd anyagot. Lehűtés után a szűrletet 2000 ml vízhez öntjük, és 1 órán át keverjük. A keletkezett szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. így

31,4 g (0,0845 mól) 1-(benzil-amino)-3-(4-jód-butíl)-2-ímídazolidinont kapunk.

2.C) 1-(Benzil-amino)-3- [4-(4-metil-1-piperazinil)-butil]-2-ímidazolídinon

10,0 g (0,0269 mól) 1-(benzil-amino)-3-(4-jód-butil)-2-imidazolidinon, 150 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 6,0 ml (3,4 g; 0,0539 mól) 1-metil-piperazin elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben forrásig melegítjük, és 2,5 órán keresztül forral juk. Ezután az oldatot vákuumban félszilárd maradékká betörnényitjuk. Ezt a maradékot oldjuk 300 ml kloroformban, az oldatot mossuk 3x400 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x100 ml vízzel, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldatot szűrés után vákuumban olajos maradékká töményítjük be. Ezt a maradékot 300 ml hexánnal eldörzsölve keverjük, és az ekkor kapott szilárd anyagot leszűrjük, és levegőn megszárítjuk. így 8,0 g (0,0233 mól) 1-(benzil-amino)- 3 -[4 -(4-metil-1-piperazinil)-butil]-2-imidazolidinont kapunk.

2.D) 1-{[5-(4-Klór-fenil)-2-furil]k-metil-amino}-3-[4-(4-metil-1-piperazinil)-butil]-2-imidazolidinon-dimaleinátsó

3,0 g (0,0087 mól) 1-(benzil-amino)-3-[4-(4-metil-1-piperazinil) -butil]-2-imidazolidinon, 125 ml 2 M sósavoldat és 2,0 g szénre lecsapott 5% palládium 50%-os vizes szuszpenziójának elegyét Parr-készülékben, szobahőmérsékleten 276,6 kPa (40 psi) nyomásnál hidrogénezzük. 3 óra elteltével az elméleti hidrogénfelvétel 100%-át észleljük. Ezután leszűrjük a reakcióelegyet, és a szűrletet vákuumban olajos maradékká töményítjük be Ehhez a maradékhoz 1x25 ml vízmentes etanolt adunk, és azeotrop desztillációt végzünk, majd nagy vákuumban olajos maradékká töményítjük be.

A fenti maradék 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatának és az U.S.P. 4,882,354 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (lásd a 3. példa 7. és 8. oszlopát, amelyet itt referenciaként megemlítünk) leírtak szerint előállított 1,80 g (0,0087 mól) 5-(4-klór-fenil)-2-furánkarbaldehidnek az elegyet szobahőmérsékleten 17-18 órán keresztül keverjük. Az ······«· · «· *·»· • « ·« « * · • · · · · · elegyet ezután vákuumban szilárd maradékká betöményítjük. Ezt a maradékot 250 ml vízben szuszpendáljuk, majd 4x75 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal meglugosítjuk. Ezt a zavaros elegyet 3x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot mossuk 2x50 ml vízzel, majd aktív szén hozzáadásával magnézium-szulfáton megszárítjuk. A megszűrt oldatot vákuumban 1,28 g (0,0028 mól) szilárd maradékká betöményítjük. Ezt a maradékot oldjuk 50 ml vízmentes etanolban, és az oldathoz 5 ml vízmentes etanolban oldott 0,673 g (0,0058 mól) maleinsavat adunk. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A képződött szilárd anyagot leszűrjük, és levegőn szárítjuk. Szobahőmérsékleten, vákuumban 24 órán keresztül végzett további szárítással 1,74 g (0,0026 mól) 1-{[5-(4-klór-fenil)-2-furil]-metil-amino)-3-[4-(4-metil-1-piperazinil)-butil]-2-imidazolidinon-dimaleinátot kapunk.

3. példa

1-{[5-(4-Klór-fenil)-2-furil]-metil-amino]-3-[4-(dimetil-amino)-butil]-2-imidazolidinon-hidroklorid előállítása

Az 1-{[5-(4-klór-fenil)-2-furil]-metil-amino]-3-[4-(dimetil-amino)-butil]-2-imidazolidinon-hidrokloridot az alábbiakban leírtak szerint állítjuk elő.

3.A) 1-(Benzil-amino)-3-[4-(dimetil-amino)-butil]-2-imidazolidinon előállítása

7,0 g (0,0189 mól), a 2.B) példában leírtak szerint előállított 1-(benzil-amino)-3-(4-jód-butil)-2-imidazolidlnon 125 ml N,N-dimetil-formamidos oldatának és 6,15 g (0,075 mól) dimetil-

-amin-hidrokloridnak elegyét keverés közben vízfürdőn melegítjük. Melegítés közben, körülbelül 2 óra alatt, részletekben 4,05 g (0,0075 mól) nátrium-metanolátot adunk az oldathoz. Adagolás után a melegítést további 2 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és vákuumban olajos mardékká töményítjük. Ezt a maradékot 300 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatban szuszpendáljuk, és 3x100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A metilén-dikloridos extraktumot mossuk 2x100 ml vízzel, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. Szűrés után az oldatot vákuumban olajosán folyó maradékká töményítjük be, amelyet 2x100 ml hexánnal eldörzsölünk, dekantálunk, majd vákuumban megszárítunk. így szilárd anyag alakjában 4,6 g (0,016 mól) 1-(benzil-amino)-3-[4-(dimetil-amino)-butil]-2-imidazolidinont kapunk.

3.B) 1-{[5-(4-Klór-fenil)-2-furil]-metil-amino}-3-[4-(dimetilamino) -butil]-2-imidazolidinon-hidroklorid előállítása

A fenti 3.A) pontban leírtak szerint előállított 4,6 g (0,016 mól) szilárd 1-(benzil-amino)-3-[4-(dimetil-amino)-butil]-2-imidazolidinont oldjuk 125 ml 2 M sósavoldatban. A zavaros oldatot azonnal extraháljuk 2x75 ml etil-acetáttal. Ezután a vizes fázishoz 2 g szénre lecsapott 5% palládium 50%-os vizes szuszpenzióját adjuk, és Parr-készülékben, szobahőmérsékleten, 276,6 kPm (40 psi) nyomáson hidrogénezzük, 1 óra elteltével további 2 g katalizátort adunk a reakcióelegyhez, és a hidrogénezést folytatjuk 15-16 órai rázatás után a katalizátort kiszűrjük az oldatból, amelyet vákuumban olajos maradékká betöményítünk. Ezt 1x25 ml aceton hozzáadása után azeotrop-desztillációnak vetjük alá.

A fenti maradék, 100 ml N,N-dimetil-formamid és az U.S.P.

··*· «·«· « »· *··· • · · * * « 4 • · « · · *

4,882,354 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (lásd a 3. példa 7. és 8. oszlopát, amelyet itt referenciaként megemlítünk) szerint előállított 3,30 g (0,0160 mól) 5-(4-klór-fenil)-2-furánkarbaldehid elegyét szobahőmérsékleten néhány napig keverjük. Az így kapott oldatot vákuumban olajos maradékká töményítjük be. Ezt a maradékot oldjuk 200 ml vízben, és az oldatot 3x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal meglugosítjuk, és ezt a zavaros oldatot 4x100 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk. Szűrés után az oldatot vákuumban szilárd maradékká töményítjük. Ezt a maradékot etil-acetát:hexán elegybol átkristályosítjuk. A leszűrt szilárd anyagot levegőn szárítjuk, oldjuk 50 ml vízmentes etanolban, és az oldatot etanolos sósavoldattal megsavanyítjuk. Néhány óráig tartó hűtés után a szilárd anyagot leszűrjük, levegőn és 100°C-on vákuumban 2 órán át szárítva 1,92 g (0,0045 mól) 1-{ [5-(4-klór-fenil)-2-furil]-metil-amino}-3-[4-(dimetil--amino)-butil]-2-imidazolidinon-hidrokloridot kapunk.

4. példa

1-{[5-(4-Klór-fenil)-2-furil]-metil-amino]-3-[2-(dimetil-amino)-etil]-2-imidazolidinon-hidroklorid előállítása

A fenti vegyületet az alább leírtak szerint állítjuk elő:

4.A) (Dimetil-amino)-etil-klorid előállítása

36,73 g (0,26 mól) (dimetil-amino)-etil-klorid-hidroklorid 65 ml vízzel készített oldatát keverés közben jeges-vizes fürdőben lehűtjük. A hideg oldathoz 15 perc alatt 10,6 g (0,26

mól) nátrium-hidroxid 90 ml vizes oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy 10°C-os reakció-hőmérsékletet tartsunk fenn. A reakcióoldat keverését további 15 percig folytatjuk, és azután 3x150 ml dietil-éterrel extraháljuk az oldatot. Az extraktumokat egyesítjük, és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Szűrés után a szűrletet vákuumban bepároljuk. így világos olaj alakjában

18,2 g (dimetil-amino(-etil-kloridot kapunk.

4.B) 1-(Benzil-amino)-3-[2-(dimetil-amino)-etil]-2-imidazolidinon előállítása

338 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban oldott 14,4 g (0,076 mól), az l.A) pontban leírtak szerint előállított 1-benzil-amino)-2-imidazolidinonhoz keverés közben 3 perc alatt, részletekben 3,0 g (0,023 mól) nátrium-hidrid 60%-os ásványolajos diszperzióját adjuk. Adagolás közben nitrogéngázt áramoltatunk át az oldaton. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 15 percig vízfürdőn tartjuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. A nitrogénöblítést megszakítjuk, és a reakcióelegyhez azonnal a fenti 4.A) pontban leírtak szerint előállított 17,66 g (0,16 mól) (dimetil-amino) -etil-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd 3 órán keresztül 80°C és 90°C közötti hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet forrón szűrjük, és a szűrletet lehűtjük, és vákuumban olajos maradékká bekoncentráljuk. E maradékhoz 300 ml vizet adunk, és 3x300 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után a szűrletet vákuumban bepárolva rozsdabarna színű félszilárd maradékot kapunk. Ezt a félszilárd anyagot vízmentes dietil-éterrel összedörzsölve 6,17 g l-(benzil48 ···· ·44· · ·4 ·♦·♦ • · ·4 4 · 4 • · « « · *

-amino)-3-[2-(dimetil-amino)-etil]-2-imidazolidinont kapunk.

.C) 1- { [5 - (4-Klór-fenil) -2-furil] -inetil-amino] - 3- [2 - (dimetil-amino)-etil]-2-imidazolidinon-hidroklorid előállítása

6,17 g (0,023 mól), a fenti 4.B) pontban leírtak szerint előállított 1-(benzil-amino)-3-[2-(dimetil-amino)-etil]-2-imidazolidinon és 166 ml 2 M sósavoldat elegyéhez 1,3 g szénre lecsapott 5% palládiumot (50% nedves katalizátor) adunk, és Parr-készülékben hidrogénezzük. Fél óra elteltével, 100% elméleti hidrogénfelvétel észlelésekor, a hidrogénezést leállítjuk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban betöményítjük. így fehér maradékot kapunk. E maradékhoz 4,81 g (0,023 mól), az U.S.P. 4,882,354 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (lásd a 3. példa 7. és 8. oszlopát, amelyet itt referenciaként megemlítünk) szerint előállított 5-(4-klór-fenil)-2-furánkarbaldehid 137 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük, majd szűrjük, és vízmentes dietil-éterrel mossuk. így 1-{[5-(4-klór-fenil)-2-furil] -metil-amino]-3-[2-dimetil-amino)-etil]-2-imidazolidinon-hidrokloridot kapunk.

5. példa

1-{[5-(4-Klór-fenil)-2-furil]-metilén-amino]-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-2-imidazolidinon-hidrokloridot tartalmazó perorális tabletták készítése

Az 1. példában leírtak szerint előállított 1-{[5-(4-klórfenil) -2-furil]-metil-amino]-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-2-imi5 dazolidinon-hidrokloridot tartalmazó perorális tabletta összetétele a következő:

Hatóanyag:

1-{[5-(4-klór-fenil)-2-furil]-metil-amino}-3- [3-(dimetil-amino)-propil]-2-imidazolidinon-

-hidroklorid	350	mg
Segédanyagok:
Laktóz	197	mg
Nátrium-keményítő-glikolát	50	mg
Előcsirizesített keményítő	30	mg
Talkum	12	mg
Magnézium-sztearát	6	mg

A fenti összetételű 10000 tablettát az alábbiak szerint készítünk:

3,50 kg 1-{[5-(4-klór-fenil)-2-furil]-metil-amino}-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-2-imidazolidinon-hidrokloridot, 1,97 kg laktózt, 0,50 kg nátrium-keményítő glikolátot és 0,30 kg előcsirizesített keményítőt a Patterson-Kelly keverőkészülékben összekeverünk, és azután vízzel granulálunk a gyorsító rúd felhasználásával .

A granulátumot ezután szárítószekrény tálcáin vagy fluidágyas szárítóban megszárítjuk.

A granulátumot megőröl·jük, és 1,6-1,8 mm lyukbőségű (12 mesh) szitán vibrátor vagy más alkalmas eszköz segítségével átszitálj uk.

A granulátumhoz ezután hozzákeverünk 120 g talkumot és 60 g magnézium-sztearátot.

···· ···« ·*fc·· • · ·» *· fc • · 4 · ··

A talkum, magnézium-sztearát és granulátum keverékét megfelelő tablettázógép segítségével 645 mg-os tablettákká sajtoljuk.

A fentiek szerint készített tablettákat megfelelő adagolási előírások szerinti szívaritmiában és/vagy szívfibrillációban szenvedő betegeknek adjuk.

6. példa

1-{[5-(4-Klór-fenil)-2-furil]-metil-amino}-3-[4-(dimetil-amino)-butil]-2-imidazolidinon-hidrokloridot tartalmazó perorális tabletták készítése

A 3. példában leírtak szerint előállított 1-{[5-(4-klór-fenil)-2-furil]-metil-amino}-3-[4-(dimetil-amino)-butil]-2-imidazolidinon-hidrokloridot tartalmazó perorális tabletta összetétele a következő:

Hatóanyag:

1-{ [5-(4-klór-fenil)-2-furil]-metil-amino}-3-[4-(dimetil-amino)butil]-2-imidazolidinon-hidroklorid 300 mg

Segédanyagok:

Kalcium-hidrogén-foszfát	219 mg
Crospovidone	60 mg
Poli(vinil-pirrolidon) (povidone)	12 mg
Talkum	6 mg
Magnézium-sztearát	3 mg

A fenti összetételű 10000 tablettá az alábbiak szerint készítünk:

3,00 kg 1-{[5-(4-klór-fenil)-2-furil]-metil-amino}-3-[4-dimetil-amino)-butil]-2-imidazolidinon-hidrokloridot, 2,19 kg ····»··· · .. . , * • · · · · » • · · · « · kalcium-hidrogénfoszfátot, 0,60 kg crospovidonet és 0,12 kg povidonet a Patterson-Kelly keverőkészülékben összekeverünk, majd vízzel granulálunk a gyorsító rúd használatával.

A granulátumot szárítószekrény tálcáin vagy fluidágyas szárítón megszárítjuk. A granulátumot ezután megőröljük, és 1,6-1,8 mm lyukbőságű (12 mesh) szitán vibrátor vagy más alkalmas eszköz segítségével átszitáljuk.

A granulátumhoz ezután hozzákeverünk 60 g talkumot és 30 g magnézium-sztearátot. Végül a granulátum, talkum és magnézium-sztearát keverékét megfelelő tablettázógép segítségével 600 mg-os tablettákká sajtoljuk.

A fentiek szerint készített tablettákat megfelelő adagolási előírások szerint szívaritmiában és/vagy szívfibrillációban szenvedő betegeknek adjuk.

7, példa

1-{[5-(4-Klór-fenil)-2-furil]-metil-amino}-3-[4-(dimetil-amino)-butil]-2-imidazolidinon-hidrokloridot tartalmazó perorális kapszulák készítése

A 3. példában leírtak szerint előállított 1-{ [5-(4-klórfenil)-2-furil]-metil-amino]-3-[4-(dimetil-amino)-butil]-2-imidazolidinon-hidrokloridot tartalmazó perorális kapszula összetétele a következő:

Hatóanyag:

1-{[5-(4-klór-fenil)-2-furil]-metil-amino]-3-[4-(dimetil-amino)-butil]-2-imidazolidinon-hidroklorid 300 g

Segédanyagok:

Laktóz	92	mg
Nátrium-kemény!tő-glikolát	40	mg
Előcsirizesített keményítő	25	mg
Talkum	12	mg
Magnézium-sztearát	3	mg
Keményzselatin kapszulahüvely, kapszulánként	1	db

A fenti összetételű 10000 kapszulát az alábbiak szerint készítünk :

3,00 kg 1-{[5-(4-klór-fenil)-2-furil-metil-amino}-3-[4-(dimetil-amino)-butil]-2-imidazolidinon-hidrokloridot, 0,92 kg laktózt, 0,40 kg nátrium-keményítő-glikolátot és 0,25 kg előcsirizesített keményítőt Patterson-Kelly keverőkészülékben összekeverünk, és a gyorsító rúd használatával vízzel granulálunk.

A granulátumot szárítószekrény tálcáin vagy fluidágyas szárítóban megszárítjuk.

A granulátumot megőröljük, és 1,6-1,8 mm lyukboségű (12 mesh) szitán vibrátor vagy más alkalmas eszköz segítségével átszitáljuk. A granulátumhoz ezután 120 g talkumot és 30 g magnézium-sztearátot keverünk.

Végül a granulátum, talkum és magnézium-sztearát elegyéből megfelelő kapszulatöltő berendezéssel 472 mg-ot töltünk minden egyes kapszulahüvelybe.

A fentiek szerint készített kapszulákat megfelelő adagolási előírások szerint szívaritmiában és/vagy szívfibrillációban szenvedő betegeknek adjuk.

8. példa

1-{[5-(4-Klór-fenil)-2-furil]-metil-amino]-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-2-imidazolidinon-hidrokloridot tartalmazó perorális kapszulák készítése

Az 1. példában leírtak szerint előállított 1-{ [5-(4-klór-fenil)-2-furil]-metil-amino]-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-2-imidazolidinon-hidrokloridot tartalmazó perorális kapszula összetétele a következő:

Hatóanyag:

1-{[5-(4-klór-fenil)-2-furil]-metil-amino]-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-2-imidazolidinon-hidroklorid 175 mg

Segédanyagok:

Mikrokristályos cellulóz	110 mg
Crospovidone	25 mg
Poli(vinil-pirrolidon) (povidone)	5 mg
Talkum	5 mg
Magnézium-sztearát	2 mg
Keményzselatin kapszulahüvely, kapszulánként	1 db

Fenti összetételű 10000 kapszulát az alábbiak szerint készítünk:

1,75 kg l-{[5-(4-klór-fenil)-2-furil]-metil-amino}-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-imidazolidinon-hidrokloridot, 1,10 kg mikrokristályos cellulózt, 0,25 kg crospovidonet és 0,05 kg poli(vinil-pirrolidont) Patterson-Kelly féle vagy más alkalmas keverőben összekeverünk, és azután gyorsító rúd használatával vízzel granulálunk.

A granulátumot ezután szárítószekrény tálcáin vagy fluid ágyas szárítóban megszárítjuk, majd megőröljük, és 1,6-1,8 mm lyukbőségu (12 mesh) szitán vibrátor vagy más alkalmas eszköz segítségével átszitáljuk. A granulátumhoz 50 g talkumot és 20 g magnézium-sztearátot keverünk.

A granulátum, talkum és magnézium-sztearát elegyéből megfelelő kapszulatöltő berendezés segítségével 322 mg-ot töltünk minden egyes kapszulahüvelybe.

A fentiek szerint készített perorális kapszulákat megfelelő adagolási előírások szerint szívaritmiában és/vagy szívfibrillációban szenvedő betegeknek adjuk.

9. példa

1-{[5- (4-Klór-fenil)-2-furil]-metil-amino]-3-[4-(dimetil-amino)-butil]-imidazolidinon-hidrokloridot tartalmazó liofilizált injekció készítése

Intravénás (I.V.) injekciós célokra alkalmas, a 3. példában leírtak szerint előállított 1-{[5-(4-klór-fenil)-2-furil]-metil-amino}-3-[4-(dimetil-amino)-butil]-imidazolidinon-hidrokloridot tartalmazó oldat összetétele a következő:

Hatóanyag:

1-{[5-(4-klór-fenil)-2-furil]-metil-amino]-3-[4-(dimetil-amino)-butil]-2-imidazolidinon-hidroklorid 400 mg

Segédanyagok:

Mannit 500 mg

Citromsav/nátrium-citrát a pH-nak 5,5 és 6,5 közé állításához szükséges mennyiség

A fenti I.V. injekcióhoz való oldatból 1000 ampullát az alábbiak szerint készítünk:

• · · • · ·4 · · · • · · · · · ···· · * · · ·

- 55 400 g 1-{[5-(4-klór-fenil)-2-furil]-metil-amino)-3-[4-(dimetil-amino)-butil]-2-imidazolidinon-hidrokloridot, 500 g mannitot és az oldat pH-jának 5,5 és 6,5 közé való beállításához elegendő mennyiségű citromsavat és/vagy nátrium-citrátot oldunk 10,0 liter injekciós célokra szolgáló steril vízben.

A kapott oldatot aszeptikus körülmények között szűrjük 2x10mm (0,2 mikron) pórusméretű szűrőn, és a szűrletet ampullákba töltjük, apuliánként 10 ml-t.

Az ampullákat liofilizálókészülékbe helyezzük, fagyasztva szárítjuk, és bedugaszoljuk. A liofilizált terméket közvetlenül felhasználás előtt oldjuk 10 ml steril vízben.

A fentiek szerint készített injekciókat megfelelő adagolási előírások szerint szívaritmiában és/vagy szívfibrillációban szenvedő betegeknek adjuk.

10. példa

Az 5-9. példákban szereplő készítmények bármelyikének hatóanyagát helyettesíthetük az 1-4. példák bármelyike szerint előállított vegyülettel.

11. példa

Egy 57 éves fehér férfit eszméletlenül és kitapintható érverés nélkül találnak otthon. Egy családtag szív-tüdő újraélesztést (kardiopulmonáris reszuszcitációt) kezd. A mentőosztag által dokumentált első ritmus kamrai fibrilláció. A beteget sikeresen újraélesztik.

A betegnek három évvel korábban miokardiális infarktusa volt, és azóta stabilis anginája van.

Az ezt követő kórházi kezelés során a betegnél nem találnak a korábbi miokardiális infarktusra utaló jeleket. Programozott elektromos stimulálással monomorf hosszan tartó kamrai tachiaritmia indukálódik.

A beteg kardiológusa naponta kétszer, étkezés után, perorálisan adagot 350 mg 1-{[5-(4-klór-fenil)-2-furil]-metil-amino]-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-2-imidazolidinon-hidrokloridot ir elő. Négynapi kezelés után megismételt prgogramozott elektromos stimulálással az aritmia nem indukálható. Az ezután következő két évben a betegnél nem lép fel szívmegállás és a kezelés folytatódik.

12. példa

Egy 65 éves néger férfi rövid időre eszméletét veszti, amit erős szívdobogás előz meg. Az ezt megelőző néhány hónap során a beteg gyakran érzett ilyen erős szívdobogást, egyszer közel volt az ájuláshoz. Kortörténetében hipertenziv kardiovaszkuláris betegség, diabétesz, távoli miokardiális infarktus és elhízás szerepel.

Programozott elektromos stimulálás hosszan tartó monomorf kamrai tachikardiát vált ki. A beteg kardiológusa naponta egyszeri, étkezés közben perorálisan bevett 350 g 1-{ [5-(4-klór-fenil)-2-furil]-metil-amino]-3-[4-(dimetil-amino)-butil]-2-imidazolidinon-hidrokloridot ír elő. Néhány napi kezelés után az aritmia megismételt programozott elektromos stimulálással nem váltható ki Az ezt követő három évi megfigyelés során nem lépnek fel ájulások vagy ájulást megelőző állapotok.

13. példa

Egy 58 éves keleti származású, szívizombántalomban szenvedő nőbeteg visszatérő eszméletvesztéssel jelentkezik. Ejekciós frakciója 35%. Programozott elektromos stimuláció (PES) nehezen viselt, hosszan tartó kamrai tachiaritmiát vált ki, amely nem reagál három különböző antiaritmiás gyógyszerre. A negyedik gyógyszer, a moricizine csökkenti a tachiaritmia szaporaságát, és ezt a kezelést folytatják is, de a tachiaritmia mégis hipotenziót okoz. Ezután automatikus implantálható kardioverter-defibrillátort (automatic implantable cardioverter-defibrillator = AICD) ültetnek be.

A defibrillátor az AICD beültetése utáni évben kétszer kisül. A készülék monitorja a defibrillációk alkalmával hosszan tartó kamrai tachiaritmiát regisztrál. A második kisülés után a beteget kórházba szállítják. A PES hosszan tartó monomorf kamrai tachiaritmiát vált ki. A moricizine adagolását megszüntetik, és a beteg kardiológusa étkezések után naponta kétszer 350 mg l-{[-5-(4-klór-fenil)-2-furil]-metil-amino}-3-[3-(dimetil-amino)-propil-2-imidazolidinon-hidroklorid adagolását kezdi meg.

Néhány nappal később a megismételt PES nem vált ki aritmiát, és a defibrillációs küszöb megváltozott. Az ezt követő évek megfigyelései nem jelzik a defibrillátor kisülését.

14, példa

Egy 35 éves nőbeteg jelentkezik, akinek 15 éves kortörténetében gyakori (havonta kétszeri), szédüléssel és kimerültséggel kísért, néhány óráig tartó erős szívdobogás szerepel. Ezek az idő • · · · · • · · · * · · szakok kiesést jelentenek a munkájában. A telefonvonal útján közvetített esemény-monitor rohamokban jelentkező szupraventrikuláris tachikardiát jelez. A beteg orvosa naponta egyszeri, étkezés után bevett 175 mg 1-{[5-(4-klór-fenil)-2-furil]-metil-amino]-3-[3-(dimetíl-amino)-propil]-2-imidazolidinon-hidrokloridot rendel.

Az ezt követő megfigyelési évben ezeknek az időszakoknak a gyakorisága lecsökken kéthavonta egyre, és a munkahelyen való jelenléte is lényeges javulást mutat.

15. példa

Egy 75 éves férfibetegnél, aki 50 éve dohányzik, a telefonvonal útján közvetített monitor több, havi három, pitvari fibrillációt dokumentált, miközben digoxin- és kinidin-terápiában részesült. Ezek az időszakok néha nyolc órán át tartanak, és akadályozzák a beteget, gyengesége következtében, normális napi tevékenységének, a kertészkedésnek végzésében.

A beteg orvosa a kinidinről átvált az étkezés után bevett napi egyszeri 175 mg 1-{[5-(4-klór-fenil)-2-furil]-metil-amino}-3-[3-(dimetil-amino(-propil]-2-imidazolidinon-hidrokloridra. Az ilyen esetek gyakorisága az ezt követő négyhavi megfigyelési időszak alatt lecsökken a havi egyre.

16. példa

Egy 40 éves kaukázusi férfi néhány éve gyakori erős szívdobogást érez. A beteg a palpitációk idején szorongást és légszomjat is érez, és halálfélelem fogja el. A kiterjedt vizsgálatok kizárják a szervi szívbaj meglétét. A Holter-monitor napi 2500 egygó ········ · * · ···· • · * · ♦ · · • · · · · · ···· ····· cú korai kamrai komplexet (PVC-t) mutat. Sem a megnyugtatás, sem az azt követő propanolol-terápia nem hatásos.

Az orvos étkezés utáni, napi egyszeri perorális 350 mg 1-{[5-(4-klór-fenil)-2-furil]-metil-amino}-3-[4-(4-metil-l-piperazinil)-butil]-2-imidazolidinon-dimaleinátot ír elő.

A palpitációk gyakorisága csökken, és enyhül az azokat kísérő szorongás és légszomj. A Holter-monitor most napi 250 PVC-t, nem ismétlődő formákban jelez. A halálfélelem néhány hónap alatt oldódik. A beteget gondosan figyelik, és jól van a következő öt évben.

17, példa

Egy 58 éves néger férfit, akinek kortörténetében 10 évi nem-inzulinfüggő cukorbetegség és 300 mg/dl-t meghaladó koleszterin-színt szerepel, miokardiális infarktus ér. Két héttel az infarktus után tünetmentes, kivéve az erőkifejtés utáni nehéz légzést. Ejekciós frakciója 29%, és 24 órás Holter-monitoros megfigyelés óránként 50 egygócú PVC-t és egy öt pulzusra terjedő ventrikuláris tachiaritmiát mutat.

Kardiológusa étkezés utáni napi 300 g perorális 1-((-5-4-klór-fenil)-2-furil]-metil-amino]-3-[4-(dimetil-amino)-butil-imidazolidinon-hidrokloridot rendel. A megismételt Holter-monitoros megfigyelés valamennyi ismétlődő forma megszűnését és napi átlagban 9 PVC-t mutat. A beteg jól van az azt követő három évi megfigyelés alatt.

18. példa

Az 1-4. példák szerint előállított hatóanyagok közül bárme lyiket alkalmazó 5-9. példák bármelyike szerint előállított készítmények felhasználhatók a 11-17. példákban leírt betegek kezelésére, megfelelő adagolási előírások szerint.

Claims (10)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Aritmia és fibrilláció elleni (I) általános képletű gyűrűs karbamidszármazékok — a képletben

   X jelentése telített vagy telítetlen 5-, 6- vagy 7-tagú, előnyösen 6-tagú heterociklusos vagy karbociklusos, előnyösen karbociklusos csoport;

   R jelentése az alábbiak közül valamelyik: kovalens kötés, hiányzik, heteroatom, karbonilcsoport, heterociklusos csoport, karbociklusos csoport, alkilén-, alkenilén-, alkilén-oxi-, alkilén-amino-, aralkilén-, arilén-oxi-, acil-, acil-oxiés acil-amino-csoport; előnyösen kovalens kötés;

   Y jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan, telített vagy telítetlen 5-, 6- vagy 7-tagú, előnyösen 5-tagú heterociklusos vagy karbociklusos, előnyösen heterociklusos csoport; vagy hiányzik;

   és ha R hiányzik, akkor X és Y kondenzált gyűrűrendszereket képez; és ha R jelentése kovalens kötés, akkor X és Y kovalens kötéssel kapcsolt gyűrűrendszereket jelentenek; és ha Y hiányzik, akkor R jelentése kovalens kötés, és X R-en keresztül kapcsolódik L-hez;

   R-p R₂ és R₂ jelentése egymástól függetlenül, az alábbiak egyike: hiányzik, klóratom, fluoratom, brómatom, amino-, trifluor-metil-, hidroxi-, szulfocsoport, mezil-amino-, karboxi-, alkoxi-, alkoxi-karbonil-, alkil-, hidroxi-alkil-, karboxi-alkil-, amino-alkil-, acil-oxi- és acil-amino-cso1 •··· ···· * · .Λ port; előnyösen hiányzik, klóratom, fluoratom, brómatom, inetil- és hidroxicsoport;

   jelentése az alábbi csoportok közül valamelyik: alkilén-

   -amino-, alkenilén-amino-, alkenilén-imino-, alkilén-imi- no-, és acil-amino-csoport, ahol azok nitrogénatomja a a gyűrűs karbamidcsoport 1-helyzetű nitrogénatomjához kap-

   csolódik;

   R₄ jelentése az alábbiak közül választott valamelyik csoport:

   alkilén-, alkenilén-, alkiniléncsoport, alkilén-acil- és heteroalkiléncsoport;

   A jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan, telített vagy telítetlen, egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos heteroalkilcsoport vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan, telített vagy telítetlen 5-, 6- vagy 7-tagú, előnyösen 6-tagú heterociklusos csoport, a legelőnyösebben két nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport; és

   R₅ jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1 vagy 2 szénatomos alkiléncsoport, előnyösen 1 szénatomos alkiléncsoport — és ezek gyógyászatilag elfogadható sói és észterei.
2. 2. Aritmia és fibrilláció kezelésére felhasználható gyógy szerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti gyűrűs karbamidszármazékok valamelyikének vagy azok elegyének 15% és 90% közötti biztonságos és hatásos mennyiségét, továbbá 10% és

   85% közötti mennyiségben az alábbiak közül választott valamilyen gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmaz: 0-2% ízanyagot; 0-50% koszolvenst; 0-5% pufférrendszer; 0-2% felületaktív λ

   anyagot; 0-2% konzerválószert,· 0-5% édesítőszert; 0-5% viszkozitást befolyásoló anyagot; 0-75% töltőanyagot; 0,5-2% sikosító anyagot; 1-5% siklatót; 4-15% szétesést elősegítő anyagot és 1-10 % kötőanyagot.
3. 3. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a gyógyászatilag elfogadható segédanyagok az alábbiak közül választottak: polimerek, műgyanták, lágyítószerek, töltőanyagok, kötőanyagok, sikosítószerek, siklatok, szétesést elősegítő anyagok, oldószerek, koszolvensek, pufférrendszerek, felületaktív anyagok, konzerválószerek, édesítőszerek, ízanyagok, gyógyszerminőségű színezőanyagok vagy pigmentek és a viszkozitást befolyásoló anyagok.
4. 4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R jelentése kovalens kötés, és hogy X-hez annak 1-helyzetében és Y-hoz annak 5-helyzetében kapcsolódik.
5. 5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy Y jelentése olyan 5-tagú, előnyösen oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amelynél Y L-nek a széntartalmú végéhez kapcsolódik, Y-nak a 2-helyzetében.
6. 6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy Y egyik heteroatomja oxigénatom, a heterociklus 1-helyzetében.
7. 7. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R₁₍ R₂ és R₂ közül az egyiknek a jelentése klóratom, fluoratom vagy brómatom, és Rp R₂ és R₂ közül kettő hiányzik.
8. 8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti, az alábbiak közül választott valamelyik vegyület:

   ···· ««·· ·« *··· • · ·· * · * *- ····««··· • ··*········ • _ζ - 64 1-{[5-(4-klór-fenil)-2-furil]-metil-amino]-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-2-imidazolidinon;

   1-{[5-(4-klór-fenil)-2-furil]-metil-amino]-3-[4-(dimetil-amino)-butil]-2-imidazolidinon;

   1-{[5-(4-klór-fenil)-2-furil]-metil-amino]-3-[4-(4-metil-l-piperazinil)-butil]-2-imidazolidinon;

   1-{[5-(4-klór-fenil)-2-furil]-metil-amino]-3-[2-(dimetil-amino)-etil]-2-imidazolidinon;

   1-{[3-(4-klór-fenoxi)-fenil]-metil-amino]-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-2-imidazolidinon;

   1-[(5-klór-2-benzo-furanil)-metil-amino]-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-2-imidazolidinon;

   1-[(3-benzoil-2,4-diklór-fenil)-metil-amino]-3-[3-(dimetil-amino) -propil]-2-imidazolidinon;

   1-{[5-(4-klór-fenil)-2-furil]-metil-amino]-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-tetrahidro-2-(1H)pirimidinon;

   1-{[5-(4-klór-fenil)-2-furil]-metil-amino]-3-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-1-piperazinil]-butil]-2-imidazolidinon;

   1-{[5-(4-klór-fenil)-2-furil]-metil-amino]-3- [3-(4-metil-1-piperazinil)-propil]-2-imidazolidinon;

   1-[(ciklohexil-metil)-amino]-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-2-imidazolidinon és ezek gyógyászatilag elfogadható hidroklorid- és maleinátsói.
9. 9. Egy, az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy A-nak R^-hez nem kapcsolódó nitrogénatomja szubsztituálva van, és a szubsztituensek az alábbiak közül valók: metil-, hidroxi-etil-, alkil-, arilcsoport, heterociklusos csoport, aralkil-, merkapto-etil- és mezilcsoport.
10. 10. Módszer szívaritmiában és/vagy szívfibrillációban szenvedő ember vagy más emlős kezelésére, azzal jellemezve, hogy az illető embernek vagy más emlősnek az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyületnek vagy azt tartalmazó gyógyszerkészítménynek biztonságos és hatásos mennyiségét adjuk.