JP2000281589A

JP2000281589A - 経粘膜吸収助剤

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Publication number: JP2000281589A
Application number: JP11084599A
Authority: JP
Inventors: Kazutoshi Morimoto; 雍憲森本; Hideshi Natsume; 秀視夏目; Masahisa Ono; 雅久大野
Original assignee: T T S GIJUTSU KENKYUSHO KK
Current assignee: T T S GIJUTSU KENKYUSHO KK
Priority date: 1999-03-26
Filing date: 1999-03-26
Publication date: 2000-10-10

Abstract

(57)【要約】【課題】粘膜を通して難粘膜吸収性の薬物を効果的に
吸収させる。【解決手段】粘膜を通して難粘膜吸収性の薬物を投与
するに当たって、アルギニンおよびアルギニンの誘導体
のうちから選ばれる１種または２種以上を経粘膜吸収助
剤として使用する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、粘膜吸収性に乏し
い薬物の粘膜吸収性を促進させるための助剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】大部分の薬物は現在、主として注射剤ま
たは経口剤の形で投与されており、この注射剤は薬効の
速効性を期待したり、あるいは他の剤形では体内に効果
的に吸収され難い薬物について用いられている。一方、
経口剤は消化管環境や肝臓における代謝の影響を比較的
受け難い薬物や、製剤学的な工夫を施してその代謝の影
響を受け難くした薬物について用いられている。

【０００３】しかし、注射のような侵襲的な投与は痛み
を伴い、熟練も要する。また、種々のホルモン、高分子
量のペプチドまたは蛋白質のような生理活性物質に係わ
る医薬品を消化管粘膜を経て吸収させるには、一部のも
のを除いて、その吸収性が乏しく、かつ酵素安定性が悪
いため、このような医薬品の投与には注射剤が繁用され
ている。そこで、近年では目、鼻、肺または直腸等の粘
膜を介して薬物を投与する粘膜吸収が注目されるように
なってきた。このような粘膜吸収では肝臓における初回
通過代謝が回避され、また低代謝環境がもたらされると
いう大きな利点があり、全身作用性の医薬品でも成功例
が見られる。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかし、生理活性物質
を包含する難吸収性の薬物またはその塩、またはその誘
導体のほとんどは、消化管粘膜からの吸収にはよらない
投与、すなわち前記粘膜吸収を利用する投与によって肝
臓におけるその初回通過代謝が回避されたとしても、そ
のような薬物において、それの血中濃度が治療に有効な
治療域の濃度に達するのに十分な吸収性を得るのは困難
であって、特に高分子量の薬物では分子量が大きくなる
ほど、益々吸収性が低下するという問題がある。一方、
薬物の有効な吸収に対して様々な妨害を受けるにして
も、経口製剤によって薬物を消化管粘膜から吸収させる
ことは、その便宜性等から、一般に受入れ易いものとな
っている。したがって、これらの薬物において経粘膜的
に治療効果を挙げるためには、薬物の粘膜透過性を促進
させたり、あるいはその粘膜透過性を制御する必要があ
った。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上述の状況
に鑑みて種々研究を重ねた結果、アルギニン、アルギニ
ンのポリ体、アルギニンの塩、アルギニンポリ体の塩、
およびアルギニンそのものの誘導体のうちから選ばれる
１種または２種以上を前記難粘膜吸収性の薬物と併用す
ると、その薬物について高い粘膜透過速度が得られるこ
とを見出した。

【０００６】本発明は、上記知見に基づいて発明された
もので、粘膜を通して前記難粘膜吸収性の薬物、特に生
理活性物質を包含する難吸収性の薬物を効果的に吸収さ
せることを目的とし、この目的は、アルギニン、アルギ
ニンのポリ体、アルギニンの塩、アルギニンポリ体の
塩、およびアルギニンそのものの誘導体のうちから選ば
れる１種または２種以上を、その薬物を粘膜を通じて吸
収させるための、経粘膜吸収助剤とすることによって達
成される。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明に用いられる生理活性物質
を含む難吸収性の薬物またはその塩、またはその誘導体
としては、抗生物質、例えば、バンコマイシン、セファ
ロジン、セファロチンＮａ、カルペニシリンＮａ、ピペ
ラシリンＮａ、ベンジルペニシリンＫ；あるいはペプチ
ドおよび蛋白質ような生理活性物質、例えば、卵胞刺激
ホルモンまたはその塩、またはその誘導体、卵胞ホルモ
ンまたはその塩、またはその誘導体、例えば、エストラ
ジオ−ル、エストリオ−ル、またはこれらの塩、または
これらの誘導体、黄体ホルモンまたはその塩、またはそ
の誘導体、例えば、プロゲステロン、クロルマジノン、
ノルエチステロン、ジドロゲステロンまたはこれらの
塩、またはこれらの誘導体、ブセレリンまたはその塩、
またはその誘導体、男性ホルモンまたはその塩、または
その誘導体、例えば、テストステロン、フルオキシメス
テロン、エピチオスタノ−ルまたはこれらの塩、または
これらの誘導体、蛋白同化ステロイド、例えば、メスタ
ノロン、スタノロゾ−ル、ナンドロロン、オキシメトロ
ン、メテノロンまたはこれらの塩、またはこれらの誘導
体、視床下部ホルモンまたはその塩、またはその誘導
体、例えば、ゴナドレリン、プロチレリン、ソマトレリ
ン、コルチコレリンまたはこれらの塩、またはこれらの
誘導体、下垂体前葉ホルモンまたはその塩、またはその
誘導体、例えば、ヒト成長ホルモン、ソマトロピンまた
はこれらの塩、またはこれらの誘導体、カルシウム代謝
薬またはその塩、またはその誘導体、副腎皮質ホルモン
またはその塩、またはその誘導体、性腺刺激ホルモンま
たはその誘導体、例えば、胎盤性性腺刺激ホルモン、下
垂体性腺刺激ホルモン、血清性性腺刺激ホルモンまたは
これらの塩、またはこれらの誘導体、排卵誘発薬または
その塩、またはその誘導体、下垂体後葉ホルモンまたは
その塩、またはその誘導体、例えば、オキシトシン、バ
ソプレシン、デスモプレシンまたはこれらの塩、または
これらの誘導体、甲状腺ホルモンまたはその塩、または
その誘導体、例えば、乾燥甲状腺、カルシトニン、サケ
カルシトニン、エルカトニンまたはこれらの塩、または
これらの誘導体、唾液腺ホルモン、膵臓ホルモンまたは
その塩、またはその誘導体、例えば、グルカゴン、イン
スリンまたはこれらの塩、またはこれらの誘導体、抗甲
状腺薬、ナトリウム利尿ペプチドまたはその関連物質、
またはその誘導体、リュ−プロレリンまたはその塩、ま
たはその誘導体、メラニン細胞刺激ホルモンまたはその
塩、またはその誘導体；あるいはニュ−ロペプチド、例
えばエンドルフィンまたはその関連物質、またはその誘
導体、エンケファリンまたはその関連物質、またはその
誘導体、ネオエンドルフィンまたはその関連物質、また
はその誘導体、サブスタンスＰまたはその関連物質、ま
たはその誘導体、ニュ−ロキニンまたはその関連物質、
またはその誘導体、ニュ−ロジンまたはその関連物質、
またはその誘導体、ボンベジン、ソマトスタチンまたは
これらの塩、またはこれらの誘導体、コレストキニン−
８、ガストリン、ＶＩＰ、モチリン、セクレチン、アン
ギオテンシンまたはその関連物質、またはその誘導体、
ブラジキニン、キュ−トルフィン、ニュ−ロテンシン、
カルシトニン遺伝子関連ペプチド、デルタ睡眠誘発ペプ
チド、ニュ−ロペプチドＹ；あるいは高分子量物質、例
えば、イヌリン、デキストランまたはその塩、またはそ
の誘導体、ヘパリンまたはその塩、またはその誘導体、
免疫抑制薬またはその塩、またはその誘導体、例えば、
シクロスポリン、ＦＫ５０６、グスベリムスまたはこれ
らの塩、またはこれらの誘導体、免疫賦活（強化）薬ま
たはその塩、またはその誘導体、例えば、インタ−フェ
ロンまたはその塩、またはその誘導体、糖類、繊維質、
ヒアルロン酸、アルブミン、グロブリン、ポリアミノ
酸；あるいは代謝酵素、分解酵素またはこれらの塩、ま
たはこれらの誘導体；あるいはサイトカイン、例えば、
インタ−ロイキン類、腫瘍壊死因子、コロニ−刺激因
子、例えば、顆粒球・マクロファ−ジ刺激因子、顆粒球
刺激因子、エリスロポエチン、増殖因子、例えば、上皮
増殖因子、線維芽細胞増殖因子、神経増殖因子、血小板
由来増殖因子、インスリン様増殖因子；あるいはエイコ
サノイド、例えば、プロスタグランジン、トロンボキサ
ン、ロイコトリエンまたはこれらの関連物質および誘導
体；あるいはビタミン薬、例えば、脂溶性ビタミンまた
はその塩、またはその誘導体、水溶性ビタミンまたはそ
の塩、またはその誘導体が挙げられる。

【０００８】本発明で用いられるアルギニンとしては、
好ましくはＬ- アルギニンが挙げられ、それの配合量、
すなわち経粘膜吸収薬物とともに用いられる場合の処方
物全体に対する配合量（以下、配合量とは、このような
配合量を意味している。）は一般に、０．５〜２０．０
ｗ／ｖ％、好ましくは１．０〜１０．０ｗ／ｖ％、特に
３．０〜７．０ｗ／ｖ％である。

【０００９】本発明で用いられるアルギニンのポリ体、
すなわちポリアルギニンとしては、ポリ- Ｌ- アルギニ
ンが挙げられ、それの分子量は一般に１，０００〜１，
０００，０００、好ましくは５，０００〜１５０，００
０であり、また、それの配合量は一般に０．０１〜１０
ｗ／ｖ％、好ましくは０．１〜５．０ｗ／ｖ％、特に
０．５〜２．０ｗ／ｖ％である。

【００１０】本発明で用いられるアルギニンの塩として
は、塩酸塩および硫酸塩が挙げられ、それの配合量は一
般に０．０１〜１０．０ｗ／ｖ％、好ましくは０．１〜
５．０ｗ／ｖ％である。

【００１１】本発明で用いられるアルギニンポリ体の塩
としては、塩酸塩および硫酸塩が挙げられ、そのうちポ
リ- Ｌ- アルギニンの塩酸塩または硫酸塩が好ましく、
それの分子量は一般に１，０００〜１，０００，００
０、好ましくは５，０００〜１５０，０００であり、ま
た、それの配合量は一般に０．０１〜１０．０ｗ／ｖ
％、好ましくは０．１〜５．０ｗ／ｖ％、特に０．５〜
２．０ｗ／ｖ％である。

【００１２】本発明で用いられるアルギニンそのものの
誘導体としては、例えば、それのアミノ基がカルボン酸
または糖類の残基で置換されたものが挙げられ、それの
分子量は一般に１００〜５００であり、また、それの配
合量は一般に０．０１〜１０．０ｗ／ｖ％、好ましくは
０．１〜５．０ｗ／ｖ％である。

【００１３】本発明で用いられるポリアルギニンの誘導
体としては、それのＣ末端またはＮ末端、またはこの両
末端に官能基が導入されたものが挙げられ、それの分子
量は一般に１，０００〜１，０００，０００、好ましく
は５，０００〜１５０，０００であり、また、それの配
合量は一般に０．０１〜１０．０ｗ／ｖ％、好ましくは
０．１〜５．０ｗ／ｖ％である。

【００１４】本発明に係わるアルギニンおよび上述のよ
うな種々のアルギニン誘導体は単独で、あるいは２種以
上組み合わせて用いることができる。

【００１５】本発明による経粘膜吸収助剤は鼻粘膜、眼
粘膜、口腔粘膜、肺粘膜、膣粘膜、消化管粘膜、例え
ば、胃粘膜、小腸粘膜、大腸粘膜、直腸粘膜からの難吸
収性薬物の吸収の促進に好都合に用いることができる。

【００１６】本発明による経粘膜吸収助剤は粉末のま
ま、あるいは生理食塩液、緩衝液または他の溶媒に溶解
または分散させて用いることができる。

【００１７】本発明による経粘膜吸収助剤は、薬物以外
に、賦形剤、例えば、多糖類、セルロ−スまたはその誘
導体；結合剤、例えば、セルロ−スまたはその誘導体；
崩壊剤、例えば、乳糖、セルロ−スまたはその誘導体の
うちのいずれか１種または２種以上と併用することがで
きる。

【００１８】本発明による経粘膜吸収助剤は医療用の液
剤、スプレ−剤、クリ−ム剤、軟膏剤、ゲル剤または坐
薬に加えることができる。

【００１９】本発明による経粘膜吸収助剤は医療用の散
剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、マイクロスフィア、マ
イクロカプセル、ナノスフィアおよびナノカプセルの基
剤組成物または内封組成物として用いることができる。

【００２０】

【実施例】ついで、実施例を挙げて本発明を詳しく説明
するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。

【００２１】実施例１難吸収性薬物としてフルオロセインイソチオシアネ−ト
デキストラン（ＦＩＴＣ−ｄｅｘｔｒａｎ，分子量：
４，４００，ＦＤ−４）を用い、これを本発明による経
粘膜吸収助剤であるアルギニンポリ体の塩酸塩を溶解さ
せた生理食塩液に加えることによって、表１、表４、表
７および表１０に示される処方の組成物をそれぞれ調製
した。

【００２２】表１本発明本発明本発明比較静脈内投与組成物１組成物２組成物３組成物１組成物１塩酸ポリ- Ｌ- 0.05 0.25 0.5 0 0 アルギニン（分子量：45,500）ＦＤ−４ 20 20 20 20 0.25 生理食塩液 79.95 79.75 79.5 80 99.75 ウイスタ−系ラットを麻酔し、本発明組成物１〜３また
は比較組成物１が結腸部内に貯留されるように外科的処
置を施してル−プを作製した後、これらの組成物のいず
れか１ｍｌをル−プ内に投与した。結腸粘膜から吸収さ
れたＦＤ−４の血中濃度を経時的に測定した。また、生
物学的利用率を求めるため、２０分の３．３量のＦＤ−
４を含む生理食塩液４００μｌを静脈より投与した。こ
れらの結果は表２に示され、また、この結果に基づいて
算出された薬動学的パラメ−タは表３に示される。

【００２３】表２血中濃度（μg/ml）本発明本発明本発明比較静脈内投与時間（分）組成物１組成物２組成物３組成物１組成物１１ ─── ─── ─── ─── 42.128 ５ ─── ─── ─── ─── 15.562 １０ 0.823 0.534 0.603 0.065 ── ２０ 1.023 2.353 2.175 ─── 4.497 ３０ 0.958 3.454 4.180 0.091 3.259 ４５ 0.634 2.814 3.368 ─── 2.121 ６０ 0.436 1.851 2.640 0.150 1.465 ９０ 0.283 1.069 1.838 ─── 0.796 １２０ 0.229 0.785 1.552 0.214 0.453 １８０ 0.187 0.544 1.016 0.157 0.166 ２４０ 0.153 0.411 0.671 0.142 0.097 表３Ｃ_max ^* Ｔ_max ^** ＡＵＣ^*** Ｆ^**** （μg/ml）（分）（μg/ml・分）（％）本発明組成物１ 1.31 23.3 84.7 3.1 本発明組成物２ 3.45 30.0 268.2 9.7 本発明組成物３ 4.35 33.0 353.0 12.8 比較組成物１ 0.23 ── 37.0 1.3 静脈内投与組成物１ ─── ─── 455.3 ── ＊：最高血中濃度＊＊：最高血中濃度到達時間＊＊＊：血中濃度−時間曲線下面積・・・０分から２４０分までの時間について計算で求めた。

【００２４】＊＊＊＊：生物学的利用率・・・下記の式
に従って求めた。

【００２５】生物学的利用率（Ｆ，％）＝本発明組成物
または比較組成物のＡＵＣ÷（静脈内投与組成物のＡＵ
Ｃ×20/3.3）×100 表２および表３に示される結果から明らかなように、塩
酸ポリ- Ｌ- アルギニンを含む本発明組成物１〜３は、
塩酸ポリ- Ｌ- アルギニンを含まない比較組成物１より
もＦＤ−４の血中濃度が高くなって、その血中濃度は２
４０分の試験時間に至るまで持続し、優れた経粘膜吸収
促進作用を有することが分かる。それに加えて、本発明
組成物３によるＦＤ−４の血中濃度−時間曲線下面積
（ＡＵＣ）および生物学的利用率（Ｆ）は、それぞれ比
較組成物１によるＦＤ−４のＡＵＣおよびＦの約１０倍
まで増加し、それによって様々な薬物の薬理効果が高め
られることが予測される。

【００２６】実施例２表４本発明本発明本発明比較静脈内投与組成物４組成物５組成物６組成物１組成物１塩酸ポリ- Ｌ- 0.05 0.25 0.5 0 0 アルギニン（分子量：45,500）ＦＤ−４ 20 20 20 20 0.25 生理食塩液 79.95 79.75 79.5 80 99.75 ウイスタ−系ラットを麻酔し、本発明組成物４〜６また
は比較組成物１が十二指腸部内に貯留されるように外科
的処置を施してル−プを作製した後、これらの組成物の
いずれか１ｍｌをル−プ内に投与した。十二指腸粘膜か
ら吸収されたＦＤ−４の血中濃度を経時的に測定した。
また、生物学的利用率を求めるため、２０分の３．３量
のＦＤ−４を含む生理食塩液４００μl を静脈より投与
した。これらの結果は表５に示され、また、この結果に
基づいて算出された薬動学的パラメ−タは表６に示され
る。

【００２７】表５血中濃度（μg/ml）本発明本発明本発明比較静脈内投与時間（分）組成物４組成物５組成物６組成物１組成物１１ ─── ─── ─── ─── 42.128 ５ ─── ─── ─── ─── 15.562 １０ 1.647 2.652 2.580 0.073 ── ２０ 1.602 3.574 3.909 0.438 4.497 ３０ 1.485 3.810 4.548 0.757 3.259 ４５ 1.486 3.897 4.950 0.929 2.121 ６０ 1.454 4.180 5.011 0.878 1.465 ９０ 1.423 4.220 4.768 0.707 0.796 １２０ 1.489 3.799 3.924 0.633 0.453 １８０ 1.579 2.293 2.218 0.489 0.166 ２４０ 1.699 1.619 1.729 0.430 0.097 表６Ｃ_max ^* Ｔ_max ^** ＡＵＣ^*** Ｆ^**** （μg/ml）（分）（μg/ml・分）（％）本発明組成物４ 1.68 15.0 361 13.1 本発明組成物５ 4.49 53.8 746 27.0 本発明組成物６ 5.14 63.8 889 32.2 比較組成物１ 0.855 ── 139 5.0 静脈内投与組成物１ ─── ─── 455.3 ── ＊：最高血中濃度＊＊：最高血中濃度到達時間＊＊＊：血中濃度−時間曲線下面積・・・０分から２４０分までの時間について計算で求めた。

【００２８】＊＊＊＊：生物学的利用率・・・下記の式
に従って求めた。

【００２９】生物学的利用率（Ｆ，％）＝本発明組成物
または比較組成物のＡＵＣ÷（静脈内投与組成物のＡＵ
Ｃ×20/3.3）×100 表５および表６に示される結果から明らかなように、塩
酸ポリ- Ｌ- アルギニンを含む本発明組成物４〜６は、
塩酸ポリ- Ｌ- アルギニンを含まない比較組成物１より
もＦＤ−４の血中濃度が高くなって、その血中濃度は２
４０分の試験時間に至るまで持続し、優れた経粘膜吸収
促進作用を有することが分かる。それに加えて、本発明
組成物６によるＦＤ−４の血中濃度−時間曲線下面積
（ＡＵＣ）および生物学的利用率（Ｆ）は、それぞれ比
較組成物１によるＦＤ−４のＡＵＣおよびＦの約６倍ま
で増加し、それによって様々な薬物の薬理効果が高めら
れることが予測される。

【００３０】実施例３表７本発明本発明本発明比較静脈内投与組成物７組成物８組成物９組成物１組成物１塩酸ポリ- Ｌ- 0.05 0.25 0.5 0 0 アルギニン（分子量：45,500）ＦＤ−４ 20 20 20 20 0.25 生理食塩液 79.95 79.75 79.5 80 99.75 ウイスタ−系ラットを麻酔し、本発明組成物７〜９また
は比較組成物１が空腸部内に貯留されるように外科的処
置を施してル−プを作製した後、これらの組成物のいず
れか１ｍｌをル−プ内に投与した。空腸粘膜から吸収さ
れたＦＤ−４の血中濃度を経時的に測定した。また、生
物学的利用率を求めるため、２０分の３．３量のＦＤ−
４を含む生理食塩液４００μｌを静脈より投与した。こ
れらの結果は表８に示され、また、この結果に基づいて
算出された薬動学的パラメ−タは表９に示される。

【００３１】表８血中濃度（μg/ml）本発明本発明本発明比較静脈内投与時間（分）組成物７組成物８組成物９組成物１組成物１１ ─── ─── ─── ─── 42.128 ５ ─── ─── ─── ─── 15.562 １０ 3.423 2.676 1.975 0.295 ── ２０ 3.318 4.027 4.074 ─── 4.497 ３０ 2.737 5.039 5.038 0.495 3.259 ４５ 2.058 5.616 5.815 ─── 2.121 ６０ 1.655 5.618 6.230 0.548 1.465 ９０ 0.990 4.543 6.163 ─── 0.796 １２０ 0.744 2.947 5.106 0.490 0.453 １８０ 0.489 1.140 2.374 0.442 0.166 ２４０ 0.290 0.634 1.069 0.355 0.097 表９Ｃ_max ^* Ｔ_max ^** ＡＵＣ^*** Ｆ^**** （μg/ml）（分）（μg/ml・分）（％）本発明組成物７ 3.52 15.0 271 9.8 本発明組成物８ 5.83 52.5 697 25.2 本発明組成物９ 6.55 80.0 941 34.0 比較組成物１ 0.584 ── 99.9 3.6 静脈内投与組成物１ ─── ─── 455.3 ── ＊：最高血中濃度＊＊：最高血中濃度到達時間＊＊＊：血中濃度−時間曲線下面積・・・０分から２４０分までの時間について計算で求めた。

【００３２】＊＊＊＊：生物学的利用率・・・下記の式
に従って求めた。

【００３３】生物学的利用率（Ｆ，％）＝本発明組成物
または比較組成物のＡＵＣ÷（静脈内投与組成物のＡＵ
Ｃ×20/3.3）×100 表８および表９に示される結果から明らかなように、塩
酸ポリ- Ｌ- アルギニンを含む本発明組成物７〜９は、
塩酸ポリ- Ｌ- アルギニンを含まない比較組成物１より
もＦＤ−４の血中濃度が高くなって、その血中濃度は２
４０分の試験時間に至るまで持続し、優れた経粘膜吸収
促進作用を有することが分かる。それに加えて、本発明
組成物９によるＦＤ−４の血中濃度−時間曲線下面積
（ＡＵＣ）および生物学的利用率（Ｆ）は、それぞれ比
較組成物１によるＦＤ−４のＡＵＣおよびＦの約１０倍
まで増加し、それによって様々な薬物の薬理効果が高め
られることが予測される。

【００３４】実施例４表１０本発明本発明本発明比較静脈内投与組成物10 組成物11 組成物12 組成物１組成物１塩酸ポリ- Ｌ- 0.05 0.25 0.5 0 0 アルギニン（分子量：45,500）ＦＤ−４ 20 20 20 20 0.25 生理食塩液 79.95 79.75 79.5 80 99.75 ウイスタ−系ラットを麻酔し、本発明組成物１０〜１２
または比較組成物１が回腸部内に貯留されるように外科
的処置を施してル−プを作製した後、これらの組成物の
いずれか１ｍｌをル−プ内に投与した。回腸粘膜から吸
収されたＦＤ−４の血中濃度を経時的に測定した。ま
た、生物学的利用率を求めるため、２０分の３．３量の
ＦＤ−４を含む生理食塩液４００μｌを静脈より投与し
た。これらの結果は表１１に示され、また、この結果に
基づいて算出された薬動学的パラメ−タは表１２に示さ
れる。

【００３５】表１１血中濃度（μg/ml）本発明本発明本発明比較静脈内投与時間（分）組成物10 組成物11 組成物12 組成物１組成物１１ ─── ─── ─── ─── 42.128 ５ ─── ─── ─── ─── 15.562 １０ 4.666 2.613 2.336 0.163 ── ２０ 5.014 6.435 6.897 ─── 4.497 ３０ 4.536 9.967 9.755 0.157 3.259 ４５ 3.586 9.843 10.278 ─── 2.121 ６０ 2.999 8.698 9.510 0.153 1.465 ９０ 2.139 5.317 7.992 ─── 0.796 １２０ 1.492 2.745 5.533 0.105 0.453 １８０ 0.884 0.866 2.452 0.097 0.166 ２４０ 0.725 0.296 1.328 0.084 0.097 表１２Ｃ_max ^* Ｔ_max ^** ＡＵＣ^*** Ｆ^**** （μg/ml）（分）（μg/ml・分）（％）本発明組成物10 5.45 20.0 553 20.0 本発明組成物11 10.3 33.8 902 32.6 本発明組成物12 10.3 40.0 1258 45.5 比較組成物１ 0.206 ── 26.6 1.3 静脈内投与組成物１ ─── ─── 455.3 ── ＊：最高血中濃度＊＊：最高血中濃度到達時間＊＊＊：血中濃度−時間曲線下面積・・・０分から２４０分までの時間について計算で求めた。

【００３６】＊＊＊＊：生物学的利用率・・・下記の式
に従って求めた。

【００３７】生物学的利用率（Ｆ，％）＝本発明組成物
または比較組成物のＡＵＣ÷（静脈内投与組成物のＡＵ
Ｃ×20/3.3）×100 表１１および表１２に示される結果から明らかなよう
に、塩酸ポリ- Ｌ- アルギニンを含む本発明組成物１０
〜１２は、塩酸ポリ- Ｌ- アルギニンを含まない比較組
成物１よりもＦＤ−４の血中濃度が高くなって、その血
中濃度は２４０分の試験時間に至るまで持続され、優れ
た経粘膜吸収促進作用を有することが分かる。それに加
えて、本発明組成物１２によるＦＤ−４の血中濃度−時
間曲線下面積（ＡＵＣ）および生物学的利用率（Ｆ）
は、それぞれ比較組成物１によるＦＤ−４のＡＵＣおよ
びＦの約４０倍まで増加し、それによって様々な薬物の
薬理効果が高められることが予測される。

【００３８】実施例５下記の表１３に示される処方に従って、アルギニンのポ
リ体を溶解させた生理食塩液からなる本発明組成物１３
を調製するとともに、表１３に示される濃度のインスリ
ン水溶液をそれぞれ調製した。

【００３９】表１３本発明比較静脈内投与組成物13 組成物２組成物２塩酸ポリ- Ｌ- 0.5 0 0 アルギニン（分子量：45,500）生理食塩液 99.5 0 0 インスリン水溶液 0.0346 0.0346 0.00436 (mg/ml) ウイスタ−系ラットを麻酔し、本発明組成物１３または
比較組成物２が回腸部内に貯留されるように外科的処置
を施してル−プを作製した後、１ｍｌの本発明組成物１
３をル−プ内に投与し、その１時間後にル−プ内の本発
明組成物１３を１ｍｌのインスリン水溶液に置き換え
た。比較組成物２の場合は、最初から最後まで１ｍｌの
インスリン水溶液のみをル−プ内に投与した。血液中の
グルコ−ス濃度を経時的に測定した結果は添付図面の図
１および図２示される通りであり、そしてグルコ−ス濃
度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）に基づいて、インスリン
の吸収に伴うグルコ−ス濃度の減少率（Ｆ）を算出し
た。また、薬理学的利用率（ＰＡ）を求めるため、８分
の１量のインスリン水溶液４００μｌを静脈から投与し
た。

【００４０】図１においては、ラットに上記の静脈内投
与組成物２である濃度０．００４３６ｍｇ／ｍｌのイン
スリン水溶液２００μｌを静脈内投与した時の血中グル
コ−ス濃度（ｍｇ／ｄｌ）の経時変化がグラフで示され
ており、一方、図２においては、ラット回腸に比較組成
物２として表されている濃度０．０３４６ｍｇ／ｍｌの
インスリン水溶液１ｍｌを投与した時の血中グルコ−ス
濃度（ｍｇ／ｄｌ）の経時変化がグラフで示されてい
て、この図２のグラフには、１ｍｌの本発明組成物１３
をル−プ内に投与し、その１時間後にル−プ内の本発明
組成物１３をこのインスリン水溶液に置換した場合が●
を結んだ線で示され、そしてこのインスリン水溶液１ｍ
ｌのみを最初から最後までル−プ内に投与した場合が○
を結んだ線で示されている。

【００４１】表１４ＡＵＣ^* Ｆ^** ＰＡ^*** (mg/ml ・時間）（％）（％）本発明組成物13 71.0 32.3 9.9 比較組成物２ 105 0 0 静脈内投与組成物２ 56.9 41.0 100 ＊：グルコ−ス血中濃度−時間曲線下面積・・・０分から２４０分までの時間について計算で求めた。

【００４２】＊＊：グルコ−ス減少率・・・下記の式に
従って求めた。

【００４３】グルコ−ス減少率（Ｆ，％）＝１００−本
発明組成物または比較組成物のＡＵＣ÷（静脈内投与組成物２のＡＵＣ×８）
×１００＊＊＊：薬理学的利用率・・・下記の式に従って求め
た。

【００４４】薬理学的利用率（ＰＡ，％）＝本発明組成
物13または比較組成物２のＦ÷静脈内投与組成物２のＦ
×静脈内投与組成物２の投与量÷本発明組成物13または
比較組成物２の投与量×１００図１と２および表１４に示される結果から明らかなよう
に、塩酸ポリ- Ｌ- アルギニンを含む本発明組成物１３
を適用した場合には、このような組成物を適用しないで
専ら比較組成物２のみを適用した場合よりもグルコ−ス
の血中濃度が低下して、その減少率は２４０分の試験時
間に至るまで持続し、この本発明組成物１３、したがっ
て塩酸ポリ- Ｌ- アルギニンが優れた経粘膜吸収促進作
用を有することが分かる。それに加えて、インスリン水
溶液の粘膜吸収による薬理学的利用率（ＰＡ）が０であ
るのに対して、本発明組成物１３の粘膜吸収によるイン
スリンの薬理学的利用率（ＰＡ）は、静脈内投与組成物
２の薬理学的利用率（ＰＡ）の約１０％に及び、薬理効
果の著しい改善が見られた。

【００４５】実施例６難吸収性薬物として、互いに分子量の異なるフルオロセ
インイソチオシアネ−トデキストラン（ＦＩＴＣ−ｄｅ
ｘｔｒａｎ，分子量（ｍｗ）：１２，４００，ＦＤ−１
０，ｍｗ：３８，２６０，ＦＤ−４０，ｍｗ：５０，７
００，ＦＤ−７０，ｍｗ：１６７，０００，ＦＤ−１５
０）を用い、これを本発明による経粘膜吸収助剤である
様々な分子量を有するアルギニンポリ体の塩酸塩を溶解
させた生理食塩液に加えることによって、また、この塩
酸塩を加えないことによって、表１５、表１８、表２１
および表２４に示される処方の本発明組成物１４〜１
６、比較組成物３および静脈内投与組成物３をそれぞれ
調製した。

【００４６】表１５本発明本発明本発明比較静脈内投与組成物14 組成物15 組成物16 組成物３組成物３塩酸ポリ- Ｌ- 0.5 1.0 0 0 0 アルギニン（分子量：42,400）塩酸ポリ- Ｌ- 0 0 1.0 0 0 アルギニン（分子量：92,200）ＦＤ−１０ 20 20 20 20 0.015 生理食塩液 79.5 79.0 79.0 80 99.985 ウイスタ−系ラットを麻酔し、本発明組成物１４〜１６
または比較組成物３が鼻腔粘膜内に貯留されるように外
科的処置を施した後、チュ−ブ付きのマイクロシリンジ
を用いて５０μｌの本発明組成物１４〜１６または比較
組成物３を鼻腔粘膜内に投与した。鼻腔粘膜から吸収さ
れたＦＤ−１０の血中濃度を経時的に測定した。また、
生物学的利用率を求めるため、１６５分の１量のＦＤ−
１０を含む生理食塩液４００μｌを静脈から投与した。
これらの結果は表１６に示され、また、この結果に基づ
いて算出された薬動学的パラメ−タは表１７に示され
る。

【００４７】表１６血中濃度（μg/ml）本発明本発明本発明比較静脈内投与時間（分）組成物14 組成物15 組成物16 組成物３組成物３１ ─── ─── ─── ─── 7.092 ５ 0.105 0.113 0.175 ─── 3.832 １０ ─── ─── 2.007 0.186 2.401 １５ 0.774 0.696 5.220 ─── ── ２０ ─── ─── ─── ─── 1.244 ３０ 4.586 3.824 11.470 ─── 0.826 ４５ ─── ─── ─── ─── 0.375 ６０ 9.656 11.059 12.914 0.287 0.240 １２０ 12.466 17.445 9.695 0.320 0.173 １８０ 8.700 14.999 6.821 ─── 0.134 ２４０ 6.113 12.097 5.275 ─── 0.103 ３００ 4.315 9.004 4.593 0.206 0.071 ３６０ 3.149 6.594 3.737 ─── 0.043 ４２０ 2.398 4.646 2.655 ─── ─── ４８０ 1.724 3.688 2.259 ─── ─── ５４０ 1.529 2.662 0.673 0.203 ─── 表１７Ｃ_max ^* Ｔ_max ^** ＡＵＣ^*** Ｆ^**** （μg/ml）（分）（μg/ml・分）（％）本発明組成物14 12.47 120 2925.9 14.7 本発明組成物15 17.45 120 4781.5 24.1 本発明組成物16 12.92 120 3469.4 17.5 比較組成物３ 0.32 120 194.4 0.98 静脈内投与組成物１ ─── ─── 120.4 ── ＊：最高血中濃度＊＊：最高血中濃度到達時間＊＊＊：血中濃度−時間曲線下面積・・・０分から５４０分までの時間について計算で求めた。ただし、静脈内投与組成物３は５４０分まで外挿して求めた。

【００４８】＊＊＊＊：生物学的利用率・・・下記の式
に従って求めた。

【００４９】生物学的利用率（Ｆ，％）＝本発明組成物
または比較組成物のＡＵＣ÷（静脈内投与組成物３のＡ
ＵＣ×165)×100 表１６および表１７に示される結果から明らかなよう
に、分子量の異なる塩酸ポリ- Ｌ- アルギニンを含む本
発明組成物１４〜１６は、塩酸ポリ- Ｌ- アルギニンを
含まない比較組成物３よりもＦＤ−１０の血中濃度が非
常に高くなって、優れた経粘膜吸収促進作用を有するこ
とが分かる。それに加えて、本発明組成物１４〜１６に
よるＦＤ−１０の血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）
および生物学的利用率（Ｆ）は、それぞれ比較組成物３
によるＦＤ−１０のＡＵＣおよびＦの１５倍〜２５倍に
増加し、それによって様々な薬物の薬理効果が高められ
ることが予測される。

【００５０】実施例７表１８本発明本発明本発明比較静脈内投与組成物17 組成物18 組成物19 組成物４組成物４塩酸ポリ- Ｌ- 0.5 1.0 0 0 0 アルギニン（分子量：42,400）塩酸ポリ- Ｌ- 0 0 1.0 0 0 アルギニン（分子量：92,200）ＦＤ−４０ 20 20 20 20 0.015 生理食塩液 79.5 79.0 79.0 80 99.985 ウイスタ−系ラットを麻酔し、本発明組成物１７〜１９
または比較組成物４が鼻腔粘膜内に貯留されるように外
科的処置を施した後、チュ−ブ付きのマイクロシリンジ
を用いて鼻腔粘膜内に投与した。鼻腔粘膜から吸収され
たＦＤ−４０の血中濃度を経時的に測定した。また、生
物学的利用率を求めるため、１６５分の１量のＦＤ−４
０を含む生理食塩液４００μｌを静脈から投与した。こ
れらの結果は表１９に示され、また、この結果に基づい
て算出された薬動学的パラメ−タは表２０に示される。

【００５１】表１９血中濃度（μg/ml）本発明本発明本発明比較静脈内投与時間（分）組成物17 組成物18 組成物19 組成物４組成物４１ ─── ─── ─── ─── 4.320 ５ 0.098 0.081 0.058 ─── 3.776 １０ ─── ─── 0.049 0.180 3.503 １５ 0.213 0.226 0.189 ─── ─── ２０ ─── ─── ─── ─── 2.771 ３０ 0.328 0.459 0.312 ─── 2.062 ４５ ─── ─── ─── ─── 1.670 ６０ 0.863 1.141 0.909 0.222 1.328 ９０ ─── ─── ─── ─── 1.194 １２０ 2.108 3.387 2.568 0.132 1.060 １８０ 4.285 3.785 2.956 ─── 0.828 ２４０ 3.663 3.291 2.750 ─── 0.697 ３００ 3.032 2.514 2.681 0.054 0.619 ３６０ 2.504 1.595 1.924 ─── 0.453 ４２０ 1.665 0.941 1.424 ─── ─── ４８０ 1.227 0.628 0.871 ─── ─── ５４０ 1.018 0.406 0.673 0.050 ─── 表２０Ｃ_max ^* Ｔ_max ^** ＡＵＣ^*** Ｆ^**** （μg/ml）（分）（μg/ml・分）（％）本発明組成物17 4.29 180 1189.3 1.86 本発明組成物18 3.78 180 784.3 1.22 本発明組成物19 2.96 180 979.6 1.53 比較組成物４ 0.22 60 50.4 0.08 静脈内投与組成物４ ─── ─── 388.2 ── ＊：最高血中濃度＊＊：最高血中濃度到達時間＊＊＊：血中濃度−時間曲線下面積・・・０分から５４０分までの時間について計算で求めた。ただし、静脈内投与組成物４は５４０分まで外挿して求めた。

【００５２】＊＊＊＊：生物学的利用率・・・下記の式
に従って求めた。

【００５３】生物学的利用率（Ｆ，％）＝本発明組成物
または比較組成物のＡＵＣ÷（静脈内投与組成物のＡＵ
Ｃ×１６５）×100 表１９および表２０に示される結果から明らかなよう
に、分子量の異なる塩酸ポリ- Ｌ- アルギニンを含む本
発明組成物１７〜１９は、塩酸ポリ- Ｌ- アルギニンを
含まない比較組成物４よりもＦＤ−４０の血中濃度が高
くなって、優れた経粘膜吸収促進作用を有することが分
かる。それに加えて、本発明組成物１７〜１９によるＦ
Ｄ−４０の血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）および
生物学的利用率（Ｆ）は、それぞれ比較組成物４による
ＦＤ−４０のＡＵＣおよびＦの１５倍〜２３倍増加し、
それによって様々な薬物の薬理効果が高められることが
予測される。

【００５４】実施例７表２１本発明本発明本発明比較静脈内投与組成物20 組成物21 組成物22 組成物５組成物５塩酸ポリ- Ｌ- 0.5 1.0 0 0 0 アルギニン（分子量：42,400）塩酸ポリ- Ｌ- 0 0 1.0 0 0 アルギニン（分子量：92,200）ＦＤ−７０ 20 20 20 20 0.015 生理食塩液 79.5 79.0 79.0 80 99.985 ウイスタ−系ラットを麻酔し、本発明組成物２０〜２２
または比較組成物５が鼻腔粘膜内に貯留されるように外
科的処置を施した後、チュ−ブ付きのマイクロシリンジ
を用いてこれらの組成物のいずれか５０μｌを鼻腔粘膜
内に投与した。鼻腔粘膜から吸収されたＦＤ−７０の血
中濃度を経時的に測定した。また、生物学的利用率を求
めるため、１６５分の１量のＦＤ−７０を含む生理食塩
液４００μl を静脈から投与した。これらの結果は表２
２に示され、また、この結果に基づいて算出された薬動
学的パラメ−タは表２３に示される。

【００５５】表２２血中濃度（μg/ml）本発明本発明本発明比較静脈内投与時間（分）組成物20 組成物21 組成物22 組成物５組成物５１ ─── ─── ─── ─── 3.215 ５ 0.045 0.041 0.044 ─── 2.924 １０ ─── ─── 0.111 0.071 2.466 １５ 0.106 0.143 0.103 ─── ─── ２０ ─── ─── ─── ─── 2.631 ３０ 0.168 0.270 0.132 ─── 1.957 ４５ ─── ─── ─── ─── 1.995 ６０ 0.464 0.292 0.450 0.077 1.805 ９０ ─── ─── ─── ─── 1.489 １２０ 1.573 1.182 1.381 0.072 1.183 １８０ 2.268 2.076 1.929 ─── 0.748 ２４０ 2.768 2.438 1.720 ─── 0.562 ３００ 3.039 2.292 1.494 0.056 0.355 ３６０ 2.918 1.679 1.213 ─── 0.292 ４２０ 2.773 1.313 0.938 ─── ─── ４８０ 2.541 0.977 0.715 ─── ─── ５４０ 2.200 0.740 0.457 0.033 ─── 表２３Ｃ_max ^* Ｔ_max ^** ＡＵＣ^*** Ｆ^**** （μg/ml）（分）（μg/ml・分）（％）本発明組成物20 3.04 300 1165.1 1.92 本発明組成物21 2.44 240 760.2 1.25 本発明組成物22 1.93 180 605.2 1.00 比較組成物５ 0.08 60 23.0 0.04 静脈内投与組成物５ ─── ─── 367.5 ── ＊：最高血中濃度＊＊：最高血中濃度到達時間＊＊＊：血中濃度−時間曲線下面積・・・０分から５４０分までの時間について計算で求めた。ただし、静脈内投与組成物５は５４０分まで外挿して求めた。

【００５６】＊＊＊＊：生物学的利用率・・・下記の式
に従って求めた。

【００５７】生物学的利用率（Ｆ，％）＝本発明組成物
または比較組成物のＡＵＣ÷（静脈内投与組成物５のＡ
ＵＣ×１６５）×100 表２２および表２３に示される結果から明らかなよう
に、分子量の異なる塩酸ポリ- Ｌ- アルギニンを含む本
発明組成物２０〜２２は、塩酸ポリ- Ｌ- アルギニンを
含まない比較組成物５よりもＦＤ−７０の血中濃度が非
常に高くなり、優れた経粘膜吸収促進作用を有すること
が分かる。それに加えて、本発明組成物２０〜２２によ
るＦＤ−７０の血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）お
よび生物学的利用率（Ｆ）は、それぞれ比較組成物５に
よるＦＤ−７０のＡＵＣおよびＦの２５倍〜４８倍増加
し、それによって様々な薬物の薬理効果が高められるこ
とが予測される。

【００５８】実施例８表２４本発明本発明本発明比較静脈内投与組成物23 組成物24 組成物25 組成物６組成物６塩酸ポリ- Ｌ- 0.5 1.0 0 0 0 アルギニン（分子量：42,400）塩酸ポリ- Ｌ- 0 0 1.0 0 0 アルギニン（分子量：92,200）ＦＤ−１５０ 20 20 20 20 0.015 生理食塩液 79.5 79.0 79.0 80 99.985 ウイスタ−系ラットを麻酔し、本発明組成物２３〜２５
または比較組成物６が鼻腔粘膜内に貯留されるように外
科的処置を施した後、チュ−ブ付きのマイクロシリンジ
を用いてこれらの組成物のいずれか５０μｌを鼻腔粘膜
内に投与した。鼻腔粘膜から吸収されたＦＤ−１５０の
血中濃度を経時的に測定した。また、生物学的利用率を
求めるため、１６５分の１量のＦＤ−１５０を含む生理
食塩液４００μｌを静脈より投与した。これらの結果は
表２５に示され、また、この結果に基づいて算出された
薬動学的パラメ−タは表２６に示される。

【００５９】表２５血中濃度（μg/ml）本発明本発明本発明比較静脈内投与時間（分）組成物23 組成物24 組成物25 組成物６組成物６１ ─── ─── ─── ─── 6.865 ５ 0.064 0.023 0.013 ─── 5.648 １０ ─── ─── 0.030 n.d. ^* 5.120 １５ 0.064 0.055 0.112 ─── ─── ２０ ─── ─── ─── ─── 4.363 ３０ 0.135 0.178 0.315 ─── 3.793 ４５ ─── ─── ─── ─── 3.074 ６０ 0.346 0.710 0.923 n.d. ^* 2.787 ９０ ─── ─── ─── ─── 2.368 １２０ 0.806 1.253 1.223 n.d. ^* 1.739 １８０ 0.820 1.536 1.467 ─── 1.467 ２４０ 0.844 1.541 1.216 ─── 1.111 ３００ 0.775 1.303 1.031 n.d. ^* 0.889 ３６０ 0.653 1.205 1.213 ─── 0.770 ４２０ 0.606 1.021 0.839 ─── ─── ４８０ 0.547 0.760 0.648 ─── ─── ５４０ 0.572 0.555 0.522 n.d. ^* ─── ＊：検出できず表２６Ｃ_max ^** Ｔ_max ^*** ＡＵＣ^**** Ｆ^***** （μg/ml）（分）（μg/ml・分）（％）本発明組成物23 0.84 240 340.1 0.31 本発明組成物24 1.54 240 570.7 0.52 本発明組成物25 1.47 240 463.3 0.43 比較組成物６ n.d. ^* n.d. ^* n.d. ^* n.d. ^* 静脈内投与組成物６ ─── ─── 660.6 ── ＊：検出できず＊＊：最高血中濃度＊＊＊：最高血中濃度到達時間＊＊＊＊：血中濃度−時間曲線下面積・・・０分から５４０分までの時間について計算で求めた。ただし、静脈内投与組成物５は５４０分まで外挿して求めた。

【００６０】＊＊＊＊＊：生物学的利用率・・・下記の
式に従って求めた。

【００６１】生物学的利用率（Ｆ，％）＝本発明組成物
または比較組成物のＡＵＣ÷（静脈内投与組成物６のＡ
ＵＣ×165)×100 表２５および表２６に示される結果から明らかなよう
に、分子量の異なる塩酸ポリ- Ｌ- アルギニンを含む本
発明組成物２３〜２５は、塩酸ポリ- Ｌ- アルギニンを
含まない比較組成物６よりもＦＤ−１５０の血中濃度が
高くなり、優れた経粘膜吸収促進作用を有することが分
かる。それに加えて、本発明組成物２３〜２５によるＦ
Ｄ−１５０の血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）およ
び生物学的利用率（Ｆ）は、それぞれ比較組成物６によ
るＦＤ−１５０のＡＵＣおよびＦの２５倍〜４８倍増加
し、それによって様々な薬物の薬理効果が高められるこ
とが予測される。

【００６２】実施例９下記の表２７に示される処方に従って、塩酸添加リン酸
緩衝液（ｐＨ：５）にタンパク性医薬品としてのヒト顆
粒球コロニ−刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）を加えて比較組成
物７を調製するとともに、その塩酸添加リン酸緩衝液に
更にアルギニンポリ体の塩酸塩を予め溶解させて本発明
組成物２６を調製した。

【００６３】表２７本発明比較組成物26 組成物７塩酸ポリ- Ｌ- アルギニン 1.0 0 （分子量：45,500）Ｇ−ＣＳＦ 0.04 0.04 塩酸添加リン酸緩衝液 98.96 99.96 （ｐＨ：５）ウイスタ−系ラットを麻酔し、本発明組成物２６または
比較組成物７が鼻腔粘膜内に貯留されるように外科的処
置を施した後、チュ−ブ付きのマイクロシリンジを用い
て、これらの組成物５０μｌをそれぞれ鼻腔粘膜内に投
与した。鼻腔粘膜から吸収されたＧ−ＣＳＦの血中濃度
を経時的に測定した。この結果は表２８に示され、ま
た、この結果に基づいて算出された薬動学的パラメ−タ
は表２９に示される。

【００６４】表２８血中濃度（ｎg/ml）本発明比較時間（分）組成物26 組成物７３０ 10.390 0.560 ６０ 28.944 0.934 １２０ 53.934 1.456 ２４０ 43.456 3.382 ３６０ 22.246 3.126 ４８０ 5.770 1.880 表２９Ｃ_max ^* Ｔ_max ^** ＡＵＣ^*** （ng/ml) （分） (ng/ml・分）本発明組成物26 53.9 120 14698.9 比較組成物７ 3.4 240 1146.6 ＊：最高血中濃度＊＊：最高血中濃度到達時間＊＊＊：血中濃度−時間曲線下面積・・・０分から５４０分までの時間について計算で求めた。

【００６５】表２８と表２９に示される結果から明らか
なように、塩酸ポリ- Ｌ- アルギニンを含む本発明組成
物２６を適用した場合には、このような組成物を適用し
なかった比較組成物７を適用した場合よりもＧ−ＣＳＦ
の血中濃度を著しく増加させて、その血中濃度は４８０
分の試験時間に至るまで持続し、この本発明組成物２
６、したがって塩酸ポリ- Ｌ- アルギニンが優れた経粘
膜吸収促進作用を有することが分かる。それに加えて、
本発明組成物２６によるＧ−ＣＳＦの血中濃度−時間曲
線下面積（ＡＵＣ）は、比較組成物７によるＧ−ＣＳＦ
のＡＵＣの１３倍増加し、それによって様々な薬物の薬
理効果が高められることが予測される。

【００６６】

【発明の効果】以上述べた説明から明らかなように、本
発明によれば、種々の難吸収性薬物、特にペプチドおよ
びタンパク性薬物のような従来開発、利用が困難であっ
た難吸収性薬物ついて高い粘膜吸収性を得ることがで
き、したがって難吸収性薬物について高い薬理効果を発
揮させることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】ラットに濃度０．００４３６ｍｇ／ｍｌのイン
スリン水溶液２００μｌを静脈内投与した時の血中グル
コ−ス濃度の経時変化を示すグラフである。

【図２】ラット回腸内に濃度０．０３４６ｍｇ／ｍｌの
インスリン水溶液を投与した時の血中グルコ−ス濃度の
経時変化を示すグラフであって、そのうちの●を結んで
得られた線は１ｍｌの本発明組成物１３をル−プ内に投
与し、その１時間後にル−プ内の本発明組成物１３をこ
のインスリン水溶液に置換した場合に得られたものであ
り、そして○を結んで得られた線は、このインスリン水
溶液１ｍｌのみを最初から最後までル−プ内に投与した
場合に得られたものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続きＦターム(参考） 4C076 AA12 BB21 CC11 CC44 CC50 DD23 DD51 EE41 FF34 4C084 AA02 AA03 AA17 BA44 MA05 MA17 MA56 NA10 NA11 ZA362 ZC332

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】経粘膜吸収させる薬物とともに用いられ
る経粘膜吸収助剤であって、この助剤がアルギニン、ア
ルギニンのポリ体、アルギニンの塩、アルギニンポリ体
の塩、およびアルギニンそのものの誘導体のうちから選
ばれる１種または２種以上からなることを特徴とする、
前記経粘膜吸収助剤。
【請求項２】前記アルギニンポリ体の塩が塩酸ポリ-
Ｌ- アルギニンである、請求項１記載の経粘膜吸収助
剤。
【請求項３】前記誘導体が、アルギニンのアミノ基が
カルボン酸または糖類の残基で置換されているアルギニ
ン誘導体である請求項１記載の経粘膜吸収助剤。
【請求項４】前記薬物が生理活性物質に係わる薬物で
ある請求項１ないし３記載の経粘膜吸収助剤。
【請求項５】前記生理活性物質に係わる薬物がペプチ
ドまたは蛋白質である請求項４記載の経粘膜吸収助剤。