JP2000178243A - ビフェニルアミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 臨床応用可能なＦＸａ抑制剤となり得る新規
化合物を提供することである。 【解決手段】 下記式（１） 具体的には、例えば で表されるビフェニルアミジン誘導体またはその薬学的
に許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は式（１）で示される
新規な選択的な活性化血液凝固第Ｘ因子（以下ＦＸａと
略す）抑制剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】抗凝固療法は、心筋梗塞、脳血栓症、末
梢動脈血栓症、深部静脈血栓症等の血栓塞栓性疾患に対
して、内科的治療・予防法として重要な役割を担ってい
る。

【０００３】特に慢性の血栓症の予防に於いては、長期
投与可能な安全かつ適切な経口抗凝固剤が必要である。
しかし、現状では、抗凝固能のコントロールが難しいワ
ルファリンカリウムが存在するだけであり、より使いや
すい抗凝固剤が求められている。

【０００４】抗トロンビン剤は、従来から抗凝固剤とし
て開発が進められているが、例えば、ヒルジンに見られ
るような副作用として出血傾向をきたす危険性があるこ
とが知られていた。血液凝固カスケードでトロンビンの
上流に位置するＦＸａの抑制は、機構的にトロンビンの
抑制より効率的であり、かつＦＸａ抑制剤においては、
このような副作用が弱く、臨床的に望ましいことが明ら
かになってきた。

【０００５】ＦＸａ阻害活性を示すビフェニルアミジン
化合物が、第１７回メディシナルケミストリーシンポジ
ウム、第６回医薬化学部会年会要旨集，１８４−１８
５，１９９７に記載されている。しかし、本発明化合物
は、Ｓ１ポケットと相互作用するであろうビフェニルア
ミジン構造とアリール結合サイトと相互作用するであろ
う環状構造との結合にヘテロ原子を活用している点で構
造上、明瞭に異なる新規な化合物である。

【０００６】また、環状イミノ誘導体（特開平４−２６
４０６８号公報）は、ビフェニルアミジン誘導体を開示
しているが、本発明は、ベンジル位でヘテロ原子による
結合をしている点で明瞭に異なる。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、臨床
応用可能なＦＸａ抑制剤となり得る新規化合物を提供す
ることである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するため鋭意検討を重ねた結果、下記式（１）

【０００９】

【化６】

【００１０】［式（１）中、Ａ¹はアミジノ基を表し、
Ｒ¹は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
水酸基、アミノ基、ニトロ基、Ｃ_1〜10アルキル基、ま
たは、Ｃ_1〜10アルコキシ基を表し、Ｒ²は、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、水酸基、アミノ基、Ｃ_1〜10
アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ_1〜10アルコキシカ
ルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルコキ
シカルボニル基、カルバモイル基（カルバモイル基を構
成する窒素原子は、モノ−もしくは、ジ−Ｃ_1〜10アル
キル基で置換されていても良く、またはアミノ酸の窒素
原子でもよい。）、Ｃ_1〜10アルキルカルボニル基、Ｃ
_1〜10アルキルスルフェニル基、Ｃ_1〜10アルキルスルフ
ィニル基、Ｃ_1〜10アルキルスルホニル基、モノ−もし
くはジ−Ｃ_1〜10アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ
−Ｃ_1〜10アルキルアミノスルホニル基、スルホ基、ホ
スホノ基、ビス（ヒドロキシカルボニル）メチル基、ビ
ス（アルコキシカルボニル）メチル基、又は５−テトラ
ゾリル基を表し、Ｒ³は、水素原子、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、Ｃ
_1〜10アルキル基、Ｃ_1〜10アルコキシ基、カルボキシル
基、又はＣ_1〜10アルコキシカルボニル基を表し、Ｘ
¹は、式 −ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−，−Ｎ（Ｒ⁴）−，−ＣＯ−Ｎ
（Ｒ⁵）−，−Ｎ（Ｒ⁵）−ＣＯ−，−Ｎ（Ｒ⁵）−ＳＯ₂
−，−ＳＯ₂−Ｎ（Ｒ⁵）−， （式中、Ｒ⁴は、水素原子、Ｃ_1〜10アルキル基、Ｃ
_1〜10アルキルカルボニル基、Ｃ_1〜10アルキルスルホニ
ル基を表し、Ｒ⁵は、水素原子、Ｃ_1〜10アルキル基、ア
リール基を表す。）を表し、Ｙ¹は、フェニル基、また
はナフチル基、または１〜２環性芳香族複素環基（これ
らの芳香環は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_1〜10アルキ
ル基、Ｃ_1〜10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、
アリール基、メチレンジオキシ基、Ｃ_1〜10ヒドロキシ
アルキル基、カルボキシル基、Ｃ_1〜4アルコキシカルボ
ニル基、Ｃ_1〜10アルキルスルフェニル基、Ｃ_1〜10アル
キルスルフィニル基、Ｃ_1〜10アルキルスルホニル基、
モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、１−ピロリジノ
基、１−ピペリジノ基、Ｃ_1〜10アミノアルキル基、モ
ノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル基、スルホ
基、ホスホノ基などの置換基を１〜３個有していてもよ
い。）、あるいは、下記式（Ｉ）

【００１１】

【化７】

【００１２】（式（Ｉ）中、Ｗ¹は、結合、または式 −Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ⁶）− （式中、Ｒ⁶は、水素原子、Ｃ_1〜10アルキル基、Ｃ
_1〜10アルキルカルボニル基、Ｃ_1〜10アルキルスルホニ
ル基、またはアリール基を表す。）で示される構造を表
し、ｐ、ｑは、４≧ｐ＋ｑ≧２（ただし、Ｗ¹が結合を
示す場合は、４≧ｐ＋ｑ≧３）を満たす０〜３の整数を
表す。）で示される基、あるいは下記式 −ＮＨ−ＣＯ−Ｚ （式中、ＺはＣ_1〜10アルキル基またはアリール基（上
記、Ｚのアルキル基またはアリール基は、Ｃ_1〜4アルキ
ル基、水酸基、アミノ基、モノ−もしくはジアルキルア
ミノ基、ハロゲン原子、Ｃ_1〜4アルコキシ基、カルボキ
シル基、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル基によって置換さ
れていても良い。）を表す。）で示される基を表し、ｍ
は、１〜３の整数を表し、ｎは、０〜３の整数（ただ
し、Ｙ¹が式：−ＮＨ−ＣＯ−Ｚ¹で表される場合はｎは
０ではない。）を表す。］で表されるビフェニルアミジ
ン誘導体またはその薬学的に許容される塩を見いだし、
本発明を完成するに至ったものである。

【００１３】以下、本発明について詳細に説明する。本
明細書中の式（１）、式（２）または式（３）の化合物
の置換基に対する上記の定義において、「Ｃ_1〜4アルキ
ル基」とは、炭素数１〜４個を有する直鎖状、分枝状ま
たは環状の炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソ
ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基等を
表し、中でもメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基が好ましい。

【００１４】「Ｃ_1〜10アルキル基」とは、炭素数１〜
１０個を有する直鎖状、分枝状または環状の炭化水素基
を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブ
チル基、ペンチル基、ネオペンチル基、イソペンチル
基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘ
キシル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチ
ルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル
基、ヘプチル基、イソヘプチル基、１−メチルヘキシ
ル、２−メチルヘキシル、オクチル基、２−エチルヘキ
シル基、ノニル基、デシル基、又は１−メチルノニル
基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオ
クチル基、アダマンチル基等を表わし、中でもメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロヘキシル基が好まし
く、とくに置換基Ｙ¹、Ｙ²、またはＹ³中に含まれる置
換基である場合はメチル基、エチル基、イソプロピル基
がとくに好ましい。

【００１５】「アリール基」とは、具体的には、フェニ
ル基、ナフチル基、チオフェニル基、ピリジル基などの
芳香環基を意味し、好ましくは、フェニル基、ナフチル
基である。

【００１６】「アラルキル基」とは、具体的には、ベン
ジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、１−ナフ
チルメチル基、２−ナフチルメチル基等が挙げられ、好
ましくはベンジル基である。

【００１７】「Ｃ_1〜4アルキルカルボニル基」として
は、炭素数１〜４個の直鎖又は分枝状または環状のアル
キル側鎖を有するを持つカルボニル基を表わし、例えば
ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル
基、イソブチリル基、ピバロイル基等を意味し、好まし
くは炭素数１〜３個のアセチル基、プロピオニル基であ
る。

【００１８】「Ｃ_1〜10アルキルカルボニル基」として
は、炭素数１〜１０個を有する直鎖又は分枝状または環
状の炭素鎖を持つカルボニル基を表し、例えばホルミル
基、アセチル基、プロピオニオル基、ブチリル基、イソ
ブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル
基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル
基、ノナノイル基、シクロペンチルカルボニル基、シク
ロヘキシルカルボニル基等を意味し、好ましくは炭素数
１〜８個のアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、
ヘキサノイル基、オクタノイル基である。

【００１９】「アリールカルボニル基」とは、ベンゾイ
ル基、４−メトキシベンゾイル基、３−トリフルオロメ
チルベンゾイル基、又は複素環が結合したカルボニル基
等を意味し、好ましくは、ベンゾイル基である。

【００２０】「アリールオキシカルボニル基」とは、フ
ェノキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基、
４−メチルフェノキシカルボニル基、３−クロロフェノ
キシカルボニル基、４−メトキシフェノキシカルボニル
基、又はインダン−５−イルオキシカルボニル基等を意
味し、好ましくはフェノキシカルボニル基、インダン−
５−イルオキシカルボニル基である。

【００２１】「アラルコキシカルボニル基」とは、ベン
ジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシ
カルボニル基、３−トリフルオロメチルベンジルオキシ
カルボニル基、３−オキソヒドロイソベンゾフラニルオ
キシカルボニル基等を意味し、好ましくはベンジルオキ
シカルボニル基、３−オキソヒドロイソベンゾフラニル
オキシカルボニル基である。

【００２２】「Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル基」とは、
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポ
キシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブト
キシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、 ｓｅ
ｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル基、アセトキシ基などの炭素数１〜４のアルコキシ
ル基で置換されたカルボニル基を意味し、好ましくは、
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基であり、
とくに置換基Ｙ¹、Ｙ²、またはＹ³中に含まれる置換基
である場合は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボ
ニル基が好ましい。

【００２３】「Ｃ_1〜10アルコキシカルボニル基」と
は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プ
ロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、
ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓ
ｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチル
オキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル
基、ヘキシルオキシカルボニル基、ヘプチルオキシカル
ボニル基、オクチルオキシカルボニル基、又は、アセト
キシ基、ピバロイルオキシ基、又は、５−メチル−３−
オキソ−２，４−ジオキソレニル基などの炭素数１〜１
０のアルコキシル基で置換されたメトキシカルボニル基
等を意味し、好ましくは、メトキシカルボニル基、エト
キシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロ
ポキシカルボニル基、アセトキシメチルオキシカルボニ
ル基、ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル基、
（５−メチル−３−オキソ−２，４−ジオキソニル）メ
チルオキシカルボニル基、エトキシカルボニルオキシエ
チルオキシカルボニル基であり、とくに置換基Ｙ¹、
Ｙ²、またはＹ³中に含まれる置換基である場合は、メト
キシカルボニル基、エトキシカルボニル基が好ましい。

【００２４】「Ｃ_1〜4アルコキシ基」とは、炭素数１〜
４個を有するアルコキシ基を意味し、具体的にはメトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、
ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ基等であり、中でもメトキシ基、エト
キシ基、イソプロピル基が好ましく、とくに置換基
Ｙ¹、Ｙ²、またはＹ³中に含まれる置換基である場合
は、メトキシ基、エトキシ基が好ましい。

【００２５】「Ｃ_1〜10アルコキシ基」とは、炭素数１
〜１０個を有するアルコキシ基を意味し、具体的にはメ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ
基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ネオペ
ンチルオキシ基、 ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、２−
メチルブトキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオ
キシ基、ヘプチルオキシ基、イソヘプチルオキシ基、オ
クチルオキシ基、イソオクチルオキシ基、シクロヘキシ
ルオキシ基等であり、中でも炭素数１〜６個のメトキシ
基、エトキシ基、シクロヘキシル基が好ましく、とくに
置換基Ｙ¹、Ｙ²、またはＹ³中に含まれる置換基である
場合は、メトキシ基、エトキシ基が好ましい。

【００２６】「Ｃ_1〜4アルキルスルフェニル基」とは、
炭素数１〜４個を有するアルキルスルフェニル基を意味
し、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、ブチルチ
オ基、イソブチルチオ基等を表し、好ましくはメチルチ
オ基である。

【００２７】「Ｃ_1〜10アルキルスルフェニル基」と
は、炭素数１〜１０個を有するアルキルスルフェニル基
を意味し、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、ブ
チルチオ基、イソブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキ
シルチオ基、ヘプチルチオ基、オクチルチオ基等を表
し、好ましくはメチルチオ基である。

【００２８】「Ｃ_1〜4アルキルスルフィニル基」とは、
炭素数１〜４個を有するアルキルスルフィニル基を意味
し、具体的には、メチルスルフィニル基、エチルスルフ
ィニル基、ブチルスルフィニル基等を表し、好ましくは
メチルスルフィニル基である。

【００２９】「Ｃ_1〜10アルキルスルフィニル基」と
は、炭素数１〜１０個を有するアルキルスルフィニル基
を意味し、具体的には、メチルスルフィニル基、エチル
スルフィニル基、ブチルスルフィニル基、ヘキシルスル
フィニル基、オクチルスルフィニル基等を表し、好まし
くはメチルスルフィニル基である。

【００３０】「Ｃ_1〜4アルキルスルホニル基」とは、炭
素数１〜４個を有するアルキルスルホニル基を意味し、
具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、
ブチルスルホニル基であり、好ましくはメチルスルホニ
ル基である。

【００３１】「Ｃ_1〜10アルキルスルホニル基」とは、
炭素数１〜１０個を有するアルキルスルホニル基を意味
し、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル
基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル
基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ペ
ンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ネオ
ペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基、ヘプチ
ルスルホニル基、オクチルスルホニル基、ノニルスルホ
ニル基、デシルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニ
ル基等を表し、中でも、炭素数１〜８個のメチルスルホ
ニル基、エチルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ヘ
キシルスルホニル基、オクチルスルホニル基が特に好ま
しい。

【００３２】「モノ−もしくは、ジ−アルキルアミノ
基」とは、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチル
アミノ基、プロピルアミノ基、ジエチルアミノ基、イソ
プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチル
アミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、 ｓ
ｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペ
ンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプチルアミノ
基、オクチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シク
ロヘキシルアミノ基等を意味し、好ましくはメチルアミ
ノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルア
ミノ基、プロピルアミノ基であり、とくに置換基Ｙ¹、
Ｙ²、またはＹ³中に含まれる置換基である場合は、ジメ
チルアミノ基、ジエチルアミノ基がとくに好ましい。

【００３３】置換基Ｙ¹、Ｙ²、またはＹ³中に含まれる
「モノ−もしくは、ジ−アルキルアミノアルキル基」と
は、具体的にはメチルアミノメチル基、ジメチルアミノ
メチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルアミノエチ
ル基、ジメチルアミノエチル基、エチルアミノエチル
基、ジエチルアミノエチル基、メチルアミノプロピル
基、ジメチルアミノプロピル基、エチルアミノプロピル
基、ジエチルアミノプロピル基、メチルアミノブチル
基、ジメチルアミノブチル基等を意味し、好ましくは、
ジメチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、ジ
エチルアミノエチル基である。

【００３４】置換基Ｙ¹、Ｙ²、またはＹ³中に含まれる
「Ｃ_1〜4アミノアルキル基」とは、アミノ基で置換され
た炭素数１〜４のアルキル基を表し、具体的にはアミノ
メチル基、１−アミノエチル基、２−アミノエチル基、
１−アミノプロピル基、２−アミノプロピル基、３−ア
ミノプロピル基などを意味し、好ましくは、アミノメチ
ル基、１−アミノメチル基、２−アミノエチル基、１−
アミノプロピル基である。

【００３５】「モノ−もしくは、ジ−アルキルアミノス
ルホニル基」とは、具体的にはメチルアミノスルホニル
基、ジメチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホ
ニル基、プロピルアミノスルホニル基、ジエチルアミノ
スルホニル基、イソプロピルアミノスルホニル基、ジイ
ソプロピルアミノスルホニル基、ジブチルアミノスルホ
ニル基、ブチルアミノスルホニル基、イソブチルアミノ
スルホニル基、 ｓｅｃ−ブチルアミノスルホニル基、
ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル基、ペンチルアミノ
スルホニル基、ヘキシルアミノスルホニル基、ヘプチル
アミノスルホニル基、オクチルアミノスルホニル基等を
意味し、好ましくはメチルアミノスルホニル基、ジメチ
ルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、ジ
エチルアミノスルホニル基、プロピルアミノスルホニル
基であり、さらに好ましくはメチルアミノスルホニル
基、ジメチルアミノスルホニル基である。

【００３６】「ビス（アルコキシカルボニル）メチル
基」とは、具体的にはビス（メトキシカルボニル）メチ
ル基、ビス（エトキシカルボニル）メチル基等を表し、
好ましくはビス（メトキシカルボニル）メチル基であ
る。

【００３７】「Ｃ_1〜4ヒドロキシアルキル基」とは、ヒ
ドロキシル基で置換された炭素数１〜４のアルキル基を
表し、具体的にはヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシ
エチル基、２−アミノエチル基、１−ヒドロキシプロピ
ル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロ
ピル基などを意味し、好ましくは、ヒドロキシメチル
基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル
基、１−ヒドロキシプロピル基であり、とくに置換基Ｙ
¹、Ｙ²、またはＹ³中に含まれる置換基である場合は、
ヒドロキシメチル基が好ましい。

【００３８】置換基Ｙ¹、Ｙ²、またはＹ³中に含まれる
「１〜２環性芳香族複素環」とは、ヘテロ原子として酸
素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を１〜３個
有する１〜２環性芳香族複素環を意味し、具体的にはフ
ラン環、チオフェン環、ピロール環、ピリジン環、ピラ
ジン環、イミダゾール環、トリアゾール環、オキサゾー
ル環、イソオキサゾール環、チアゾール環、チアジアゾ
ール環、インドール環、ベンズイミダゾール環、ベンズ
トリアゾール環、キノリン環、イソキノリン環、ベンゾ
フラン環、ベンズチオフェン環であり、その好適な例と
しては、チオフェン環、チアゾール環、ピロール環、ピ
リジン環、インドール環、イミダゾール環、トリアゾー
ル環、ベンズイミダゾール環、キノリン環が挙げられ
る。

【００３９】本発明化合物（１）は、酸付加塩を形成す
る場合がある。また、置換基の種類によっては、塩基と
の塩を形成する場合もある。このような塩は医薬的に許
容できる塩であれば特に限定されないが、具体的には塩
酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硝酸
塩、硫酸塩等の鉱酸塩類；メタンスルホン酸塩、２−ヒ
ドロキシエタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸
塩等の有機スルホン酸塩；並びに酢酸塩、トリフルオロ
酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コ
ハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マ
レイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩等の有機カルボ
ン酸塩類が酸付加塩として含まれ、ナトリウム塩、カリ
ウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム
塩等の無機塩基との塩や、メチルアミン塩、エチルアミ
ン塩、リジン塩、オルニチン塩等の有機塩基との塩が、
塩基との塩として挙げられる。

【００４０】本発明の化合物の好ましい範囲は、下記式
（３）

【００４１】

【化８】

【００４２】［式（３）中、Ａ³はアミジノ基を表し、
Ｒ¹⁰は、カルボキシル基、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル
基、アリールオキシカルボニル基、アラルコキシカルボ
ニル基、カルバモイル基（カルバモイル基を構成する窒
素原子は、モノ−もしくはジ−Ｃ_1〜4アルキル基で置換
されていても良く、またはアミノ酸の窒素原子でもよ
い。）を表し、Ｘ³は、式 −ＮＨ−，−ＮＨ−ＣＯ−，−ＮＨ−ＳＯ₂−，−ＮＨ
−ＣＯ−ＮＨ− で示される構造を表し、Ｙ³は、フェニル基、またはナ
フチル基、または１〜２環性芳香族複素環基（これらの
芳香環は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_1〜4アルキル基、
Ｃ_1〜4アルコキシ基、トリフルオロメチル基、メチレン
ジオキシ基、Ｃ_1〜4ヒドロキシアルキル基、カルボキシ
ル基、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル基、モノ−もしくは
ジ−アルキルアミノ基、１−ピロリジノ基、１−ピペリ
ジノ基、Ｃ_1〜4アミノアルキル基、モノ−もしくはジ−
アルキルアミノアルキル基を１〜３個有していてもよ
い。）、あるいは、下記式 −ＮＨ−ＣＯ−Ｚ （式中、ＺはＣ_1〜10アルキル基またはアリール基（上
記、Ｚのアルキル基またはアリール基は、Ｃ_1〜4アルキ
ル基、水酸基、アミノ基、モノ−もしくはジアルキルア
ミノ基、ハロゲン原子、Ｃ_1〜4アルコキシ基、カルボキ
シル基、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル基によって置換さ
れていても良い。）を表す。）で示される基を表し、ｕ
は、０〜１の整数（ただし、Ｙが式：−ＮＨ−ＣＯ−Ｚ
で表される場合はｕは０ではない。）を表す。］で表さ
れるビフェニルアミジン誘導体またはその薬学的に許容
される塩である。

【００４３】以下に式（１）で表される本発明化合物の
代表的な合成法を説明する。本発明においては、原料化
合物または反応中間体が、反応に影響しうる水酸基、ア
ミノ基、カルボキシル基などの置換基を有する場合、か
かる官能基を適宜保護してエーテル化の反応を行い、し
かる後に該保護基を脱離せしめることが望ましい。保護
基としては、それぞれの置換基に対して通常用いられる
保護基であって、保護、脱保護の工程で他の部分に悪影
響を及ぼさない置換基であればとくに制限はなく、たと
えば水酸基の保護基としては、トリアルキルシリル基、
Ｃ_1〜４アルコキシメチル基、テトラヒドロピラニル
基、アシル基、Ｃ_１〜4アルコキシカルボニル基などが
挙げられ、アミノ基の保護基としては、Ｃ_1〜4アルコキ
シカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アシル
基などが挙げられ、カルボキシル基の保護基としては、
Ｃ_1〜4アルキル基などが挙げられる。脱保護反応はそれ
ぞれの保護基に対して通常行われる方法に従って行うこ
とができる。

【００４４】式（１）で表される本発明化合物の前駆体
であるニトリル体のうち、Ｘ¹として式：−Ｎ（Ｒ⁴）−
で示される構造を持つ化合物は、たとえば、下記反応式
（ａ−１）または（ａ−２）で示される反応によって合
成できる。

【００４５】

【化９】

【００４６】［反応式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｙ¹、ｍ、ｎは式
（１）における定義と等しく、Ｒ¹¹は式（１）で定義さ
れる置換基Ｒ²のうち、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、水酸基（またはその保護体）、アミノ基（またはそ
の保護体）、Ｃ_1〜10アルコキシ基、メトキシカルボニ
ル基を意味し、Ｒ¹²は式（１）で定義される置換基Ｒ⁴
のうち水素原子、アリール基を除く置換基を意味し、Ｅ
は塩素、臭素、ヨウ素、アシロキシ基、スルホニルオキ
シ基などの脱離基を意味する。］

【００４７】

【化１０】

【００４８】［反応式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｙ¹、ｍ、ｎは式
（１）における定義と等しく、Ｒ¹¹は式（１）で定義さ
れる置換基Ｒ²のうち、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、水酸基（またはその保護体）、アミノ基（またはそ
の保護体）、Ｃ_1〜10アルコキシ基、メトキシカルボニ
ル基を意味し、Ｒ¹²は式（１）で定義される置換基Ｒ⁴
のうちアリール基を意味し、Ｅは塩素、臭素、ヨウ素、
アシロキシ基、スルホニルオキシ基などの脱離基を意味
する。］

【００４９】反応式（ａ−１）、（ａ−２）で示される
Ｎ−アルキル化反応は周知のアルキル化反応条件を用い
て行うことができる。すなわち、原料のビフェニルアル
キルブロミドに対し、塩基として作用する炭酸カリウム
などの無機塩や３級アミン類などのアミン類存在下、Ｙ
¹−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ₂で表されるアミン類を反応させる
ことにより、本発明化合物である２級アミン体が製造で
き、２級アミン体に対してＲ¹²−Ｅで表されるアルキル
化剤を反応させるか、原料のビフェニルアルキルブロミ
ドに対し、Ｙ¹−（ＣＨ₂）_n−ＮＨＲ¹²で表されるアミ
ン類を反応させることにより、本発明化合物である３級
アミン体を製造することができる。反応は通常、適当な
溶媒中、アルキル化剤とアミンを任意の比で混合し、冷
却ないし室温ないし加熱下、１〜９６時間攪拌して行わ
れる。塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど
の無機塩やトリエチルアミン、ピリジンなどの有機３級
アミン類を用い、溶媒としてはメタノール、エタノール
などのアルコール類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水
素類、あるいはＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、
ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの反応に影響しない溶媒類、もし
くはそれらの混合溶媒が用い、アルキル化剤とアミン体
の比を１：１０〜１０：１にして行われる。好ましくは
アルキル化剤とアミン体の比を１：５〜１：１にして、
室温ないし加熱下、２〜２４時間行われる。

【００５０】また、式（１）で表される本発明化合物の
前駆体であるニトリル体のうち、Ｘ¹としてアミド結合
を有する化合物は、たとえば、下記反応式（ｂ−１）ま
たは（ｂ−２）で示される反応によって合成できる。

【００５１】

【化１１】

【００５２】［反応式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｙ¹、ｍ、ｎ
は式（１）における定義と等しく、Ｒ¹¹は式（１）で定
義される置換基Ｒ²のうち、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子、水酸基（またはその保護体）、アミノ基（また
はその保護体）、Ｃ_1〜10アルコキシ基、メトキシカル
ボニル基を意味し、Ｇはハロゲン、アシロキシ基、ｐ−
ニトロフェノキシ基、水酸基などの基を意味する。］

【００５３】

【化１２】

【００５４】［反応式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｙ¹、ｍ、ｎ
は式（１）における定義と等しく、Ｒ¹¹は式（１）で定
義される置換基Ｒ²のうち、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子、水酸基（またはその保護体）、アミノ基（また
はその保護体）、Ｃ_1〜10アルコキシ基、メトキシカル
ボニル基を意味し、Ｇはハロゲン、アシロキシ基、ｐ−
ニトロフェノキシ基、水酸基などの基を意味する。］

【００５５】上記反応式（ｂ−１）または（ｂ−２）の
反応は周知のアミド化反応の条件を用いることにより行
うことができる。通常、塩基の存在下、カルボン酸の活
性誘導体とアミン化合物を適当な溶媒中混合し、アシル
化を行うことによりアミド体を得ることができる。用い
るカルボン酸の活性誘導体としては、 酸ハライド、混
合酸無水物、ｐ−ニトロフェノールなどの活性エステル
類などが用いられ、冷却ないし室温下において３０分〜
２４時間行われる。好ましくは塩基としてトリエチルア
ミンなどの３級アミン類を用い、ジクロロメタンなどの
ハロゲン化炭化水素類、ＴＨＦやジエチルエーテルなど
の脂肪族エーテル類、アセトニトリル、ＤＭＦなどの溶
媒またはそれらの混合溶媒中、０〜２０℃にて１〜１８
時間行われる。

【００５６】また、このようなアミド体はカルボジイミ
ド類などの縮合剤存在下、アミン類とカルボン酸の縮合
反応によっても得ることができる。この場合、溶媒とし
てはＤＭＦやクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類
が適しており、縮合剤としては、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキ
シルカルボジイミドや１−エチル−（３−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）プロピル）カルボジイミドやカルボニル
ジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジドやジエチ
ルホスホリルシアニドが好適である。反応は通常、冷却
ないし室温下で２〜４８時間行われる。

【００５７】また、式（１）で表される本発明化合物の
前駆体であるニトリル体のうち、Ｘ¹としてスルホンア
ミド構造を有する化合物は、たとえば、下記反応式（ｃ
−１）または（ｃ−２）で示される反応によって合成で
きる。

【００５８】

【化１３】

【００５９】［反応式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｙ¹、ｍ、ｎ
は式（１）における定義と等しく、Ｒ¹¹は式（１）で定
義される置換基Ｒ²のうち、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子、水酸基（またはその保護体）、アミノ基（また
はその保護体）、Ｃ_1〜10アルコキシ基、メトキシカル
ボニル基を意味する。］

【００６０】

【化１４】

【００６１】［反応式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｙ¹、ｍ、ｎ
は式（１）における定義と等しく、Ｒ¹¹は式（１）で定
義される置換基Ｒ²のうち、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子、水酸基（またはその保護体）、アミノ基（また
はその保護体）、Ｃ_1〜10アルコキシ基、メトキシカル
ボニル基を意味する。］

【００６２】反応反応式（ｃ−１）または（ｃ−２）で
表される反応は塩基の存在下、適当な溶媒中、アミンと
スルホン酸の活性誘導体を反応させて行い、目的のスル
ホンアミド体を取得できる。スルホン酸の活性誘導体と
してはスルホニルハライドが好適であり、塩基としてト
リエチルアミンなどの３級アミン類を用い、ジクロロメ
タンなどのハロゲン化炭化水素類、ＴＨＦやジエチルエ
ーテルなどの脂肪族エーテル類、アセトニトリル、ＤＭ
Ｆなどの溶媒またはそれらの混合溶媒中、０〜２０℃に
て１〜２４時間行われる。

【００６３】また、式（１）で表される本発明化合物の
前駆体であるニトリル体のうち、Ｘ¹としてウレア構造
を有する化合物は、たとえば、下記反応式（ｄ）で示さ
れる反応によって合成できる。

【００６４】

【化１５】

【００６５】［反応式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｙ¹、ｍ、ｎは式
（１）における定義と等しく、Ｒ¹¹は式（１）で定義さ
れる置換基Ｒ²のうち、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、水酸基（またはその保護体）、アミノ基（またはそ
の保護体）、Ｃ_1〜10アルコキシ基、メトキシカルボニ
ル基を意味する。］

【００６６】すなわち、Ｘ¹としてウレア構造をもつ化
合物は、原料のアミンとイソシアナート誘導体とを適当
な溶媒中冷却ないし加熱下反応させることにより製造で
きる。この反応で用いる溶媒はＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキ
サン、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリ
ル、ＤＭＳＯ、ベンゼン、トルエンなどである。

【００６７】以上、上記反応式（ａ−１）、（ａ−
２）、（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｃ−１）、（ｃ−
２）、（ｄ）で示される反応によって製造される、本発
明化合物の前駆体であるニトリル体は、下記反応式
（ｅ）

【００６８】

【化１６】

【００６９】［反応式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｘ¹、Ｙ¹、ｍ、ｎ
は式（１）における定義と等しく、Ｒ¹¹は式（１）で定
義される置換基Ｒ²のうち、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子、水酸基（またはその保護体）、アミノ基（また
はその保護体）、Ｃ_1〜10アルコキシ基、メトキシカル
ボニル基を意味し、Ｒ¹³は水素原子、水酸基、アミノ
基、Ｃ_1〜10アルキル基、アリール基、アラルキル基を
意味する。］に示すようなアミジノ化反応を施すことに
より、本発明化合物であるベンズアミジン誘導体へと変
換できる。このアミジノ化反応は以下の（ｉ）または
（ｉｉ）に示すような反応条件により行われる。

【００７０】（ｉ）ハロゲン化水素のアルコール溶液を
用いたイミダート化を経るアミジノ化反応：ニトリル体
とアルコール類からイミダートを得る反応は、たとえ
ば、アルコキシメチルフェニルベンゾニトリル体を塩化
水素、臭化水素などのハロゲン化水素を含有する炭素数
１〜４のアルコール類に溶解して撹拌することにより進
行する。反応は通常、−２０〜３０℃にて１２〜９６時
間行われる。好ましくは塩化水素のメタノールもしくは
エタノール溶液中、−１０〜＋３０℃で２４〜７２時間
行われる。イミダートとアンモニアの反応は、イミダー
トをアンモニアを含むメタノール、エタノールなどの炭
素数１〜４のアルコール類、またはジエチルエーテルな
どの脂肪族エーテル類、またはジクロロメタン、クロロ
ホルムなどのハロゲン化炭化水素類、もしくはそれらの
混合溶媒中で撹拌することにより進行し、本発明化合物
であるベンズアミジン誘導体（１）が生成する。反応は
通常、−１０〜＋５０℃の温度で１〜４８時間行われ
る。好ましくはメタノールまたはエタノール中、０〜３
０℃にて２〜１２時間行われる。

【００７１】（ｉｉ）ハロゲン化水素を直接吹き込みな
がら調整したイミダートを経るアミジノ化反応：ニトリ
ル体とアルコールの反応は、たとえば、ニトリル体を、
ジエチルエーテルなどの脂肪族エーテル類、もしくはク
ロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、もしくはベン
ゼンなどの非プロトン性溶媒に溶解し、当量もしくは過
剰の炭素数１〜４のアルコール類を加えて撹拌しなが
ら、−３０〜０℃にて塩化水素や臭化水素のハロゲン化
水素を３０分〜６時間吹き込み、その後吹き込みを止
め、０〜５０℃にて３〜９６時間撹拌することにより進
行する。好ましくは、当量もしくは過剰のメタノールも
しくはエタノールを含むハロゲン化炭化水素類中撹拌し
ながら、−１０〜０℃にて、１〜３時間塩化水素を吹き
込み、その後吹き込みを止め、１０〜４０℃にて８〜２
４時間撹拌する。このようにして得られたイミダート
は、アンモニアを含むメタノール、エタノールなどの炭
素数１〜４のアルコール溶媒、またはジエチルエーテル
などの脂肪族エーテル溶媒、またはクロロホルムなどの
ハロゲン化炭化水素溶媒、もしくはそれらの混合溶媒中
で撹拌することにより、本発明化合物であるベンズアミ
ジン誘導体（１）に変換できる。反応は通常、−２０〜
＋５０℃の温度で１〜４８時間行われる。好ましくは飽
和アンモニアエタノール中、０〜３０℃にて２〜１２時
間行われる。

【００７２】また、式（１）で示される化合物のうち、
Ｒ²としてカルボキシル基を有する化合物については、
上記反応式（ｅ）によって製造されるベンズアミジン化
合物のうち、Ｒ⁹としてメトキシカルボニル基をもつ化
合物のエステル加水分解によって製造される。この加水
分解反応は、必要に応じ、塩基性条件下、酸性条件下、
あるいは中性条件下に行うことができる。塩基性条件下
の反応では、用いる塩基としては水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等が挙
げられ、酸性条件下では塩酸、硫酸、三塩化ホウ素など
のルイス酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸等が挙げられ、中性条件下ではヨウ化リチウム、臭化
リチウムなどのハロゲンイオン、チオールまたはセレノ
ールのアルカリ金属塩、ヨードトリメチルシラン、また
はエステラーゼなどの酵素が挙げられる。反応に用いる
溶媒としては、水、アルコール、アセトン、ジオキサ
ン、ＴＨＦ、ＤＭＦ，ＤＭＳＯなどの極性溶媒、もしく
はそれらの混合溶媒が用いられる。反応は通常、室温ま
たは加温下で２〜９６時間行う。反応温度や反応時間な
どの好適な条件は用いる反応条件によって異なり、常法
により適宜選択して行う。

【００７３】このようにして得られた、置換基Ｒ²とし
てカルボキシル基を有する化合物については、以下の
（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）に示す方法によって、カ
ルボキシル基を他のエステル体に変換することができ
る。

【００７４】（ｉｉｉ）カルボキシル基のアルコキシカ
ルボニル基への変換：式（４）で表わされる化合物のう
ち、置換基Ｒ²としてカルボキシル基を有する化合物
と、当量もしくは過剰のアルキル化剤（たとえば、アセ
トキシ塩化メチル、ピバロイロキシ塩化メチルなどのア
シロキシ塩化メチル類、または塩化アリル類、または塩
化ベンジル類）を、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭
化水素類またはＴＨＦなどの脂肪族エーテル類またはＤ
ＭＦなどの非プロトン性極性溶媒もしくはそれらの混合
溶媒中、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミ
ン等の３級アミン類存在下、−１０〜＋８０℃におい
て、１〜４８時間反応させることにより、カルボキシル
基をアルコキシカルボニル基へ変換することができる。
好ましくは、当量〜小過剰のアルキル化剤を用い、ジイ
ソプロピルエチルアミン存在下、２０〜６０℃にて２〜
２４時間行われる。

【００７５】（ｉｖ）カルボキシル基のアラルコキシカ
ルボニル基への変換：式（４）で表わされる化合物のう
ち、置換基Ｒ²としてカルボキシル基を有する化合物
と、当量もしくは過剰のベンジルアルコールなどのアル
コール類を、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素
類を溶媒として、塩化水素、硫酸、スルホン酸などの酸
触媒存在下反応させると、カルボキシル基をアラルコキ
シカルボニル基へ変換することができる。反応は通常、
室温または加熱下で１〜７２時間行われる。好ましく
は、当量〜小過剰のアルコール類を用い、ジイソプロピ
ルエチルアミン存在下、２０〜６０℃にて２〜２４時間
行われる。

【００７６】（ｖ）カルボキシル基のアリールオキシカ
ルボニル基への変換：式（４）で表わされる化合物のう
ち、置換基Ｒ²としてカルボキシル基を有する化合物
と、当量もしくは過剰のフェノールなどの水酸基を有す
る芳香族化合物を、ジエチルエーテルなどの脂肪族エー
テル類を溶媒として、ジシクロヘキシルカルボジイミド
などの縮合剤存在下反応させると、カルボキシル基をア
リールオキシカルボニル基へ変換することができる。反
応は通常、０〜５０度℃にて１〜４８時間行われる。好
ましくは、室温にて３〜２４時間行われる。

【００７７】また、Ｒ²としてカルボキシル基を有する
化合物は、周知の手法、たとえばカルボキシル基をオキ
サリルクロリドなどによって酸ハライドとし、アンモニ
ア水を反応させることで、カルバモイル基に変換するこ
ともできる。同様に酸ハライドとＮ−メチル−Ｎ−メト
キシアミンと反応させることにより、Ｎ−メチル−Ｎ−
メトキシカルバモイル基に変換でき、これはさらに種々
のアルキルマグネシウム反応剤と反応して、アルキルカ
ルボニル基へと変換できる。

【００７８】なお、式（１）で示される化合物はその他
公知のエーテル化、アミジノ化、加水分解、アルキルイ
ミドイル化、アミド化、エステル化など、当業者が通常
採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造す
ることができる。

【００７９】以上のようにして製造されるアルコキシメ
チルフェニルベンズアミジン誘導体Ｉは周知の方法、た
とえば、抽出、沈殿、分画クロマトグラフィー、分別結
晶化、再結晶等により、単離、精製することができる。
また、本発明化合物の薬学的に許容される塩は、通常の
造塩反応を施すことにより製造できる。

【００８０】本発明のビフェニルアミジン誘導体または
その薬学的に許容される塩は、ＦＸａ活性を抑制する効
果があり、ＦＸａ抑制剤として、心筋梗塞、脳血栓症、
抹消動脈血栓症、深部静脈血栓症等の血栓塞栓性疾患に
対して臨床応用可能な予防剤および／または治療剤とし
て使用することが可能である。

【００８１】また、本発明のビフェニルアミジン誘導体
は、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物と
し、該医薬組成物を種々の剤型に成型して経口あるいは
非経口によって投与することができる。非経口投与とし
ては、例えば、静脈、皮下、筋肉、経皮、直腸、経鼻、
点眼内への投与が挙げられる。

【００８２】該医薬組成物の剤型としては、以下のよう
なものが挙げられる。例えば、経口投与剤の場合は、錠
剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、
カプセル剤等の剤型が挙げられる。

【００８３】ここで、錠剤の成型方法としては、賦形
剤、結合剤、崩壊剤等の製薬学的に許容される担体を用
いて通常の方法により成型することができる。丸剤、顆
粒剤、散剤も錠剤の場合と同様に賦形剤等を用いて通常
の方法により成型することができる。液剤、懸濁剤、シ
ロップ剤の成型方法は、グリセリンエステル類、アルコ
ール類、水、植物油等を用いて通常の方法により成型す
ることができる。カプセル剤の成型方法は、顆粒剤、散
剤、あるいは液剤等を、ゼラチン等のカプセルに充填す
ることによって成型することができる。

【００８４】非経口投与剤のうち、静脈、皮下、筋肉内
投与の場合には、注射剤として投与することができる。
注射剤としては、ビフェニルアミジン誘導体を、例えば
生理食塩水など水溶性液剤に溶解する場合、あるいは、
例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、植物油等の有機エステルからなる非水溶性液剤に溶
解する場合等が挙げられる。

【００８５】経皮投与の場合には、例えば軟膏剤、クリ
ーム剤などの剤型として用いることができる。軟膏剤
は、ビフェニルアミジン誘導体を油脂類、ワセリン等と
混合して用いて、クリーム剤はビフェニルアミジン誘導
体を乳化剤と混合して成型することができる。

【００８６】直腸投与の場合には、ゼラチンソフトカプ
セルなどを用いて坐剤とすることができる。

【００８７】経鼻投与の場合には、液状または粉末状の
組成物からなる製剤として用いることができる。液状剤
の基剤としては、水、食塩水、リン酸緩衝液、酢酸緩衝
液等が用いられ、更に、界面活性剤、酸化防止剤、安定
剤、保存剤、粘性付与剤を含んでいてもよい。粉末状剤
の基剤としては、例えば、水易溶性のポリアクリル酸塩
類、セルロース低級アルキルエーテル類、ポリエチレン
グリコールポリビニルピロリドン、アミロース、プルラ
ン等の水吸収性のもの、あるいは、例えば、セルロース
類、澱粉類、タンパク類、ガム類、架橋ビニル重合体類
等の水難溶性ものが挙げられ、水吸収性のものが好まし
い。また、これらを混合して用いてもよい。さらに粉末
状剤には、酸化防止剤、着色剤、保存剤、防腐剤、矯腐
剤等を添加してもよい。かかる液状剤、粉末状剤は、例
えばスプレー器具等を用いて投与することができる。

【００８８】点眼内投与の場合は、水性あるいは非水性
の点眼剤として使用することができる。水性点眼剤とし
ては、溶剤に滅菌精製水、生理食塩水等を用いることが
できる。溶剤として滅菌精製水のみを用いた場合、界面
活性剤、高分子増粘剤等の懸濁剤を加えて水性懸濁点眼
液として用いることができ、また、非イオン性界面活性
剤等の可溶化剤を加えて可溶化点眼液として用いること
もできる。非水性点眼剤としては、溶剤に注射用非水性
溶剤を用いることができ、非水性懸濁点眼液として用い
ることができる。

【００８９】点眼剤以外の方法で眼に投与する場合とし
ては、眼軟膏剤、塗布液剤、散布剤、インサート剤等の
剤型とすることができる。

【００９０】また、鼻、口等から吸入する場合において
は、ビフェニルアミジン誘導体と一般的に用いられる製
薬賦形剤との溶液または懸濁液として、例えば、吸入用
エアゾルスプレー等を用いて吸入される。また、乾燥粉
末状としたビフェニルアミジン誘導体を、肺と直接接触
させる吸入器等を用いて投与することができる。

【００９１】これら種々の製剤には、必要に応じて、等
張化剤、保存剤、防腐剤、湿潤剤、緩衝剤、乳化剤、分
散剤、安定剤等の製薬学的の許容される担体を添加する
ことができる。

【００９２】また、これら種々の製剤には、必要に応じ
て、殺菌剤の配合、バクテリア保留フィルターを用いた
濾過、加熱、照射等の処置を行い無菌化することができ
る。あるいは、無菌の固形製剤を製造し、使用直前に適
当な無菌溶液に溶解あるいは懸濁して使用することもで
きる。

【００９３】本発明のビフェニルアミジン誘導体の投与
量は、疾患の種類、投与経路、患者の症状、年齢、性
別、体重等により異なるが、一般的に、経口投与では１
〜５００ｍｇ/日/人程度であり、好ましくは１０〜３０
０ｍｇ/日/人である。静脈、皮下、筋肉、経皮、直腸、
経鼻、点眼、吸入などの非経口的投与では、０.１〜１
００ｍｇ/日/人程度であり、好ましくは０.３〜３０ｍ
ｇ/日/人である。

【００９４】また、本発明のビフェニルアミジン誘導体
を予防剤として用いる場合には、各症状に応じて、予め
公知の方法に従い投与することができる。

【００９５】

【実施例】本発明を以下に製造例、実施例及び試験例に
よって具体的に説明する。しかし、本発明の範囲がこれ
らの実施例によっていかなる意味においても制限される
ものではない。

【００９６】［製造例１］ ３−アミノ−５−ヒドロキシメチル安息香酸メチルエス
テル

【００９７】

【化１７】

【００９８】３−ニトロ−５−メトキシカルボニル安息
香酸８５ｇを窒素気流下でＴＨＦ２００ｍｌに溶かし、
氷冷攪拌しながらボランジメチルスルフィド錯体４３．
４ｍｌを加えた。１８時間攪拌した後、２００ｍｌの水
を加え炭酸カリウム９６ｇを加えた。酢酸エチルで抽出
し、有機層を食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾
燥した後、得られた固体を酢酸エチル８００ｍｌに溶か
し、１０％Ｐｄ／Ｃ７５０ｍｇを加え、水素気流下で攪
拌した。反応終了後、濾過を行った後に濾液を濃縮し、
表題の化合物６４ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ２．３０
（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．６４（ｓ，
１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１
Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ）．

【００９９】［製造例２］ ５−ヒドロキシメチル−３−ヨード安息香酸メチルエス
テル

【０１００】

【化１８】

【０１０１】製造例１で得た化合物３４．３ｇをＴＨＦ
２００ｍｌに溶かし、氷冷攪拌しながらヨウ化水素酸７
５ｇを加えた。攪拌しながら亜硝酸ナトリウム１３．７
３ｇの１００ｍｌ水溶液を加えた。０℃で４０分間攪拌
した後、ヨウ化カリウム３４．６ｇの１５０ｍｌ水溶液
を加えた。４０℃で２時間攪拌した後、３００ｍｌの水
を加えて濃縮した。酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩
水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物２
３．１ｇ（４２％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．８１
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．９２（ｓ，３
Ｈ），４．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．９
３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．２９
（ｓ，１Ｈ）．

【０１０２】［製造例３］ ジヒドロキシ−（３−シアノフェニル）ボラン

【０１０３】

【化１９】

【０１０４】３−ブロモベンゾニトリル２０ｇを乾燥Ｔ
ＨＦ１００ｍｌに溶かし、窒素雰囲気下で、トリイソプ
ロポキシボラン３７．６ｍｌを加えた。この溶液を−７
８℃に冷却し、撹拌しながら、１．６Ｍｎ−ブチルリチ
ウムヘキサン溶液９８．３ｍｌを約３０分間で滴下し
た。室温で３０分撹拌した後、０℃に冷却し、４Ｍ硫酸
を２２０ｍｌ加えた。この溶液を一晩、加熱環流したの
ちに再び０℃に冷却し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３
４０ｍｌを加え、ジエチルエーテル２００ｍｌで抽出し
た。水層を分け、６Ｍ塩酸をｐＨ２になるまで加えた。
酢酸エチル３００ｍｌで２回抽出し、硫酸マグネシウム
で乾燥した後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をＤ
ＭＦ−水から再結晶し、表題の化合物１１．６ｇ（７２
％）を針状の淡黄色結晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ７．
６〜８．３（ｍ，４Ｈ），８．５（ｂｒｓ，２Ｈ）．

【０１０５】［製造例４］ ３−（３−シアノフェニル）−５−（ヒドロキシメチ
ル）安息香酸メチルエステル

【０１０６】

【化２０】

【０１０７】製造例２で得た化合物３．０８ｇを、窒素
気流下、乾燥ＤＭＦ５０ｍｌに溶解し、この溶液に製造
例３で得た化合物２．３２ｇ、炭酸カリウム２．１８ｇ
およびテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジ
ウム４５６ｍｇを加え、９０℃で一晩、加熱撹拌した。
水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。シリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を
２．０５ｇ（７３％）、無色結晶として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ２．１
（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．８４
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．５〜８．２（ｍ，
７Ｈ）．

【０１０８】［製造例５］ ３−（３−シアノフェニル）−５−（ブロモメチル）安
息香酸メチルエステル

【０１０９】

【化２１】

【０１１０】製造例４で得られた化合物１．０ｇにジエ
チルエーテル２０ｍｌを加えて懸濁液とした後に三臭化
リン０．５ｍｌをゆっくり滴下した。反応液は室温下１
９時間攪拌した後に、抽出を行った。有機層は飽和食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後 、減圧下溶
媒を留去すると、表題の化合物が淡黄色の固体として得
られた（１．２ｇ，９８％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ３．９７
（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），７．５〜７．９
（ｍ，５Ｈ），８．１〜８．２（ｍ，２Ｈ）．

【０１１１】［製造例６］ ３−（３−シアノフェニル）−５−（アミノメチル）安
息香酸メチルエステル

【０１１２】

【化２２】

【０１１３】製造例５で得られた３−（３−シアノフェ
ニル）−５−（ブロモメチル）安息香酸メチルエステル
１．１ｇをＤＭＦ３３ｍｌに溶かし、アジ化ナトリウム
３２５ｍｇをゆっくり加えた。反応液を室温下２時間攪
拌した後、水８０ｍＬ、酢酸エチル１２０ｍＬを加えて
有機物を抽出し、水層を酢酸エチル１００ｍＬにて２回
抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム水溶液にて乾燥後、減圧下溶媒を留去して、淡黄
色油状の３−（３−シアノフェニル）−５−（アジドメ
チル）安息香酸メチルエステルを粗生成物として得た。
こうして得た３−（３−シアノフェニル）−５−（アジ
ドメチル）安息香酸メチルエステルをフラスコに入れ、
エタノール６６ｍＬに溶解させ、パラジウム−炭酸バリ
ウム１．１ｇを加えた後、フラスコ内を水素で置換し
た。このまま室温にて６時間攪拌し、触媒をセライトろ
過し、ろ液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製し、表題の目的物７９４ｍｇを得た
（２段階の収率９０％）。ＧＣ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ）＝２６
５

【０１１４】［製造例７］ ３−（３−シアノフェニル）−５−ベンゾイルアミノメ
チル安息香酸メチルエステル

【０１１５】

【化２３】

【０１１６】製造例６で得た化合物１００ｍｇをクロロ
ホルム０．７ｍＬに溶解した。この溶液に安息香クロリ
ドの０．３Ｍクロロホルム溶液１．５ｍＬを加え、攪拌
しながらトリエチルアミンの０．３Ｍクロロホルム溶液
を加えて、室温にて２．５時間攪拌した。反応液にアミ
ノメチルレジン（１．０４ｍｍｏｌ／ｇ）２００ｍｇを
入れ、室温にて１２時間攪拌し、グラスフィルターにて
反応液をろ過し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
１ｍＬを加え、分液し、抽出液を濃縮して目的物を得
た。１１５ｍｇ、収率８４％。 ＭＳ＝３７１．０（Ｍ＋Ｈ） この手法により、表１、表２に示す製造例１、２、３、
４、５、１５、１６、１７、１８の前駆体であるニトリ
ル体を得た。

【０１１７】［製造例８］ ３−（３−シアノフェニル）−５−（４−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノフェニルカルボニル）アミノメチル安息香酸
メチルエステル

【０１１８】

【化２４】

【０１１９】製造例６で得た化合物２７ｍｇをクロロホ
ルム２．０ｍＬに溶解した。４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ安息香酸２１ｍｇを加え、さらにＨＯＢｔ２７ｍｇ、
ＥＤＣＩ塩酸塩４８ｍｇを加え、室温で終夜撹拌した。
反応液をバリアン社製固相抽出用陽イオン交換樹脂カラ
ムＳＣＸならび固相抽出用陰イオン交換樹脂カラムＳＡ
Ｘに供し、不純物を除き、ＳＣＸに吸着された目的物を
２規定アンモニアメタノール溶液で抽出した。抽出液を
濃縮し、定量的に表題の化合物５０ｍｇを得た。 ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４１４．０ この手法により、製造例６、７、８、９、１０、１１、
１２、１３、１４、１９、２０、２１、２２、２３、２
４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２
の前駆体であるニトリル体を得た。

【０１２０】［製造例９］ ３−（３−シアノフェニル）−５−ベンゼンスルホニル
アミノメチル安息香酸メチルエステル

【０１２１】

【化２５】

【０１２２】製造例６で得た化合物２７ｍｇをクロロホ
ルム０．５ｍＬに溶解した。この溶液にベンゼンスルホ
ン酸クロリドの０．２Ｍクロロホルム溶液０．６ｍＬを
加え、攪拌しながらトリエチルアミンの０．２Ｍクロロ
ホルム溶液０．６ｍＬを加えて、室温にて１２時間攪拌
した。反応液にアミノメチルレジン（１．０４ｍｍｏｌ
／ｇ）２００ｍｇを入れ、室温にて１２時間攪拌し、グ
ラスフィルターにて反応液をろ過し、ろ液に飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液１ｍＬを加え、分液し、抽出液を濃
縮して定量的に目的物を得た。４２ｍｇ。 ＭＳ＝３７１．０（Ｍ＋Ｈ） この手法により、表２に示す実施例３３、３４、３５の
前駆体であるニトリル体を得た。また、スルホン酸クロ
リド誘導体の代わりにイソシアナート誘導体を原料に用
いて同様の操作を行うことにより、表５に示す製造例３
６、３７、３８の前駆体であるニトリル体を得た。

【０１２３】［実施例１］ ３−（３−アミジノフェニル）−５−ベンゾイルアミノ
メチル−安息香酸メチル

【０１２４】

【化２６】

【０１２５】製造例７の化合物３８ｍｇをジクロロメタ
ン６０ｍｌに溶解し、メタノール３．０ｍｌを加えた。
氷冷攪拌しながら塩化水素ガスを３０分間吹き込んだ。
０℃で３０分間，室温で２０時間攪拌した後、濃縮乾固
した。飽和アンモニア−エタノール溶液３０ｍｌを加
え、室温で５時間攪拌した後に濃縮した。得られた粗生
成物をＨＰＬＣ（ＯＤＳ、溶出溶媒：水−メタノール）
を用いて分取精製を行い、表題の目的物２４ｍｇを得
た。６０％。 ＭＳ＝３８８．２（Ｍ＋Ｈ） 同様の手法により、表１、表２、表３、表４、表５に示
す製造例２、３，４，５，６，７，８，９，１０，１
１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１
９，２０，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２
７，２８，２９，３０，３１，３２，３３，３４，３
５，３６，３７，３８の化合物を合成した。

【０１２６】［実施例２］ 活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害作用の測定 検体を水あるいは適当な濃度の有機溶媒（ＤＭＳＯある
いはエタノールあるいはメタノール）を加えた水に溶解
して検体とした。水で段階希釈した検体７０μｌに１０
０ｍＭトリス緩衝液（pＨ８．４）９０μｌ、５０ｍU／
ｍｌヒトＦＸａ５０ｍＭトリス緩衝液（pＨ８．４）溶
液２０μｌ、２ｍＭ基質（第一化学Ｓ−２７６５）を添
加し、３０分間インキュベートした後５０％酢酸５０μ
ｌを加えて吸光度（Ａ４０５）を測定した。ＦＸａの代
わりにトリス緩衝液を加えたものをブランクとし、検体
の代わりに水を加えたものをコントロールとした。５０
％阻害活性（ＩＣ₅₀）を求め、ＦＸａ阻害作用の指標と
した。その結果、製造例４、５、７、８、１７、１８、
１９の化合物にＩＣ₅₀＝０．１〜１μＭ、製造例１、
６、１５、１６、２１、２２、２９の化合物にＩＣ₅₀＝
１〜１０μＭの阻害活性を認め、本発明によるビフェニ
ルアミジン化合物がＸａ阻害剤であることが明らかとな
った。

【０１２７】

【表１】

【０１２８】

【表２】

【０１２９】

【表３】

【０１３０】

【表４】

【０１３１】

【表５】

【０１３２】

【発明の効果】本発明のビフェニルアミジン誘導体また
はその薬学的に許容される塩は、ＦＸａ活性を抑制する
効果があり、ＦＸａ抑制剤として、心筋梗塞、脳血栓
症、末梢動脈血栓症、深部静脈血栓症等の血栓塞栓性疾
患に対して臨床応用可能な予防剤および／または治療剤
として使用することが可能であることが明らかとなっ
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/44 Ａ６１Ｋ 31/44 ４Ｈ００６ 31/47 31/47 31/55 31/55 Ｃ０７Ｃ 275/42 Ｃ０７Ｃ 275/42 311/19 311/19 Ｃ０７Ｄ 207/34 Ｃ０７Ｄ 207/34 209/08 209/08 213/56 213/56 213/81 213/81 215/48 215/48 257/04 257/04 (72)発明者 杉浦 聡 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 (72)発明者 中田 知久 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 (72)発明者 原 崇行 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 (72)発明者 中井 康晴 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 (72)発明者 宝田 玲子 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 Ｆターム(参考） 4C031 MA01 4C055 AA01 BA01 BA02 BA34 BA52 BB04 BB10 BB11 CA01 CA02 CA34 CA58 CB04 CB10 CB11 DA01 DA34 DB04 DB10 DB11 4C069 AC07 BA01 BB52 4C086 AA01 AA02 AA03 BB02 BC05 BC14 BC17 BC29 BC39 BC61 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA36 ZA54 ZC41 4C204 BB01 BB09 CB03 DB01 EB01 FB01 GB22 4H006 AA01 AA03 AB24 AC30 AC52 AC53 AC59 AC61 BT32 BV72

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（１） 【化１】 ［式（１）中、 Ａ¹はアミジノ基を表し、 Ｒ¹は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
   水酸基、アミノ基、ニトロ基、Ｃ_1〜10アルキル基、ま
   たは、Ｃ_1〜10アルコキシ基を表し、 Ｒ²は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、ア
   ミノ基、Ｃ_1〜10アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ
   _1〜10アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボ
   ニル基、アラルコキシカルボニル基、カルバモイル基
   （カルバモイル基を構成する窒素原子は、モノ−もしく
   は、ジ−Ｃ_1〜10アルキル基で置換されていても良く、
   またはアミノ酸の窒素原子でもよい。）、Ｃ_1〜10アル
   キルカルボニル基、Ｃ_1〜10アルキルスルフェニル基、
   Ｃ_1〜10アルキルスルフィニル基、Ｃ_1〜10アルキルスル
   ホニル基、モノ−もしくはジ−Ｃ_1〜10アルキルアミノ
   基、モノ−もしくはジ−Ｃ_1〜10アルキルアミノスルホ
   ニル基、スルホ基、ホスホノ基、ビス（ヒドロキシカル
   ボニル）メチル基、ビス（アルコキシカルボニル）メチ
   ル基、又は５−テトラゾリル基を表し、 Ｒ³は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
   水酸基、アミノ基、ニトロ基、Ｃ_1〜10アルキル基、Ｃ
   _1〜10アルコキシ基、カルボキシル基、又はＣ_1〜10アル
   コキシカルボニル基を表し、 Ｘ¹は、式 −ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−，−Ｎ（Ｒ⁴）−，−ＣＯ−Ｎ
   （Ｒ⁵）−，−Ｎ（Ｒ⁵）−ＣＯ−，−Ｎ（Ｒ⁵）−ＳＯ₂
   −，−ＳＯ₂−Ｎ（Ｒ⁵）−， （式中、 Ｒ⁴は、水素原子、Ｃ_1〜10アルキル基、Ｃ_1〜10アルキ
   ルカルボニル基、Ｃ_1〜10アルキルスルホニル基を表
   し、 Ｒ⁵は、水素原子、Ｃ_1〜10アルキル基、アリール基を表
   す。）で示される構造を表し、 Ｙ¹は、フェニル基、またはナフチル基、または１〜２
   環性芳香族複素環基（これらの芳香環は、ハロゲン原
   子、水酸基、Ｃ_1〜10アルキル基、Ｃ_1〜10アルコキシ
   基、トリフルオロメチル基、アリール基、メチレンジオ
   キシ基、Ｃ_1〜10ヒドロキシアルキル基、カルボキシル
   基、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル基、Ｃ_1〜10アルキル
   スルフェニル基、Ｃ_1〜10アルキルスルフィニル基、Ｃ
   _1〜10アルキルスルホニル基、モノ−もしくはジ−アル
   キルアミノ基、１−ピロリジノ基、１−ピペリジノ基、
   Ｃ_1〜10アミノアルキル基、モノ−もしくはジ−アルキ
   ルアミノアルキル基、スルホ基、ホスホノ基などの置換
   基を１〜３個有していてもよい。）、あるいは、下記式
   （Ｉ） 【化２】 （式（Ｉ）中、 Ｗ¹は、結合、または式 −Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ⁶）− （式中、 Ｒ⁶は、水素原子、Ｃ_1〜10アルキル基、Ｃ_1〜10アルキ
   ルカルボニル基、Ｃ_1〜10アルキルスルホニル基、また
   はアリール基を表す。）で示される構造を表し、ｐ、ｑ
   は、４≧ｐ＋ｑ≧２（ただし、 Ｗ¹が結合を示す場合
   は、４≧ｐ＋ｑ≧３）を満たす０〜３の整数を表す。）
   で示される基、あるいは下記式 −ＮＨ−ＣＯ−Ｚ （式中、ＺはＣ_1〜10アルキル基またはアリール基（上
   記、Ｚのアルキル基またはアリール基は、Ｃ_1〜4アルキ
   ル基、水酸基、アミノ基、モノ−もしくはジアルキルア
   ミノ基、ハロゲン原子、Ｃ_1〜4アルコキシ基、カルボキ
   シル基、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル基によって置換さ
   れていても良い。）を表す。）で示される基を表し、 ｍは、１〜３の整数を表し、 ｎは、０〜３の整数（ただし、Ｙ¹が式−ＮＨ−ＣＯ−
   Ｚで表される場合はｎは０ではない。）を表す。］で表
   されるビフェニルアミジン誘導体またはその薬学的に許
   容される塩。
2. 【請求項２】 一般式（２） 【化３】 ［式（２）中、 Ａ²はアミジノ基を表し、 Ｒ⁷は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
   水酸基、アミノ基、ニトロ基、Ｃ_1〜4アルキル基、また
   は、Ｃ_1〜4アルコキシ基を表し、 Ｒ⁸は、カルボキシル基、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル
   基、アリールオキシカルボニル基、アラルコキシカルボ
   ニル基、カルバモイル基（カルバモイル基を構成する窒
   素原子は、モノ−もしくはジ−Ｃ_1〜4アルキル基で置換
   されていてもよく、またはアミノ酸の窒素原子でもよ
   い。）を表し、 Ｘ²は、式 −ＮＨ−，−ＮＨ−ＣＯ−，−ＮＨ−ＳＯ₂−，−ＮＨ
   −ＣＯ−ＮＨ− で示される構造を表し、 Ｙ²は、フェニル基、またはナフチル基、または１〜２
   環性芳香族複素環基（これらの芳香環は、ハロゲン原
   子、水酸基、Ｃ_1〜4アルキル基、Ｃ_1〜4アルコキシ基、
   トリフルオロメチル基、アリール基、メチレンジオキシ
   基、Ｃ_1〜4ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、Ｃ
   _1〜4アルコキシカルボニル基、Ｃ_1〜4アルキルスルフェ
   ニル基、Ｃ_1〜4アルキルスルフィニル基、Ｃ_1〜4アルキ
   ルスルホニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ
   基、１−ピロリジノ基、１−ピペリジノ基、Ｃ_1〜4アミ
   ノアルキル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアル
   キル基を１〜３個有していてもよい。）、あるいは、下
   記式（ＩＩ） 【化４】 （式（ＩＩ）中、 Ｗ²は、結合、または式 −Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁹）− （式中、 Ｒ⁹は、水素原子、Ｃ_1〜10アルキル基、Ｃ_1〜10アルキ
   ルカルボニル基、Ｃ_1〜10アルキルスルホニル基、また
   はアリール基を表す。）で示される構造を表し、ｐ、ｑ
   は、４≧ｐ＋ｑ≧２（ただし、Ｗ¹が結合を示す場合
   は、４≧ｐ＋ｑ≧３）を満たす０〜３の整数を表す。）
   で示される基、あるいは下記式 −ＮＨ−ＣＯ−Ｚ （式中、ＺはＣ_1〜10アルキル基またはアリール基（上
   記、Ｚのアルキル基またはアリール基は、Ｃ_1〜4アルキ
   ル基、水酸基、アミノ基、モノ−もしくはジアルキルア
   ミノ基、ハロゲン原子、Ｃ_1〜4アルコキシ基、カルボキ
   シル基、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル基によって置換さ
   れていても良い。）を表す。）で示される基を表し、 ｓは、１〜２の整数を表し、 ｔは、０〜２の整数（ただし、Ｙ²が式：−ＮＨ−ＣＯ
   −Ｚで表される場合はｔは０ではない。）を表す。］で
   表されるビフェニルアミジン誘導体またはその薬学的に
   許容される塩。
3. 【請求項３】 一般式（３） 【化５】 ［式（３）中、 Ａ³はアミジノ基を表し、 Ｒ¹⁰は、カルボキシル基、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル
   基、アリールオキシカルボニル基、アラルコキシカルボ
   ニル基、カルバモイル基（カルバモイル基を構成する窒
   素原子は、モノ−もしくはジ−Ｃ_1〜4アルキル基で置換
   されていても良く、またはアミノ酸の窒素原子でもよ
   い。）を表し、 Ｘ³は、式 −ＮＨ−，−ＮＨ−ＣＯ−，−ＮＨ−ＳＯ₂−，−ＮＨ
   −ＣＯ−ＮＨ− で示される構造を表し、 Ｙ³は、フェニル基、またはナフチル基、または１〜２
   環性芳香族複素環基（これらの芳香環は、ハロゲン原
   子、水酸基、Ｃ_1〜4アルキル基、Ｃ_1〜4アルコキシ基、
   トリフルオロメチル基、メチレンジオキシ基、Ｃ_1〜4ヒ
   ドロキシアルキル基、カルボキシル基、Ｃ_1〜4アルコキ
   シカルボニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ
   基、１−ピロリジノ基、１−ピペリジノ基、Ｃ_1〜4アミ
   ノアルキル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアル
   キル基を１〜３個有していてもよい。）、あるいは、下
   記式 −ＮＨ−ＣＯ−Ｚ （式中、ＺはＣ_1〜10アルキル基またはアリール基（上
   記、Ｚのアルキル基またはアリール基は、Ｃ_1〜4アルキ
   ル基、水酸基、アミノ基、モノ−もしくはジアルキルア
   ミノ基、ハロゲン原子、Ｃ_1〜4アルコキシ基、カルボキ
   シル基、Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル基によって置換さ
   れていても良い。）を表す。）で示される基を表し、 ｕは、０〜１の整数（ただし、Ｙ³が式−ＮＨ−ＣＯ−
   Ｚで表される場合はｕは０ではない。）を表す。］で表
   されるビフェニルアミジン誘導体またはその薬学的に許
   容される塩。
4. 【請求項４】 上記式（３）のＸ³が、式 −ＮＨ−ＣＯ−，−ＮＨ−ＳＯ₂−，−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ
   Ｈ− で表される請求項１〜３いずれか１項記載のビフェニル
   アミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
5. 【請求項５】 上記式（３）のＸ³が、式 −ＮＨ− で表される請求項１〜３いずれか１項記載のビフェニル
   アミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
6. 【請求項６】 生体内で、請求項１〜５いずれか１項記
   載のビフェニルアミジン誘導体またはその薬学的に許容
   される塩を生成するそのプロドラッグ体。
7. 【請求項７】 少なくとも請求項１〜６いずれか１項記
   載の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に
   許容される担体とからなる血液凝固抑制剤。
8. 【請求項８】 少なくとも請求項１〜６いずれか１項記
   載の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に
   許容される担体とからなる血栓または塞栓の予防剤。
9. 【請求項９】 少なくとも請求項１〜６いずれか１項記
   載の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に
   許容される担体とからなる血栓または塞栓の治療剤。