ITMI20101440A1 - Formulazioni inalatorie in forma di soluzioni o polveri secche, per la rimozione delle secrezioni mucose dall'apparato respiratorio - Google Patents

Description

“FORMULAZIONI INALATORIE IN FORMA DI SOLUZIONI O POLVERI SECCHE, PER LA RIMOZIONE DELLE SECREZIONI MUCOSE DALL’APPARATO RESPIRATORIOâ€

La presente invenzione riguarda formulazioni inalatorie in forma di soluzioni ipertoniche o di polveri secche contenenti un agente osmolarizzante e acido ialuronico di origine biotecnologica a basso peso molecolare o suoi sali.

Stato della tecnica

La clearance muco ciliare à ̈ sicuramente il principale sistema di protezione delle vie aeree. Il muco deve però avere caratteristiche ideali per potere svolgere a pieno la sua importante funzione di “intrappolamento†delle sostanze estranee che si sono introdotte nelle vie aeree.

In differenti patologie dell’apparato respiratorio il ristagno delle secrezioni nelle vie aeree e la loro conseguente disidratazione determina l’instaurarsi di condizioni predisponenti alla colonizzazione batterica e quindi alla evoluzione ingravescente della patologia in atto. La rimozione delle secrezioni muco purulente rappresenta un obiettivo farmacologico di primaria importanza.

In diverse malattie genetiche, quali ad esempio la fibrosi cistica o nella Sindrome di Kartagener, questo ristagno di muco disidratato nelle vie aeree, determina un rapido deterioramento della funzione polmonare, deterioramento che può portare a precoce morte. In altre patologie, come ad esempio la BPCO il ristagno delle secrezioni e la conseguente bronco ostruzione si verifica in una età più avanzata, ma può in ogni modo compromettere gravemente la funzione respiratoria.

Anche nelle patologie acute di originali virale, quale una banale influenza, il ristagno delle secrezioni mucose sono frequentemente responsabili dell’evoluzione negativa del quadro respiratorio.

Diversi farmaci mucolitici, con meccanismo muco-litico sono da anni impiegati. Tali farmaci agiscono depolimerizzando la mucina, grazie alla presenza di gruppi SH, riducendo così la viscosità delle secrezioni.

Altre molecole agiscono come muco cinetici accrescendo il volume di fluido nelle vie aeree e quindi inducendo la tosse facilitando così il distacco del muco dalle vie aeree.

Infine sono da anni impiegati principi attivi come la bromexina e l’ambroxolo che stimolano la produzione di surfattante e quindi facilitano lo scorrimento del muco nelle vie aeree.

Questi farmaci muco attivi hanno un’efficacia però limitata a quadri di ostruzione di modesta entità e di evoluzione acuta, ma sono poco efficaci nelle malattie ove l’ostruzione bronchiale à ̈ più severa e soprattutto cronica.

Nella fibrosi cistica il mancato funzionamento della proteina di canale CFTR, deputata allo scambio ionico di Na e Cloro tra la cellula e l’ambiente extracellulare, determina una riduzione dello strato liquido periciliare che riveste la mucosa respiratoria. Questo strato liquido superficiale, mantenuto costante dall’acqua che entra ed esce dalla cellula seguendo il flusso degli ioni Na e Cl, à ̈ normalmente pari a circa 10 µM.

Questo strato acquoso superficiale consente alle cilia dell’epitelio di muoversi completamente immerse nello strato liquido periciliare e di svolgere così pienamente il compito di rimuovere le secrezioni e tutto ciò che in esso à ̈ stato intrappolato per la eliminazione. Nei soggetti affetti da FC lo strato liquido periciliare à ̈ ridotto di oltre il 50% attestandosi sui 4 µM, questa riduzione di volume riduce la capacità delle cilia di muoversi adeguatamente e quindi riduce, sino ad annullare, il trasporto muco ciliare.

A causa della riduzione della clearance muco ciliare vi à ̈ ristagno di muco nelle vie aeree conseguente disidratazione, colonizzazione batterica e sviluppo delle condizioni ideali per una colonizzazione cronica da parte della flora patogena soprattutto Gram -.

La conseguente attivazione del sistema immunitario, l’impossibilità di eradicare la infezione batterica portano ad un processo flogistico a carico delle vie aeree e alla progressiva perdita di funzione respiratoria.

In altre patologie genetiche, ad esempio la DCP, le cause che portano al deficit di clearance possono essere diverse ma il risultato non à ̈ diverso da quello nella FC, infiammazione ed infezione cronica.

Caratterizza infatti l’evoluzione della FC, così come quella della DCP e della patologia cronico ostruttiva (BPCO), un marcato processo flogistico che si accompagna al quadro infettivo. In pratica in queste patologie s’instaura un ciclo vizioso noto come Ostruzione-Infezione-Infiammazione, ciclo vizioso in cui non à ̈ ancora oggi ben chiaro quale sia l’esatta sequenza ed in cui à ̈ chiara la progressiva auto alimentazione.

Da non molti anni alla terapia sistemica si à ̈ affiancata la terapia aerosolica ad esempio con antibiotici quali tobramicina, colimicina, ciprofloxacina, aztreonam e con muco attivi quali ad esempio Dornase alfa, un enzima in grado di frammentare il Dna contenuto nel muco riducendone quindi la viscosità.

Il vantaggio di tale via di somministrazione à ̈ quello di raggiungere il sito interessato riducendo l’interessamento sistemico, fatto importante in considerazione della cronicità del trattamento e della tossicità intrinseca di molti dei farmaci utilizzati.

Tutte le molecole impiegate per via inalatoria sono potenzialmente a rischio per due motivi, possono favorire la comparsa di broncospasmo, possono essere irritanti per le vie aeree e quindi rischiare di vanificare la portata della loro azione farmacologica aggravando il quadro flogistico polmonare. Tale rischio non à ̈ legato solo al singolo principio attivo, ma anche alla formulazione in se stessa, alle sue caratteristiche chimico fisiche nonché alla presenza di eventuali eccipienti.

La formulazione somministrabile per via aerosolica deve essere sterile per evitare il rischio di veicolare potenziali patogeni nelle vie aeree, deve avere un preciso range di pH, di osmolarità e deve dare origine a particelle di diametro aerodinamico medio inferiore ai 6 micron per potere raggiungere le vie aeree periferiche.

Tra i trattamenti più efficaci per facilitare la secrezione delle vie aeree à ̈ da tempo utilizzato il ricorso a soluzioni o polveri secche ad azione osmotica, quali soluzioni ipertoniche saline o mannitolo. Il principio di funzionamento di questi trattamenti à ̈ legato alla loro capacità di richiamare acqua nelle vie aeree favorendo il ripristinarsi di un film acquoso superficiale con conseguente ripristino della clearance muco ciliare.

Il trattamento con soluzioni o polveri ad azione osmotiche sono particolarmente efficaci proprio in quelle patologie come la FC e la DCP che si caratterizzano per una marcata ostruzione bronchiale dovuta ad un azzeramento della clearance. In questi soggetti l’alta concentrazione ionica di NaCl o l’alta concentrazione di mannitolo può esercitare la pressione osmotica a lungo perché non viene rimossa dalla clearance muco ciliare, come avverrebbe in un soggetto normale, oppure come avviene in un soggetto affetto da rallentamento muco ciliare di minore entità esempio bronchite cronico ostruttiva.

Soluzioni dal 3 al 9% di NaCl da nebulizzare mediante jet o mesh nebulizer sono da tempo utilizzate per idratare le vie aeree, migliorare la clearance ciliare e quindi facilitare la eliminazione delle secrezioni muco purulente. Più recentemente sono state proposte formulazioni in polvere secca da inalare a base di mannitolo. Il vantaggio di queste formulazioni in polvere secca à ̈ che riducono il tempo necessario all’inalazione e potenzialmente possono migliorare la compliance al trattamento, specialmente nei pazienti dove la terapia deve essere cronica.

L’inalazione di soluzioni iperosmolari di NaCl così come l’inalazione di NaCl in polvere secca o la inalazione di mannitolo in polvere secca, determinano con facilità una bronco ostruzione, una irritazione in gola e tosse anche di notevole entità, effetti che riducono la possibilità di raggiungere le vie aeree in profondità, riducono la frazione respirabile di prodotto a causa dell’alterazione dei flussi aerei respiratori e conseguente riduzione dell’efficacia del trattamento.

Va inoltre segnalato come la palatabilità della soluzione salina iperosmolare e l’accettabilità dell’inalazione delle polveri secche di NaCl e di mannitolo risulti alquanto limitata per gli effetti irritativi e broncocontratturanti indotti dalla inalazione con oltre il 30% dei pazienti che abbandona precocemente il trattamento.

Di fatto un elevato numero di pazienti non riesce ad effettuare con regolarità il trattamento per gli effetti indesiderati che si accompagnano alla nebulizzazione di soluzioni ipertoniche saline o di polveri secche di agenti osmotici.

L’utilizzo di eccipienti e di conservanti à ̈ altamente sconsigliabile, visto la destinazione di utilizzo e quindi i margini di manovra per migliorare la qualità delle formulazioni appare alquanto limitato. Gli eccipienti di corrente utilizzo per migliorare la scorrevolezza delle polveri o per adeguare il pH delle soluzioni o per aumentare la scadenza delle formulazioni sia soluzioni che polveri, possono svolgere azione pro flogistica sull’epitelio respiratorio e sono quindi sconsigliabili nelle formulazioni aerosol.

L’acido ialuronico à ̈ un polisaccaride lineare composto di acido glucuronico e N-acetilglucosamina appartenente alla famiglia dei Glicosaminoglicani.

L’acido ialuronico à ̈ un componente naturale della matrice extracellulare ed à ̈ presente ubiquitariamente in molti tessuti. L’acido ialuronico à ̈ utilizzato da anni in medicina, in ortopedia, per iniezione intraarticolare per aumentare la viscosità del liquido sinoviale, in oculistica, in otorinolaringoiatria ed in chirurgia estetica.

L’acido ialuronico, come tale, à ̈ atossico e privo di effetti allergizzanti. Per ognuna di queste attività sono raccomandati acidi ialuronici differenti sia per origine sia per peso molecolare. Più recentemente, l’acido ialuronico ad alto peso molecolare à ̈ stato suggerito per un utilizzo respiratorio per le sue capacità di ridurre il broncospasmo indotto dallo sforzo (G. Petrigni, L. Allegra, Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 19 (2006) 166-171).

Infatti un altro autore (L.I.Z. Kunz et al Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 19 (2006) 286–291) evidenziava come il ricorso di un Acido ialuronico di PM inferiore non aveva attività in tal senso.

Potenziali proprietà dell’acido ialuronico, che devono però ancora trovare conferma, sono state suggerite da diversi autori su target quali l’enfisema polmonare, la bronchite cronica e l’infezione da streptococco.

DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE

La necessità di disporre di formulazioni inalatorie con precise caratteristiche ha sinora limitato la disponibilità di prodotti con caratteristiche ideali.

Si à ̈ ora trovato che l’aggiunta di acido ialuronico o del suo sale sodico alle formulazioni a base di NaCl, in soluzione o in polvere secca, o di mannitolo in polvere secca, migliora le caratteristiche di tollerabilità dell’inalato riducendo il broncospasmo indotto dalla inalazione e, nel caso della soluzione, anche il fastidioso gusto salato, che permane a lungo dopo la inalazione provocando nausea nella stragrande maggioranza dei pazienti.

Si à ̈ trovato più particolarmente che à ̈ possibile migliorare la tollerabilità della inalazione di sostanze osmotiche aggiungendo alle stesse un acido ialuronico eventualmente salificato di origine biotecnologica e di basso peso molecolare compreso tra 50.000 e 500.000. L’acido ialuronico di origine estrattiva sia animale sia vegetale à ̈ risultato sorprendentemente meno efficace. probabilmente per la presenza di sostanze contaminanti. Anche il peso molecolare, che à ̈ preferibilmente compreso tra 250.000 e 400.000, à ̈ in contrasto con quanto riportato in letteratura che evidenzia come efficace solo l’acido ialuronico a PM superiore (circa 1.000 KDa).

Il contenuto in esotossine delle formulazioni dell’invenzione deve essere inferiore a 0,1 ppm.

La soluzione ipertonica contiene NaCl in percentuali tra 6 e 12% p/v, preferibilmente tra 6 e 9% p/v e ancora più preferibilmente 7% p/v. L’acido ialuronico a basso peso molecolare à ̈ compreso tra 0,05 e 0,3%, preferibilmente tra 0,05% e 0,2%, ancora più preferibilmente pari allo 0,1% p/v.

La soluzione da inalare à ̈ ripartita in flaconcini monodose da 4-5 ml ed à ̈ priva di eccipienti e di tamponi.

È stato poi trovato che la soluzione contenente acido ialuronico e NaCl alle concentrazioni iperosmolari, se ripartita in flaconcini monodose in PELLD (polietilene a bassa densità), à ̈ meno suscettibile alla variazione di pH rispetto al polietilene. In questo modo à ̈ stato possibile non inserire tamponi.

Le formulazioni dell’invenzione in forma di soluzioni ipertoniche contengono NaCl e acido ialuronico biotecnologico a basso peso molecolare e sono prive di eccipienti garantendo un pH ottimale compreso tra 5 e 6,5 stabile nel tempo e una maggiore durata della formulazione.

Si à ̈ anche trovato che, quando inalati come formulazioni in polvere secca micronizzata, gli agenti osmolarizzanti (NaCl e mannitolo) risultano meglio tollerabili, meno broncocontratturanti e meno tossigeni quando associati ad acido ialuronico di basso peso molecolare(LMW) in rapporti agente osmolarizzante:acido ialuronico compresi tra 100:0.05 e 100:1.

L’aggiunta di acido ialuronico migliora anche la scorrevolezza delle polveri migliorando la distribuzione polmonare.

L’invenzione ha pertanto per oggetto formulazioni inalatorie in forma di soluzioni ipertoniche o di polveri secche contenenti un agente osmolarizzante scelto fra NaCl e mannitolo e acido ialuronico di origine biotecnologica a basso peso molecolare o suoi sali, prive di eccipienti quali preservanti. Le formulazioni in forma di soluzione sono preferibilmente distribuite in flaconi monodose di polietilene a bassa densità mentre le formulazioni in polvere sono preferibilmente distribuite in capsule.

La nebulizzazione della polvere può avvenire con un qualsiasi dispositivo commerciale sia DPI che pMDI: sono preferiti i DPI, cioà ̈ dispositivi attivati dall’atto inspiratorio del paziente.

Sono riportati di seguito a titolo di esempio le composizioni di alcune formulazioni dell’invenzione.

ESEMPI

1. Flaconcino monodose in PE bassa densità da 5 ml

NaCl 7% p/v

Sodio ialuronato 0,1% (biotecnologico PM 300.000-450.00)

Soluzione a pH 4,5-5,5.

2. Flaconcino monodose da 4 ml

NaCl 7%

Sodio ialuronato 0,1% (biotecnologico PM 250.000-400.000)

Soluzione pH 4,5-6.5.

3. Flaconcino monodose da 5 ml

NaCl 9% p/v

Sodio ialuronato 0,1% (biotecnologico PM 250.000-400.000).

4. Flaconcino monodose da 4 o 5 ml

NaCl 6% p/v

Sodio ialuronato 0,1% (biotecnologico PM 250 000-400.000) pH soluzione 4 - 6.5.

5. Capsule da inalare di polvere micronizzata

NaCl 350 mg

Acido ialuronico 3,5 mg (biotecnologico 250 000-400.000).

6. Polvere micronizzata da inalare distribuita in capsule NaCl 350 mg Acido ialuronico (biotecnologico 250 000-400.000) 0,35 mg.

7. Polvere micronizzata da inalare distribuita in capsule

NaCl 250 mg

Acido ialuronico (biotecnologico 250 000-400.000) 0,25 mg.

8. Capsule da inalare di polvere micronizzata Mannitolo 300 mg Acido ialuronico (biotecnologico 250 000-400.000) 3 mg.

9. Polvere micronizzata da inalare distribuita in capsule Mannitolo 420 mg

Acido ialuronico (biotecnologico 250 000-400.000) 0,5 mg.

Claims (10)

1. RIVENDICAZIONI 1. Formulazioni inalatorie in forma di soluzioni ipertoniche o di polveri secche contenenti un agente osmolarizzante scelto fra NaCl o Mannitolo e acido ialuronico di origine biotecnologica a basso peso molecolare o un suo sale, prive di conservanti o eccipienti.
2. 2. Formulazioni inalatorie secondo la rivendicazione 1 in forma di soluzioni ipertoniche saline in cui il cloruro di sodio à ̈ presente in percentuale compresa tra il 6 e il 12% p/V e l’Acido ialuronico o un suo sale à ̈ presente in percentuale compresa tra 0,05% e 0,3%.
3. 3. Formulazioni secondo la rivendicazione 2, distribuite in flaconi monodose di polietilene a bassa densità.
4. 4. Formulazioni secondo la rivendicazione 2 o 3 in cui l’agente osmolarizzante à ̈ presente in percentuali comprese tra 6 e 9%, preferibilmente 7%.
5. 5. Formulazioni secondo una delle rivendicazioni da 1 a 4 in cui il peso molecolare dell’acido ialuronico o di un suo sale à ̈ compreso tra 50.000 e 500.000.
6. 6. Formulazioni secondo la rivendicazione 1 in forma di polveri secche.
7. 7. Formulazioni secondo la rivendicazione 6 in cui il rapporto agente osmolarizzante:acido ialuronico à ̈ compreso tra 100:0.05 e 100:1.
8. 8. Formulazioni secondo la rivendicazione 6 o 7 in cui l’agente osmolarizzante à ̈ il cloruro di sodio.
9. 9. Formulazioni secondo la rivendicazione 6 o 7 in cui l’agente osmolarizzante à ̈ il mannitolo.
10. 10. Formulazioni secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-9 per la rimozione delle secrezioni bronchiali. Milano, 30 luglio 2010