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ITMI20071374A1 - Sali stabili di s-adenosilmetionina e processo per il loro ottenimento. - Google Patents

Sali stabili di s-adenosilmetionina e processo per il loro ottenimento. Download PDF

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Publication number
ITMI20071374A1
ITMI20071374A1 IT001374A ITMI20071374A ITMI20071374A1 IT MI20071374 A1 ITMI20071374 A1 IT MI20071374A1 IT 001374 A IT001374 A IT 001374A IT MI20071374 A ITMI20071374 A IT MI20071374A IT MI20071374 A1 ITMI20071374 A1 IT MI20071374A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
days
same
acid
salt according
salts
Prior art date
Application number
IT001374A
Other languages
English (en)
Inventor
Marco Berna
Daniele Giovannone
Ermanno Valoti
Original Assignee
Gnosis Spa
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Filing date
Publication date
Family has litigation
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Application filed by Gnosis Spa filed Critical Gnosis Spa
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Priority to BRPI0721887A priority patent/BRPI0721887B8/pt
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Priority to SI200731645T priority patent/SI2170920T1/sl
Priority to ES07849705.4T priority patent/ES2536402T3/es
Priority to JP2010515664A priority patent/JP2010533165A/ja
Priority to US12/665,808 priority patent/US8258115B2/en
Priority to EP07849705.4A priority patent/EP2170920B1/en
Priority to PT78497054T priority patent/PT2170920E/pt
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Description

Descrizione della domanda di brevetto per invenzione industriale
La S-adenosilmetionina (SAMe) è un donatore fisiologico di metili presente in ogni organismo vivente ed impiegato nelle reazioni di transmetilazione enzimatica.
Tale sostanza riveste quindi un ruolo di notevole importanza biologica e viene essenzialmente utilizzato in clinica come antidepressivo.
Per “SAMe” s’intende indicare sia la miscela racemica che i singoli diastereoisomeri (RS)-(+)-S-adenosil-L-metionina [(RS)-(+)-SAMe)] e (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina [(SS)-(+)-SAMe)], anche in miscele diverse da quella racemica.
E’ tuttavia nota la difficoltà di utilizzare la S-adenosilmetionina come farmaco e/o dietetico in quanto essa risulta essere estremamente instabile a temperature superiori a 0°C o in presenza di umidità sia come degradazione dell’ attivo inteso come somma dei due diastereoisomeri sia come trasformazione del (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina attivo in (RS)-(+)-S-adenosil-L-metionina inattivo (racemizzazione della sostanza).
Il SAMe corrisponde alla formula seguente:
NH
CH3
N
00CHCCHCH2 - S - H2C
NH2
OH OH
Il SAMe partecipa a un grande numero di processi metabolici di importanza fondamentale per l'organismo umano, e la sua deficienza è pertanto alla base di molti malfunzionamenti organici.
Anche se l'importanza biologica di questo prodotto è conosciuta da molto tempo, la possibilità di esaminarlo ed usarlo come un farmaco e/o dietetico si è sviluppata solo recentemente, soprattutto a causa della sua estrema instabilità a temperature superiori a 0 °C.
Solamente nel 1975 si è riusciti a preparare un sale di SAMe sufficientemente stabile a 25 °C. (US3893999), seguito subito dopo da altri sali con buona stabilità anche a 45<0>C. (US3954726 ed US4057686).
Più specificamente, US3893999 descrive solfonato di triparatoluene di SAMe, US3954726 descrive solfonato di disolfatodiparatoluene di SAMe, US4057686 descrive un gruppo di sali di SAMe che possono essere indicati complessivamente come SAMe . 4RS03H o SAMe 3RS03H nel quale l’RS03H si indica un acido disolfonico equivalente che può sostituire in parte gli equivalenti di acido solforico.
La domanda di brevetto statunitense N° 20020010147 descrive un processo per la preparazione di sali del (SS,RS)-SAM in cui il diasteroisomero salificato RS(+) SAMe è presente in quantità assai inferiore rispetto al diasteroisomero salificato SS(+) SAMe.
E’ stato ora sorprendentemente trovato che sali di SAMe aventi una migliorata stabilità nel tempo si ottengono salificando il SAMe con 0.5 -2.0 moli/mole di un acido inorganico forte con una costante di dissociazione acida (pKa) inferiore a 2.5 addizionato con 0.5 - 1.0 moli/mole di un ossido e/o sale. Detto ossido e/o sale è preferibilmente selezionato tra ossido di calcio, ossido di magnesio, cloruro di calcio, cloruro di magnesio, solfato di calcio, solfato di magnesio e/o loro miscele. Detti sali di SAMe secondo la presente invenzione preferibilmente contengono una elevata percentuale di SAMe. Più preferibilmente la percentuale di SAMe nei suddetti sali è almeno del 70% in peso, ed ancora più preferibilmente è compreso tra 75 e 90%.
Sali di SAMe che contengono quantità inferiori di acido, di ossido e/o sale sono inaccettabili per uso terapeutico in quanto soggetti a fenomeni di degradazione.
E’ stato infatti notato come la presenza anche di piccole percentuali di prodotti di degradazione sia inaccettabile, non solo in quanto porta alla perdita di attività, ma anche e soprattutto in quanto determina la formazione di metaboliti che sono risultati essere tossici.
Oggetto della presente invenzione sono pertanto sali di SAMe aventi la seguente formula generale (I).
N
CHg>
OOCHCCHCH2 - S - H2C nHX · nY
OH OH
(I)
dove
HX è un acido minerale forte avente costante di dissociazione acida (pKa) inferiore a 2.5;
n ed m sono indipendentemente un numero compreso tra 0.5 e 2.0;
Y è ossido di calcio, ossido di magnesio, cloruro di calcio, cloruro di magnesio, solfato di calcio, solfato in magnesio e/o una loro miscela;
Preferibilmente, HX è un acido selezionato tra acido cloridrico, acido solforico, acido fosforico, acido fosforoso, l’acido disolfonico e/o l’acido 1,4 butandisolfonico.
Esempi dei sali di SAMe secondo la presente invenzione corrispondono preferibilmente alle formule generali (II) e (ΠΠ) che seguono:
- OOCHCCHCH2 H,C • 0,5HX · 0,5Y
ΝΗ,
OH OH
(Π)
- OOCHCCHCH2 H,C • 2HX · 1Y
NH,
OH OH
(ΠΙ)
dove
HX è un acido minerale forte avente costante di dissociazione acida (pKa) inferiore a 2.5;
Y è ossido di calcio, ossido di magnesio, cloruro di calcio, cloruro di magnesio, solfato di calcio, solfato in magnesio e/o una loro miscela.
Preferibilmente, HX è un acido selezionato tra acido cloridrico, acido solforico, acido fosforico, acido fosforoso, l’acido disolfonico e/o acido 1,4 butandisolfonico .
Secondo la presente invenzione, le pKa dei suddetti acidi corrispondono ai seguenti valori:
HC1 pKa < 0.5; H2S04pKai < 0.5, pKa2=1.92 (2° costante di dissociazione o ionizzazione); H3P04pKai < 0.5, pKa2=2.12 (2° costante di dissociazione o ionizzazione), pKa3= 2.3 (3° costante di dissociazione o ionizzazione.
La migliorata stabilità dei sali di SAMe della presente invenzione è inoltre direttamente correlata alla dimensione ed alla forma del prodotto stesso in fase di essiccamento. Questo poiché la forma e dimensione della polvere finale influenzano Tigroscopicità del prodotto che determina la stabilità dello stesso nella misura in cui più il valore di igroscopicità si avvicina allo zero maggiore sarà la stabilità del sale di SAMe.
In particolare, le dimensioni particellari del sale secondo la presente invenzione sono preferibilmente comprese tra 20 e 500 μπι, più preferibilmente tra 50 e 300 μπι, e le particelle sono preferibilmente di forma ovale o sferica, più preferibilmente sferica.
La fase di essiccamento del prodotto secondo la presente invenzione avviene attraverso un passaggio di liofilizzazione preceduto da un passaggio di congelamento per nebulizzazione a freddo (spray cooling) ultrasonica.
Detto congelamento viene preferibilmente eseguito secondo la metodica descritta in US707636.
I sali di SAMe secondo la presente invenzione contengono inoltre una elevata percentuale del diasteroisomero attivo, (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina, del SAMe.
Detta percentuale di (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina è preferibilmente almeno del 80 % in peso, più preferibilmente compresa tra 85 e 95 % calcolato rispetto alla somma dei due diastereoisomeri.
Ulteriore oggetto dell’ invenzione è l’uso di almeno uno dei sali di formula
NH2
(I)
CH, k
- OOCHCCHCH2- -s — H2C
• nHX · nY NH-,
OH OH
(I)
HX è un acido minerale forte avente costante di dissociazione acida (pKa) inferiore a 2.5;
n ed m sono indipendentemente un numero compreso tra 0.5 e 2.0;
Y è ossido di calcio, ossido di magnesio, cloruro di calcio, cloruro di magnesio, solfato di calcio, solfato in magnesio e/o una loro miscela per la preparazione di un medicamento per il trattamento degli stati depressivi. Preferibilmente, HX è un acido selezionato tra acido cloridrico, acido solforico, acido fosforico, acido fosforoso, l’acido disolfonico e/o acido 1,4 butandisolfonico .
Gli esempi che seguono sono presenti al fine di meglio comprendere l’invenzione senza in alcun modo limitarla.
ESEMPI
Esempio 1
In due aliquote da 100 mL di acqua distillata sono stati disciolti 40 grammi di SAMe contenenti rispettivamente 0.5 oppure 2.0 moli di acido solforico.
Le soluzioni ottenute si filtrano su filtri da 0.20 pm fino a completa trasparenza.
Alle soluzioni acquose così preparate sono state aggiunte rispettivamente 0.5 oppure 1.0 moli di ossido di magnesio e nuovamente filtrate su filtro da 0.20 pm.
I due sali così preparati sono stati sottoposti a congelamento rapido con il metodo della nebulizzazione a freddo e successivamente sottoposti a liofilizzazione.
Si ottengono così due prodotti con le composizioni seguenti: SAMe . 0.5 H2S04. 0.5Mg2SO4. 0.4 H2O e SAMe . 2.0 H2S04. 1.0Mg2SO4. 0.4 H2O.
I sali hanno un aspetto bianco cristallino con granulometria compresa tra 50 e 300 pm e di forma perfettamente sferica. Sono estremamente solubili in acqua fino a c.a. 60 mg/mL.
La cromatografia ad alta risoluzione e su strato sottile evidenzia che il prodotto è libero da qualsiasi impurezza.
La tabella 1 riporta i dati analitici dei suddetti due sali.
Esempio 2
Vengono preparate due soluzioni acquose contenenti SAMe e acido solforico secondo il metodo descritto nell’Esempio 1.
Alle soluzioni acquose così preparate sono state aggiunte 0.5 oppure 1.0 moli di cloruro di magnesio e nuovamente filtrate su filtro da 0.20 pm. I due sali così preparati sono stati sottoposti a congelamento rapido per nebulizzazione a freddo e successiva liofilizzazione come nell’ esempio 1. Si ottengono così sei prodotti con le composizioni seguenti: SAMe . 0.5 H2S04. 0.5 MgCl2. 0.4 H2O e SAMe . 2.0 H2S04. 1.0 MgCl2. 0.4 H2O. I sali hanno un aspetto bianco cristallino con granulometria compresa tra 50 e 300 pm e di forma perfettamente sferica e risultano estremamente solubili in acqua fino a c.a. 60 mg/mL.
La cromatografia ad alta risoluzione su strato sottile, evidenzia che il prodotto è libero da qualsiasi impurezza.
La tabella 1 riporta i dati analitici dei suddetti due sali.
Esempio 3
Vengono preparate due soluzioni acquose contenenti SAMe e acido solforico secondo il metodo descritto nell’Esempio 1.
Alle soluzioni acquose così preparate sono state aggiunte 0.5 oppure 1.0 moli di CaC12 e nuovamente filtrate su filtro da 0.20 pm.
La soluzione è stata poi congelata e liofilizzata per nebulizzazione a freddo e successivamente sottoposta a liofilizzazione.
Si ottengono così sei prodotti con le composizioni seguenti: SAMe . 0.5 H2 S04. 0.5 CaCl2. 0.4 H2O e : SAMe . 2.0 H2S04. LO CaCl2. 0.4 H2O.
I sali hanno un aspetto bianco cristallino con granulometria compresa tra 50 e 300 pm e sono di forma perfettamente sferica. Detti sai risultano inoltre estremamente solubili in acqua fino a c.a. 60 mg/mL.
La cromatografia ad alta risoluzione e su strato sottile evidenzia che il prodotto è libero da qualsiasi impurezza.
La tabella 1 riporta i dati analitici dei suddetti due sali.
Esempio 4
In due aliquote da 100 mL di acqua distillata sono stati disciolti 40 grammi di SAMe contenenti rispettivamente 0.5 oppure 2.0 moli di acido cloridrico
Le soluzioni ottenute si filtrano su filtri da 0.20 pm fino a completa trasparenza.
Alle soluzioni acquose così preparate sono state aggiunte rispettivamente le a 0.5 e 1.0 moli di solfato di magnesio e nuovamente filtrate su filtro da 0.20 pm.
I due sali così preparati sono stati sottoposti a congelamento rapido per spraizzazione a freddo e successiva liofilizzazione.
Si ottengono così due prodotti con le composizioni seguenti: SAMe . 0.5 HC1 . 0.5Mg2SO4. 0.4 H2O e SAMe . 2.0 HC1 . LO Mg2S04. 0.4 H2O. I sali hanno un aspetto bianco cristallino con granulometria compresa tra 50 e 300 pm e di forma perfettamente sferica. Sono estremamente solubili in acqua fino a c.a. 60 mg/mL.
La cromatografia ad alta risoluzione e su strato sottile evidenzia che il prodotto è libero da qualsiasi impurezza.
La tabella 1 riporta i dati analitici dei suddetti due sali.
Esempio 5
Vengono preparate due soluzioni acquose contenenti SAMe e acido solforico secondo il metodo descritto nell’Esempio 4.
Alle soluzioni acquose così preparate sono state aggiunte 0.5 oppure 1.0 moli di cloruro di magnesio e nuovamente filtrate su filtro da 0.20 pm. La soluzione è stata poi congelata e liofilizzata per nebulizzazione a freddo e successivamente liofilizzata.
Si ottengono così sei prodotti con le composizioni seguenti: SAMe . 0.5 HC1 . 0.5 MgCl2. 0.4 H2O e SAMe . 2.0 HC1 . 1.0 MgCl2. 0.4 H2O.
I sali hanno un aspetto bianco cristallino con granulometria compresa tra 50 e 300 pm e di forma perfettamente sferica e risultano estremamente solubili in acqua fino a c.a. 60 mg/mL.
La cromatografia ad alta risoluzione su strato sottile, evidenzia che il prodotto è libero da qualsiasi impurezza.
La tabella 1 riporta i dati analitici dei suddetti due sali.
Esempio 6
Vengono preparate due soluzioni acquose contenenti SAMe e acido solforico secondo il metodo descritto nell’Esempio 4.
Alle soluzioni acquose così preparate sono state aggiunte 0.5 oppure 1.0 moli di cloruro di calcio e nuovamente filtrate su filtro da 0.20 pm.
La soluzione è stata congelata e liofilizzata per spraizzazione a freddo e successivamente liofilizzata.
Si ottengono così sei prodotti con le composizioni seguenti: SAMe . 0.5 HC1 . 0.5 CaCl2. 0.4 H2O e SAMe . 2.0 HC1 . 1.0 CaCl2. 0.4 H2O.
I sali hanno un aspetto bianco cristallino con granulometria compresa tra 50 e 300 μπι e di forma perfettamente sferica e risultano estremamente solubili
in acqua fino a c.a. 60 mg/mL.
La cromatografia ad alta risoluzione su strato sottile, evidenzia che il
prodotto è libero da qualsiasi impurezza.
La tabella 1 riporta i dati analitici dei suddetti due sali.
Tabella 1
Sale di SAMe Esempio % % Acido %
SAMe Ossido/Sale SAMe . 0.5H2SO4. Es.l 78.6 9.7 11.7
0.5MgSO4. 0.4 H20
SAMe . 2.0H2SO4. Es.l 56.0 27.4 16.6
1.0MgSO4. 0.4 H20
SAMe . 0.5H2SO4. Es.2 80.5 9.9 9.6
0.5MgCl . 0.4 H2O
SAMe . 2.0H2SO4. Es.2 57.7 28.5 13.7
1.0MgCl2.0.4 H20
SAMe . 0.5H2SO4. Es.3 71.2 8.8 20.0
0.5CaCl2. 0.4 3⁄4 O
SAMe . 2.0H2SO4. Es.3 56.4 27.9 15.7
1.0CaCl2. 0.4 3⁄4 O
SAMe . 0.5HC1 . Es.4 83.6 3.9 12.5
0.5MgSO4. 0.4 H2O
SAMe . 2.0HC1 . Es.4 75.0 13.9 11.9
1.0MgSO4.0.4 H20
SAMe . 0.5HC1 . Es.5 85.8 4.0 10.2
0.5MgCl2. 0.4 3⁄4 O
SAMe . 2.0HC1 . Es.5 70.3 13.0 16.7
1.0MgCl2. 0.4 H20
SAMe . 0.5HC1 . Es.6 84.3 4.0 11.7
0.5CaCl2. 0.4 H2O
SAMe. 2.0HC1 Es.6 68.2 12.6 19.2
1.0CaCl2. 0.4 3⁄4 O
Nelle Tabelle 2-13 che seguono sono riportati i valori percentuali ottenuti nelle prove di stabilità eseguite sui prodotti degli esempi 1-6. Le prove di stabilità sono state eseguite in stufe termostatate a 40 °C e 75 % R.H (tabelle 2-7) e 25 °C e 60 % R.H. (tabelle 8-13) conservando i campioni in buste di alluminio/alluminio termosaldate secondo i seguenti criteri:
è stata determinata la % di attivo per ogni punto di campionamento preso in considerazione.
Tabella 2
Esempio 1
SAMe . 0.5 H2S04. 0.5Mg2SO4. 0.4 H2O e SAMe . 2.0 H2S04.
1.0Mg2SQ4. 0.4 H2Q _ _ _ _
Umidità 30 gg 60gg 90gg 120gg 180gg
% % % % % %
K.F.
0.57 0.57 0.65 0.96 1.40 2.18
0.34 0.33 0.44 0.61 1.02 1.59
Tabella 3
Esempio 2
SAMe . 0.5H2SO4. 0.5MgCl2e SAMe . 2.< )H2S04. 1.0MgCl2Umidità 30 gg 60gg 90gg 120gg 180gg
% % % % % %
K.F.
0.61 0.36 0.70 1.16 1.66 2.45
0.52 0.19 0.34 0.82 1.12 1.87
Tabella 4
Esempio 3
SAMe . 0.5H2SO4. 0.5CaCl2e SAMe . 2.0H2SO4. 1.0CaCl2
Umidità 30 gg 60gg 90gg 120gg 180gg % % % % % % K.F.
0.23 0.48 0.76 1.48 1.98 3.99 0.35 0.17 0.42 0.92 1.52 2.70 Tabella 5
Esempio 4
Umidità 30 gg 60gg 90gg 120gg 180gg % % % % % % K.F.
0.82 0.48 0.78 1.54 1.98 2.78 0.52 0.27 0.49 0.67 1.46 1.62 Tabella 6
Esempio 5
Umidità 30 gg 60gg 90gg 120gg 180gg % % % % % % K.F.
0.54 0.56 0.87 1.45 1.99 2.67 0.44 0.27 0.45 1.14 1.45 1.89 Tabella 7
Esempio 6
SAMe . 0.5HC1 . 2.0CaCl2e SAMe . 2.0HC1 . 1.0CaCl2
Umidità 30 gg 60gg 90gg 120gg 180gg
% % % % % %
K.F.
0.45 0.66 0.86 1.63 1.97 2.96
0.34 0.36 0.59 0.95 1.37 2.20
Tabella 8
Esempio 1
SAMe . 0.5 3⁄4 S04. 0.5Mg2SO4. 0.4 3⁄4 O e SAMe . 2.0 H2S04.
1.0Mg2SQ4. 0.4 H2 0 _ _ _ _
Umidità 30 gg 90 gg 180 gg 360 gg 720gg
% % % % % %
K.F.
0.57 0.23 0.45 0.65 0.87 0.99
0.34 0.14 0.28 0.45 0.69 0.92
Tabella 9
Esempio 2
SAMe . 0.5H2S04. 0.5MgCl2e SAMe . 2.0H2SQ4. 1 0MgCl2Umidità 30 gg 90 gg 180 gg 360 gg 720gg
% % % % % %
K.F.
0.61 0.12 0.25 0.35 0.57 0.79
0.52 0.10 0.18 0.25 0.49 0.62
Tabella 10
Esempio 3
SAMe . 0.5H2SO4. 0.5CaCl2e SAMe . 2.0H2SQ4. 1.0CaCl2Umidità 30 gg 90 gg 180 gg 360 gg 720gg % % % % % % K.F.
0.23 0.23 0.35 0.57 0.78 0.99 0.35 0.16 0.29 0.35 0.68 0.82 Tabella 11
Esempio 4
Umidità 30 gg 90 gg 180 gg 360 gg 720gg % % % % % % K.F.
0.82 0.31 0.46 0.77 0.94 1.19 0.52 0.19 0.28 0.41 0.65 0.87 Tabella 12
Esempio 5
Umidità 30 gg 90 gg 180 gg 360 gg 720gg % % % % % % K.F.
0.54 0.35 0.43 0.76 0.90 1.07 0.44 0.17 0.37 0.58 0.74 0.98 Tabella 13
Esempio 6
SAMe . 0.5HC1 . 2.0CaCl2e SAMe . 2.0HC1 . 1.0CaCl2
Umidità 30 gg 90 gg 180 gg 360 gg 720gg
% % % % % %
K.F.
0.45 0.21 0.42 0.67 0.84 1.06
0.34 0.13 0.25 0.48 0.64 0.97
Nelle Tabelle 14-25 che seguono sono riportati i valori percentuali della degradazione dello stereoisomero S,S attivo valutati a 40°C e 75% di R.H. (Tabelle 14-19) e a 25°C e 65% di R.H.
Tabella 14
Esempio 1
SAMe . 0.5 H2S04. 0.5Mg2SO4. 0.4 H2O e SAMe . 2.0 3⁄4 S04.
1.0Mg2SQ4. 0.4 H2Q. _ _ _ _
T= 0 30 gg 60gg 90gg 120gg 180gg
% % % % %
98.2 90.8 88.8 85.6 82.6 78.6
97.5 91.3 89.4 84.1 81.3 75.8
Tabella 15
Esempio 2
SAM . 0.5] 3⁄4S04. 0,5MgCl2e SAMe . 2,0] 3⁄4S04. 1,0 MgCl2
T= 0 30 gg 60gg 90gg 120gg 180gg
% % % % %
98,2 89,8 86,8 83,6 80,6 77,6
97,2 89,3 85,3 83,3 89,3 75,3
Tabella 16
Esempio 3
SAMe . 0,5H2SO4. 0,5CaCl2e SAMe . 2,0] 3⁄4S04. 1,0 CaCl2T= 0 30 gg 60gg 90gg 120gg 180gg % % % % % 98,2 89,8 86,8 83,6 80,6 77,6 97,2 89,3 85,3 83,3 79,3 75,3 Tabella 17
Esempio 4
SAMe . 0,5HQ . 0,5MgSQ4e SAMe . 2,0HC1 . l,0MgSQ4T= 0 30 gg 60gg 90gg 120gg 180gg % % % % % 98,9 92,8 87,8 84,6 89,6 72,6 98,0 89,9 87,9 83,0 79,1 73,3 Tabella 18
Esempio 5
SAMe . 0,5HC1 . 0,5MgCl2e SAMe . 2,0HC1 . l,0MgCl2T= 0 30 gg 60gg 90gg 120gg 180gg % % % % % 98,9 92,5 89,8 84,5 82,6 76,6 97,4 92,9 87,8 83,4 82,1 78,2 Tabella 19
Esempio 6
SAMe . 0,5HC1 . 2,0CaCl2e SAMe . 2,0HC1 . l,0CaCl2T=0 30gg 60gg 90gg 120gg 180gg
% % % % %
97,6 92,3 91,8 85,4 83,6 80,6
97,9 92,3 88,9 85,4 82,5 79,2
Tabella 20
Esempio 1
SAMe . 0,5 3⁄4 S04. 0,5Mg2SO4. 0,4 3⁄4 O e SAMe . 2,0 H2S04. l,0Mg2SQ4. 0,4 H2_ _ _ _
T=0 30gg 90gg 180gg 360gg 720gg
% % % % %
98,2 97,8 96,8 95,6 92,6 88,6
97,5 97,3 96,4 94,1 91,3 89,8
Tabella 21
Esempio 2
SAMe . 0,5H2SQ4. 0,5MgCl2e SAMe . 2, 0H2SQ4. 1 0MgCl2
T=0 30gg 90gg 180gg 360gg 720gg
% % % % %
98,2 97,8 96,8 93,6 90,6 87,6
97,2 96,3 95,3 93,3 91,0 88,0
Tabella 22
Esempio 3
SAMe . 0,5H2SO4. 0,5CaCl2e SAMe . 2,0H2SO4. l,0CaCl2
T=0 30gg 90gg 180gg 360gg 720gg % % % % % 98,2 97,8 96,7 93,6 90,8 88,6 97,2 95,9 94,9 93,8 91,2 87,8 Tabella 23
Esempio 4
SAMe . 0,5HC1 . 0,5MgSQ4e SAMe . 2,0HC1 . l,0MgSQ4T=0 30gg 90gg 180gg 360gg 720gg % % % % % 98,9 97,8 95,8 94,3 91,6 88,2 98,0 86,5 95,6 93,0 9U 88,2 Tabella 24
Esempio 5
SAMe . 0,5HC1 . 0,5MgCl2e SAMe . 2,0HC1 . l,0MgCl2T=0 30gg 90gg 180gg 360gg 720gg % % % % % 98,9 96,5 94,8 93,7 92,6 89,5 97,4 96,6 95,7 94,7 92,5 88,0 Tabella 25
Esempio 6
SAMe . 0,5HC1 . 2,0CaCl2e SAMe . 2,0HC1 . l,0CaCl2T=0 30gg 90gg 180gg 360gg 720gg % % % % % 97,6 96,3 95,5 94,4 93,1 91,6 97,9 96,3 95,4 94,2 92,6 89,8

Claims (9)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Sale di S-adeno siime tionina (SAMe) di formula (I): CH, k OOCHCCHCH2 S - H,C nHX · nY NH2 OH OH (I) in cui HX è un acido minerale forte avente costante di dissociazione acida (pKa) inferiore a 2.5; n ed m sono indipendentemente un numero compreso tra 0.5 e 2.0; Y è ossido di calcio, ossido di magnesio, cloruro di calcio, cloruro di magnesio, solfato di calcio, solfato in magnesio e/o una loro miscela.
  2. 2. Sale secondo la rivendicazione 1 in cui detto acido minerale è selezionato tra di acido cloridrico, acido solforico, acido fosforico, acido fosforoso, l’acido disolfonico e/o acido 1,4 butandisolfonico.
  3. 3. Sale secondo la rivendicazione 1 in cui Y è MgCl.
  4. 4. Sale secondo la rivendicazione 1 in cui Y è CaCl2.
  5. 5. Sale secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti in forma di particelle ovali o sferiche.
  6. 6. Sale secondo una delle rivendicazioni precedenti avente dimensione particellare compresa tra 20 e 500 μπι.
  7. 7. Sale secondo la rivendicazione 6 avente dimensione particellare compresa tra 50 e 300 μπι.
  8. 8. Sale secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti comprendente almeno il 70% in peso di SAMe, preferibilmente dal 75 al 90 %.
  9. 9. Uso di almeno un sale secondo le rivendicazioni 1-8 per la preparazione di un medicamento per il trattamento degli stati depressivi.
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