ITMI20100319A1

ITMI20100319A1 - COMPOSITIONS INCLUDING MYOPROSITOL AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF RESPIRATORY DISEASES.

Info

Publication number: ITMI20100319A1
Application number: IT000319A
Authority: IT
Inventors: Vittorio Unfer
Original assignee: Lo Li Pharma Srl
Priority date: 2010-02-26
Filing date: 2010-02-26
Publication date: 2011-08-27

Description

COMPOSIZIONI COMPRENDENTI MIOINOSITOLO E IL LORO USO NEL TRATTAMENTO DELLE MALATTIE RESPIRATORIE. COMPOSITIONS INCLUDING MYOINOSITOL AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF RESPIRATORY DISEASES.

DESCRIZIONE DESCRIPTION

La presente invenzione riguarda composizioni comprendenti mioinositolo, il loro uso nel trattamento delle malattie respiratorie e un kit comprendente detta composizione o i suoi componenti . The present invention relates to compositions comprising myoinositol, their use in the treatment of respiratory diseases and a kit comprising said composition or its components.

Tra le malattie respiratorie sono comprese le patologie del tratto respiratorio superiore e inferiore e del parenchima polmonare, tra cui si può citare ad esempio l'asma bronchiale, una malattia che dà origine a broncocostrizione acuta reversibile associata a infiammazioni delle vie respiratorie e ad un iper-risposta a vari stimoli esterni che possono essere specifici (allergeni) , sostanze chimiche (istamina, meta colina) o agenti fisici (acqua nebulizzata agli ultrasuoni, aria fredda o agenti inquinanti). Respiratory diseases include diseases of the upper and lower respiratory tract and lung parenchyma, including for example bronchial asthma, a disease that gives rise to acute reversible bronchoconstriction associated with inflammation of the respiratory tract and hyper - response to various external stimuli which can be specific (allergens), chemicals (histamine, meta-choline) or physical agents (ultrasonic water spray, cold air or pollutants).

Un'altra patologia che interessa il tratto respiratorio superiore è la bronchiettasia, una patologia caratterizzata da una dilatazione anormale è permanente di uno o più bronchi e derivante generalmente da precedenti infezioni polmonari che dà origine ad una defezione del sistema mucociliare. Una clearance mucociliare inadeguata può dare origine a una attività ciliare anormale aumentando la secrezione di muchi la cui reologia risulta alterata. Il risultato clinico è una ritenzione del muco nelle vie aeree che può dare origine a infezioni ricorrenti, ostruzioni gravi delle vie aeree e tosse cronica. Another pathology that affects the upper respiratory tract is bronchiectasis, a pathology characterized by an abnormal and permanent dilation of one or more bronchi and generally resulting from previous pulmonary infections that gives rise to a defection of the mucociliary system. Inadequate mucociliary clearance can give rise to abnormal ciliary activity by increasing the secretion of mucus whose rheology is altered. The clinical result is mucus retention in the airways which can result in recurrent infections, severe airway obstructions and chronic cough.

Inoltre, la fibrosi cistica è una malattia genetica causata dalla mutazione del gene CFTR (regolatore della conduttanza trasmembranica della fibrosi cistica) la cui funzione è il controllo del trasporto degli ioni attraverso le membrane cellulari. A livello polmonare tale mutazione provoca una riduzione del contenuto idrico sulla superficie delle vie aeree dando origine a un accumulo di muco spesso e tenace. In pazienti affetti da fibrosi cistica, il sistema mucociliare è incapace di eliminare efficacemente il muco dando origine a infiammazioni croniche, infezioni, danni alle vie aeree e infine a insufficienza respiratoria. Perciò, terapie di elezione sono quelle atte a migliorare 1'idratazione delle vie aeree e la clearance del muco. Furthermore, cystic fibrosis is a genetic disease caused by the mutation of the CFTR gene (regulator of transmembrane conductance of cystic fibrosis) whose function is to control the transport of ions across cell membranes. In the lungs, this mutation causes a reduction in the water content on the surface of the airways, giving rise to an accumulation of thick and tenacious mucus. In patients with cystic fibrosis, the mucociliary system is unable to effectively clear mucus resulting in chronic inflammation, infections, damage to the airways and ultimately respiratory failure. Therefore, therapies of choice are those aimed at improving airway hydration and mucus clearance.

Il muco presente nel tratto respiratorio è normalmente costituito da un gel viscoelastico, le cui proprietà reologiche sono determinate principalmente dal contenuto di glicoproteine mucose e di acqua. La reologia e la quantità del muco in rapporto ai fattori ciliari sono i maggiori responsabili della clearance mucociliare. The mucus present in the respiratory tract is normally made up of a viscoelastic gel, whose rheological properties are mainly determined by the content of mucous glycoproteins and water. Rheology and quantity of mucus in relation to ciliary factors are the major contributors to mucociliary clearance.

A causa della presenza delle glicoproteine ramificate il comportamento reologico del muco può essere descritto come viscoelastico presentando caratteristiche sia di liquido che di solido. La viscosità è la resistenza allo scorrimento e rappresenta la capacità di un materiale ad assorbire energia cinetica. L'elasticità è la capacità di un materiale di immagazzinare l'energia impiegata per deformarlo. La viscoelasticità del muco può essere descritta ef ficacemente da due grandezze indipendenti: l'impedenza meccanica (G), che è la somma vettoriale della viscosità e dell'elasticità, e rappresenta il "fattore di rigidità" e la tangente delta, che è il rapporto tra la viscosità e 1'elasticità . Due to the presence of branched glycoproteins, the rheological behavior of the mucus can be described as viscoelastic, presenting both liquid and solid characteristics. Viscosity is the resistance to flow and represents the ability of a material to absorb kinetic energy. Elasticity is the ability of a material to store the energy used to deform it. The viscoelasticity of mucus can be effectively described by two independent quantities: the mechanical impedance (G), which is the vector sum of viscosity and elasticity, and represents the "stiffness factor" and the delta tangent, which is the ratio between viscosity and elasticity.

Generalmente si ha una relazione positiva tra la composizione solida del muco e le sue proprietà vìscoelastiche, sebbene tale relazione possa cambiare con la presenza di patologie. Generally there is a positive relationship between the solid composition of the mucus and its viscoelastic properties, although this relationship may change with the presence of pathologies.

Un'altra importante caratteristica fìsica del muco è la sua adesività, cioè la capacità di aderire ad una superficie solida. Dipende dalla tensione superficiale del muco, dall'idratazione e dal tempo di contatto. L'adesività è inversamente correlata alla clearance mucociliare. Another important physical characteristic of mucus is its adhesiveness, that is, the ability to adhere to a solid surface. It depends on the surface tension of the mucus, hydration and contact time. Adhesiveness is inversely related to mucociliary clearance.

Esistono due principali meccanismi di eliminazione del muco dalle vie aeree, cioè per azione ciliare, che è il meccanismo primario e attraverso l'azione della tosse che interviene quando l'azione ciliare è insufficiente o sovraccarica . There are two main mechanisms of elimination of mucus from the airways, that is by ciliary action, which is the primary mechanism and through the action of cough that occurs when the ciliary action is insufficient or overloaded.

L'esistenza di un intervallo ottimale dei valori delle proprietà viscoelas tiche suggerisce che le misure terapeutiche debbano essere studiate al fine di modificare la reologia delle secrezioni considerando lo stato iniziale del muco e monitorando le proprietà viscoelastiche . The existence of an optimal range of values of viscoelastic properties suggests that therapeutic measures should be studied in order to modify the rheology of secretions considering the initial state of the mucus and monitoring the viscoelastic properties.

Il mioinositolo è una delle diverse forme isomeriche dell<1>inositolo che può trovarsi in natura . Myoinositol is one of several isomeric forms of inositol that can occur in nature.

L'inositolo è una sostanza prodotta dall'organismo umano ed assunta quotidianamente con l'alimentazione. Inositol is a substance produced by the human body and taken daily with food.

L'inositolo ha formula bruta (C6H1206)identica a quella del glucosio ma diversa struttura ed è sintetizzato a partire dal glucosio 6-fosfato. Inositol has a brute formula (C6H1206) identical to that of glucose but with a different structure and is synthesized starting from glucose 6-phosphate.

Similmente alle vitamine del gruppo B, l'inositolo è idrosolubile, per cui un'eventuale integrazione è ben tollerata e priva di tossicità. Similarly to the B vitamins, inositol is water-soluble, so any supplementation is well tolerated and free from toxicity.

L'inositolo si presenta come polvere cristallina bianca inodore che è prontamente solubile in acqua. La relativa soluzione è neutra a tornasole ed è otticamente inattiva. Inositol comes as an odorless white crystalline powder that is readily soluble in water. Its solution is litmus neutral and is optically inactive.

Nelle cellule animali, e quindi anche in quelle umane, è presente prevalentemente nella forma di fosfatidilinositolo di membrana che è una molecola biologicamente attiva. Il fegato rappresenta l'organo chiave per la sua sintesi endogena, tale azione è anche espletata dai reni. In animal cells, and therefore also in human cells, it is mainly present in the form of membrane phosphatidylinositol which is a biologically active molecule. The liver is the key organ for its endogenous synthesis, this action is also carried out by the kidneys.

I tessuti animali e di alcune piante contengono inositolo. Animal and plant tissues contain inositol.

Nei tessuti animali si presenta come una componente dei fosfolipidi, sostanze che contengono fosforo, acidi grassi e basi azotate. Nelle cellule delle piante si presenta sotto forma di acido fitico, un acido organico che lega il calcio e il ferro in un complesso insolubile e interferisce con la loro assimilazione. La struttura dell 'inositolo gioca un ruolo fondamentale nei messaggeri secondari in cellule eucariotiche, come inositolo fosfato o come fosfatidilinositolo e fosfatidilinosi tolofosf ato. In animal tissues it occurs as a component of phospholipids, substances that contain phosphorus, fatty acids and nitrogenous bases. In plant cells it occurs in the form of phytic acid, an organic acid that binds calcium and iron in an insoluble complex and interferes with their assimilation. The structure of inositol plays a fundamental role in secondary messengers in eukaryotic cells, such as inositol phosphate or as phosphatidylinositol and phosphatidylinosis tolophosphate.

L' inositolo si trova in molti alimenti, in particolare nei cereali, nelle noci, nella frutta specialmente in meloni ed arance. Inositol is found in many foods, especially cereals, nuts, fruit, especially melons and oranges.

È stata dimostrata l'efficacia di inositolo per stimolare la produzione di lecitina nell'organismo. I grassi vengono spostati dal fegato alle cellule con l'aiuto della lecitina; l'inositolo, quindi, contribuisce al metabolismo dei grassi e aiuta a ridurre il tasso di colesterolo nel sangue. Combinato alla colina, impedisce l'indurimento dei grassi nelle arterie e protegge il fegato, i reni e il cuore. Inositol has been shown to be effective in stimulating the production of lecithin in the body. Fats are moved from the liver to the cells with the help of lecithin; therefore, inositol contributes to the metabolism of fats and helps to reduce the level of cholesterol in the blood. Combined with choline, it prevents the hardening of fats in the arteries and protects the liver, kidneys and heart.

Si è inoltre riscontrata l'utilità di inositolo anche nel nutrimento delle cellule cerebrali. Grandi quantità di inositolo si trovano nei nervi del midollo spinale, nel cervello e nel fluido cerebro -spinale . Inositol was also found to be useful in nourishing brain cells. Large amounts of inositol are found in the nerves of the spinal cord, brain, and cerebro-spinal fluid.

L'inositolo può trovarsi in diverse forme isomeriche, la più importante delle quali in natura è il mioinositolo . Inositol can be found in several isomeric forms, the most important of which in nature is myoinositol.

Il mioinositolo è una sostanza simile al sorbitolo, al mannitolo e allo xilitolo: questi ultimi hanno pure attratto l'interesse dell'industria farmaceutica per la fluidificazione delle secrezioni bronchiali e per una sua azione sul supporto alle difese naturali. Il mioinositolo è classificato come un componente del complesso B (riferendosi ad esso come B8) ed è sintetizzato dal corpo umano. Myoinositol is a substance similar to sorbitol, mannitol and xylitol: the latter have also attracted the interest of the pharmaceutical industry for the fluidification of bronchial secretions and for its action on supporting natural defenses. Myoinositol is classified as a component of the B complex (referring to it as B8) and is synthesized by the human body.

Attualmente il mioinositolo viene prodotto industrialmente per via semi-sintetica o per estrazione naturale. È ampiamente usato per vari scopi, sia nell'industria alimentare sia in medicina. Inoltre è uso comune da parte delle industrie alimentari inserire l'inositolo negli integratori alimentari e negli energy drink. Currently myoinositol is industrially produced semi-synthetic or by natural extraction. It is widely used for various purposes, both in the food industry and in medicine. It is also common for food industries to include inositol in food supplements and energy drinks.

Nel corpo umano, il suo assorbimento attraverso l'intestino è lentissimo, pertanto, rimanendo a lungo nel lume intestinale, ha un ben noto effetto lassativo. In the human body, its absorption through the intestine is very slow, therefore, remaining in the intestinal lumen for a long time, it has a well-known laxative effect.

Ha sapore dolce e per questa ragione è impiegato come dolcificante per alimenti destinati a soggetti diabetici, al pari del sorbitolo, in quanto non contribuisce ‘ad elevare la glicemia. It has a sweet taste and for this reason it is used as a sweetener for foods intended for diabetic subjects, like sorbitol, as it does not contribute to raising blood sugar.

Una delle sue proprietà chimica- fisiche è quella di catturare molecole d'acqua e di trattenerle legate alla sua struttura molecolare. One of its chemical-physical properties is that of capturing water molecules and keeping them tied to its molecular structure.

Il mioinositolo ha un'azione "osmoli ta", ben nota a livello del sistema nervoso centrale. Myoinositol has an "osmolite" action, well known in the central nervous system.

Alcuni studi hanno dimostrato che il mioinositolo può avere un certo effetto positivo sul sistema immunitario. Con esso si possono contrastare in maniera più efficace alcune infezioni batteriche e virali resistenti agli antibiotici, come capita per certe cistiti, enteriti, coliti. Insieme ad altre sostanze si può aumentare il potere immunitario dell'organismo degli ammalati di fibrosi cistica (o mucoviscidosi ) che così facilmente sono soggetti ad infezioni polmonari. Studies have shown that myoinositol can have a certain positive effect on the immune system. With it you can more effectively fight some bacterial and viral infections resistant to antibiotics, as happens for certain cystitis, enteritis, colitis. Together with other substances it can increase the immune power of the organism of patients with cystic fibrosis (or mucoviscidosis) who are so easily prone to pulmonary infections.

L'inositolo ha un tossicità estremamente bassa. In alcuni studi condotti sui topi si è fissata la dose orale letale (LD50)in 10 g/Kg. Nell'uomo si sono testate somministrazioni orali fino a 20 g/die per periodi fino a 6 settimane consecutive, e non si sono riscontrati gravi effetti collaterali neppure a tali dosaggi. Tali effetti collaterali si sono limitati quasi esclusivamente a sintomi gastrointestinali (diarrea, flatulenza, costipazione) . Inositol has extremely low toxicity. In some studies conducted on mice, the lethal oral dose (LD50) was fixed at 10 g / kg. In humans, oral administrations of up to 20 g / day have been tested for periods of up to 6 consecutive weeks, and no serious side effects have been found even at these dosages. These side effects were almost exclusively limited to gastrointestinal symptoms (diarrhea, flatulence, constipation).

Il mioinos itolo è presente nell'organismo adulto al pari del glucosio. Negli individui adulti tutto l'inositolo è virtualmente presente a livello cellulare, mentre nei feti e nei bambini immaturi e nati pretermine si riscontrano anche alte concentrazioni di mioinositolo a livello piasmatico . Mioinos itol is present in the adult organism like glucose. In adult individuals all inositol is virtually present at the cellular level, while high concentrations of myoinositol at the piasmatic level are also found in immature and preterm fetuses and children.

Il mioinositolo è un nutriente essenziale per le cellule umane per la loro crescita e sopravvivenza. L'inositolo promuove la maturazione di numerosi componenti del surfattante e può giocare un ruolo critico nella vita fetale e nella primissima vita neonatale. Da studi condotti è stato riscontrato che la somministrazione di inositolo per via enterale ha dato risultati statisticamente e clinicamente rilevanti nella riduzione di importanti effetti avversi presenti nei bambini prematuri (displasia broncopolmonare, emorragia intraventricolare, retinopatia) . Inoltre i bambini che hanno ricevuto mioinositolo hanno avuto una minore necessità di ventilazione artificiale (es. Hallmann et al, Archives of Il mioinositolo è un componente fondamentale del surfattante polmonare. Il surfattante polmonare è un'emulsione di lipidi, proteine e carboidrati, prodotta dai pneumociti di tipo II. La struttura bipolare dei suoi componenti gli conferisce un'azione tensioattiva. Il surfattante polmonare forma perciò un film monomolecolare sulla superficie interna degli alveoli riducendo dinamicamente la tensione superficiale all 'interiaccia tra l'aria e il tessuto polmonare durante l'inspirazione e l'espirazione. Myoinositol is an essential nutrient for human cells for their growth and survival. Inositol promotes the maturation of several surfactant components and can play a critical role in fetal life and very early neonatal life. From studies conducted it was found that the administration of inositol by the enteral route has given statistically and clinically relevant results in the reduction of important adverse effects present in premature babies (bronchopulmonary dysplasia, intraventricular haemorrhage, retinopathy). Furthermore, children who received myoinositol had less need for artificial ventilation (eg Hallmann et al, Archives of Myoinositol is a key component of pulmonary surfactant. Pulmonary surfactant is an emulsion of lipids, proteins and carbohydrates, produced by type II pneumocytes. The bipolar structure of its components gives it a surfactant action. The pulmonary surfactant therefore forms a monomolecular film on the internal surface of the alveoli, dynamically reducing the surface tension between the air and the lung tissue during inhalation and exhalation.

Nell'adulto sano il surfattante polmonare contiene principalmente fosfatidilcolina (65% dei fosfolipidi totali) , fosfatidilglicerolo (PGL), l'unico in grandi concentrazioni, e piccole quantità di altri fosfolipidi quali fosf atidiletanolamina, fosfatidilinositolo (PI), sf ingomielina (S) e altri lipidi. Durante lo sviluppo polmonare fetale, prima dello sviluppo finale, il surfattante non contiene fosf atidilglicerolo ma invece grandi quantità di fosfatidilinositolo . La composizione fosfolipidica del surfattante in pazienti adulti affetti da sindrome da distress respiratorio (ARDS) è simile a quella riscontrata nei bambini prematuri affetti da sindrome da distress respiratorio (IRDS), con basse quantità di fosfatidilinosi tolo e fosf atidilglicerolo . Inoltre si sono riscontrate basse quantità piasmatiche di mioinositolo. In healthy adults, pulmonary surfactant contains mainly phosphatidylcholine (65% of total phospholipids), phosphatidylglycerol (PGL), the only one in large concentrations, and small amounts of other phospholipids such as phosphatidylethanolamine, phosphatidylinositol (PI), sphingomyelin (S) and other lipids. During fetal lung development, prior to final development, surfactant does not contain phosphatidylglycerol but instead large amounts of phosphatidylinositol. The phospholipid composition of surfactant in adult patients with respiratory distress syndrome (ARDS) is similar to that found in premature babies with respiratory distress syndrome (IRDS), with low amounts of phosphatidylinosis and phosphatidylglycerol. In addition, low piasmatic amounts of myoinositol were found.

Il surfattante ha inoltre un importante ruolo nel sistema di difesa locale degli alveoli dalle aggressioni di agenti patogeni o irritanti esterni. Il surfattante riveste l'epitelio dell'intero sistema alveolare e impedisce che le particelle inalate, in particolare agenti infettivi come i batteri e i virus vengano direttamente a contatto con le membrane cellulari dell'epitelio alveolare. Viene così inibita l'adesione di tali agenti che è il meccanismo attraverso al quale si esplica la loro azione patogena . The surfactant also plays an important role in the local defense system of the alveoli from the aggression of pathogens or external irritants. The surfactant coats the epithelium of the entire alveolar system and prevents inhaled particles, especially infectious agents such as bacteria and viruses, from directly contacting the cell membranes of the alveolar epithelium. The adhesion of these agents is thus inhibited, which is the mechanism through which their pathogenic action takes place.

Da numerosi studi condotti su bambini prematuri affetti da sindrome da distress respiratorio (IRDS) emerge che la somministrazione di mioinositolo per via enterale in combinazione con glucocortìcoidi può potenziare l'azione di questi composti steroidei che inducono l'accelerazione della differenziazione del surfattante polmonare. From numerous studies conducted on premature babies with respiratory distress syndrome (IRDS) it emerges that the administration of enteral myinositol in combination with glucocorticoids can enhance the action of these steroid compounds that induce the acceleration of the differentiation of pulmonary surfactant.

Inoltre, studi riportano l'uso di mioinositolo, anche in combinazione con steroidi quali budesonide, beclometasone e desametasone, nella prevenzione del cancro polmonare (es. Lam et al. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2006, 15, 1526; Hecht et al Carcinogenesis , 2002, 23, 1455; Wattenberg et al. Carcinogenesis 2000, 21, 179; Witschi et al. Carcinogenesis 1999, 20, 1375). La somministrazione di mioinositolo è sempre effettuata per via orale, in combinazione con cibo o bevande come parte della dieta. Lam et al. riportano la somministrazione di dosi giornaliere da 12 a 30 g di mioinositolo a soggetti sani a rischio di sviluppare neoplasie polmonari, con variabilità individuale di assorbimento legata anche alla presenza di patologie concomitanti quali diabete, alterazione della tollerabilità al glucosio, insufficienza renale, epatopatia etc. Furthermore, studies report the use of myoinositol, also in combination with steroids such as budesonide, beclomethasone and dexamethasone, in the prevention of lung cancer (eg Lam et al. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2006, 15, 1526; Hecht et al Carcinogenesis , 2002, 23, 1455; Wattenberg et al. Carcinogenesis 2000, 21, 179; Witschi et al. Carcinogenesis 1999, 20, 1375). Administration of myoinositol is always done orally, in combination with food or drink as part of the diet. Lam et al. report the administration of daily doses of 12 to 30 g of myoinositol to healthy subjects at risk of developing lung neoplasms, with individual variability of absorption also linked to the presence of concomitant diseases such as diabetes, impaired glucose tolerability, renal failure, liver disease, etc.

Negli studi condotti sull'uomo sono segnalati effetti collaterali comprendenti disturbi gastrointestinali, significativo abbassamento della pressione sanguigna e alterazioni di parametri ematici come emoglobina e fosfatemia. Side effects including gastrointestinal disturbances, significant lowering of blood pressure and changes in blood parameters such as hemoglobin and phosphatemia have been reported in human studies.

Appare evidente che mioinositolo può avere significative potenzialità per il trattamento e la prevenzione di svariate patologie ma le formulazioni attualmente disponibili comportano la somministrazione di grandi quantità giornaliere di mioinositolo con rilevanti effetti collaterali. It is clear that myoinositol can have significant potential for the treatment and prevention of various diseases but the formulations currently available involve the administration of large daily quantities of myoinositol with significant side effects.

Compito del presente trovato è quello di fornire una composizione comprendente inosi tolo che ne permetta la somministrazione in quantità inferiori rispetto agli studi noti, con vantaggi economici e di tollerabilità per il paziente. The aim of the present invention is to provide a composition comprising inose which allows its administration in lower quantities than in known studies, with economic and tolerability advantages for the patient.

All'interno di detto compito, scopo del presente trovato è quello di fornire una formulazione di mioinositolo che ne permetta la somministrazione in modo da minimizzare gli effetti collaterali noti da studi anteriori. Within this aim, the object of the present invention is to provide a formulation of myoinositol which allows its administration so as to minimize the side effects known from prior studies.

Ulteriore scopo del presente trovato è quello di fornire una formulazione di mioinositolo in grado di avere un'azione efficace e specifica nel trattamento delle patologie delle vie respiratorie superiori ed inferiori e del parenchima polmonare. A further object of the present invention is to provide a formulation of myoinositol capable of having an effective and specific action in the treatment of pathologies of the upper and lower respiratory tract and of the lung parenchyma.

Questi ed altri compiti sono raggiunti dalla presente invenzione che in un aspetto riguarda una composizione per uso come aerosol, costituita da una soluzione di mioinositolo con una concentrazione di mioinositolo tra 3% in peso e 15% in peso rispetto al peso totale della composizione e opzionalmente uno o più altri agenti attivi. These and other tasks are achieved by the present invention which in one aspect relates to a composition for use as an aerosol, consisting of a solution of myoinositol with a concentration of myoinositol between 3% by weight and 15% by weight with respect to the total weight of the composition and optionally one or more other active agents.

In un altro aspetto, la presente invenzione riguarda l'uso di detta composizione per l'uso nel trattamento o la prevenzione di una patologia delle alte e basse vie respiratorie e del parenchima polmonare mediante somministrazione sotto forma di aerosol attraverso le vie respiratorie . In another aspect, the present invention relates to the use of said composition for use in the treatment or prevention of a pathology of the upper and lower respiratory tract and of the lung parenchyma by administration in the form of an aerosol through the respiratory tract.

In un altro aspetto, la presente invenzione riguarda un kit per uso farmaceutico comprendente detta composizione e un dispositivo per ottenere detta composizione in forma di aerosol. In another aspect, the present invention relates to a kit for pharmaceutical use comprising said composition and a device for obtaining said composition in the form of an aerosol.

In un altro aspetto, la presente invenzione riguarda un kit comprendente un primo componente costituito da una polvere di mioinositolo e opzionalmente di uno o più altri agenti attivi, un secondo componente selezionato tra acqua, una soluzione salina, o loro miscele, istruzioni per preparare una soluzione del primo componente nel secondo componente con una concentrazione di mioinositolo tra 3 e 15% in peso rispetto al peso totale della soluzione, istruzioni per preparare un aerosol da detta soluzione, e opzionalmente un dispositivo per ottenere detta composizione in forma di aerosol. In another aspect, the present invention relates to a kit comprising a first component consisting of a myoinositol powder and optionally one or more other active agents, a second component selected from water, a saline solution, or mixtures thereof, instructions for preparing a solution of the first component in the second component with a concentration of myoinositol between 3 and 15% by weight with respect to the total weight of the solution, instructions for preparing an aerosol from said solution, and optionally a device for obtaining said composition in the form of an aerosol.

Il termine "comprendente" significa "incluso" oltre a "costituito", ad esempio una composizione "comprendente" X può essere costituita esclusivamente da X o può includere altri costituenti addizionali, ad esempio X Y. The term "comprising" means "included" in addition to "consisting", for example a "comprising" composition X may consist exclusively of X or may include other additional constituents, for example X Y.

Con il termine "mioinositolo" si intende uno zucchero ciclico, o poliolo carbociclico , di formula bruta C6H1206e nome IUPAC cis-1,2,3,5 -trans- 4,6-cicloesanesolo . The term "myoinositol" refers to a cyclic sugar, or carbocyclic polyol, of the brute formula C6H1206e IUPAC name cis-1,2,3,5 -trans-4,6-cyclohexanesol.

Un aspetto del presente trovato riguarda una composizione per uso aerosol, costituita da una soluzione di mioinositolo con una concentrazione di mioinositolo tra 3% in peso e 15% in peso rispetto al peso totale della composizione e opzionalmente uno o più agenti attivi. One aspect of the present invention relates to a composition for aerosol use, consisting of a solution of myoinositol with a concentration of myoinositol between 3% by weight and 15% by weight with respect to the total weight of the composition and optionally one or more active agents.

Si è sorprendentemente trovato che dette composizioni permettono la somministrazione di inositolo con efficacia superiore e con minori effetti collaterali rispetto alle modalità di somministrazione note da studi anteriori. In particolare, l'azione terapeutica è esercitata in modo topico a livello dei bronchioli terminali e degli alveoli (tratto respiratorio) e del parenchima polmonare da parte delle particelle di soluzione comprendente mioinositolo sotto forma di aerosol . It has surprisingly been found that said compositions allow the administration of inositol with greater efficacy and with fewer side effects than the methods of administration known from prior studies. In particular, the therapeutic action is exerted topically at the level of the terminal bronchioles and alveoli (respiratory tract) and of the lung parenchyma by the particles of solution comprising myoinositol in the form of an aerosol.

La composizione dell'invenzione è particolarmente adatta alla formulazione come aerosol per somministrazione attraverso le vie respiratorie, in modo specifico per pazienti affetti da asma e patologie caratterizzate da insufficienza respiratoria. Si è sorprendentemente trovato che la somministrazione in forma di aerosol della composizione dell'invenzione permette di ottenere efficacia terapeutica paragonabile o superiore a quella di composizioni note riducendo notevolmente la dose giornaliera di mioinositolo . Tipicamente, i dosaggi somministrati per le composizioni note variano da 18 a 30 grammi/die (via orale) mentre tramite la composizione dell'invenzione è possibile raggiungere una pari efficacia terapeutica con dosi giornaliere tra 0,4 e 0,8 g/die, con una significativa riduzione degli effetti collaterali. The composition of the invention is particularly suitable for the formulation as an aerosol for administration through the respiratory tract, specifically for patients suffering from asthma and pathologies characterized by respiratory insufficiency. It has surprisingly been found that the administration in aerosol form of the composition of the invention allows to obtain therapeutic efficacy comparable or superior to that of known compositions by considerably reducing the daily dose of myoinositol. Typically, the dosages administered for the known compositions vary from 18 to 30 grams / day (orally) while through the composition of the invention it is possible to achieve an equal therapeutic efficacy with daily doses between 0.4 and 0.8 g / day, with a significant reduction in side effects.

Preferibilmente, nella composizione dell'invenzione detti uno o più agenti attivi includono acido ialuronic o ad una concentrazione tra 0,1 e 0,5% in peso rispetto al peso totale della composizione. Preferably, in the composition of the invention said one or more active agents include hyaluronic acid or at a concentration between 0.1 and 0.5% by weight with respect to the total weight of the composition.

Preferibilmente, nella composizione dell'invenzione detta soluzione è una soluzione iperosmolare e più preferibilmente 1'osmolari tà della soluzione è compresa tra 1000 e 1250 mOsm/kg . Preferably, in the composition of the invention said solution is a hyperosmolar solution and more preferably the osmolarity of the solution is comprised between 1000 and 1250 mOsm / kg.

Si è sorprendentemente trovato che la composizione dell'invenzione contenente una soluzione iperosmolare di mioinositolo è particolarmente efficace in quanto la soluzione iperosmolare determina un effetto idrofilo, che ha come conseguenza una idratazione del muco e quindi un effetto fluidificante. It has surprisingly been found that the composition of the invention containing a hyperosmolar solution of myoinositol is particularly effective since the hyperosmolar solution determines a hydrophilic effect, which results in a hydration of the mucus and therefore a fluidifying effect.

Preferibilmente, nella composizione dell'invenzione la soluzione è selezionata tra una soluzione in acqua, in soluzione salina e loro miscele . Preferably, in the composition of the invention the solution is selected from a solution in water, in a saline solution and their mixtures.

Più preferibilmente, nella composizione dell'invenzione la soluzione è una soluzione in soluzione salina. More preferably, in the composition of the invention the solution is a solution in saline solution.

La composizione dell'invenzione può essere utilizzata direttamente o dopo diluizione per la somministrazione attraverso le vie respiratorie sotto forma di aerosol. Opzionalmente, il diluente e/o la composizione finale possono essere trattati per assicurarne la sterilità. The composition of the invention can be used directly or after dilution for administration through the respiratory tract in the form of an aerosol. Optionally, the diluent and / or the final composition can be treated to ensure its sterility.

Preferibilmente, nella composizione dell'invenzione detta soluzione salina è una soluzione di sodio cloruro, bicarbonato di sodio e loro miscele. Preferably, in the composition of the invention said saline solution is a solution of sodium chloride, sodium bicarbonate and their mixtures.

Preferibilmente, nella composizione dell'invenzione detta soluzione salina è una soluzione di sodio cloruro, opzionalmente in cui la concentrazione di mioinositolo è tra 12 e 14% in peso rispetto al peso totale della composizione e/o la concentrazione di cloruro di sodio è tra 0,8 e 1% in peso rispetto al peso totale della composizione . Preferably, in the composition of the invention said saline solution is a sodium chloride solution, optionally in which the concentration of myoinositol is between 12 and 14% by weight with respect to the total weight of the composition and / or the concentration of sodium chloride is between 0 , 8 and 1% by weight with respect to the total weight of the composition.

Preferibilmente, nella composizione dell'invenzione detta soluzione salina è una soluzione di bicarbonato di sodio, opzionalmente in cui la concentrazione di mioinositolo è tra 12 e 14% in peso rispetto al peso totale della composizione e/o la concentrazione di bicarbonato di sodio è tra 1,3 e 1,4% in peso rispetto al peso totale della composizione. Preferably, in the composition of the invention said saline solution is a solution of sodium bicarbonate, optionally in which the concentration of myoinositol is between 12 and 14% by weight with respect to the total weight of the composition and / or the concentration of sodium bicarbonate is between 1.3 and 1.4% by weight with respect to the total weight of the composition.

Preferibilmente, la composizione dell'invenzione è sotto forma di aerosol. Più preferibilmente, detto aerosol comprende particelle di detta soluzione con diametro inferiore a 0,2 micrometri. Preferably, the composition of the invention is in the form of an aerosol. More preferably, said aerosol comprises particles of said solution with a diameter of less than 0.2 micrometers.

Preferibilmente, detto aerosol è ottenuto tramite nebulizzazione o erogazione a spray. Preferably, said aerosol is obtained by nebulization or spray delivery.

La composizione dell'invenzione può essere preparata utilizzando svariati metodi noti alla persona esperta nel ramo delle preparazioni farmaceutiche. Nel caso di soluzioni liquide, ad esempio è possibile ottenere detta composizione dissolvendo mioinositolo e almeno un eccipiente nel diluente, opzionalmente a caldo, e filtrando la soluzione così ottenuta attraverso un filtro sterile . The composition of the invention can be prepared using various methods known to the person skilled in the art of pharmaceutical preparations. In the case of liquid solutions, for example, it is possible to obtain said composition by dissolving myoinositol and at least one excipient in the diluent, optionally hot, and filtering the solution thus obtained through a sterile filter.

Un altro aspetto del trovato riguarda l'utilizzo di una composizione costituita da una soluzione di mioinositolo con una concentrazione di mioinositolo tra 3% in peso e 15% in peso rispetto al peso totale della composizione e opzionalmente uno o più altri principi attivi per la preparazione di un medicamento per il trattamento o la prevenzione di una patologia delle alte e basse vie respiratorie e del parenchima polmonare mediante somministrazione sotto forma di aerosol attraverso le vie respiratorie . Another aspect of the invention relates to the use of a composition consisting of a myoinositol solution with a concentration of myoinositol between 3% by weight and 15% by weight with respect to the total weight of the composition and optionally one or more other active ingredients for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of a pathology of the upper and lower respiratory tract and of the lung parenchyma by administration in the form of an aerosol through the respiratory tract.

Preferibilmente, per detto utilizzo la patologia è selezionata tra carcinoma polmonare, bronchiettasia, orofaringite acuta o cronica, raucedine, tosse di natura irritativa, postvirale o da inquinamenti ambientali, sindromi ambientali o da raffreddamento, postumi operatori in ORT, manifestazioni extraesofagee da reflusso gastrico a carico delle vie respiratorie {disfagia, faringiti croniche, tosse stizzosa) , broncopneumopatia cronica e asma. Preferably, for said use, the pathology is selected from lung carcinoma, bronchiectasis, acute or chronic oropharyngitis, hoarseness, cough of an irritative nature, postviral or environmental pollution, environmental or cooling syndromes, after-effects in ORT, extraesophageal manifestations from gastric reflux to burden of the respiratory tract (dysphagia, chronic pharyngitis, irritating cough), chronic pulmonary disease and asthma.

Più preferibilmente, la composizione dell'invenzione è utilizzata per il trattamento o la prevenzione di carcinoma polmonare o di bronchiettasia . More preferably, the composition of the invention is used for the treatment or prevention of lung cancer or bronchiectasis.

Preferibilmente , per il trattamento o la prevenzione di una patologia delle alte e basse vie respiratorie e del parenchima polmonare la composizione dell'invenzione è amministrata sotto forma di aerosol mediante l'utilizzo di nebulizzatori, spray, inalatori e/o instillazioni locali . Preferably, for the treatment or prevention of a pathology of the upper and lower respiratory tract and of the lung parenchyma, the composition of the invention is administered in the form of an aerosol through the use of nebulizers, sprays, inhalers and / or local instillations.

Ancor più preferibilmente, la composizione dell'invenzione è preferibilmente amministrata in forma di aerosol, con l'aiuto di un nebulizzatore. Even more preferably, the composition of the invention is preferably administered in the form of an aerosol, with the aid of a nebulizer.

In una forma di realizzazione maggiormente preferita, la composizione dell'invenzione è amministrata sotto forma di aerosol per la prevenzione del tumore del polmone. In a more preferred embodiment, the composition of the invention is administered in the form of an aerosol for the prevention of lung cancer.

In un'altra forma di realizzazione maggiormente preferita, la composizione dell'invenzione è amministrata sotto forma di aerosol a pazienti affetti da bronchettasia . In another more preferred embodiment, the composition of the invention is administered in the form of an aerosol to patients suffering from bronchectasis.

La dose terapeutica di mioinositolo amministrata varia a seconda dell'età delle condizioni del paziente e della via di somministrazione. La dose terapeutica giornaliera di somministrazione per via aerosolica varia tra i 400 mg e gli 800 mg die. The therapeutic dose of myoinositol administered varies according to the age of the patient's condition and the route of administration. The daily therapeutic dose of aerosol administration varies between 400 mg and 800 mg per day.

Un ulteriore aspetto del trovato riguarda un kit per uso farmaceutico comprendente una composizione costituita da una soluzione di mioinositolo con una concentrazione di mioinositolo tra 3% in peso e 15% in peso rispetto al peso totale della composizione e opzionalmente uno o più altri principi attivi e un dispositivo atto ad ottenere detta composizione in forma di aerosol . A further aspect of the invention relates to a kit for pharmaceutical use comprising a composition consisting of a myoinositol solution with a concentration of myoinositol between 3% by weight and 15% by weight with respect to the total weight of the composition and optionally one or more other active ingredients and a device suitable for obtaining said composition in the form of an aerosol.

Un ancora ulteriore aspetto del trovato riguarda un kit per uso farmaceutico comprendente un primo componente costituito da una polvere di mioinositolo e opzionalmente uno o più altri principi attivi, un secondo componente selezionato tra acqua, una soluzione salina, e loro miscele, istruzioni per preparare una soluzione del primo componente nel secondo componente con una concentrazione di mioinositolo tra 3 e 15% in peso rispetto al peso totale della soluzione, istruzioni per preparare una aerosol da detta soluzione e un dispositivo atto ad ottenere detta composizione in forma di aerosol. A still further aspect of the invention relates to a kit for pharmaceutical use comprising a first component consisting of a myoinositol powder and optionally one or more other active ingredients, a second component selected from water, a saline solution, and their mixtures, instructions for preparing a solution of the first component in the second component with a concentration of myoinositol between 3 and 15% by weight with respect to the total weight of the solution, instructions for preparing an aerosol from said solution and a device suitable for obtaining said composition in the form of an aerosol.

I seguenti esempi riportano alcune forme di realizzazione del trovato senza intendere limitarne lo scopo. The following examples show some embodiments of the invention without intending to limit the scope thereof.

Schema sintetico per la preparazione di una soluzione contenente 400 mg di mioinositolo (di seguito definita come preparazione A) Synthetic scheme for the preparation of a solution containing 400 mg of myoinositol (hereinafter referred to as preparation A)

La soluzione di mioinositolo contenente particelle inferiori a 0,2 micron è stata preparata utilizzando i componenti in·tabella 1. Tabella 1 The myoinositol solution containing particles smaller than 0.2 micron was prepared using the components in table 1. Table 1

Procedimento produttivo: Production process:

Caricare in un adatto dissolutore in acciaio inox AISI 316 sterile il 90% della quantità di acqua per preparazione iniettabili prevista dal processo di lavorazione. Load 90% of the quantity of water for injectable preparation required by the manufacturing process into a suitable dissolver in sterile AISI 316 stainless steel.

1. Riscaldare a 55-60°C. 1. Heat to 55-60 ° C.

2. Aggiungere sodio cloruro e agitare fino a completa dissoluzione. 2. Add sodium chloride and shake until completely dissolved.

3 . Aggiungere il mioinos itolo mantenendo la temperatura di 60-65°C e continuando l'agitazione fino a completa dissoluzione. 3. Add the mioinos itol maintaining the temperature of 60-65 ° C and continuing stirring until completely dissolved.

4. Raffreddare alla temperatura di 30-32°C. 4. Cool to a temperature of 30-32 ° C.

5. Aggiungere l'acqua rimanente e agitare per altri 10 minuti. 5. Add remaining water and shake for another 10 minutes.

6. Filtrare la soluzione acquosa attraverso filtro sterile da 0,2 micron. 6. Filter the aqueous solution through a 0.2 micron sterile filter.

7. Trasferire la soluzione acquosa all'infialatrice. 7. Transfer the aqueous solution to the filling machine.

8. Effettuare il riempimento delle fiale in vetro bianco tipo 1 con 3,1-3, 3 mi si soluzione acquosa . 8. Fill the type 1 white glass vials with 3.1-3.3 ml of aqueous solution.

9. Al termine del riempimento sterilizzare le fiale in autoclave a vapore alla temperatura di 121°C per 15 minuti. 9. After filling, sterilize the vials in a steam autoclave at 121 ° C for 15 minutes.

Con l'aiuto della strumentazione adeguata si valutano i seguenti parametri: With the help of suitable instrumentation, the following parameters are evaluated:

prima del riempimento delle fiale (punto 8): before filling the vials (step 8):

• Aspetto: soluzione limpida trasparente, inodore e incolore . • Appearance: clear, transparent, odorless and colorless solution.

• pH della soluzione: 5,50-6,50, • pH of the solution: 5.50-6.50,

• Controllo della carica batterica: < 10 ufc/ml. • Osmolarità: 1113 mOsm/Kg. • Control of the bacterial load: <10 ufc / ml. • Osmolarity: 1113 mOsm / Kg.

dopo il rilascio del prodotto: after product release:

• Aspetto: soluzione limpida trasparente, inodore e incolore. • Appearance: clear, transparent, odorless and colorless solution.

• pH della soluzione: 6,00-6,50. • pH of the solution: 6.00-6.50.

• Sterilità: prodotto sterile. • Sterility: sterile product.

La preparazione oggetto dell'invenzione è preferibilmente amministrata localmente in forma dì aerosol, con l'aiuto di un nebulizzatore. The preparation object of the invention is preferably administered locally in the form of an aerosol, with the help of a nebulizer.

Al fine di ottimizzare la somministrazione terapeutica via aerosol della soluzione di mioinositolo sono necessari studi per identificare i target anatomici interessati e gli strumenti e gli accessori per aerosol più adatti per le condizioni cliniche del paziente per lo scopo terapeutico desiderato. In order to optimize the therapeutic aerosol administration of the myoinositol solution, studies are needed to identify the anatomical targets involved and the aerosol tools and accessories most suitable for the patient's clinical condition for the desired therapeutic purpose.

1. Effetto del mioinositolo somministrato per via aerosolica sulla clearance del muco in pazienti con bronchiettasia . 1. Effect of myoinositol administered by aerosol on mucus clearance in patients with bronchiectasis.

L'obiettivo di questo studio è quello di indagare se l'inalazione di mioinositolo aumenta la clearance del muco in tali pazienti. The aim of this study is to investigate whether myoinositol inhalation increases mucus clearance in such patients.

Il "FEVi" o "VEMS" (Volume Espiratorio Massimo nel primo secondo) è una sigla usata in spirometria per indicare il volume di aria espirata nel corso del primo secondo di una espirazione massima forzata e indica il grado di pervietà delle grandi vie aeree. The "FEVi" or "FEVI" (Maximum Expiratory Volume in the first second) is an abbreviation used in spirometry to indicate the volume of air expired during the first second of a maximum forced expiration and indicates the degree of patency of the large airways.

Il valore "p" (o "p value" in inglese) e valori "r (s) " di un test di verifica di ipotesi condotto indica la probabilità di ottenere un risultato pari o più estremo di quello osservato. Sono anche indicati come livello di significatività osservato. The "p" (or "p value" in English) and "r (s)" values of a hypothesis test conducted indicate the probability of obtaining a result equal to or more extreme than that observed. They are also referred to as the observed significance level.

La bronchiettasia è una malattìa caratterizzata da una dilatazione abnorme e permanente dì uno o più bronchi, in genere a seguito di infezioni polmonari e di precedenti compromissioni del sistema muco ciliare, che hanno alterato la clearance mucocilìare. Le conseguenze possono essere continue e ripetute infezioni, tosse cronica, persistenza del muco, una ridotta attività respiratoria. Tutto ciò porta ad un aumento della produzione di muco associata ad una compromissione dell'attività mucocilliare . Bronchiectasis is a disease characterized by an abnormal and permanent dilation of one or more bronchi, usually following lung infections and previous compromises of the ciliary mucus system, which have altered mucocylary clearance. The consequences can be continuous and repeated infections, chronic cough, persistence of mucus, reduced respiratory activity. All this leads to an increase in mucus production associated with impaired mucocillary activity.

Il muco presente nelle vie aeree in pazienti affetti da broncoectasia si presenta spesso disidratato e appiccicoso e ciò determina un accumulo delle vie aeree determinando infiammazioni croniche, infezioni e una progressiva perdita della funzione polmonare. The mucus present in the airways in patients with broncoectasis is often dehydrated and sticky and this causes an accumulation of the airways leading to chronic inflammation, infections and a progressive loss of lung function.

Lo studio è stato condotto su 19 pazienti (16 uomini e 3 donne) di età compresa tra i 63 e 73 anni. Sono stati studiati i cambiamenti delle proprietà fisiche dell'espettorato dopo due settimane di trattamento per inalazione con mioinositolo (preparazione A, 400 mg) . L'espettorato è stato raccolto all'inizio e alla fine delle due settimane di trattamento in 14 pazienti che hanno partecipato allo studio. La preparazione A o il placebo è stata inalata due volte al giorno. The study was conducted on 19 patients (16 men and 3 women) aged between 63 and 73 years. Changes in the physical properties of sputum after two weeks of inhalation treatment with myoinositol (preparation A, 400 mg) were studied. Sputum was collected at the beginning and end of the two-week treatment in 14 patients who participated in the study. Drug A or placebo was inhaled twice a day.

Sono stati analizzati e valutati i seguenti parametri: il contenuto percentuale di solidi, la tensione superficiale, l'angolo di contatto e la viscosità . The following parameters were analyzed and evaluated: the percentage content of solids, the surface tension, the contact angle and the viscosity.

Dopo due settimane di trattamento con la preparazione A, la percentuale di solidi contenuti nel muco si è ridotta da 7,9 /- 2,8 a 5,2 /' 2,7% (P=0,03) . La tensione superficiale è passata da 81,5 /- 6,9 a 77,4 /- 7,2 mN/m (P<0,04) e l'angolo di contatto da 51,7 /- 6,9 a 46,5 /-6,6 gradi. Non ci sono stati cambiamenti significativi nelle proprietà viscoelastiche dell'espettorato (P>0,05). After two weeks of treatment with preparation A, the percentage of solids contained in the mucus decreased from 7.9 / - 2.8 to 5.2 / '2.7% (P = 0.03). The surface tension went from 81.5 / - 6.9 to 77.4 / - 7.2 mN / m (P <0.04) and the contact angle from 51.7 / - 6.9 to 46 , 5 / -6.6 degrees. There were no significant changes in the viscoelastic properties of the sputum (P> 0.05).

Il trattamento con placebo non ha dato effetti significativi sulle proprietà dell'espettorato. Placebo treatment did not have a significant effect on sputum properties.

La variazione nel contenuto dei solidi ha determinato un cambiamento nei valori di FEV!(r (s)=-0,79, P=0,004) e di FEF25-75%(r(s)=-0,81, P=0,003) e le variazioni percentuali della tensione superficiale e dell'angolo di contatto hanno determinato un cambiamento nella percentuale di FEVi (r(s)=-0,74, P=0,01 e r(s)=-0,65, P=0,03 rispettivamente) in questi pazienti. The change in solids content resulted in a change in FEV! (R (s) = - 0.79, P = 0.004) and FEF25-75% (r (s) = - 0.81, P = 0.003 ) and the percentage changes in surface tension and contact angle resulted in a change in the percentage of FEVi (r (s) = - 0.74, P = 0.01 and r (s) = - 0.65, P = 0.03 respectively) in these patients.

Il trattamento di due settimane con la preparazione A per inalazione ha migliorato 1'idratazione e le proprietà dell'espettorato nei pazienti trattati. Tale effetto è correlato ai cambiamenti nella funzionalità delle vie respiratorie . The two-week treatment with inhalation preparation A improved hydration and sputum properties in treated patients. This effect is related to changes in respiratory tract function.

La tabella 2 mostra le variazioni di FEVi /-s.e. (litri), considerata la variabile più significativa negli esami spirometrici. Tale tabella esprime i risultati di un test sull'efficacia della preparazione A. I valori sono stati rilevati per tutti i 14 pazienti, dopo 5 minuti dal trattamento con Placebo o con preparazione A. Table 2 shows the changes in FEVi /-s.e. (liters), considered the most significant variable in spirometric tests. This table expresses the results of a test on the effectiveness of preparation A. The values were detected for all 14 patients, 5 minutes after treatment with Placebo or with preparation A.

Tabella 2 Table 2

L'obiettivo del trattamento è quello di ridurre la produzione di muco, aumentando la clearance dello stesso. Per tale motivo è stato dimostrato che un trattamento con la preparazione A per via inalatoria aumenta la clearance in soggetti con patologie polmonari, quale la bronchiettasia . The goal of treatment is to reduce mucus production by increasing its clearance. For this reason it has been shown that treatment with inhaled preparation A increases clearance in subjects with lung diseases, such as bronchiectasis.

L'inalazione con la preparazione A può essere un metodo efficace per eliminare le secrezioni eccessive dalle vie aeree nei pazienti con bronchiettasia . Inhalation with preparation A can be an effective method of clearing excessive secretions from the airways in patients with bronchiectasis.

2.Effetto del mioinoisitolo sulla clearance del muco in pazienti con bronchiettasia 2.Effect of myinoisitol on mucus clearance in patients with bronchiectasis

Hanno preso parte allo studio 14 pazienti con problemi di bronchiettasia. Tutti i soggetti non sono mai stati fumatori e nessuno è in trattamento con antibiotici durante lo studio. Nella tabella 3 sono evidenziati i valori basali relativamente alle funzioni polmonari. Fourteen patients with bronchiectasis problems took part in the study. All subjects were never smokers and none were treated with antibiotics during the study. Table 3 shows the basal values for lung functions.

Tabella 3 Table 3

Soggetto Sex Età Altezza FEV, % FEV,/ FEFi^sx. preti FEV,% calata dopo Farmaci Regolarmente assunti anni cm Pred FVC% 400 mg mioinositolo Subject Sex Age Height FEV,% FEV, / FEFi ^ sx. priests FEV,% decreased after Drugs Regularly taken years cm Pred FVC% 400 mg myoinositol

68 159 86 62 51 13,9 Ciclesonide, salbutamolo 2 67 157 88 72 81 -3,8 Flixotide, salbutamolo 3 M 58 178 43 62 33 0,8 Salbutamolo 68 159 86 62 51 13.9 Ciclesonide, salbutamol 2 67 157 88 72 81 -3.8 Flixotide, salbutamol 3 M 58 178 43 62 33 0.8 Salbutamol

4 F 62 157 95 72 93 5.8 Flixotide 4 F 62 157 95 72 93 5.8 Flixotide

5 F 61 165 78 71 47 -3,8 Doxiciclina 5 F 61 165 78 71 47 -3.8 Doxycycline

6 55 166 55 62 32 6,1 Flixotide, salbutamolo 7 S4 158 74 59 68 13.0 Nil 6 55 166 55 62 32 6.1 Flixotide, salbutamol 7 S4 158 74 59 68 13.0 Nil

8 65 162 81 74 93 8.8 Nil 8 65 162 81 74 93 8.8 Nil

9 64 162 80 73 94 5.0 Tcrbutalina, doxiciclina 10 67 162 85 58 72 8,2 Terbutalina 9 64 162 80 73 94 5.0 Tcrbutaline, doxycycline 10 67 162 85 58 72 8.2 Terbutaline

11 67 156 72 64 48 4.0 Flixotide, salbutamolo 12 65 155 77 63 43 7,8 Ciclesonide, salmetcrolo 13 M 70 169 80 65 60 7.2 Nil 11 67 156 72 64 48 4.0 Flixotide, salbutamol 12 65 155 77 63 43 7.8 Ciclesonide, salmetcrole 13 M 70 169 80 65 60 7.2 Nil

14 M 61 175 72 65 69 2.3 14 M 61 175 72 65 69 2.3

Symbicort, nuelin, doxiciclina Media 6 ± 62162 ± 7 76 ± 13 65 ± 6 63 ± 22 5,0 ± 5,3 Symbicort, nuelin, doxycycline Mean 6 ± 62 162 ± 7 76 ± 13 65 ± 6 63 ± 22 5.0 ± 5.3

±SD ± SD

FEVi: Volume espiratorio forzato in un secondo; % FEVi: Forced expiratory volume in one second; %

pred: % del predetto; FVC: capacità vitale forzata; pred:% of predicted; FVC: forced vital capacity;

FEF -.™ :Media di flusso espiratorio forzato tra il 25 FEF -. ™: Mean of forced expiratory flow between 25

e il 75% della FVC. F: femmina; M: maschio. and 75% of the FVC. F: female; M: male.

In conclusione, l'inalazione di preparazione A aumenta in modo significativo la clearance del muco nei pazienti con bronchiettasia . Inoltre, l'inalazione di preparazione A può potenzialmente ridurre al minimo la ritenzione di muco portando beneficio ai pazienti che altrimenti richiedono un intervento al giorno per smaltire le secrezioni . In conclusion, inhalation of preparation A significantly increases mucus clearance in patients with bronchiectasis. Additionally, inhalation of Preparation A can potentially minimize mucus retention benefiting patients who otherwise require daily surgery to clear secretions.

L'aumento della clearance del muco in risposta al mioinositolo è dovuto probabilmente a causa di diversi fattori. Il muco in pazienti con bronchiettasia ha una più elevata percentuale di contenuto di solidi, che si riflette sulla disidratazione. La disidratazione del muco può verificarsi a seguito di uno squilibrio tra la quantità di muco secreto e l'acqua disponibile sulla superficie delle vie aeree. Il muco disidratato è viscoso, risulta appiccicoso e difficile da staccare. Il mioinositolo è un agente osmotico, pertanto si crea la forza trainante per l'afflusso di acqua nel lume delle vie aeree. I dati dimostrano che la preparazione A riduce la percentuale di solidi contenuti e migliori le proprietà di superficie dell'espettorato. The increase in mucus clearance in response to myoinositol is likely due to several factors. Mucus in patients with bronchiectasis has a higher percentage of solids content, which is reflected in dehydration. Mucus dehydration can occur as a result of an imbalance between the amount of mucus secreted and the water available on the surface of the airways. Dehydrated mucus is viscous, sticky and difficult to peel off. Myoinositol is an osmotic agent, therefore it creates the driving force for the inflow of water into the lumen of the airways. The data show that preparation A reduces the percentage of solids contained and improves the surface properties of the sputum.

3.Effetto chemiopreventivo del mioinositolo somministrato per via aerosolica vs mioinositolo somministrato per via orale in animali da esperimento 3.Chemopreventive effect of myoinositol administered by aerosol vs myoinositol administered orally in experimental animals

Lo studio è stato condotto su 15 topi che sono stati esposti per 6 mesi al fumo di sigaretta ad una concentrazione totale di 132 mg di particelle m sospensione. The study was conducted on 15 mice that were exposed to cigarette smoke for 6 months at a total concentration of 132 mg of suspension particles.

Gli animali sono stati assegnati in 3 gruppi casuali di 5 topi ciascuno, quali: The animals were assigned into 3 random groups of 5 mice each, such as:

1. Gruppo 1: nutriti con una dieta classica e sottoposti al fumo di tabacco. 1. Group 1: fed a classic diet and subjected to tobacco smoke.

2. Gruppo 2: nutriti con una dieta a base di mioinositolo e sottoposti al fumo di tabacco. 2. Group 2: fed on a diet based on myoinositol and subjected to tobacco smoke.

3. Gruppo 3: sottoposti al fumo di sigaretta, successivamente ad aria nebulizzata di preparazione A. 3. Group 3: subjected to cigarette smoke, then to preparation atomized air A.

Tutti gli animali sono stati collocati all'interno di gabbie per inalazione e sottoposti al fumo di tabacco per 6 ore al giorno, per 5 giorni alla settimana. Durante le prime due settimane la sospensione totale di particolato è stata di 71 mg (TSP)/m<3>. Per le successive 3 settimane gli animali sono stati sottoposti ad una sospensione di particolato pari a 86 mg/m<3>. Per il resto dell'esperimento, gli animali sono stati sottoposti ad una media di particolato pari a 132 mg/m<3>. All animals were placed in inhalation cages and subjected to tobacco smoke for 6 hours a day, 5 days a week. During the first two weeks the total suspension of particulate matter was 71 mg (TSP) / m <3>. For the next 3 weeks the animals were subjected to a suspension of particles equal to 86 mg / m <3>. For the remainder of the experiment, the animals were subjected to an average particulate matter of 132 mg / m <3>.

Dopo 6 mesi tutti i topi sono stati rimossi dalle loro camere di inalazione, riportati ad una dieta normale e ad un ambiente con aria microfiltrata. Dopo i successivi 6 mesi, i topi sono stati sacrificati e sottoposti a studio. Nella tabella 4 sono stati esposti i risultati dello studio . After 6 months, all mice were removed from their inhalation chambers, returned to a normal diet and to an environment with microfiltered air. After the next 6 months, the mice were sacrificed and subjected to study. The results of the study have been presented in table 4.

Dopo l'esposizione al fumo di tabacco per un periodo di 5 mesi, si sono analizzati i risultati che hanno evidenziato che: After exposure to tobacco smoke for a period of 5 months, the results were analyzed which showed that:

1. Per gli animali sottoposti alla sola dieta a base di placebo si è riscontrato uno sviluppo di tumore polmonare nell'80% dei casi (4 su 5). 1. For animals on a placebo-based diet alone, lung cancer was found in 80% of cases (4 out of 5).

2. Per gli animali che sono stati sottoposti ad una dieta a base di mioinositolo si è riscontrato uno sviluppo del tumore polmonare nel 40% dei casi (2 su 5). 2. For animals that were subjected to a diet based on myoinositol, lung cancer was found in 40% of cases (2 out of 5).

3. Per gli animali che sono stato sottoposti alla respirazione di aria nebulizzata di preparazione A si è riscontrato uno sviluppo del tumore polmonare pari al 20% dei casi (1 su 5). 3. For animals that were subjected to the respiration of aerosol spray of preparation A, lung tumor development was found in 20% of cases (1 in 5).

Trattamento Diagnosi Incidenza Dieta Normale (5 Sviluppo di 80 % Treatment Diagnosis Incidence Normal Diet (5 Development of 80%

topi) Tumore mice) Tumor

4 su 5 4 out of 5

Dieta a base di Sviluppo di 40% mioinositolo (10 Tumore Diet based on Development of 40% myoinositol (10 Tumor

g/kg) 2 su 5 g / kg) 2 out of 5

Inalazione di Sviluppo di 20,00% preparazione A per Tumore Inhalation of Development of 20.00% preparation A for Tumor

via aerosolica (400 1 su 5 via aerosol (400 1 out of 5

mg, 2 die) mg, 2 days)

Tabella 4. Table 4.

Se ne conclude che la somministrazione del mioinositolo costituisce un trattamento chemiopreventivo efficace contro lo sviluppo dei tumori del polmone indotti da fumo di tabacco. La somministrazione per via aerosolica ha dimostrato una significativa maggiore efficacia nel trattamento chemioprof ilattico di tale patologia, rispetto alla somministrazione per via orale. It is concluded that the administration of myoinositol constitutes an effective chemopreventive treatment against the development of lung tumors induced by tobacco smoke. The aerosol administration has shown a significant greater efficacy in the ilactic chemopropic treatment of this pathology, compared to the oral administration.

4._ Azione _ protettiva _ del_ mioinositolo sull'effetto broncocostrittivo indotto da specifici allergeni in soggetti asmatici. 4._ Protective _ action of myoinositol on the bronchoconstrictive effect induced by specific allergens in asthmatics.

Lo studio è stato condotto su 4 pazienti (2 uomini e 2 donne) di età 18, 26 e 19, 26 anni. Soggetti con documentata allergia al Dermatophagoides pteronyssinus . Nei primi interventi sulle funzionalità respiratoria per provocare un aumento dell'attività allergica, sono state trattati con una soluzione nebulizzata di 120 microgrammi della sostanza allergenica. Tutti i pazienti sono stati pre-trattati non in giorni consecutivi o con placebo (9% di una soluzione NaCl) o con la preparazione A (mioinositolo, 400 mg) per via aerosolica 30 minuti prima del test. The study was conducted on 4 patients (2 men and 2 women) aged 18, 26 and 19, 26 years. Subjects with documented allergy to Dermatophagoides pteronyssinus. In the first interventions on respiratory function to cause an increase in allergic activity, they were treated with a nebulized solution of 120 micrograms of the allergenic substance. All patients were pre-treated on consecutive days either with placebo (9% of a NaCl solution) or with preparation A (myoinositol, 400 mg) aerosolically 30 minutes before the test.

I valori di FEVi sono stati determinati al tempo di 1, 5, 15 e 30 minuti. FEVi values were determined at the time of 1, 5, 15 and 30 minutes.

Di seguito i risultati dopo il trattamento con placebo e soluzione nebulizzata con 120 microgrammi della sostanza allergenica. Si è evidenziata una caduta nei valori di FEVXrispettivamente : Below are the results after treatment with placebo and nebulized solution with 120 micrograms of the allergenic substance. There was a drop in FEVX values, respectively:

• Nel primo paziente a 5 minuti dopo il trattamento . • In the first patient 5 minutes after treatment.

• Nel secondo paziente a 30 minuti dopo il trattamento . • In the second patient 30 minutes after treatment.

• Nel terzo paziente a 15 minuti dopo il trattamento . • In the third patient 15 minutes after treatment.

• Nel quarto paziente a 30 minuti dopo il trattamento . • In the fourth patient 30 minutes after treatment.

Dopo il trattamento con la preparazione A si è riscontrata una totale protezione per il paziente nei confronti della sostanza allergenica. In tutti i casi non è stata riscontrata una riduzione significativa dell'FEVi nei pazienti trattati con la preparazione A, osservata invece nei pazienti trattati con placebo. After treatment with preparation A, total protection for the patient against the allergenic substance was found. In all cases there was no significant reduction in FEVi in patients treated with preparation A, which was observed in patients treated with placebo.

Claims

CLAIMS 1. Composition for use as an aerosol, consisting of a myoinositol solution with a concentration of myoinositol between 3% by weight and 15% by weight with respect to the total weight of the composition and optionally one or more other active agents.

Composition according to claim 1, wherein said one or more active agents include hyaluronic acid at a concentration between 0.1 and 0.5% by weight with respect to the total weight of the composition.

Composition according to one of claims 1 and 2, wherein said solution is a hyperosmolar solution, preferably said solution having an osmolarity between 1000 and 1250 mOsm / kg.

4. Composition according to any one of claims 1 to 3 wherein said solution is selected from a solution in water, in saline solution and their mixtures.

Composition according to any one of claims 1-4, wherein the solution is a solution in saline solution.

6. Composition according to any one of claims 1-5, wherein said saline solution is a solution of sodium chloride, sodium bicarbonate and their mixtures.

7. Composition according to claim 6, wherein said saline solution is an aqueous solution of sodium chloride, optionally wherein the concentration of myoinositol is between 12 and 14% by weight with respect to the total weight of the composition and / or the concentration of chloride sodium is between 0.8 and 1% by weight with respect to the total weight of the composition.

8. Composition according to claim 6, wherein said saline solution is an aqueous solution of sodium bicarbonate, optionally wherein the concentration of myoinositol is between 12 and 14% by weight with respect to the total weight of the composition and / or the concentration of bicarbonate sodium is between 1.3 and 1.4% by weight with respect to the total weight of the composition.

Composition according to one of claims 1 or 8, in the form of an aerosol.

10. Composition according to claim 9, wherein said aerosol comprises particles of said solution having a diameter of less than 0.2 micrometers.

11. Composition according to any one of claims 1 to 10 in the form of an aerosol obtained by nebulization or spray delivery.

Composition according to any one of claims 1 to 11 for use in the treatment or prevention of a pathology of the upper and lower respiratory tract and of the lung parenchyma by administration in the form of an aerosol through the respiratory tract.

13. Composition according to claim 12 wherein said pathology is selected from lung cancer, bronchiectasis, acute or chronic oropharyngitis, hoarseness, cough of an irritative, postviral or environmental pollution nature, environmental or cold syndromes, operative sequelae in ORT, extraesophageal manifestations of reflux gastric affecting the respiratory tract (dysphagia, chronic pharyngitis, irritating cough), chronic pulmonary disease and asthma.

Composition according to one of claims 12 and 13, wherein said administration in the form of an aerosol is an administration by using nebulizers, sprays, inhalers and / or local instillations.

Kit for pharmaceutical use comprising a composition according to one of claims 1-8 and a device for obtaining said composition in the form of an aerosol.

16. Kit including: - a first component consisting of a myoinositol powder and optionally one or more other active agents; - a second component selected from water, a saline solution, or mixtures thereof; - instructions for preparing a solution of the first component in the second component with a concentration of myoinositol between 3 and 15 by weight with respect to the total weight of the solution; - instructions for preparing an aerosol from said solution, e optionally a device for preparing an aerosol from said solution.