HUT71610A - Hypolipidemic condensed 1,4-thiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Hypolipidemic condensed 1,4-thiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT71610A HUT71610A HU9501818A HU9501818A HUT71610A HU T71610 A HUT71610 A HU T71610A HU 9501818 A HU9501818 A HU 9501818A HU 9501818 A HU9501818 A HU 9501818A HU T71610 A HUT71610 A HU T71610A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- phenyl
- ethyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 17
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 title claims description 10
- QPPOMEOQNLTFRU-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazepine Chemical class S1C=CC=NC=C1 QPPOMEOQNLTFRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 311
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 38
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims abstract description 22
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- -1 cyano, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 137
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 75
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 73
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 72
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 53
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 45
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 35
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 31
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 27
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 12
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 10
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 10
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 8
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-SCSAIBSYSA-N (2R)-butan-2-ol Chemical compound CC[C@@H](C)O BTANRVKWQNVYAZ-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 5
- ZPEBBUBSCOELHI-UHFFFAOYSA-M ethyltrimethylammonium iodide Chemical compound [I-].CC[N+](C)(C)C ZPEBBUBSCOELHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 4
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 3
- 108010069201 VLDL Cholesterol Proteins 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 91
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 5
- KYVHGCKMVJDCNV-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzothiazepine Chemical group S1C=CN=CC2=CC=CC=C12 KYVHGCKMVJDCNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- 239000000047 product Substances 0.000 description 74
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 47
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 26
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 26
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 26
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 26
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 16
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 16
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 229940063559 methacrylic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 4
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 3
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 3
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N (e)-1-bromobut-2-ene Chemical compound C\C=C\CBr AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBEMXJWGHIEXRA-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-carboxyphenyl)disulfanyl]benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C(O)=O LBEMXJWGHIEXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C=C1 NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 2
- YOMFVLRTMZWACQ-UHFFFAOYSA-N ethyltrimethylammonium Chemical compound CC[N+](C)(C)C YOMFVLRTMZWACQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- YOSWFIOVXLJCTR-UHFFFAOYSA-N (3-ethyl-5-phenyl-2h-1,4-benzothiazepin-3-yl)methanol Chemical compound N=1C(CC)(CO)CSC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 YOSWFIOVXLJCTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMFSRDFVPHGEKX-UHFFFAOYSA-N (4-ethyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1S(=O)(=O)OCC1(CC)COC(=O)N1 GMFSRDFVPHGEKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTNSTWXLZRTHRF-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-(5-methoxy-2-sulfanylphenyl)methanone Chemical compound COC1=CC=C(S)C(C(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 HTNSTWXLZRTHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDGBEHMHWKTMAA-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-2-sulfanylphenyl)-phenylmethanone Chemical compound SC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GDGBEHMHWKTMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUJIEECSCPXZRG-UHFFFAOYSA-N (5-methoxy-2-sulfanylphenyl)-phenylmethanone Chemical compound COC1=CC=C(S)C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 GUJIEECSCPXZRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KXJMLMVGVWWNAW-HWKANZROSA-N (e)-2-amino-2-ethylhex-4-en-1-ol Chemical compound CCC(N)(CO)C\C=C\C KXJMLMVGVWWNAW-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- ULIYQAUQKZDZOX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-3-iodopropane Chemical compound FC(F)(F)CCI ULIYQAUQKZDZOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVMHMVJVHYGDOO-UHFFFAOYSA-N 1-bromobut-2-ene Chemical compound CC=CCBr AVMHMVJVHYGDOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEPAJCXCCIIVEB-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-yl-4-[(4-propan-2-ylphenyl)disulfanyl]benzene Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1SSC1=CC=C(C(C)C)C=C1 SEPAJCXCCIIVEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOAOAKDONABGPZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-ethylpropane-1,3-diol Chemical compound CCC(N)(CO)CO IOAOAKDONABGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUFLQEZSIAYAJO-UHFFFAOYSA-N 2-but-2-enyl-2-ethylaziridine Chemical compound CC=CCC1(CC)CN1 NUFLQEZSIAYAJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 2-butanol Substances CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQJFHVKUYCRYJZ-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-2-ethylaziridine Chemical compound CCCCC1(CC)CN1 FQJFHVKUYCRYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHYDCPUKEAXCKZ-UHFFFAOYSA-M 3-hydroxypropyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCO)C1=CC=CC=C1 AHYDCPUKEAXCKZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGKGITBBMXTKTE-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-hydroxyphenyl)disulfanyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1SSC1=CC=C(O)C=C1 XGKGITBBMXTKTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- FCMBXDLFGKHPLS-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-4-(hydroxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CCC1(CO)COC(=O)N1 FCMBXDLFGKHPLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C=C1 AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- DCWUEDAHTYHAHW-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-(2-phenyl-1,3-dioxolan-2-yl)benzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C(C2(OCCO2)C=2C=CC=CC=2)=C1 DCWUEDAHTYHAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDAOJHAASAWVIQ-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UDAOJHAASAWVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHJATWWCJZZRBU-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-yloxybenzenethiol Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(S)C=C1 LHJATWWCJZZRBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N Angelic acid Natural products CC=C(C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100109871 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) aro-8 gene Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 description 1
- KNCSUEWDEMXZOD-UHFFFAOYSA-N [2-(2-amino-2-ethylhexyl)sulfonylphenyl]-(4-phenylmethoxyphenyl)methanone Chemical compound CCCCC(N)(CC)CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KNCSUEWDEMXZOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940089206 anhydrous dextrose Drugs 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZXSBDSGRQIWJPM-UHFFFAOYSA-N dimethylcarbamothioic s-acid Chemical compound CN(C)C(S)=O ZXSBDSGRQIWJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HXZIPGKFXJYDLY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(benzylideneamino)butanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)N=CC1=CC=CC=C1 HXZIPGKFXJYDLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHRBCXCBOIIMFI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-2-ethylhex-4-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(N)(CC)CC=CC YHRBCXCBOIIMFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWNBPYRQCHSZSE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminobutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C(N)CC SWNBPYRQCHSZSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylcarbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=S PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHYNKGRWCDKNEG-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromophenyl)-2,6-dihydroxybenzamide Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1C(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 IHYNKGRWCDKNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- DXGLGDHPHMLXJC-UHFFFAOYSA-N oxybenzone Chemical compound OC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DXGLGDHPHMLXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- CPXQBQDITSFTPF-UHFFFAOYSA-N phenyl-(5-propan-2-yloxy-2-sulfanylphenyl)methanone Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(S)C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 CPXQBQDITSFTPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- YETKRAHQPYUWOW-UHFFFAOYSA-N s-(2-benzoyl-5-methoxyphenyl) n,n-dimethylcarbamothioate Chemical compound CN(C)C(=O)SC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 YETKRAHQPYUWOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007905 soft elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical group S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N thiazepine Chemical group S1C=CC=CC=N1 NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N tiglic acid Chemical compound C\C=C(/C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- OILVALOYRFDGPW-UHFFFAOYSA-M triphenyl(3,3,3-trifluoropropyl)phosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCC(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 OILVALOYRFDGPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
A találmány tárgya új hypolipidaemiás vegyületek, eljárás a vegyületek előállítására, a vegyületek új intermedierei, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, továbbá a vegyületek alkalmazása gyógyszerkészítmények előállításában és hypolipidaemiás állapotok, például atherosclerosis profilaxisában és kezelésében.
A hypolipidaemiás állapotok gyakran az alacsony sűrűségű lipoprotein (low density lipoprotein; LDL) koleszterin és a nagyon alacsony sűrűségű lipoprotein (very low density lipoprotein; VLDL) megemelkedett plazmakoncentrációjával állnak összefüggésben. Ezek a koncentrációk az epesavak bélből történő abszorpciójának mérséklése révén csökkenthetők. Ezt a célt az egyik módszer értelmében a terminális ileumban lévő aktív epesavfelvevő-rendszer gátlásával lehet elérni. Az ilyen jellegű gátlás stimulálja a koleszterinnek epesavvá történő, a máj által végzett átalakulását, ennek eredményeképpen — a koleszterin iránti fokozott igény hatására — hasonló mértékben megnő az LDL és a VLDL koleszterinnek a vérplazmából vagy szérumból történő clearance (kiürülési) sebessége.
Az utóbbi időben azonosítottuk a heterociklusos vegyületeknek egy olyan új osztályát, amelynek tagjai csökkentik a plazmában vagy a szérumban az LDL és a VLDL koleszterin koncentrációját, s ennek eredményeként különösen alkalmasak hypolipidaemiás ágensekként történő felhasználásra. A koleszterin és a koleszterin-észter plazmakoncentrációjának csökkentésével a találmány szerinti vegyületek gátolják az atheroscleroticus elváltozás kialakulását és csökkentik a coronariás szivmegbetegedésekkel összefüggő események gyakoriságát. Az utóbbiak egyértelmű összefüggésben állnak a koleszterinnek és a koleszterin-észternek a plazmában vagy szérumban található megnövekedett koncentrációjával.
A jelen találmány ismertetése során alkalmazott hypolipidaemiás állapot alatt az olyan állapotokot értjük, amelyekben a plazmában vagy szérumban lévő teljes koleszterinkoncentráció (LDL + VLDL) nagyobb, mint 240 mg/dL (6,21 mmol/L) [J. Amer. Med. Assn., 256, 20, 2849-2858 (1986)]. A 3,362,962. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás benzotiazepinek olyan — a jelen találmány oltalmi körén kívül eső — csoportját ismerteti, amelyek izomrelaxáns és görcsoldó aktivitással rendelkeznek.
A jelen találmány olyan (I) általános képletű vegyületekre,
(I) a vegyületek sóira, szolvátjaira és fiziológiás szempontból funkcionális származékaira vonatkozik, amelyek általános képletében értéke Ο, 1, 2, 3 vagy 4;
n értéke Ο, 1 vagy 2;
R jelentése halogénatom, ciano-, hidroxi-, nitro-, alkil-, alkoxi-, aril-, heteroaril-, aril-oxi-, aril-alkoxi-, aralkil-, alkil-aril-csoport,
-0 (CH2) PSO3Rn, -0 (CH2) pNRnR12, -0 (CH2) pN+RnR12R14,
-COR11, -CO2Rn, -CONRnR12, -CH2ORn, -NRUR12, -NHCOR11, -NHSO2Ru, -SR11, -SO2Ru, -SOzNR^R12 és -SO3Rn általános képletű csoport, vagy
R jelentése egy olyan -OCH2O- képletű csoport, amely az
X-hez kapcsolódva egy további gyűrűt képez, p értéke 1, 2, 3 vagy 4,
R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
R14 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol az alkil-, alkoxi-, aril-, heteroaril-, aril-oxi-, aril-alkoxi-, aralkil- és alkil-aril-csoportokat adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több helyettesíti: halogénatom, hidroxi-, nitro-, nitril-, alkil-, alkoxicsoport, -COR11, -CO2Rn, -SO3R11 általános képletű csoport, ahol
R11 jelentése a fentiekben meghatározott, és
-NR14R15 általános képletű csoport, ahol
R14 jelentése a fentiekben meghatározott, és
R15 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
··· • ···· : .·*
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil(közte cikloalkil- és cikloalkil-alkil-), 1-4 szénatomos alkoxicsoport, pirril-, tienil-, piridil-,
1,3-benzodioxolo-, fenil- és naftilcsoport, amely csoportokat adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíti: halogénatom, ciano-, hidroxi-, nitro-, karboxil-, fenil-, fenoxi-, benzil-oxi-csoport, -COR11, -C02Rn, -CONRnR12, -CH2ORn, -NRnR12, -NHCOR11, -NHSO2R11, -SR11, -SO2Ru és -SO3R11 általános képletü csoport, ahol
R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-6 szénatomos alkilcsoport és fenilcsoport, -OfCHJpSOsR11, -0 (CH2) pNRnR12 és -0(0¾^^1^1¾13 általános képletü csoport, ahol p értéke 1, 2, 3 vagy 4, és R11 és R12 jelentése a fentiekben meghatározott, és R13 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy -0-(1-6 szénatomos acil)-csoport;
R4 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil(közte cikloalkil- és cikloalkil-alkil-), 2-6 szénatomos alkenil- és 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely csoportokat adott esetben a következő atomok vagy
csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíti: halogénatom, oxocsoport, -OR14, -CO2R14, -NR14R15, -SR14, -S (0)-(1-6 szénatomos alkil)-, -SO2R14 és -SO3R14 általános képletű csoport, ahol
R14 és R15 jelentése a fentiekben meghatározott;
R5 jelentése egymástól függetlenül 2-6 szénatomos alkil(közte cikloalkil- és cikloalkil-alkil-), 2-6 szénatomos alkenil- és 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely csoportokat adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíti: halogénatom, oxocsoport, -OR14, -CO2R14, -NR14R15, -SR14, -S (0)-(1-6 szénatomos alkil)-, -SO2R14 és -SO3R14 általános képletű csoport, ahol
R14 és R15 jelentése a fentiekben meghatározott; vagy
R4 és R5 a közös szénatommal együttesen egy 3-7 szénatomos spiro-cikloalkilcsoportot alkot, amely csoportot adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíti: halogénatom, -CO2R14, -SO3R14 és -NR14R15 általános képletű csoport, ahol
R14 és Rlb jelentése a fentiekben meghatározott;
R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
1-6 szénatomos alkilcsoport; és
X jelentése a tiazepingyűrű részét képező két szénatommal együtt 5-10 szénatomos, aromás vagy nemaromás, monociklusos vagy biciklusos gyűrűrendszer, amelyben adott esetben egy vagy több szénatomot egymástól függetlenül nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatom helyettesit; vagy
X jelentése a tiazepingyűrű részét képező két szénatommal együtt 5-10 szénatomos, aromás vagy nemaromás, monociklusos vagy biciklusos gyűrűrendszer, amelyben egy vagy több szénatomot egymástól függetlenül nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatom helyettesít;
azzal a megkötéssel, hogy R, R2, R4 és R5 legalább egyikének jelentése hidroxicsoport vagy egy hidroxicsoportot tartalmazó csoport.
A jelen találmány előnyösen olyan (la) általános képletü vegyületekre,
(la) a vegyületek sóira, szolvátjaira és fiziológiás szempontból funkcionális származékaira vonatkozik, amelyek általános képletében értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
n értéke 0, 1 vagy 2;
R jelentése halogénatom, ciano-, hidroxi-, nitro-, alkil-, alkoxi-, aril-, heteroaril-, aril-oxi-, aril-alkoxi-, aralkil-, alkil-aril-csoport, -COR11, -CO^R11, -CONR^R12, -CH2ORn, -NRriR12, -NHCOR11, -NHSOzR11, -SR11, -SO2R11 és -SO3R11 általános képletű csoport, ahol R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, ahol az alkil-, alkoxi-, aril-, heteroaril-, aril-oxi-, aril-alkoxi-, aralkil- és alkil-aril-csoportokat adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több helyettesíti: halogénatom, hidroxi-, nitro-, nitril-, alkil-, alkoxicsoport, -COR11, -CO2Rn, -SO3R11 általános képletű csoport, ahol
R11 jelentése a fentiekben meghatározott, és -NR14R1:) általános képletű csoport, ahol
R14 és R15 jelentése a fentiekben meghatározott;
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil(közte cikloalkil- és cikloalkil-alkil-), 1-4 szénatomos alkoxicsoport, pirril-, tienil-, piridil-, 1, 3-benzodioxolo-, fenil- és naftilcsoport, amely csoportokat adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíti: halogénatom, ciano-, hidroxi-, nitro-, karboxil-, fenil-, fenoxi-, benzil-oxi-csoport, -COR11, -CO2R11, -CONRnR12, -CH2OR11, -NRnR12, -NHCOR11, -NHSO2R11, -SR11, -SO2R11 és -SO3R11 általános képletű csoport, ahol »··
R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-6 szénatomos alkilcsoport és fenilcsoport, -O(CH?)pSO3R11, -o (CH.-) PNRUR12 és -0 (CH2) pN+RnR12R13 általános képletű csoport, ahol p értéke 1, 2, 3 vagy 4, és R11 és R12 jelentése a fentiekben meghatározott, és R jelentese hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy
1-6 szénatomos alkilcsoport;
R4 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil(közte cikloalkil- és cikloalkil-alkil-), 2-6 szénatomos alkenil- és 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely csoportokat adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíti: halogénatom, oxocsoport, -OR14, -CO7R14, -NR14R15 és -SO3R14 általános képletű csoport, ahol
R14 és R15 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
Rb jelentése egymástól függetlenül 2-6 szénatomos alkil(közte cikloalkil- és cikloalkil-alkil-), 2-6 szénatomos alkenil- és 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely csoportokat adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíti: halogénatom, -OR14, -CO2R14, -NR14Rlb és -SO3R14 általános képletű csoport, ahol
R14 és R15 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy
R4 és R5 a közös szénatommal együttesen egy 3-7 szénatomos spiro-cikloalkilcsoportot alkot, amely csoportot adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíti: halogénatom, -OR14, -CO2R14, -SO3R14 és -NR14R15 általános képletű csoport, ahol
R14 és R15 jelentése a fentiekben meghatározott;
R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
1-6 szénatomos alkilcsoport; és
X jelentése a tiazepingyűrű részét képező két szénatommal együtt 5-10 szénatomos, aromás vagy nemaromás, monociklusos vagy biciklusos gyűrűrendszer, amelyben adott esetben egy vagy több szénatomot egymástól függetlenül nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatom helyettesit;
azzal a megkötéssel, hogy R, R2, R4 és R5 legalább egyikének jelentése hidroxicsoport vagy egy hidroxicsoportot tartalmazó csoport.
Az eredeti vegyületekénél, azaz a bázisos vegyületekénél nagyobb vizoldékonyságuknak köszönhetően a gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók különösen alkalmasak a gyógyászati felhasználásra. Az ilyen sók csak gyógyszerészeti szempontból egyértelműen elfogadható anionnal vagy kationnal rendelkezhetnek. A találmány szerinti vegyületek al11 • · *
« · kalmas, gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sói közé tartoznak az olyan vegyületek, amelyek olyan szervetlen savakból származnak, amilyen például a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, foszforsav, metafoszforsav, salétromsav, szulfaminsav és a kénsav, valamint amelyek olyan szerves savakból származnak, amilyen például az ecetsav, benzolszulfonsav, benzoesav, citromsav, etánszulfonsav, fumársav, glükonsav, glikolsav, izotionsav, tej sav, laktobionsav, maleinsav, almasav, metánszulfonsav, borostyánkősav, p-toluolszulfonsav, borkősav és a trifluor-ecetsav. Gyógyászati célokra különösen előnyös a kloridsó felhasználása. Az alkalmas, gyógyszerészeti szempontból elfogadható bázikus sók közé tartoznak például az ammóniumsók, az alkálifémsók, például a nátrium- és káliumsók, valamint az alkáliföldfémsók, például a magnézium- és a kalciumsók.
Ugyancsak a jelen találmány oltalmi körébe tartoznak azok a gyógyszerészeti szempontból nem elfogadható anionnal rendelkező sók is, amelyek hasznos intermedierek a a gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók előállításában vagy tisztításában, illetve a nem terápiás jellegű, például in vitro alkalmazásokban.
A leírásban alkalmazott fiziológiai szempontból funkcionális származék kifejezés a találmány szerinti vegyületek bármely olyan, fiziológiai szempontból elfogadható származékára, például észterére vonatkozik, amely egy emlősnek, például embernek történő beadást követően közvetlen
- 12 vagy közvetett úton képes átalakulni az alapvegyületté vagy az alapvegyület egy aktív metabolitjává.
A jelen találmány egy további részét a találmány szerinti vegyületek prodrug-jai képezik. Az ilyen prodrug-ok in vivő metabolizálódva egy találmány szerinti vegyületet eredményeznek. Ezek a prodrug-ok bizonyos esetekben önmagukban is aktívak lehetnek.
A találmány szerinti vegyületek különféle polimorf formákban, például amorf vagy kristályos polimorf formákban is előfordulhatnak. A találmány szerinti vegyületek valamennyi polimorf formája a találmány oltalmi körébe tartozik, s ezek a polimorf formák a találmány egy további részét képezik.
A leírásban alkalmazott alkilcsoport kifejezés — amennyiben más megjegyzés nem szerepel — egy egyenes vagy elágazó láncú, egy vegyértékű csoportra vonatkozik. Hasonlóképpen az alkoxicsoport kifejezés egy olyan, egyenes vagy elágazó láncú, egy vegyértékű csoportra vonatkozik, amely az alapmolekulához egy oxigénatomon keresztül kapcsolódik. Az arilcsoport kifejezés egy adott esetben egy vagy több halogénatommal, hidroxi-, nitro-, nitril-, alkil-, alkoxicsoporttal, -CORn, -CO2Rn, -SO3R11 általános képletű csoporttal (amelyekben R11 jelentése a fentiekben meghatározott) és/vagy -NR14R15 általános képletű csoporttal (amelyben R14 és R15 jelentése a fentiekben meghatározott) helyettesített, 6-10 szénatomos aromás monociklusos vagy biciklusos gyűrűrendszerre vonatkozik. A heteroarilcsoport kifejezés egy
| - 13 - | ,! ···· ·· . , · * * ....... ·.. | ||
| olyan, | egy adott esetben | egy vagy | több halogénatommal, hid- |
| roxi-, | nitro-, nitril-, | alkil-, | alkoxicsoporttal, -COR11, |
| -CO2R11, | -SO3R11 általános | képletű | csoporttal (amelyekben R11 |
jelentése a fentiekben meghatározott) és/vagy -NR14R15 általános képletű csoporttal (amelyben R14 és R15 jelentése a fentiekben meghatározott) helyettesített, 5-10 szénatomos, aromás monociklusos vagy biciklusos gyűrűrendszerre vonatkozik, amelyben egy vagy több szénatomot egymástól függetlenül nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatom helyettesít. Az aril-alkoxi-csoport kifejezés egy olyan, a fentiekben definiált arilcsoportra vonatkozik, amely egy az alapmolekulához egy oxigénatomon keresztül kapcsolódó, két vegyértékű 1-6 szénatomos alkiléncsoporthoz kapcsolódik. Az aralkilcsoport kifejezés egy olyan, a fentiekben definiált arilcsoportra vonatkozik, amely egy az alapmolekulához kapcsolódó, két vegyértékű 1-6 szénatomos alkiléncsoporthoz kapcsolódik. Az alkil-aril-csoport kifejezés egy olyan, a fentiekben meghatározott alkilcsoporta vonatkozik, amely egy az alapmolekulához kapcsolódó ailcsoporthoz kapcsolódik. A halogénatom kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és a jódatomra vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületek olyan formákban is létezhetnek, amelyekben a -C(R6) (R7)-, -C(R4) (R5)- és a -C(R:) (R2)- szénatomok közül egy vagy több királis. A jelen találmány magában foglalja valamennyi lehetséges optikai izomer lényegében tiszta formáját, azaz amelyek 5 %-nál kisebb mennyiségben tartalmaznak másik izomer(eke) t, továbbá • · « ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak az egy vagy több optikai izomerből álló, tetszőleges összetételű keverékek, köztük a racém keverékek is.
A találmány leírásában és az igénypontokban a -C(R4) (R5) - és a -CÍR1) (R2)- szénatomok abszolút kiralitásainak megadását úgy végezzük, hogy előbb a -C(R4) (R5)-, majd ezt követően a -C(R4)(R2)- szénatom konfigurációját tüntetjük fel. Például az (RS)- előtag azt jelenti, hogy a -C(R4) (R5)- szénatom (R)-konfigurációjú, mig a -CfR1) (R2)szénatom (5)-konfigurációjú; az (RS,SR)- előtag két izomer olyan keverékét jelöli, amelyben az egyik izomernél a -C(R4) (R5)- szénatom (R)-konfigurációjú, mig a -C(R4) (R2)szénatom (S)-konfigurációjú, ugyanakkor a másik izomernél a -C(R4) (R5)- szénatom (S)-konfigurációjú, mig a -C(R4) (R2)szénatom (R)-konfigurációjú. A további lehetséges permutációk az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvalóak.
Azokban az esetekben, ahol a -C(R4) (R5) - és a -C(R4) (R2)- szénatom abszolút sztereokémiája még nem került meghatározásra, a találmány szerinti vegyületeket az R4/R5 és R4/R2 szubsztituensek egymáshoz viszonyított (relatív) helyzete alapján definiáljuk. így azokat a vegyületeket, amelyekben az R4 és az R5 szubsztituensek nagyobbika, azaz a nagyobb tömegű szubsztituens, valamint az R1 és az R2 szubsztituensek nagyobbika a tiazepingyűrű ugyanazon oldalán helyezkedik el, clsz-izomerekként jelöljük, míg azokat a vegyületeket, amelyekben a két nagyobbik szubsztituens a gyűrű ellentétes oldalain foglal helyet, transz-izomerekként hivatkozzuk. Az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti cisz- és transz-vegyületek midegyike két enantiomerformában létezhet, amelyeket egyedileg (+)- vagy jelöléssel különböztetünk meg, annak megfelelően, hogy a vegyület egy mintáján átbocsátóit polarizált fény síkját a vegyület milyen irányban forgatja el. Azokat a találmány szerinti cisz- és transz-vegyületeket, amelyekben az egyedi enantiomereket még nem rezolváltuk, a jelen leírásban és az igénypontokban (±)- előtaggal jelöljük.
A különösen jó hypolipidaemiás túljadonságokkal rendelkező előnyös, (I) általános képletú vegyületek közé tartoznak azok, amelyek képletében értéke 0,1 vagy 2;
n értéke 0 vagy 2;
R1, R6 és R7 mindegyikének jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport.
Ezek közül különösen előnyösek azoknak a vegyületeknek a transz-izomerei, amelyek képletében (i) 1 értéke 0 vagy 1;
n értéke 2; valamint
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil- (közte cikloalkil- és cikloalkil-alkil-), 2-6 szénatomos alkenil- és 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely csoportokat adott esetben egy vagy több hidroxicsoport helyettesíti, vagy ···· • 9 .· :·· • · ..
4·
R4 és R5 a közös szénatommal együttesen egy 3-7 ·· szénatomos spiro-cikloalkilcsoportot alkot, amely csoportot adott esetben egy vagy több hidroxicsoport helyettesíti;
értéke 0 vagy 1;
értéke 2;
R2 jelentése fenilcsoport, amelyet adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíthet:
halogénatom, ciano-, hidroxi-, nitro-, karboxil-, fenil-, fenoxi-, benzil-oxi-csoport, -COR11,
-CO2R11, -CONR11R12, -CH2OR11, -NRT1R12, -NHCOR11,
R4
-NHSOaR11, csoport,
R11 és R12
-SR11, -SO2R11 és -SO3R11 általános képletű ahol jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport és fenilcsoport,
-0 (CH2) PSO3Rn, -O(CH2)PNR11R12 és -0 (CH2) pN+RnR12R13 általános képletű csoport, ahol értéke 1, 2, 3 vagy 4, és
R11
R13 és R5 és R12 jelentése a fentiekben meghatározott, és jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos
2-6 szénatomos alkenil- és 2-6 szénatomos alkil- (közte cikloalkil- és cikloalkil-alkil-),
alkinilcsoport, amely csoportokat adott esetben egy vagy több hidroxicsoport helyettesíti, vagy
R4 és R5 a közös szénatommal együttesen egy 3-7 szénatomos spiro-cikloalkilcsoportot alkot, amely csoportot adott esetben egy vagy több hidroxicsoport helyettesíti; és (iii) 1 értéke 0 vagy 1;
n értéke 2;
R2 jelentése fenilcsoport, amelyet adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíthet: halogénatom, ciano-, hidroxi-, nitro-, karboxil-, fenil-, fenoxi-, benzil-oxi-csoport, -COR11, -CO2Rn, -CONRnR12, -CH2OR11, -NRnR12, -NHCOR11, -NHSO2R11, -SRn, -SO2Ru és -SO3R11 általános képletű csoport, ahol
R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport és fenilcsoport,
-0 (CH2) PSO3Rn, -0 (CH2) PNR11R12 és -0 (CH2) pN+RnR12R13 általános képletű csoport, ahol p értéke 1, 2, 3 vagy 4, és
R11 és R12 jelentése a fentiekben meghatározott, és R13 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil- (közte cikloalkil- és cikloalkil-alkil-), . 2-6 szénatomos alkenil- és 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely csoportokat adott esetben egy vagy több hidroxicsoport helyettesíti, valamint
X jelentése kondenzált fenil-, naftil-, pirril·-, tienil- vagy piridilcsoport.
A kivételesen jó hypolipidaemiás tulajdonságokkal rendelkező (I) általános képletű vegyületek közé tartoznak például a következő vegyületek:
(±)-transz-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-((2R) -2-hidroxi-butil)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;
(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-2(R) -2-butanol-S,S-dioxid;
(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-3-butanol~SzS-dioxid;
(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-2(R)-2-butanol-S,S-dioxid;
(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-(4-fluor-fenil)-1,4-benzotiazepin-3-il)-2(R) -2-butanol-SzS-dioxid;
(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-(4-hidroxi-fenil)-1,4-benzotiazepin-3-il)-2(R)-2-butanol-SzS-dioxid—víz (1/2);
(±)-transz-3-butil-3-etil-2,3, 4,5-tetrahidro-5-(4-hidroxi-fenil)-1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid-hidroklorid;
(±) -cisz-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(4-hidroxi-butil)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid-hidroklorid;
(±)-transz-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(4-hidroxi-butil)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;
(±) -transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-hidroxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;
(±)-transz-1-(3-éti1-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-(2S)-2-butanol-S,S-dioxid;
(±)-transz-1- (3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-(2S)-2-butanol-SzS-dioxid;
(±)-transz-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(3-hidroxi-butil)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;
(±)-transz-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(2(R)-2-hidroxi-butil)-5-(4-hidroxi-fenil-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;
(±)-transz-1-(3-etil-5-(4-fluor-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-3-il)-2(R)-2-butanol-S,S-dioxid;
(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2(S)-2-butanol-S,S-dioxid;
• · (±) -transz-1- (3-etil-2, 3, 4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2(S)-2-butanol-S,5-dioxid;
(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-feni1-1,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2(S)-2-butanol-S,S-dioxid;
(±) -transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2-butanol-S,S-dioxid;
(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il) -3, 3,4,4, 4-pentafluor-2-butanol-SzS-dioxid;
(±)-transz-3-((3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-3-(4,4,4-trifluor-2-hidroxi-butil)-1,4-benzotiazepin-8-il)-oxi)-propánszulfonsav-1,1-dioxid;
(±)-transz-3-((3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(2-hidroxi-butil)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-8-il)-oxi)-etil-trimetil-ammónium-jodid-l,1-dioxid;
(+)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dietoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2-butanol-S,S-dioxid;
(±)-transz-3-((3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-3-(4,4,4-trifluor-2-hidroxi-butil)-1,4-benzotiazepin-8-il)-oxi)-etil-trimetil-ammónium-jodid-1,1-dioxid;
- 21 - .·. ·· :(±)-transz-3-((3-etil-2,3,4,5-tetrahidro~3-(2-hidroxi-butil)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-8-il)-oxi)-propánszulfonsav-1,1-dioxid;
(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dietoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanol-SzS-dioxid;
(±)-transz-1-(3-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2-butanol-S,S-dioxid;
(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dihidroxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2-butanol-S,S-dioxid;
(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-l-butanol-SzS-dioxid;
(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dihidroxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanol-SzS-dioxid;
(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il) -4,4,4-trifluor-1-bútanol-S,S-dioxid;
(±)-transz-1- (3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dihidroxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)
-2-butanon-S,S-dioxid.
A fenti vegyületek közül a következők a legelőnyösebbek:
(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-(4-fluor-fenil)-1,4-benzotiazepin-3-il)-2(R) -2-butanol-S,S-dioxid;
(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-(2S)-2-butanol-S,S-dioxid;
(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-4, 4, 4-trifluor-(2S)-2-butanol-S,S-dioxid;
(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2(S)-butanol-S,S-dioxid;
(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-2(R) -2-butanol-SrS-dioxid.
A jelen találmány további részeit képezik a következő :
(a) (I) általános képletű vegyületek, valamint a vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói, szolvátjai és fiziológiás szempontból funkcionális származékai, amelyek terápiás ágensként történő felhasználásra szolgálnak, különösen az olyan klinikai állapotok profilaxisában és kezelésében, amely állapotok esetén egy epesavfelvételt gátló anyag alkalmazása javallot, • · így például egy hypolipidaemiás állapot, például atherosclerosis esetén;
(b) gyógyszerkészítmény, amely egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy a vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját, szolvátját vagy fiziológiás szempontból funkcionális származékát, legalább egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagot, valamint — adott esetben — egy vagy több más, fiziológiai szempontból aktív ágenst tartalmaz;
(c) egy (I) általános képletű vegyületnek, a vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiai szempontból funkcionális származékának alkalmazása olyan klinikai állapot profilaxisára vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállításában, amely állapotok esetén egy epesavfelvételt gátló anyag alkalmazása javallot, így például egy hypolipidaemiás állapot, például atherosclerosis esetén;
(d) eljárás epesavaknak egy emlős, például humán bélből történő abszorpciójának gátlására, amelynek során az emlősnek egy (I) általános képletű vegyület vagy a vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiai szempontból funkcionális származékának olyan mennyiségét adjuk be, amely mennyiség hatékonyan gátolja az epesav-abszorpciót;
• · · • ··
e) eljárás egy emlősben, például humán szervezetben a vérplazma vagy szérum LDL és VLDL koleszterin koncentrációinak csökkentésére, amelynek során az emlősnek egy (I) általános képletű vegyület vagy a vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiai szempontból funkcionális származékának olyan mennyiségét adjuk be, amely mennyiség hatékonyan csökkenti a koleszterin mennyiségét;
f) eljárás egy emlős, például egy humán szervezet vérplazmájában vagy szérumában a koleszterin és a koleszterin-észter koncentrációjának csökkentésére, amelynek során az emlősnek egy (I) általános képletű vegyület vagy a vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiai szempontból funkcionális származékának olyan mennyiségét adjuk be, amely mennyiség hatékonyan csökkenti a koleszterin és a koleszterin-észter mennyiségét;
(g) eljárás emlősökben, például humán szervezetekben az epesavak fekális kiválasztásának fokozására, amelynek során az emlősnek egy (I) általános képletű vegyület vagy a vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiai szempontból funkcionális származékának olyan mennyiségét adjuk be, amely mennyiség hatékonyan fokozza az epesav fekális kiválasztását;
• ·« · (h) eljárás emlősökben, például humán szervezetekben olyan klinikai állapot profilaxisára vagy kezelésére, amely állapot esetén egy epesavfelvételt gátló anyag alkalmazása javallott, igy például egy hypolipidaemiás állapot, például atherosclerosis esetén, amely eljárás során az emlősnek egy (I) általános képletű vegyület vagy a vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiai szempontból funkcionális származékának terápiás szempontból hatásos mennyiségét adjuk be;
(i) eljárás emlősökben, például humán szervezetekben a coronariás szivmegbetegedésekkel összefüggő események gyakoriságának csökkentésére, amelynek során az emlősnek egy (I) általános képletű vegyület vagy a vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiai szempontból funkcionális származékának olyan mennyiségét adjuk be, amely mennyiség hatékonyan csökkenti coronariás szivmegbetegedésekkel összefüggő események gyakoriságát;
(j) eljárás egy emlős, például egy humán szervezet vérplazmájában vagy szérumában a koleszterinkoncentráció csökkentésére, amelynek során az emlősnek egy (I) általános képletű vegyület olyan mennyiségét adjuk be, amely mennyiség hatékonyan csökkenti a koleszterin mennyiségét;
(k) eljárás az (I) általános képletü vegyületek (köztük az (I) általános képletü vegyületek fentiekben meghatározott sóinak, szolvátjainak és fiziológiai szempontból funkcionális származékainak) előállítására; valamint (l) (II) általános képletü vegyületek, amelyek az (I) általános képletü vegyületek előállításában intermedierekként történő felhasználásra szolgálnak.
A leírásban és az igénypontokban alkalmazott (I) általános képletü vegyület(ek) kifejezés a fentiekben meghatározott (I) általános képletü vegyületekre, valamint a vegyületek fentiekben meghatározott sóira, szolvátjaira és fiziológiai szempontból funkcionális származékaira egyaránt vonatkozik.
Egy (I) általános képletú vegyület azon mennyisége, ami egy meghatározott biológiai hatás eléréséhez szükséges, természetesen számos tényező függvénye, — egyebek mellett — például függ a kiválasztott, konkrét vegyülettől, az alkalmazás céljától, a beadási módtól és a beteg klinikai állapotától. Általában a napi dózis testtömeg-kilogrammonként a 0,0001 mg és 100 mg közötti, jellegzetesen a 0,0001 mg és 5 mg közötti tartományban van, például 0,005-0,5 mg/kg/nap, előnyösen 0,001-0,5 mg/kg/nap. Egy intravénás dózis például a 0,001-0,5 mg/kg tartományba esik, s ezt a dózist 0,03-50 nanogramm/kilogramm/perc sebességű infúzióval kényelmesen beadhatjuk a betegnek. Az erre a célra szolgáló • w· infúziós folyadékok például milliliterenként 0,0003 ng és 5 mg, jellegzetesen 0,003 ng és 5 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazhatnak. Az egységdózisok például 0,01 mg és 10 mg, előnyösen 0,1 mg és 5 mg közötti mennyiségben tartalmazhatják az aktív vegyületet. Az injekciós ampullák például 0,01 mg és 100 mg közötti mennyiségben, míg az orális beadásra szolgáló egységdózis-készítmények, például tabletták vagy kapszulák például 0,01 mg és 1000 mg, jellegzetesen 0,01 mg és 60 mg, előnyösen 0,1 mg és 10 mg közötti mennyiségben tartalmazhatják az aktív vegyületet. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók esetében a fentiekben megadott tömegértékek a sóból származó benzotiazepin-ion tömegére vonatkoznak.
A fentiekben említett állapotok profilaxisa vagy kezelése során a vegyületet alkalmazhatjuk önmagában (per se), de előnyösen egy elfogadható hordozóanyaggal együttesen gyógyszerkészítmény formájában használjuk fel. A hordozóanyagnak természetesen elfogadhatónak kell lennie olyan értelemben, hogy egyrészt kompatibilisnek kell lennie a kompozíció további alkotórészeivel, másrészt nem lehet káros hatása a betegre. A hordozóanyag szilárd vagy folyadék halmazállapotú, illetve egyidejűleg mindkettő lehet. A hordozóanyagot egységdózisformában formáljuk a vegyülettel, például egy olyan tabletta formájában, amely a hatóanyagot 0,05 tömeg?. és 95 tömeg? közötti koncentrációban tartalmazza. A készítményben más farmakológiai szempontból aktív anyagok, köztük további (I) általános képletű vegyületek is jelen le28 hetnek. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket bármely, a komponensek összekeverésén alapuló, a gyógyszerészeti területen jól ismert módszer alkalmazásával előállíthatjuk.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények magukban foglalják az orális, rectalis, topikális, buccalis (például sublingualis) és a parenterális (például szubkután, intramuszkuláris, intradermalis vagy intravénás) úton beadható kompozíciókat. Az adott, konkrét esetben a legalkalmasabb beadási mód kiválasztása függ a kezelendő állapot jellegétől és súlyosságától, valamint az alkalmazandó egyedi (I) általános képletü vegyület jellegétől. A bélben oldódó és a bélben oldódó, szabályozott felszabadulású készítményformák ugyancsak a találmány oltalmi körének részét képezik. A bélben oldódó bevonatok alkalmas példái közé tartoznak például a következő anyagok: cellulóz-acetát-ftálát, poli(vinil-acetát)-italát, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát, valamint a metakrilsav és a metakrilsav-metil-észter anionos polimerei .
Az orális beadásra alkalmas találmány szerinti gyógyszerkészítmények például a következő készítményformákban alakíthatók ki: diszkrét egységek, például kapszulák, ostyák, gyógycukorkák (lozenges) vagy tabletták, amelyek mindegyike egy (I) általános képletü vegyület előre meghatározott mennyiségét tartalmazza; porok vagy granulák; vizes vagy nemvizes folyadékban lévő oldatok vagy szuszpenziók; vagy olaj-a-vízben, illetve víz-az-olajban típusú emulziók.
Amint azt a fentiekben már jeleztük, az ilyen típusú készítményeket bármely olyan, a gyógyszerészeti területen ismert módszer alkalmazásával előállíthatjuk, amely módszer magában foglalja a hatóanyag és a hordozóanyag (amely egy vagy több járulékos komponensből állhat) összekeverését. Általában a készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot egyenletesen és igen alaposan összekeverjük egy folyadék állapotú és/vagy egy finoman eloszlatott szilárd hordozóanyaggal, majd ezt követően — amennyiben szükséges — megfelelő alakra hozzuk a terméket. Például a tablettákat úgy állíthatjuk elő, hogy a vegyület porát vagy granulált adott esetben egy vagy több járulékos összetevővel préseljük vagy formába öntjük. A préselt tablettákat például úgy állíthatjuk elő, hogy a szabadon áramló formában, például por vagy granulák formájában lévő vegyületet adott esetben összekeverjük egy kötőanyaggal, kenőanyaggal (lubrikánssal), inért hígítószerrel és/vagy egy vagy több felületaktív anyaggal/diszpergálószerrel, majd egy alkalmas berendezésben préseljük. A formába öntött tablettákat úgy készíthetjük el, hogy az elporított vegyületet megnedvesítjük egy inért, folyadék halmazállapotú hígítószerrel, majd ezt követően egy alkalmas berendezésben formába öntjük.
A buccalis (sublingualis) beadásra szolgáló gyógyszerkészítmények közé tartoznak a gyógycukorkák (lozenges), amelyek egy ízesített alapban, például szacharóz, akácmézga vagy tragakantmézga alapban tartalmaznak egy (I) általános képletű vegyületet, valamint a pasztillák, amelyek egy inért alapban, például zselatin és glicerin vagy szacharóz és akácmézga alapban tartalmaznak egy (I) általános képletű vegyületet .
A pareneteralis beadásra alkalmas gyógyszerkészítmények általában egy (I) általános képletű vegyület olyan, steril vizes kompozíciójából állnak, amely kompozíció előnyösen izotóniás a kezelendő befogadószervezet vérével. Az ilyen készítményeket előnyösen intravénás úton adjuk be, de a beadást elvégezhetjük szunkután, intramuszkularis vagy intradermalis úton is. Ezeket a gyógyszerkészítményeket általában úgy állíthatjuk elő, hogy a vegyületet vízzel keverjük össze, majd az így nyert oldatot sterilizáljuk és a vérrel izotóniássá tesszük. A találmány szerinti injektálható kompozíciók általában 0,1 tömeg% és 5 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot.
A rectalis beadásra alkalmas gyógyszerkészítményeket előnyösen egységdózisos kúpok formájában állítjuk elő. Az előállítást úgy végezhetjük, hogy egy (I) általános képletű vegyületet egy vagy több hagyományos szilárd hordozóanyaggal, például kakaóvajjal keverünk össze, majd az így nyert keveréket megfelelő alakra formázzuk.
A bőrön történő topikális beadásra alkalmas gyógyszerkészítményeket előnyösen kenőcs, krém, lotio, paszta, gél, permet (spray), aeroszol vagy olaj formájában állítjuk elő. Az ennek során alkalmazható hordozóanyagok magukban foglalják a vazelint, lanolint, polietilénglikolokat, alkoholokat, valamint az előbbiek közül kettőnek vagy többnek a «
kombinációit. Az ilyen készítményekben a hatóanyag a kompo zíció össztömegére vonatkoztatva általában 0,1 tömeg% és 15 tömeg%, például 0,5 tömeg% és 2 tömeg% közötti mennyiségben van jelen.
Lehetőség van transzdermális beadásra is. A transzdermális beadásra alkalmas gyógyszerkészítményeket olyan diszkrét tapaszok formájában állithatjuk elő, amely tapaszokat úgy rögzítünk a bőrön, hogy a tapasz hosszabb időtartamon keresztül érintkezésben marad a befogadószervezet epidermisével. Ezek a tapaszok a hatóanyagot jellegzete sen egy adott esetben puferrelt, vizes oldatban oldva és/ vagy egy tapadóanyagban diszpergálva, illetve egy polimerben diszpergálva tartalmazzák. A tapaszok esetén a hatóanyag koncentrációja körülbelül 1 tömeg% és körülbelül 35 tömeg%, előnyösen körülbelül 3 tömeg% és 15 tömeg% közötti értékű. Egy egyedi megoldás értelmében a hatóanyag elektrotranszport vagy iontoforézis útján szabadul fel a tapaszból, amint azt a következő szakirodalmi helyen ismertették: Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
A találmány szerinti vegyületeket az ezen a területen jártas szakember számára ismert, hagyományos módszerek segítségével, illetve a szakiradalomban ismertetett módszerekkel analóg eljárások alkalmazásával állíthatjuk elő.
Például az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 0, valamint R1 és RJ jelen32 ♦ · · *· ·· ·· tése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyület
(II) — amelynek képletében 1, R, R2, R3-R7 és X jelentése a fentiekben meghatározott — iminokötését például egy fém-hidrid, így borán alkalmazásával egy alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban, illetve ha az (I) általános képletben n értéke 1 vagy 2, katalitikus hidrogénezéssel, például egy palládiumkatalizátor, igy 10 tömeg%-os Pd/C katalizátor alkalmazásával kiredukáljuk.
A (II) általános képletű vegyületek új származékok, s mint ilyenek, a jelen találmány egy további részét képezik.
A (II) általános képletű vegyületeket (III) általános képletű vegyületek
(III) — amelynek képletében 1, R, R2, R3-R7 és X jelentése a fentiekben meghatározott — alkalmas száritószer, például molekulasziták jelenlétében, egy alkalmas oldószerben, például
2,6-lutidinben, egy sav, például hidrogén-klorid jelenlétében végzett azotróp desztilláció vagy visszafolyatás melletti forralás útján ciklizálunk.
A (III) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet
(IV) — amelynek képletében 1, R, R2 és X jelentése a fentiekben meghatározott — egy (V) általános képletű vegyülettel vagy előnyösen egy (Va) általános képletű vegyülettel
H
(V)
(Va) — amelynek képletében R4-R7 jelentése a fentiekben meghatározott — jellegzetesen egy poláros oldószerben, például metanolban reagáltatunk.
A (IV) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXII) általános képletü vegyületet — amelynek
képletében 1,
X, R és R2 jelentése a fentiekben meghatározott — például egy bázissal, így kálium-hidroxid dal, egy alkalmas oldószerben, például metanol/tetrahidrofu rán elegyben hidrolizálunk.
hatjuk elő, hogy egy (XXIII) általános képletü vegyületet
(XXIII) — amelynek képletében 1, X, R és R2 jelentése a fentiekben meghatározott — egy nempoláros oldószerben, például difeniléterben melegítünk.
A (XXIII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXIV) általános képletű vegyületet
— amelynek képletében 1, X, R és R2 jelentése a fentiekben meghatározott — egy alkalmas oldószerben, például DMAP/Et3N elegyben egy halogén-CSN(alkil)2 általános képletű vegyülettel, például ClCSNMe? képletű vegyülettel reagáltatunk.
A (III) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XVIII) általános képletű vegyületet
(XVIII) — amelynek képletében 1, R, R2 és X jelentése a fentiekben meghatározott, valamint L jelentése egy alkalmas távozócsoport, például halogénatom — egy
HSC(R6) (R7)C(R4) (R5)NH2 általános képletü vegyülettel — amelynek képletében R4-R7 jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk.
A (XVIII) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIX) általános képletú vegyületet
(XIX) — amelynek képletében 1, L, R és X jelentése a fentiekben meghatározott — jellegzetesen Friedel-Crafts-reakció útján, például alumínium-klorid alkalmazásával egy
R2H általános képletú vegyülettel — amelynek képletében R2 jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk.
A (XVIII) általános képletü vegyületeket alternatív módon úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XVIIIa) általános képletú vegyületet
(XVIIIa) — amelynek képletében 1, L, R és X jelentése a fentiekben meghatározott — Friedel-Crafts-reakció útján, például aluminium-klorid alkalmazásával egy alkalmas savhalogeniddel, például egy
R2COC1 általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R2 jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk.
Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4 jelentése -CH2OH képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XVII) általános képletű vegyületet
(XVII) — amelynek képletében 1, R,
R2, R°-R7 és X jelentése a fenti ekben meghatározott — előnyösen egy alkalmas bázissal, pél38 dául etanolos kálium-hidroxid-oldat alkalmazásával hidroli zálunk.
A (XVII) általános képletú vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletü vegyületet amelynek képletében m, R, R2 és X jelentése a fentiekben meghatározott jellegzetesen ehy poláros aprotikus oldó szerben, például N, N-dimetil-formamidban, bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében egy (XII) általános képletü vegyülettel
amelynek képletében R5-R7 jelentése a fentiekben meghatá rozott, valamint L* jelentése egy alkalmas távozócsoport, például p-toluolszulfonil-oxi-csoport (tozil-oxi-csoport) reagáltatunk.
A (IV) általános képletü vegyületeket úgy állít hatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletú vegyületet
(VI)
— amelynek képletében 1, R és X jelentése a fentiekben meghatározott — egy r2cn általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R2 jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk. Ά reakciót jellegzetesen a (VI) általános képletű vegyület metallálásával végezzük, például amelynek során Ν,Ν,Ν',N'-tetrametil-etilén-diamin (TMEDA) jelenlétében n-butil-litiumot alkalmazunk, majd ezt követően egy nempoláros oldószerben, például ciklohexánban végrehajtjuk a megfelelő nitrillel a reakciót.
A (IV) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy a fentiekben meghatározott (XVIII) általános képletű vegyületet — amikor L jelentése halogénatom — a metallálás során nátrium-hidrogén-szulfiddal (NaSH) reagáltatjuk, majd ezt követően végrehajtjuk a kénnel végzett reakciót.
Alternatív módon a (IV) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy (XVIIIb) általános képletű vegyületből is
(XVIIIb) alkil • « — amelynek képletében 1, R, R2, X és L jelentése a fentiekben meghatározott, valamint C2-6 alkil jelentése előnyösen —CH2—CH2— vagy -CH2-C (Me) 2~CH2- képletű csoport — oly módon, hogy egy (XVIIIa) általános képletű vegyületet magnézium vagy n-butil-litium alkalmazásával metallálunk, ezt követően kénnel (S8) reagáltatjuk, majd az alkilén-dioxi-védőcsoportokat például savval hidrolizáljuk.
A (XVIIIb) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a megfelelő (XVIII) általános képletű vegyületekbol, amelynek során a (XVIII) általános képletű vegyületeket alkalmas oldószerben, például toluolban és előnyösen katalizátor, például p-toluolszulfonsav jelenlétében a megfelelő 2-6 szénatomos diollal, előnyösen 1,2-etán-diollal vagy 2,2-dimetil-1,3-propán-diollal reagáltatjuk.
A fentiekben meghatározott (V), (Va), (XIX), (VI), (XII) és az R2CN általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, vagy az ezen a területen jártas szakember számára ismert, illetve a kémiai szakirodalomban megtalálható módszerek alkalmazásával előállíthatok. Például az (V) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a megfelelő 2-helyettesített-2-amino-etanolokból vagy az (Va) általános képletű vegyületekből, illetve a (XII) általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő 2-helyettesített-2-amino-l,3-propán-diolokból. A 2-helyettesitett-2-amino-etanolok és a 2-helyettesített-2-amino-l,3-propán-diolok a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, vagy az ezen a területen jártas szakember számára ismert, illetve a kémiai • · · · « • ··· · 99 • · 9 · • · · « » · szakirodalomban megtalálható módszerek alkalmazásával előállíthatok .
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 0, és R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (II).általános képletű vegyületet például egy fém-organikus vegyülettel, így R^i, R4Cu, R4Zn vagy R4MgBr általános képletű vegyülettel — amelyek képletében R1 jelentése a hidrogénatom kivételével a fentiekben meghatározott — reagáltatjuk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 0, és R3 jelentése hidrogénatom, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet
— amelynek képletében 1, R, R1, R2, R4-R7 és X jelentése a fentiekben meghatározott, valamint L jelentése halogénatom, például brómatom — erős bázissal, például n-butil-lítiummal, alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban, alacsony hőmérsékleten, például -78 °C-on ciklizálunk.
A (VIII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet
(IX) — amelynek képletében 1, L, R, R4-R7 és X jelentése a fentiekben meghatározott — egy
RxR2C=O általános képletü vegyülettel — amelynek képletében R1 és R2 jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk. A reakciót jellegzetesen nempoláros oldószerben, például toluolban, egy sav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében hajtjuk végre.
A (IX) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XI) általános képletü vegyületet
(XI) — amelynek képletében 1, L, R és X jelentése a fentiekben meghatározott — jellegzetesen egy poláros oldószerben, például metanolban egy (V) általános képletü vegyülettel 43 dául metanolban egy (V) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R4-R7 jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk.
A (IX) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy az előbbiekben meghatározott (XI) általános képletű vegyületet egy (XX) általános képletű vegyülettel
(XX) — amelynek képletében R4-R7 jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk egy Lewis-sav, például lítium-klorid jelenlétében, emelt hőmérsékleten, például 170-210 °C közötti hőmérsékleten.
A fentiekben meghatározott R1R2C=O, (XI) és (XX) általános képletű vegyületek a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, vagy az ezen a területen jártas szakember számára ismert, illetve a kémiai szakirodalomban megtalálható módszerek alkalmazásával előállíthatok. így a (XI) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a megfelelő diszulfidokból, valamint a (XX) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például a megfelelő 2-helyettesített-2-amino-etanolokból.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 0, valamint R1 és R3 mindegyikének jelentése hidrogénatom, előállíthatjuk úgy is, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet • ··«
(XIII) — amelynek képletében 1, R, R^-R7 és X jelentése a fentiekben meghatározott — például egy fém-organikus vegyülettel, így R2Li, R2Cu, R2Zn vagy R2MgBr általános képletű vegyülettel· — amelyek képletében R2 jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk.
A (XIII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (XIV) általános képletű vegyületet
(XIV) · · · ·4 *·« • · · · ··« «44 • 44 · 44 4 — amelynek képletében 1, R, R4-R7 és X jelentése a fentiekben meghatározott — például egy oxidálószer, így 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinon (DDQ) alkalmazásával alkalmas oldószerben, például toluolban, vagy előnyösen kálium-permanganáttal (KMnO4) alkalmas oldószerben, például terc-butanol/viz elegyben dehidrogénezzük.
A (XIII) általános képletú vegyületeket alternatív módon úgy is előállíthatjuk, hogy egy olyan (IV) általános képletú vegyületet, amelynek képletében R2 jelentése hidrogénatom, egy (V) vagy egy (Va) általános képletú vegyülettel reagáltatunk.
A (XIV) általános képletú vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (XV) általános képletú vegyület
— amelynek képletében 1, R, R4-R7 és X jelentése a fentiekben meghatározott — amid-karbonil-csoportját például litium-aluminium-hidrid alkalmazásával redukáljuk.
A (XV) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XVI) általános képletú vegyületet
— amelynek képletében 1, R és X jelentése a fentiekben meghatározott, valamint Z jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, például metoxicsoport — egy (V) vagy egy (Va) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R4-R7 jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk.
Az olyan (XVI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése benzocsoport, egy alkalmas (R) i-helyettesitett 2,2-ditio-szalicilsavból, vagy ha 1 értéke 0, a kereskedelmi forgalomban beszerezhető 2,2’-ditio-szalicilsavból az ezen a területen jártas szakember számára ismert módszerek alkalmazásával állíthatjuk elő. Az olyan (XVI) általános képletű vegyületek, amelyek képletében 1 értéke nullától eltérő, a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, illetve vagy az ezen a területen jártas szakember számára ismert, illetve a kémiai szakirodalomban megtalálható módszerek alkalmazásával .előállíthatok.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 0, valamint R3 jelentése hidrogénatom, alternatív módon úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XXIX) általános képletű vegyületet
(XXIX) — amelynek képletében 1, X, R1, R2 és R4-R7 jelentése a fentiekben meghatározott — egy nemnukleofil jellegű bázissal, például litium-diizopropil-amiddal (LDA) reagáltatva ciklizálunk, majd az így nyert vegyületet oxonnal (káliumperoximino-szulfáttal) reagáltathatjuk, s így olyan (I) általános képletü vegyületeket nyerünk, amelyek képletében n értéke 2.
A (XXIX) általános képletü vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXX) általános képletü vegyületet
(XXX) — amelynek képletében 1
X és R4-R7 jelentése a fentiekben meghatározott — egy r2cho «*«« ·· · · · · · • * · *« • · * · « « •· · ♦ ·· ·· « * általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R2 jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk.
A (XXX) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
Az (I) általános képletű vegyületeket a szakterületen ismert lépések felhasználásával előállíthatjuk (XXI) általános képletű vegyületek
(XXI) — amelynek képletében X, 1, R, R2 és R4-R7 jelentése a fentiekben meghatározott — kiindulási anyagokként történő alkalmazásával is.
A (XXI) általános képletű vegyületeket az alábbi eljárások szerint állíthatjuk elő. A bemutatandó módszerek az ezen a területen jártas szakember számára teljesen egyértelműek.
A (XXI) általános képletű vegyületeket például előállíthatjuk úgy, hogy egy olyan (II) általános képletű vegyületben, amelynek képletében R4 jelentése -CH2OH képletű csoport, az alkoholt például S03-piridinnel trietil-amin/dimetil-szulfoxid elegyben oxidáljuk.
• · • ·
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése hidroxicsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy (1-6 szénatomos acil)-oxi-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületben, amelynek képletében R3 jelentése hidrogénatom, a nitrogénatomot például oxon® (kálium-peroximino-szulfát) alkalmazásával metanol/viz elegyben oxidáljuk, majd adott esetben további, a szakterületen ismert reakciókat hajtunk végre.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése pirrolocsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXVI) általános képletű vegyületet
— amelynek képletében P jelentése védőcsoport, például triizopropil-szilil-csoport, valamint R, 1 és R2 jelentése a fentiekben meghatározott — alkalmas oldószerben, például metanolban egy bázissal, például nátrium-hidroxiddal refluxáltatunk, majd ezt követően egy (V) vagy egy (Va) általános képletű vegyűlettel reagáltatunk. Az igy nyert (XXVII) általános képletű vegyületet
— amelynek képletében 1, R2, R4, R5, Re és R7 jelentése a fentiekben meghatározott — ezt követően például lutidin/p-toluolszulfonsav reagenssel reagáltatjuk, s így egy olyan (II) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében X jelentése pirrolocsoport. Ezeket a vegyületeket ezt követően (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk át, például annak megfelelően, ahogyan azt a korábbiakban ismertettük, vagy pedig 1) borán/tetrahidrofurán reagenssel vagy 2) N-metil-morfolin-W-oxiddal, OsO4/terc-butanol/tetrahidrofurán jelenlétében szobahőmérsékleten végzett reakció alkalmazásával .
A (XXVI) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXVIa) általános képletű vegyületet
(XXVIIa) ··*· • « — amelynek képletében P jelentése egymástól függetlenül a fentiekben meghatározott — Friedel-Crafts-reakció útján, például alumínium-klorid alkalmazásával egy alkalmas savhalogeniddel, például egy R2COC1 általános képletü vegyülettel reagáltatunk.
A (XXVIa) általános képletü vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy először pirrolt aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban egy erős bázissal, például n-butil-lítiummal reagáltatunk, majd ezt követően például triizopropil-szilil-kloriddal (TIPS-C1) végrehajtjuk a nitrogénatom védését. Az így nyert N-védett pirrolt például N-bróm-szukcinimiddel (NBS) halogénezzük, majd például terc-butil-lítiummal metalláljuk és kénnel (Se) reagáltatjuk. Az így nyert kénvegyületben ezt követően például triizopropil-szilil-kloriddal elvégezzük a foszforatom védését.
Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében X jelentése pirridilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (XVIII) általános képletü vegyületet, amelynek képletében X jelentése pirridilcsoport, például NaSH/dimetil-szulfoxid reagenssel és egy (V) vagy egy (Va) általános képletü vegyülettel reagáltatunk.
Az így nyert olyan (III) általános képletü vegyületet, amelynek képletében X jelentése pirridilcsoport, valamint R, 1, R2 és R4-R7 jelentése a fentiekben meghatározott, a korábbiakban ismertetett módon egy olyan (II) általános képletü vegyületté alakíthatjuk át, amelynek képletében X jelentése pirridilcsoport. Ezeket a (II) általános képletű vegyületeket ezt követően a korábbiakban ismertető módszerek alkalmazásával a megfelelő (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk át.
Az oldalláncokon végzett műveletek
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4 jelentése például -CH2CH=CHCH3 képletű csoport, például hidrogén-klorid-gáz alkalmazásával hidrogén-klorid-addíciónak vethetjük alá, s így olyan (I) általános képletű vegyületeket nyerünk, amelyek képletében R4 jelentése -CH2CHC1CH2CH3 képletű csoport, majd ezt a származékot például lúgos hidrogén-peroxid alkalmazásával hidrolizálhatjuk, s így olyan (I) általános képletű vegyületeket nyerünk, amelyek képletében R4 jelentése -CH2CH(OH)CH2CH3 képletű csoport. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4 jelentése -CH2CH (OH) CH2CH3 képletű csoport, oly módon is előállíthatjuk, hogy egy olyan (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4 jelentése -CH2CH=CHCH3 képletű csoport, redukálunk és hidroxilezünk; ennek során például diboránt alkalmazunk, majd megsavanyitjuk a reakciókeveréket, végül lúgos hidrogén-peroxiddal oxidációt végzünk. Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4 jelentése -CH2OH képletű csoport, a fentiekben ismertetett módszerek alkalmazásával ciklizálhatjuk, s így a megfelelő (II) általános képletű vegyületeket nyerjük, amelyek képletében R4 jelentése -CH2OH képletű csoport. Az utóbbi vegyületet például SO3/piridin reagens alkalmazásával trietil-amint tartalmazó dimetil-szulfoxidban oxidálhatjuk, s így egy olyan (II) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében R4 jelentése -CHO képletű csoport, amelyet például Ph3P=CHCOCH3 alkalmazásával toluolban alkenilezhetünk, s így a megfelelő (II) általános képletű vegyületet nyerjük, amelynek képletében R4 jelentése például -CH=CHCOCH3 képletű csoport, majd ezt követően (i) redukciót vágzünk, például etanolos nátrium-bór-hidrid alkalmazásával, s így a megfelelő olyan (II) általános képletű vegyületet nyerjük, amelynek képletében R4 jelentése -CH=CHCH(OH)CH3 képletű csoport, majd ezt követően például amikor n értéke 1 vagy 2, katalitikus hidrogénezéssel, például 10 tömeg%-os Pd/C katalizátor alkalmazásával az álként redukáljuk, s így olyan (II) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében R4 jelentése -CH2CH2CH~(OH)CH3 képletű csoport; vagy (ii) katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk az álként, például amikor n értéke 1 vagy 2, s így egy olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében R4 jelentése -CH2CH2COCH3 képletű csoport, majd ezt követően a ketont redukáljuk, s így egy olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében R4 jelentése -CH2CH2CH(OH)CH3 képletű csoport. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy az olyan (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4 jelentése -CHO képletű csoport, egy Wittig-reagenssel, például Ph3P+ (CH2) 1-5OH · Br' és n-butil-lítium alkalmazásával alkenilezzük, s így egy olyan (II) általános képletü vegyületet nyerünk, amelynek képletében R4 jelentése -CH=CH (CH2) 0-4OH általános képletü csoport, majd ezt követően katalitikus hidrogénezéssel, például 10 tömeg%-os Pd/C katalizátor alkalmazásával redukáljuk az álként, például amikor n értéke 1 vagy 2, s így az olyan (I) általános képletü vegyületeket nyerjük, amelyek képletében R4 jelentése ~(CH2)2-6OH.
Az olyan (II) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R4 jelentése -CHO képletü csoport, egy Wittig-reagens, például Ph3P+ (CH2) 1-5OH-Br' alkalmazásával alkenilezhetjük, majd az álként a fentiekbeen ismertetett módon átalakíthatjuk.
Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R2 jelentése hidroxi-fenil-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (I) általános képletü vegyületet, amelynek képletében R2 jelentése benzil-oxi-fenil-csoport, például 30 %-os hidrogén-peroxid trifluorecetsavas oldatával vagy 10 tömeg%-os Pd/C katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezés útján debenzilezzük.
Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében n értéke 0, valamint R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (II) általános képletü vegyületet egy alkil-halogeniddel, például metil-jodiddal poláros oldószerben, például acetonitrilben alkilezzük, majd ezt követően (I) általános képletü vegyületté redukáljuk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 1 vagy 2, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében n értéke 0, oxidálunk, vagy pedig az olyan (III) általános képletű vegyületet, amelynek képletében n értéke 0, az (I) általános képletű vegyületté történő ciklizálás és redukálás előtt alkalmas oxidációs körülmények alkalmazásával, például abban az esetben, amikor n kívánt értéke 2, trifluor-ecetsav jelenlétében 2,30 %-os vizes hidrogén-peroxiddal oxidáljuk.
Az (I) általános képletű vegyületek — más optikai izomerektől lényegében mentes — egyedi optikai izomereit királis szintézisek útján, például a megfelelő királis kiindulási anyag(ok), például az (V) általános képletű aziridin alkalmazásával, vagy pedig az akirális szintézisek során nyert termékek rezolválásával, például királis HPLC segítségével állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek — kívánt esetben elvégzendő — átalakítását a megfelelő savaddiciós sókká úgy végezhetjük, hogy a szabad bázis formájában lévő vegyületet a megfelelő sav, például a korábbiakban felsorolt savak valamelyikének oldatával reagáltatjuk. A megfelelő bázikus sókká történő — kívánt esetben elvégzendő — átalakítást úgy hajthatjuk végre, hogy a vegyületet a megfelelő bázis, például nátrium-hidroxid oldatával reagáltatjuk. A fiziológiás szempontból funkcionális származékokká, például észterekké történő átalakítást az ezen a területen jártas szakem56 bér számára ismert, illetve a kémiai szakirodalomból megismerhető módszerek alkalmazásával végezhetjük.
A jelen találmány jobb megértése érdekében, illusztratív jelleggel mutatjuk be az alábbi példákat. A példák nem korlátozzák a találmány oltalmi körét.
1. Előállítási példa
A (±)-transz-3-etil-2,3, 4,5-tetrahidro-3-((2R)-2-hidroxi-butil)-5-fenil-l, 4-benzotiazepin-l,1-dioxid előállítása (a) Etil-2-amino-butirát-hidroklorid
2-Amino-vajsav (100 g, Aldrich) abszolút etanollal (300 ml) készült szuszpenzióját nitrogénatmoszféra alatt 0 °C hőmérsékleten kevertettük, majd cseppenként tionil-kloridot (120,8 g) adtunk hozzá. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük, s ezt követően fokozatosan szobahőmérsékletre melegítettük. Az így nyert fehér szuszpenziót 3 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, 10 percen át hagytuk hűlni, majd kézzel végzett kevertetés közben hideg dietil-éterbe (600 ml) öntöttük. A szuszpenziót szűrtük és szilárd terméket szárítottuk, s így fehér szilárd anyag formájában és 150 g mennyiségben a kívánt terméket nyertük. Az 1H-NMR spektrum megfelelt az el várt szerkezetnek.
•··· ·· · ·· • · · · · • · · · * * * • «· W · · · (b) Etil-2-benzilidén-amino-butirát
Az (a) lépésben nyert termék (149,6 g) , magnézium-szulfát (74,3 g) és trietil-amin (246 ml) metilén-kloriddal (1500 ml) készült keverékét nitrogénatmoszféra alatt szobahőmérsékleten kevertettük, majd cseppenként benzaldehidet (94,9 g, Aldrich) adtunk hozzá. A keveréket 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, s ezt követően szűrtük. A szűrletet betöményitettük, a maradékot dietil-éterrel eldörzsöltük, szűrtük és betöményitettük. Ennek eredményeképpen a kívánt terméket sárga olaj formájában és 174 g mennyiségben nyertük. Az JH-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.
(c) (±) -Etil-2-benzilidén-amino-2-etil-hex-4-enoát
A (b) lépésben nyert termék (159 g) tetrahidrofuránnal (100 ml) készült oldatát 0 °C körüli hőmérsékleten hozzáadtuk kálium-hidrid (64 g) tetrahidrofuránnal (350 ml) készült szuszpenziójához. Amikor a beadagolás befejeződött, a keveréket 2 órán keresztül körülbelül 0 °C hőmérsékleten kevertettük, majd szárazjég/aceton hűtőfürdő alkalmazásával lehűtöttük és krotil-bromid (2-butenil-bromid) (100 g) tetrahidrofuránnal (50 ml) készült oldatát adtuk a lehűtött keverékhez. Amikor a hozzáadást befejeztük, a keveréket 2 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd a kálium-hidrid feleslegének elbontása érdekében etanolt (60 ml) ad58 • « • · · · · • · · · • · · · · · V tünk a reakciókeverékhez, s ezt követően petrolétert (1500 ml) és vizet (25 ml) mértünk hozzá. A keveréket szűrtük, majd a szűrletet vákuum alatt bepároltuk. Ennek eredményeképpen sötétvörös olaj formájában nyertük a kívánt terméket. Az 1H-NMR spektrum megfelelt az általunk elvárt szerkezetnek .
(d) (±)-Etil-2-amino-2-etil-hex-4-enoát
A (c) lépésben nyert termék petroléterrel (1500 ml) készült oldatához 4 N vizes hidrogén-klorid-oldatot (170 ml) adtunk. Amikor a beadagolást befejeztük, a keveréket 2 órán keresztül körülbelül 0 °C hőmérsékleten kevertettük. A vizes fázist elkülönítettük, petroléterrel mostuk és körülbelül 0 °C hőmérsékleten 2 M vizes nátrium-karbonát-oldathoz (200 ml) öntöttük, majd a keveréket dietil-éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat szárítottuk és vákuum alatt bepároltuk. Ennek eredményeképpen a kívánt terméket olaj formájában nyertük. Az ^-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.
(e) (±)-2-Amino-2-etil-hex-4-én-l-ol
A (d) lépésben nyert termék (116,7 g) tetrahidrofuránnal (100 ml) készült oldatát körülbelül 0 °C hőmérsékleten hozzáadtuk lítium-alumínium-hidrid tetrahidrofuránnal készült 1 M-os oldatához (800 ml) . Timikor a beadagolást be- • · < · ·· · ·· • · · · · • ··· · ·· • · · · · • · · * · · r fejeztük, a keveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd 50 vegyes%-os (tömeg/térfogat%-os) vizes nátrium-hidroxid-oldatot (200 ml) adtunk hozzá. A szerves fázist elkülönítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és vákuum, alatt bepároltuk. A maradékot desztilláltuk, s ennek eredményeképpen olaj formájában és 29,3 g mennyiségben kaptuk a kívánt terméket. Az 1H-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.
(f) ( +)-2-But-2-enil-2-etil-aziridin
Az (e) lépésben nyert termék (32,3 g) acetonitrillel (100 ml) készült oldatához körülbelül 0 °C hőmérsékleten klór-szulfonsavat (18 ml) adtunk. Amikor a beadagolást befejeztük, a keveréket szobahőmérsékletre melegítettük. Az így nyert kristályokat kiszűrtük, acetonitril/petroléter elegygyel mostuk, szárítottuk, majd a kristályokat feloldottuk 50 vegyes%-os vizes kálium-hidroxid-oldat (100 ml) és víz (55 ml) elegyében, s ezt követően kálium-hidroxidról desztilláltuk. Ennek eredményeképpen színtelen olaj formájában és 16,1 g mennyiségben nyertük a kívánt terméket. Az ‘H-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.
(g) 2-Tio-benzofenon
NzNzN',NF-Tetrametil-etilén-diamin (TMEDA) (104,6
g) ciklohexánnal (500 ml) készült oldatát lehűtöttük, majd • · · ♦ · · · · «· • ♦ · · · · • · ··· 9 ·· • ’ · · « · • · · * ·· «· « · n-butil-lítiumot (2,5 Μ, 360 ml) adtunk az oldathoz. A n-butil-litiumos oldathoz lassú ütemben hozzáadtuk tiofenol (50,0 g) ciklohexánnal (100 ml) készült oldatát, majd a reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően benzonitril (46,4 g, Aldrich) ciklohexánnal (100 ml) készült oldatát adtuk az előbbi keverékhez. Ennek eredményeképpen egy szuszpenziót nyertünk, amelyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettünk. Vizet (500 ml) adtunk hozz, majd a keveréket 30 percen keresztül kevertettük, s ezt követően a vizes réteget elkülönítettük és a vizes fázis pH-ját szilárd nátrium-hidroxid segítségével 14-es értékre állítottuk be. Az oldatot 90 percen keresztül forraltuk, szobahőmérsékletre hűtöttük és koncentrált hidrogén-klorid-oldattal pH 1-2 értékre savanyítottuk. A savas oldatot metilén-kloriddal extraháltuk, az egyesített extraktumokat szárítottuk, majd bepároltuk. Maradékként egy vörös olajat nyertünk. Ezt az olajat 1 N nátrium-hidroxid-oldattal reagáltattuk, metilén-kloriddal extraháltuk, a vizes fázist elkülönítettük és koncentrált hidrogén-klorid-oldattal reagáltattuk. Ennek eredményeképpen egy olajat nyertünk, amelyet metilén-kloridba extraháltunk, az egyesített extraktumokat szárítottuk és betöményítettük. A kívánt terméket narancsvörös olaj formájában és 83,4 g menynyiségben nyertük. Az 1H-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.
• 4 4 4 (h) (±)-3-Etil-2-but-2-enil-5-fenil-2,3-
-dihidrobenzotiazepin
Az (f) lépésben nyert terméket (8,0 g) és a (g) lépésben nyert terméket (12,9 g) felvettük 2,6 lutidinben, majd az oldatot 2 órán kevertettük, s ezt követően koncentrált hidrogén-klorid-oldatot (5 ml) adtunk hozzá. A sósav beadagolását követően a keveréket egy éjszakán keresztül 180 °C hőmérsékleten azeotropizáltuk, majd lehűtüttök és vákuum alatt betöményitettük. A maradékot felvettük 5 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és az oldatot etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített extraktumokat telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és vákuum alatt bepároltuk. A maradékot 80:20 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegy eluensként történő alkalmazásával szilikagélen gyorskromatografáltuk (flash chromatographed), s ennek eredményeképpen narancssárga olaj formájában és 18,5 g mennyiségben nyertük a kívánt terméket. Az 1H-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.
(i) (±)-3- ( (2R) -2-Hidroxi-butil)-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-
-5-fenil-l,4-benzotiazepin
A (h) lépésben nyert termék tetrahidrofuránnal (1500 ml) készült oldatához diborán tetrahidrofuránnal készült oldatát (1 M, 31,7 ml) adtuk. Timikor a beadagolást befejeztük, a keveréket egy éjszakán keresztül kevertettük, majd a tetrahidrofurán eltávolítása érdekében a reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük. A visszamaradó vizes fázishoz 50 vegyes%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és etil-acetátot adtunk, majd a szerves réteget elkülönítettük, szárítottuk és vákuum alatt bepároltuk. A maradékot tetrahidrofuránnal (150 ml) és 3 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal felvettük, s ezt követően 30 %-os hidrogén-peroxidot (H2O2) (17,7 g) adtunk az oldathoz. Amikor a hozzáadást befejeztük, a reakciókeveréket 3,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd telített, vizes nátrium-karbonát-oldatot adtunk hozzá. A szerves réteget elkülönítettük, szárítottuk és vákuum alatt bepároltuk. A maradékot 70:30 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen kromatográfáltuk. Ennek eredményeképpen olaj formájában és 1,5 g mennyiségben nyertük a kívánt terméket.
(j ) (±)-transz-3-Etil-2, 3, 4,5-tetrahidro-3-( (2R) -2-hidroxibutil)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid
Az (i) lépésben nyert termék (1,5 g) trifluor-ecetsavval (225 ml) készült oldatát 30 %-os hidrogén-peroxid (1,4 g) és trif luor-ecetsav (5 ml) oldatához adtuk. Amikor a beadagolást befejeztük, a keveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd ionmentesített vízhez (300 ml) adtuk, 1 N nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk és egy órán keresztül kevertettük. Az így * ♦<· nyert csapadékot kiszűrtük és 1 N nátrium-hidroxid-oldattal egy órán keresztül dörzsöltük, majd szűrtük és szárítottuk. Ennek eredményeképpen a kívánt terméket fehér szilárd anyag formájában és 1,5 g mennyiségben nyertük.
Olvadáspont: 149-151 ’C.
Elementáranalízis:
számított: C 66,24; H 7,36; N 3,68; S 8,40;
talált: C 66,31; H 7,25; N 3,64; S 8,49.
ÍH-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0, 77-0, 93 (6H, m, 2 χ CH3) ;
| 1,21- | -1,38 | (2H, m, CH2 | ), 1, 69-1, 85 (3H, m, CH2 + NH) ; |
| 2,30- | -2,43 | (1H, m, CH) | ; 3, 59-3, 69 (1H, m, OH); |
| 3, 62 | (2H, | q, CH2SO2) ; | 6,26 (1H, s, CHPh) ; 6,57-6,63 |
| (1H, | m, ArH); 7,36-7, | 63 (7H, m, ArH); 8,00-8,06 | |
| (1H, | m, ArH). |
2. előállítási példa
A (±)-transz-1-(3-etii-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il-2(R)-2-butanol-SzS-dioxid előállítása (a) 0-(2-Benzoil-5-metoxi~fenil)-dimetil-tiokarbamát
2-Hidroxi-4-metoxi-benzofenon (50,0 g, Aldrich)
N, N-dimetil-formamiddal (300 ml) készült oldatához lassú ütemben nátrium-hidridet (8,8 g, Aldrich) adagoltunk. A ke- verékhez cseppenként hexametil-foszfor-amidot (43,0 g) adtunk, majd 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Az előbbi keverékhez dimetil-tiokarbamoil-kloridot (37,0 g, Aldrich) adtunk, majd egy éjszakán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertettük. A reakciókeveréket ionmentesitett vízbe (300 ml) öntöttük, majd 1:4 térfogatarányú petroléter/kloroform oldószereleggyel eytraháltuk. A szerves réteget 10 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, s ezt követően szárítottuk és betöményitettük. Ennek eredményeképpen a címvegyületet sárga szilárd anyag formájában és 40,0 g mennyiségben nyertük. Az 1H-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek. Olvadáspont: 94-96 °C.
(b) S—(2-Benzoil-5-metoxi-feníl)-dimetil-tiokarbamát
Az (a) lépésben nyert terméket (40,0 g) difenil— -éterben (300 ml) szuszpendáltuk, majd 262 °C-os belső hőmérsékleten 30 percen keresztül melegítettük. Miután szobahőmérsékletre hűtöttük, a reakciókeveréket 7:3 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen kromatografáltuk. Ennek eredményeképpen sárgásbarna szilárd anyag formájában és 30,0 g mennyiségben nyertük a címvegyületet. Az 1H-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.
Olvadáspont: 96-98 °C.
(c) 2-Merkapto-4-metoxi-benzofenon
A (b) lépésben nyert terméket 1:1 térfogatarányú metanol/tetrahidrofurán oldószerelegyben (800 ml) oldottuk majd az oldathoz lassú ütemben kálium-hidroxid-pelleteket (20,0 g) adtunk. A reakciókeveréket 4 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük, metilén-kloridot adtunk hozzá és az oldatot 5 %-os hidrogén-klorid-oldattal extraháltuk. A szerves réteget szárítottuk és betöményitettük. A maradékot 99:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen kromatografáltuk, s ennek eredményeképpen sárga szilárd anyag formájában és 17,1 g mennyiségben nyertük a cimvegyületet. Az ^-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.
Olvadáspont: 74-76 °C.
(d) (+)-3-But-2-enil-3-etil-8-metoxi-5-fenil-2,3-
-dihidrobenzotiazepin
Ezt a vegyületet az 1. Előállítási példa (h) lépése szerinti eljárással állítottuk elő, amelynek során az előbbi (c) lépésben nyert terméket (32,0 g) és az 1. Előállítási példa (f) lépésében nyert terméket (18,8 g) alkalmaztuk, azonban az éteres hidrogén-kloridot p-toluolszulfonsavval (200 mg) helyettesítettük. A 9:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen végzett kromatográfia narabcssárga olaj *
formájában és 35,7 g mennyiségben eredményezte a kívánt terméket. Az ^-NMR spektrum megfelelt az általunk elvárt szerkezetnek.
(e) (±)-transz-1-(3-Etil-2,3, 4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-2(R)-2-butanol
Ezt a vegyületet az 1. Előállítási példa (i) lépése szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, amelynek során kiindulási anyagként az előbbi (d) lépésben nyert terméket (35,7 g) alkalmaztuk. A 65:35 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen végzett kromatográfia narancssárga olaj formájában és 27,7 g mennyiségben eredményezte a címvegyületet. Az 1H-NMR spektrum megfelelt az általunk elvárt szerkezetnek.
(f) (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-2(R)-2-butanol-S/S-dioxid
Ezt a vegyületet az 1. Előállítási példa (j) lépése szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, amelynek során kiindulási anyagként az előbbi (e) lépésben nyert terméket alkalmaztuk. Ennek eredményeképpen egy szilárd anyagot kaptunk, amelyet acetonból átkristályositva fehér szilárd anyag formájában és 12,3 g mennyiségben nyertük a kívánt terméket.
Olvadáspont: 201-202 °C.
Elementáranalízis:
1h-
| számi | .tót | :t: | C 65,48; | H 7,24; | N 3,47; S 7,95; |
| talál | .t: | C 65,51; | H 7,29; | N 3,38; S 8,01. | |
| [R (DMSO-dg) δ | ppm: 0,79 | (3H, t, | CH3) ; 0,84 | ||
| (3H, | t, | CH3) ; | 1,22-1,30 | (2H, m, | CH2); 1,62-1,71 |
| (3H, | m, | CH2) ; | 2,21-2,26 | (1H, m, | CH2); 3,14 |
| (1H, | d, | NH) ; | 3,45 (2H, | q, CH2SO2 | ); 3,55-3,59 |
| (1H, | m, | CH) ; | 3,78 (3H, | s, 0CH3); | 4,52 (1H, s, OH) |
| 6, 04 | (1H, d, | CHPh); 6,4 | 2 (1H, d. | , ArH); 7,02-7,05 | |
| (1H, | m, | ArH) ; | 7,29-7,43 | (6H, m, | ArH) . |
f
3. Előállítási példa
A (í)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-3-butanol-SAS-dioxid előállítása (a) (±) - transz-1-(3-Etil-2,3, 4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-3-butanol
Ezt a vegyületet a 2. Előállítási példa (e) lépésének melléktermékeként világossárga olaj formájában, és 4,7
g mennyiségben izoláltuk. Az 1H-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.
(b) (í)-transz-1-(3-Etil-2,3, 4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-3-butanol-S/S-dioxid
Ezt a vegyületet az 1. Előállítási példa (j) lépése szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, amelynek során kiindulási anyagként az előbbi (a) lépésben nyert terméket alkalmaztuk. Ennek eredményeképpen fehér szilárd anyag formájában és 0,70 g mennyiségben nyertük a kívánt címvegyületet.
Olvadáspont: 119-122 ’C.
Elementáranalízis:
számított: C 65,48; H 7,24; N 3,47; S 7,95;
talált: C 65,57; H 7,31; N 3,54; S 8,02.
1H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0, 78-0, 98 (6H, m, CH3) ;
| 1, ΙΟ- | -1,26 | (2H | , m, | CH2); 1,40-1,50 (2H, | m, | CH2) | f |
| Ι, 73- | -1, 84 | (1H | , m, | CH2); 2,02-2,14 (1H, | m, | ch2) | 9 |
| 2,50 | (1H, | d, | NH) ; | 3,39 (2H, q, CH2SO2) ; | 3, | 42-3 | ,51 |
| (1H, | m, C | H) ; | 3, 80 | (3H, s, OCH3); 4,32 | (1H. | , d, | OH) |
| 5, 87 | (1H, | d, | CHPh) | ; 6,50 (1H, d, ArH) ; | 7, | 06 | |
| (1H, | dd, | ArH) | ; 7,2 | !8-7,48 (6H, m, ArH). |
4. Előállítási példa
A (±)-transz-1-(3-etil-2,3, 4,5-tetrahidro-7-metoxi-5~fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-2(R)-2-butanol-S,S-dioxid előállítása (a) 2-Merkapto-5-metoxi-benzofenon
Ezt a vegyületet az 1. Előállítási példa (g) lépése szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, amelynek során kiindulási anyagként 4-metoxi-benzoltiolt (20,0 g, Aldrich) alkalmaztunk. Az 1:1 térfogatarányú hexán/metilén-klorid oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen végzett kromatográfia sárga olaj formájában és 2,9 g mennyiségben eredményezte a címvegyületet. Az XH-NMR spektrum megfelelt az általunk elvárt szerkezetnek.
(b) (±)-transz-1-(3-Etil-2,3, 4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-2(R)-2-butanol-S,S-dioxid
Ezt a vegyületet az 1. Előállítási példa (h)-(j) lépései szerinti eljárásoknak megfelelően állítottuk elő, amelynek során kiindulási anyagként az előbbi (a) lépésben nyert terméket alkalmaztuk. Ennek eredményeképpen fehér szilárd anyag formájában nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 167-168 °C.
- 70 Elementáranalízis:
| számított: | C | 65,48; | H 7,24; N | 3,47; S | 7,95; | |
| talált: | C | 65,38; | H 7,25; N | 3,44; S | 8,03. | |
| 4H-NMR (DMSO-dg | ) | δ ppm | .: 0,77 | -0,89 (6H, | m, CH3) ; | |
| 1,21-1,31 | ( | 2H, m, | CH2) ; | 1, 60-1,76 | (3H, m, | CH2) ; |
| 2,20-2,33 | ( | 1H, m, | CH2) ; | 3,34 (1H, | d, NH); | 3, 34 |
(2H, q, CH2SO2); 3, 57-3, 63 (1H, m, CH) ; 3,66 (3H, s, OCH3) ; 5,94 (1H, széles s, ArH); 6,08 (1H, d, CHPh) ; 7,03 (1H, dd, ArH); 7,34-7,46 (5H, irt, ArH); 7,92 (1H, d, ArH).
5. Előállítási példa
A (±)-transz-1-(3-etil-5-(4-fluor-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-l,4-benzotiazepin-3-il)-2(R)-2-butanol-Sz5-dioxid előállítása (a) 4’-Fluor-2-merkapto-5-metoxi-benzofenon
Ezt a vegyületet az 1. Előállítási példa (g) lépése szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, amelynek során kiindulási anyagként 4-metoxi-benzoltiolt (58,0 g, Aldrich) és 4-fluor-benzonitrilt (50,0 g, Aldrich) alkalmaztunk. Az 1:1 térfogatarányú hexán/metilén-klorid oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen végzett kromatográfia narancssárga olaj formájában és 6,11 g mennyiségben eredményezte a kívánt terméket. Az 1H-NMR spek% trum megfelelt az elvárt szerkezetnek.
(b) (±)- transz-1-(3-Etil-5-(4-fluor-fenil)-2,3,4,5-
-tetrahidro-7-metoxi-l, 4-benzotiazepin-3-il)-2(R)-2-butanol-S^S-dioxid
Ezt a vegyületet az 1. Előállítási példa (h)-(j) lépései szerinti eljárásoknak megfelelően állítottuk elő, amelynek során kiindulási anyagként az előbbi (a) lépésben nyert terméket alkalmaztuk. Ennek eredményeképpen fehér szi lárd anyag formájában nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 90-92 ’C.
Elementáranalízis:
| számított: C | 62, 69; H | 6,70; N | 3,32; S | 7, 61, |
| talált: C | 62,48; H | 6,81; N | 3,37; S | 7, 66 |
| ^Lh-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0,77-0, | 89 (6H, | m, CH3); | ||
| 1,22-1,32 (2H, m | , CH2); 1, | 59-1,76 | (3H, m, | CH2) ; |
| 2,17-2,30 (1H, m | , CH2); 3, | 30 (1H, | d, NH); | 3, 39 |
| (2H, q, CH2SO2); | 3,52-3,66 | (1H, m, | CH); 3, | 68 |
(3H, s, OCH3) ; 5,95 (1H, széles s, ArH); 6,07 (1H, d, CHPh); 7,03 (1H, dd, ArH); 7,19-7,45 (4H, m, ArH); 7,93 (1H, d, ArH).
6. Előállítási példa
A (±)-transz-1-(3-etil-5-(4-hidroxi-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-3-il)-2(R) -2-butanol-SzS-dioxid—víz (1/2) előállítása (a) 4 ' -Benzii-oxi-2-nierkapto-benzofenon
Ezt a vegyületet az 1. Előállítási példa (g) lépése szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, amelynek során kiindulási anyagként benzoltiolt (48,2 g, Aldrich) és 4-benzil-oxi-benzinitrilt (91,6 g) alkalmaztunk. Ennek eredményeképpen cserszínű szilárd anyag formájában és 112,4 g mennyiségben nyertük a címvegyületet. Az ^-NMR spektrum megfelelt az általunk elvárt szerkezetnek.
Olvadáspont: 122-123 °C.
(b) (±)-transz-1-(3-Etil-5-(4-hidroxi-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-3-il)-2(R)-2-butanol-SzS-dioxid—víz (1/2)
Ezt a vegyületet az 1. Előállítási példa (h)-(j) lépései szerinti eljárásoknak megfelelően állítottuk elő, amelynek során kiindulási anyagként az előbbi (a) lépésben nyert terméket alkalmaztuk. Ennek eredményeképpen fehér szilárd anyag formájában nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 197-198 °C.
Elementáranalizis :
| számított: | C 63,28; | H 7,08; N | 3,51; S | 8, 05; |
| talált: | C 63,25; | H 7,00; N | 3,41; S | 8, 04. |
| H-NMR (DMSO-dg | ) δ ppm: 0,77- | -0,85 (6H, | m, CH3); | |
| 1,22-1,31 | (2H, m, CH2) ; | 1,61-1,69 | (3H, m, | CH2) ; |
| 2,21-2,29 | (1H, m, CH2); | 3,19 (1H, | d, NH); | 3, 43 |
(2H, q, CH2SO2); 3, 53-3,58 (1H, m, CH) ; 4,53 (1H, s, OH); 6,00 (1H, d, CHPh); 6,59-6,62 (1H, m, ArH); 6,76 (2H, d, ArH); 7,12 (2H, d, ArH);
7,43-7,50 (2H, m, ArH); 7,92-7,94 (1H, m, ArH);
9,39 (1H, s, ArOH) .
7. Előállítási példa
A (±)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-(4-hidroxi-fenil)-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid-hidroklorid előállítása (a) (±)-2-Butil-2-etil-aziridin
Ezt a vegyületet az 1. Előállítási példa (c) lépése szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a krotil-bromid helyett kiindulási anyagként etil-jodidot alkalmaztunk. Ennek eredményeképpen színtelen olaj formájában nyertük a címvegyületet. Az 1H-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.
(b) (±)-2- (2-Amino-2-etil-hexil-tio)-4'-benzil-oxi-
-benzofenon
Az előbbi (a) lépésből nyert terméket (15,0 g) feloldottuk metanolban (25 ml), majd az oldathoz hozzáadtuk a 6. Előállítási példa (a) lépésében nyert termék (35,2 g) metanollal (250 ml) készült oldatát. A reakciókeveréket 17 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot 1:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen kromatografáltuk, s ennek eredményeképpen narancssárga olaj formájában és 46,3 g mennyiségben nyertük a címvegyületet. Az ^-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.
(c) (±)-2-(2-Amino-2-etil-hexil-szulfonil)-4'-benzil-oxi-benzofenon
Ezt a vegyületet az 1. Előállítási példa (j) lépése szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, amelynek során kiindulási anyagként az előbbi (b) lépésben nyert terméket (46,3 g) alkalmaztuk. A 9:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen végzett kromatográfia narancssárga olaj formájában és 37,5 g mennyiségben eredményezte a címvegyületet. Az 1H-NMR spektrum megfelelt az általunk elvárt szerke zetnek .
Λ · (d) (±)-3-Etil-3-butil-5-(4-benzil-oxi-fenil·)-
-2, 3-dihidrobenzotiazepin-l, 1-dioxid
Ezt a vegyületet az 1. Előállítási példa (h) lépése szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, amelynek során kiindulási anyagként az előbbi (c) lépésben nyert terméket (37,5 g) alkalmaztuk. A 7:3 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen végzett kromatográfia narancssárga olaj formájában és 24,8 g mennyiségben eredményezte a címvegyületet. Az 1H-NMR spektrum megfelelt az általunk elvárt szerkezetnek.
(e) (í)-transz-3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-
-5-(4-benzil-oxi-fenil)-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid
A (d) lépésben nyert termék (24,8 g) tetrahidrofuránnal (150 ml) készült oldatához diborán tetrahidrofuránnal készült oldatát (1 M, 60,0 ml, Aldrich) adtuk. Amikor a beadagolást befejeztük, a keveréket egy éjszakán keresztül kevertettük, majd hidrogén-klorid-oldatot (6 N, 100 ml) adtunk hozzá. A reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük. A maradékot megosztottuk nátrium-hidroxid-oldat és etil-acetát között. A szerves fázist elkülönítettük, szárítottuk és betöményítettük. A 85:15 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilika- 76 - .:. : ·..· gélen végzett kromatografálás fehér szilárd anyag formájában és 7,6 g mennyiségben eredményezte a kívánt terméket. Az NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.
Olvadáspont: 94-95 °C.
(f) (±) -transz-3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-
-5-(4-hidroxi-fenil)-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid-hidroklorid
Hangyasav (2,8 g, Aldrich), nátrium-formiát (1,0 g, Fisher), valamint az előbbi (e) lépésben nyert termék (7,0 g) etanollal (250 ml) készült oldatához palládium/szén katalizátort (10 tömeg%, 2 g, Aldrich) adtunk. A reakciókeveréket kevertetés közben 5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd a kevertetést további 17 órán keresztül szobahőmérsékleten folytattuk. A reakciókeveréket ezt követően szűrtük, a szűrletet vákuum alatt betöményítettük, majd a maradékot 1 N nátrium-hidroxid-oldatban oldottuk. Az oldatot 1 N hidrogén-klorid-oldattal a lakmuszpapír átcsapásának megfelelően megsavanyítottuk, majd szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítettük. A keveréket dietil-éterrel extraháltuk, a szerves fázist elkülönítettük, szárítottuk és betöményítettük. Ennek eredményeképpen halvány narancssárga olajat nyertünk. Az olajat 7:3 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen kromatografáltuk. Az ily módon kapott olajat ezt követően dietil-éteres hidrogén-klo77 ···· *« ν • » «· * Μ·« · : ·..· rid-oldattal kezeltük. Ennek eredményeképpen fehér, szilárd anyag formájában és 0,78 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 253-254 ’C.
Elementáranalízis:
| számított: | C 61,52; H 6,88; N | 3, 42; | S 7,88; | |
| talált: | C 61,52; H 6,93; N | 3, 48; | S 7,90. | |
| 1H-NMR (DMSO-dg) | δ | ppm: 0,80-0,91 (6H, | m, 2 | x ch3); |
| 1,25-2,02 ( | 8H | , széles m, 4 x CH2) ; | 2,50 |
(1H, széles s, NH); 3,48 (1H, széles s, CH2SO2) ;
4,10 (1H, széles s, CH2SO2) ; 6,14 (1H, széles s, CHPh) ;
6,96 (4H, d, ArH) ; 7,36 (2H, d, ArH); 7,64 (2H, széles s, ArH); 8,05-8,08 (1H, m, ArH);
10,0 + 11,3 (1H, széles s, NH+) .
8. Előállítási példa
A (í)-císz-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(4-hidroxi-butil)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-l, l-dioxid-hidroklorid előállítása (a) (±)-4-Etil-4-(hidroxi-metil)-2-oxazolidinon
2-Amino-2-etil-l,3-propán-diol (100,0 g, Aldrich) és dietil-karbonát (169,0 g, Aldrich) oldatához nátrium-metoxidot (2,2 g, Aldrich) adtunk. Az oldatot egy Dean-Stark78
-csapdával felszerelt berendezésben visszafolyatás mellett addig forraltuk, amíg befejeződött az etanol képződése. A reakciókeveréket lehűtöttük, acetont (200 ml) adtunk hozzá, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagytuk. Az igy nyert szuszpenziót szűrtük, s ennek eredményeképpen bézsszinű szilárd anyag formájában és 81,0 g mennyiségben kaptuk a kívánt terméket. Az 1H-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.
(b) (±)-4-Etil-4- [ (tozil-oxi)-metil]-2-oxazolidinon
Az előbbi (a) lépésben nyert termék (102,7 g) piridinnel (175 ml, Aldrich) készült, jéggel hűtött oldatához tozil-kloridot (p-toluolszulfonil-kloridot) (142,2 g, Aldrich) adtunk. A reakciókeveréket 6 órán keresztül jégfürdőben kevertettük, majd hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. A heterogén keveréket telített, vizes nátrium-klorid-oldat és 1 N hidrogén-klorid-oldat elegyéhez (1500 ml) adtuk, s a szilárd anyag kiválásának befejeződéséig kevertettük. A szilárd anyagot kiszűrtük és dietil-éterrel mostuk. Ennek eredményeképpen bézsszínű szilárd anyag formájában és 194,6 g mennyiségben nyertük a címvegyületet. Az 1H-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.
(c) (±)-4-(((2-Benzoil-fenil)-tio)-metil)-4-etil-
-2-oxazolidinon ··*· • · • *··
Nátrium-hidrid (60 %, 23,4 g, Aldrich) N, N-dimetil- formamiddal (175 ml) készült szuszpenziójához lassú ütemben 2-tio-benzofenont [1. Előállítási példa (g) lépés,
125,3 g] adagoltunk. Miután a beadagolást befejeztük, a reakciókeverékhez állandó áramban hozzáadtuk az előbbi (b) lépésben nyert termék (175,1 g) N,N-dimetil-formamiddal (200 ml) készült oldatát. A reakciókeveréket 3 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertettük, majd lehűtöttük és telített, vizes nátrium-klorid-oldatra (3 liter) öntöttük, amelynek eredményeként szilárd anyag vált ki. A reakciókeveréket szűrtük és a kiszűrt szilárd anyagot 95 térfogat%-os etanolban (250 ml) szuszpendáltuk. Ennek eredményeképpen bézsszínű szilárd anyag formájában és 168,8 g mennyiségben nyertük a kívánt terméket. Az 1H-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.
Olvadáspont: 103-104 °C.
(d) (±)-2,3-Dihidro-3-etil-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-metanol
Az előbbi (c) lépésben nyert terméket (168,8 g) 2:1 térfogatarányú etanol/víz oldószerelegyben (1200 ml) oldottuk, majd kálium-hidroxidot (128,8 g) adtunk az oldathoz és 24 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciókeveréket lehűtöttük és vákuum alatt betöményítettük. A maradékhoz etil-acetátot és ionmentesített vizet adtunk. A szerves réteget elkülönítettük és vákuum alatt betöményítet80 tűk. Ennek eredményeképpen 155,2 g mennyiségben egy vöröses narancssárga olajat kaptunk. Az igy nyert olajat 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen kromatografáltuk, s így halvány narancssárga olaj formájában és 55,7 g mennyiségben kaptuk a cimvegyületet. Az LH-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.
(e) (í)-3-Etil-2,3-dihidro-5-fenil-l,4-benzotiazepin-
-3-karbaldehid
Az előbbi (d) lépésben nyert termék (55,7 g) dimetil-szulfoxiddal (140 ml) készült oldatához trietil-amint (56,7 g, Aldrich) adtunk. A reakciókeveréket 8-10 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd 16 perc alatt hozzáadtuk kén-trioxid/piridin komplex (89,3 g, Aldrich) dimetil-szulfoxiddal (200 ml) készült oldatát. A reakciókeveréket 5 órán keresztül kevertettük, miközben hagytuk, hogy a fürdő szobahőmérsékletre melegedjen. Ezt követően telített, vizes nátrium-klorid-oldatot adtunk a reakciókeverékhez. Az így nyert keveréket etil-acetáttal extraháltuk, a szerves réteget elkülönítettük, szárítottuk és betöményítettük. Az ennek eredményeképpen nyert, 56,0 g tömegű vörös olajhoz hexánt (200 ml) adtunk, majd addig kevertettük, amíg a szilárd anyag képződése befejeződött. A szilárd anyagot kiszűrtük, s igy cserszínű szilárd anyag formájában és 43,1 g mennyiségben kaptuk a kívánt terméket. Az ^-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.
Olvadáspont: 98-100 °C.
(f) 2-(3-Bróm-propoxi)-2ff-tetrahidropirán
Ezt a vegyületet úgy állítottuk elő, hogy 3-bróm-1-propanolt (25,0 g, Aldrich) és 3,4-dihidro-2í/-piránt (22,7 g, Aldrich) metilén-kloridban (600 ml) összekevertünk, majd a reakciókeveréket 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A reakciókeverékhez telített, vizes nátrium-klorid-oldatot adtunk, majd a szerves fázist elkülönítettük, szárítottuk és betöményítettük, amelynek eredményeként egy folyadékot nyertünk. Ezt az anyagot 4:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen kromatográfáltuk, s így szntelen folyadék formájában és 37,9 g mennyiségben nyertük a címvegyületet. Az 1H-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.
(g) 3-Hidroxi-propil-trifenil-főszfőnium-bromid
Trifenil-foszfin (56,2 g, Aldrich), néhány kristálynyi jód és toluol (1 liter) keverékéhez hozzáadtuk az előbbi (f) lépésben nyert terméket (47,8 g) . A reakciókeveréket 62 órán keresztül visszafolyatás mellett enyhén forraltuk, majd lehűtöttük és szűrtük. Ennek eredményeképpen bézsszinű szilárd anyag formájában és 55,2 g mennyiségben nyertük a cimvegyületet. Az XH-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.
Olvadáspont: 227-228 °C.
(h) (±)-4-(3-Etil-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-3-il)-
-3-butenol
Az előbbi (g) lépésben nyert termék (9,6 g) tetrahidrofuránnal (150 ml) készült, jéggel hűtött oldatához n-butil-lífiúm 2,5 M-os oldatát (20,0 ml, Aldrich) adtuk. A beadagolás befejezése után a jégfürdőt eltávolitottuk, majd a keverékjez hozzáadtuk a fenti (e) lépésben nyert termék (6,0 g) tetrahidrofuránnal (20 ml) készült oldatát. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 17 órán keresztül kevertettük, majd telített, vizes ammónium-klorid-oldatot (120 ml) adtunk hozzá. A szerves fázist elkülönítettük, szárítottuk és vákuum alatt betöményitettük. A maradékot 85:15 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen kromatográfáltuk, s ennek eredményeképpen narancssárga olaj formájában és 4,6 g menynyiségben nyertük a cimvegyületet. Az ^-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.
(i) (±)-4-(3-Etil-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-3-il)-
-3-butenol-l,1-dioxid
Oxon (kálium-peroxi-monoszulfát) (22,9 g, Aldrich), az előbbi (h) lépésben nyert termék (4,2 g) és metilén-klorid (100 ml) keverékéhez részletekben aluminium-oxidot (12 g, I. aktivitási fokozatú, WB-2 típusú, bázikus, Sigma) adtunk. A reakciókeveréket 3 órán keresztül visszafolyatás és kevertetés mellett enyhén forraltuk, majd a kevertetést szobahőmérsékleten folytattuk további 17 órán keresztül. A reakciókeveréket szűrtük és a szűrletet 5 tömeg%-os, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. A szerves fázist elkülönítettük, szárítottuk és betöményítettük. Ennek eredményeképpen narancssárga olaj formájában és 3,4 g menynyiségben nyertük a címvegyületet. Az 1H-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.
(j) (í)-cisz-3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-
-(4-hidroxi-butil)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-1,1-dioxid-hidroklorid
Az előbbi (i) lépésben nyert terméket (3,4 g) feloldottuk etil-acetátban (60 ml), majd 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort (1,7 g, Pd/C, Aldrich) adtunk az oldathoz, és az így nyert keveréket 10 napra egy Parr-féle hidrogénezőbe helyeztük. A reakciókeveréket szűrtük és a szűrletet vákuum alatt betöményítettük. Az így nyert olajat 3:2 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen kromatografáltuk, s ennek eredményeképpen egy halványsárga olajat kaptunk, ame84 • · « · · • · · ·« · · lyet dietil-éteres hidrogén-klorid-oldattal reagáltatva fehér szilárd anyag formájában és 0,50 g mennyiségben nyertük a cimvegyületet.
Olvadáspont: 193-194 ’C.
Elementáranalízis:
számított: C 61,52; H 6,88; N 3,42; S 7,82;
| talált: | C | 61,50; H 6,86; N 3, | 43; S 7,88. | |
| NMR (szabad | bázis) | (DMSO-dg) δ ppm: 0, | 80 (3H, t, CH3) | |
| 1,10-1,55 | (6H, | m, | 3 χ CH2); 1,75-1, 82 (1H, m, CH2) ; | |
| 1,96-2,07 | (1H, | m, | CH2) ; 2,60 (1H, d, | NH) ; |
| 3,20-3,35 | (2H, | m, | CH2); 3,40 (2H, q, | CH2SO2) ; |
| 4,27 (1H, | t, OH); | 5,94 (1H, d, CHPh) | ; 6,42-6,50 |
(1H, m, ArH); 7,30-7,43 (7H, m, ArH); 7,93-7,99 (1H, m, ArH).
9. Előállítási példa
A (±)-transz-3-etil-2, 3,4,5-tetrahidro-3-(4-hidroxi-butil)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid előállítása
Ezt a vegyületet a 8. Előállítási példa (j) lépése során izoláltuk narancssárga olaj formájában, amely olaj etanol/víz eleggyel végzett kevertetés során megszilárdult, s így a cimvegyületet fehér szilárd anyag formájában és 0,070 g mennyiségben nyertük.
Olvadáspont: 136-139 °C.
Elementáranalízis:
| számított: | C 67,53; H 7, | 29; | N 3, | 75; S 8,59; |
| talált: | C 67,93; H 7, | 60; | N 3, | 58; S 8,30. |
| NMR (DMSO-dg | ;) δ ppm: 0,66 (3H, | t, | ch3) | ; 1,20-1,44 |
| (6H, m, 3 | χ CH2) ; 1,70-1, 78 | (1H | / m, | CH2) ; |
| 2, 11-2,18 | (1H, m, CH2); 2,63 | (i: | H, d, | NH) ; |
| 3,36-3,40 | (2H, m, CH2); 3,39 | (2: | H, q, | CH2SO2) ; |
| 4,33 (1H, | t, OH); 5,94 (1H, | d, | CHPh) | i ; 6, 55-6, 58 |
(1H, m, ArH); 7,29-7,47 (7H, m, ArH); 7,95-7,98 (1H, m, ArH).
10. Előállítási példa
A (±)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-hidroxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid előállítása (a) Bisz(4-izopropil-oxi-fenil)-diszulfid
Bisz(4-hidroxi-fenil)-diszulfid (88,0 g, Parish), kálium-karbonát (194,0 g) , 2-bróm-propán (297, 6 g) és vízmentes N, N-dimeti 1-formamid (1500 ml) keverékét szobahőmérsékleten két napon keresztül kevertettük. A szervetlen anyagokat kiszűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékot megosztottuk etil-acetát (600 ml) és telített, vizes nátri- 86
um-klorid-oldat (300 ml) között. A szerves réteget elkülönítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és betöményitettük. Ennek eredményeképpen a címvegyületet bézsszínű szilárd anyag formájában és 112,4 g menynyiségben nyertük. Az 1H-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.
Olvadáspont: 62-64 °C.
(b) 4-(Izopropil-oxi)-benzoltiol
Az előbbi (a) lépésben nyert terméket (33,8 g) nitrogénatmoszféra alatt etanollal (225 ml) kevertük össze, majd több részletben nátrium-bór-hidridet (7,6 g) adtunk a keverékhez. A reakciókeveréket 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd koncentrált hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával 2-es értékre állítottuk be a pH-ját, s ezt követően vákuum alatt betöményitettük az egész keveréket. A maradékot megosztottuk metilén-klorid (200 ml) és víz (200 ml) között. A szerves réteget elkülönítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és betöményitettük. Ennek eredményeképpen a címvegyületet sárga olaj formájában és 30,5 g mennyiségben nyertük. Az 1H-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.
(c) 2-Merkapto-5-(izopropil-oxi)-benzofenon
Ezt a vegyületet az 1. Előállítási példa (g) lépése szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, amelynek során kiindulási anyagként az előbbi (b) lépésben nyert terméket (39,6 g) alkalmaztuk. A 2:1 térfogatarányú hexán/metilén-klorid oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen végzett kromatográfia narancssárga olaj formájában és 24,0 g mennyiségben eredményezte a címvegyületet. Az ^-NMR spektrum megfelelt az általunk elvárt szerkezetnek.
(d) (±)-3-Butil-3-etil-7-(izopropil-oxi)-5-fenil-
-2,3-dihidrobenzotiazepin
Ezt a vegyületet az 1. Előállítási példa (h) lépése szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, amelynek során kiindulási anyagként az előbbi (c) lépésben nyert terméket (24,0 g) alkalmaztuk. Az 1:1 térfogatarányú hexán/toluol oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen végzett kromatográfia sárga olaj formájában és
20,8 g mennyiségben eredményezte a címvegyületet. Az 1H-NMR spektrum megfelelt az általunk elvárt szerkezetnek.
(e) (±)-transz-3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-
-7- (izopropil-oxi)-5-fenil-l,4-benzotiazepin
Ezt a vegyületet az 1. Előállítási példa (i) lépése szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, amelynek során kiindulási anyagként az előbbi (d) lépésben nyert terméket (20,8 g) alkalmaztuk. Az 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegy, majd toluol és etil-acetát eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen végzett gradiens kromatográfia sárga olaj formájában és 8,2 g menynyiségben eredményezte a cimvegyületet. Az 1H-NMR spektrum megfelelt az általunk elvárt szerkezetnek.
(f) (í)-£ransz-3-Butil-3-etil-2,3, 4,5-tetrahidro-
-7-(izopropil-oxi)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-1,1-dioxid
Ezt a vegyületet az 1. Előállítási példa (j) lépése szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, amelynek során kiindulási anyagként az előbbi (e) lépésben nyert terméket (8,2 g) alkalmaztuk. A 6:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen végzett kromatográfia fehér szilárd anyag formájában és 1,9 g mennyiségben eredményezte a cimvegyületet. Az 1H-NMR spektrum megfelelt az általunk elvárt szerkezetnek.
(g) (±)-Íransz-3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-hidroxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxíd
Az előbbi (f) lépésben nyert terméket (1,4 g) nitrogénatmoszféra alatt feloldottuk metilén-kloridban (108
ml), majd az oldatot - 10 °C hőmérsékletre hűtöttük. A lehűtött oldathoz cseppenként bór-triklorid metilén-kloriddal készült oldatát (1 M, 92 ml, Aldrich) adtuk. A reakciókeveréket 30 percen keresztül - 10 °C hőmérsékleten kevertettük. Cseppenként vizet adtunk hozzá, majd a keveréket további 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot (200 ml) és metilén-kloridot (200 ml) adtunk a keverékhez. A szerves fázist elkülönítettük, szárítottuk és betöményítettük. A maradékot 2:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen kromatografáltuk. Ennek eredményeképpen szürkésfehér szilárd anyag formájában és 0,9 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.
| Olvadáspont: 80-82 °C. | ||||
| Elementáranalízis: | ||||
| számított: C | 67,53; | H 7,35; N | 3,69; S | 8,44; |
| talált: C | 67,34; | H 7,28; N | 3,70; S | 8, 68 . |
| ÍH-NMR (DMSO-dg) δ ppm | : 0,72 | -0,85 (6H, | m, CH3) ; | |
| 1,07-1,23 (4H, m, | CH2) ; | 1,40-1,48 | (2H, m, | CH2) ; |
| 1,60-1,82 (1H, m, | CH2) ; | 2,00-2,20 | (1H, m, | CH2) ; |
| 2,58 (1H, d, NH); | 3, 27 | (2H, q, CH2 | SO2) ; 5, | 92 |
(1H, d, CHPh); 6,02 (1H, d, ArH); 6,65 (1H, dd, ArH);
7,41 (5H, s, ArH); 7,80 (1H, d, ArH); 10,27 (1H, s, OH) .
11. Előállítási példa
A (±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-
-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-(29)-2-butanol-5,S-dioxid előállítása (a) (3,3,3-Trifluor-propil)-trifenil-foszfónium-jodid
Trifenil-foszfin (11,7 g, Aldrich), 3,3,3-trifluor-propil-jodid (10 g, Lancaster) és xilol (75 ml) keverékét 2 napon keresztül visszafolyatás mellett erőteljesen forraltuk. A képződött szilárd anyagot kiszűrtük és xilollal mostuk, majd levegőn szárítottuk. Fehér szilárd anyag formájában és 16,6 g mennyiségben nyertük a címvegyületet. Az -NMR spektrum és az elementáranalízis megfelelt az elvárt szerkezetnek.
(b) (í) - (-Z) -3-Etil-2,3-dihidro-5-fenil-3-(4,4,4-trifluor-1-butenil)-1,4-benzotiazepin
Az előbbi (a) lépésben nyert terméket (16,5 g) tetrahidrofuránban (250 ml) szuszpendáltuk, majd szárazjég/acéton fürdőben lehűtöttük. A szuszpenzióhoz cseppenként és igen lassan n-butil-lítiumot (Aldrich, 2,5 M, 22,0 ml) adtunk. Amikor a beadagolás befejeződött, a hűtőfürdőt eltávolítottuk és a keveréket hagytuk - 30 °C hőmérsékletre melegedni. A reakciókeveréket szárazjég/aceton hűtőfürdővel hű91 töttük és egy kanül segítségével beadagoltuk a 8. Előállítási példa (e) lépése szerinti eljárással előállított aldehid (11,1 g) tetrahidrofuránnal (50 ml) készült oldatát. Az oldatot egy éjszaka alatt hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakciókeveréket meghígítottuk dietil-éterrel, átszűrtük Celitem-en, majd bepároltuk. Az igy nyert nyers szilárd anyagot petroléter/dietil-éter/hexán oldószerelegyből kristályosítva a termék első részletét (1,9 g) nyertük. A viszszamaradó anyagot 4:96 térfogatarányú etil-acetát/petroléter oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen, szívatott oszlopban kromatográfáltűk. A megfelelő frakciókat egyesítettük és bepároltuk, s ennek eredményeképpen szilárd anyag formájában a kívánt termék második részletét kaptuk. A cimvegyületet összesen 8,47 g mennyiségben állítottuk elő. Az ^-NMR spektrum és az elementáranalizis megfelelt az elvárt szerkezetnek.
(c) (í)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-
-1,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-(2S)-2-butanol
Az előbbi (b) lépésben nyert terméket (8,3 g) feloldottuk tetrahidrofuránban (60 ml). Az oldathoz cseppenként borán-THF reagenst (Aldrich, 1 M/THF, 22 ml) adtunk, majd a reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően vizes hidrogén-klorid-oldatot (HC1) (6 N, 20 ml) csepegtettünk a reakciókeverékhez, majd * ·· · • · csökkentett nyomás alatt eltávolitottuk az oldószert. A sárga maradékhoz feleslegben vizes nátrium-hidroxid-oldatot (NaOH) (1 N, 45 ml) adtunk, majd az igy nyert keveréket etil-acetáttal extraháltuk. Az oldószert eltávolitottuk, majd a maradékként nyert olajat feloldottuk tetrahidrofurán-
| bán | és | az | oldathoz vizes nátrium-hidroxid-oldatot | (5 N, | 22 | |
| ml) | és | 30 | tömeg%-os vizes | hidrogén-peroxid-oldatot | (11 | ml) |
| adtunk. | A | reakciókeveréket | egy éjszakán keresztül | szobahő- |
mérsékleten erőteljesen kevertettük. A reakciókeveréket meghígítottuk etil-acetáttal és a szerves fázist elkülönítettük, híg, vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal mostuk, majd bepároltuk. Az így nyert nyers szilárd anyagot (4 —> 20) : (96 —> 80) térfogatarányú etil-acetát/petroléter oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen, szívatott oszlopban kromatografáltuk. A megfelelő frakciókat egyesítettük és bepároltuk. A kívánt terméket szilárd anyag formájában és 1,3 g mennyiségben nyertük. A visszanyert, át nem alakult kiindulási anyagot ugyanezen eljárás szerint ismételten boránnal reagáltattuk és kromatografáltuk, s ennek eredményeképpen a kívánt termék második részletét (1,0 g) állítottuk elő. Az 1H-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.
(d) (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-feni1-
-1,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-(2S)-2-butanol-S,S-dioxid
Ezt a vegyületet az 1. Előállítási példa (j) lépé se szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, amelynek során kiindulási anyagként az előbbi (c) lépésben nyert terméket (1,0 g) alkalmaztuk. A nyers szilárd anyagot aceton/hexán oldószerelegyből kristályosítottuk, szűrtük és szárítottuk, s ennek eredményeképpen 0,4 g mennyiségben nyertük a kívánt terméket.
Olvadáspont: 164-168 °C.
Elementáranalizis:
számított:
talált:
C 59, 00; H 5,66; N 3,28; S 7,50;
C 59, 09; H 5,65; N 3,34; S 7,57.
1H-NMR (DMSO-dg) δ ppm: 0,88 (3H, t, CH3) ; 1,75 (3H, m) ;
2,10 (0,7H, s); 2,29 (3H, m) ; 3,21 (1H, d) ; 3,38 (1H, d); 3,80 (1H, d); 4,07 (1H, széles m, CH(OH));
5,03 (1H, s, OH); 6,15 (d, 1H); 6,54 (m, 1H) ; 7,43 (m, 7H, ArH); 7,98 (m, 1H).
12. Előállítási példa
A (±)-transz-1-(3-etil-2, 3, 4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-(2S)
-2-butanol-SzS-dioxid előállítása (a) (Z)-3-Etil-2,3-dihidro-7-metoxi-5-fenil-3-
-(4,4,4-trifluor-l-butenil)-1,4-benzotiazepin
Ezt a terméket a 8. Előállítási példa (a)-(e) lépései, valamint a 11. Előállítási példa (a)-(b) lépései szerinti eljárásoknak megfelelően állítottuk elő, azonban ebben az esetben 2-(2-fenil-l, 3-dioxolán-2-il)-4-metoxi-tiofenolt (Metals) alkalmaztunk. A nyers szilárd anyagot 5:95 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen, szívatott oszlopban kromatografáltuk. Ennek eredményeképpen a kívánt terméket szilárd anyag formájában és 14,0 g mennyiségben nyertük. Az ’-H-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.
(b) 1-(3-Etil-7-metoxi-5-fenil-2,3-dihidro- benzotiazepin)-4,4,4-trifluor-2-butanol
Az előbbi (a) lépésben nyert terméket (14,0 g) tetrahidrofuránban (156 ml) oldottuk. A meleg oldathoz cseppenként borán-THF reagenst (Aldrich, 1 M/THF, 39 ml) adtunk, majd a reakciókeveréket 3 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, lehűtöttük és feleslegben vett vizes nátrium-hidroxid-oldattal (5 N, 35 ml) óvatosan kvencseltük. Az oldathoz ezt követően 30 tömeg%-os hidrogén-peroxidot (10 ml) adtunk, a reakciókeveréket egy órán keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítettük, majd lehűtöttük. A szerves fázist elkülönítettük, híg, vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. Az ennek eredményeként 13,5 g mennyiségben nyert olaj lényegében egyetlen foltot adott a vékonyréteg-kromatogrammon. Ezt az olajat további tisztítás nélkül használtuk fel a továbbiakban .
(c) (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-
-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2-butanol
Az előbbi (b) lépésben nyert terméket (13,5 g) feloldottuk tetrahidrofuránban (75 ml), majd cseppenként borán -THF reagenst (Aldrich, 1 M/THF, 40 ml) adtunk az oldathoz. A reakciókeveréket egy órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, lehűtöttük és dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot (Aldrich, 40 ml/1 M) adtunk hozzá. A reakciókeveréket 6 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, lehűtöttük, bór-trifluorid-éterátot adtunk hozzá, majd ismét refluxhőmérsékletre melegítettük. A reakciókeveréket lehűtöttük, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat nagy feleslegébe öntöttük, etil-acetáttal extraháltuk, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. Az igy nyert nyers olajat (0 —> 15):(100 —> 85) térfogatarányú etil-acetát/petroléter oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen, szívatott oszlopban kromatografáltuk, s ennek eredményeképpen a kívánt terméket szilárd anyag formájában és • ·
2,4 mennyiségben nyertük. Az 1H-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.
(d) (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-
-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2-butanol-.S,S-dioxid
Ezt a terméket az 1. Előállítási példa (j) lépése szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, amelynek során kiindulási anyagként az előbbi (c) lépésben nyert terméket alkalmaztuk. A nyers szilárd anyagot etil-acetát/hexán oldószerelegyből kristályosítottuk, s ennek eredményeképpen a címvegyületet szilárd anyagformájában és 0,75 g mennyiségben nyertük. Az 13C-NMR spektrum megfelelt az elvárt szerkezetnek.
Olvadáspont: 168-170 °C.
Elementáranalizis:
r
| számított: | C 57, 76; H 5,73; N 3,06; S 7,01; |
| talált: | C 57,88; H 5,77; N 3,08; S 7,00. |
| Ih-NMR (DMSO-dg) | δ ppm: 0,87 (3H, t, CH3) ; 1,68 |
| (2H, m, CH2) | ; 1,80 (1H, d) ; 2,30 (2H, m, CH2) ; |
2,41 (1H, dd) ; 3,11 (1H, d) ; 3,67 (3H, s, OCH3) ;
3,71 (1H, d) ; 4,06 (1H, m) ; 5,00 (1H, d, OH);
5,95 (1H, d, ArH); 6,09 (1H, d, CHPh) ; 7,04 (1H, dd, ArH); 7,31-7,46 (5H, m, ArH); 7,93 (1H, d, ArH) .
A következő, (I) általános képletű vegyületek mindegyikét a fentiekben ismertetett szintézisutak valamelyikének segítségével állítottuk elő. Az XH-NMR spektrumok és az elementáranalizisek minden esetben megfeleltek az adott konkrét esetben elvárt szerkezetnek.
13-57. Előállítási példa
13. (±)-transz-2,3,4,5-Tetrahidro-3-metil-5-fenil-l, 4-
-benzotiazepin-3-metanol-l,1-dioxid, olvadáspont: 79-80 °C;
14. (±)-cisz-2,3,4,5-Tetrahidro-3-metil-5-fenil-l,4-
-benzotiazepin-3-metanol-l,1-dioxid-hidroklorid—víz (1/4), olvadáspont: 22-224 °C;
15. (±)-transz-4-(3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4benzotiazepin-5-il)-fenol-hidroklorid, olvadáspont: 234-235 °C (bomlás közben);
16. (±)-transz-5-(4-Benzil-oxi-fenil)-3-etil-2,3,4,5-
-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-3-metanol, olvadáspont: 138-143 °C;
17. (±)-transz-3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1, 4-
-benzotiazepin-3-metanol-l,1-dioxid, olvadáspont: 134-137 °C;
18. (±)-transz-3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(3-hidroxi-butil)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-l, 1-dioxid, olvadáspont: 151-155 °C;
19. (±)-cisz-3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-butil-4-hidroxi-
-5-(3-piridil)-1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid, olvadáspont: 202-205 °C;
20. (±)-cisz-4-(3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-5-il)-fenol-hidroklorid, olvadáspont: 236-237 °C (bomlás közben);
21. (±)-cisz-3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-(4-hidroxi-fenil)-1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid, olvadáspont: 163-165 °C;
22. (±)-cisz-3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(3-hidroxi-butil) -5-fenil-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid-hidroklorid, olvadáspont: 206-209 °C;
23. (±)-transz-3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(2(R)-2-hidroxi-butil)-5-(4-hidroxi-fenil)-1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid, olvadáspont: 197-198 °C;
24. (±)-transz-3-Etil-2,3,4, 5-tetrahidro-3-(2(S)-2-hidroxi-butil)-5-(4-hidroxi-fenil)-1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid, olvadáspont: 178-179 °C;
25. (±)- transz-3-Eti1-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-
-benzotiazepin-3-metanol, olvadáspont: 104-106 °C;
26. (±)-cisz-5-(4-Benzil-oxi-fenil)-3-etil-2,3,4,5-
-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-3-metanol, olvadáspont: 123-128 °C;
27. (±)-transz-1-(3-Etil-5-(4-fluor-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-3-il)-2(R)-2-butanol-S,S-dioxid, olvadáspont: 130-132 °C;
28. (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2(R)-2-butanol-S,S-dioxid, olvadáspont: 140-145 °C;
29. (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,4-
-benzotiazepin-3-il)-4-fluor-2(R)-2-butanol-S,S-dioxid—víz (1/2), olvadáspont: 130-147 °C;
30. (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,4-
-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2 (K) -2-butanol-S-oxid, olvadáspont: 159-161 °C;
31. (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-l,4—benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2(R)-2-butanol-S,S-dioxid, olvadáspont: 168-170 °C;
32. (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2(A)-2-butanol-S,S-dioxid, olvadáspont: 175-179 °C;
33. (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-7, 8-dimetoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-2(A) -2-butanol-SzS-dioxid, olvadáspont: 156-157 °C;
34. (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2-butanol-S,S-dioxid;
35. (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-3,3,4,4,4-pentafluor-2-butanol-S,S-dioxid;
36. (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-3,3,4,4,4-pentafluor-2-butanol-S,S-dioxid;
100
37. (±)-transz-3-((3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-3-
-(4,4,4-trifluor-2-hidroxi-butil)-1,4-benzotiazepin-7-il)-oxi)-propánszulfonsav-1,1-dioxid;
38. (±)-transz-3-((3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-3-(4,4, 4-trifluor-2-hidroxi-butil)-1,4-benzotiazepin-8-il)-oxi)-propánszulfonsav-1,1-dioxid;
39. (±)-transz-3-((3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(2-hidroxi-butil)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-7-il)-oxi)-etil-trimetil-ammónium-jodid-1,1-dioxid;
40. (±)-transz-3-((3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(2-hidroxi-butil)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-8-il)-oxi)-etil-trimetil-ammónium-jodid-1,1-dioxid;
41. (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dietoxi-5-fenil-1, 4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2-butanol-S,S-dioxid;
42. (±)-transz-3-((3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-3-(4,4,4-trifluor-2-hidroxi-butil)-1,4-benzotiazepin-7-il) -oxi) -eti1-trímetil-ammónium-jodid-1,1-dioxid;
43. (±)-transz-3-((3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-3-(4,4,4-trifluor-2-hidroxi-butil)-1,4-benzotiazepin-8-il)-oxi)-etil-trimetil-ammónium-jodid-l,1-dioxid;
44. (±)-transz-3-((3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(2-hidroxi-butil)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-8-il)-oxi)-propánszulfonsav-1,1-dioxid;
45. (±)-transz-3-((3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(2-hidroxi-butil)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-7-il)-oxi) -propánszulfonsav-1,1-dioxid;
101
46. (±) -transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dietoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanol-SzS-dioxid;
47. (±)-transz-1-(3-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2-butanol-S,S-dioxid;
48. (±)-transz-1-(3-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2-butanol-S,S-dioxid;
49. (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-9-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2-butanol-S,S-dioxid;
50. (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-9-metoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanol-S„S-dioxid;
51. (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dihidroxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2-butanol-S,S-dioxid;
52. (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-1-butanol-
-S,S-dioxid;
53. (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-1-butanol-S,S-dioxid;
54. (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-7, 8-
-dihidroxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanol-S,S-dioxid;
102 - .:. ü;·
55. (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-
-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-l-butanol-S,S-dioxid;
56. (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-l-butanol-S,S-dioxid;
57. (±)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dihidroxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanon-S,S-dioxid.
Gyógyszerkészítmény-példák
Az alábbi példákban a hatóanyag bármelyik (I) általános képletű vegyület és/vagy a vegyület valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója, szolvátja vagy fiziológiai szempontból funkcionális származéka lehet. A hatóanyag előnyösen az 1-63. Előállítási példák valamelyikének terméke.
(i) Tablettakészitmények
A következő A. és B. kompozíciót az (a)-(c) és az (a)-(d) komponensek povidone-oldattal történő nedves granulálásával, majd magnézium-sztearát hozzáadásával és préseléssel állíthatjuk elő.
♦ · · ·
···
103
A. kompozíció
| mg/tabletta | mg/tabletta | ||
| (a) | Hatóanyag | 250 | 250 |
| (b) | Laktóz B.P. | 210 | 26 |
| (c) | Nátrium-keményítő- | ||
| -glikolát | 20 | 12 | |
| (d) | Povidone B.P. | 15 | 9 |
| (e) | Magnézium-sztearát | 5 | 3 |
| 500 | 300 | ||
| B. | kompozíció | ||
| mg/tabletta | mg/tabletta | ||
| (a) | Hatóanyag | 250 | 250 |
| (b) | Laktóz B.P. | 150 | 150 |
| (c) | Avicel PH 101 | 60 | 26 |
| (d) | Nátrium-keményítő- | ||
| -glikolát | 20 | 12 | |
| (e) | Povidone B.P. | 15 | 9 |
| (f) | Magnézium-sztearát | 5 | 3 |
| 500 | 300 |
- 104 C. kompozíció mg/tabletta
Hatóanyag100
Laktóz200
Keményítő50
Povidone5
Magnézium-sztearát 4
359
Az alábbi D. és E. kompozíciót az összekevert komponensek közvetlen préselésével állítottuk elő.
D. kompozíció mg/tabletta
Hatóanyag
250
Magnézium-sztearát
Prezselatinizált NF15 keményítő146
400
E, kompozíció mg/tabletta
Hatóanyag250
Magnézium-sztearát5
Laktóz145
Avicel100
500 «
- 105 -
F. kompozíció (Szabályozott felszabadulású készítmény) ··· · · « • · • ··· • · • ♦· mg/tabletta (a) Hatóanyag500 (b) Hidroxi-propil-metil-cellulóz112 (Methocel K4M Prémium) (c) Laktóz B.P.53 (d) Povidone B.P.C.28 (e) Magnézium-sztearát 7
700
A kompozíciót az (a)-(c) komponensek povidone-oldattal történő nedves granulálásával, majd magnézium-sztearát hozzáadásával és préseléssel állíthatjuk elő.
G. kompozíció (Bélben oldódó tabletta)
A C. kompozíció bélben oldódó bevonattal ellátott tablettáit úgy állíthatjuk elő, hogy a tablettákat egy bélben oldódó polimer, például cellulóz-acetát-ftaláttal, polivini1-acetát-ftáláttál, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ffalattal vagy metakrilsav, illetve metakrilsav-metil-észter anionos polimereivel (Eudragit L) vonjuk be 25 mg/tabletta mennyiségben. Az Eugragit L kivételével ezeknek a polimerek nek — az alkalmazott polimer tömegére vonatkoztatva — 10 % ·· · ·
106 lágyítószert is tartalmazniuk kell, annak érdekében, hogy megakadályozzuk a membránnak a felhasználás vagy a tárolás során történő széttöredezését. Az alkalmas lágyitószerek közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: dietil-ftalát, tributil-citrát és triacetin.
H. kompozíció (Bélben oldódó, szabályozott hatóanyag-felszabadulású tabletta)
A H. kompozíció bélben oldódó bevonattal ellátott tablettáit úgy állíthatjuk elő, hogy a tablettákat egy bélben oldódó polimer, például cellulóz-acetát-ftaláttal, polivinil-acetát-ftáláttál, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftaláttal vagy metakrilsav, illetve metakrilsav-metil-észter anionos polimereivel (Eudragit L) vonjuk be 50 mg/tabletta mennyiségben. Az Eugragit L kivételével ezeknek a polimereknek — az alkalmazott polimer tömegére vonatkoztatva — 10 % lágyítószert is tartalmazniuk kell, annak érdekében, hogy megakadályozzuk a membránnak a felhasználás vagy a tárolás során történő széttöredezését. Az alkalmas lágyítószerek közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: dietil-ftalát, tributil-citrát és triacetin.
(ii) Kapszulakészitmények
A. kompozíció
107 « ·
Kapszulákat például úgy állíthatunk elő, hogy a fenti D. kompozíció összetevőit összekeverjük, majd az igy nyert keverékkel kétrészes keményzselatin kapszulákat töltünk meg. Az alábbi B. kompozíciót hasonlóképpen állíthatjuk elő.
B. kompozíció mg/kapszula
| (a) | Hatóanyag | 250 |
| (b) | Laktóz B.P. | 143 |
| (c) | Nátrium-keményítő-glikólát | 25 |
| (d) | Magnézium-sztearát | 2 |
420
B. kompozíció mg/kapszula (a) Hatóanyag
250 (b) Macrogol 4000 BP
350
600
A kapszulákat úgy állíthatjuk elő, hogy megolvasztjuk a Macrogol 4000 Bp-t, majd a hatóanyagot az olvadékban diszpergáljuk és ezzel a keverékkel kétrészes keményzselatin kapszulákat töltünk meg.
| í | D. kompozíció | - 108 - |
| mg/kapszula | ||
| Hatóanyag | 250 | |
| Lecitin | 100 | |
| Arachisolaj | 100 | |
| 450 |
A kapszulákat úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot a lecitinben és az arachisolajban diszpergáljuk, majd ezt a keveréket lágy, elasztikus zselatinkapszulákba töltjük.
E. kompozíció (Szabályozott hatóanyag-felszabadulású kapszula) (a) Hatóanyag (b) Mikrokristályos cellulóz (c) Laktóz BP (d) Etil-cellulóz mg/kapszula
250
125
125
513
A szabályozott hatóanyag-felszabadulású kapszulakészítményt úgy állíthatjuk elő, hogy az összekevert (a)-(c) komponenseket egy extrúder segítségével extrudáljuk, majd az extrudátumot gömbölyítjük (szferonizáljuk) és szárítjuk. A
109 • » *· * ·♦» .
: · · · megszárított pelleteket bevonjuk a (d) komponens hatóanyagfelszabadulást szabályozó bevonatával és az így nyert, bevonattal ellátott pelleteket kétrészes keményzselatin kapszulákba töltjük.
F. kompozíció (Bélben oldódó kapszula) mg/kapszula
| (a) | Hatóanyag | 250 |
| (b) | Mikrokristályos cellulóz | 125 |
| (c) | Laktóz BP | 125 |
| (d) | Cellulóz-acetát-italát | 50 |
| (e) | Dietil-ftalát | 5 |
555
A bélben oldódó kapszulakészítményt úgy állíthatjuk elő, hogy az összekevert (a)-(c) komponenseket egy extrúder segítségével extrudáljuk, majd az extrudátumot gömbölyítjük (szferonizáljuk) és szárítjuk. A megszárított pelleteket bevonjuk az (e) lágyítószert tartalmazó (d) bélben oldódó membránnal, majd az így nyert, bevonattal ellátott pelleteket kétrészes keményzselatin kapszulákba töltjük.
G. kompozíció (Bélben oldódó bevonattal ellátott, szabályozott hatóanyagfelszabadulású kapszula)
110 • · t« * «·· · ·. * »*
Az E. kompozíció bélben oldódó kapszuláit úgy állíthatjuk elő, hogy a szabályozott hatóanyag-felszabadulású pelleteket egy bélben oldódó polimer, például cellulóz-acetát-ftaláttal, polivinil-acetát-ftaláttal, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftaláttal vagy metakrilsav, illetve metakrilsav-metil-észter anionos polimereivel (Eudragit L) vonjuk be 50 mg/kapszula mennyiségben. Az Eugragit L kivételével ezeknek a polimereknek — az alkalmazott polimer tömegére vonatkoztatva — 10 % lágyítószert is tartalmazniuk kell, annak érdekében, hogy megakadályozzuk a membránnak a felhasználás vagy a tárolás során történő széttöredezését. Az alkalmas lágyítószerek közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: dietil-ftalát, tributil-citrát és triacetin.
(i i i) Intravénás injekciókészítmény
Hatóanyag 0,200 g
Steril, pirogénmentes foszfátpuffér (pH 9,0) 10 ml-re
A hatóanyagot 35-40 °C hőmérsékleten feloldjuk a foszfátpuffér legnagyobb részében, majd a térfogatot kívánt értékre kiegészítjük és az oldatot egy steril, mikropórusos szűrőn keresztül steril, 10 ml-es (1. típusú) szűrünk; ezt követően az üvegfiolát steril dugasszal és záróburkolattal lezárjuk.
111 (ív) Intramuszkularis injekciókészítmény
Hatóanyag
0,20 g
Benzil-alkohol
0,10 g
Glikofurol 75
1,45 g
Injekciós víz q.s.
3,00 ml-re
A hatóanyagot feloldjuk a glikofurolban. Ezt követően hozzáadjuk a benzil-alkoholt, eloszlatjuk, majd vízzel 3 ml-re egészítjük ki az oldat térfogatát. A keveréket steril, mikropórusos szűrőn keresztül egy 3 ml-es (1. típusú) üvegfiolába szűrjük és az üvegfiolát megfelelőképpen lezárjuk.
(v) Szirupkompozíció
| Hatóanyag | 0,25 | g |
| Szorbitoldat | 1,50 | g |
| Glicerin | 1, 00 | g |
| Nátrium-benzoát | 0,005 g | |
| Ízesítőanyag | 0,0125 ml | |
| Tisztított víz q.s. | 5,0 | ml-re |
A nátrium-benzoátot feloldjuk a tisztított víz egy részében és hozzáadjuk a szorbitoldatot. Ezt követően beadagoljuk a hatóanyagot és feloldjuk. A kapott oldatot összeke-
- 112 verjük a glicerinnel, majd a tisztított vízzel a kívánt tér fogatra állítjuk be a készítményt.
(vi) Kúpkészítmény mg/kúp Hatóanyag 250
Kemény zsír, BP (Witepsol H15 - Dynamit NoBel) 1770
2020
A Witepsol H15 egyötödét egy gőzköpennyel ellátott edényben legfeljebb 45 °C hőmérsékleten megolvasztjuk. A hatóanyagot átrostáljuk egy 2001m értékű szitán, majd kevertetés közben hozzáadjuk az olvadékalaphoz, és a kevertetést egy Silverson-féltét alkalmazásával addig folytatjuk, amíg egy egyneletes diszperzió alakul ki. A hőmérsékletet 45 °Cos értéken tartjuk, majd hozzáadjuk a szuszpenzióhoz a maradék Eitepsol H15-öt, s ezt követően a szuszpenziót addig kevertetjük, amíg egy homogén keveréket nyerünk. Az egész keveréket — folyamatos kevertetés közben, s a hőmérsékletet hagyva 40 °C-ra csökkenni — keresztüljuttatjuk egy 2501m értékű rozsdamentes szitán. Körülbelül 38-40 °C közötti hőmérsékleten a keverék 2,02 grammos részleteit alkalmas műanyag öntőformákba töltjük, majd a kúpokat hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni.
(vii) Pesszáriumkészítmény
113 ··»· 99
9 * ··· • · < • ··
Hatóanyag (631m)
Vízmentes dextróz
Burgonyakeményítő
Magnézium-sztearát • 9
9t mg/pesszáriam
250
380
363
1000 ι
··
A fenti összetevőket közvetlenül összekeverjük és a kapott keverék préselésével állítjuk elő a pesszáriumkészítményeket.
(viii) Transzdermalis kompozíció
Hatóanyag
USP alkohol
200,0 mg
0,1 ml
Hidroxi-etil-cellulóz
A hatóanyagot és az USP alkoholt a hidroxi-etil-cellulózzal gélesítjük, majd egy 10 cm2 felszíni területű transzdermalis eszközbe csomagoljuk.
Biológiai vizsgálatok
Az epesavfelvétel in vítro gátlása
Frissen preparált patkány distalis ilealis horzsolásos membrán vesiculákat (körülbelül 200 mg vesiculaprote114 • · · · · ·· · «· • · ♦ · · · * . » · · ·· «4 « · '» in) 30 másodpercen keresztül 24 °C hőmérsékleten egy olyan inkubációs keverékben inkubáltunk, amely a következő, komponenseket tartalmazta: 10 1M 3H taurocholate, 100 mM NaCl (vagy KC1) és 80 mM mannit 20 mM Hepes Tris-ben (pH 7,4). A tesztvegyületeket etanolban (vagy vízben) oldottuk, ezt követően az inkubációs keverékkel legfeljebb 1 térfogat%-os etanolkoncentrációra hígítottuk. Az inkubálást gyors hígítással és szűréssel megszakítottuk, a szűrőt jéghideg, izotóniás, nátriummentes pufferrel mostuk.
A 3H taurocholate felvételét a szűrőn visszamaradó radioaktivitás útján mértük, s az így nyert értékeket pmol/mg vesiculaprotein egységekre számítottuk át. Az aktív, azaz nátriumfüggő felvételt úgy katuk meg, hogy a 100 mM NaCl-ban mért teljes felvételből kivontuk a 100 mM KCl-ban mért passzív felvételt. Az egyes tesztvegyületek esetén mért aktív felvételt összehasonlítottuk a kontroll aktív felvétellel és az eredményeket az epesavfelvétel százalékos gátlásaként fejeztük ki.
Az alábbiakban megadott adatok a találmány szerinti vegyületek különböző koncentrációi esetén a %-os epesavfelvételi gátlásra vonatkoznak.
Claims (21)
1. Egy (I) általános képletü vegyület, a vegyület sói, szolvátjai és fiziológiás szempontból funkcionális származékai, ahol az általános képletben
1 értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
n értéke 0, 1 vagy 2;
R jelentése halogénatom, ciano-, hidroxi-, nitro-, alkil-, alkoxi-, aril-, heteroaril-, aril-oxi-, aril-alkoxi-, aralkil-, alkil-aril-csoport, -O(CH2)pSO3Rn, -ΟίΟΗζίρΝΡ1^12, -0 (CH2) pN+RnR12R14,
-COR11, -COzR11, -CONRnR12, -CH20Rn, -NRUR12, -NHCOR11, -NHSO2R11, -SR11, -SO2RU, -SO2NRUR12 és -SO3R11 általános képletü csoport, vagy
R jelentése egy olyan -OCH2O- képletü csoport, amely az
X-hez kapcsolódva egy további gyűrűt képez, p értéke 1, 2, 3 vagy 4,
R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
117
R14 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol az alkil-, alkoxi-, aril-, heteroaril-, aril-oxi-, aril-alkoxi-, aralkil- és alkil-aril-csoportokat adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több helyettesíti: halogénatom, hidroxi-, nitro-, nitril-, alkil-, alkoxicsoport, -CORU, -CO2R11, -SO3R11 általános képletű csoport, ahol
R11 jelentése a fentiekben meghatározott, és
-NR14R15 általános képletű csoport, ahol
R14 jelentése a fentiekben meghatározott, és
R15 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil(közte cikloalkil- és cikloalkil-alkil-) , 1-4 szénatomos alkoxicsoport, pirril-, tienil-, piridil-,
1,3-benzodioxolo-, fenil- és naftilcsoport, amely csoportokat adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíti: halogénatom, ciano-, hidroxi-, nitro-, karboxil-, fenil-, fenoxi-, benzil-oxi-csoport, -COR11, -CO2R11, -CONRnR12, -CH2OR11, -NRnR12, -NHCOR11, -NHSO2R11, -SR11, -SO2R11 és -SO3R11 általános képletű csoport, ahol
118
R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-6 szénatomos alkilcsoport és fenilcsoport,
-O(CH2) pSO3Rn, -0 (CH2) PNR11R12 és -0 (CH2) pN+RnR12R13 általános képletű csoport, ahol p értéke 1, 2, 3 vagy 4, és
R11 és R12 jelentése a fentiekben meghatározott, és
R13 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy -0-(1-6 szénatomos acil)-csoport;
R4 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil(közte cikloalkil- és cikloalkil-alkil-), 2-6 szénatomos alkenil- és 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely csoportokat adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíti: halogénatom, oxocsoport, -OR14, -CO2R14, -NR14R15, -SR14, -S (0)-(1-6 szénatomos alkil)-, -SO2R14 és -SO3R14 általános képletű csoport, ahol
R14 és R15 jelentése a fentiekben meghatározott;
R5 jelentése egymástól függetlenül 2-6 szénatomos alkil(közte cikloalkil- és cikloalkil-alkil-), 2-6 szénatomos alkenil- és 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely csoportokat adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíti: halogénatom, oxocsoport, -OR14, -CO2R14, -NR14R15, -SR14, -S (0)-(1-6 szénatomos alkil)-, -SO2R14 és -SO3R14 általános képletű csoport, ahol
119 y R:4 és R15 jelentése a fentiekben meghatározott; vagy
R4 és R5 a közös szénatommal együttesen egy 3-7 szénatomos spiro-cikloalkilcsoportot alkot, amely csoportot adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíti: haiogénatom, -CO2R14, -SO3R14 és -NR14R15 általános képletü csoport, ahol
R14 és R15 jelentése a fentiekben meghatározott;
R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
1-6 szénatomos alkilcsoport; és
X jelentése a tiazepingyűrű részét képező két szénatommal együtt 5-10 szénatomos, aromás vagy nemaromás, monociklusos vagy biciklusos gyűrűrendszer, amelyben adott esetben egy vagy több szénatomot egymástól függetlenül nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatom helyettesít; vagy
X jelentése a tiazepingyűrű részét képező két szénatommal együtt 5-10 szénatomos, aromás vagy nemaromás, monociklusos vagy biciklusos gyűrűrendszer, amelyben egy vagy több szénatomot egymástól függetlenül nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatom helyettesít;
azzal a megkötéssel, hogy R, R2, R4 és R5 legalább egyikének jelentése hidroxicsoport vagy egy hidroxicsoportot tartalmazó csoport.
2. Egy 1. igénypont szerinti vegyűlet, ahol az általános képletben
120
1 értéke 0, 1 vagy 2;
n értéke 1 vagy 2; és
R1, R6 és R7 mindegyikének jelentése hidrogénatom; valamint
R3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport.
3. Egy 2. igénypont szerinti vegyület, amely egy transz-izomer, s ahol az általános képletben (a) 1 értéke 0 vagy 1;
n értéke 2; valamint
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil- (közte cikloalkil- és cikloalkil-alkil-), 2-6 szénatomos alkenil- és 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely csoportokat adott esetben egy vagy több hidroxicsoport helyettesíti, vagy
R4 és R5 a közös szénatommal együttesen egy 3-7 szénatomos spiro-cikloalkilcsoportot alkot, amely csoportot adott esetben egy vagy több hidroxicsoport helyettesíti;
(b) 1 értéke 0 vagy 1;
n értéke 2;
R2 jelentése fenilcsoport, amelyet adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíthet: halogénatom, ciano-, hidroxi-, nitro-, karboxil-, fenil-, fenoxi-, benzil-oxi-csoport, -COR11, -CO2Rn, -CONRnR12, -CH2ORn, -NRUR12, -NHCOR11,
121
-NHSO2R1X, -SR11, -SO2Rn és -SO3RU általános képletü csoport, ahol
R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport és fenilcsoport,
-0 (CH2) pSO3Rn, -O(CH2)pNRnR12 és -O(CH2)pN+RuR12R13 általános képletü csoport, ahol p értéke 1, 2, 3 vagy 4, és
R11 és R12 jelentése a fentiekben meghatározott, és R13 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil- (közte cikloalkil- és cikloalkil-alkil-), 2-6 szénatomos alkenil- és 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely csoportokat adott esetben egy vagy több hidroxicsoport helyettesíti, vagy
R4 és R5 a közös szénatommal együttesen egy 3-7 szénatomos spiro-cikloalkilcsoportot alkot, amely csoportot adott esetben egy vagy több hidroxicsoport helyettesíti; és (c) 1 értéke 0 vagy 1;
n értéke 2;
R2 jelentése fenilcsoport, amelyet adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíthet: halogénatom, ciano-, hidroxi-, nitro-, karboxil-, fenil-, fenoxi-, benzil-oxi-csoport, -COR11,
122
-CO2R11, -CONR1TR12, -CH-OR11, -NRnR12, -NHCOR11, -NHSO2R11, -SR11, -SO2Rn és -SO3R11 általános képletű csoport, ahol
R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport és fenilcsoport,
-O(CH2) pSO3Rn, -O(CH2)PNR11R12 és -0 (CH2) pN+RnR12R13 általános képletű csoport, ahol p értéke 1, 2, 3 vagy 4, és
Ru és R12 jelentése a fentiekben meghatározott, és
R13 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil- (közte cikloalkil- és cikloalkil-alkil-), 2-6 szénatomos alkenil- és 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely csoportokat adott esetben egy vagy több hidroxicsoport helyettesíti, valamint
X jelentése kondenzált fenil-, naftil-, pirril-, tienil- vagy piridilcsoport.
4. Egy 1. igénypont szerinti vegyüiet, amely a következő vegyületek valamelyike:
(±)-transz-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-((2R)-2-hidroxi-butil)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;
123 (±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-2(R)-2-butanol-S,S-dioxid;
(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-3-butanol-S,S-dioxid;
(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-2(R)-2-butanol-S,S-dioxid;
(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-(4-fluor-fenil)-1,4-benzotiazepin-3-il)-2(R)-2-butanol-S,S-dioxid;
(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-(4-hidroxi-fenil)-1,4-benzotiazepin-3-il)-2 (R) -2-butanol-S,S-dioxid—víz (1/2);
(±) - tr<ansz-3-butil-3-etil-2,3, 4,5-tetrahidro-5-(4-hidroxi-fenil)-1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid-hidroklorid;
(±)-cisz-3-Qtll-2,3,4,5-tetrahidro-3-(4-hidroxi-butil)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid-hidroklorid;
(±)-transz-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(4-hidroxi-butil)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;
(±)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-hidroxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;
(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-(2S)-2-butanol-S,S-dioxid;
124 (±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-(2S) -2-butanol-S,S-dioxid;
(±)-transz-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(3-hidroxi-butil)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;
(±)-transz-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(2(R)-2-hidroxi -butil)-5- (4-hidroxi-fenil-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;
(±)-transz-1-(3-etil-5- (4-fluor-fenil) -2,3, 4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-3-il)-2(R)-2-butanol-S,S-dioxid;
(±) -transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2(S)-2-butanol-SzS-dioxid;
(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-feni1-1,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2(S)-2-butanol-S,S-dioxid;
(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2(S)-2-butanol-S,S-dioxid;
(±)-transz-1- (3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-4,4, 4-trifluor-2-butanol-S,S-dioxid;
(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-3,3,4,4,4-pentafluor-2-bútanol-S,S-dioxid;
125 (±)-transz-3-((3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-3-(4,4,4-trifluor-2-hidroxi-butil) -1,4-benzotiazepin-8-il)-oxi)-propánszulfonsav-1,1-dioxid;
(±)-transz-3-((3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(2-hidroxi-butil)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-8-il) -oxi) -etil-trimetil-ammónium-jodid-l,1-dioxid;
(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dietoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il) -4,4,4-trifluor-2-butanol-S,S-dioxid;
(±)-transz-3-((3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-3-(4,4,4-trifluor-2-hidroxi-butil)-1,4-benzotiazepin-8-il)-oxi)-etil-trimetil-ammónium-jodid-1,1-dioxid;
(±)-transz-3-((3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(2-hidroxi-butil)-5-fenil-l, 4-benzotiazepin-8-il)-oxi)-propánszulfonsav-1,1-dioxid;
(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dietoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il) -2-butanol-S,S-dioxid;
(±)-transz-1-(3-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2-butanol-S,S-dioxid;
126 f (±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dihidroxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-4,4, 4-trifluor-2-butanol-S,S-dioxid;
(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-l-butanol-SUS-dioxid;
(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dihidroxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanol-S^S-dioxid;
(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-4,4, 4-trifluor-l-butanol-S,S-dioxid;
(±)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dihidroxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanon-SrS-dioxid.
5. Egy 1. igénypont szerinti (la) általános kép- letű vegyület, (la) a vegyület sói, szolvátjai és fiziológiás szempontból funkcionális származékai, amelynek általános képletében
127
1 értéke Ο, 1, 2, 3 vagy 4;
n értéke Ο, 1 vagy 2;
R jelentése halogénatom, ciano-, hidroxi-, nitro-, alkil-, alkoxi-, aril-, heteroaril-, aril-oxi-, aril-alkoxi-, aralkil-, alkil-aril-csoport, -COR11, -CO2Ru, -CONRnR12, -CH2OR11, -NRnR12, -NHCOR11, -NHSO2Rn, -SR11, -SO2Rn és -SO3R11 általános képletű csoport, ahol R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, ahol az alkil-, alkoxi-, aril-, heteroaril-, aril-oxi-, aril-alkoxi-, aralkil- és alkil-aril-csoportokat adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több helyettesíti: halogénatom, hidroxi-, nitro-, nitril-, alkil-, alkoxicsoport, -COR11, -CO2Rn, -SO3R11 általános képletű csoport, ahol
R11 jelentése a fentiekben meghatározott, és -NR14R15 általános képletű csoport, ahol
R14 és R13 jelentése a fentiekben meghatározott;
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil(közte cikloalkil- és cikloalkil-alkil-), 1-4 szénatomos alkoxicsoport, pirril-, tienil-, piridil-,
1,3-benzodioxolo-, fenil- és naftilcsoport, amely csoportokat adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíti: halogénatom, ciano-, hidroxi-, nitro-, • »· * · • · *
128 ·· • · karboxil-, fenil-, fenoxi-, benzil-oxi-csoport,
-COR11, -CO2Rn, -CONRnR12, -CH2ORU, -NRnR12, -NHCOR11, -NHSO2RU, -SR11, -SO2Rn és -SO3R11 általános képletú csoport, ahol
Rn és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-6 szénatomos alkilcsoport és fenilcsoport, -O(CH2)pSO3 r11, -0 (CH/pNR^R12 és -0 (CH2) pN+RnR12R13 általános képletü csoport, ahol p értéke 1, 2, 3 vagy 4, és R11 és R12 jelentése a fentiekben meghatározott, és R13 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 ’szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy
1-6 szénatomos alkilcsoport;
R4 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil(közte cikloalkil- és cikloalkil-alkil-), 2-6 szénatomos alkenil- és 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely csoportokat adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíti: halogénatom, oxocsoport, -0R14, -CO2R14, -NR14R15 és -SO3R14 általános képletü csoport, ahol
R14 és R15 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R5 jelentése egymástól függetlenül 2-6 szénatomos alkil(közte cikloalkil- és cikloalkil-alkil-), 2-6 szénatomos alkenil- és 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely csoportokat adott esetben a következő atomok vagy
129 csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíti: halogénatom, -OR14, -CO2R14, -NR14R15 és
-SO3R14 általános képletú csoport, ahol
R14 és R15 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy
R4 és R5 a közös szénatommal együttesen egy 3-7 szénatomos spiro-cikloalkilcsoportot alkot, amely csoportot adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíti: halogénatom, -OR14, -CO2R14, -SO3R14 és -NR14R15 általános képletü csoport, ahol
R14 és R15 jelentése a fentiekben meghatározott;
R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
1-6 szénatomos alkilcsoport; és
X jelentése a tiazepingyűrű részét képező két szénatommal együtt 5-10 szénatomos, aromás vagy nemaromás, monociklusos vagy biciklusos gyűrűrendszer, amelyben adott esetben egy vagy több szénatomot egymástól függetlenül nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatom helyettesít;
azzal a megkötéssel, hogy R, R2, R4 és R5 legalább egyikének jelentése hidroxicsoport vagy egy hidroxicsoportot tartalmazó csoport.
6. Egy (I) általános képletü vegyűlet,
130 a vegyület sói, szolvátjai és fiziológiás szempontból funkcionális származékai — ahol az általános képletben
1 értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
n értéke 0, 1 vagy 2;
R jelentése halogénatom, ciano-, hidroxi-, nitro-, alkil-, alkoxi-, aril-, heteroaril-, aril-oxi-, aril-alkoxi-, aralkil-, alkil-aril-csoport,
-O(CH2) pSO3Ru, -0 (CH2)PNR11R12, -0 (CH2) pN+RnR12R14,
-COR11, -CO2R11, -C0NR11R12, -CH2OR11, -NR11R1Z, -NHCOR11,
-NHSO2R11, -SR11, -SO2R11, -SO2NRnR12 és -SO3R11 általános képletű csoport, vagy
R jelentése egy olyan -OCH2O- képletű csoport, amely az
X-hez kapcsolódva egy további gyűrűt képez, p értéke 1, 2, 3 vagy 4,
R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
R14 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol az alkil-, alkoxi-, aril-, heteroaril-, aril-oxi-, aril-alkoxi-, aralkil- és alkil-aril-csoportokat adott
131 • ··*· ♦» « ♦· •» » · ·«9 * 9 ·*· ··· • 9 9 · «· • · · · ·· ·« ·« esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több helyettesíti: halogénatom, hidroxi-, nitro-, nitril-, alkil-, alkoxicsoport, -COR11, -CO2RU, -SO3Rn általános képletű csoport, ahol
Ru jelentése a fentiekben meghatározott, és
-NR14R15 általános képletű csoport, ahol
R14 jelentése a fentiekben meghatározott, és
R15 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil(közte cikloalkil- és cikloalkil-alkil-), 1-4 szénatomos alkoxicsoport, pirril-, tienil-, piridil-,
1,3-benzodioxolo-, fenil- és naftilcsoport, amely csoportokat adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíti: halogénatom, ciano-, hidroxi-, nitro-, karboxil-, fenil-, fenoxi-, benzil-oxi-csoport,
-COR11, -CO2Rn, -CONRnR12, -CH2OR11, -NRnR12, -NHCOR11, -NHSO2R11, -SR11, -SO2Rn és -SO3Ru általános képletű csoport, ahol
R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport és fenilcsoport,
-0 (CH2) PSO3Rn, -0 (CH2) PNR11R12 és -0 (CH2) pN^R^R^R13 általános képletű csoport, ahol p értéke 1, 2, 3 vagy 4, és • ··« « *
V · • ·»·
132
R11 és R12 jelentése a fentiekben meghatározott, és
R13 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy -0-(1-6 szénatomos acil)-csoport;
R4 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos álkil(közte cikloalkil- és cikloalkil-alkil-), 2-6 szénatomos alkenil- és 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely csoportokat adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíti: halogénatom, oxocsoport, -OR14, -CO2R14, -NR14R15, -SR14, -S (0)-(1-6 szénatomos alkil)-, -SO2R14 és -SO3R14 általános képletű csoport, ahol
R14 és R15 jelentése a fentiekben meghatározott;
R5 jelentése egymástól függetlenül 2-6 szénatomos alkil(közte cikloalkil- és cikloalkil-alkil-) , 2-6 szénatomos alkenil- és 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely csoportokat adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíti: halogénatom, oxocsoport, -OR14, -CO2R14, -NR14R15, -SR14, -S (0)-(1-6 szénatomos alkil)-, -SO2R14 és -SO3R14 általános képletű csoport, ahol
R14 és R15 jelentése a fentiekben meghatározott; vagy
R4 és R3 a közös szénatommal együttesen egy 3-7 szénatomos spiro-cikloalkilcsoportot alkot, amely csoportot adott esetben a következő atomok vagy csoportok közül egy vagy több egymástól függetlenül helyettesíti:
R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
1-6 szénatomos alkilcsoport; és
X jelentése a tiazepingyűrű részét képező két szénatommal együtt 5-10 szénatomos, aromás vagy nemaromás, monociklusos vagy biciklusos gyűrűrendszer, amelyben adott esetben egy vagy több szénatomot egymástól függetlenül nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatom helyettesít; vagy
X jelentése a tiazepingyűrű részét képező két szénatommal együtt 5-10 szénatomos, aromás vagy nemaromás, monociklusos vagy biciklusos gyűrűrendszer, amelyben egy vagy több szénatomot egymástól függetlenül nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatom helyettesít;
azzal a megkötéssel, hogy R, R2, R4 és R5 legalább egyikének jelentése hidroxicsoport vagy egy hidroxicsoportot tartalmazó csoport —, amely olyan klinikai állapotok profilaxisában vagy kezelésében történő felhasználásra szolgál, amely állapotok esetén egy epesavfelvételt gátló anyag alkalmazása javallott.
7. Egy 6. igénypont szerinti vegyület, amely olyan klinikai állapotok profilaxisában vagy kezelésében történő felhasználásra szolgál, amely állapotok esetén egy epesavfelvételt gátló anyag alkalmazása javallott.
·*·<
8. Egy 7. igénypont szerinti vegyület, amely athe134 rosclerosis profilaxisában vagy kezelésében történő felhasználásra szolgál.
9. Gyógyszerkészítmény, amely egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy egy 5. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületet tartalmaz egy vagy több gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyaggal és adott esetben egy vagy több egyéb, fiziológiai szempontból aktív szerrel együttesen.
10. Egy 9. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az (I) általános képletű vegyület vagy az (la) általános képletű vegyület egy a 2-4. igénypontok bármelyike szerint meghatározott vegyület.
11.
meghatározott
Egy az 1-5. igénypontok bármelyike szerint vegyület alkalmazása olyan klinikai állapot profilaxisára vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállításában, amely állapot esetén egy epesavfelvételt gátló anyag alkalmazása javallott.
12. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a gyógyszerkészítmény atherosclerosis profilaxisára vagy kezelésére szolgál.
135
13. Eljárás egy 1. igénypont szerinti vegyűlet előállítására, azzal jellemezve, hogy az eljárás legalább a következő lépéseket tartalmazza:
(a) az olyan (I) általános képletü vegyületet, amelynek képletében n értéke 0, valamint R1 és R3 jelentése hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletü vegyűlet (II) — amelynek képletében 1, R, R2, R3-R7 és X jelentése a fentiekben meghatározott — iminokötését kiredukáljuk; vagy (b) az olyan (I) általános képletú vegyületet, amelynek képletében n értéke 0 és R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (II) általános képletú vegyületet alkilezzük; vagy (c) az olyan (I) általános képletú vegyületet, amelynek képletében n értéke 0, és R3 jelentése hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletú vegyületet
136 — amelynek képletében 1, R, R1, R2, R4-R7 és X jelentése a fentiekben meghatározott, valamint L jelentése halogénatom — erős bázissal reagáltatva ciklizálunk.
(d) az olyan (I) általános képletü vegyületet, amelynek képletében n értéke 0, valamint R1 és R3 mindegyikének jelentése hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy egy (XIII) általános képletú vegyületet (XIII) — amelynek képletében 1, R, R4-R7 és X jelentése a fentiekben meghatározott — alkilezünk; vagy (e) egy olyan (I) általános képletú vegyületet, amelynek képletében R4 jelentése 2-6 szénatomos alkenilcsoport, hidrogén-halogenid-gázzal reagáltatunk, s igy a megfelelő olyan (I) általános képletú vegyületet nyerjük, amelynek képletében R4 jelentése
137 halogénatommal helyettesített 2-6 szénatomos alkilcsoport, majd adott esetben hidrogén-peroxid alkalmazásával hidrolízist végzünk, amelynek eredményeként a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületet nyerjük, amelynek képletében R4 jelentése hidroxicsoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkilcsoport; vagy (f) egy olyan (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4 jelentése 2-6 szénatomos alkenilcsoport, redukálunk és hidroxilezünk; vagy (g) egy olyan (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4 jelentése hidroxicsoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkenilcsoport, hidrogénezünk; vagy (h) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 jelentése benzil-oxi-fenil-csoport, debenzilezünk; vagy (i) az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében n értéke 0, valamint R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (II) általános képletű vegyületet egy alkil-halogeniddel N-alkilezzük, majd ezt követő redukció útján egy (I) általános képletű vegyületté alakítjuk; vagy (j) az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében n értéke 1 vagy 2, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében n értéke 0, oxidáljuk; vagy
138 (k) az olyan (I) általános képletü vegyületet, amelynek képletében n értéke 1 vagy 2, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő olyan (II) általános képletú vegyületet, amelynek képletében n értéke 0, az (I) általános képletú vegyületté történő ciklizálás és redukálás előtt oxidáljuk.
14. Eljárás epesavaknak egy emlős, például humán bélből történő abszorpciójának gátlására, azzal jellemezve, hogy az emlősnek egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletú vegyűlet, illetve egy 5. igénypont szerinti (la) általános képletü vegyűlet vagy a vegyűlet egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiai szempontból funkcionális származékának olyan mennyiségét adjuk be, amely mennyiség hatékonyan gátolja az epesav-abszorpciót.
15. Eljárás egy emlősben, például humán szervezetben a vérplazma vagy szérum LDL és VLDL koleszterin koncentrációinak csökkentésére, azzal jellemezve, hogy az emlősnek egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület, illetve egy 5. igénypont szerinti (la) általános képletú vegyűlet vagy a vegyűlet egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiai szempontból funkcionális származékának olyan mennyiségét adjuk be, amely mennyiség hatékonyan csökkenti a koleszterin mennyiségét.
139
16. Eljárás egy emlős, például egy humán szervezet vérplazmájában vagy szérumában a koleszterin és a koleszterin-észter koncentrációj ának csökkentésére, azzal jellemezve, hogy az emlősnek egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, illetve egy 5. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyület vagy a vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiai szempontból funkcionális származékának olyan mennyiségét adjuk be, amely mennyiség hatékonyan csökkenti a koleszterin és a koleszterin-észter mennyiségét.
17. Eljárás emlősökben, például humán szervezetekben az epesavak fekális kiválasztásának fokozására, azzal jellemezve, hogy az emlősnek egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, illetve egy 5. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyület vagy a vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiai szempontból funkcionális származékának olyan mennyiségét adjuk be, amely mennyiség hatékonyan fokozza az epesav fekális kiválasztását.
18. Eljárás emlősökben, például humán szervezetekben olyan klinikai állapot profilaxisára vagy kezelésére, amely állapot esetén egy epesavfelvételt gátló anyag alkalmazása javallott, így például egy hypolipidaemiás állapot, például atherosclerosis esetén, azzal jellemezve, hogy az emlősnek egy 1. igénypont szerinti (I) általános
140 • ••4 · * 1 <· » • · «· · • · * · · · · * 4 · · · « · képletű vegyület, illetve egy 5. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyület vagy a vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiai szempontból funkcionális származékának terápiás szempontból hatásos mennyiségét adjuk be.
19. Eljárás emlősökben, például humán szervezetekben a coronariás szívmegbetegedésekkel összefüggő események gyakoriságának csökkentésére, azzal jellemezve, hogy az emlősnek egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, illetve egy 5. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyület vagy a vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiai szempontból funkcionális származékának olyan mennyiségét adjuk be, amely mennyiség hatékonyan csökkenti a coronariás szivmegbetegedésekkel összefüggő események gyakoriságát.
20. Eljárás egy emlős, például egy humán szervezet vérplazmájában vagy szérumában a koleszterinkoncentráció csökkentésére, azzal jellemezve, hogy az emlősnek egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület. illetve egy 5. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyület olyan mennyiségét adjuk be, amely mennyiség hatékonyan csökkenti a koleszterin mennyiségét.
141
21. (II) általános képletű intermedierek,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939303013A GB9303013D0 (en) | 1993-02-15 | 1993-02-15 | Hypolipidaemic compounds |
| GB939315155A GB9315155D0 (en) | 1993-07-22 | 1993-07-22 | Hypolipidaemic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9501818D0 HU9501818D0 (en) | 1995-08-28 |
| HUT71610A true HUT71610A (en) | 1996-01-29 |
Family
ID=26302465
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9501818A HUT71610A (en) | 1993-02-15 | 1994-02-15 | Hypolipidemic condensed 1,4-thiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5723458A (hu) |
| EP (1) | EP0683774B1 (hu) |
| JP (1) | JP2886341B2 (hu) |
| AT (1) | ATE225778T1 (hu) |
| AU (1) | AU6008894A (hu) |
| CA (1) | CA2156183A1 (hu) |
| DE (1) | DE69431517T2 (hu) |
| DK (1) | DK0683774T3 (hu) |
| ES (1) | ES2184758T3 (hu) |
| HU (1) | HUT71610A (hu) |
| IL (1) | IL108633A (hu) |
| PT (1) | PT683774E (hu) |
| TW (1) | TW275064B (hu) |
| WO (1) | WO1994018184A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA941003B (hu) |
Families Citing this family (117)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA956647B (en) * | 1994-08-10 | 1997-02-10 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds. |
| US6262277B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-17 | G.D. Searle And Company | Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| US6268392B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-31 | G. D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| US6642268B2 (en) | 1994-09-13 | 2003-11-04 | G.D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| US5994391A (en) * | 1994-09-13 | 1999-11-30 | G.D. Searle And Company | Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| US6107494A (en) * | 1994-09-13 | 2000-08-22 | G.D. Searle And Company | Substituted 5-aryl-benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| GB9423172D0 (en) * | 1994-11-17 | 1995-01-04 | Wellcom Foundation The Limited | Hypolipidemic benzothiazepines |
| AUPO227896A0 (en) * | 1996-09-13 | 1996-10-03 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel compounds and their preparation |
| DE69815180T2 (de) * | 1997-03-14 | 2004-04-29 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Hypolipidemische 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxide |
| US6489366B1 (en) * | 1998-12-23 | 2002-12-03 | G. D. Searle, Llc | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications |
| CZ20012341A3 (cs) | 1998-12-23 | 2001-12-12 | G. D. Searle Llc Corparate Patent Department | Kombinace inhibitorů transferoního proteinu cholesterylesterů a derivátů kyseliny fibrové pro kardiovaskulární indikace |
| US6462091B1 (en) | 1998-12-23 | 2002-10-08 | G.D. Searle & Co. | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and HMG coA reductase inhibitors for cardiovascular indications |
| PL348508A1 (en) | 1998-12-23 | 2002-05-20 | Searle Llc | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications |
| ATE242008T1 (de) | 1998-12-23 | 2003-06-15 | Searle Llc | Kombnationen von cholesteryl ester transfer protein inhibitoren und gallensäure sequestriermitteln für kardiovaskuläre indikationen |
| US6562860B1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-05-13 | G. D. Searle & Co. | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and bile acid sequestering agents for cardiovascular indications |
| CN1342091A (zh) * | 1998-12-23 | 2002-03-27 | G.D.瑟尔有限公司 | 心血管指征的联合用药 |
| ES2200588T3 (es) | 1998-12-23 | 2004-03-01 | G.D. Searle Llc | Combinacion de inhibidores del transporte de oxido biliar ileal y de derivados de acido fibrico para indicaciones cardiovasculares. |
| DE19916108C1 (de) * | 1999-04-09 | 2001-01-11 | Aventis Pharma Gmbh | Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| SE9901387D0 (sv) * | 1999-04-19 | 1999-04-19 | Astra Ab | New pharmaceutical foromaulations |
| AU2003241629B2 (en) * | 1999-04-19 | 2005-06-16 | Astrazeneca Ab | An oral formulation for ileum administering comprising an inhibitor compound of the ileal bile acid transport |
| GB9914745D0 (en) * | 1999-06-24 | 1999-08-25 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
| EP1207882A4 (en) * | 1999-07-30 | 2003-03-19 | Vertex Pharma | DERIVATIVES OF ACYCLIC AND CYCLIC AMINES |
| SE0000772D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| JP2003528830A (ja) | 2000-03-10 | 2003-09-30 | ファルマシア・コーポレーション | テトラヒドロベンゾチエピン類の製造方法 |
| WO2001068096A2 (en) * | 2000-03-10 | 2001-09-20 | Pharmacia Corporation | Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders |
| US20040229781A1 (en) * | 2000-05-10 | 2004-11-18 | Marks Andrew Robert | Compounds and methods for treating and preventing exercise-induced cardiac arrhythmias |
| US7718644B2 (en) * | 2004-01-22 | 2010-05-18 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof |
| US7312044B2 (en) | 2003-03-07 | 2007-12-25 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Type 1 ryanodine receptor-based methods |
| US20040048780A1 (en) * | 2000-05-10 | 2004-03-11 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Method for treating and preventing cardiac arrhythmia |
| US6489125B1 (en) * | 2000-05-10 | 2002-12-03 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for identifying chemical compounds that inhibit dissociation of FKBP12.6 binding protein from type 2 ryanodine receptor |
| US20060293266A1 (en) * | 2000-05-10 | 2006-12-28 | The Trustees Of Columbia | Phosphodiesterase 4D in the ryanodine receptor complex protects against heart failure |
| US8022058B2 (en) | 2000-05-10 | 2011-09-20 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
| US7393652B2 (en) * | 2000-05-10 | 2008-07-01 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2) |
| US7879840B2 (en) * | 2005-08-25 | 2011-02-01 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
| US20020183307A1 (en) * | 2000-07-26 | 2002-12-05 | Tremont Samuel J. | Novel 1,4-benzothiazephine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport and taurocholate uptake |
| SE0003766D0 (sv) * | 2000-10-18 | 2000-10-18 | Astrazeneca Ab | Novel formulation |
| EG26979A (en) | 2000-12-21 | 2015-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US20040077625A1 (en) * | 2001-07-25 | 2004-04-22 | Tremont Samuel J. | Novel 1,4-benzothiazepine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium codependent bile acid transport abd taurocholate uptake |
| GB0121337D0 (en) | 2001-09-04 | 2001-10-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121622D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121621D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| WO2003022286A1 (en) | 2001-09-08 | 2003-03-20 | Astrazeneca Ab | Benzothiazepine and benzothiadiazepine derivatives with ileal bile acid transport (ibat) inhibitory activity for the treatment hyperlipidaemia |
| WO2003040127A1 (en) * | 2001-11-02 | 2003-05-15 | G.D. Searle Llc | Novel mono- and di-fluorinated benzothiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (asbt) and taurocholate uptake |
| MXPA04006255A (es) | 2002-01-17 | 2004-09-27 | Pharmacia Corp | Compuestos novedosos de alquil/aril hidroxi o ceto tiepina como inhibidores del transporte del acido biliar codependiente del sodio apical y la captacion de taurocolato. |
| GB0209467D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0213669D0 (en) | 2002-06-14 | 2002-07-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US7312208B2 (en) | 2002-08-28 | 2007-12-25 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Quaternary ammonium compounds |
| CN100494185C (zh) * | 2002-08-28 | 2009-06-03 | 旭化成制药株式会社 | 新型季铵化合物 |
| US7544678B2 (en) * | 2002-11-05 | 2009-06-09 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) |
| GB0304194D0 (en) | 2003-02-25 | 2003-03-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| DE10308353A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE10308351A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-11-25 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US7148246B2 (en) | 2003-02-27 | 2006-12-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| DE10308355A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
| DE10308352A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
| GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
| BRPI0416639A (pt) | 2003-11-19 | 2007-01-16 | Metabasis Therapeutics Inc | tiromiméticos contendo fósforo |
| US8710045B2 (en) * | 2004-01-22 | 2014-04-29 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors |
| US7241787B2 (en) | 2004-01-25 | 2007-07-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments |
| ATE555101T1 (de) * | 2004-02-27 | 2012-05-15 | Asahi Kasei Pharma Corp | Neue benzothiazepin- und benzothiepinverbindungen |
| DE602004004631D1 (de) | 2004-04-01 | 2007-03-22 | Sanofi Aventis Deutschland | Oxadiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Pharmazeutika |
| DE102005026762A1 (de) | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen |
| US7704990B2 (en) * | 2005-08-25 | 2010-04-27 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
| US9339480B2 (en) * | 2008-11-26 | 2016-05-17 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of obesity and diabetes |
| WO2010093601A1 (en) | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use |
| US9062024B2 (en) | 2009-09-28 | 2015-06-23 | Nippon Soda Co., Ltd. | Nitrogen-containing heterocyclic compound and salt thereof, and a fungicide for agricultural and horticultural use |
| JP2011162472A (ja) * | 2010-02-09 | 2011-08-25 | Nippon Soda Co Ltd | 含窒素ヘテロ環化合物またはその塩、ならびに農園芸用殺菌剤 |
| EP4137137A1 (en) | 2010-05-26 | 2023-02-22 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
| PL3400944T3 (pl) | 2010-11-04 | 2020-11-16 | Albireo Ab | Inhibitory ibat w leczeniu chorób wątroby |
| CN105287604B (zh) | 2010-11-08 | 2019-07-09 | 阿尔比里奥公司 | 含ibat抑制剂和胆汁酸结合剂的药物组合 |
| JP2015003861A (ja) * | 2011-10-18 | 2015-01-08 | 株式会社カネカ | （ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノールの製造法 |
| EA029581B1 (ru) | 2011-10-28 | 2018-04-30 | ЛУМЕНА ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЭлЭлСи | Применение ингибиторов рециркуляции желчных кислот для лечения холестатического заболевания печени или прурита |
| AU2012328526B2 (en) | 2011-10-28 | 2017-05-25 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases |
| MX2015013196A (es) | 2013-03-15 | 2016-04-15 | Lumena Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de reciclaje de acidos biliares para el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofagico y esofago de barrett. |
| WO2014144650A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease |
| JO3301B1 (ar) | 2013-04-26 | 2018-09-16 | Albireo Ab | تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات |
| WO2015199147A1 (ja) | 2014-06-25 | 2015-12-30 | 味の素株式会社 | 固形製剤及びその着色防止又は着色低減方法 |
| EP3012252A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
| CA3011565C (en) | 2016-02-09 | 2024-01-02 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| WO2017138878A1 (en) | 2016-02-09 | 2017-08-17 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
| US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| EP3664782B1 (en) | 2017-08-09 | 2025-01-29 | Albireo AB | Cholestyramine pellets, oral cholestyramine formulations and medical use thereof |
| WO2019032026A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Albireo Ab | CHOLESTYRAMINE GRANULES, ORAL FORMULATIONS OF CHOLESTYRAMINE AND THEIR USE |
| JP7391048B2 (ja) | 2018-06-05 | 2023-12-04 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
| US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US11801226B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
| JOP20200299A1 (ar) | 2018-06-20 | 2020-11-22 | Albireo Ab | صيغة صيدلانية لأوديفيكسيبات |
| US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
| US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| JP7504110B2 (ja) | 2019-02-06 | 2024-06-21 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
| WO2020161217A1 (en) | 2019-02-06 | 2020-08-13 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US10975045B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-04-13 | Aibireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US10941127B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-03-09 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| JP2022520121A (ja) | 2019-02-12 | 2022-03-28 | ミルム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胆汁うっ滞を治療する方法 |
| JP7665620B2 (ja) | 2019-12-04 | 2025-04-21 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチアジアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
| US11014898B1 (en) | 2020-12-04 | 2021-05-25 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| IL293379A (en) | 2019-12-04 | 2022-07-01 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| AR120674A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzotiazepina y su uso como ácido biliar |
| AR120683A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como ácido biliar |
| CN114761080B (zh) | 2019-12-04 | 2024-07-23 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
| TWI871392B (zh) | 2019-12-04 | 2025-02-01 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| TWI877263B (zh) | 2019-12-04 | 2025-03-21 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻二氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| AR120679A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores ácido biliar |
| JP7696898B2 (ja) | 2019-12-04 | 2025-06-23 | アルビレオ・アクチボラグ | ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用 |
| CA3186857A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Per-Goran Gillberg | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2022029101A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| CA3196488A1 (en) | 2020-11-12 | 2022-05-19 | Albireo Ab | Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic) |
| AU2021390172A1 (en) | 2020-12-04 | 2023-06-22 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| TW202313579A (zh) | 2021-06-03 | 2023-04-01 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| US20230398125A1 (en) | 2022-06-09 | 2023-12-14 | Albireo Ab | Treating hepatitis |
| EP4551562A1 (en) | 2022-07-05 | 2025-05-14 | Albireo AB | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| CN120265290A (zh) | 2022-12-09 | 2025-07-04 | 阿尔比里奥公司 | 治疗肾脏疾病的asbt抑制剂 |
| WO2025146507A1 (en) | 2024-01-05 | 2025-07-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2025146508A1 (en) | 2024-01-05 | 2025-07-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3362962A (en) * | 1964-01-24 | 1968-01-09 | Hoffmann La Roche | Certain benzothiazepine derivatives |
| US3794639A (en) | 1966-03-10 | 1974-02-26 | Squibb & Sons Inc | Benzoxazepines and benzothiazepines |
| US4564612A (en) * | 1983-04-22 | 1986-01-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed, seven-membered ring compounds and their use |
| GB9111376D0 (en) | 1991-05-25 | 1991-07-17 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB9203347D0 (en) * | 1992-02-17 | 1992-04-01 | Wellcome Found | Hypolipidaemic compounds |
| US5276025A (en) * | 1992-09-09 | 1994-01-04 | Merck & Co., Inc. | Heterobicyclic sulfonamides |
-
1994
- 1994-02-14 IL IL10863394A patent/IL108633A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-02-14 ZA ZA941003A patent/ZA941003B/xx unknown
- 1994-02-15 WO PCT/GB1994/000314 patent/WO1994018184A1/en active IP Right Grant
- 1994-02-15 EP EP94906338A patent/EP0683774B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-15 US US08/501,132 patent/US5723458A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-15 CA CA002156183A patent/CA2156183A1/en not_active Abandoned
- 1994-02-15 PT PT94906338T patent/PT683774E/pt unknown
- 1994-02-15 HU HU9501818A patent/HUT71610A/hu active IP Right Revival
- 1994-02-15 AT AT94906338T patent/ATE225778T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-02-15 DE DE69431517T patent/DE69431517T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-15 ES ES94906338T patent/ES2184758T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-15 JP JP6517847A patent/JP2886341B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-15 DK DK94906338T patent/DK0683774T3/da active
- 1994-02-15 AU AU60088/94A patent/AU6008894A/en not_active Abandoned
- 1994-02-25 TW TW083101604A patent/TW275064B/zh active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0683774B1 (en) | 2002-10-09 |
| ATE225778T1 (de) | 2002-10-15 |
| EP0683774A1 (en) | 1995-11-29 |
| WO1994018184A1 (en) | 1994-08-18 |
| US5723458A (en) | 1998-03-03 |
| IL108633A0 (en) | 1994-05-30 |
| TW275064B (hu) | 1996-05-01 |
| ZA941003B (en) | 1995-08-14 |
| HU9501818D0 (en) | 1995-08-28 |
| DE69431517T2 (de) | 2003-06-12 |
| JP2886341B2 (ja) | 1999-04-26 |
| ES2184758T3 (es) | 2003-04-16 |
| JPH08506576A (ja) | 1996-07-16 |
| CA2156183A1 (en) | 1994-08-18 |
| DE69431517D1 (de) | 2002-11-14 |
| HK1003939A1 (en) | 1998-11-13 |
| PT683774E (pt) | 2003-02-28 |
| IL108633A (en) | 1998-07-15 |
| AU6008894A (en) | 1994-08-29 |
| DK0683774T3 (da) | 2003-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT71610A (en) | Hypolipidemic condensed 1,4-thiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0683773B1 (en) | Hypolipidaemic condensed 1,4-thiazepines | |
| KR100354288B1 (ko) | 지방저하성1,4-벤조티아제핀-1,1-디옥시드 | |
| EP0626952B1 (en) | Hypolipidaemic benzothiazepine compounds | |
| US5998400A (en) | Hypolipidemic benzothiazepines | |
| MXPA97003546A (en) | Benzotiazepinas hipolipidemi | |
| EP0256888B1 (en) | Benzothiazepine vasodilators having aralkyl substitution | |
| CA2139417A1 (en) | Benzothiazepine and benzoxazepine derivatives | |
| HK1003939B (en) | Hypolipidaemic compounds | |
| HK1004217B (en) | Hypolipidaemic benzothiazepine compounds | |
| HU211919A9 (hu) | Hipolipidémiás vegyületek Az átmeneti oltalom az 1-18. igénypontokra vonatkozik. | |
| HK1003936B (en) | Hypolipidemic 1,4-benzothiazepine-1, 1-dioxides | |
| JPH0673033A (ja) | １，４−ベンゾチアジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee | ||
| DNF4 | Restoration of lapsed final protection |