[go: up one dir, main page]

HUT70741A - Acyclic ethylenediamine derivatives as substance p receptor antagonists - Google Patents

Acyclic ethylenediamine derivatives as substance p receptor antagonists Download PDF

Info

Publication number
HUT70741A
HUT70741A HU9401337A HU9401337A HUT70741A HU T70741 A HUT70741 A HU T70741A HU 9401337 A HU9401337 A HU 9401337A HU 9401337 A HU9401337 A HU 9401337A HU T70741 A HUT70741 A HU T70741A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
alkyl
group
methyl
ethanediamine
Prior art date
Application number
HU9401337A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9401337D0 (en
Inventor
Brian T O'neill
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU9401337D0 publication Critical patent/HU9401337D0/hu
Publication of HUT70741A publication Critical patent/HUT70741A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol az általános képletben
R1 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, telített karbociklusos kondenzált vagy áthidalt csoport vagy benzilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, benzilcsoport vagy (XIV) általános képletű csoport,
R2—és— alkil-amino-csoport, szénatomszámú
F---h idrogénatom,—hidroxilo söpör t-, alkoxi
1-6 szénatomszámú alkil-amino-cso
tomszámú alkoxi1-6 szénalkoxialkoxi-csoport, 1-6 szénatomszámú , 1-6 szénatomszámú rbonil-csoport, t, di-1-6 atom, aminocsoport, karboxilcsoport, karboxil-1-6 széna alkil-csoport, szénatomszámú
-csoport, 1-6 atomszámú alkoxi-karbonil-c
-karbonil-1-6 széna£©itfszámú xi-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-karbonil-1-6 alkil-karboni
számú széna alkiloxi-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-karbo• · <“··
- 2 -mi-csoport, szénátomszámú—egyenes vagy elágazó szén láncú alkilcsoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkil-csoport, arilcsoport, fenil-2-6 szénatornszámúálkil·-csoport, benzhidril-csoport és ^^szUcsoport -,—ame ly e k - ki ván t esetben s z ub sz t rtűátta k lehetnek; vagy R1 és R2 jelentése a nitrogénatommal együttesen telített vagy telítetlen monociklusos kívánt esetben szubsztituált gyűrű, amely 3-8 szénatomot tartalmaz;
R4 jelentése fenilcsoport, naftilcsoport, heteroaril-csoport vagy cikloalkil-csoport, amelyek kívánt esetben szubsztituáltak lehetnek;
R2 jelentése hidrogénatom, 3-8 szénatomszámú cikloalkil-csoport, 1-6 szénatomszámú .egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely kívánt esetben szubsztituált lehet;
R5 jelentése hidrogénatom,
1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely kívánt esetben szubsztituált lehet;
R^ jelentése hidrogénatom,
1-6 s zénatoms zámú egyonos—vagy -
3-7 szénatomszámú cikloalkil-
-csoport, heteroaril-csoport, arilcsoport, fenil-2-6 szénatomszámú alkil-csoport, benzhidril-csoport, benzilcsoport, amelyek szubsztituáltak lehetnek;
vagy fenilcs
R12 jelentés
idrogénatom, 1-3 szénatomszámú alkilcsoport szubsztancia által médiáit neurotranszmisszió csökkentésére, így
!
Ü.G.&K·, .. .
. . r, Nl.trf, Jtetkuzi ' eh Iroda ' i V. 1 J· ; 1. 53-36^4
I
Lusos etilén-diamin-származék P szubsztancia receptor
--- ------------------..... OfcL..... antagonista hatású Anyagok előállítására
PFIZER INC., NEW YORK, AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
Feltaláló: O'NEILL, Brian T., WESTBROOK,
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A bejelentés napj a: 1992. 09. 18.
Elsőbbsége: 1991. 11. 12 . (790,934)
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US92/07730
A nemzetközi közzététel száma: WO 93/10073
P szubsztancia receptor antagonista hatású aciklusos etilén-diamin-származékok. A találmány tárgya új aciklikus etilén-diamin -származékok gyógyszerkészítmények, amelyek ilyen vegyületeket t
- 2 tartalmaznak és eljárás a vegyületek alkalmazására gyulladásos és központi idegrendszeri betegségek, továbbá számos más betegség kezelésében és megelőzésében. A találmány szerinti gyógyszerészetileg aktív vegyületek P szubsztancia receptor antagonista hatásúak. A találmány tárgya továbbá új közbenső termékek, amelyeket a fenti P szubsztancia receptor antagonista hatású anyagok szintézisében alkalmazunk.
A P szubsztancia egy természetesen előforduló undekapeptid, amely a Tachikinin peptid családhoz tartozik. Az utóbbi peptid családot arról nevezték el, hogy a simaizom szövetre azonnali stimuláló hatást fejt ki. Részletesebben a P szubsztancia farmakológiailag aktív neuropeptid, amely emlősökben található (eredetileg a bélből izolálták) és amely jellemző aminosav szekvenciával rendelkezik, ezt a szekvenciát D. F. Veber és munkatársai a 4,680,283 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírták. A P szubsztancia és más tachikinin vegyületek számos betegség patofiziológiájában kifejtett hatását a szakirodalomban részletesen leírták. Pl. a P szubsztanciáról az utóbbi időben kimutatták, hogy szerepet játszik a fájdalom vagy migrén átvitelben [lásd: B.E.B. Sandberg és munkatársai, Journal of Medicinái Chemistry, 25, 1009 (1982)], továbbá kimutatták, hogy szerepet játszik központi idegrendszeri betegségekben, mint pl. a szorongás és a skizofrénia, légzőszervi betegségekben mint pl. az asztma és gyulladásos betegségekben, mint pl. a reumás izületi gyulladás; továbbá reumás betegségekben, mint pl. az izomreuma és emésztőrendszeri betegségekben, valamint az emésztőrendszer traktus betegségeiben, mint pl. a fekélyesedő vastagbélgyulladés és a Crohn betegség [lásd D. Regoli Trends in
I
Cluster Headache, ed F. Sicuteri és munkatársai, Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 85-95 (1987)].
A kinuklidin, piperidin, azanorbornán származékokról és hasonló vegyületekről kimutatták, hogy P szubsztancia receptor antagonista hatással rendelkeznek, ezt az alábbi szakirodalomban írták le: 566,338 számú 1989. 10. 20-án benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés,
724,268 számú 1991. 07. 01-jén benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés,
PCT/US 91/02853 számú 1991. 04.
25-én benyújtott PCT szabadalmi bejelentés,
PCT/US 91/03369 számú szabadalmi bejelentés,
PCT/US 91/05775 számú szabadalmi bejelentés,
PCT/US 92/00113 számú szabadalmi bejelentés,
PCT/US 92/03571 számú szabadalmi bejelentés,
PCT/US 92/03317 számú szabadalmi bejelentés,
PCT/US 92/04697 számú
1991. 05 . 14-én benyúj tott PCT
1991. 08. 20-án benyúj tott PCT
1992. 01. 17-én benyúj tott PCT
1992. 05 . 05-én benyúj tott PCT
1992. 04. 28-án benyúj tott PCT
1992. 06 . 11-én benyúj tott PCT
szabadalmi bejelentés,
766,488 számú 1991. 09. 26-án benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés,
790,934 számú 1991. 11. 12-én benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés,
PCT/US 92/04002 számú 1992. 05. 19-én benyújtott PCT szabadalmi bejelentés és
065337/92 számú 1992. 03. 23-án benyújtott Japán szabadalmi bejelentés.
A találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben r! jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, telített 6-10 szénatomszámú karbociklusos gyűrűrendszer, amely két kondenzált gyűrűt tartalmaz, telített 6-10 szénatomszámú karbociklusos áthidalt gyűrűrendszer, amely két gyűrűt tartalmaz vagy benzilcsoport, ahol a fenti benzilcsoport fenilcsoportja kívánt esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat és 1-8 szénatomszámú alkoxi-csoport, amely kívánt esetben 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat;
R2 jelentése hidrogénatom, benzilcsoport vagy a XIV általános képletű csoport, ahol az általános képletben m jelentése 0-12 közötti egész szám és ahol bármely (CH2)m szén-szén egyszeres kötés, ahol az ilyen kötésben lévő szénatomok egymáshoz és egy másik (CH2)m lánchoz tartozó szénatomhoz kötöttek, kívánt esetben helyettesíthetők szén-szén kettős kötéssel vagy hármas kötéssel, továbbá bármely (CH2)m csoport szénatomja, kívánt esetben R9 csoporttal szubsztituált lehet;
R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, aminocsoport, karboxilcsoport, karboxi-1-6 szénatomszámú alkil-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-amino-csoport, di-1-6 szénatomszámú alkil-amino-csoport,
- 5 1-6 szénatomszámú alkoxi-csoport, 1-6 szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, 1-6 szénatomszámú alkoxi-karbonil-1-6 szénatomszámú alkoxi-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-karboniloxi-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-karbonil-1-6 szénatomszámú alkoxi-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-karbonil-csoport, 1-6 szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkil-csoport, ahol a szénatomok egyike kívánt esetben nitrogénatommal, oxigénatommal vagy kénatommal helyettesített lehet; arilcsoport, amely lehet fenilcsoport és naftilcsoport; heteroaril-csoport, amely lehet indanil-csoport, tienil-csoport, furil-csoport, piridil-csoport, tiazolil-csoport, izotiazolil-csoport, oxazolil-csoport, izoxazolil-csoport, tiazolil-csoport, tetrazolil-csoport és kinolil-csoport; fenil-2-6 szénatomszámú alkil-csoport, benzhidril-csoport és benzilcsoport, ahol mindenegyes fenti arilcsoport és heteroarilcsoport, valamint a fenti benzilcsoport fenil-2-6 szénatomszámú alkil-csoport és benzhidril-csoport fenilcsoportja kívánt esetben szubsztituált lehet és egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek, halogénatom, nitrocsoport, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat, 1-6 szénatomszámú alkoxi-csoport, amely kívánt esetben 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat, aminocsoport 1-6 szénatomszámú alkil-amino-csoport, 1-6 szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport,
1-6 szénatomszámú alkoxi-karbonil-1-6 szénatomszámú alkil-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-karboniloxi-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-karbonil-1-6 szénatomszámú alkoxi-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-karbonil-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-karbonilτ
- 6 -1-6 szénatomszámú alkil-csoport, di-1-6 szénatomszámú alkil-amino-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-amino-karbonilcsoport, 1-6 szénatomszámú alkil-karbonil-amino-1-6 szénatomszámú alkil-csoport, formil-amino-csoport és 1-6 szénatomszámú alkilkarbonil-amino-csoport; továbbá a fenti benzhidril-csoportban egy fenilcsoport kívánt esetben naftil-csoporttal, tienil-csoporttal, furil-csoporttal vagy piridil-csoporttal helyettesített lehet;
vagy R^ és jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együttesen telített vagy telítetlen monociklusos gyűrű, amely 3-8 szénatomot tartalmaz, kondenzált biciklusos gyűrű, amely
6-10 szénatomot tartalmaz, vagy telített áthidalt gyűrűrendszer, amely 6-10 szénatomot tartalmaz;
R4 jelentése arilcsoport, amely lehet fenilcsoport és naftilcsoport; heteroaril-csoport, amely lehet indanil-csoport, tienil-csoport, furil-csoport, piridil-csoport, tiazolil-csoport, izotiazolil-csoport, oxazolil-csoport, izoxazolil-csoport, triazolil-csoport, tetrazolil-csoport és kinolil-csoport; 3-7 szénatomszámú cikloalkil-csoport, ahol az egyik szénatom kívánt esetben nitrogénatommal, oxigénatommal vagy kénatommal helyettesített lehet; továbbá ahol a fenti arilcsoportok és heteroaril-csoportok mindegyike kívánt esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat és a fenti 3-7 szénatomszámú cikloalkil-csoport, kívánt esetben 1, 2 vagy 3 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, nitrocsoport, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben, 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat, 1-6 szénatomszámú alkoxi-csoport, amely kívánt esetben, 1-3 fluoratom szubsz tituenst tartalmazhat fenilcsoport, amino-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-amino-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-amino-karbonil-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-karbonil-csoport, 1-6 szénatomszámú alkiloxi-karbonil-csoport, formilcsoport CH2OR12 általános képletű csoport, amino-1-6 szénatomszámú alkil-csoport, formil-amino-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-karbonil-amino-csöpört, 1-6 szénatomszámú alkil-szulfon-amino-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-amino-szulfon-1-6 szénatomszámú alkilcsoport ;
R3 jelentése hidrogénatom, 3-8 szénatomszámú cikloalkil-csoport, 1-6 szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely kívánt esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat és 1-6 szénatomszámú alkoxi-csoport, amely kívánt esetben 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat;
R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely kívánt esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek, halogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat és 1-6 szénatomszámú alkoxi-csoport, amely kívánt esetben 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat;
r6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkil-csoport, ahol a szénatomok egyike kívánt esetben nitrogénatommal, oxigénatommal vagy kénatommal helyettesített lehet; arilcsoport, ♦
amely lehet fenilcsoport, bifenil-csoport, indanil-csoport és naftilcsoport; heteroaril-csoport, amely lehet tienil-csoport, furil-csoport, piridil-csoport, tiazolil-csoport, izotiazolil-csoport, oxazolil-csoport, izoxazolil-csoport, triazolil-csoport, tetrazolil-csoport és kinolil-csoport; fenil-2-6 szénatomszámú alkil-csoport, benzhidril-csoport és benzilcsoport, ahol valamennyi fenti arilcsoport és heteroaril-csoport valamint a fenti benzilcsoport, fenil-2-6 szénatomszámú alkil-csoport és benzhidril-csoport fenilcsoportja kívánt esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, nitrocsoport, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat, 1-6 szénatomszámú alkoxi-csoport, trifluormetil-csoport, aminocsoport, trihalo-alkoxi-csoport (pl. trifluor-metoxi-csoport), 1-6 szénatomszámú alkil-amino-csoport, 1-6 szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, 1-6 szénatomszámú alkoxi-karbonil-1-6 szénatomszámú alkil-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-karboniloxi-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-karbonil-1-6 szénatomszámú alkoxi-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-karbonil-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-karbonil-1-6 szénatomszámú alkil-csoport, di-1-6 szénatomszámú alkil-amino-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-amino-karbonil-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-karbonil-amino-1-6 szénatomszámú alkil-csoport, formil-amino-csoport és 1-6 szénatomszámú alkil-karbonil-amino-csoport; ahol a fenti benzhidril-csoport egy fenilcsoportja kívánt esetben naftilcsoporttal, tienil-csoporttal, furil-csoporttal vagy piridil-cso porttal helyettesített lehet; és
R12 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomszám alkilcsoport vagy fenilcsoport.
Előnyös találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek azok, amelyekben az általános képletben R2 jelentése hidrogénatom vagy R2 és R1 jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együttesen monociklusos gyűrű, amely 5-7 szénatomot tartalmaz; R3 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy fenilcsoport; R5 jelentése hidrogénatom; R4 jelentése fenilcsoport vagy indanil-csoport, ahol a fenti fentilcsoport vagy indanil-csoport kívánt esetben 1-3 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek, halogénatom, nitrocsoport, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat, 1-6 szénatomszámú alkoxi-csoport, trihalo-alkoxi-csoport (pl. trifluor-metoxi-csoport), 1-6 szénatomszámú alkil-amino-csoport, 1-6 szénatomszámú alkii-amino-karbonil-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-karbonil-csoport, 1-6 szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, formilcsoport, CH2OR·1-3 általános képletű csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-amino-csoport, formil-amino-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-karbonil-amino-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-szulfon-amino-csoport és 1-6 szénatomszámú alkil-amino-szulfon-1-6 szénatomszámú alkil-csoport; és R^ jelentése fenilcsoport.
Különösen előnyös találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben R1 jelentése alkilcsoport, r6 jelentése nem szubsztituált fenilcsoport, R4 jelentése monoszubsztituált vagy diszubsztituált arilcsoport, amely a C-2 helyzetben alkoxi-csoport szubsztituenst tartalmaz vagy a C-5 helyzetben alkilcsoport, alkoxi-csoport vagy trihalo-alkoxi···
- 10 -csoport szubsztituenst tartalmazhat vagy olyan módon szubsztituált, hogy a C-2 és a C-5 helyzetekben egyaránt szubsztituenst tartalmazhat (azaz a C-2 helyzetben alkoxi-csoportot tartalmaz és a C-5 helyzetben alkil csoportot, alkoxi-csoportot vagy trihalo-alkoxi-csoportot tartalmaz) és R2 , R2 valamint R5 jelentése egyaránt hidrogénatom.
Előnyös találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek pl. az alábbiak:
l-N-ciklohexil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
l-N-ciklohexil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxi-5-/trifluor-metoxi/-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
l-N-pirrolidil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
l-N-metil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
l-N-ciklopentil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
1-N-propil-l-fenil-2-Ν' -[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
1-N-(fenil-metil)-l-fenil-2-Ν'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
l-N-ciklooktil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
l-N-ciklobutil-l-fenil-2-N’-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
1-N-(2-adamantil)-l-fenil-2-Ν'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
1-N-(1,1-dimetil-etil)-l-fenil-2-Ν'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
l-N-ciklopropil-l-fenil-2-N' - [ (2-metoxi-fenil) -metil] -1,2-etán-diamin;
l-N-izopropil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
1-N-(1-fenil-etil)-l-fenil-2-Ν'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
1-N-(2-norbornil)-l-fenil-2-Ν'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
l-N-ciklohexil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxi-5-terc~butil-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
l-N-ciklohexil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxi-5-izopropil-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
l-N-ciklohexil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxi-4,5-dimetil-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin; és
1-N-ciklohexil-l-N-(6-hidroxi-hexil)-l-fenil-2-Ν'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin.
Egyéb találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek az alábbiak:
1-N-fenil-l-fenil-2-Ν'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
1-N-(2-aza-biciklo[4.4.0]dekán-1-fenil-2-Ν' -[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
1.1- difenil-2-Ν'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
1.1- difenil-2-Ν'-[(2,5-dimetoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-
-diamin;
• · · · _ ···· · · · • ·· ·♦*♦ ·-·♦
1,l-difenil-2-Ν'-[(2,4-dimetoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
1-N-ciklohexil-1-N-(6-n-hexanol)-l-fenil-2-Ν'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
1-N-ciklohexil-1-N-(3-fenil-propil)-l-fenil-2-Ν'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
3,3-difenil-2-N-ciklopentil-l-N'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-
-1,2-propán-diamin;
1-N-(2-fenil-etil)-1-(3,4-metiléndioxi-fenil)-2-Ν' -[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
1-N-ciklopentil-l-(2-naftil)-2-N'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
1-N-ciklohexil-1-ciklohexil-1-N'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
1-(ciklohexil-amino)-l-fenil-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-amino]-propán;
l-N-pirrolidil-l-fenil-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-amino]-propán l-N-piperidil-l-fenil-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-amino]-propán;
1-(ciklopentil-amino)-l-fenil-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-amino]-propán;
1-(ciklooktil-amino)-l-fenil-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-amino]-propán;
l-propilamino-l-fenil-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-amino]-propán;
1-amino-l-fenil-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-amino]-3-metoxi-propán;
·♦ ·
l-metilamino-l-fenil-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-amino]-3-metoxi-propán;
1-(cikloheptil-amino)-l-fenil-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-amino]-propán;
l-amino-l-fenil-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-amino]-propán;
1-[(4-piranil)-amino]-l-fenil-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-amino]-propán;
l-N-ciklopentil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxi-5-terc-butil-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
l-N-metil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxi-5-terc-butil-fenil)-metil] -1,2-etán-diamin;
l-N-ciklopentil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxi-5-izopropil-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
l-N-metil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxi-5-izopropil-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
1-N-ciklopentil-l-fenil-2-Ν'-[(2-metoxi-4,5-dimetil-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
l-N-metil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxi-4,5-dimetil-fenil)-metil-1,2-etán-diamin;
l-N-ciklohexil-l-fenil-2-N'-{[2-metoxi-5-/(metil-amino)-N-metánszulfonamid/-fenil]-metil]-1,2-etán-diamin;
1-N-metil-l-fenil-2-N'-{[2-metoxi-5-/(metil-amino)-N-metánszulfonamid/-fenil]-metil]-1,2-etán-diamin;
l-N-ciklopentil-l-fenil-2-N’-{[2-metoxi-5-/(metil-amino)-N-metánszulfonamid/-fenil]-metil]-1,2-etán-diamin;
l-N-ciklohexil-l-fenil-2-N'-{[2-metoxi-5-/2-(propil-amino)-N-metánszulfonamid/-fenil]-metil]-1,2-etán-diamin;
1-n-metil-1-fenil-2-Ν' -{[2-metoxi-5-/2-(propil-amino)-N-metánszulfonamid/-fenil]-metil)-1,2-etán-diamin; és l-N-ciklopentil-l-fenil-2-N'-{[2-metoxi-5-/2-(propil-amino)-N-metánszulfonamid/-fenil]-metil]-1,2-etán-diamin.
A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sói. A fenti bázikus találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sói képzésére alkalmazható savak azok, amelyek nem toxikus savaddiciós sókat képeznek, azaz olyan sókat alkotnak, amelyek farmakológiailag elfogadható anionokat tartalmaznak. Ilyen sók pl. a hidroklorid, a hidrobromid, a hidrojodid, a nitrát, a szulfát, a hidrogénszulfát, a foszfát, a savas-foszfát, az acetát, a laktát, a citrát, a savas-citrát, a tartarát, a bitartarát, a szukcinát, a maleát, a fumarát, a glukonát, a saccharát, a benzoát, a metánszulfonát, az etánszulfonát, a benzolszulfonát, a p-toluolszulfonát és a pamoát [azaz az 1,1'-metilén-bisz-(2-hidroxi-3-naftoát)-só].
A találmány tárgya továbbá a (IX) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben R3, R4, és R6 jelentése a (I) általános képletre megadott. Ezek a vegyületek alkalmas közbenső termékek a (I) általános képletű vegyület szintézisében.
A halogénatom elnevezés alatt a leírásban, hacsak másképp nem jelöljük klóratomot, fluoratomot, brómatomot és jódatomot értünk.
Az alkilcsoport elnevezés alatt a leírásban, hacsak másképp nem jelöljük telített, egyvegyértékű szénhidrogén csoportokat értünk, amelyek elágazó, vagy egyenes szénláncúak vagy ciklusos csoportok, vagy ezek kombinációi.
·· • · · .·*.··· • ···· · · t *·· · ·· «»·· · ..
- 15 Az alkoxi-csoport elnevezés alatt a leírásban -O-alkil-csoportokat értünk, ahol az alkilcsoport elnevezés alatt a fentieket értjük.
Az egy vagy több szubsztituens, elnevezés alatt a leírásban egy, a rendelkezre álló kötési helyekből eredő maximális számú elhelyezhető szubsztituenst értjük.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely alkalmas különféle betegségek kezelésében vagy megelőzésében történő felhasználásra, ahol a betegségek lehetnek, gyulladásos betegségek (pl. arthritis, psoriasis, asztma és gyulladásos vastagbél megbetegedés) szorongás, depresszió vagy dysthymiás betegségek, colitis, pszichózis, fájdalom, allergiák, mint pl. ekcéma és allergiás nátha, krónikus repülési betegség, túlérzékenység betegségek, mint. pl. mérgezéses érzékenység, érgörcsös megbetegedések, mint pl. angina, migrén és Reynaud betegség, rostos elfajulás és kollagén betegségek, mint pl. bőrkeményedés és eozinofil Fasciola-fertőzés, reflex szimpatikus dystrophia, mint pl. váll/kéz szindróma, addikt megbetegedések, mint pl. alkoholizmus, stressz által kifejtett szomatikus megbetegedések, perifériás neurózis, neuralgia, neuropatológiás megbetegedések, mint pl. Alzheimer betegség, AIDS kapcsolatos dementia, diabetikus neuropátia és multiplex szklerózis, immun megnövekedett funkcióhoz vagy csökkent funkcióhoz kapcsolódó betegségek, mint pl. szervezeti lupus-erythema, és reumás megbetegedések mint pl. fibrositis; ezek a betegségek emlősökben fejlődhetnek ki, az embert is beleértve és a gyógyszerkészítmény azzal jellemezhető, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyület, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának, az ilyen betegségek kezelésében illetve megelőzésében hatásos mennyiségét, továbbá gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmazza.
A találmány tárgya továbbá eljárás az alábbi betegségek kezelésére és megelőzésére, mint pl. gyulladásos megbetegedések (izületi gyulladás, psoriasis, asztma és gyulladásos vastagbél megbetegedés) szorongás, depresszió vagy dysthymia megbetegedés, vastagbél gyulladás, pszichózis, fájdalom, allergiák, mint pl. ekcéma és szénanátha, krónikus repülési betegség, túlérzékenység megbetegedések, mint pl. mérgezés érzékenység, érgörcs megbetegedések, mint pl. angina, migrén és Reynaud betegség, fibrózis és kollagén betegségek, mint pl. bőrkeményedés és eozinofil Fasciola fertőzés, szimpatikus reflex rendellenességek, mint pl. váll/kéz szindróma, addikt megbetegedések, mint pl. alkoholizmus, stresszel kapcsolatos szomatikus betegségek, perifériás neuropátia, neuralgia, neuropatológiás megbetegedések, mint pl. Alzheimer betegség, AIDS kapcsolatos dementia, diabetikus neuropátia és multiplex szklerózis, immun-rendszer megnövekedett funkcióval vagy csökkent funkcióval kapcsolatos betegségek, mint pl. lupus erythematosus és reumatikus megbetegedések, mint pl. fibrózis emlősökben, az embert is beleértve, azzal jellemezve, hogy az ilyen emlősnek a találmány szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója a betegség kezelésében vagy megelőzésében hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely alkalmas a P szubsztancia antagonizálására emlősökben, az embert is beleértve, azzal jellemezve, hogy ez a (I) általános képletű vegyület P szubsztancia antagonizálásban hatásos mennyiségét vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának hatásos mennyiségét, to-
···* ·· • * · · • · ♦ · · * « · · · vábbá gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokat tartalmaz .
A találmány tárgya továbbá eljárás emlősökben P szubsztancia antagonizálására, az emlősök körébe az embert is beleértve, azzal jellemezve, hogy az ilyen emlősnek a találmány szerinti (I) általános képletű vegyűlet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója P szubsztancia antagonizáló mennyiségét adagoljuk.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely alkalmas emlősökben, az embert is beleértve, betegségek kezelésére vagy megelőzésére, amely betegségek a P szubsztancia felesleg következtében alakulnak ki, azzal jellemezve, hogy ez a (I) általános képletű találmány szerinti vegyűlet, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója P szubsztancia antagonizáló mennyiségét tartalmazza, továbbá gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
A találmány tárgya továbbá eljárás emlősökben betegségek kezelésére vagy megelőzésére, ahol az emlősök körébe az embert is beleértjük, amely betegségek a P szubsztancia felesleg következményében jönnek létre, azzal jellemezve, hogy az ilyen emlősöknek (I) általános képletű találmány szerinti vegyűlet, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója P szubsztancia antagonizálásban hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, betegségek kezelésére vagy megelőzésére, ahol a betegségek lehetnek, gyulladásos megbetegedések (pl. izületi gyulladás, psoriasis, asztma és gyulladásos vastagbél betegség), szorongás, depresszió vagy dysthymia, vastagbélgyulladás, pszichózis, fájdalom, allergiák, mint pl. ekcéma és szénanátha, krónikus repülési betegség, túl ·♦· · «· érzékenység betegségek, mint pl. mérgezési érzékenység, érgörcs betegségek, mint pl. angina, migrén és Reynaud betegség, fibrózis és kollagén betegségek, mint pl. borkeményedés és eozinofil Fasciola fertőzés, reflex szimpatikus rendellenességek, mint pl. váll/kéz szindróma, addikt betegségek, mint pl. alkoholizmus, stresszel kapcsolatos szomatikus betegségek, perifériás neuropátia, neuralgia, neuropatológiás betegségek, mint pl. Alzheimer betegség, AIDS kapcsolatos dementia, diabetikus neuropátia és multiplex szklerózis, immunrendszer túlzott működéssel vagy csökkentett működéssel kapcsolatos betegségek, mint pl. szervezeti lupus erythematosus és reumatikus megbetegedések, mint pl. fibrósia emlősökben, az embert is beleértve azzal jellemezve, hogy a készítmény a (I) általános képletű találmány szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója P szubsztancia receptor helyén történő antagonizálásában hatásos mennyiségét tartalmazza és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokat tartalmaz.
A találmány tárgya továbbá eljárás betegségek kezelésére vagy megelőzésére, amely betegségek lehetnek gyulladásos megbetegedések (mint pl. izületi gyulladás, psoriasis, asztma és gyulladásos vastagbél betegség) szorongás, depresszió vagy dysthymia, vastagbélgyulladás, pszichózis, fájdalom, allergiák, mint pl. ekcéma és szénanátha, krónikus repülési betegség, túlérzékenység betegségek, mint pl. mérgezési érzékenység, érgörcs betegségek, mint pl. angina, migrén és Reynaud betegség, fibrózis és kollagén betegségek, mint pl. borkeményedés és eozinofil Fasciola fertőzés, reflex szimpatikus rendellenességek, mint pl. váll/kéz szindróma, addikt betegségek, mint pl. alkoholizmus, stresszel kapcsolatos szomatikus betegségek, perifériás neuropátia, neural-
♦··· «ϊ gia, neuropatológiás betegségek, mint pl. Alzheimer betegség, AIDS kapcsolatos dementia, diabetikus neuropátia és multiplex szklerózis, immunrendszer túlzott működéssel vagy csökkent működéssel kapcsolatos betegségek, mint pl. szervezeti lupus erythematosus és reumatikus betegségek, mint pl. fibrósia emlősökben, az embert is beleértve azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő emlősnek a (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható súlya P szubsztancia receptor helyén való antagonizálására elegendő mennyiségét adagoljuk.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény emlősökben az embert is beleértve, betegség kezelésére vagy megelőzésére, amely kezelés úgy történik, illetve az által segített, hogy a P szubsztancia által médiáit neurotranszmissziót csökkentjük, azzal jellemezve, hogy a (I) általános képletű találmány szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója P szubsztancia receptor helyein antagonizálást kifejtő hatásos mennyiségét és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
A találmány tárgya továbbá eljárás emlősökben az embert is beleértve betegségek kezelésére vagy megelőzésére, amely kezelés vagy megelőzés során a hatás úgy alakul ki, hogy a P szubsztancia médiáit neurotranszmissziót csökkentjük, azzal jellemezve, hogy az ilyen emlősnek (I) általános képletű találmány szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója P szubsztancia receptor helyein antagonista hatást kifejtő hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény emlősökben az embert is beleértve, betegség kezelésére vagy megelőzésére, amely kezelés vagy megelőzés során a P szubsztancia médiáit neuro···♦ 1Λ * « •J :
* · • ·ι
- 20 transzmissziót csökkentjük, azzal jellemezve, hogy ez (I) általános képletű találmány szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója a betegség kezelésében vagy megelőzésében hatásos mennyiségét és valamely gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
A találmány tárgya továbbá eljárás emlősökben az embert is beleértve betegség kezelésére vagy megelőzésére, amely kezelést vagy megelőzést úgy hozunk létre, hogy a P szubsztancia médiáit neurotranszmissziót csökkentjük, azzal jellemezve, hogy az ilyen emlősnek (I) általános képletű találmány szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, az ilyen betegség kezelésében vagy megelőzésében hatásos mennyiségét adagoljuk.
A (I) általános képletű és a (IX) általános képletű találmány szerinti vegyületek királis centrumokat tartalmaznak, ennélfogva különféle enantiomer formákban léteznek. A találmány tárgykörébe beleértjük a (I) általános képletű vegyületek és (IX) általános képletű vegyületek valamennyi optikai izomerjét, valamennyi sztereoizomerjét, továbbá ezek keverékeit is.
Azon túlmenően, hogy P szubsztancia receptor antagonista hatásúak a (I) általános képletű új optikailag aktív vegyületek alkalmasak kiindulási anyagként a különböző racém keverékek, illetve az ellenkező enantiomerek előállításában.
A (I) általános képletű és a (IX) általános képletű fent leírt vegyületek körébe beleértjük azokat a vegyületeket, amelyek megegyeznek a fent leírtakkal, azonban amelyekben egy vagy több hidrogénatom, nitrogénatom vagy szénatom megfelelő izotóppal helyettesített (tricium, nitrogén-15, szén-14, szén-11 izotópokkal) . Az ilyen vegyületek felhasználhatók kutatási és diagnoszti21 *· ·· í ”*r .·· · ί · · . .
• **ί· · · » ·· · ·· ·... .
kai célokra a metabolizmus farmakokinetikai vizsgálatában és a kötési hely próbákban. Az adott alkalmazás, kutatás területén, lehet pl. radioligandum kötési próba, autóradiográfiai vizsgálatok és in vivő kötési vizsgálatok, még a diagnózis területén történő alkalmazás lehet az emberi agyban a megfelelő gyulladással kapcsolatos szövetekben történő in vivő, pl. immun típusú sejtekben vagy olyan sejtekben, amelyek a gyulladásos vastagbél betegségben szerepet játszanak vagy hasonló sejtekben történő P szubsztancia receptor vizsgálatban.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek az alábbi reakcióvázlatokban illetve ezek leírásában megadott eljárással állíthatók elő.
Hacsak másképp nem jelezzük a reakcióvázlatokban az általános képletekben R1, R2, R2, R4, R5, R8, R7, R8, R^, R10 r11( r12, £S r13( valamint a (I) általános képletek és a (IX) általános képletek jelentése a fent megadott.
Az 1 reakcióvázlatban leírjuk a a (I) általános képletű vegyület előállítási eljárását.
Az 1 reakció vázlatban leírt eljárás szerint, valamely (II) általános képletű vegyületet reagáltatunk egy (III) általános képletű vegyülettel és valamely cianid-sóval (kálium-cianiddal, nátrium-cianiddal vagy trimetil-szilil-cianiddal) és így a megfelelő (IV) általános képletű vegyületet állítjuk elő. Előnyösen alkalmazható cianid-só, a kálium-cianid és ezt a reakcióelegyhez utolsó komponensként adagoljuk. A reakciót jellemzően valamely sav katalizátor jelenlétében inért vizes oldószerben, mint pl. metanol-víz elegyben, tetrahidrofurán/víz elegyben vagy acetonintril/víz elegyben hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete kb. 0°C 22 • * «·· ·· ···· . · • ·· ···♦ · ·· kb. 40°C közötti. A reakciót előnyösen metanol/víz elegyben kb. szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióban alkalmazható savas katalizátorok pl. lehetnek nátrium-hidrogénszulfit, kálium-hidrogénszulfit, nátrium-hidrogénfoszfát, ecetsav és sósav. Előnyösen alkalmazható savas katalizátor a nátrium-hidrogénszulfit. Amennyiben cianidként, trimetil-szilil-cianidot alkalmazunk a reakciót előnyösen oldószer nélkül vagy tetrahidrofuránban végezzük, akár katalizátor jelenléte nélkül vagy cink-jodid katalizátor alkalmazásával.
A fenti reakció a (III') általános képletű közbenső termék kialakulásán keresztül történik, amely in situ keletkezik. Más eljárás szerint a közbenső terméket külön lépésben is előállíthatjuk, majd izolálhatjuk és ezt követően reagáltathatjuk, valamely cianid-sóval és igy a megfelelő (IV) általános képletű vegyületet állíthatjuk elő. Ezt az eljárást előnyösen úgy végezzük, hogy a (II) általános képletű vegyületet és a (III) általános képletű vegyületet dehidratálás reakció körülményei között (azaz titán-klorid katalizátor vagy valamely dehidratálószer jelenlétében vagy Dean-Stark vízelválasztó feltét alkalmazásával) reagáltatjuk. A reakciót kb. 0°C - kb. 40°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióban alkalmazható oldószerek pl. a benzol, a toluol, a diklórmetán és a kloroform.
Az így nyert (IV) általános képletű nitrilt ezután redukáljuk és így a (V) általános képletű megfelelő diamin vegyületet állítjuk elő. A redukciót általában dizobutil-alumínium-hidrid, borán-tetrahidrofurán komplex, dimetil-szulfid, lítium-alumínium-hidrid vagy aiuminium-hidrid előnyösen dizobutil-alumínium-hidrid alkalmazásával végezzük. A redukció során alkalmazható oldó23 ·· · ***· .··. ·· • · · · · · ‘ · · *·ί· · * » · * · ·» ···· · ·· szerek a nem poláris oldószerek, mint pl. a toluol, a hexánok, a petroéter és a xilonl Előnyösen alkalmazható oldószer a toluol.
A reakció hőmérséklete kb. -78°C - kb. 0°C közötti előnyösen kb.
-26°C - kb. 1°C közötti érték.
Ezt követően a fenti reakciólépésben keletkezett (V) általános képletű vegyületet egy R4(CO)H általános képletű reagenssel reagáltatjuk és így a megfelelő (VI) általános képletű vegyületet nyerjük. A reakciót általában inért oldószerben, mint pl. benzolban, tonuolban, vagy más vízelválasztásra alkalmas oldószerben hajtjuk végre (pl. Dean-Stark vízelválasztó feltét alkalmazásával) vagy inért oldószerben végezzük, amely lehet pl. tetrahidrofurán vagy diklórmetán szárítószer jelenlétében (pl. molekulaszita alkalmazásával). A reakció végrehajtására alkalmas hőmérséklet pl. kb. 25°C - kb. 111°C közötti érték. Előnyösen alkalmazott hőmérséklet az oldószer visszafolyatás melletti forráspont értéke.
Az így nyert (VI) általános képletű imin-vegyületet a megfelelő (I-A) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, valamely redukálószer segítségével. Alkalmazható redukálószerek pl. a nátrium-bórhidrid, a hidrogén és valamely fém katalizátor, a nátrium-triacetoxi-bórhidrid, a nátrium-ciano-bórhidrid, a cink és sósav, és hangyasav. Előnyösen alkalmazható redukálószer a triacetoxi-bórhidrid. A redukciót általában inért oldószerben, mint pl. diklór-etánban, diklórmetánban, tetrahidrofuránban, kis szénatomszámú alkoholban, kloroformban vagy ecetsavban hajtjuk végre. Az előnyösen alkalmazható oldószer az ecetsav és a reakció hőmérséklete kb. -20°C - kb. 60°C közötti, előnyösen kb. szobahőmérséklet .
: ···· .-. ..
• · .····· ·»·. · · · · • ·· ···· · ··
Más eljárás szerint és előnyösen a (V) ---► (VI) ---► (I-A) reakciósorozatot, amelyet fent leírtuk egy reakciólépésben végezzük a (VI) általános képletű imin izolálása nélkül. Ezt az eljárást az IC példában mutatjuk be.
A 2 reakcióvázlaton bemutatjuk a (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárását, ahol az általános képletben R1, R2 és R5 jelentése hidrogénatom, és ahol a vegyületek a leírt relatív sztereokémiával rendelkeznek, azaz 1-(R,S)-2-(R,S)-konfi-gurációjúak a Cahn-Ingold-Prelog szabálynak megfelelően [a továbbiakban (I-B) általános képletű vegyületek], illetve olyan (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárását mutatjuk be, ahol az általános képletben R1 jelentése 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, R5 és R2 jelentése hidrogénatom és amelyek a leírt relatív konfiguráció sztereokémiájúak, azaz 1-(R,S)-2-(R,S) konfigurációjúak a Cahn-Ingold-Prelog szabálynak megfelelően [amelyeket a továbbiakban (I-C) általános képletű vegyületekként jelölünk] . Az egyszerűség kedvéért a (VIII), a (IX), a (X), a (I-B) és a (I-C) általános képletű vegyületekre csak egy enantiomert mutatunk be. Azonban a 2 reakcióvázlatban leírt eljárás a vegyületek mindkét enantiomerjéré vonatkozik.
A 2 reakció vázlaton leírt eljárásnak megfelelően a (VII) általános képletű vegyületet, valamely bázis jelenlétében ftálimiddel reagáltatjuk. Általában a reakciót inért oldószerben, mint pl. tetrahidrofuránban vagy kis szénatomszámú alkoholban hajtjuk végre. Alkalmazható bázisok pl. a nátrium-hidroxid, és a kálium-hidroxid, valamint a fenti fémek hidridjei. Továbbá a litium-diizopropil-amid (LDA), az 1,8-diazabiciklo (5.4.0) undec-7-én (DBU) és a litium-hexametil-diszilán. A reakciót általában kb. 0°C - kb. 100°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Előnyösen a (VII) általános képletű vegyületet ftálimiddel etanolban reagáltatjuk, kálium-hidroxid jelenlétében és a reakciót kb. szobahőmérsékleten végezzük.
A fenti reakcióban izomer keverék keletkezik, amely a megfelelő (VIII) általános képletű vegyületet és ennek C-2 epimerjét tartalmazza. A termék izopropil-éterből történő kristályosítása a (VIII) általános képletű vegyületet egyetlen epimer racemátjának formájában szolgáltatja, amely racemátot ezután redukálunk és így a megfelelő (IX) általános képletű vegyületet állítjuk elő. Alkalmazható redukálószer pl. a Raney nikkel/hidrogén, a 10%-os aktív szénre felvitt palládium/hidrogén és az alumínium-amalgám. Előnyösen a reakciót Raney nikkel alkalmazásával hajtjuk végre etanolban és az alkalmazott hidrogéngáznyomás kb. 3 atmoszféra (30390 Pa) és a reakció hőmérséklete kb. 25°C. Ugyancsak alkalmazhatunk kb. 10°C - kb. 60°C közötti reakcióhőmérsékletet és kb. 1 - kb. 10 atmoszféra (10130-101300 Pa) hidrogénnyomást is.
Az előző reakciólépésben nyert (IX) általános képletű vegyület reduktív aminálása, nátrium-ciano-borhidrid vagy nátrium-triacetoxi-borhidrid és az R4CHO általános képletű vegyület segítségével a megfelelő (X) általános képletű terméket szolgáltatja. A reakciót általában poláros oldószerben, mint pl. ecetsavban vagy kis szénatomszámú alkanolban kb. 0°C - kb. 50°C közötti hőmérséklet hajtjuk végre. Előnyösen alkalmazható oldószer az ecetsav és előnyösen alkalmazható reakcióhőmérséklet kb. 25°C érték. Ugyancsak előnyösen a reakcióelegy pH értéke kb. 4 - kb. 5 közötti.
I «
Más eljárás szerint a (IX) általános képletű vegyületeket átalakíthatjuk a megfelelő (X) általános képletű származékokká, kétlépéses eljárás segítségével, amelyet a fentiekben írtunk le és az 1 reakcióvázlatban mutattunk be, a (V) általános képletű vegyületet, (I-A) általános képletű vegyületekké történő átalakítására (V ---► VI ---► I-A) .
A megfelelő (I-B) általános képletű vegyületeket ezután úgy állíthatjuk elő, hogy a (X) általános képletű fenti reakciólépésben kapott terméket hidrazinnal reagáltatjuk. Ezt a reakciót általában inért oldószerben, mint pl. kis 1-4 szénatomszámú alkoholban, vízben vagy víz és kis szénatomszámú alkohol keverékében, előnyösen etanolban hajtjuk végre. Az alkalmazott reakcióhőmérséklet kb. 20°C - kb. oldószer visszafolyatás melletti forráshőmérséklete közötti előnyösen kb. oldószer viszszafolyatás melletti hőmérséklet érték.
Az eljárással nyert (I-B) általános képletű vegyületet a (I-C) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át úgy, hogy ezt egy R10COR11 általános képletű ketonnal vagy aldehiddel reagáltatjuk, ahol az általános képletben R^-θ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és R11 jelentése alkilcsoport és így olyan (I-C) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben az általános képletben R^ jelentése CHR-'-^R·'··'- általános képletű csoport. Ezt az eljárást általában úgy végezzük, hogy valamely fenti eljárást alkalmazunk, amelyet a (V) általános képletű vegyület (I-A) általános képletű vegyületté történő konvertálására írtunk le. Ezeknek megfelelően a (I-C) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk két lépéses eljárással, amely analóg a (V) --► (VI) (I) (A) előállítási eljárással a fentieknek megfele• ·
- 27 lően, amely eljárás során első reakciólépésben imin-vegyületet állítunk elő, majd ezt izoláljuk és redukálószerrel reagáltatjuk, vagy előállítható az ekvivalens egylépéses eljárás segítségével is, amelynek során az imin-vegyületet in situ állítjuk elő.
A 3 reakcióvázlatban bemutatjuk a (I) általános képletű vegyületek, előállítási eljárását, ahol az általános képletben és r! valamint R^ valamelyikének jelentése hidrogénatom és amelyek a leírt relatív szterokémiával rendelkezik, azaz l-(R,S)-2-(S,R)-konfigurációjúak, a Cahn-Ingold-Prelog szabály szerint [a továbbiakban a vegyületeket (I-D) általános képlettel jelöljük].
A 3 reakcióvázlat eljárása szerint a (XI) általános képletű vegyületbe a kívánt R^ általános képletű csoportot vezetjük be és így a megfelelő (XII) általános képletű vegyületet állítjuk elő. A megfelelő csoport bevezetése egy egylépéses reduktív-aminálási eljárással végezhető, amelyet korábban már leírtunk a (IX)--► (X) általános képletű vegyületek átalakítására a 2 reakcióvázlatban, vagy ugyanezt elvégezhetjük egy egylépéses eljárás segítségével amennyiben az 1 reakcióvázlatban leírt (V) --► (VI) és (VI) ---► (I-A) lépéseket kombináljuk.
Az így nyert (XII) általános képletű vegyület hidroklorid-sójának reakciója valamely alkalmas klórozó hatóanyaggal a megfelelő (XIII) általános képletű vegyületet eredményezi. Alkalmazható klórozó hatóanyagok pl. a tionil-klorid, a foszfor-pentaklorid, foszfor-oxiklorid és a mezil-klorid. A reakciót jellemzően oldószer jelenléte nélkül vagy inért nem-hidroxil tartalmú oldószerben, mint pl. diklórmetánban, kloroformban, 1,2-diklór-etánban, benzolban vagy toluolban, előnyösen kloroformban hajtjuk végre kb. -2°C - kb. 15°C közötti előnyösen kb. 0°C - kb.
• · · · « · • · V · · * · · · · · ·
5°C közötti hőmérsékleten.
A megfelelő (I-D) általános képletű vegyületet ezután az alábbi eljárásnak megfélőén állíthatjuk elő. Az előző reakcióciólépésben nyert (XIII) általános képletű vegyületet az R1R2NH általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A reakciót általában oldószer nélkül vagy inért oldószerben, mint pl. vízben tetrahidrofuránban, terc-butanolban, etanolban, dimetil-éterben vagy acetonitrilben, metanolban, izopropanolban, előnyösen etanolban hajtjuk végre kb. 0°C - kb. az oldószer visszafolyatás melletti forráspontja melleti hőmérsékleten, előnyösen kb. az oldószer visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletén.
Az egyéb (I) általános képletű vegyületek előállítását amelyet a következő példák során nem írunk le ugyanúgy végezhetjük, mint a fenti előállításokat a különböző fent leírt reakciók kombinálásával és ez a szakember számára nyilvánvaló.
A fenti 1-3 reakcióvázlatokban leírt valamennyi reakció esetében a nyomásértéke nem döntő befolyású, hacsak másképp nem jelezzük. Kb. 0.5 atmoszféra - kb. 5 atmoszféra (5065-50650 Pa) nyomásértékek elfogadhatóak, általában előnyösen a környezeti nyomást, azaz kb. 1 atmoszférát (10130 Pa) alkalmazzuk.
A (I) általános képletű találmány szerinti új vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik alkalmasak P szubsztancia antagonistaként alkalmazásra, azaz ezek antagonista hatást fejtenek ki a P szubsztanciára receptor helyén emlősökben. Ennélfogva alkalmasak terápiás hatóanyagként való felhasználásra a fent említett betegségek és rendellenességek kezelésére, az ilyen betegségben szenvedő emlősök esetében.
A (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek, amelyek bázikus természetűek alkalmasak nagyszámú, különféle só képzésére, különféle szerves és szervetlen savakkal. Ugyan kívánatos, hogy ezek a sók gyógyszerészetileg elfogadhatók legyenek, hogy állatoknak adagolhassuk őket, azonban gyakran előnyös a gyakorlat szempontjából, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket a reakcióelegyből, gyógyszerészetileg nem elfogadható só formában izoláljuk, majd ezt követően ezt a sót egyszerűen szabad bázissá visszaalakítjuk valamilyen alkálikus reagens segítségével és végül a kapott szabad bázist gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk. A találmány szerinti vegyületek savaddiciós sóit könnyen előállíthatjuk, úgy, hogy a bázikus vegyületet lényegében ekvivalens mennyiségű választott ásványi vagy szerves savval reagáltatjuk, vizes oldószeres közegben vagy alkalmas szerves oldószerben, mint pl. metanolban vagy etanolban. Az oldószer óvatos elpárologtatása után a kívánt szilárd sót könnyen kinyerhetjük.
A (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik P szubsztancia receptorhoz kötődő aktivitással rendelkeznek, ennélfogva alkalmasak számos olyan klinikai körülmény kezelésére vagy megelőzésére, amely kezelés során a P szubsztancia által médiáit neurotranszmissziót csökkentjük. Ilyen betegségek pl. a gyulladásos megbetegedések (izületi gyulladás, psoriasis, asztma és gyulladásos vastagbél megbetegedés) szorongás, depresszió vagy dysthymia megbetegedés, vastagbélgyulladás, pszichózis, fájdalom, allergiák, mint pl. ekcéma és szénanátha, krónikus repülési betegség, túlérzékenység megbetegedések, mint pl. mérgezés érzékenység, érgörcs megbete30 gedések, mint pl. angina, migrén és Reynaud betegség, fibrózis és kollagén betegségek, mint pl. borkeményedés és eozinofil Fasciola fertőzés, szimpatikus reflex rendellenessége, mint pl. váll/kéz szindróma, addikt megbetegedések, mint pl. alkoholizmus, streszszel kapcsolatos szomatikus betegségek, perifériás neuropátia, neuralgia, neuropatológiás megbetegedések, mint pl. Alzheimer betegség, AIDS kapcsolatos dementia, diabetikus neuropátia és multiplex szklerózis, immun rendszer megnövekedett funkcióval vagy csökkent funkcióval kapcsolatos betegségek, mint pl. lupus erythematosus és reumatikus megbetegedések, mint pl. fibrózis az emlősökben, az embert is beleértve. Ennélfogva a találmány szerinti vegyületek könnyen adaptálhatók terápiás alkalmazásra, mint P szubsztancia antagonisták és alkalmasak a fenti klinikai körülmények emlősökben történő, az embert is beleértve, szabályozására és/vagy kezelésére.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat orális, parenterális vagy helyi úton adagolhatjuk. Általában a vegyületeket kívánatosán kb. 1,0 mg - kb. 1500 mg/napi dózisban adagoljuk, azonban ezen a dózison változtatást is végrehajthatunk, attól függően, hogy a kezelendő egyed tömege és állapota milyen, továbbá, hogy milyen adagolási utat választottunk. Ennek ellenére a legelőnyösebb dózishatár kb. 0.07 mg - kb. 21 mg/kg testtömeg/nap közötti. Ezen a dózis ennek ellenére változtatást hajtatunk végre attól függően, milyen állatfajt kívánunk kezelni illetve ennek milyen válaszfüggvénye jelentkezik a hatóanyagra, valamint milyen gyógyszerkészítményt választunk és ezt milyen időtartamon át, valamint milyen időközönként adagoljuk. Egyes esetekben az alsó értékhatár alatti dózisszint több mint elegendő lehet, azonban más esetekben még a határértéknél nagyobb dózist is alkalmazhatunk anélkül, hogy bármely káros mellékhatás lépne fel, azzal a feltétellel, hogy ezt a nagyobb dózist először több kis dózisra osztjuk a napi adagolás céljára.
A találmány szerinti vegyületek adagolhatok önmagukban vagy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal vagy hígítóanyagokkal együtt, bármely fent említett három úton és az adagolást egyenlen vagy többszörös dózisban végezhetjük. Részletesebben a találmány szerinti új terápiás hatóanyagok különféle dózisformákban adagolhatok, azaz ezek kombinálhatok különféle gyógyszerészetileg elfogadható inért hordozóanyagokkal tabletta, kapszula, labdacs, pilula, keménycukor, por, spré, krém, kenet, kúp, gél, paszta, oldat, kenőcs, vizes szuszpenzió, injektálható oldat, elixir, szirup és hasonló formában. Az ilyen hordozóanyagok lehetnek pl. szilárd hígítóanyagok vagy töltőanyagok, steril vizes közeg és különféle nem toxikus szerves oldószerek stb. Ezen túlmenően az orális adagolású gyógyszerkészítmény alkalmasan édesíthető és/vagy ízesíthető. Általában a találmány szerinti gyógyszerészetileg hatásos vegyületek a dózis formákban kb. 5,0 tömeg% - kb. 70 tömeg% közötti mennyiségben vannak jelen.
Orális adagolás céljára a tabletta készítmények különféle kiszerelőanyagokat, mint pl. mikrokristályos cellulózt, nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot, dikálcium-foszfátot és glicint tartalmazhatnak, továbbá különféle dezigrentáló szereket, mint pl. keményítőt, (előnyösen kukorica, burgonya, tapióka keményítőt) alginsavat és bizonyos komplex szilikátokat, továbbá granulátum kötőanyagokat, mint pl. polivinil-pirolidont, szűk* ·
- 32 rozt, zselatint és akáciát tartalmazhatnak. Ezen túlmenően tartalmazhatnak kenőanyagokat, mint pl. magnézium-sztearátot, nátrium-lariul-szulfátot és talkumot, amelyek alkalmazása gyakran előnyös tabletta készítés esetében. Hasonló szilárd készítményeket alkalmazhatunk továbbá töltőanyagként zselatin kapszulákban. Ebben az esetben előnyösen alkalmazható anyagok továbbá a laktoz illetve a tejcukor, továbbá a nagy molekulatömegű polietilén-glikolok. Amennyiben orális adagolás céljára vizes szuszpenzió és/vagy elixir formát kívánunk készíteni az aktív hatóanyagot különféle édesítő vagy ízesítő anyagokkal, színezőanyagokkal vagy festékekkel és amennyiben kívánatos emulzifikáló és/vagy szuszpenzáló szerekkel elegyíthetjük, továbbá hígítóanyagként, pl. vizet, etanolt, propilén-glikolt, glicerint és különféle hasonló kombinációkat alkalmazhatunk.
Parenterális adagolás céljára a találmány szerinti terápiás hatású vegyűlet oldatát vagy szezám vagy mogyoróolajban vagy vizes propilén-glikol oldatban képezzük. A vizes oldatokat megfelelően pufferrel kell elegyíteni, amennyiben ez szükséges és a folyékony hígítóanyagot izotóniássá kell alakítani. Ezek a vizes oldatok alkalmasak intravénás injekció céljára. Az olajos oldatok alkalmasak Ízületbe történő injektálásra, intramuszkuláris és szubkután injekció céljára. Valamennyi fenti oldat készítmény steril körülmények között előállítható standard gyógyszerészeti eljárások alkalmazásával, amelyek a szakirodalomban jól ismertek.
Ezen túlmenően lehetséges a találmány szerinti vegyületek adagolása helyi úton, amennyiben gyulladásos körülményeket kezelünk a bőrön és ezt előnyösen krém, gél, paszta, kenet, kenőcs és hasonló formában végezzük a standard gyógyszerészeti gyakorlatnak
- 33 megfelelően.
A találmány szerinti vegyületek aktivitását P szubsztancia antagonistaként úgy határozhatjuk meg, hogy megmérjük milyen mértékben inhibiálják a P szubsztancia kötődését receptor helyeihez marhafarok szövetben. A mérést úgy végezzük, hogy radioaktív ligandumokat alkalmazunk a tachykinin receptorok vizualizálása céljából és autoradiográfiás mérést végzünk. A fent leírt vegyületek P szubsztancia antagonista aktivitását standard eljárásokkal értékelhetjük, amelyeket leírtak a M. A. Cascieri és munkatársai Journal of Biological Chemistry, Vol. 258, p. 5158 (1983) közleményükben. Az eljárás szerint meghatározzuk az egyes vegyületek azon koncentrációját, amely a radioaktívan jelzett P szubsztancia ligandumok mennyiségét receptor helyeiken 50%-kal csökkenti a fenti izolált marhaszöveteken, így meghatározzuk a jellemző IC5q értéket valamennyi vegyület esetében.
Az eljárás szerint a marhafarok szövetet -70°C hőmérsékletű fagyasztóból kivesszük, majd 50 térfogat (tömeg/térfogat) mennyiségű jéggel hűtött 50 mmol Tris (azaz trimetamin, amely 2-amino-2-hidroxi-metil-l,3-propándiol) hidroklorid pufferoldatban (pH 7.7 érték) homogenizáljuk. A homogenátumot 30.000 x G érték mellett 20 percen át centrifugáljuk. A labdacsot 50 térfogat Tris buffere újra szuszpendáljuk, újra homogenizáljuk, majd újra centrifugáljuk további 20 percen át, 30.000 x G alkalmazásával. Ezután a labdacsot 40 térfogat jéggel hűtött 50 mmol-os Tris pufferben (pH 7.7) újra szuszpendáljuk, amely puffér 2 mmol kálium-kloridot, 2 mmol magnézium-kloridot, 4 μg/ml bacitracint, 4 μg/ml leupeptint, 2 μg kimosztatint és 200 g/ml marhaszérum albumint tartalmaz. Ezzel a lépéssel befejezzük a szövet * ···· ·· «« r · · · · · • · · · · » · • ·« ·«·· · -»· preparátum kialakítását.
Ezután a radioligand kötési eljárást végezzük az alábbiak szerint. A reakciót 100 μΐ tesztvizsgálati vegyület adagolásával kezdjük, amely 1 Mmol koncentrációjú legyen. Ezt követően 100 μΐ radioaktív ligandumot adagolunk az elegyhez, úgyhogy annak végső koncentrációja 0.5 mmol, végül 800 μΐ szövet preparátumot adagolunk az elegyhez, amely szövet preparátum a fent leírt. A végső térfogat 1.0 ml. A reakcióelegyet ezt követően örvénykeverésnek vetjük alá, és szobahőmérsékleten 20 percen át (kb. 20°C) inkubáljuk. Ezt követően a csövek tartalmát leszűrjük, sejtgyűjtő segítségével, majd az üvegszál szűrőket (Whatman GF/B) négyszer 50 mmol-os Tris bufferrel (pH 7.7) mossuk. A szűrőket alkalmazásuk előtt két órán át előre áztatjuk. Ezt követően Béta számláló segítségével 33%-os számlás! hatékonyság alkalmazásával a radioaktivitást meghatározzuk és a IC5q értékeket standard statisztikai eljárással számítjuk.
A találmány szerinti vegyületek antipszichotikus aktivitását, azaz neuroleptikus szerként történő alkalmazhatóságukat számos pszihotikus betegség esetében elsősorban úgy határozzuk meg, hogy megállapítjuk milyen mértékben képesek a P szubsztancia indukált vagy P szubsztancia agonista által indukált hipermotilitást tengeri malacokban csökkenteni. A vizsgálatot úgy végezzük, hogy a tengeri malacokat először kontroll vegyület, vagy megfelelő tesztvizsgálati vegyület, amely a találmány szerinti anyag dózissal kezeljük, majd a tengeri malacokban P szubsztanciát vagy P szubsztancia agonistát injektálunk intracerebrális módon kanula segítségével, ezután mérjük az állatok lokomotor válaszfügvényét a fenti stimulusra.
• ·♦ • · « * · · 9 9 • 999· · · 9
- 35 A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A példák nem jelentik a találmány tárgykörének korlátozását.
1. Példa l-N-Ciklohexil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2etán-diamin
A. g-Ciklohexil-amino-benz-acetonitril
0.98 g (9.4 mmol) nátrium-hidrogénszulfit 4 ml vízben készült oldatához 0.96 ml (9.4 mmol) benzaldehid 5 ml metanolban készült oldatát adagoljuk. A kapott elegyet 5-10°C hőmérsékletre hűtjük, majd ciklohexil-aminnal reagáltatjuk, miközben sűrű csapadék képződik. A reakcióelegyet továbbra is kb. 5°C hőmérsékleten tartjuk, majd szilárd kálium-cianidot (0.61 g, 9.4 mmol) adagolunk hozzá részletekben 2 perc időtartam alatt. A csapadék elég sűrűvé válik ahhoz, hogy a keverés leálljon, ekkor az elegyhez 5 ml 1:1 metanol víz keveréket adagolunk, hogy a keverést segítsük. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd ezen a hőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezután az elegyet leszűrjük, majd a terméket metanol-vízeleggyel mossuk és végül levegőn megszárítjuk. 1.6 g (79.6% termelés) fenti címbeli vegyületet nyerünk.
1H NMR spektrum (300 MHz, CDC13) δ 7.5 - 7.3 (m, 5H), 4.82
(s, 1H), 2.9 - 2.8 (m, 1H) , 2.0 (d, 1H, J=12 Hz), 1.75 - 1
(m, 4H) , 1.4 - 1.0 (m, 6H) •
13C NMR spektrum (75 MHz, CDC13) δ 135.56, 128.99 , 128.91,
127.29, 119.35, 54.87, 51. 68, 33 . 87 , 31.94, 25.95 , 24.66,
IR spektrum CHC13 Jb 2220 cm” .
Tömegspektrum m/e 214 p+.
B. 1-N-Ciklohexil-l-fenil-l,2-etán-diamin
A fent leírt A lépésben nyert vegyület (200 mg, 0.94 mmol) ml vízmentes toluolban készült oldatát 20°C - 10°C közötti hőmérsékletre hűtjük. A kevert elegyhez 4.67 ml (5 ekvivalens, 4.67 mmol) dizobutil-alumínium-hidrid (Dibal-H) toluolos oldatot adagolunk 5 perc időtartalom alatt. A reakcióelegyet vékony réteg kromatográfia segítségével analizáljuk és a reakció előrehaladását vizsgáljuk. Eluensként 95:4:1 diklormetán:metanol:
:koncentrált vizes ammónium-hidroxid oldatot alkalmazunk. Két óra elteltével a reakciót 4.6 ml metanol cseppenkénti beadagolásával, amelyet 0°C hőmérsékleten végzünk, leállítjuk. Ezt követően az elegyhez óvatosan 4.6 ml vizet adagolunk. A reakcióelegy pH értékét vizes sósavval 2 értékre állítjuk be, majd az elegyet izopropil-éterrel mossuk. A vizes fázist elválasztjuk, majd nátrium-hidroxid segítségével 12 pH értékre lúgosítjuk. Ezt követően a vizes fázist diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, majd szilárd nátrium-szulfáton megszárítjuk. A nyersterméket szilikagélen, kromatográfia segítségével tisztítjuk; eluensként a fent, a vékony réteg kromatográfiás analízis esetében leírt eluest alkalmazzuk. 150 mg (74% termelés) kívánt vegyületet nyerünk.
1H NMR spektrum (300 MHz, CDC13) δ 7.37 - 7.22 (m, 5H), 3.76
(t, 1H, J=8.5 Hz), 2.80 (dd, 1H, J=15.4 Hz, J=8.5 hz) , 2.78 (dd,
1H, J=15 hz, J=8.5 Hz), 2.3 (m, 1H) , 1.95 (d, 1H, J=10 Hz) , 1.69
(br s, 3H) , 1.52 (sz s, 1H) , 1.12 (sz s, 6H).
13C NMR spektrum (75 MHz, CDCI3) δ 143.20, 128.40, 127.17,
127.03, 62.09, 53.43, 49.20, 34.79, 33.08, 26.16, 24.78.
* · ««·· ·· ·· ··· ····· • ·····’* · * *
Tömegspektrum πι/e 219 p+1, 188 p-30.
C. l-N-Ciklohexil-l-fenil-2-N' - [ (2-metoxi-fenil) -metil] -
-1,2-etán-diamin
A B reakciólépésben nyert diamint (109 mg, 0.5 mmol) 3 ml ecetsavban oldjuk, majd az oldathoz kevés 3 Á molekulaszitát adagolunk. Az elegyet ezután 85 mg (0.625 mmol) ánizsaldehiddel reagáltatjuk, majd a keverékhez részletekben 211 mg (1.0 mmol) nátrium-triacetoxi-borhidridet adagolunk. A reakcióelegyet két órán át keverjük, ezt követően a reakcióelegyet leszűrjük, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml 1 n sósavban (HC1) oldjuk, majd az oldatot éterrel extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, majd az oldat pH értékét 2 m nátrium-hidroxid (NaOH) segítségével 12 értékre lúgosítjuk. A vizes fázist ezután éterrel extraháljuk, majd az éteres oldatot telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfia segítségével tisztítjuk eluensként 97:2:1 diklormetán:metanol:tömény vizes ammónium-hidroxid oldatot alkalmazunk. 70 mg (41% termelés) címbeli vegyületet nyerünk.
1H NMR spektrum (300 MHz, CDC13) δ 7.33 - 7.18 (m, 7H), 6.88 (t, 1H, J=7.4 Hz), 6.82 (d, 1H, J=8.0 Hz), 3.94 (dd, 1H, J=8.06 Hz, J=5.50 Hz), 3.78 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 2.00 - 1.53 (m, 7H), 1.10 (sz s, 5H). 13C NMR spektrum (75 MHz, CDCI3) δ 157.61, 143.69, 129.82, 128.33, 128.13, 127.21, 126.92, 120.34, 110.14, 59.09, 56.24, 55.11, 53.56, 49.09, 34.94, 32.99, 26.24, 25.23, 24.87 ppm. IR spektrum CHCI31600 (d) , 1450 cm-'-.
MS spektrum m/e 339 p+1.
* * ···· «« ·· *·* ···«« • * · · * · • ·«··· · · ··· · «« ··*···«
A címbeli vegyület dihidroklorid sóját állítjuk elő úgy, hogy 70 mg (0.2 mmol) terméket éterben oldunk, majd az oldatot felesleg hidrogén-klorid (HC1) telített éteres oldatával reagáltat juk. A sót az oldószer elpárologtatásával nyerjük, amit ezután kis mennyiségű metanolban oldunk és izopropil-éterrel csapaddékként leválasztunk.
O.p. : 222-224°C.
Elemanalízis a C22h3qN2O·2HC1 képlet alapján
Számított: C, 64,23; H, 7.84; N, 6.81%.
Mért: C, 63.97; H, 7.86; N, 6.73%.
2. példa l-N-Ciklopentil-l-fenil-2-N1-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin
A címbeli vegyületet az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő.
XH NMR spektrum (300 MHz, CDC13) δ 7.34-7.17 (m, 7H), 6.88 (t, 1H, J=7.37 Hz), 6.82 (d, 1H, J=8.14 Hz), 3.80 (dd, 1H, J=8.11
Hz, J=5.57 Hz), 3.78 (s, 2H), 3.74, (s, 3H), 2.88 (kvin, 1H,
J=6.80 Hz), 2.77 - 2.66 (m, 2H), 1.95 (sz s, 1H), 1.80 - 1.20 (m,
8H) .
13C NMR spektrum (75 MHz, CDCI3) δ 157.5, 143.16, 129.86, 128.34,
128.20, 127.35, 127.05, 120,35,
110.14, 61.07, 57.14, 55.88,
55.11, 49.12, 34.03, 32.60, 23.82, 23.78.
IR spektrum CHCI3JL· 1605(d), 1450 cm’k
MS spektrum m/e 325 p+1.
Nagy felbontású MS spektrum (HRMS) a C21H29N2O (p+1) képlet alapj án:
• · ·
- 39 Számított: 325.2273.
Mért: 325.2250.
A címbeli vegyület dihidroklorid sóját az IC. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő.
O.p. = 223 - 224°C.
Elemanalízis a 02ΐΗ2θΝ20·2HC1 képlet alapján: C, 63.47; H, 7.61;
N, 7.05%.
Mért: C, 63.46; H, 7.61; N, 7.02%.
3. Példa
1-N-Propil·-1-fenil-2-N*-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin
A címbeli vegyületet az 1. Példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő.
1H NMR spektrum (300 MHz, CDC13) δ 7.34-7.18 (m, 7H), 6.89 (dt,
1H, 7.39 Hz, J=1.04 Hz), 6.83 (d, 1H, J=8.10 Hz), 3.79 (m, 2H),
3.75 (s, 3H), 3.74-3.70 (m, 1H), 2.80-2.67 (m, 2H), 2.43-2.38 (m, 2H), 1.52-1.40 (m, 2H), 0.893-0.844 (t, 3H, J=7.37 Hz).
13C NMR spektrum (75 MHz, CDC13) δ 157.62, 143.07, 129.82, 128.36,
128.17, 127.30, 127.05, 120.35, 110.17, 62.88, 55.88, 55.13,
49.69, 49.21, 29.72, 23.42, 11.85 ppm.
IR spektrum CHC13 Ab 1600(d), 1450 cm-1·.
MS spektrum m/e 229 p+1.
• « ···· ·a ·· • * · · *««· « · · · » · • ·«··* « · • · ·· · · « · »«a a · *
4. Példa
1-(R, S)-2-(R, S)-l-Amino-l-fenil-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-amino]-propán
A, l-(R,S)-2-(R,S)-1-N-Ftálimido-1-fenil-2-nitro-propán (20.0 g, 135.93 mmol) ftálimid 400 ml etanolban készült oldatát 9.87 g (149.53 mmol) kálium-hidroxiddal elegyítjük, majd az elegyet 15 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 28.80 g (176.71 mmol) 1-fenil-2-nitro-propénnel reagáltatjuk, majd az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciót 72.71 g (1.35 mól) szilárd ammónium-klorid adagolással leállítjuk, majd az elegyet 100 ml etilacetáttal és 1500 ml vízzel hígítjuk. A vizes fázist 6 x 300 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A sárga pasztaszerű maradékot 250 ml izopropil-éterrel elegyítjük, majd az elegyet 5 percen át keverjük. A szilárd anyagot leszűrjük és 50 ml izopropil-éterrel, majd 3 x 60 ml etanollal mossuk, ezt követően a szilárd anyagot levegőn megszárítjuk. 18.35 g anyagkeveréket nyerünk, amely a kívánt terméket egyetlen izomerként tartalmazza és a termék csak ftálimiddel szennyezett. A nyersterméket a következő reakciólépésben közvetlenül felhasználjuk.
B. l-(R,S)-2-(R,S)-1-N-Ftálimido-l-fenil-2-amino-propán
125 g Raney nikkel katalizátort (amelyet vízzel előmosunk addig, amíg a vizes felúszó semleges pH (7) értékű) mérünk 500 ml térfogatú Parr reaktorba, amelyet előzetesen nitrogénnel átöblítünk. A rendszerhez 20 ml metanolt, majd ezt követően 9.0 g az előző reakciólépésben nyert nyersterméket adagolunk, majd a kapott keveréket 200 ml metanollal hígítjuk. Az elegyet hidrogénV · atmoszférába helyezzük, amelynek nyomása 45 psi ( ) 12 óra időtartamon át. Vékonyréteg kromatográfiás analízis szerint (eluens 5% metanol tartalmú diklormetán) a kiindulási anyag ez időtartam alatt átalakult. Ezt követően a katalizátort Celitettel szűrési segédanyag alkalmazásával leszűrjük, majd a szűrletet vákuumbam bepároljuk. A maradékot 100 ml diklormetánnal elegyítjük, amely elegyítés során a maradék ftálimid csapadékként kiválik. Ezután az elegyet mégegyszer leszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 2% metanol tartalmú diklormetán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. 2.65 g címbeli vegyületet nyerünk, amely egyetlen izomer.
1H NMR spektrum (250 MHz, CDC13) δ 7.83-7.80 (2H, m), 7.727.67 (2H, m), 7.60-7.56 (2H, m), 7.37-7.28 (3H, m), 4.90-4.86 (1H, d, J=10.6 Hz), 4.41-4.29 (1H, dq, J=10.6 Hz, J=6.4 Hz), 1.44 (2H, sz s), 1.10-1.06 (3H, d, J=6.4 Hz).
C. l-(R,S)-2-(R,S)-l-N-Ftálimido-l-fenll-2-[(2-metoxifenil)-metil-amino]-propán
2.18 g (7.77 mmol) B reakciólépésben nyert termék 75 ml toluolban készült oldatát 1.06 g (7.77 mmol) 2-metoxi-benzaldehidddel reagáltatjuk. A kapott reakcióelegyet Dean-Stark vízelválasztó feltét alkalmazásával 16 órán át visszafolyatás melletti forrás hőmérsékleten forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és 3.10 g imin terméket nyerünk, amely sárga szilárd anyag. A terméket a következő reakciólépésben tisztítás nélkül alkalmazzuk.
1*4 • ΛΑ · « « · · * · · · · * • · 9 β · · · · ·«* · *· ···· V ··
- 42 ΧΗ NMR spektrum (250 MHz, CDCI3) δ 8.77 (s, ΙΗ), 7.73-7.69 (m,
5Η), 7.59-7.54 (m, 2Η), 7.39-7.23 (m, 5Η), 6.84-6.77 (m, 2Η),
5.50 (d, ΙΗ, J=10.7 hz), 4.93-4.83 (dq, 1H, J=10.7 Hz, J=6.4 Hz),
3.76 (s, 3H), 1.20-1.17 (d, 3H, J=6.4Hz).
3.07 g, (7.70 mmol) fent leírt imin 70 ml diklór-etánban készült oldatát 1.64 g (7.70 mmol) nátrium-triacetoxi-borhidriddel elegyítjük. A reakcióelegyet 1.5 órán át keverjük és a reakció előrehaladását vékonyréteg kromatográfiás analízissel követjük (eluens 1% metanol tartalmú diklórmetán). A fenti idő elteltével 1.64 g nátrium-triacetoxi-bórhidridet adagolunk az elegyhez, majd a keverést további 16 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakciót 300 ml telített vizes hidrogénkarbonát oldat adagolásával leállítjuk, majd az elegyet két térfogat mennyiségű diklór-etánnal extraháljuk. Ez egyesített szerves fázisokat vizes telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. A maradékot szilikagélen, kromatográfia segítségével, 20% etilacetát tartalmú hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk,
2.59 g (84% termelés) olajos terméket nyerünk.
1H NMR spektrum (250 MHz, CDC13) δ 7.81-7.78 (m, 2H), 7.71-7.66 (m, 2H) , 7.61-7.58 (m, 2H) , 7.35-7.25 (m, 4H) , 7.21-7.13 (m, 2H) , 6.84-6.78 (dt, 1H, J=7.37 Hz, J=1.0 Hz), 6.74-6.71 (d, 1H, J=8.17Hz), 5.30 (s, 1H), 5.09-5.05 (d, 1H, 10.96 Hz), 4.22-4.15 (dq, 1H, J=10.96 Hz, J=6.36 Hz), 3.90-3.68 (dd, 2H, J=13.0 Hz), 3.54 (s, 3H), 1.05-1.03 (d, 3H, J=6.36Hz).
D, l-(R,S)-2-(R,S)-1-Amino-1-fenil-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-amino]-propán
2.38 g (5.94 mmol) l-N-ftálimido-l-fenil-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-amino]-propán 85 ml etanolban készült oldatát (amely «4*4 • » · * 4 ♦ • ··»·· « · •*· * »4 «♦»· · »4
- 43 vegyületet a C reakciólépésben állítottunk elő) 281 μΐ (5.94 mmol) hidrazin-hidráttal elegyítjük, majd a reakcióelegyet visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük. 2.5 óra elteltével az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd éjszakán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 1.48 ml (17.83 mmol) tömény sósavval elegyítjük. A kapott szuszpenziót leszűrjük, majd a szűrletet 200 ml vízzel hígítjuk és a keveréket 5 x 100 ml éterrel mossuk. A vizes fázis pH értékét 25%-os nátrium-hidroxid oldattal 12 értékre lúgosítjuk, majd a bázikus fázist 3 x 100 ml etilacetáttal extraháljuk. A kapott szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. 1.18 g olajos terméket nyerünk (73% termelés).
1H NMR spektrum (250 MHz, CDCI3) δ 7.36-7.22 (m, 7H), 6.95-6.83 (m, 2H), 3.95 & 3.72 (dd, 2H, J=13.3 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.73 [d(m), 1H], 2.79-2.73 (dq, 1H, J=6.38 Hz, J=7.55 Hz), 2.01 (sz s, 3H), 0.99-0.96 (d, 3H, J=6.38 Hz).
13C NMR spektrum (75.47 MHz, CDCI3) δ 157.64, 144.67, 129.88,
128.39, 128.32, 127.97, 127.02, 120.46, 110.20, 61.33, 58.26, 55.19, 46.80, 17.15 ppm.
IR spektrum (CHCI3) -X 1601, 1487, 1461 cm'1.
Nagy felbontású MS spektrum (HRMS) a C17H22N2° (P+1) képlet alapj án:
Számított: 271.18103,
Mért: 271.1802.
A dihidrokloridot úgy állítjuk elő, hogy a fent nyert diamin oldatát telített hidrogén-klorid éteres oldattal reagáltatjuk. Az elegyet bepároljuk, majd a maradékot metanolban oldjuk és üveg gyapoton keresztül leszűrjük, végül a sót metanol/éter elegyből ···« ··
-44kristályosítjuk.
O.p. 244-245°C.
Elemanalízis számított: C, 59.48; H, 7.05; N, 8.16. Mért: C, 59.31; H, 7.01; N, 8.00.
5. Példa (1R°, 2S°)-l-Ciklohexil-amino-l-fenil-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-amino]-propán
A. (ÍR, 2S)-1-Hidroxi-1-fenil-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-
-amino]-propán
1.00 g (6.61 mmol) (ÍR, 2S)-(-)-norefedrin és 1.12 g (8.26 mmol) o-ánizsaldehid 20 ml ecetsavban készült oldatához 1.5 g 3 Á molekulaszitát adagolunk. Az elegyet 2.8 g (13.22 mmol) nátrium-triacetoxi-borhidriddel reagáltatjuk, amelyet 0.1 g adagokban 20 percen át adagolunk hozzá. A kapott reakcióelegyet 18 órán át nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakciót vékonyréteg kromatográfiás analízis segítségével analizáljuk (eluens 9:1 diklormetán:metanol) majd leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 25 ml vízzel elegyítjük, majd a kapott elegyet In HC1 (sósav) oldattal keverjük, amíg az oldalt pH értéke kb. 3 értékre áll be. A vizes fázist ezután 2 x 25 ml éterrel extraháljuk, majd az elegyet 2n NaOH (nátrium-hidroxid) segítségével 12 pH értékre lúgosítjuk. A vizes fázist ezután ismét 3 x 50 ml éterrel extraháljuk. A kapott szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd szárazra pároljuk. Kromatográfiás tisztítás után (eluens 95% etilacetát/5% trietilamin) 1.11 g (62% termelés) fehér szilárd terméket kapunk. A kromatográfiás tisztítás szilikagélen végezzük.
Í4 ·4·4 ·4• 4 4 · 4· * * 4 4 44 • 4444 44» ·«· 4 *« 444« ·44
Ο.ρ. 84-86°C.
1Η NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz) δ 7.39-7.21 (7 Η,
m) , 7.0-6.92 (1Η, t, J=8.5 Hz), 6.91-6.88 (1Η, d, J=8.0 Hz), 4.82 (d, 1H, J=4.0 Hz), 3.90 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.97-2.88 (dq, 1H, J=7 Hz, J=4.0 Hz), 0.82 8d, 3H, J=7 Hz) ppm.
13C NMR spektrum (DEPT, CDC13, 75.47 MHz) δ 157.74 (s), 141.65 (s) , 129.86 (d) , 128.50 (d) , 128.14 (s), 128.05 (d) , 126.93 (d) , 126.12 (d) , 120.49 (d) , 110.36 (d) , 72.83 (d), 57.25 (d) , 55.23 (q), 46.68 (t), 14.77 (q) ppm.
IR spektrum (KBr)JÚ3500 - 2400 (sz), 1600, 1480, 1460, 1240, 1050, 1030 cm’1.
HRMS spektrum a £ΐ7Η21Νθ2 képlet alapján:
Számított: 271.1567. Mért: 271.1603.
B. (ÍR,S,2S)-1-Klór-1-fenil-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-
-amino]-propán
Az 5A példában nyert címbeli vegyület hidroklorid sójának oldatát állítjuk elő, úgy, hogy 2.1 g (6.82 mmol) (ÍR, 2S)-1-hidroxi-l-fenil-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-amino]-propánt telített sósavas (HC1) diklórmetánoldathoz adagolunk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 0.75 ml (10.23 mmol) tionil-kloriddal elegyítjük, majd a keveréket visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. 40 perc elteltével a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és így két diasztereomer keverékből álló terméket nyerünk (^-NMR spektrum alapján a diasztereomerok aránya 2.8:1). A termék sárga szilárd anyag, amelyet a D reakciólépésben közvetlenül felhasználunk.
• 9999 9999
9 9 9 99 • 9 9 9· • 999 9 99
Μ 9999 *99
C. (1R,S,2S) -1-Klór-1-fenil-2- [ (2-metoxi-fenil) -metil-
-amino]-propán
Az 5A példában nyert címbeli vegyület hidroklorid sóját állítjuk elő úgy, hogy 1.0 g (3.69 mmol) (ÍR, 2S)-1-hidroxi-l-fenil-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-amino]-propánt adagolunk telített sósavas diklórmetán oldathoz, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 10 mml kloroformban oldjuk, majd 5°C hőmérsékletre hűtjük. Ezután az oldathoz 0.66 g (5.53 mmol) tionil-klorid 10 ml kloroformban készült oldatát adagoljuk lassú ütemben, injekcióstű segítségével. Az adagolás után az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 40 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és így két diasztereomer keverékéből álló terméket nyerünk (az izomerek aránya ^-H NMR spektrum alapján 44%: 55%), a termék sárga szilárd anyag, amelyet közvetlenül felhasználunk a D reakciólépésben .
D. (1R°, 2S°)-l-Ciklohexil-amino-l-fenil-2-[(2-metoxi-
-fenil)-metil-amino]-propán
1.0 g (3.6 mmol) előzetesen előállított (lR,S,2S)-l-klór-l-fenil-2-[(2-metoxi-fenil)-metil-amino]-propán 5 ml etanolban készült oldatát 1.05 ml (9.19 mmol) ciklohexil-aminnal elegyítjük, majd a reakcióelegyet 50 percen át visszafolyatás melleti forráshőmérsékleten forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd leszűrjük és így a kis mennyiségű fehér csapadékot eltávolítjuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen, hexán:etilacetát (7:3) eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. A kisebb mennyiségű polárosabb anyagot ggűjtjük (80 mg), majd éterben oldjuk és « 9 ·· · • •·· ·· ·1 • · · « · • - · · · • ···· · · · ··· · · ···· 9 ♦·
- 47 telített éteres sósavgáz oldattal kezeljük. A kapott gumiszerű szilárd anyagot gyűjtjük és petroléterben eldolgozzuk, így 90 mg dihidroklorid világosbarna, szilárd sót nyerünk.
O.p. 173 - 181°C (bomlik).
1-11 NMR spektrum szabad bázis (CDCI3, 300 MHz) δ 7.32-7.14 (m,
7H), 6.88 (t, 1H, J=7 Hz), 6.78 (d, 1H, J=7 Hz), 3.78 (dd, 2H, J=13 Hz), 3.82 [d(m), 1H], 3.7 (s, 3H), 2.76 (kvin, 1H, J=6 Hz), 2.24-2.12 (m, LH), 2.0-1.46 (m, 7 H), 1.19-1.0 (m, 4H), 0.98 (d, 3H, J=6 Hz) ppm.
13C NMR spektrum (CDCI3, 75.47 MHz) δ 157.67, 142.84, 129.85,
128.53, 128.15, 128.08, 128.02, 126.63, 120.30, 110.09, 62.58,
56.97, 55.05, 53.63, 46.82, 34.97, 32.96, 26.30, 25.29, 24.91, 16.2, 14.24 ppm.
IR (CHCI3) spektrumút/ 1600, 1450 cm-1.
HRMS spektrum a C23H32N2° (P+ nem talált).
C10H14NO képlet alapján:
Számított: 164.1075.
Mért: 164.1066.
A Ci3H]_gN képlet alapján:
Számított: 188.1439.
Mért: 188.1441.
A 6-19. Példák szerinti vegyületeket a 1. Példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő.
6. Példa
1-N-ciklohexil-l-fenil-2-Ν*-[(2-metoxi-5-/trifluor-metoxi/-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin
HRMS spektrum m/e a C23H29N2O2F3 képlet alapján:
···· *· ··· ·9 V» • · ♦ · · • · V • φ · • ·· ···· · ··
Számított: 422.2174.
Mért: 422.21356.
7. Példa l-N-pirrolidil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxi-feni!)-metil]-1,2-etán-diamin dihidroklorid
A C20H25N2O·2HC1 képlet alapján:
Számított C: 62.66, H: 7.36, N: 7.31.
Mért C: 62.26, H: 7.38, N: 7.33.
8. Példa l-N-metil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin dihidroklorid
A képlet alapján:
Számított C: 59.48, H: 7.05, N: 8.16.
Mért C: 59.39, H: 7.25, N: 8.02.
9. Példa
1-(N-fenil-metil)-l-fenil-2-Ν'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin dihidroklorid
A C23H25N2O·2HC1 képlet alapján:
Számított C: 65.87, H: 6.73, N: 6.68.
Mért C: 65:63, H: 6.77, N: 6.64.
10. Példa l-N-ciklooktil-l-fenil-2-N*-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin dihidroklorid
A C24H34N2O·2HC1 képlet alapján:
• 9
- 49 Számított C: 65.59, H: 8.26, N: 6.37.
Mért C:65.60, H: 8.19, N: 6.20.
11. Példa l-N-fenil-l-fenil-2-N1-[(2-metoxi-fenil)-metil] -1,2-etán-diamin dihidroklorid
A C22H24N2°’képlet alapján:
Számított C: 71.63, H: 6.83, N: 7.59.
Mért C: 71.26, H: 6.83, N: 7.65.
12. Példa
1-N-fenil-1-fenil-2-Ν' -[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin dihidroklorid
A C2QH25N2O·2HC1 képlet alapján:
Számított C: 62.66, H: 7.36, N: 7.31.
Mért C: 62:26, H: 7.48, H: 7.24.
13. Példa
1-N-(2-adamantil)-1-fenil-2-Ν' -[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin dihidroklorid
A C25H34N2O·2HC1 képlet alapján:
Számított C: 67.38, H: 7.83, N: 6.04.
Mért C: 67.23, H: 8.04, N: 6.10.
14. Példa
1-N-(1,1-dimetil-etil)-l-fenil-2-Ν'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin dihidroklorid
2-HC1 só O.p.
155-157°C.
15. Példa
1- N-ciklopropil-l-fenil-2-Ν' -[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-
-etán-diamin dihidroklorid
2- HC1 só O.p. = 140-141°C
16. Példa l-N-izopropil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin dihidroklorid
A C29H25N2O·2HC1 képlet alapján:
Számított: C: 61.45, H: 7.60, N: 7.54.
Mért C: 61.19, H: 7.67, N: 7.52.
17. Példa
1- N-(1-fenil-etil)-l-fenil-2-Ν'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-
-1,2-etán-diamin dihidroklorid
2- HC1 só O.p. = 226-228°C.
18. Példa
1-N-(2-norbornil)-l-fenil-2-Ν'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin dihidroklorid
A C23H3QN2O·2HC1 képlet alapján:
Számított C: 65.24, H: 7.62, N: 6.62.
Mért
C: 65.48, H: 7.95, N: 6.65.
19. Példa
1-N-(2-aza-biciklo[4.4.0]dekán)-1-fenil-2-Ν' -[(2-metoxi-fenil) -inetil·] -1,2-etán-diamin dihidroklorid
HRMS spektrum m/e a C25H34N2° képlet alapján:
Számított: 378.2663.
Mért: 378.2702.
20. Példa
1,1-Dlfenil-2-Ν'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin
A. g,g-Difenil-g-amino-acetonitril
4.05 ml (0.03 mól) trimetil-szilil-cianid 20 ml száraz benzolban készült oldatát 0.44 g (0.001 mól) cink-jodiddal és 4.63 ml (0.028 mól) benzofenon-iminnel elegyítjük. A reakcióelegyet 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük, miközben fehér csapadék válik ki. A reakciót vizes éterrel leállítjuk, majd az elegyet két órán át keverjük. A folyadék fázist telített sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot éter-hexán elegyből átkristályosítjuk és így 2.4 g terméket nyerünk (38% termelés).
ΧΗ NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz) δ 7.7-7.6 (m, 4H), 7.4-7.28 (m, 6H);
13C NMR spektrum (CDCI3, 75.5 MHz) δ 141.2, 128.9,
128.6, 125.8, 123.4, 60.8.
B. 1, 1-Difenil-l,2-etán-diamin
1.0 g (0.0048 mól) g,g-difenil-g-amino-acetonitrilt 6 ml toluolban oldunk, majd az oldatot -20°C hőmérsékletre hűtjük. Az oldatot 19,2 ml (0.0192 mól) lm dizobutil-alamínium-hidriddel (Dibal-H) elegyítjük, majd a keveréket 3 órán át -20°C hőmér52 sékleten keverjük. A reakciót ezután 2.0 ml metanol adagolásával leállítjuk, majd az elegyhez 50 ml vizet adagolunk. A reakcióelegyet 1.0 pH értékre savanyítjuk, majd a vizes fázist többször éterrel extraháljuk. A maradék vizes fázist 2n nátrium-hidroxid segítségével 13 pH értékre lúgosítjuk, majd diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk, így 0.946 (92% termelés) kívánt olajos terméket nyerünk.
ΣΗ NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz) δ 7.38-7.15 (m, 10H), 3.35 (s, 2H) ;
13C NMR spektrum (CDCI3, 75.5 MHz) δ 147.0, 128.3, 126.8, 126.6, 62.1, 52.4.
C. 1,l-Difenil-2-Ν'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin mg (0.118 mmol) előző lépésben előállított 1,1-difenil-1,2-etán-diamint oldunk 2 ml ecetsavban, majd az oldathoz 44 mg
Á molekulaszitát adagolunk. A kevert elegyet 20 mg (0.147 mmol) o-ánizsaldehiddel reagáltatjuk, majd a kapott keverékhez részletekben 25 mg (0.118 mmol) nátrium-triacetoxi-bórhidridet adunk. A reakcióelegyet két órán át keverjük, majd 20 ml vízzel hígítjuk és végül vizes 2n sósav oldattal 1 pH értékre savanyítjuk, ezután az elegyet éterrel extraháljuk. A vizes fázist vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal meglúgosítjuk, majd ezt követően diklórmetánnal extraháljuk. A kapott szerves fázist telített sóoldattal mossuk, majd megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen 96:3:1 diklórmetán:metanol:ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával kromatografia segítségével tisztítjuk. 39 mg (68% termelés) címbeli vegyületet nyerünk..
1H NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz) δ 7.38-7.12 (m, 12H), 6.90 (t, 1H, J=7 Hz), 6.8 (d, 1H, J=8 Hz), 3.8 (s, 2H) , 3.65 (s, 3H) ,
3.25 (s, 2H);
13C NMR (CDCI3, 75.5 MHz) δ 157.6, 147.2, 129.7, 128.3, 128.1,
126.7, 126.5, 120.3, 110.1, 61.1, 59.6, 55.0, 49.9;
HRMS spektrum a C22N24N2° ^θΡίθΐ alapján:
Számított: 332.1883;
Mért: 332.18684.
A 20A-22. Példák szerinti vegyületeket a 20. Példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő.
20A. Példa
1.1- difenil-2-Ν'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2- etán-diamin dihidroklorid
A C22H24N2°’2HC1Ό.5 H2O képlet alapján:
Számított C: 63.77, H: 6.57, N: 6.76.
Mért C: 64.03, H: 6.72, N: 6.78.
21. Példa
1.1- difenil-2-Ν'-[(2,5-dimetoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-
-diamin
HRMS spektrum m/e a C25H34N2° képlet alapján:
Számított: 363.2066.
Mért: 363.20730
22. Példa
1.1- difenil-2-Ν'-[(2,4-dimetoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-
-diamin dihidroklorid
A C23H26N2°2’2HC1 képlet . alapján
Számított C: 63.45, H: 6.48, N: 6.43.
Mért C: 63.07, H: 6.36, N: 6.31.
A 23-28. Példák szerinti vegyületeket az 1. Példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő.
23. Példa
1-N-ciklohexil-l-N-(6-n-hexanol)-l-fenil-2-Ν'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin
Ms spektrum m/e 439 (p+1)
24. Példa
1-N-ciklohexil-l-N-(3 -fenil-propil)-1-fenil-2-Ν'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin
Ms spektrum m/e 457 (p+1)
25. Példa
3,3-difenil-2-N-ciklopentil-l-Ν' -[(2-metoxi-fenil)-metil-
-1,2-propán-diamin dihidroklorid
A C2gH34N2O·2HC1 képlet alapján:
Számított C: 68.98, H: 7.44, N: 5.75.
Mért C: 68.69, H: 7.79, N: 5.47.
26. Példa
1-N-(2-fenil-etil-1-(3,4-metiléndioxi-fenil)-2-Ν' -[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin dihidroklorid
A C25H2gN2O3·2HC1 képlet alapján:
Számított C: 62.89, H: 6.33, N: 5.87.
Mért C: 62.90, H: 6.09, N: 5.82.
* 9
27. Példa
1-N-ciklopentil-l- (2-naftil) -2-N' - [ (2-metoxi-fenil) -metil] -1,2-etán-diamin, dihidroklorid
A C25H3QN2O·2HC1 képlet alapján:
Számított C: 67.11, H: 7.21, N: 6.26.
Mért C: 66.75, H: 7.12, N: 6.07.
28. Példa l-N-ciklohexil-l-ciklohexil-2-N'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin dihidroklorid
A C22H36N2°'2HC1 képlet alapján:
Számított C: 63.30, H: 9.18, N: 6.71.
Mért C: 63.31, H: 9.58, N: 6.72.
A 29-34. Példák szerinti vegyűleteket a 4. Példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő.
29. Példa (ÍR,S)-cikloheptil-amino-1-fenil-(2R,S)-[(2-metoxi-fenil)-metil-amino]-propán
HRMS spektrum m/e a C24H35N2° képlet alapján:
Számított: (FAB, p+1) 367.27492.
Mért: 367.2752.
30. Példa (ÍR,S)-amino-1-fenil-(2R,S)-[(2-metoxi-fenil)-metil-amino]-propán
HRMS spektrum m/e a képlet alapján:
Számított: C17H23N2O (FAB, p+1) 271.18103.
Mért: 271.1802.
• * ·«·· · · ·· ··· ····· • · · · · · • ····· · · ··· · ·« ····· ··
31. Példa (ÍR,S)-(4-piranil-amino)-1-fenil-(2R,S)-[(2-metoxi-fenil)-metil-amino]-propán
HRMS spektrum m/e a C22H3 1N202 képlet alapján:
Számított: (FAB, p+1) 355.23854.
Mért: 355.2391.
32. Példa (ÍR,S)-(ciklohexil-amino)-1-fenil-(2R,S)-[(2-metoxi-fenil)-metil-amino]-propán
Ms spektrum m/e (FAB) 353 (p+1).
33. Példa (ÍR,S)-(ciklopentil-amino)-1-fenil-(2R,S)-[(2-metoxi-feni!)-metil-amino]-propán dihidroklorid
Elemanalizis a Ο22Ηβ0Ν2Ο·2HC1 képlet alapján:
Számított C: 64.23, H: 7.84, N: 6.81.
Mért C: 63.83, H: 7.76, N: 6.71.
34. Példa (ÍR,S)-(n-propil-amino)-1-fenil-(2R,S)-[(2-metoxi-fenil)-metil-amino]-propán
Ms spektrum m/e (FAB) 313 (p+1).
A 35-42. Példák szerinti vegyületeket az 5. Példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő.
35. Példa (ÍR,S)-(ciklohexil-amino)-1-fenil-(2R,S)-[(2-metoxi-fenil)-metil-amino]-propán dihidroklorid
Elemanalízis a 023Ηβ2Ν2°’2HC1·0.5 H2O képlet alapján:
Számított C: 63.59, H: 8.12, N: 6.45.
Mért C: 63.29, H: 8.27, N: 6.24.
36. Példa (ÍR.S)-N-pirrolidil-1-fenil-(2R,R)-[(2-metoxi-fenil)-metil-amino]-propán dihidroklorid
Elemanalízis a Ο2ιΗ28Ν2°*2HC1·0.5 H20 képlet alapján:
Számított C: 62.07, H: 7.69, N:6.89.
Mért C: 62.11, H: 7.82, N: 6.96.
37. Példa (ÍR,S)-N-piperidil-1-fenil-(2S,R)-[(2-metoxi-fenil)-metil-amino]-propán
HRMS spektrum m/e a C22H 31N2O (p+1) képlet alapján:
Számított: 339.2429.
Mért: 339.2393.
38. Példa (1R,S)-(ciklopentil-amino)-1-fenil-(2S,R)-[(2-metoxi-fenil)-metil-amino]-propán
HRMS spektrum m/e a C22H31N2° (P+1) képlet alapján:
Számított: 339.2429.
Mért:
339.2421.
39. Példa (ÍR,S)-ciklooktil-amino-1-fenil-(2S,R)-[(2-metoxi-fenil)-metil-amino]-propán dihidroklorid
Elemanalízis a C25H36N2O·2HC1 képlet alapján:
Számított C: 66.21, H: 8.45, N: 6.18.
Mért C: 65.88, H: 8.78, N: 5.98.
40. Példa (ÍR,S)-(propil-amino)-1-fenil-(2S,R)-[(2-metoxi-fenil)-metil-amino]-propán
HRMS spektrum m/ea C2qH2qN2O képlet alapján:
Számított: 312.2195.
Mért: 312.2169.
41. Példa (ÍR,S)-(metil-amino)-1-fenil-(2S,R)-[(2-metoxi-fenil)-metil-amino]- 3-metoxi-propán
HRMS spektrum m/e a C^gH2gN2O2 képlet alapján:
Számított: 314.1918.
Mért: 314.1718.
42. Példa (ÍR,S)-amino-1-fenil-(2S,R)-[(2-metoxi-fenil)-metil-amino]- 3-metoxi-propán
Ms m/e spektrum (FAB) 301 (p+1).
A 43-46. Példák szerinti vegyületeket az 1. Példának megfelelő eljárással állítjuk elő.
43. Példa l-N-ciklohexil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxi-5-terc-butil-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin ΧΗ NMR spektrum (CDC13, 250 MHz) δ 7.35-7.22 (m, 7H) , 6.78 (sz.d, 1H, J=10.7Hz), 3.99 (dd, 1H, J=7.9Hz, J=6.4Hz), 3.79 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.02-1.51 (m, 7H), 1.30 (s, 9H), 1.25-1.0 (m, 3H) ppm.
13C NMR spektrum (CDCI3, 75.47 MHz) δ 155.42, 143.55, 142.98,
128.34, 127.20, 127.00, 126.94, 124.62, 109.67, 58.93, 56.15, 55.17, 53.54, 49.38, 34.91, 34.04, 32.94, 31.55, 26.21, 25.17, 24.82 ppm.
IR spektrum (film)-J^ 3300 (gy), 2940, 1610 (gy), 1510, 1460, 1375, 12 5 0 cm'k
MS spektrum m/e 394 (p+).
44. Példa l-N-ciklohexil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxi-5-izopropil-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin XH NMR spektrum (CDCI3, 300 MHz), δ 7.35-7.20 (m, 6H), 7.06 (sz.s, 1H), 6.77 (d, 1H, J=8.6Hz), 3.96 (dd, 1H, J=8.0Hz, J=5.6Hz), 3.75 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.90-2.65 (m, 3H), 2.30 (m, 1H) , 2.02-1.49 (m, 7H) , 1.22 (d, 6H, J=6.9Hz), 1.25-0.95 (m, 5H) ppm.
13C NMR spektrum (CDCI3, 75.47 MHz) δ 155.74, 143.64,
140.70, 128.33, 128.02, 127.21, 126.93, 125.58, 110.03, 58.99,
56.24, 55.21, 53.55, 49.24, 34.92, 33.28, 32.96, 26.22, 25.19,
24.83, 24.24, 24.22 ppm.
IR spektrum (film) 3300 (gy) , 2930, 1610 (gy) , 1510, 1455, 1250 » · • * · ·
MS spektrum m/e 380 (p+).
45. Példa
1-N-ciklohexil-l-fenil-2-Ν'-[(2-metoxi-4,5-dimetil-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin XH NMR spektrum (CDC13, 300 MHz) δ 7.34-7.20 (m, 5H) , 6.93 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.94 (dd, 1H, J=8.1Hz, J=5.4Hz), 3.71 (s, 3H), 3.71 (s.obsc, 2H), 2.73 (dd, 1H, J=11.7Hz, J=5.4Hz), 2.66 (dd, 1H, J=11.7Hz, J=8.1Hz), 2.30 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.0-1.5 (m, 7H), 1.07 (m, 5H) ppm.
13C NMR spektrum (CDCI3, 75.47 MHz) δ 155.65, 143.79, 135.99, 131.31, 128.30, 127.85, 127.25, 126.87, 125.51, 112.02, 59.10, 56.27, 55.29, 53.57, 48.77, 34.95, 32.97, 26.25, 25.23, 24.88, 19.93, 18.70 ppm.
IR spektrum (film) 3300 (gy), 2910, 2840, 1610 (gy), 1500, 1450 (váll), 1250, 1200 cm’1.
MS spektrum m/e 367 (p+x).
46. Példa
1-N-ciklohexil-1-N-(6-hidroxi-hexil)-1-fenil-2-N'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin XH NMR spektrum (CDCI3, 250 MHz) δ 7.30-7.17 (m, 7H), 6.92 (t, 1H, J=7.4Hz), 6.84 (d, 1H, J=8.4Hz), 3.99 (dd, 1H, J=8.8Hz,
J=5.7Hz),
3.87 (d, 1H, J=13.3Hz) ,
3.76 (s, 3H), 3.75 (d, 1H,
J=13.3Hz),
3.56 (t, 2H, J=6.5Hz),
1H, J=11.2Hz,
J=9.1Hz),
2.75 (dd, 1H, J=11.3Hz,
J=5.7Hz),
2.60-2.25 (m, 5H),
1.75-0.88 (sz.m, 18H) ppm.
- 61 13C NMR spektrum (CDCI3, 62.90 MHz) δ 157.5, 141.5, 129.9, 128.2, 128.1, 127.9, 126.8, 120.2, 110.0, 62.4, 56.8, 54.9, 50.6, 49.2, 45.9, 33.0, 32.8, 30.4, 29.8, 27.0, 26.6, 26.2, 26.1, 25.6 ppm. IR spektrum (film) 3000 (gy) , 2940, 2870, 1620 (gy), 1500 (gy) 1460, 120 (sz), 1040 (sz) cm-1.
MS spektrum (dihidroklorid só) FAB 4397 (Ρ+1).

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. A találmány tárgya (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol az általános képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, telített 6-10 szénatomszámú karbociklusos gyűrűrendszer, amely két kondenzált gyűrűt tartalmaz, telített 6-10 szénatomszámú karbociklusos áthidalt gyurűrendszer, amely két gyűrűt tartalmaz vagy benzilcsoport, ahol a fenti benzilcsoport fenilcsoportja kívánt esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat és 1-8 szénatomszámú alkoxi-csoport, amely kívánt esetben 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat;
    R2 jelentése hidrogénatom, benzilcsoport vagy a (XIV) általános képletű csoport, ahol az általános képletben m jelentése 0-12 közötti egész szám és ahol bármely (CH2)m szén-szén egyszeres kötés, ahol az ilyen kötésben lévő szénatomok egymáshoz és egy másik (CH2)m lánchoz tartozó szénatomhoz kötöttek, kívánt esetben helyettesíthetők szén-szén kettős kötéssel vagy hármas kötéssel, továbbá bármely (CH2)m csoport szénatomja, kívánt esetben R9 csoporttal szubsztituált lehet;
    R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, aminocsoport, karboxilcsoport, karboxi-1-6 szénatomszámú alkil-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-amino-csoport, di-1-6 szénatomszámú alkil-amino-csoport, 1-6 szénatomszámú alkoxi-csoport, 1-6 szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, 1-6 szénatomszámú alkoxi-karbonil-1-6
    4 -t ···» · szénatomszámú alkoxi-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-karboniloxi-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-karbonil-1-6 szénatomszámú alkoxi-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-karbonil-csoport, 1-6 szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkil-csoport, ahol a szénatomok egyike kívánt esetben nitrogénatommal, oxigénatommal vagy kénatommal helyettesített lehet; arilcsoport, amely lehet fenilcsoport és naftil-csoport; heteroaril-csoport, amely lehet indanil-csoport, tienil-csoport, furil-csoport, piridil-csoport, tiazolil-csoport, izotiazolil-csoport, oxazolil-csoport, izoxazolil-csoport, tiazolil-csoport, tetrazolil-csoport és kinolil-csoport;
    fenil-2-6 szénatomszámú alkil-csoport, benzhidril-csoport és benzilcsoport, ahol mindenegyes fenti arilcsoport és heteroaril-csoport, valamint a fenti benzilcsoport fenil-2-6 szénatomszámú alkil-csoport és benzhidril-csoport fenilcsoportja kívánt esetben szubsztituált lehet és egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek, halogénatom, nitrocsoport, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat, 1-6 szénatomszámú alkoxi-csoport, amely kívánt esetben 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat, trifluor-metil-csoport, aminocsoport, 1-6 szénatomszámú alkil-amino-csoport, 1-6 szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, 1-6 szénatomszámú alkoxi-karbonil-1-6 szénatomszámú alkil-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-karboniloxi-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-karbonil-1-6 szénatomszámú alkoxi-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-karbonil-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-karbonil-1-6 szénatomszámú alkilcsoport, di-1-6 szénatomszámú alkil-amino-csoport, 1-6 szénatomszámú «··« 4· alkil-amino-karbonil-csöpört, 1-6 szénatomszámú alkil-karbonil-amino-1-6 szénatomszámú alkil-csoport, formil-amino-csoport és 1-6 szénatomszámú alkil-karbonil-amino-csoport; továbbá a fenti benzhidril-csoportban egy fenilcsoport, kívánt esetben naftil-csoporttal, tienil-csoporttal, furil-csoporttal vagy piridil-csoporttal helyettesített lehet;
    vagy R1 és R2 jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együttesen telített vagy telítetlen monociklusos gyűrű, amely 3-8 szénatomot tartalmaz, kondenzált biciklusos gyűrű, amely 6-10 szénatomot tartalmaz, vagy telített áthidalt gyűrűrendszer, amely 6-10 szénatomot tartalmaz;
    R4 jelentése arilcsoport, amely lehet fenilcsoport és naftilcsoport; heteroaril-csoport, amely lehet indanil-csöpört, tienil-csoport, furil-csoport, piridil-csoport, tiazolil-csoport, izotiazolil-csoport, oxazolil-csoport, izoxazolil-csoport, triazolil-csoport, tetrazolil-csoport és kinolil-csoport; 3-7 szénatomszámú cikloalkil-csoport, ahol az egyik szénatom kívánt esetben nitrogénatommal, oxigénatommal vagy kénatommal helyettesített lehet; továbbá ahol a fenti árucsoportok és heteroaril-csoportok mindegyike kívánt esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat és a fenti 3-7 szénatomszámú cikloalkil-csoport, kívánt esetben 1, 2 vagy 3 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, nitrocsoport, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben, 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat, 1-6 szénatomszámú alkoxi-csoport, amely kívánt esetben, 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat, fenilcsoport, amino-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-amino-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-amino-karbo65 nil-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-karbonil-csoport, 1-6 szénatomszámú alkiloxi-karbonil-csoport, formilcsoport, CH20r'·2 általános képletű csoport, amino-1-6 szénát óraszámú alkil-csoport, formil-amino-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-karbonil-amino-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-szulfon-amino-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-amino-szulfon-1-6 szénatomszámú alkil-csoport;
    R3 jelentése hidrogénatom 3-8 szénatomszámú cikloalkil-csoport, 1-6 szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely kívánt esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat és 1-6 szénatomszámú alkoxi-csoport, amely kívánt esetben 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat;
    R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely kívánt esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek, halogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat és 1-6 szénatomszámú alkoxi-csoport, amely kívánt esetben 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat;
    R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkil-csoport, ahol a szénatomok egyike kívánt esetben nitrogénatommal, oxigénatommal vagy kénatommal helyettesített lehet; arilcsoport, amely lehet fenilcsoport, bifenil-csoport, indanil-csoport és naftilcsoport; heteroaril-csoport, amely lehet tienil-csoport, furil-csoport, piridil-csoport, tiazolil-csoport, izotiazolil-csoport, oxazolil-csoport, izoxazolil-csoport, triazolil-csoport, tetrazolil-csoport és kinolil-csoport; fenil-2-6 szénatomszámú alkil-csoport, benzhidril-csoport és benzilcsoport, ahol valamennyi fenti arilcsoport és heteroaril-csoport valamint a fenti benzilcsoport, fenil-2-6 szénatomszámú alkil-csoport és benzhidril-csoport fenilcsoportja kívánt esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, nitrocsoport, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat, 1-6 szénatomszámú alkoxi-csoport, trifluormetil-csoport, aminocsoport, trihalo-alkoxi-csoport (pl. trifluor-metoxi-csoport), 1-6 szénatomszámú alkil-amino-csoport, 1-6 szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, 1-6 szénatomszámú alkoxi-karbonil-1-6 szénatomszámú alkil-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-karboniloxi-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-karbonil-1-6 szénatomszámú alkoxi-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-karbonil-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-karbonil-1-6 szénatomszámú alkil-csoport, di-1-6 szénatomszámú alkil-amino-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-amino-karbonil-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-karbonil-amino-1-6 szénatomszámú alkil-csoport, formil-amino-csoport és 1-6 szénatomszámú alkil-karbonil-amino-csoport; ahol a fenti benzhidril-csoport egy fenilcsoportja kívánt esetben naftilcsoporttal, tienil-csoporttal, furil-csoporttal vagy piridil-csoporttal helyettesített lehet; és
    R12 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomszám alkilcsoport vagy fenilcsoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület azzal jellemezve, hogy az általános képletben és R2 egyikkének jelentése hidrogénatom.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület azzal jellemezve, hogy az általános képletben R1 jelentése alkilcsoport, R^ jelentése nem szubsztituált fenilcsoport, R4 jelentése monoszubsztituált vagy diszubsztituált aril-csoport, ahol a szubsztituens C-2 helyzetben található és a szubsztituens alkoxi-csoport vagy a C-5 helyzetben található és a szubsztituens alkilcsoport, alkoxi-csoport vagy trihalo-alkoxi-csoport vagy ugyanilyen módon a C-2 és C-5 helyzetekben egyaránt szubsztituáltak, továbbá R2, R3 és R5 jelentése egyaránt hidrogénatom.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület azzal jellemezve, hogy a vegyület az alábbi vegyületek valamelyike;
    l-N-ciklohexil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
    l-N-ciklohexil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxi-5-(trifluor-metoxi)-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
    l-N-pirrolidil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
    1-N-metil-l-fenil-2-Ν' -[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
    1-N-ciklopentil-1-fenil-2-N'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
    l-N-propil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
    1-N-(fenil-metil)-l-fenil-2-Ν'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
    l-N-ciklooktil-l-fenil-2-N' - [ (2-metoxi-fenil) -metil] -1,2-etán-diamin;
    l-N-ciklobutil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxi-fenil)-metil] -1,2-etán-diamin;
    1-N-(2-adamantil)-l-fenil-2-Ν'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
    1-N-(1,1-dimetil-etil)-l-fenil-2-Ν'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
    l-N-ciklopropil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
    l-N-izopropil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
    1-N-(1-fenil-etil)-l-fenil-2-Ν'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
    1-N-(2-norbornil)-l-fenil-2-Ν'-[(2-metoxi-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
    l-N-ciklohexil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxi-5-terc-butil-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
    l-N-ciklohexil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxi-5-izopropil-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin;
    l-N-ciklohexil-l-fenil-2-N'-[(2-metoxi-4,5-dimetil-fenil)-metil]-1,2-etán-diamin; és
    1-N-ciklohexil-1-N-(6-hidroxi-hexil)-l-fenil-2-Ν'-[(2-metoxi-fenil) -metil]-1,2-etán-diamin,
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyület azzal jellemezve, hogy az általános képletben jelentése hidrogénatom vagy R^ és R1 jelentése együttesen a kapcsolódó nitrogénatommal együtt monociklusos gyűrű, amely 5-7 szénatomot tartalmaz; R^ jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy fenilcsoport; R5 jelentése hidrogénatom; jelentése fenilcsoport vagy indanil-csoport, ahol a fenti fenilcsoport vagy indanil-csoport kívánt esetben 1-3 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, nitrocsoport, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat, 1-6 szénatomszámú alkoxi-csoport, trihalo-alkoxi-csoport (pl. trifluor-metoxi-csoport), 1-6 szénatomszámú alkil-amino-csoport, 1-8 szénatomszámú alkil-amino-karbonil-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-karbonil-csoport, 1-6 szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, formil-csoport, -CH2OR13 általános képletű csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-amino-csoport, formil-amino-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-karbonil-amino-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-szulfon-amino-csoport és 1-6 szénatomszámú alkil-amino-szulfon-1-6 szénatomszámú alkil-csoport; és R® jelentése fenilcsoport.
  6. 6. Gyógyszerkészítmény, amely alkalmas az alábbi betegségek kezelésére vagy megelőzésére, mint pl. gyulladásos betegségek, szorongás, vastagbélgyulladás, depresszió vagy levertség betegségek, pszichózis, fájdalom, allergiák, krónikus repülési betegség, hiperérzékenység rendellenességek, érgörcs betegségek, fibrózis és kollagén betegségek, reflex szimpatikus dystrophia, addikt betegségek, stresszel kapcsolatos szomatikus elváltozások, perifériás neutropátia, neuralgia, neuropatológiás betegségek, immunrendszer túlzott vagy kismértékű működésével kapcsolatos betegségek és reumatikus betegségek emlősökben, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti vegyületek, ilyen betegségek kezelésében vagy megelőzésében hatásos mennyiségét és gyógyszerésze-
    ΊΟ tileg elfogadható hordozóanyagokat gyógyszerkészítménnyé feldolgozunk.
  7. 7. Eljárás betegségek kezelésére vagy megelőzésére, amely betegségek lehetnek gyulladásos megbetegedések, szorongás, vastagbélgyulladás, depresszió vagy levertség betegségek, pszichózis, fájdalom, allergiák, krónikus repülési betegség, hiperérzékenység betegségek, érgörcs betegségek, fibrózis és kollagén betegségek, reflex szimpatikus dystrophia, addikt betegségek, stresszel kapcsolatos szomatikus elváltozások, perifériás neutropátia, neuralgia, neuropatológiás betegségek, immunrendszer túlzott vagy csökkentett működésével kapcsolatos betegségek és reumatikus betegségek emlősökben, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést vagy megelőző kezelést igénylő emlősnek az 1. igénypont szerinti vegyület fenti betegségek kezelésében vagy megelőzősében hatásos mennyiségét adagoljuk.
  8. 8. Gyógyszerkészítmény P szubsztancia receptorain kifejtett hatásának antagonizálására emlősökben, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti vegyület P szubsztancia receptort antagonizáló hatásos mennyiségét és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokat gyógyszerkészítménnyé feldolgozunk.
  9. 9. Eljárás P szubsztancia receptor helyein kifejtett hatásának antagonizálására emlősökben, azzal jellemezve, hogy a fenti emlősnek az 1. igénypont szerinti vegyület P szubsztancia receptor antagonizálásával hatásos mennyiségét adagoljuk.
  10. 10. A (IX) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben
    R4 jelentése arilcsoport, amely lehet fenilcsoport és naftilcsoport; heteroaril-csoport, amely lehet indanil-csoport, tienil-csoport, furil-csoport, piridil-csoport, tiazolil-csoport, izotiazolil-csoport, oxazolil-csoport, izoxazolil-csoport, triazolil-csoport, tetrazolil-csoport és kinolil-csoport; és cikloalkil-csoport, amely 3-7 szénatomot tartalmaz, ahol a fenti szénatomok egyike kívánt esetben nitrogénatommal, oxigénatommal vagy kénatommal· helyettesített; és ahol a fenti aril-csoportok és heteroaril-csoportok kívánt esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhatnak és a fenti 3-7 szénatomszámú cikloalkil-csoportok kívánt esetben 1, 2 vagy 3 szubsztituenst tartalmazhatnak, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, nitrocsoport, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat, 1-6 szénatomszámú alkoxi-csoport, amely kívánt esetben 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat, fenilcsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomszámú alkil-amino-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-amino-karbonil-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-karbonil-csoport, 1-6 szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport, formilcsoport, CH2OR12 általános képletű csoport, amino-1-6 szénatomszámú alkil-csoport, formil-amino-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-karbonil-amino-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-szulfon-amino-csoport és 1-6 szénatomszámú alkil-amino-szulfon-1-6 szénatomszámú alkil-csoport ;
    R3 jelentése hidrogénatom, 3-8 szénatomszámú cikloalkil-csoport, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely kívánt esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat és 1-6 szénatomszámú alkoxi-csoport, amely kívánt esetben 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat; és r6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkil-csoport, ahol a szénatomok egyike kívánt esetben nitrogénatommal, oxigénatommal vagy kénatommal helyettesített; arilcsoport, amely lehet fenilcsoport vagy bifenil-csoport, indanil-csoport és naftil-csoport; heteroaril-csoport, amely lehet tienil-csoport, furil-csoport, piridil-csoport, tiazolil-csoport, izotiazolil-csoport, oxazolil-csoport, izoxazolil-csoport, triazolil-csoport, tetrazolil-csoport és kinolil-csoport; fenil-2-6 szénatomszámú alkilcsoport, benzhidril-csoport és benzilcsoport, ahol valamennyi fenti arilcsoport és heteroaril-csoport, illetve a fenti benzilcsoport, fenil-2-6 szénatomszámú alkil-csoport és benzhidril-csoport fenilcsoportja kívánt esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, amely szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek halogénatom, nitrocsoport, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, amely kívánt esetben 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat, 1-6 szénatomszámú alkoxi-csoport, amely kívánt esetben 1-3 fluoratom szubsztituenst tartalmazhat aminocsoport, trihalo-alkoxi-csoport (pl. trifluor-metoxi-csoport), 1-6 szénatomszámú alkil-amino-csoport, 1-6 szénatomszámú alkoxi--karbonil-csoport, 1-6 szénatomszámú alkoxi-karbonil-1-6 szénatomszámú alkil-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-karbonil-oxi-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-karbonil-csoport, 1-6 szénatomszámú alkoxi-1-6 szénatomszámú alkil-karbonil-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-karbonil-1-6 szénatomszámú alkil-csoport, di-1-6 szénatomszámú alkil-amino-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-amino-karbonil-csoport, 1-6 szénatomszámú alkil-karbonil-amino-1-6 szénatomszámú alkil-csoport, formil-amino-csoport és 1-6 szénatomszámú alkil-karbonil-amino-csoport; és ahhol a fenti benzhidril-csoport fenil-csoportjai közül egy kívánt esetben naftil-csoporttal, tienil-csoporttal, furil-csoporttal vagy piridil-csoporttal helyettesített.
HU9401337A 1991-11-12 1992-09-18 Acyclic ethylenediamine derivatives as substance p receptor antagonists HUT70741A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79093491A 1991-11-12 1991-11-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9401337D0 HU9401337D0 (en) 1994-08-29
HUT70741A true HUT70741A (en) 1995-10-30

Family

ID=25152167

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401337A HUT70741A (en) 1991-11-12 1992-09-18 Acyclic ethylenediamine derivatives as substance p receptor antagonists

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5521220A (hu)
EP (1) EP0613458B1 (hu)
JP (1) JP2614408B2 (hu)
AT (1) ATE161821T1 (hu)
AU (1) AU2681392A (hu)
CA (2) CA2123403C (hu)
DE (1) DE69223989T2 (hu)
DK (1) DK0613458T3 (hu)
ES (1) ES2111650T3 (hu)
FI (2) FI942187A0 (hu)
GR (1) GR3026260T3 (hu)
HU (1) HUT70741A (hu)
IL (1) IL103657A0 (hu)
MX (1) MX9206499A (hu)
NO (1) NO941784L (hu)
PT (1) PT101045A (hu)
TW (1) TW214555B (hu)
WO (1) WO1993010073A1 (hu)
ZA (1) ZA928682B (hu)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6001884A (en) * 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6031003A (en) * 1991-08-23 2000-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
ATE208376T1 (de) * 1992-08-19 2001-11-15 Pfizer Substituierte benzylamin-stickstoff enthaltende nichtaromatische heterocyclen
FR2700472B1 (fr) 1993-01-19 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
US5393762A (en) * 1993-06-04 1995-02-28 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of emesis
AU721935B2 (en) * 1993-11-17 2000-07-20 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists
US6869957B1 (en) 1993-11-17 2005-03-22 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists
US6403577B1 (en) * 1993-11-17 2002-06-11 Eli Lilly And Company Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists
EP0655246A1 (en) * 1993-11-30 1995-05-31 Pfizer Inc. Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria
US5492927A (en) * 1993-12-21 1996-02-20 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists to treat allergy
DE19520499C2 (de) * 1994-09-17 2003-06-18 Boehringer Ingelheim Kg Neurokinin-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung
US5696123A (en) * 1994-09-17 1997-12-09 Boehringer Ingelheim Kg Neurokinin antagonists
CZ290670B6 (cs) 1994-10-21 2002-09-11 Nps Pharmaceuticals, Inc. Sloučeniny modulující receptory anorganických iontů a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
EP0709375B1 (en) * 1994-10-25 2005-05-18 AstraZeneca AB Therapeutic heterocycles
FR2728169A1 (fr) * 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales
FR2728265A1 (fr) * 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p dans une composition pharmaceutique
FR2728258A1 (fr) * 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un derive de l'ethylene diamine dans une composition cosmetique ou dermatologique et composition contenant notamment un produit a effet secondaire irritant
FR2728165A1 (fr) * 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
US6060604A (en) * 1995-03-31 2000-05-09 Florida State University Pharmaceutical compounds comprising polyamines substituted with electron-affinic groups
IT1275433B (it) * 1995-05-19 1997-08-07 Smithkline Beecham Farma Derivati di diarildiammine
AU6724496A (en) * 1995-08-21 1997-03-12 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamines as growth hormone secretagogues
TW458774B (en) 1995-10-20 2001-10-11 Pfizer Antiemetic pharmaceutical compositions
US5830509A (en) * 1996-02-07 1998-11-03 West; Daniel David Microparticle complexes with 2-amino-1-phenylpropanol materials
DE69739388D1 (de) * 1996-05-01 2009-06-10 Nps Pharma Inc Inorganische am Ionen-Rezeptor aktive Verbindungen
GB9700555D0 (en) * 1997-01-13 1997-03-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2389306C (en) 1999-11-03 2010-03-30 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
BR0112350A (pt) 2000-07-11 2003-06-24 Albany Molecular Res Inc Composto, composição farmacêutica, e, método de tratar um animal afligido por um distúrbio neurológico ou psicológico
US7456222B2 (en) 2002-05-17 2008-11-25 Sequella, Inc. Anti tubercular drug: compositions and methods
CN101404986B (zh) 2002-05-17 2011-09-28 赛奎拉公司 用于诊断和治疗感染性疾病的组合物和制药方法
US20040033986A1 (en) 2002-05-17 2004-02-19 Protopopova Marina Nikolaevna Anti tubercular drug: compositions and methods
US20040063779A1 (en) * 2002-07-10 2004-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 1-Phenyl-1,2-diaminoethane derivatives as modulators of the chemokine receptor activity
US7884097B2 (en) 2003-09-05 2011-02-08 Sequella, Inc. Methods and compositions comprising diamines as new anti-tubercular therapeutics
JP2005232103A (ja) * 2004-02-20 2005-09-02 Nagase & Co Ltd 光学活性なビシナルジアミンおよびその製造方法
EP1740553A1 (en) * 2004-04-14 2007-01-10 AstraZeneca AB Aryl glycinamide derivatives and their use as nk1 antagonists and serotonin reuptake inhibithors
AU2005274927B2 (en) 2004-07-15 2011-11-03 Albany Molecular Research, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
JP5258561B2 (ja) 2005-07-15 2013-08-07 アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド アリール置換およびヘテロアリール置換テトラヒドロベンズアゼピンならびにノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの再取り込みを遮断するためのその使用
AU2006297443B2 (en) 2005-09-29 2010-08-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
JP5489333B2 (ja) 2006-09-22 2014-05-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 脂肪酸合成阻害剤を用いた治療の方法
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
PL2805945T3 (pl) 2007-01-10 2019-09-30 Msd Italia S.R.L. Indazole podstawione grupą amidową jako inhibitory polimerazy poli(adp-rybozy) - (parp)
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
CA2690191C (en) 2007-06-27 2015-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
CN102014631A (zh) 2008-03-03 2011-04-13 泰格尔医药科技公司 酪氨酸激酶抑制剂
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
EP2413932A4 (en) 2009-04-01 2012-09-19 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF AKT ACTIVITY
WO2010132437A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
ES2528404T3 (es) 2009-05-12 2015-02-10 Bristol-Myers Squibb Company Formas cristalinas de (S)-7-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y sus usos
CN102595902B (zh) 2009-05-12 2015-04-29 阿尔巴尼分子研究公司 7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉及其用途
NZ599343A (en) 2009-10-14 2014-05-30 Merck Sharp & Dohme Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
WO2012018754A2 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP4079856A1 (en) 2010-08-17 2022-10-26 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012036997A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Schering Corporation Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
ES2663009T3 (es) 2010-10-29 2018-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. Inhibición de la expresión génica mediada por interferencia por ARN utilizando ácidos nucleicos de interferencia cortos (ANic)
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
CA2831730A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Piramal Enterprises Limited A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
EP3453762B1 (en) 2012-05-02 2021-04-21 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
US9233979B2 (en) 2012-09-28 2016-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
BR112015012295A8 (pt) 2012-11-28 2023-03-14 Merck Sharp & Dohme Uso de um inibidor de wee1, e, kit para identificar um paciente com câncer
BR112015013611A2 (pt) 2012-12-20 2017-11-14 Merck Sharp & Dohme composto, e, composição farmacêutica
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US10975084B2 (en) 2016-10-12 2021-04-13 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 inhibitors
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP3706747B1 (en) 2017-11-08 2025-09-03 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
EP3833668B1 (en) 2018-08-07 2025-03-19 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
AU2019317549A1 (en) 2018-08-07 2021-02-25 Msd International Gmbh PRMT5 inhibitors
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR973694A (fr) * 1941-11-15 1951-02-13 Rhone Poulenc Sa Procédé de préparation de diamines arylaliphatiques
US2634293A (en) * 1946-10-04 1953-04-07 Monsanto Chemicals Process of preparing a monobasic salt of a secondary amine
US2514380A (en) * 1946-12-26 1950-07-11 Hoffmann La Roche Diamines and method of production
US2876236A (en) * 1952-08-26 1959-03-03 American Home Prod Heterocyclic diamines and salts thereof
US2746959A (en) * 1953-06-02 1956-05-22 American Home Prod Diphenylethylenediamine-penicillin salt
GB804321A (en) * 1954-03-12 1958-11-12 Farmaceutici Italia N-ª‰-[cyclohexyl (or hexahydrobenzyl)-aryl (or aralkyl)-amino]-ethylpiperidines and process for their preparation
US3145209A (en) * 1961-07-31 1964-08-18 Olin Mathieson Substituted aminophenyl-ethylamine derivatives
AT273969B (de) * 1966-08-01 1969-09-10 Miles Lab Verfahren zur Herstellung von neuen N-Aminoalkyl-N-benzylamiden und ihrer Salze
FR6678M (hu) 1967-06-21 1969-02-03
US3975443A (en) 1972-06-06 1976-08-17 Allen & Hanburys Limited 1-(3,4-dichlorobenzamidomethyl)-cyclohexyldimethylamine
GB8320699D0 (en) * 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Ethylenediamines
US5039706A (en) * 1987-11-30 1991-08-13 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antiinflammatory PLA2 inhibitors
MX18467A (es) * 1988-11-23 1993-07-01 Pfizer Agentes terapeuticos de quinuclidinas
GB8929070D0 (en) * 1989-12-22 1990-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
AU648558B2 (en) * 1990-05-31 1994-04-28 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
AU648317B2 (en) * 1990-06-01 1994-04-21 Pfizer Inc. 3-amino-2-aryl quinuclidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ATE116317T1 (de) * 1990-07-23 1995-01-15 Pfizer Chinuclidinderivate.
HUT68667A (en) * 1990-09-28 1995-07-28 Pfizer Fused ring analogs of nitrogen containing nonaromatic heterocycles
US5138060A (en) * 1991-01-03 1992-08-11 Pfizer Inc. Process and intermediates for preparing azabicyclo(2.2.2)octan-3-imines
EP0566589A1 (en) * 1991-01-10 1993-10-27 Pfizer Inc. N-alkyl quinuclidinium salts as substance p antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
ZA928682B (en) 1994-05-11
AU2681392A (en) 1993-06-15
FI20010083L (fi) 2001-01-15
FI942187L (fi) 1994-05-11
EP0613458B1 (en) 1998-01-07
DK0613458T3 (da) 1998-02-09
DE69223989D1 (en) 1998-02-12
ATE161821T1 (de) 1998-01-15
TW214555B (hu) 1993-10-11
CA2324959A1 (en) 1993-05-27
DE69223989T2 (de) 1998-07-09
GR3026260T3 (en) 1998-05-29
MX9206499A (es) 1993-05-01
ES2111650T3 (es) 1998-03-16
NO941784D0 (no) 1994-05-11
EP0613458A1 (en) 1994-09-07
PT101045A (pt) 1994-02-28
CA2324959C (en) 2002-11-12
FI942187A7 (fi) 1994-05-11
FI942187A0 (fi) 1994-05-11
CA2123403C (en) 2002-02-05
JPH06510792A (ja) 1994-12-01
JP2614408B2 (ja) 1997-05-28
US5521220A (en) 1996-05-28
HU9401337D0 (en) 1994-08-29
FI20010083A7 (fi) 2001-01-15
IL103657A0 (en) 1993-04-04
NO941784L (no) 1994-05-11
WO1993010073A1 (en) 1993-05-27
CA2123403A1 (en) 1993-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT70741A (en) Acyclic ethylenediamine derivatives as substance p receptor antagonists
EP0673928B1 (fr) Nouveaux dérivés de la N-(3,4-dichlorophényl-propyl)-pipéridine comme antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain
JP3647051B2 (ja) イミダゾール化合物、その製造方法及びその使用方法
EP0807111B1 (fr) Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0975595B9 (en) Analogs of cocaine
PL186773B1 (pl) Nowe pochodne benzyloaminopiperydyny i środek farmaceutyczny
PL164203B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-amlnopiperydyny PL PL PL PL PL PL PL
JP2005516950A (ja) 代謝型グルタミン酸受容体−５のヘテロアリール置換イミダゾールモジュレータ
EP1019373B1 (fr) Derives de 1-acyl-3-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)piperidine comme antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain
CZ247993A3 (en) Substituted 3-aminoquinuclidine derivatives, process of their preparation and use thereof
PL170516B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of fluoroalkoxy benzylaminic compounds of piperidine
EP0980362B1 (de) Substituierte heterocyclen und deren verwendung in arzneimitteln
JP3498849B2 (ja) ニューロキニンａ拮抗剤としての二環式複素環化合物
IE62645B1 (en) Tetrazole excitatory amino acid receptor antagonists
JP2846895B2 (ja) 抗痙攣用または神経保護用医薬
FR2906251A1 (fr) Derives de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1150970B1 (fr) Derives de (1-phenacy-3-phenyl-3-piperidylethyl)piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
EP1165528B1 (fr) Nouveaux derives de morpholine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JP3444495B2 (ja) 酸化窒素合成酵素阻害剤として縮合環置換基を含有する２−アミノピリジン
CZ282665B6 (cs) Aminopyridinylmethanoly, aminomethylpyridinaminy a jejich deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití
JP3172461B2 (ja) サブスタンスｐアンタゴニストとしての３−［（５−置換ベンジル）アミノ］−２−フェニルピペリジン
US7851488B2 (en) Tetrahydropyridines with central nervous system activity
US7550588B2 (en) Homotropanes with central nervous system activity
EP0695747A1 (fr) Dérivés N-oxydes de 1-(7-chloroquinoléin-4-yl)pyrazole-3-carboxamides substitués, procédé pour leur préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
WO1998018762A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;amides cycliques diversement substitues antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee