JP2000504305A

JP2000504305A - Ｈ▲下２▼受容体拮抗剤としての（４−（３−アミノメチルフェニル）チアゾール−２−イル）グアニジン類

Info

Publication number: JP2000504305A
Application number: JP8507193A
Authority: JP
Inventors: 洋介桂; 哲男冨士; 重孝西野; 満津子大野
Original assignee: 藤沢薬品工業株式会社
Priority date: 1994-08-15
Filing date: 1995-08-09
Publication date: 2000-04-11
Also published as: AU3192995A; GB9416459D0; WO1996005187A1

Abstract

(57)【要約】式：［式中、Ｒ¹は低級アルコキシ、低級アルコキシ（低級）アルキル、シアノ（低級）アルキル、フェニル、フェニル（低級）アルキル、［２−（低級）アルコキシフェニル］（低級）アルキル、ジフェニル（低級）アルキル、フェノキシ（低級）アルキル、フェニル（低級）アルコキシ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルケニル（低級）アルキル、保護されたアミノ（低級）アルキルまたはアダマンチルオキシ（低級）アルキルであり、Ｒ²は水素、低級アルカノイルまたはカルバモイルである］の医薬として有用な、新規化合物およびその医薬として許容しうる塩。

Description

【発明の詳細な説明】Ｈ₂受容体拮抗剤としての（４−（３−アミノメチルフェニル）チアゾール− ２−イル）グアニジン類技術分野この発明は、医薬として有用な新規化合物およびそれらの医薬として許容しうる塩に関する。背景技術いくつかのチアゾール誘導体が、たとえばEP 0545376A1に記載されていて、既知である。発明の開示この発明は、新規化合物およびそれらの医薬として許容しうる塩に関する。この発明の一目的は、抗潰瘍作用、Ｈ₂受容体拮抗作用およびヘリコバクター・ピロリなどの病原微生物に対する抗菌活性を有する新規チアゾール誘導体およびそれらの医薬として許容しうる塩を提供することである。この発明の他の一目的は、該チアゾール誘導体およびそれらの塩の製造を提供することである。この発明の別の一目的は、該チアゾール誘導体またはそれらの医薬として許容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。この発明のさらに一つの目的は、ヒトまたは動物における潰瘍の予防的または治療的処置法を提供することである。この発明のチアゾール誘導体は、新規であって、次の一般式（Ｉ）によって表わすことができる：ここに、Ｒ¹は低級アルコキシ、低級アルコキシ（低級）アルキル、シアノ（低級）アルキル、フェニル、フェニル（低級）アルキル、［２−（低級）アルコキシフェニル］（低級）アルキル、ジフェニル（低級）アルキル、フェノキシ（低級）アルキル、フェニル（低級）アルコキシ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルケニル（低級）アルキル、保護されたアミノ（低級）アルキルまたはアダマンチルオキシ（低級）アルキルであり、Ｒ²は水素、低級アルカノイルまたはカルバモイルである。目的化合物（Ｉ）またはその塩は、次の反応式で示した方法により製造できる。方法（１）方法（２）ここに、Ｒ¹およびＲ²は各々上に定義した通りであり、Ｒ³は低級アルキルであり、Ｘは脱離基である。目的化合物（Ｉ）の医薬として許容しうる好適な塩は、慣用的無毒性塩であって、無機塩基との塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩；有機塩基との塩、たとえば有機アミン塩（たとえばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）；無機酸付加塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）；有機カルボン酸またはスルホン酸付加塩（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）；塩基性または酸性アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩などの、塩基との塩または酸付加塩がそれらに含まれる。本明細書の上記および後記の説明において本発明がその範囲内に包含せんとする種々の定義の好適な例および具体例を、以下に詳細に説明する。「低級」なる語は、とくに断わらない限り、１〜６個の炭素原子を有する基を意味するために使用する。「高級」なる語は、とくに断わらない限り、７〜20個の炭素原子を有する基を意味するために使用する。好適な「低級アルキル」ならびに「低級アルコキシ（低級）アルキル」、「シアノ（低級）アルキル」、「フェニル（低級）アルキル」、「［２−（低級）アルコキシフェニル］低級アルキル」、「ジフェニル（低級）アルキル」、「フェノキシ（低級）アルキル」、「フェニル（低級）アルコキシ（低級）アルキル」、「シクロ（低級）アルケニル（低級）アルキル」、「保護されたアミノ（低級）アルキル」および「アダマンチルオキシ（低級）アルキル」なる表現における好適な「低級アルキル部分」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、第三級ペンチル、ヘキシルなどの、炭素原子数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のものが挙げられ、より好ましい例はＣ₁〜Ｃ₄アルキルである。好適な「低級アルコキシ」ならびに「低級アルコキシ（低級）アルキル」、「［２−（低級）アルコキシフェニル］（低級）アルキル」および「フェニル（低級）アルコキシ（低級）アルキル」なる表現における好適な「低級アルコキシ部分」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。「シクロ（低級）アルケニル（低級）アルキル」なる表現における好適な「シクロ（低級）アルケニル部分」としては、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなどが挙げられる。好適な「ハロゲン」としては、弗素、臭素、塩素および沃素が挙げられる。好適な「脱離基」としては、酸残基、上に例示したごとき低級アルコキシなどが挙げられる。好適な「酸残基」としては、上に例示したハロゲン、アシルオキシなどが挙げられる。好適な「保護されたアミノ」としては、アシルアミノ；モノ（またはジまたはトリ）アリール（低級）アルキル、たとえばモノ（ジまたはトリ）フェニル（低級）アルキル（たとえばベンジル、トリチルなど）などの慣用の保護基で置換されたアミノ基が挙げられる。好適な「アシル」ならびに「アシルアミノ」および「アシルオキシ」なる表現における好適な「アシル部分」としては、カルバモイル、脂肪族アシル基、芳香族環を有するアシル基（芳香族アシルと呼ぶ）、複素環を有するアシル基（複素環式アシルと呼ぶ）が挙げられる。該アシルの好適な例を挙げれば、次の通りである：カルバモイル；チオカルバモイル；脂肪族アシルとして、低級または高級アルカノイル（たとえばホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノイル、イコサノイルなど）；低級または高級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−ペンチルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニルなど）；低級または高級アルキルスルホニル（たとえばメチルスルホニル、エチルスルホニルなど）；低級または高級アルコキシスルホニル（たとえばメトキシスルホニル、エトキシスルホニルなど）；シクロ（低級）アルキルカルボニル（たとえばシクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなど）など；芳香族アシルとして、アロイル（たとえばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなど）；アル（低級）アルカノイル［たとえばフェニル（低級）アルカノイル（たとえばフェニルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルイソブタノイル、フェニルペンタノイル、フェニルヘキサノイルなど）、ナフチル（低級）アルカノイル（たとえばナフチルアセチル、ナフチルプロパノイル、ナフチルブタノイルなど）など］；アル（低級）アルケノイル［たとえばフェニル（低級）アルケノイル（たとえばフェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメタクリロイル、フェニルペンテノイル、フェニルヘキセノイルなど）、ナフチル（低級）アルケノイル（たとえばナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイルなど）など］；アル（低級）アルコキシカルボニル［たとえばフェニル（低級）アルコキシカルボニル（たとえばベンジルオキシカルボニルなど）など］；アリールオキシカルボニル（たとえばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなど）；アリールオキシ（低級）アルカノイル（たとえばフェノキシアセチル、フェノキシプロピオニルなど）；アリールグリオキシロイル（たとえばフェニルグリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイルなど）；アリールスルホニル（たとえばフェニルスルホニル、ｐ−トリルスルホニルなど）；など；複素環式アシルとして、複素環式カルボニル；複素環式（低級）アルカノイル（たとえば複素環式アセチル、複素環式プロパノイル、複素環式ブタノイル、複素環式ペンタノイル、複素環式ヘキサノイルなど）；複素環式（低級）アルケノイル（たとえば複素環式プロペノイル、複素環式ブテノイル、複素環式ペンテノイル、複素環式ヘキセノイルなど）；複素環式グリオキシロイルなど；など；ここに、「複素環式カルボニル」、「複素環式（低級）アルカノイル」、「複素環式（低級）アルケノイル」および「複素環式グリオキシロイル」なる表現における好適な「複素環部分」は、より詳細には、酸素原子、硫黄原子、窒素原子などのヘテロ原子を少なくとも１個含有する飽和または不飽和、単環式または多環式複素環基を意昧する。そして、とくに好ましい複素環基としては、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえば１Ｈ− テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など；１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基、たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニルなど；１〜４個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルなど；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基、たとえばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）など；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基、たとえばモルホリニル、シドノニルなど；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基、たとえばチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（たとえば１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）、ジヒドロチアジニルなど；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基、たとえばチアゾリジニルなど；１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基、たとえばチエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニルなど；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど；１個の酸索原子を含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基、たとえばフリルなど；１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子とを含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基、たとえばジヒドロオキサチイニルなど；１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチエニル、ベンゾジチイニルなど；１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子とを含有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾオキサチイニルなど；などの複素環基が挙げられる。好適な「低級アルカノイル」としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイルなどが挙げられる。なお、目的化合物（Ｉ）には、不斉炭素原子および二重結合に基づく１種以上の立体異性体を包含する可能性があるが、かかる異性体およびそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内に包含されるものである。目的化合物（Ｉ）に関して、それらが互変異性体をを包含することを理解されたい。すなわち、式の基は、この式に代えて、その２つの互変異性体式によって表わすこともできる。すなわち、該３種の基は平衡状態にあるのであり、かかる互変異性は次の平衡式によって表わすことができる。そして、当業者にとっては、それら互変異性体が容易に相互転化しうるものであり、化合物それ自体として同一の範疇に含まれるものであることは、自明である。従って、目的化合物（Ｉ）のそれら互変異性体形態が本発明の範囲内に包含されることは明らかなことである。本明細書においては、かかる互変異性体の群を、便宜上、それらの表現式のうちの一つ、すなわち式のみを用いて表わしている。目的化合物の製造法を、以下に詳細に説明する。方法(１) 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（II）またはその塩を化合物（III）またはその塩と反応させることにより製造できる。この反応は、通常、水、アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、ジオキサン、ジエチルエーテルなどの溶媒または反応に悪影響を及ぼさない任意の溶媒もしくはそれらの混合物中で実施する。反応温度はとくに限定されないが、通常は、加温ないし加熱下で反応を実施する。出発化合物が液状であるときには、それを溶媒としても使用できる。方法(２) 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）またはその塩を化合物（Ｖ）またはその塩と反応させることにより製造できる。この反応は、通常、水、アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、ジオキサン、ジエチルエーテルなどの溶媒または反応に悪影響を及ぼさない他の任意の溶媒もしくはそれらの混合物中で実施する。反応温度はとくに限定されないが、通常は、加温ないし加熱下で反応を実施する。反応を、アルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウムなど）、アルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、トリ（低級）アルキルアミン（たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）、アルカリ金属水素化物（たとえば水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属低級アルコキシド（たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど）、ピリジン、ルチジン、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ− 低級アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ −ジ（低級）アルキルアニリンなどの無機塩基または有機塩基の存在下で実施することもできる。該塩基および／または出発化合物が液状であるときには、それらを溶媒としても使用できる。新規チアゾール誘導体（Ｉ）およびそれらの医薬として許容しうる塩は、抗潰瘍作用、Ｈ₂受容体拮抗作用、そしてとくに、ヘリコバクター・ピロリなどの病原微生物に対する抗菌作用を有し、胃炎、潰瘍（たとえば胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合性潰瘍など）、ゾリンジャー・エリソン症候群、逆流性食道炎、上部胃腸管出血などの予防的または治療的処置に有用である。目的化合物（Ｉ）の有用性を例証するために、化合物（Ｉ）の若干の代表的化合物の薬理試験データを以下に示す。試験化合物 (ａ) ４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−２−［（アミノ）［２−（１−シクロヘキセン−１−イル）エチルアミノ］メチレンアミノ］チアゾール (ｂ) ４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−２−［（アミノ）［２−（２−メトキシフェニル）エチルアミノ］メチレンアミノ］チアゾール試験例Ａ（摘出モルモット心房におけるＨ₂受容体拮抗作用）試験方法モルモットから摘出した心房切片を、95％Ｏ₂−５％CO₂を通気した30℃のタイロード溶液入り臓器浴中に、初期張力0.3〜0.6ｇで懸垂する。心房の拍動数および収縮の振幅をトランスデューサおよびポリグラフにより記録する。浴液にヒスタミン（１×10^-6ｇ/ml）を加え、その投与後の拍動数の増加を測定する。ヒスタミン洗い出しから30分後に試験化合物（１×10^-6ｇ/ml）の添加を行う。試験化合物投与前および30分後のヒスタミン誘発拍動数増加を比較して、試験化合物の阻害効果を算出する。試験結果試験例Ｂ（インビトロ抗菌活性）試験方法寒天希釈法により、インビトロ抗菌活性を求める。ウマ血清を３％、でんぷんを２％加えたブルセラ寒天を用い、37℃で３日間、試験菌株を前培養し、10⁷cfu ／mlを、試験化合物を２倍系列希釈濃度で含有するブルセラ寒天プラス７％ウマ血液プレートに、多点アプリケータによって接種し、37℃で３日間インキュベートする。インキュベーションは、10％CO₂雰囲気中で行う。インキュベーション後、肉眼的にコロニーの成育を抑制する最低試験化合物濃度として、MICを読み取る。以下に示すデータは、臨床分離株に対する平均MICである。試験結果目的化合物（Ｉ）またはその医薬として許容しうる塩は、通常、経口投与用剤型（たとえばカプセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、エアゾール剤、吸入剤、懸濁剤、乳剤など）、注射用剤型、坐剤などの慣用の医薬組成物の形で、ヒトを含めての哺孔動物に投与する。この発明の医薬組成物は、賦形剤（たとえばスクロース、でんぷん、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、燐酸カルシウム、炭酸カルシウムなど）、結合剤（たとえばセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロース、でんぷんなど）、崩壊剤（たとえばでんぷん、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム塩、ヒドロキシプロピルでんぷん、でんぷんグリコール酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、燐酸カルシウム、クエン酸カルシウムなど）、滑沢剤（たとえばステアリン酸マグネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、香味剤（たとえばクエン酸、メントール、グリシン、橙皮末など）、保存剤（たとえば安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベンなど）、安定剤（たとえばクエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸など）、懸濁剤（たとえばメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウムなど）、分散剤、水性希釈剤（たとえば水）、基剤ワックス（たとえばカカオ脂、ポリエチレングリコール、白色ワセリンなど）などの、製薬目的に慣用される種々の有機または無機担体材料を含有することができる。化合物（Ｉ）の用量は、患者の年令、症状にもよるが、平均１回量約0.1mg、1 mg、10mg、50mg)100mg、250mg、500mg、1000mgの化合物（Ｉ）が、潰瘍の治療に有効であろう。一般に、１日当り、0.1mg／個体〜約1000mg／個体の間の量を投与すればよいであろう。目的化合物（Ｉ）の好ましい具体例はつぎのごとくである。Ｒ¹が低級アルコキシ、エトキシ（低級）アルキル、シアノ（低級）アルキル、フェニル、フェニル（低級）アルキル、（２−メトキシフェニル）（低級）アルキル（より好ましくは２−（２−メトキシフェニル）エチル）、ジフェニル（低級）アルキル、フェノキシ（低級）アルキル、フェニル（低級）アルコキシ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルケニル（低級）アルキル、アシルアミノ（低級）アルキル［より好ましくはカルバモイルアミノ（低級）アルキルまたはアロイルアミノ（低級）アルキル（より好ましくはベンゾイルアミノ（低級）アルキル）］またはアダマンチルオキシ（低級）アルキルであり、Ｒ²が水素、低級アルカノイル（より好ましくはアセチル）またはカルバモイルであるもの。以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するために示すものである。実施例１４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−２−（２−メチル−１−イソチオウレイド）チアゾール・沃化水素酸塩（3.0g）と２−フェノキシエチルアミン（5.0ｇ）とのエタノール（100ml）懸濁液を、38時間還流下に加熱する。減圧下で溶媒を除去し、残留物を水（100ml）−テトラヒドロフラン（30ml）混合物に溶解させる。30％炭酸カリウム溶液で、混合物をpH10に調整し、つぎに酢酸エチル（200ml）で抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで抽出し、減圧下で溶媒を除去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。クロロホルムーメタノール（20：１)混合物で溶出する。酢酸エチル−メタノール混合物から再結晶して、４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−２−［（アミノ）（２−フェノキシエチルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール（0.46ｇ）を得る。 mp：164−165℃ IR(ヌジョール)：3450，3300，1660，1630，1600 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：1.88(3H,s)，3.59(2H,t,J=5.5Hz)，4.10(2H,t, J=5.5Hz)，4.27(2H,d,J=5.8Hz)，6.91-7.02(3H,m)，7.12-7.18(2H,m), 7.22-7.35(3H,m)，7.55(2H,br s)，7.66-7.70(2H,m)，8.35(1H，t, J=5.8Hz) 元素分析：C₂₁H₂₃N₅O₂Sとして、計算値：C61.59，H5.66，N17.10 実測値：C61.30，H5.65，N16.80実施例２実施例１と同様にして、次の化合物を得る。 (１) ４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−２−［（アミノ）（２−エトキシエチルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール mp：123−125℃ IR(ヌジョール)：3470，3300，1650，1590 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：1.13(3H,t,J=7.0Hz)，1.89(3H,s)，3.33-3.54(6H,m), 4.28(2H,d,J=5.8Hz)，7.13-7.17(2H,m)，7.29-7.41(3H,m)，7.65-7.80 (2H,m)，8.36(IH,t,J=5.8Hz) 元素分析：C₁₇H₂₃N₅O₂Sとして、計算値：C56.49，H6.41，N19.38 実測値：C56.78，H6.55，N19.07 (２) ４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−２−［（アミノ）［２−（２−メトキシフェニル）エチルアミノ］メチレンアミノ］チアゾール mp：155−156℃ IR(ヌジョール)：3310，3280，1620 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：1.88(3H,s)，2.77-2.85(2H,t,J=7.0Hz)，3.37-3.43 (2H,m)，3.80(3H,s)，4.28(2H,d,J=5.8Hz)，6.84-6.99(2H,m)，7.14- 7.24(4H,m)，7.32(1H，t,J=7.6Hz)，7.44(2H,br s)，7.63-7.68(2H, m)，8.36(1H，t,J=5.8Hz) 元素分析：C₂₂H₂₅N₅O₂Sとして、計算値：C62.39，H5.95，N16.54 実測値：C62.39，H6.07，N16.35 (３) ４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−２−［（アミノ）［２−（１−シクロヘキセン−１−イル）エチルアミノ］メチレンアミノ］チアゾール mp：136−137℃ IR(ヌジョール)：3330，1660，1600 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：1.40-1.65(4H,m)，1.88(3H,s)，1.90-2.00(4H,m), 2.08-2.18(2H,m)，3.26-3.31(2H,m)，4.28(2H,d,J=5.8Hz)，5.46(1H, br s)，7.13-7.17(2H,m)，7.33(1H,t,J=7.7Hz)，7.40(2H,br s)，7.66 -7.70(2H,m)，8.36(1H,t,J=5.8Hz) 元素分析：C₂₁H₂₇N₅OSとして、計算値：C63.45，H6.85，N17.62 実測値：C63.43，H6.83，N17.36 (４) ４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−２−［（アミノ）（３，３ −ジフェニルプロピルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール mp：162−163℃ IR(ヌジョール)：3400，3230，1640，1600 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：1.88(3H,s)，2.20-2.40(2H,m)，3.00-3.20(2H,m), 4.06(1H,t,J=7.7Hz)，4.26(2H,d,J=5.8Hz)，7.13-7.36(14H,m)，7.47 (2H,brs)，7.66-7.69(2H,m)，8.35(1H,t,J=5.8Hz) (５) ４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−２−［（アミノ）（２−シアノエチルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール mp：150−151℃ IR(ヌジョール)：3250，3100，2230，1640 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：1.89(3H,s)，2.76(2H,t,J=6.3Hz)，3.41-3.50(2H,m), 4.29(2H,d,J=5.9Hz)，7.16(1H,d,J=7.6Hz)，7.21(1H,s)，7.34(1H, t,J=7.6Hz)，7.69-7.72(4H,m)，8.36(1H，t,J=5.9Hz) (６) ４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−２−［（アミノ）［２−（１−アダマンチルオキシ）エチルアミノ］メチレンアミノ］チアゾール mp：85−89℃（分解） IR(ヌジョール)：3270，1640 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：1.57(6H,br s)，1.70(6H,br s)，1.89(3H,s)，2.09 (3H,br s)，3.29-3.34(2H,m)，3.46-3.50(2H,m)，4.29(2H,d, J=5.8Hz)，7.15-7.17(2H,m)，7.32(1H,t,J=7.8Hz)，7.41(2H,br s), 7.69-7.70(2H,m)，8.37(1H,t,J=5.8Hz) (７)４−（アセチルアミノメチルフェニル）−２−［（アミノ）（２−フェニルプロピルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール mp：68−70℃ IR(ヌジョール)：3270，1610 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：1.25(3H,d,J=6.9Hz)，1.88(3H,S)，2.95-3.06(1H, m)，3.39-3.42(2H,m)，4.28(2H,d,J=5.8Hz)，7.13-7.36(10H,m)，7.60 -7.68(2H,m)，8.37(1H,t,J=5.8Hz) (８) ４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−２−［（アミノ）（２−フェニルエチルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール mp：118−119℃ IR(ヌジョール)：3450，3270，1650，1590 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：1.88(3H,s)，2.83(2H,t,J=7.3Hz)，3.40-3.50(2H, m)，4.28(2H,d,J=5.9Hz)，7.14-7.36(8H,m)，7.47(2H,br s)，7.63- 7.69(2H,m)，8.35(1H,t,J=5.9Hz) 元素分析：C₂₁H₂₁N₅0Sとして、計算値：C64.10，H5.89，N17.80 実測値：C63.88，H5.94，N17.56 (９) ４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−２−［（アミノ）（ベンジルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール mp：124−125℃ IR(ヌジョール)：3450，3320，1630 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：1.88(3H,S)，4.27(2H,d,J=5.8Hz)，4.44(2H,d, J=5.8Hz)，7.13-7.16(2H,m)，7.27-7.37(6H,m)，7.56(2H,br s), 7.62-7.67(2H,m)，8.35(1H,t,J=5.8Hz) (10) 4−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−２−［（アミノ）（３−フェニルプロピルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール mp：135−136℃ IR(ヌジョール)：3450，3300，1640，1580 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：1.79-1.88(5H,m)，2.66(2H,t,J=7.3Hz)，3.16-3.25 (2H,m)，4.27(2H,d,J=5.8Hz)，7.14-7.36(8H,m)，7.46(2H,br s), 7.67-7.70(2H,m)，8.34(1H,t,J=5.8Hz) 元素分析：C₂₂H₂₅N₅OSとして、計算値：C64.84，H6.18，N17.18 実測値：C64.61，H6.19，N16.97実施例３４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−２−（２−メチル−１−イソチオウレイド）チアゾール・沃化水素酸塩（5.2ｇ）と２−（２−メトキシフェニル）エチルアミン（7.0ml）との塩化メチレン（100ml）懸濁液を、40時間還流下に加熱する。減圧下で溶媒を除去し、残留物を水（100ml）−テトラヒドロフラン（20ml）混合物に溶解させる。混合物を、30％炭酸カリウム溶液でpH９に調整し、つぎに酢酸エチル（150ml）で柚出する。柚出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、つぎに溶媒を減圧下で除去する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。酢酸エチルーメタノール（100：１）混合物で溶出する。相応画分を集め、減圧下で溶媒を除去する。残留物を酢酸エチルから結晶化させ、エタノールージイソプロピル混合物から再結晶して、４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−２−［（アミノ）［２−（２−メトキシフェニル）エチルアミノ］メチレンアミノ］チアゾール（1.6ｇ）を得る。 mp：155−156℃ IR(ヌジョール)：3310，3280，1620 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：1.88(3H,s)，2.77-2.85(2H,t,J=7.OHz)，3.37-3.43 (2H,m)，3.80(3H,s)，4.28(2H,d,J=5.8Hz)，6.84-6.99(2H,m)，7.14- 7.24(4H,m)，7.32(1H,t,J=7.6Hz)，7.44(2H,br s)，7.63-7.68(2H, m)，8.36(1H,t,J=5.8Hz) 元素分析：C₂₂H₂₅N₅O₂Sとして、計算値：C62.39，H5.95，N16.54 実測値：C62.39，H6.07，N16.35 同時に、この反応により、次の化合物が副生物として得られる。４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−２−［３−（２−（２−メトキシフェニル）エチル）ウレイド］チアゾール mp：145−146℃ IR(ヌジョール)：3340，3240，1670，1630 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：1.88(3H,s)，2.76(2H,t,J=7.0Hz)，3.34-3.45(2H, m)，3.79(3H,s)，4.28(2H,d,J=5.8Hz)，6.46(1H,t,J=4.6Hz)，6.89 (1H,t,J=7.3Hz)，6.97(1H,d,J=7.6Hz)，7.15-7.25(3H,m)，7.35(1H, t,J=7.6Hz)，7.40(1H,s)，7.69-7.73(2H,m)，8.36(1H,t,J=5.8Hz), 10.60(1H,s) 元素分析：C₂₂H₂₄N₄O₃Sとして、計算値：C62.24，H5.70，N13.20 実測値：C62.44，H5.66，N13.20実施例４実施例３と同様にして、次の化合物（化合物Ａ）および副生物（化合物Ｂ）を得る。化合物Ａ：４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−２−［（アミノ）（２−ベンゾイルアミノエチノレアミノ）メチレンアミノ］チアゾール mp：126−127℃ IR(ヌジョール)：3300，1640 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：1.88(3H,s)，3.42(4H,br s)，4.28(2H,d,J=5.8Hz), 7.12-7.17(2H,m)，7.31(1H,t,J=7.9Hz)，7.44-7.52(3H,m)，7.50-7.70 (4H,m)，7.84-7.88(2H,m)，8.37(1H,t,J=5.8Hz)，8.62(1H,t,J=5.8Hz) 化合物Ｂ：４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−２−［（イミダゾリジン−2− イリデン）アミノ］チアゾール mp：228−229℃ IR(ヌジョール)：3300，1640 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：1.89(3H,s)，3.59(4H,s)，4.30(2H,d,J=5.9Hz), 7.13-7.18(2H,m)，7.33(1H,t,J=8.0Hz)，7.66(2H,br s)，7.77-7.81 (2H,m)，8.37(1H,t,J=5.9Hz)実施例５Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）フタルイミド（7.5ｇ）とヒドラジン水和物（1.33ｇ）とのエタノール（100ml）懸濁液を、２時間還流下に加熱する。反応混合物に、４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−２−（２−メチル− １−イソチオウレイド）チアゾール・沃化水素酸塩（3.0ｇ）を加え、混合物を2 4時間還流下に加熱する。減圧下で溶媒を除去し、残渣を水（100ml）−テトラヒドロフラン（40ml）混合物に溶解させる。混合物を、30％炭酸カリウム溶液でpH 10に調整し、つぎに酢酸エチル（150ml）で柚出する。柚出液を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。クロロホルムーメタノール（50：１）混合物で溶出する。エタノールージイソプロピルエーテル混合物から再結晶して、４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−２−［（アミノ）（２−ベンジルオキシエチルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール（0.48ｇ）を得る。 mp： 143−144℃ IR(ヌジョール)：3480，3290，1650，1590 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：1.88(3H,s)，3.41-3.44(2H,m)，3.57(2H,t,J=4.8Hz), 4.28(2H,d,J=5.8Hz)，4.54(2H,s)，7.12-7.16(2H,m)，7.25-7.36(8H, m)，7.42(2H,br s)，7.68-7.72(2H,m)，8.36(1H，t,J=5.8Hz) 元素分析：C₂₂H₂₅N₅O₂Sとして、計算値：C62.39，H5.95，N16.54 実測値：C62.20，H5.94，N16.34実施例６実施例５と同様にして、次の化合物を得る。４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−２−［（アミノ）（２−ウレイドエチルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール mp：167−168℃ IR(ヌジョール)：3290，3160，1660，1610 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：1.89(3H,s)，3.12-3.23(4H,m)，4.29(2H,d,J=5.9Hz), 5.56(2H,s)，6.10(1H,t,J=5.3Hz)，7.14-7.17(2H,m)，7.34(1H,t, J=7.7Hz)，7.63-7.70(4H,m)，8.37(1H,t,J=5.9Hz) 元素分析：C₁₆H₂₁N₇O₂Sとして、計算値：C51.18，H5.64，N26.11 実測値：C51.45，H5.69，N26.09実施例７３−（アセチルアミノメチル）アセトフェノン（700mg）と臭素（610mg）とのジオキサン（10ml）溶液を、室温で５時間撹拌する。反応混合物に、メタノール（20ml）、［（フェニルアミノ）（アミノ）メチレン］チオ尿素（700mg）および炭酸カリウム（1.11ｇ）を加える。混合物を55℃で２時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（60ml）−テトラヒドロフラン（40ml）混合物に溶解させる。混合物を、30％炭酸カリウム溶液でpH10に調整し、つぎに酢酸エチル（ 150ml）で抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルから結晶化させる。エタノール−水混合物から再結晶して、４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−２−［（アミノ）（フェニルアミノ）メチレンアミノ］チアゾール（450mg）を得る。 mp：185−186℃ ＩR(ヌジョール)：3420，3290，1650 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：1.89(3H,s)，4.30(2H,d,J=5.8Hz)，7.011(1H,t, J=7.3Hz)，7.18(1H,d,J=7.8Hz)，7.27-7.40(5H,m)，7.52(2H,d, J=7.6Hz)，7.72-7.76(2H,m)，7.86(2H,br s)，8.38(1H,t,J=5.8Hz), 8.90(1H,br s) 元素分析：C₁₉H₁₉N₅OSとして、計算値：C62.44，H5.24，N19.16 実測値：C62.45，H5.28，N19.01実施例８実施例７と同様にして、次の化合物を得る。４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−２−［（アミノ）（エトキシアミノ）メチレンアミノ］チアゾール・塩酸塩 mp：115−117℃ IR(ヌジョール)：3250，1660，1620 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：1.29(3H,t,J=7.0Hz)，1.90(3H,s)，4.00(2H,q, J=7.OHz)，4.30(2H,d,J=5.9Hz)，7.25(1H,d,J=7.7Hz)，7.40(1H,t, J=7.7Hz)，7.69(1H,s)，7.76-7.79(2H,m)，8.44(1H,t,J=5.9Hz)実施例９４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−２−［（アミノ）［２−（１− アダマンチルオキシ）エチルアミノ］メチレンアミノ］チアゾール（500mg）と４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液（7ml）とのメタノール（10ml）中混合物を、室温で30分間撹拌する。減圧下で溶媒を除去し、残渣をメタノールージイソプロピルエーテルから結晶化させる。エタノール−ジイソプロピルエーテル混合物から再結晶して、４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−２−［（アミノ）［２−（１−アダマンチルオキシ）エチルアミノ］メチレンアミノ］チアゾール・塩酸塩（320mg）を得る。 mp：133−135℃ IR(ヌジョール)：3270，1680，1640 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：1.50-1.53(6H,m)，1.62-1.66(6H,m)，1.89(3H,s), 2.04(3H,br s)，3.45-3.65(4H,m)，4.31(2H,d,J=5.7Hz)，7.25(1H,d, J=7.8Hz)，7.39(1H,t,J=7.8Hz)，7.73-7.82(3H,m)，8.44(1H,t, J=5.7Hz)，8.56(2H,br s)実施例10 ４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−２−［（アミノ）［２−（２− メトキシフェニル）エチルアミノ］メチレンアミノ］チアゾール（600mg）と濃塩酸（5ml）とのエタノール（50ml）中混合物を、４日間還流下に加熱する。冷却後、生じた沈殿を沢取して、４−（３−アミノメチルフェニル）−２−［（アミノ）［２−（２−メトキシフェニル）エチルアミノ］メチレンアミノ］チアゾール・二塩酸塩（500mg）を得る。 mp：157−159℃（分解） IR(ヌジョール)：3310，1670，1600 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：2.92(2H,t,J=6.6Hz)，3.60-3.70(2H,m)，3.75(3H,s), 4.06(2H,q,J=5.6Hz)，6.83-6.97(2H,m)，7.16-7.28(2H,m)，7.45-7.48 (2H,m)，7.74(2H,brs)，8.07(1H,s)，8.56(4H,br s)実施例11 ４−（３−アミノメチルフェニル）−２−［（アミノ）［２−（２−メトキシフェニル）エチルアミノ］メチレンアミノ］チアゾール・二塩酸塩（450mg）とイソシアン酸カリウム（100mg）との水（10ml）懸濁液を、室温で８時間撹拌する。混合物を、30％炭酸カリウム溶液でpH10に調整する。生じた沈殿を沢取する。エタノール−水混合物から再結晶して、２−［（アミノ）［２−（２−メトキシフェニル）エチルアミノ］メチレンアミノ］−４−（３−ウレイドメチルフェニル）チアゾール（220mg）を得る。 mp：167−168℃ IR(ヌジョール)：3350，1660，1620 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：2.83(2H,t,J=7.4Hz)，3.39-3.50(2H,m)，3.79(3H,s), 4.21(2H,d,J=5.9Hz)，5.54(2H,s)，6.44(1H,d,J=5.9Hz)，6.87(1H, ｔ，J=7.5Hz)，6.9(1H,d,J=8.0Hz)，7.17-77.22(4H,m)，7.33(1H，t, J=7.6Hz)，7.61-7.75(4H,m)実施例12 実施例７と同様にして、次の化合物を得る。４−（３−アセチルアミノメチルフェニル）−２−［（アミノ）［２−（２− メトキシフェニル）エチルアミノ］メチレンアミノ］チアゾール mp：155−156℃ IR(ヌジョール)：3310，3280，1620 cm^-1 NMR（DMSO-d₆,δ）：1.88(3H,s)，2.77-2.85(2H,t,J=7.0Hz)，3.37-3.43 (2H,m)，3.80(3H,s)，4.28(2H,d,J=5.8Hz)，6.84-6.99(2H,m)，7.14- 7.24(4H,m)，7.32(1H,t,J=7.6Hz)，7.44(2H,br s)，7.63-7.68(2H, m)，8.36(1H,t,J=5.8Hz) 元素分析：C₂₂H₂₅N₅O₂Sとして、計算値：C62.39，H5.95，N16.54 実測値：C62.39，H6.07，N16.35

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＲＵ，ＵＡ，ＵＳ

Claims

【特許請求の範囲】［請求項１］式［式中、Ｒ¹は低級アルコキシ、低級アルコキシ（低級）アルキル、シアノ（低級）アルキル、フェニル、フェニル（低級）アルキル、［２−（低級）アルコキシフェニル］（低級）アルキル、ジフェニル（低級）アルキル、フェノキシ（低級）アルキル、フェニル（低級）アルコキシ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルケニル（低級）アルキル、保護されたアミノ（低級）アルキルまたはアダマンチルオキシ（低級）アルキルであり、Ｒ²は水素、低級アルカノイルまたはカルバモイルである。］で表わされる化合物およびその医薬として許容しうる塩。［請求項２］請求項１の化合物であって、Ｒ¹が低級アルコキシ、エトキシ（低級）アルキル、シアノ（低級）アルキル、フェニル、フェニル（低級）アルキル、（２−メトキシフェニル）（低級）アルキル、［２−（低級）アルコキシフェニル］（低級）アルキル、ジフェニル（低級）アルキル、フェノキシ（低級）アルキル、フェニル（低級）アルコキシ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルケニル（低級）アルキル、アシルアミノ（低級）アルキルまたはアダマンチルオキシ（低級）アルキルであり、Ｒ²が水素、アセチルまたはカルバモイルである化合物。［請求項３］請求項２の化合物であって、Ｒ¹が低級アルコキシ、エトキシ（低級）アルキル、シアノ（低級）アルキル、フェニル、フェニル（低級）アルキル、２−［２−（低級）アルコキシフェニル］（低級）アルキル、ジフェニル（低級）アルキル、フェノキシ（低級）アルキル、フェニル（低級）アルコキシ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルケニル（低級）アルキル、カルバモイルアミノ（低級）アルキル、アロイルアミノ（低級）アルキルまたはアダマンチルオキシ（低級）アルキルである化合物。［請求項４］請求項３の化合物であって、Ｒ¹が低級アルコキシ、エトキシ（低級）アルキル、シアノ（低級）アルキル、フェニル、フェニル（低級）アルキル、［２−（低級）アルコキシフェニル］（低級）アルキル、ジフェニル（低級）アルキル、フェノキシ（低級）アルキル、フェニル（低級）アルコキシ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルケニル（低級）アルキル、カルバモイルアミノ（低級）アルキル、ベンゾイルアミノ（低級）アルキルまたはアダマンチルオキシ（低級）アルキルである化合物。［請求項５］請求項４の化合物であって、Ｒ¹が［２−（低級）アルコキシフェニル］（低級）アルキルであり、Ｒ²がアセチルである化合物。［請求項６］式［式中、Ｒ¹は低級アルコキシ、低級アルコキシ（低級）アルキル、シアノ（低級）アルキル、フェニル、フェニル（低級）アルキル、［２−（低級）アルコキシフェニル］（低級）アルキル、ジフェニル（低級）アルキル、フェノキシ（低級）アルキル、フェニル（低級）アルコキシ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルケニル（低級）アルキル、保護されたアミノ（低級）アルキルまたはアダマンチルオキシ（低級）アルキルであり、Ｒ²は水素、低級アルカノイルまたはカルバモイルである］の化合物またはその塩の製造法であって、（1）式［ここに、Ｒ²は上に定義した通りであり、Ｒ³は低級アルキルである］の化合物またはその塩を、式Ｒ¹−ＮＨ₂ ［ここに、Ｒ¹は上に定義した通りである］の化合物またはその塩と反応させて、式［ここに、Ｒ¹およびＲ²は各々上に定義した通りである］の化合物またはその塩を得るか、または、（2）式［ここに、Ｒ²は上に定義した通りであり、Ｘは脱離基である］の化合物またはその塩を、式［ここに、Ｒ¹は上に定義した通りである］の化合物またはその塩と反応させて、式［ここに、Ｒ¹およびＲ²は各々上に定義した通りである］の化合物またはその塩を得ることを特徴とする製造法。［請求項７］請求項１の化合物またはその医薬として許容しうる塩を活性成分とし、これを、製薬上許容しうる担体との混合物として含有する医薬組成物。［請求項８］請求項１の化合物またはその医薬として許容しうる塩の、抗潰瘍剤、抗菌剤またはＨ₂受容体拮抗剤としての用途。［請求項９］請求項１の化合物またはその医薬として許容しうる塩をヒトまたは動物に投与することを特徴とする潰瘍の予防または治療する方法。［請求項10］請求項１の化合物またはその医薬として許容しうる塩を製薬上許容しうる担体と混合することを特徴とする医薬組成物の製造法。