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IT202300005922A1 - Intermedi e procedimenti per la preparazione di un farmaco per il trattamento di disturbi del ciclo dell’urea - Google Patents

Intermedi e procedimenti per la preparazione di un farmaco per il trattamento di disturbi del ciclo dell’urea Download PDF

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IT202300005922A1
IT202300005922A1 IT102023000005922A IT202300005922A IT202300005922A1 IT 202300005922 A1 IT202300005922 A1 IT 202300005922A1 IT 102023000005922 A IT102023000005922 A IT 102023000005922A IT 202300005922 A IT202300005922 A IT 202300005922A IT 202300005922 A1 IT202300005922 A1 IT 202300005922A1
Authority
IT
Italy
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formula
phenylethyl
propanedioic acid
acid
process according
Prior art date
Application number
IT102023000005922A
Other languages
English (en)
Inventor
Francesco Lanza
Giuseppina Truglio
Davide Rossi
Alessandro Restelli
Anna Simonetto
Giovanni Battista Giovenzana
Original Assignee
Dipharma Francis Srl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dipharma Francis Srl filed Critical Dipharma Francis Srl
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Priority to PCT/EP2024/058427 priority patent/WO2024200617A1/en
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
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Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
?INTERMEDI E PROCEDIMENTI PER LA PREPARAZIONE DI UN FARMACO PER IL TRATTAMENTO DI DISTURBI DEL CICLO DELL?UREA?
CAMPO DELL?INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di 4-fenilbutirrato di sodio.
STATO DELLA TECNICA
Il 4-fenilbutirrato di sodio di formula (I)
? un farmaco autorizzato per il trattamento dei disturbi del ciclo dell'urea causati dal deficit di uno degli enzimi epatici ornitina transcarbamilasi (OTC), carbamilfosfato sintetasi (CPS) e acido arginosuccinico sintetasi (AS). Questi disturbi del ciclo dell'urea sono caratterizzati da iperammoniemia in condizioni di carico catabolico o proteico: la manifestazione della malattia varia da moderata, con iperammoniemia episodica con possibili alterazioni di diverso grado delle funzioni cognitive, disturbi comportamentali, difficolt? di accrescimento, a grave con encefalopatia con sequele neurologiche e ritardo psicomotorio, coma e decesso.
Il trattamento delle malattie del ciclo dell'urea consiste nella restrizione proteica della dieta, con integrazione di arginina, un elemento chiave del trattamento, associato a terapie addizionali, ad esempio, con fenilbutirrato.
Recentemente, la combinazione di fenilbutirrato di sodio e taurursodiolo ha dimostrato di proteggere i neuroni prevenendo le disfunzioni di alcune strutture cellulari e gli studi clinici lasciano supporre un rallentamento del declino causato dalla sclerosi laterale amiotrofica (Sla).
Ci sono diversi metodi noti per la preparazione di fenilbutirrato di sodio.
La domanda di brevetto IN 1279/MUM/2012 descrive un procedimento one-pot comprendente la condensazione di 2-bromo-etilbenzene con dietilmalonato in presenza di una base e di un catalizzatore come tetrabutilammonio bromuro e successiva idrolisi dell?estere con idrossido di sodio acquoso. Dopo aggiunta di acido cloridrico il diacido viene estratto in monoclorobenzene ed infine decarbossilato ad ottenere l?acido fenilbutirrico di formula (I) con una resa del 70% ed una purezza del 99,99%. La domanda di brevetto non descrive per? il metodo usato per determinare la purezza del composto ottenuto.
EP 0361 365 descrive un processo per la preparazione dell'acido feniletilmalonico mediante condensazione di 2-bromo-etilbenzene con dietilmalonato in etanolo assoluto in presenza di una soluzione di sodio metallico. Il dietilfeniletilmalonato cos? ottenuto viene idrolizzato con idrossido di sodio acquoso, e la soluzione limpida ottenuta, resa fortemente acida con acido cloridrico, porta all'acido feniletilmalonico con una resa del 41% (partendo dal bromuro di fenile).
in J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 50, 20942?20947 descrivono la preparazione dell?acido feniletilmalonico partendo da 2-bromo-etilbenzene e dietilmalonato in THF assoluto in presenza di NaH, per idrolisi del dietilestere con idrossido di sodio acquoso e successiva acidificazione della soluzione ed estrazione con acetato di etile con una resa del 69%. Gli autori per? non forniscono dati sulla purezza del diacido.
Il fenilbutirrato di sodio, sia per il trattamento dei disturbi del ciclo dell'urea che in combinazione con taurursodiolo per il trattamento della Sla, viene somministrato anche fino a 6 g al giorno, quindi ad un valore superiore a 2 g al giorno, che ? la soglia sopra la quale ? richiesta una maggiore purezza del prodotto. Infatti, come espresso nelle linee guide ICH: Q3A (R2), il prodotto deve essere particolarmente puro e le impurezze anche note devono essere inferiori a 0,05%.
La necessit? di disporre di fenilbutirrato di sodio con un grado di purezza che soddisfi i requisiti regolatori e che abbia dei valori di impurezze accettabili ha reso necessaria la ricerca di metodi alternativi per la sua preparazione, caratterizzati allo stesso tempo da efficienza ed economicit? e adatti per la produzione e purificazione su scala industriale.
Gli autori della presente invenzione hanno trovato un metodo nuovo e sicuro per la preparazione di fenilbutirrato di sodio, che, grazie alle elevate rese e ad una minore presenza di impurezze, ? adatto per una produzione industriale. Questo nuovo processo, grazie alle particolari condizioni di reazione, fornisce un prodotto puro, idoneo a soddisfare i requisiti regolatori richiesti per i principi attivi farmaceutici (API).
SOMMARIO DELL?INVENZIONE
Un primo oggetto dell?invenzione ? un processo per la preparazione di 4-fenilbutirrato di sodio di formula (I):
comprendente:
- la formazione di una dispersione di acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II):
in un solvente aprotico apolare,
- la sua dissoluzione,
- il raffreddamento della soluzione ad ottenere la precipitazione dell?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II),
- il recupero del solido,
- la successiva decarbossilazione dell?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) e salificazione a formare 4-fenilbutirrato di sodio di formula (I). Un ulteriore aspetto dell?invenzione ? un processo per la preparazione di 4-fenilbutirrato di sodio di formula (I) come definito sopra, dove l?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) ottenuto dopo raffreddamento ? in forma cristallina 1 come definito di seguito.
Un ulteriore aspetto dell?invenzione riguarda l?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) in forma cristallina 1 come definito di seguito.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE E METODI ANALITICI
Il composto 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) in forma cristallina 1 ? stato caratterizzato tramite diffrazione di raggi X da polveri (XRPD) (X-ray powder diffraction) e mediante calorimetria differenziale a scansione (DSC).
Gli spettri di diffrazione di raggi X (XRPD) sono stati acquisiti con diffrattometro Bruker D8 Advance nelle seguenti condizioni operative: radiazione CuK ? filtrata con filtro di Nickel geometria Bragg-Brentano, scansione con intervallo angolare 3-40? in con passo angolare di 0,02?. Il diffrattogramma ottenuto ? stato valutato utilizzando Diffrac. Eva versione 4.3.0.1 (Bruker AXS).
I tracciati DSC sono stati acquisiti con il calorimetro differenziale a scansione Mettler-Toledo DSC1, nelle seguenti condizioni operative: capsula di alluminio aperta, fornace sotto flusso di azoto, intervallo 30-300?C con velocit? di 10?C/min.
La Figura 1 mostra lo spettro XRPD dell?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) in forma cristallina 1.
La Figura 2 mostra il tracciato DSC dell?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) in forma cristallina 1.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE
Un primo oggetto dell?invenzione ? un processo per la preparazione di 4-fenilbutirrato di sodio di formula (I):
comprendente:
- la formazione di una dispersione di acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II):
in un solvente aprotico apolare,
- la sua dissoluzione,
- il raffreddamento della soluzione ad ottenere la precipitazione dell?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II),
- il recupero del solido,
- la successiva decarbossilazione dell?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) e salificazione a formare 4-fenilbutirrato di sodio di formula (I). In un aspetto, il precipitato ottenuto dopo raffreddamento ? l?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) in forma cristallina.
In un ulteriore aspetto, il precipitato ottenuto dopo raffreddamento ? l?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) in forma cristallina 1 come definito di seguito.
Un ulteriore aspetto dell?invenzione riguarda l?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) in forma cristallina 1 come definito di seguito. In un ulteriore aspetto, la forma 1 ? un anidro.
In un ulteriore aspetto, la forma 1 ? caratterizzata mediante diffrazione di raggi X da polveri da uno o pi? picchi, ottenuti utilizzando radiazione CuK?, selezionati tra quelli a circa 8,29; circa 12,21; circa 14,43; circa 15,74; circa 16,67; circa 18,16; circa 19,19; circa 20,77 e circa 21,18? ? 0,20? in 2?. In un altro aspetto, la forma 1 ? caratterizzata da due o pi? picchi, ottenuti utilizzando radiazione CuK?, selezionati tra quelli a circa 8,29; circa 12,21; circa 14,43; circa 15,74; circa 16,67; circa 18,16; circa 19,19; circa 20,77 e circa 21,18? ? 0,20? in 2?. In un altro aspetto, la forma 1 ? caratterizzata da tre o pi? picchi, ottenuti utilizzando radiazione CuK?, selezionati tra quelli a circa 8,29; circa 12,21; circa 14,43; circa 15,74; circa 16,67; circa 18,16; circa 19,19; circa 20,77 e circa 21,18? ? 0,20? in 2?. In un altro aspetto, la forma 1 ? caratterizzata da quattro o pi? picchi, ottenuti utilizzando radiazione CuK?, selezionati tra quelli a circa 8,29; circa 12,21; circa 14,43; circa 15,74; circa 16,67; circa 18,16; circa 19,19; circa 20,77 e circa 21,18? ? 0,20? in 2?.
In un altro aspetto, la forma 1 ? caratterizzata da cinque o pi? picchi, ottenuti utilizzando radiazione CuK?, selezionati tra quelli a circa 8,29; circa 12,21; circa 14,43; circa 15,74; circa 16,67; circa 18,16; circa 19,19; circa 20,77 e circa 21,18? ? 0,20? in 2?. In un altro aspetto, la forma 1 ? caratterizzata da sei o pi? picchi, ottenuti utilizzando radiazione CuK?, selezionati tra quelli a circa 8,29; circa 12,21; circa 14,43; circa 15,74; circa 16,67; circa 18,16; circa 19,19; circa 20,77 e circa 21,18? ? 0,20? in 2?. In un altro aspetto, la forma 1 ? caratterizzata da sette o pi? picchi, ottenuti utilizzando radiazione CuK?, selezionati tra quelli a circa 8,29; circa 12,21; circa 14,43; circa 15,74; circa 16,67; circa 18,16; circa 19,19; circa 20,77 e circa 21,18? ? 0,20? in 2?. In un altro aspetto, la forma 1 ? caratterizzata da otto o pi? picchi, ottenuti utilizzando radiazione CuK?, selezionati tra quelli a circa 8,29; circa 12,21; circa 14,43; circa 15,74; circa 16,67; circa 18,16; circa 19,19; circa 20,77 e circa 21,18? ? 0,20? in 2?. In un altro aspetto, la forma 1 ? caratterizzata da nove o pi? picchi, ottenuti utilizzando radiazione CuK?, selezionati tra quelli a circa 8,29; circa 12,21; circa 14,43; circa 15,74; circa 16,67; circa 18,16; circa 19,19; circa 20,77 e circa 21,18? ? 0,20? in 2?.
In un altro aspetto, la forma 1 ? caratterizzata mediante diffrazione di raggi X da polveri dai picchi, ottenuti utilizzando radiazione CuK?, selezionati tra quelli a circa 8,29; circa 12,21; circa 14,43; circa 15,74; circa 16,67; circa 18,16; circa 19,19; circa 20,77 e circa 21,18? ? 0,20? in 2?.
Secondo un ulteriore aspetto, la forma 1 ? caratterizzata mediante diffrazione di raggi X da polveri dai seguenti picchi ottenuti utilizzando radiazione CuK?:
In un altro aspetto, l?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) in forma cristallina 1 ? caratterizzato da una o pi? delle seguenti caratteristiche:
(i) uno spettro XRPD sostanzialmente simile a, corrispondente a, quello raffigurato in FIG.1;
(ii) uno spettro DSC sostanzialmente simile a, corrispondente a, quello raffigurato in FIG.2 con un punto di fusione a circa 135?C.
Un ulteriore aspetto dell?invenzione riguarda l?uso dell?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) in forma cristallina 1 come definito sopra per preparare 4-fenilbutirrato di sodio di formula (I).
Sorprendentemente, gli inventori della presente domanda hanno trovato che la cristallizzazione dell?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) ad ottenere la forma cristallina 1 ? particolarmente adatta per ottenere 4-fenilbutirrato di sodio di formula (I) particolarmente puro, tipicamente ? 99,95% misurato a 220 nm in HPLC (HPLC-UV, Area% - A%), ad esempio a 100,00%, cos? che le impurezze siano presenti in una quantit? inferiore o uguale a 0,03%, preferibilmente inferiore o uguale a 0,01% misurato a 220 nm in HPLC.
Un ulteriore aspetto dell?invenzione riguarda l?uso dell?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) in forma cristallina 1 come definito sopra per preparare 4-fenilbutirrato di sodio di formula (I) particolarmente puro.
Se desiderato, il 4-fenilbutirrato di sodio di formula (I) pu? essere convertito nell?acido libero oppure in un suo sale farmaceuticamente accettabile, o viceversa. La conversione dell?acido libero nel suo sale farmaceuticamente accettabile, oppure viceversa la conversione del sale farmaceuticamente accettabile nell?acido libero, pu? essere condotta secondo metodologie note.
In accordo alla presente invenzione, con il termine "comprendente" si intende che ulteriori passaggi di reazione possono essere presenti, ma che questi non modificano sostanzialmente il prodotto ottenuto dal processo. Il termine ?comprendente? include anche i termini ?consistente in? e ?consistente essenzialmente in?.
Un solvente aprotico apolare in accordo alla presente invenzione pu? essere ad esempio scelto nel gruppo comprendente esano, eptano, cicloesano, toluene, o-xilene, mxilene oppure p-xilene, o una miscela di due o tre di detti solventi.
In un aspetto preferito, il solvente aprotico apolare ? toluene.
La concentrazione dell?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) di partenza nel solvente aprotico apolare ? tipicamente tra circa il 2% (moli/moli) e circa il 50%, ad esempio tra circa il 10% e circa il 40%.
La dissoluzione dell?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) di partenza nel solvente pu? essere effettuata riscaldando la dispersione fino alla temperatura di riflusso del solvente, ad esempio a circa 120?C, a circa 110?C, a circa 100?C, a circa 90?C, a circa 80?C, oppure a circa 70?C.
La dissoluzione dell?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) pu? essere vantaggiosamente effettuata in un tempo di reazione di 15 minuti oppure in un tempo di reazione maggiore a 15 minuti, ad esempio 30 minuti, 45 minuti, 1 ora, 2 ore, 3 ore, 4 ore, 5 ore, 6 ore, 7 ore, 8 ore, 9 ore, 10 ore, 11 ore, 12 ore oppure 18 ore.
In un altro aspetto preferito, il solvente aprotico apolare ? toluene e la dissoluzione nell?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) pu? essere effettuata riscaldando a circa 110?C, a circa 100?C, a circa 90?C, a circa 85?C, a circa 83?C, a circa 80?C, oppure a circa 70?C, ad esempio tra 80?C e 90?C.
In un aspetto preferito, la dissoluzione dell?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) in toluene pu? essere vantaggiosamente effettuata in un tempo di reazione di 15 minuti oppure in un tempo di reazione maggiore a 15 minuti, ad esempio 30 minuti, 45 minuti, 1 ora, 2 ore, 3 ore, 4 ore, oppure 5 ore.
In un aspetto pi? preferito, la dissoluzione dell?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) in toluene pu? essere vantaggiosamente effettuata tra circa 80?C e 100?C per un tempo tra 15 minuti e 5 ore.
Gli autori della presente invenzione hanno sorprendentemente trovato che la dissoluzione dell?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) in toluene tra circa 80?C e 100?C per un tempo tra 15 minuti e 5 ore permette di ottenere l?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) con un?elevata purezza. Ad esempio, un riscaldamento a 83?C per 2 ore permette di ottenere il prodotto con una purezza del 100,00% (misurato a 220 nm in HPLC). Temperature molto pi? alte e soprattutto tempi pi? lunghi possono portare ad una parziale decarbossilazione dell?acido 2-(2feniletil)propandioico di formula (II). Ad esempio, gli autori hanno visto che scaldare l?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) a riflusso in toluene (ca.110?C) per oltre 24 ore porta ad una decarbossilazione del 55%.
Il raffreddamento della soluzione ad ottenere la precipitazione di acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II), pu? essere effettuato ad una temperatura compresa tra circa 0?C e circa 30?C, a circa 17 - 25?C, ad esempio a circa 20?C, in un tempo compreso tra circa un?ora e 10 ore, preferibilmente tra circa 2 e 7 ore.
In un aspetto, la soluzione comprendente l?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) in toluene pu? essere raffreddata ad una temperatura compresa tra circa 0?C e circa 30?C, ad esempio a 20?C, ad esempio ad una velocit? compresa tra circa 0,1 e 0,5?C al minuto.
Il recupero del solido, consistente dell?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II), pu? essere effettuato con una delle tecniche note, ad esempio per filtrazione o centrifugazione, preferibilmente per filtrazione.
In un aspetto preferito, l?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) cos? ottenuto ? in forma cristallina 1 come sopra definito.
L?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) cos? ottenuto ? in forma cristallina 1 e ha un contenuto d?acqua compreso tra circa 0 e circa 1% p/p, preferibilmente tra circa 0,05 e 0,5%, pi? preferibilmente tra 0,1 e 0,3%, cos? da poter essere definito sostanzialmente anidro. Il prodotto ha un punto di fusione di 135?C.
La dimensione dei cristalli di acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) in forma 1, come ottenibili in accordo all?invenzione, ? caratterizzata da un valore di D50 compreso tra circa 25 e 250?m. Se desiderato, tale valore pu? essere ridotto mediante micronizzazione o fine molitura.
L?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) in forma cristallina 1, come ottenibile in accordo all?invenzione, ha una elevata purezza, tipicamente ? 99,95% misurato a 220 nm in HPLC, ad esempio a 100,00%, cos? che le impurezze siano presenti in una quantit? inferiore o uguale a 0,03%, preferibilmente inferiore o uguale a 0,01% misurato a 220 nm in HPLC.
La decarbossilazione dell?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) in acido fenilbutirrico di formula (III)
pu? essere condotta in un solvente.
In un aspetto dell?invenzione, il solvente ? tipicamente un solvente organico apolare aprotico, come definito sopra, un solvente etereo, un solvente dipolare aprotico; oppure una miscela di due o pi?, ad esempio due o tre, dei solventi sopra citati.
In accordo alla presente invenzione, un solvente etereo ? tipicamente tetraidrofurano (THF), metil terz-butil etere (MTBE), metil-THF oppure diossano.
In accordo alla presente invenzione, un solvente dipolare aprotico ? tipicamente dimetilformamide, dimetilacetamide, acetonitrile, 1-metil-2-pirrolidone (o N-metil-2-pirrolidone o NMP) oppure dimetilsolfossido (DMSO).
In un aspetto preferito il solvente ? scelto tra esano, eptano, cicloesano, toluene, oxilene, m-xilene, p-xilene, dimetilacetamide, acetonitrile, 1-metil-2-pirrolidone (o N-metil-2-pirrolidone o NMP) oppure una miscela di due o pi?, ad esempio due o tre, dei solventi sopra citati.
In un aspetto particolarmente preferito il solvente ? toluene.
In accordo ad un ulteriore aspetto, la decarbossilazione dell?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) in acido fenilbutirrico di formula (III) pu? essere effettuata senza impiego di solvente, ad esempio fondendo l?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II).
La decarbossilazione dell?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) pu? essere effettuata riscaldando fino ad una temperatura di riflusso del solvente, ad esempio a circa 140?C, a circa 110?C, a circa 130?C, a circa 120?C, a circa 110?C, oppure a circa 100?C.
La decarbossilazione dell?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) con o senza impiego di un solvente pu? essere vantaggiosamente effettuata in un tempo di reazione di 5 ore oppure in un tempo di reazione maggiore a 5 ore , ad esempio di 6 ore, di 12 ore, di 24 ore, di 36 ore, di 48 ore, di 72 ore, di 96 ore, di 144 ore, di 240 ore oppure di 480 ore.
Gli autori della presente invenzione hanno sorprendentemente trovato che la decarbossilazione dell?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) avviene molto pi? rapidamente in presenza di una base organica.
In un aspetto, la base organica pu? essere un?ammina terziaria alifatica oppure eteroaromatica.
In un aspetto, l?ammina terziaria alifatica pu? essere trietilammina, diisopropiletilammina, tri-n-butilammina, diazabicicloundecene, N-C1-C6 alchil pirrolidine, N-C1-C6 alchil morfoline, N-C1-C6 piperidine, C1-C6 alchil piperazine oppure di-C1-C6 alchil piperazine.
In un aspetto, la base organica pu? essere piridina oppure C1-C6 alchil piridine. In un aspetto preferito, la base organica ? trietilammina.
I termini ?C1-C6 alchile?, ?C1-C6 alchilico? oppure ?C1-C6 alchil? si riferiscono ad una catena idrocarburica lineare oppure ramificata, costituita solamente da atomi di carbonio ed idrogeno ed avente da uno a sei atomi di carbonio.
In un aspetto preferito, il gruppo C1-C6 alchile ? un gruppo C1-C4 alchile lineare o ramificato.
Esempi di un ?C1-C6 alchile? oppure ?C1-C6 alchil? sono metile, etile, n-propile, iso-propile, n-butile, sec-butile oppure terz-butile.
La reazione pu? essere vantaggiosamente condotta impiegando da circa 5,0 a circa 0,001 moli di base organica per mole di acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II), ad esempio 4 moli, 3 moli, 2 moli, 1,5 moli, 1,1 moli, 1,0 moli, 0,9 moli, 0,8 moli, 0,7 moli, 0,6 moli, 0,5 moli, 0,4 moli, 0,3 moli, 0,2 moli, 0,1 moli, 0,07 mole, 0,05 moli oppure 0,03 moli di base organica per mole di acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II).
La salificazione dell?acido fenilbutirrico di formula (III) in 4-fenilbutirrato di sodio di formula (I) pu? essere effettuata in accordo a metodi noti. Ad esempio, l?acido fenilbutirrico di formula (III) pu? essere trattato con una soluzione di NaOH, NaHCO3, Na2CO3, sodio metossido, sodio etossido oppure sodio 2-etilesanoato.
La salificazione dell?acido fenilbutirrico di formula (III) in 4-fenilbutirrato di sodio di formula (I) pu? essere effettuata in un solvente polare protico, tipicamente un C1-C6 alcol lineare o ramificato, ad esempio un C1-C4 alcol, tipicamente metanolo, etanolo, n-propanolo, isopropanolo o n-butanolo; oppure in acqua; oppure in una miscela di due o pi? solventi, preferibilmente due o tre di questi solventi.
In un aspetto preferito, la salificazione dell?acido fenilbutirrico di formula (III) in 4-fenilbutirrato di sodio di formula (I) viene effettuata in isopropanolo.
L?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II), utilizzato come materiale di partenza, pu? essere in una qualsiasi forma, non-cristallina oppure cristallina anidra, idrata o solvata.
In un aspetto, l?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II), utilizzato come materiale di partenza, pu? essere preparato mediante un processo comprendente la reazione di un composto di formula (IV),
dove X ? un alogeno,
con un composto di formula (V)
dove R<1 >e R<2 >sono indipendentemente C1-C6 alchile oppure C3-C8 cicloalchile, dove il C1-C6 alchile oppure il C3-C8 cicloalchile sono opzionalmente sostituiti da uno o pi? sostituenti, preferibilmente da uno a tre sostituenti uguali o diversi, quali alogeno oppure arile;
in presenza di una base;
che porta ad un composto di formula (VI)
dove R<1 >ed R<2 >sono come sopra definiti;
e la successiva idrolisi del composto di formula (VI) a dare l?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II).
Il gruppo alogeno pu? essere un atomo di fluoro, cloro, bromo oppure iodio.
In un aspetto preferito, il gruppo alogeno ? cloro oppure bromo, pi? preferibilmente bromo.
Il gruppo ?C1-C6 alchile? ? come sopra definito.
Il termine ?C3-C8 cicloalchile? si riferisce ad una catena ciclica idrocarburica, costituita solamente da atomi di carbonio ed idrogeno ed avente da tre a otto atomi di carbonio.
Esempi di un ?C3-C8 cicloalchile? sono ciclopropile, ciclobutile, oppure cicloesile. Il termine ?arile? si riferisce ad un anello aromatico monociclico oppure biciclico comprendente 6, 9 oppure 10 atomi di carbonio.
L?arile pu? essere ad esempio un gruppo fenile o naftile, tipicamente fenile. Detto gruppo arile pu? essere opzionalmente sostituito da uno a tre sostituenti scelti indipendentemente tra un gruppo C1-C6 alchile lineare o ramificato, a sua volta opzionalmente sostituito da uno a tre atomi di alogeno, tipicamente fluoro; un gruppo idrossilico; un gruppo C1-C6 alcossi, ad esempio metossi; un atomo di alogeno, quale bromo o cloro; un gruppo ciano; un gruppo nitro.
La base pu? essere una base organica oppure una base inorganica.
La base organica ? come sopra definita.
Una base inorganica ? tipicamente un idrossido, un carbonato, un idrogenocarbonato o un fosfato di un metallo alcalino o alcalino terroso. Esempi di basi inorganiche sono sodio idrossido, potassio idrossido, magnesio idrossido o calcio idrossido, litio carbonato, sodio carbonato, potassio carbonato, magnesio carbonato o calcio carbonato, litio idrogenocarbonato, sodio idrogenocarbonato, potassio idrogenocarbonato, magnesio idrogenocarbonato oppure calcio idrogenocarbonato, fosfato di sodio, fosfato di potassio, fosfato di magnesio o calcio fosfato.
In un aspetto preferito, la base ? potassio carbonato.
La reazione di un composto di formula (IV) con un composto di formula (V) pu? essere effettuata in un solvente, ad esempio in un solvente aprotico dipolare, come sopra definito; in un solvente etereo, come sopra definito; in un solvente aprotico apolare, come sopra definito; o in una miscela di due o pi?, preferibilmente due o tre, dei solventi sopra elencati.
In un aspetto preferito, il solvente ? toluene oppure un solvente aprotico dipolare, tipicamente dimetilformamide, dimetilacetamide, acetonitrile oppure DMSO, o una miscela di due o pi?, preferibilmente due o tre, dei solventi sopra elencati.
In un aspetto particolarmente preferito, il solvente ? dimetilacetamide.
La reazione di un composto di formula (IV) con un composto di formula (V) pu? essere effettuata ad una temperatura compresa tra -10?C e la temperatura di riflusso del solvente, preferibilmente tra circa 0?C e circa 150?C, ad esempio a circa 20?C, a circa 40?C, a circa 60?C, a circa 70?C, a circa 80?C, a circa 85?C, a circa 90?C o a circa 100?C.
La successiva idrolisi del composto di formula (VI) a dare l?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) pu? essere effettuata con una base inorganica.
La base inorganica usata per l?idrolisi del composto di formula (VI) a dare l?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) ? tipicamente un idrossido o un carbonato di un metallo alcalino o alcalino terroso. Esempi di basi inorganiche sono sodio idrossido, potassio idrossido, magnesio idrossido o calcio idrossido, litio carbonato, sodio carbonato, potassio carbonato, magnesio carbonato o calcio carbonato.
L?idrolisi del composto di formula (VI) a dare l?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) pu? essere effettuata in un solvente, ad esempio in un solvente aprotico dipolare, come sopra definito; in un solvente etereo come sopra definito; in un solvente aprotico apolare, come sopra definito; in un solvente clorurato, ad esempio, diclorometano, dicloroetano, cloroformio o clorobenzene; in un solvente polare protico, tipicamente un C1-C6 alcol lineare o ramificato come sopra definito; in acqua oppure una miscela di due o pi?, preferibilmente due o tre, di solventi elencati.
L?idrolisi del composto di formula (VI) a dare l?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) pu? essere effettuata in un tempo tra circa 10 minuti e circa 96 ore, ad esempio in circa 1 ora, circa 2 ore, circa 3 ore, circa 4 ore, circa 5 ore, circa 6 ore, circa 12 ore, circa 24 ore, circa 36 ore o in circa 48 ore; ad una temperatura compresa tra circa 0?C e la temperatura di riflusso della miscela di reazione, ad esempio a temperature pari o inferiori a circa 100?C, ad esempio a circa 80?C, a circa 60?C, a circa 50?C, a circa 40?C, a circa 30?C, a circa 25?C, a circa 20?C, a circa 15?C, a circa 10?C o a circa 0?C.
Al termine dell?idrolisi si aggiunge un acido, ad esempio acido cloridrico, per ottenere l?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) da utilizzare come materiale di partenza.
Gli autori hanno sorprendentemente trovato che se per la preparazione dell?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) come materiale di partenza viene utilizzato un solvente diverso da un solvente aprotico apolare, una distillazione azeotropica con un solvente aprotico apolare permette di ridurre al minimo il solvente diverso da un solvente aprotico apolare usato per la preparazione. Grazie a questo passaggio di distillazione gli autori non solo sono riusciti ad aumentare la resa del prodotto nella successiva cristallizzazione, ma hanno trovato che i cristalli ottenuti hanno una maggiore filtrabilit?.
In accordo ad un ulteriore aspetto, il processo pu? comprendere anche una distillazione azeotropica con un solvente aprotico apolare prima della formazione di una dispersione di acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) in un solvente aprotico apolare, la sua dissoluzione, la precipitazione ed il recupero dell?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) come definito sopra.
Gli esempi sotto riportati illustrano ulteriormente l?invenzione.
Parte Sperimentale
Gli spettri <1>H-NMR sono stati acquisiti con uno strumento Varian 500 MHz. Gli spostamenti chimici sono espressi in parti per milione (ppm). Le costanti di accoppiamento sono espresse in Hertz (Hz) e gli schemi di scissione sono descritti come s (singoletto), bs (singoletto largo), d (doppietto), t (tripletto), q (quartetto), quint (quintetto), m (multipletto).
Le analisi HPLC sono state effettuate su un HPLC Waters Alliance oppure Agilent 1260 con le seguenti condizioni: colonna Symmetry C18 (250 x 4.6 mm, 5 ?m); eluente A: acetonitrile; eluente B: acido fosforico 1% in acqua; eluente C: metanolo; flusso: 1.0 mL/min; UV detector a 220 nm.
Esempio 1: Sintesi dell?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II)
In un reattore da 1 L, munito di agitatore meccanico e refrigerante, mantenuto in battente di azoto e ad una temperatura compresa tra i 20?C e i 25?C si caricano 55,69 g (421 mmoli) di dimetilmalonato, 226 g (240 mL) di dimetilacetammide (DMA) e 58,2 g (421 mmoli) di K2CO3 e si riscalda la miscela di reazione ad una temperatura compresa tra gli 85-90?C. Si caricano 60,0 g (324 mmoli) di 2-bromo-etilbenzene in 4 ore e si mantiene la miscela in agitazione per altre 16 ore. Quindi si raffredda la miscela di reazione a 50?C e si caricano 156,6 g (180 mL) di toluene e 360 g (360 mL) di H2O. Si mantiene in agitazione per 1 ora o fino a completa dissoluzione dei sali. Trascorso tale tempo, si ferma l?agitazione e si lascia decantare per almeno 1 ora. La fase acquosa viene separata e la fase organica viene distillata sottovuoto ad una temperatura in camicia di 50?C. Una volta allontanato il toluene si porta ad una temperatura compresa tra 20-25?C e si caricano 180 g (180 mL) di H2O e 25,9 g (648 mmoli) di NaOH e la miscela viene posta in agitazione ad una temperatura di 20-25?C per 6 ore. Si caricano 133,2 g (180 mL) di metil-terzbutiletere (MTBE). La miscela di reazione viene mantenuta in agitazione per 1 ora e quindi lasciata decantare per 1 ora. Si separano le fasi; nella fase acquosa si aggiungono 133,2 g (180 mL) di MTBE e 63,8 g (648 mmoli) di soluzione acquosa di HCl al 37%, mantenendo la temperatura compresa tra 20-25?C. Si mantiene in agitazione per 1 ora, quindi si decanta per 1 ora. Si separa la fase organica che viene lavata con altri 180 mL di acqua, e dopo 1 ora in agitazione si separa la fase organica che viene concentrata ad una temperatura compresa tra 55-60?C sotto vuoto. Si caricano 208,8 g (240 mL) di toluene e si concentra nuovamente fino a presenza di distillato ad una temperatura compresa tra i 55-60?C sotto vuoto. Quindi si caricano ancora 240 mL di toluene, si scalda fino a 85-90?C e si agita fino a completa dissoluzione. Si raffredda a 80?C (presenza di abbondante precipitato), si riscalda a 83?C per fluidificarlo e si mantiene a tale temperatura per 2 ore. Si porta a 20?C in 4 ore e si mantiene per altre 2 ore. Si filtra e il solido viene lavato con 52,2 g (60 mL) di toluene; il prodotto ottenuto viene essiccato in stufa sottovuoto a 40?C. Si ottengono 41,44 g di acido 2-(2-feniletil)propandioico secco di formula (II) (resa molare 60%) con una purezza del 100,00% (HPLC detector a 220 nm).
<1>H NMR (500 Hz, DMSO) ?: 7.29-7.29 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 3H), 3.17 (t, J = 7 Hz, 1H), 2.56 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.98 (q, J = 4 Hz, 2H).
Il prodotto ottenuto presenta uno spettro XRPD come riportato in Figura 1 ed ? caratterizzato dai seguenti picchi ottenuti utilizzando radiazione CuK?:
Esempio 2: Sintesi di 4-fenilbutirrato di sodio di formula (I)
In un reattore da 250 mL, munito di agitatore meccanico e refrigerante, mantenuto in battente di azoto e ad una temperatura compresa tra i 20?C e i 25?C si caricano 25 g (120 mmoli) di acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II), ottenuto come descritto nell?Esempio 1, 75 mL di toluene e 12,1 g (16,6 mL, 120 mmoli) di trietilammina. La soluzione viene scaldata a 90-95?C per 60 minuti. La miscela di reazione viene quindi raffreddata a 20-25?C e si caricano 50 mL di acqua e 17,7 g (180 mmoli) di HCl 37%. Si pone la miscela in agitazione vigorosa per 15 minuti dopo di che si lasciano separare le fasi. La fase organica viene distillata, il residuo raffreddato a 50-55?C e diluito con 1 L di isopropanolo. Si aggiungono 15,2 g di NaOH in soluzione acquosa a 30%, la soluzione ottenuta viene scaldata a riflusso e successivamente filtrata a caldo su un pannello di perlite. Dopo concentrazione della soluzione, la miscela viene prima raffreddata a 46?C e quindi riscaldata a 52?C per 4 ore. Si procede raffreddando la sospensione a 20?C in 6 ore e mantenendo la miscela in agitazione per ulteriori 2 ore. Il solido viene filtrato, lavato due volte con 50 mL di isopropanolo ed il solido umido viene seccato in stufa a 40?C durante la notte (overnight) per ottenere 10 g di 4-fenilbutirrato di sodio di formula (I) come solido bianco e con una resa a titolo del 44%.
Esempio 3: Sintesi di 4-fenilbutirrato di sodio di formula (I)
La reazione descritta in Esempio 1 viene effettuata variando le quantit? di trietilammina relativa all?acido acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II): Tabella 1. Percentuale di conversione di acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) in acido fenilbutirrico di formula (III).
Come illustrato in Tabella 1, in assenza di trietilammina anche dopo 24 ore a riflusso si ha una conversione solo del 55%, mentre gi? 0,1 equivalenti di trietilammina permettono di convertire l?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) quantitativamente in acido fenilbutirrico di formula (III) in 7 ore. Aumentando la base organica si osserva un?accelerazione della reazione. Ad esempio, la conversione ? quantitativa in un?ora con 1,0 equivalenti di trietilammina.

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Un processo per preparare 4-fenilbutirrato di sodio di formula (I):
    comprendente - la formazione di una dispersione di acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II):
    in un solvente aprotico apolare, - la sua dissoluzione, - il raffreddamento della soluzione ad ottenere la precipitazione dell?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II), - il recupero del solido, - la successiva decarbossilazione dell?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) e salificazione a formare 4-fenilbutirrato di sodio di formula (I).
  2. 2. Il processo in accordo alla rivendicazione 1, dove l?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) ottenuto dopo raffreddamento ? in forma cristallina 1 avente uno spettro XRPD caratterizzata da uno o pi? picchi, ottenuti utilizzando radiazione CuK?, selezionati tra quelli a circa 8,29; circa 12,21; circa 14,43; circa 15,74; circa 16,67; circa 18,16; circa 19,19; circa 20,77 e circa 21,18? ? 0,20? in 2?.
  3. 3. Il processo in accordo alle rivendicazioni 1 oppure 2, dove il solvente aprotico apolare ? scelto nel gruppo comprendente esano, eptano, toluene, o-xilene, m-xilene oppure p-xilene, o una miscela di due o tre di detti solventi.
  4. 4. Il processo in accordo alle rivendicazioni da 1 a 3, dove la dissoluzione dell?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) viene effettuata in toluene ad una temperatura tra circa 80?C e 100?C per un tempo tra 15 minuti e 5 ore.
  5. 5. Il processo in accordo alle rivendicazioni da 1 a 4, dove la decarbossilazione dell?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) a formare acido fenilbutirrico di formula (III):
    ? condotta in un solvente oppure senza impiego di solvente.
  6. 6. Il processo in accordo alla rivendicazione 5, dove la decarbossilazione dell?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) in acido fenilbutirrico di formula (III) viene effettuata in un solvente scelto tra esano, eptano, cicloesano, toluene, o-xilene, m-xilene, p-xilene, dimetilacetamide, acetonitrile, 1-metil-2-pirrolidone oppure una miscela di due o pi?, ad esempio due o tre, di detti solventi.
  7. 7. Il processo in accordo alle rivendicazioni 5 oppure 6, dove la decarbossilazione dell?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) in acido fenilbutirrico di formula (III) viene effettuata in presenza di una base organica.
  8. 8. Il processo in accordo alle rivendicazioni 1 a 7, inoltre comprendente la reazione di un composto di formula (IV), dove X ? un alogeno,
    con un composto di formula (V),
    dove R<1 >e R<2 >sono indipendentemente C1-C6 alchile oppure C3-C8 cicloalchile, dove il C1-C6 alchile oppure il C3-C8 cicloalchile sono opzionalmente sostituiti da uno o pi? sostituenti, preferibilmente da uno a tre sostituenti uguali o diversi, quali alogeno oppure arile; in presenza di una base, portando ad un composto di formula (VI),
    dove R<1 >ed R<2 >sono definiti come sopra; e successiva idrolisi del composto di formula (VI) a dare l?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II).
  9. 9. Il processo in accordo alla rivendicazione 8, inoltre comprendente una distillazione azeotropica con un solvente aprotico apolare prima della formazione di una dispersione di acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) in un solvente aprotico apolare, la sua dissoluzione, la precipitazione ed il recupero dell?acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II) come rivendicato nella rivendicazione 1.
  10. 10. Acido 2-(2-feniletil)propandioico di formula (II):
    in forma cristallina 1 avente uno spettro XRPD caratterizzata da uno o pi? picchi, ottenuti utilizzando radiazione CuK?, selezionati tra quelli a circa 8,29; circa 12,21; circa 14,43; circa 15,74; circa 16,67; circa 18,16; circa 19,19; circa 20,77 e circa 21,18? ? 0,20? in 2?.
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