JP2000504957A

JP2000504957A - 計量装置

Info

Publication number: JP2000504957A
Application number: JP9541552A
Authority: JP
Inventors: マーク、ジョセフ、サーケッティ; ミッチェル、メアリー、バン、オート; ザ、セカンドウイリアム、レロイ、ロバーツ; サルバイナ、クマール、ドビベディ
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1996-05-23
Filing date: 1997-05-22
Publication date: 2000-04-25
Anticipated expiration: 2017-05-22
Also published as: AU2958897A; DE69725844D1; US6076522A; DE69725844T2; EP0900101A1; JP3352698B2; AU735945B2; ATE252926T1; EP0900101B1; GB9610821D0; CA2255734A1; WO1997044080A1

Abstract

(57)【要約】キャリヤー（C）まで、沈殿防止剤と粉末状薬剤とを含む懸濁液（S）を装填させるようになった装置（１００）。この装置（１１０）は、リザーバー（１１０）、液体を含有するようにできている接続容器（１２０）、リザーバー（１１０）から接続容器（１２０）を通ってポンプ（P）まで延びる引き出しライン（１３０）、ポンプ（P）に接続されたノズル（１６０）、および接続容器（１２０）に操作的に接続された音波破砕器（１５０）とを含む。リザーバー（１１０）は、懸濁液中に沈殿防止剤と粉末状薬剤とを維持するようにできている。ノズル（１６０）は、外側シリンダー（１６２）内に配置された内側シリンダー（１６１）から形成され、それによって両シリンダー間にスペース（X）を成し、さらにノズル（１６０）は、外側シリンダー（１６２）に流動的に接続された放出ライン（１６５）を含み、スペース（X）へガスジェットを提供する。音波破砕器（１５０）は、容器（１１０）内の液体中に波動を生成し、懸濁液（S）がリザーバー（１１０）からポンプ（P）へ引き出しライン（１３０）を通って移動するときに起きる凝集の防止に役立つ。ポンプ（P）は、懸濁液（S）をノズル（１６０）を通ってキャリヤー（C）に進ませ、放出ライン（１６５）からのガスジェット（GJ）は、懸濁液（S）が、毛細管現象によってノズル（１６０）内側シリンダー（１６１）の先端部（T）まわりに凝集するのを防止する。

Description

【発明の詳細な説明】計量装置発明の分野本発明は、広くは、患者に薬剤を投与するのに適したキャリヤーに、粉末状の薬剤を装填する装置に関する。より詳しくは、沈殿防止剤と１回または複数回分の投与量の乾燥粉末状の薬剤との懸濁液をキャリヤー（たとえば、薬剤の患者投与用の乾燥粉末吸入器内に配置できるようになったキャリヤースクリーン）上に分与し、その後、沈殿防止剤を蒸発させることによってキャリヤー上に乾燥粉末粒子を残すようにした計量装置に関する。背景技術適切な薬剤を肺のなかに吸入させ、患者が楽に呼吸できるようにして空気容量を増加させる呼吸器疾病の二つの治療方法が広く使われている。ひとつは、薬剤を、クロロフルオロカーボンのようなガス推進剤を用いた噴霧器（つまり加圧された容器）内の薬剤溶液あるいは懸濁液から、吸入するものである。もうひとつは、乾燥粉末薬剤を（乾燥粉末薬剤は、−般的に、たとえば付形剤と混合することによってマイクログラム単位の量の薬剤が分与できるようになっている）乾燥粉末吸入器から吸入するものである。患者の呼吸管に微粒粉末状になった薬剤を投与する多様な乾燥粉末吸入器具があり、さらにその粉末を器具に装填するための装置もいくつかある。このような乾燥粉末吸入器を用いて投与されるものは、およそ５０から５００μgの薬剤とおよそ５００から２５，０００μgの付形剤というのが、普通である。吸入器内に入っている粉末粒子は通常、微細化され肺に吸い込みやすいサイズとしての粒径として典型的には１０μm未満、好ましくは６μm未満、さらに好ましくは５μ m未満である。吸入器は、カプセル、ブリスタ、ベルベット繊維、スクリーンなどを用いており、それらは下記に詳しく説明するようにして粉末状薬剤を装填する。たとえば、このような種類の乾燥粉末吸入器具が、１９９２年１月９日に発行されたギュプテ（Gupte）らによるPCT出願WO ９２／００１１５号に開示されており、この出願によると、ベロア繊維もしくはベルベット繊維のキャリヤー材で、薬剤の粉末が繊維間に装填されたものが示されている。使用に際しては、空気流が粉末をキャリヤーから持ち上げ、粉末を空気流に飛沫同伴させ、それを患者が吸い込むようになっている。粉末は、その粉末と沈殿防止剤（たとえばジクロロメタン）との懸濁液の液滴によって繊維間に装填される。さらに粉末は、計量装置で調合されるとき隣り合う液滴どうしが必要な距離をとるように、キャリヤー材上に装填されている。 PCT出願WO ９２／００１１５号に開示された計量装置は、懸濁液用の第１貯蔵容器を含んでおり、その容器からの懸濁液は、第１パイプを介してピストンを有した磁気バルブに流れ、それから横方向にバルブ表面とピストンとを第２パイプを介して通過し、そして第２貯蔵容器内に流れる。磁気バルブは、第３パイプと関連しており、電磁石を使ってピストンを引いて第３パイプへの開口部を開けることによって、懸濁液がキャリヤーに到達できる。それぞれの第１および第２貯蔵容器には、攪拌器がついており、薬剤粉末粒子が懸濁状態を一定に保てるようにしている。別の興味深い吸入器具として、硬質のゼラチンカプセルを用いるものがある。これは、各カプセルが粉末状の薬剤を、場合によっては種々の付形剤も一緒に装填している。カプセルは吸入器に挿入され、さらに穿孔されて患者が吸入器のマウスピース上に空気流を形成し粉末を吸入できるようになっている。このカプセル技術を用いた乾燥粉末吸入器が、ベル（Bell）による米国特許４，１６１，５１６号、テイラー（Taylor）らによる米国特許４，３９５，４２１号に開示されている。これらはそれぞれ、ぜんそく薬剤、クロモグリク酸二ナトリウムのペレットや粉粒をつくるための、凝集−ペレット化装置と湿潤粉粒化装置を示し、カプセル内に装填するようになっている。他のタイプの吸入器具では、距離をおいて設けられたプラスチックブリスタを多数有したパッケージインサートを含み、各ブリスタに１回分の投与量に計量された粉末薬剤が入っている。患者がブリスタを正しい位置に動かし、器具内のメカニズムを用いてブリスタを壊し、出した粉末を吸入するようになっている。このタイプの吸入器具は、ニューウェル（Newell）らによるヨーロッパ特許出願０２１１５９５号、ベラスケス（Velasquez）らによる同０４５５４６３号、ココザ（Cocozza）らによる同０４６７１７２号に開示されている。乾燥粉末吸入器で使用されている比較的新型のキャリヤーが、１９９４年９月１５日発行されたマルハウザー（Mulhauser）らによるPCT出願WO ９４／２０１６４号に述べられている。オキシナフトエ酸サルメテロール（salmeterol hydro xynapthoate）のような１回分の投与量の粉末状のぜんそく薬剤が、キャリヤースクリーンディスクの周囲に沿っていくつかのスペースをおいて設けられた各空隙に入り込んで詰め込まれる。呼吸に際しては、スクリーンの空隙に空気が衝突して、各空隙内の投与分を囲み、取り出して飛沫同伴させてから、患者の肺に配される。 PCT出願WO ９４／２０１６４号に開示されたキャリヤースクリーンより改良されたものが、米国特許５，５０３，８６９号および米国特許出願０８／３２８，５７８号（いずれの特許もファン・オールト（Van Oort）による）に述べられている。参考のためにこれら二つの開示を本願に引用する。これらの出願では、乾燥粉末吸入器具で使用できるように作られた薬剤キャリヤーについて述べており、この吸入器具は、一つまたは複数のキャリヤースクリーンを有しており、そのキャリヤー表面はスクリーン上に複数の空隙を成している。少なくとも１回分もしくは複数回分の投与量の粉末状薬剤をスクリーン表面に装填するので、スクリーンの空隙の少なくとも一部は開放され粉末状薬剤は入っていない状態になっている。薬剤投与分が全部の空隙内に入っていないので、投与量はキャリヤースクリーンの空隙容積とは無関係である。したがってキャリヤースクリーンの空隙サイズが特定されていても、それにかかわりなく薬剤の投与量範囲は幅広く変わりうる。米国特許５，５０３，８６９号および米国特許出願０８／３２８，５７８号の開示によれば、スクリーン表面上への粉末の装填に際しては、選択要求分量（たとえば５０μg）の粉末を沈殿防止剤（たとえば過フルオロペンタン）と混合して、その結果できた懸濁液を計量器具からキャリヤースクリーン上に分与し、その後、沈殿防止剤を蒸発させて微細粉末乾燥粒子をスクリーン表面上に残すようになっている。計量できるように、普通、スクリーンホルダー組立体には６つのキャリヤースクリーンが固定され、そして吸入器内で使用できるように、６つの装填されたキャリヤースクリーン（日常ドラッグ「ドット」と呼ぶ）が、６つの第２あるいは頂上衝突スクリーンのそれぞれと共に、２個組みスクリーン組立体のなかに固定されている。衝突スクリーンは、薬剤が空気によって飛沫同伴されたときに、薬剤が衝突するスクリーンである。その後、患者の肺のなかに分散する。それぞれのスクリーン（キャリヤースクリーンおよび衝突スクリーンの両方）は、メッシュ状になっており、通常は、ポリプロピレン、エチレン−クロロトリフルオロエチレンの共重合体、エチレン−テトラフルオロエチレンの共重合体、あるいはステンレススチール（以後、これらをPP、E-CTFE、ETFE、そしてSSと略す）などから成るスクリーン材でできている。ただし、これらの材料に限定されるものではない。発明の概要本発明によれば、キャリヤーに、沈殿防止剤と１回分もしくは複数回分の投与量の粉末状薬剤とから成る懸濁液を装填し、その後、沈殿防止剤を蒸発させて、キャリヤーに粉末状薬剤を残すようにした装置が提供される。この装置は、リザーバー、引き出しライン、そして同心ノズルを含む。リザーバーは、頂上部と底部とを有し、沈殿防止剤と乾燥粉末状薬剤とが懸濁液に混入された状態を維持させるようにできている。引き出しラインはリザーバーと流動的に連通されており、そして後に詳しく説明するように、ポンプのピストンとも流動的に連通している、その結果、懸濁液はリザーバーから引き出しラインを通ってポンプに移動できるようになっている。同心ノズルは頂上部と底部とを有し、外側シリンダー内に入っている内側シリンダーから形成され、また両シリンダー間にスペースができている。内側シリンダーは、ノズル底部付近そして好ましくはノズル底部より下位まで延びている先端部内で、終端となる。ノズルはさらにまた、外側シリンダーと流動的に接続された放出ラインを有し、スペースにガスジェットを提供する。ポンプは、引き出しラインとポンプに関連したシリンダーとを有し、これらは引き出しラインと流動的に接続され、さらにまたノズルと操作的に関連している。その結果、懸濁液が引き出しラインからピストンシリンダー内に移動し、ピストンシリンダーは選択要求分量の懸濁液で充填される。特に、この選択要求分量の懸濁液は１回分の投与量の粉末状薬剤を含有し、粉末状薬剤が乾燥した粉末状薬剤でなければならない。結局、ポンプの１回のストロークで、この選択要求分量の懸濁液が、ピストンシリンダーから出てノズルの内側シリンダーを通ってキャリヤーまで到達する。そして、放出ラインから内側と外側シリンダー間のスペースにガスジェットが提供される。選択要求分量の懸濁液は、進行するにつれ、毛細管現象により内側シリンダーの先端部まわりに凝集するようになるはずであるが、前述のガスジェットによりそれが防止される。特にこのガスジェットは、ストロークと協働して提供される。ひとつの態様では、この装置はさらに接続容器と音波破砕器を含む。接続容器と音波破砕器は、使用される薬剤と沈殿防止剤の凝集性に応じて利用される。接続容器は、頂上部と底部とを有し液体を含有するようにできている。引き出しラインは、リザーバーと流動的に連通しており、このリザーバーを通って出てきて接続容器に入ってそこから出ている。これによって懸濁液は、接続容器を通る引き出しラインを通って移動できるようになっている。音波破砕器は接続容器と操作的に関連しており、それによって接続容器が液体を含有し音波破砕器が作動しているときに、音波破砕器が引き出しラインと連通した液体内に波動を作る。引き出しラインを通る懸濁液が凝集物を作り一緒に塊となって引き出しラインを詰まらせるようなことが起こりえたが、この波動によってそれを防止できる。かくしてこの態様では、ピストンと関連シリンダーは引き出しラインが接続容器を出るところで引き出しラインと流動的に接続されており、そして懸濁液は、引き出しラインが接続容器をでるところから、引き出しラインを通って、引き出しラインがピストンシリンダーと流動的に接続されているところまで移動する。かくして、ピストンシリンダーは上述したように選択要求分量の懸濁液で充填されるようになる。したがって、本発明の目的は、キャリヤーへの、沈殿防止剤と少なくとも１回分の投与量の粉末状薬剤との懸濁液を計量する装置を提供することである。本発明の利点は、従来の計量装置で行われたよりも均等な懸濁液の分割分がキャリヤー向けに計量されることである。図面の簡単な説明本発明のいくつかの目的と利点を述べてきたが、添付図面および後述する実施例と結び付けて説明がすすむにつれ、他の目的は明らかとなろう。図１は、本発明の計量装置の概略図である。図２は、図１に描かれた計量装置の同心ノズル部分の拡大概略図である。図３Aおよび図３Bは、本発明による計量装置に用いる別の二つの同心ノズルの拡大概略図である。図４は、本発明の計量装置を用いて除法薬と沈殿防止剤の懸濁液からSSキャリヤースクリーン上に別々に分与された、薬剤の複数回分の投与量について、均等性を示すグラフである。図５は、本発明の計量装置を用いて除法薬と沈殿防止剤の懸濁液からETFEキャリヤースクリーン上に別々に分与された、薬剤の複数回分の投与量について、均等性を示すグラフである。発明の詳細な説明図面中、同様の参照符号で示したものは、ともに同様の構成要素を表している。図１を参照すると、本発明の主要部分である計量装置１００のある態様の概略図が示されている。装置１００は、１回分もしくは複数回分の投与量の粉末状の薬剤、特に乾燥粉末状の薬剤と、沈殿防止剤とを含む懸濁液Sを、キャリヤーに装填するようにできている。このキャリヤーは、懸濁液Sが装填しやすいように、適切なキャリヤー用のホルダーに支持されているとよい。このホルダーに支持されたキャリヤーが、キャリヤー／ホルダーCとして概略的に図示されている。当業者であれば周知である種々の付形剤も、懸濁液S内に存在する。便宜上、キャリヤー／ホルダーCを以後キャリヤ-Cと呼ぶ。懸濁液Sを装填しているときのキャリヤーCの安定性を保持するため、垂直なステージもしくはブレースZに取り付けられた、水平なステージもしくはブレースX Yに、キャリヤーCが保持されていると都合がよい。さらにまた、位置づけシステム（図示せず）が設けられて、懸濁液SをキャリヤーCに装填する際に、装置１００をキャリヤーC上に正しく維持できるようになってるとよい。これは、特に、複数のキャリヤーCが組立てライン上で動いている工場生産設備においては、ラインが止まるとこの位置づけシステムが必要となる。つまり位置づけシステムは、装置１００からの懸濁液Sが特定キャリヤーCに分与されるとき、装置１００がその特定キャリヤーC上に正しく配置されるべく、装置１００および／またはその特定キャリヤーCを正しく支持するようになっている。このような位置づけシステムは当業者ならば周知である。懸濁液Sの装填後、たとえば空気の雰囲気温度、減圧、あるいは熱供給によって、沈殿防止剤が蒸発し、粉末状の薬剤がキャリヤーC上に析出する。装置１００は、頂上部１１０Aと底部１１０Bとを有したリザーバー１１０を含む。リザーバー１１０は、沈殿防止剤と粉末状の除放薬を保有および混合して、懸濁液Sとして混合された状態に保つようにできている。たとえば、適切な割合の沈殿防止剤と除放薬がそれぞれ計量される。そしてそれらは薬ビン（図示せず）に配され（粉末状除放薬が最初に配され、沈殿防止剤が後に配されるほうが都合よい）、混合される。頂上部１１０Aが開いて、薬ビンの中身をリザーバー１１０に注ぎ、頂上部１１０Aを閉める。あるいは、リザーバー１１０に計量された沈殿防止剤と除放薬をそれぞれ直接注いでもよい（粉末状除放薬が最初に注がれ、沈殿防止剤が後に注がれるほうが都合よい）。選択要求分量の懸濁液（selected amount of suspension;SAS）に含まれる特定量の薬剤は、１回分の投与量かもしれないし、それより少ないかもしれないし、あるいはそれより多いかもしれない。とにかく、適切に計量された薬剤を含有した適切な容量の懸濁液Sとは、キャリヤーCに懸濁液Sを装填するに際して、選択要求分量の懸濁液SASが以下に詳述するごとくキャリヤーCに分与されるように、特に薬剤１回分の投与量がキャリヤーCに提供されるように、沈殿防止剤が薬剤に対して適性比率を示すような容積を有して選択されたものである。そうでない場合、必要に応じて、プロピオン酸フルチカソーネ（fluticasone propionate ）をETFEキャリヤースクリーン上に分与するのに対して、実施例で後述するように、選択要求分量の懸濁液Sの特定量をキャリヤーCのひとつの位置に１回分与して、それを必要投与量の一部分とし、かくして、キャリヤーC上の懸濁液Sの量が１回分の投与量の薬剤に至るまで、選択要求分量の懸濁液SASの分与を２回、３回、それ以上の回数繰り返すこともできる。さらに、第１のタイプの患者に対する第１のタイプの薬物管理用の１回分の投与量を、第１のタイプの患者より厳しい医療状態を有する第２のタイプの患者に対する第２のタイプの薬物管理用の１回分の投与量より少なく、すなわち一部分にもなりうるように、投与量が変更可能であることを理解しておくべきである。通常、選択要求分量の懸濁液SASの分与される容積は、およそ１μlからおよそ５μlであり、それゆえ、装置１００はとくにマイクロ単位の容積を計量するのに適したものとなっている。さらにまた、薬剤が吸入用を意図したものであるとき、その薬剤としては適切な微粒子径を有したものが選択されるべきであり、典型的には１０μm未満、好ましくは６μm未満、さらに好ましくは５μm未満の粒径である。その結果、粒子が肺のなかに吸入可能となる。種々の沈殿防止剤と粉末状の除放薬の適用できる。沈殿防止剤としては種々の有機剤および／または無機剤があるが、これらに限定されるわけではない。有機剤としては、過フルオロメチルシクロヘキサン（以後PFMCHと略す）、過フルオロヘキサン、過フルオロペンタン、ジクロルメタン、ヘキサン、およびこれらの組み合わせのような、弗化炭化水素類、塩化炭化水素類、および／または炭化水素があるが、これらに限定されるわけではない。無機剤としては二酸化炭素および六弗化イオウがあるが、これらに限定されるわけではない。ぜんそく、気管支炎、慢性閉塞性肺疾病、および胸部感染症などの、呼吸不全を治療するべく行う、呼吸治療や気道を介する全身吸収のための呼吸用粉末薬剤は以下のようなものからなるグループより選択できるが、これらに限定されるわけではない。つまり、コデリン、ジヒドロモルフィン、エルゴタミン、フェンタニール、あるいはモルヒネのような鎮痛薬；ジルチアゼムのような狭心症製剤；クロモグリク酸、ケトティフェン（ketotifen）、あるいはネオドクロミル（neo docromil）のような抗アレルギー剤；セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリンおよびペンタミジンのような抗感染症剤；メタピリレンのような抗ヒスタミン剤；プロピオン酸フルチカソーネ、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド（budesonide）、あるいはトリアムシノロンアセトニドのような抗炎症剤；ノスカピンのような鎮咳薬；サルメテロール、サルブタモール、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、フォルモテロール（formoterol）、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール（pirbut erol）、レプロテロール（reproterol）、リミテロール（rimiterol）、イソエタリン、テルブタリン、トゥロブテロール（tulobuterol）、オルシプリナリン、あるいは（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−[[[６−[２−（２−ピリジニル）エトキシ]ヘキシル]アミノ]メチル]ベンゼンメタノールなどの気管支拡張剤；アミロライドのような利尿剤；イパトロピウム（ipatropium）、アトロピン、オキシトロピウム（oxitropium）のようなコリン作動抑止剤；コルチゾン、ヒドロコルチゾン、あるいはプレドニゾロンのような副腎皮質ホルモン；アミノフィリン、コリンテオフィリネート、リジンテオフィリネート、あるいはテオフィリンのようなキサンチン；およびインシュリン、あるいはグルカゴンのような医療たんぱく質およびペプチドからなるグループである。さらなる薬剤として、イソプロテレノール、メタプロタレノール（metaprotarenol）、ピルブテロール、トリアセトニド、バンブテロール（bambuterol）、およびモメタソン（mome tasone）を含む。さらに、薬剤として、呼吸治療に有効な他の適切な薬剤から選択してもよい。当業者にとっては、薬剤を塩の形で（たとえば、アルカリメタルやアミン塩として、あるいは酸添加塩として）あるいはエステル（たとえば、低級アルキルエステル類）として、あるいは溶媒化合物（たとえば、含水化物）として使用すると、薬剤としての活性および／または安定性を最適化するのに適切であることは明白であろう。好適な薬剤は、サルブタモール、サルメテロール、プロピオン酸フルチカソーネ、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、テルブタリン、クロモグリク酸、ブデソニド、トリアムシノロンアセトニド、および／またはこれらの塩である。薬剤は、人体に吸入可能な適切な付形剤を含んでいると有利であると思われる。この付形剤は、ポリサッカライド（すなわちスターチ、セルロースなど）、ラクトース、グルコース、マニトール、アミノ酸、およびマルトデキストリンのような有機付形剤、あるいは炭酸カルシウムおよび塩化ナトリウムのような無機付形剤から選択される。付形剤は、混和、共沈のような公知の方法で薬剤に含有される。どのような粉末状薬剤を用いる場合も、使用する沈殿防止剤は、粉末状薬剤の真の密度とほぼ同じ密度を有しているど理想的である。たとえば、薬剤としてプロピオン酸フルチカソーネを使ったとき、沈殿防止剤としてPFMCHとヘキサンの混合したものを使うと特によく、PFMCH７０容量％とヘキサン３０容量％の混合に対してプロピオン酸フルチカソーネ２．５重量／容量％添加したものが、さらによい。下記に示す実験実施例での特定キャリヤーCは、典型的なメッシュスクリーン（粉末状薬剤をキャリヤースクリーン表面に有し、粉末吸入器具での使用に適した、薬剤キャリヤースクリーンについて説明している前述の米国特許５，５０３，８６９号および米国特許出願８／３２８，５７８号に開示されているようなメッシュスクリーン）を用いたが、本発明において、キャリヤーCをメッシュスクリーン、あるいは薬剤を吸入用と限定しようとする意図はない。装置１００の使い方としては、選択された量の懸濁液SASを粉末吸入器に有用なスクリーンのキャリヤー表面上に装填させるという他に、薬剤を計量したうえで、ゼラチンカプセルあるいはキャプレットやプラスチックブリスター内や、薬ビン内、繊維（たとえばベルベット繊維）間、キャリヤー空隙（PCT出願WO９４／２０１６４号で述べられたような空隙）内、付形剤で覆われた錠剤、注射器の筒、等々、当業者にとって周知の他のキャリヤーC内あるいはキャリヤーC上に、入れることもできる。そしてまたこれらに限定されるわけではない。したがって、「装置１００は、懸濁液SをキャリヤーCに装填するようにできている。」、「装置１００は、選択要求分量の懸濁液SASをキャリヤーCに装填するようにできている。」などの文章があっても、キャリヤーC内部、キャリヤーC内、キャリヤーC上とすべてを含めようとするもので、キャリヤーC、薬剤、および／または沈殿防止剤などに、どのようなタイプのものが使用されているかに応じて、その内容は変わる。リザーバー１１０内部での混合は、適切な攪拌器具を介して行われる。この攪拌器具は、特に限定されないが、一例としてかき混ぜ用のパドルホイール（図示せず）のようなリザーバー内部に固定された機械的に攪拌する装置、あるいは別の一例としては磁気攪拌装置（Magnetic Stirring Apparatus；MSA）があげられる。この磁気攪拌装置MSAについては、たとえば、磁気攪拌ロッドRを懸濁液中に配して、磁気攪拌装置MSAをリザーバー１１０付近に配置して、そして、磁気攪拌装置MSAが作動しているときに、ロッドRが回転し、それによって薬剤と沈殿防止剤を混合し、懸濁液Sとしての状態を維持できるようになっている。ひとつの態様において、装置１００は接続容器１２０を含んでおり、この容器は頂上部１２０Aと底部１２０Bを有し水のような液体Lを含有するようにできている。装置１００が接続容器１２０を含んでいるこの態様では、さらに装置１００が以下に述べる音波破砕器１５０を含んでいてもよい。加えて、装置１００の一部として含まれているものに、リザーバー１１０と流動的に連通した状態の、中空の柔軟な管（たとえば、TEFZEL製の管状物が、米国オレゴン州ポートランドのオプティマイズ・テクノロジー社（Optimize Technol ogies Inc.）から入手できる）のような引き出しライン１３０がある。引き出しライン１３０はリザーバー１１０から出て、そして接続容器１２０がある場合にはその接続容器１２０に入ってさらにそこを出る。このようにすることによって、懸濁液Sが、引き出しライン１３０を介して、接続容器１２０を通過し、そして液体L（ただし液体Lが接続容器１２０内にある場合）を通って、移動できるようになっている。特に、装置１００はまた、リザーバー１１０に流動的に接続されたガスライン１４０を含んでいてもよい。このガスライン１４０は、リザーバー１１０内の懸濁液Sの上側に、窒素あるいは他の適切な不活性ガスのブランケットのようなガスブランケットGBを提供するようにできている。窒素を供給するために、ガスライン１４０は、窒素を含有しライン１４０用の従来の調整弁（図示せず）を備えた加圧タンク（図示せず）に接続されている。ガスブランケットGBの懸濁液Sにおける適切な圧は、０から２０psig（０から０．２４MPa）、特に１５psig（０．２０MPa）である。ガスブランケットGBは残留湿気と酸素をリザーバー１１０から放出し、それによって攪拌中に不活性雰囲気を作り出す。またガスブランケットGBは、使用されているポンプ構造によっては、懸濁液Sの引き出しライン１３０への移動を助することもできる。ただしガスブランケットGBは大気圧であるのが好ましい。さらに、リザーバー１１０に固着されリザーバーと流動的に相互に流通し、塩化カルシウムや硫酸カルシウムのような従来のデシカントDを含有する、乾燥管D Tが備えられていると望ましい。多くの種類の薬剤が湿気を引きつけやすく、それによって、リザーバー壁あるいはノズル１６０内への毛管付着をひきおこす（このような状況は、キャリヤーＣの装填中は望ましくない）ため、この乾燥管 DTは、懸濁液Sからの湿気放出を維持させるために設けられたものである。乾燥管DTがある場合、これが大気と連通しているため、ガスブランケットGBは懸濁液 Sの引き出しライン１３０への移動を助することはないであろう。装置１００が接続容器１２０（既述）と音波破砕器１５０を含んでいる態様では、音波破砕器１５０はプローブ端部１５１を有する。そして水や他の適切なカップリング媒体のような液体Lが接続容器１２０内にあって、プローブ端部１５１が液体L中に配され、さらに音波破砕器１５０が作動すると、音波破砕器１５０は圧力波動Wを液体L中に生成し、圧力波動Wが引き出しライン１３０に接触する。引き出しライン１３０を通って移動する懸濁液S中の粉末状薬剤が、凝集して大きな塊となるのは望ましいことではなくまた引き出しライン１３０を詰まらせるおそれもあるが、圧力波動Wが引き出しライン１３０に接触することによって、この凝集を防止できる。したがって装置１００は、便宜上、接続容器１２０と音波破砕器１５０をオプションとして備えていてもよいが、使用する薬剤と沈殿防止剤の凝集性が問題にならないような場合、音波破砕器１５０はスイッチを切ったままにして接続容器１２０から液体Lをぬいてしまってもよい。このようにしておけば、装置１００が凝集やつまりを起こしそうな他の薬剤や沈殿防止剤を使用しなければならないようなとき、接続容器１２０と音波破砕器１５０はすでに備わっているのであるから、接続容器１２０に液体Lを満たし音波破砕器１５０のスイッチを入れるだけでよい。装置１００はさらに、頂上部１６０Aと底部１６０Bとを備えた同心ノズル１６０を含んでいる（図２の拡大図のほうが分かりやすい）。ノズル１６０は、中空スペース通路１６１Aを内部に備え中空外側シリンダー１６２に配された中空内側シリンダー１６１から形成される。かくして、内側シリンダー１６１および外側シリンダー１６２で、空間スペースXを両者の間に成す。ノズル１６０はさらに、内側シリンダー１６１の中空スペース１６１Aに導かれるノズル入り口１６３を含む。これらの中空通路１６１Aと入り口１６３は、どちらもおおよそ円形の断面を有していなければならず、内径については等しくともどちらか一方が他方より大きくてもよいが、一般的には通路１６１Aが入り口１６３より大きい内径を有しているべきである。中空通路１６１Aと入り口１６３の両方に対する適切な内径の範囲は、およそ０．０１からおよそ０．０３５インチ（およそ０．０２５４からおよそ０．０８８９cm）であり、より好適には、中空通路１６１Aの内径がおよそ０．０１６インチ（およそ０．０４１ｃｍ）で、入り口１６３の内径がおよそ０．０２インチ（およそ０．０５０cm）である。内側シリンダー１６１は出口先端部T付近で終端となっており、この先端部Tは図面に示されたように、底部１６０Bより下位まで延びているのが好ましい。先端部Tの内径がおよそ０．０１０インチからおよそ０．０３５インチ（およそ０．０２５４cmからおよそ０．０８８９cm）であると好ましく、およそ０．０１６インチからおよそ０．０３０インチ（およそ０．０４１cmからおよそ０．０７６ cm）であるとさらに好ましい。たとえば、懸濁液Sが、薬剤としてのプロピオン酸フルチカソーネと、沈殿防止剤としてのヘキサンとPFMCHとの混合物とから成ると、先端部Tがおよそ０．０１６インチ（およそ０．０４１cm）の内径を有することになる。先端部Tと底部１６０Bとの間の距離は懸濁液の種類に応じて調整される。たとえば、懸濁液Sが、PFMCH中に２．５％のプロピオン酸フルチカソーネを含有したものから成るときは、先端部Tと底部１６０Bとの間の適切な距離は３．４mmである。ガス放出ライン１６５は、外側シリンダー１６２に流動的に接続されて、窒素ジェットのようなガスジェットGJを、空間Xへおよび先端部Tを越えて提供する。ガス放出ライン１６５は、ガス流の特徴を適性化するために、ノズル１６０に対して９０°の角度を有していなければならない。外側シリンダー１６２の内側壁にオプションで羽根（図示せず）を取り付けて、ガスジェットGJの方向づけを助けるようにしてもよい。密着適合をより確実にするために、ガスジェットGJが先端部Tを越えて提供されるとき、外側シリンダー１６２をテープリボンのようなスリーブやジャケット（図示せず）で包んでも良い。窒素や他の不活性ガスのようなガスを供給するためには、ガス放出ライン１６５を、窒素を含有しガス放出ライン１６５用の調整弁（図示せず）を備えた従来の加圧タンク（図示せず）に接続する。このタンクは上述のライン１４０にガスを供給するのに使用したものと同じタンクでもよい。接続容器１２０と同心ノズル１６０との間で、装置１００は、ポンプP（図１参照）を含んでおり、このポンプPは、ピストン入り口Iとピストン出口Eとを備えた、ポンプピストン・付随シリンダーPPとを有している。適切なポンプは、米国ニューヨーク州オイスターベイのフルーイッド・ミータリング社（Fluid Mete ring Incorporated）社から型番QC７２として、アダプターRH/Qと、さらに、ポンプヘッド、ピストン、ライナー（すなわち空孔、あるいはピストン周りのシリンダー）およびピストンがシリンダー内を動くときのピストンのストローク容積設定用のポンプダイアルとを含む組立て体RHOOCKCLFとともに、入手可能である。FMI（米国ニューヨーク州オイスターベイ、Fluid Metering Incorporated）製のこの特定ピストンは、中実円筒形が一般的である（ただし、４分の１は中実ではなく、不完全−円筒型であるこの部分に空孔スペースが形成されている）。さらにこの特定ポンプは、３６０°回転するようにできており、のみならず、長手方向にも動く（すなわちピストンのストローク運動）ようにできており、これらのピストンシリンダー内のピストンの動きはダイアルを設定することで調整される。接続容器１２０からの引き出しライン１３０は、入り口Iで、ポンプPのポンプピストン・付随シリンダーPPに流動的に接続されている。さらにまたポンプPは、ピストン／シリンダーPPを介して出口Eで、流動的に同心ノズル１６０に接続している。特に、ポンプピストン／シリンダーPPは、入り口Iと出口Eとでつながれ、その結果ポンプピストン／シリンダーPPは、水平方向で支持され、ピストンシリンダーにおいてピストンはひとつの向きで長手方向に前後に動き、その後、逆向きとなる（ポンプピストン／シリンダーPPは、ピストンシリンダーにおいてピストンが上下に動くべく垂直方向に支持されるのではない）。したがってノズル１６０は、ポンプPとポンプ・ピストン／シリンダーPPとを介して、ノズル頂上部１６０Aで、引き出しライン１３０と流動的に連通しており、また引き出しライン１３０は接続容器１２０をその底部１２０Bから出て、その結果懸濁液Sはピストンシリンダー内に移動し、さらにノズル入り口１６３に入り、内側シリンダー１６１の中空通路１６１Aを通る。その結果、選択要求分量の懸濁液SASが液滴DL（図２参照）として内側シリンダー１６１を通過して出る。より詳しくは、ピストンが１８０°回転しひとつの向きで長手方向に動いたとき、懸濁液Sは入り口Iを通ってピストンシリンダーに充填される。つまり、選択要求分量の懸濁液SASが不完全−円筒状空孔に充填される。この選択要求分量の懸濁液SASは、ピストンシリンダーによって囲まれているピストンによって、空孔内に保持される。次に、この空孔がノズル入り口１６３と一直線上に並ぶように、ピストンはさらに１８０°回転し、逆向きで長手方向に動く。逆向きの一ストロークによって、選択要求分量の懸濁液SASは、出口Eを通って、ピストンシリンダーから出て、すなわち空孔から出て、内部シリンダー１６１を通過して、液滴DLとして先端部 Tから出る。ポンプ・ピストン／シリンダーPPは適切なサイズでなければならず、たとえば不完全−円筒状空孔をおよそ０μlからおよそ２５μlに、好ましくはおよそ０．３μlからおよそ２０μlに、より好ましくはおよそ０．５μlからおよそ２０μlに、さらにより好ましくはおよそ１μlからおよそ２μlに、調整可能に容積を有するように精密に製造することによって、ポンプ・ピストンPPが保有する選択要求分量の懸濁液SASが好ましく１回分の投与量の薬剤を含有するようになる。結局、ポンプPによって提供される、ピストンの長手方向の一ストロークによって、つまりピストンの３６０°の回転に相当する動きによって、選択要求分量の懸濁液SASは、不完全−円筒状空孔を出て内側シリンダー１６１の中空部１６１Aを通過して、液滴DLとして先端部TからキャリヤーC上に出るように、促される。さらにまた、ガスジェットGJはガス放出ライン１６５から供給されるが、そのときポンプPによって提供されるピストンのストロークと協働して供給されると好ましい。ガスジェットGJは適切に連続排出されるが、あるいは、ポンプPによって提供されるピストンのストロークによって脈動的に排出されるようになっていてもよい。つまり、「ガスジェットがストロークと協働して供給される」という表現にはどちらの状態も含まれることが、意図されている。ガスジェットGJが、矢印A（図２参照）の向きに内側シリンダー１６１の先端部Tを越えて吹き出される。一方、毛管現象によって、選択要求分量の懸濁液SAS は進むにつれ先端部Tまわりに凝集を起こしうる。しかし、前述のように吹き出されるガスジェットの助けによってこのような凝集は防止される。かくして液滴 DLがキャリヤーC上に装填される。先端部TとキャリヤーC間の距離は、０．００１インチ（０．００２５４cm）以上でなければならず、さらに、およそ０．００２インチと０．００５インチ間（およそ０．００５１cmと０．０１２７cm間）が好ましい。ただし、先端部TとキャリヤーCが接触するかもしれない距離ではある。ここで、図3Aと図3Bを参照すると、本発明の二つの別の態様に従った、計量装置１００で使用されるための、同心ノズル１７０、１８０のそれぞれの拡大略図が示されている。ノズル１７０、１８０は、ノズル１６０とほぼ同様で、それぞれ以下のように対応しあう組成部品を含んでいる。つまり、選択要求分量の懸濁液SAS１、SAS２を分与するための中空スペース１７２、１８２を備えた内側シリンダー１７１、１８１；外側シリンダー１７２、１８２；入り口１７３、１８３；ガスジェットGJ１、GJ２用のガス放出ライン１７５、１８５；およびジャケット（図示せず）である。ただし、内側シリンダ−１７１、１８１がそれぞれの出口先端部T１、T２で終端となるものの、出口先端部T１、T２はノズル１６０の先端部Tとは異なる構造である。より詳しくは、ノズル１７０の先端部T１は、垂直方向に延びて、分離空孔延長部分E１がスリーブすなわちジャケットJ１によって先端部T１に固定されている。特に、延長部分E１は、容積が１マイクロリットルでなければならず、内径は０．０２インチ（０．０５１cm）でなければならない。ノズル１８０の先端部T２は、垂直方向および水平方向の両方に延びて、分離空孔延長部分E２が内側スリーブあるいはジャケットJ２’および外側スリーブあるいはジャケットJ ２”によって先端部T２に固定されている。特に、延長部分E２は、容積が１マイクロリットルでなければならず、内径は０．０３インチ（０．０７６cm）でなければならない。毛管現象によって、それぞれの選択要求分量の懸濁液SASが、それぞれの内側シリンダー１７１、１８１のそれぞれの先端部T１、T２まわりに凝集を起こしうる。このような状況は、それぞれのガスジェットGJ１、GJ２によって放出中に防止されるが、延長部分E１、E２は、ガスジェットGJ１、GJ２のこの働きを助ける。もし必要であれば、先端部T、T１、T２それぞれに現れうるいかなる障害をも取り除くための追加的な機能（図示せず）が、ノズル１６０、１７０、１８０に組み込まれていてもよい。ここで、図４および図５を参照すると、それぞれのグラフは、本発明の計量装置１００を用いたときの、キャリヤー上への薬剤の複数回分の投与量の均等性を示したものである。より詳しくは、薬剤と沈殿防止剤（PFMCH７０容量％とヘキサン３０容量％の混合に対してプロピオン酸フルチカソーネ２．５重量／容量％添加したもの）からなる懸濁液を複数回、個々に投与し、本発明の計量装置１００を用いて、SSキャリヤースクリーン（図４）あるいはETFEキャリヤースクリーン（図５）に装填して、溶剤を蒸発させた。より詳しい説明を下記に述べる。新規計量装置で薬剤を投与したときの態様の詳細な説明２．５重量／容量％の懸濁液（薬剤としてのプロピオン酸フルチカソーネと、沈殿防止剤としてのヘキサンとPFMCHとの混合物）を次のようにして製造した。プロピオン酸フルチカソーネ（３７５．０４mg）を、０．１μgまで読み取れる較正バランス（米国、ニュージャージー州、ハイツタウン、メトラー・インスツルメント社（Mettler Instrument Corporation）から入手できる型番UMT２）を備えた７グラム（２０ml）のシンチレーションビン内に入れた。沈殿防止剤は、メスシリンダーを用いて、１５mlのヘキサンを３５mlのPFMCHに添加して製造した。この沈殿防止剤は室温まで暖まるようにされてからよく混合された。メスシリンダーを使って、沈殿防止剤１５mlを計量し、シンチレーションビンに添加した。それをさっと振って、卓上音波破砕器（米国、コネチカット州、シェルトン、ブランソン・クリーニング社（Branson Cleaning Company）から入手できる型番５２００のもの）で１分間音波破砕し、微細に混合された懸濁液が生成された。注射器を用いて、その懸濁液を２．５オンス（０．０８３リットル）のポリエチレンリザーバー内に、４００メッシュステンレススクリーン（以後、SSスクリーンと略す）の小片を通過して、直接ろ過し、存在しうるすべての異物を取り除いた。懸濁液をリザーバーに添加したら、攪拌速度は穏やかな一定の速度に調整し、リザーバーキャップに接触しないように視覚で確かめられるようにしなければならない。窒素が、タンクから三方弁（米国、ネバダ州、レノ、ハミルトン社（Hamilton Company）から入手できる、部品番号８６７７７、HVP３−３のもの）を通って、それぞれの管を介して、リザーバーもしくは同心ノズルに供給された。リザーバーへの窒素圧は、減圧弁（米国、カリフォルニア州、サンラモン、リンデ（Li nde）（現在、プラクスエア・デイストリビューション社（Praxair Distributio n Inc.）として知られているところ）から入手できる、部品番号E３．UPE３１５０５８０のもの）で制御し、さらに別の減圧弁（米国、ロードアイランド州、イーストプロビデンス、EFDから入手できる、型番２００２Aのもの）で１５psigまで減圧した。同心ノズルを通過する窒素ガス流の微細な調整は、ガス弁（米国、オハイオ州、クリーブランド、ウィッティー社（Whitey Company）から入手できる、部品番号５S−２１RS４のもの）、および非較正流量計（米国、イリノイ州、バリントン、ギルモント・インダストリー（Gilmont Industries）から入手できる、型番１２のもの）を用いて、窒素ガス流が２０００ml／分になるまで監視された。リザーバーは、保持体とキャップ組立体（米国、ロードアイランド州、イーストプロビデンス、EFDから入手できる、部品番号５１９０Rのもの）および２．５オンス（０．０８３リットル）の高密度ポリエチレンカートリッジ（米国、ロードアイランド州、イーストプロビデンス、EFDから入手できる、カタログ番号５１９０C-SHDのもの）から成る。リザーバーのキャップあるいは上部に変形を加え、乾燥剤として、表示（indicating）無水硫酸カルシウム（（米国、オハイオ州、ゼニア、ハモンド・ドライエライト社（Hammond Drierite Company）によって所有されている）登録商標DRIERITEとして入手できるもの）で充填された乾燥管をはめこめるようにした。この変形によって沈殿防止剤は制御不能な速度で蒸発するようになったが、後に示す結果のとおり、これはさほど重大な影響ではなかった。実験室の室温は、蒸発をさらに最小化する２０℃から２４℃に維持された。 “S／P”フットボール形磁気攪拌ロッド（米国、イリノイ州、マックグローパーク、バクスター・ダイアグノステイック社（Baxter Diagnostics Inc.）科学製品部から入手できる、部品番号S８３１１−７２１x１／２のもの）、および磁気攪拌装置（米国、ニューハンプシャー州、ハンプトン、フィッシャー・サイエンティフィック・インターナショナル社（Fisher Scientific International,In c.）から入手できる部品番号１１−４９８−７８のもの）を用いて懸濁液を攪拌した。磁気攪拌装置は、ロッドのそばに、磁気攪拌装置のモーター軸が水平となるように配置され、最大磁気結合を提供できるように注意深く位置づけられている。攪拌速度を低くして、懸濁液がはねるために生じる壁面でのロスによる濃度変化を最小限に抑え、懸濁液を均質にした。５．５インチ（１４cm）の管状物（米国、オレゴン州、ポートランド、オプティマイズ・テクノロジー社（Optimize Technologies,Inc.)からの登録商標TEFZE Lとして入手でき、外径は０．０６２５インチつまり０．１５８８cmで、内径は０．０３インチつまり０．０７６２cmのもの）を、引き出しラインとして使用し、リザーバーを、液体接続容器（次パラグラフで後述）を通過する管状物を介して、ポンプ（FMI（米国、ニューヨーク州、オイスターベイ、フルーイッド・ミータリング社（Fluid Metering Incorporated）から入手できる、ポンプピストンのストローク容積を設定するための適切なダイアルを含むポンプヘッド／ピストン／ライナー組立体RHOOCKCLFで、アイテム番号QC ７２のもの）に接続した。第2三方弁（米国、ネバダ州、レノ、ハミルトン社(HamiltonCompany)から入手できる、部品番号８６７７７、HVP３−３のもの）を用いて、リザーバーからの懸濁液の流れを、廃棄もしくはポンプに分流させた。ポンプのセラミックピストンとライナーは、１００x１００万／１インチの標準すき間で、製造された。液体接続容器は、トリムダウンした高密度ポリエチレンカートリッジ（米国、ロードアイランド州、イーストプロビデンス、EFDから入手できるもの）から形成され、引き出しライン管状物がその容器を通過するようにした。この容器は液体としての水で充填され、その結果、水が引き出しライン管状物を取り囲んだ状態になった。音響分離（米国、ニューハンプシャー州、ハンプトン、フィッシャー・サイエンティフィック・インターナショナル社（Fisher Scientific Intern ational,Inc.）から入手できる型番５５０のもの）音波破砕器をそのプローブ端部が水中にあるように配置して、水に２０KHzで機械的振動を提供するようにした。かくして、この音波破砕器は水を介して引き出しライン管状物に結合されたことになる。同心ノズルの本体は、１．９６２インチ（９．７８cm）の長さで０．０１０インチ（０．０２５４cm）の内径x０．０６２５インチ（０．１５８８cm）の外径のHPLC（high pressure/liquid chromatography；高圧／液体クロマトグラフイー）ステンレススチール管状物で、その一端が０．０２０インチ（０．０５１cm ）までくりぬかれたものを用いて、作った。ノズル先端部は、ノズル（米国、ロードアイランド州、イーストプロビデンス、EFDから入手できる、部品番号５１２５−Bのもの）から、０．０１インチ（０．０２５cm）の内径ｘ０．０９９インチ（０．２５１cm）の外径のステンレススチール先端を取り除いて形成された。このノズル先端部を、くりぬかれたHPLC管状物に挿入させ、シアノアクリル系の接着剤で強固に固定させた。同心ノズルの空気鞘組立体は真鍮の管状物から作られた。この組立体は、０．０４７インチ（０．１１９cm）の内径x０．０６１インチ（０．１５５cm）の外径の管状物（空気鞘管）を、０．０６２インチ（０．１５７cm）の内径x０．０７８インチ（０．１９８cm）の外径の結合管内に挿入させて、空気鞘管が結合管より０．５１１インチ（１．３０cm）突き出すように形成された。強化のために、空気鞘組立体は一緒にはんだづけした。空気鞘に導かれる窒素ガス放出吸入ラインは、１．９１２インチ（４．８５６ cm）の長さで０．０３６インチ（０．０９１cm）の内径x０．０６１インチの外径管状物から形成された。同心ノズルの最初の構造では、ガス放出管が窒素をおよそ３０°の角度で同心ノズルに導入した；しかし、空気流の特徴は、望ましいものには至っていなかったため、ガス放出管はノズル先端部に９０°の角度で配置しなおされた。ポリテトラフルオロエチレンのテープの小リボン、０．００３インチx０．２５インチx０．３０インチ（０．００７cm x０．６４cm x０．７６ cm）のものを、０．０６２５インチ（０．１５８８cm）のステンレススチール管状物まわりに、スリーブやジャケットとしてまくことによって、空気鞘のノズルまわりの気密性を確実にし、なおかつそれらの調整も可能となる。二つの異なる種類のメッシュスクリーンキャリヤーを用いた。第１の種類は、ステンレススチール（以後SSと略す）の４００メッシュスクリーンで、３８μm の穴と３６％の開放域をもつものであった。第２の種類は、エチレン−テトラフルオロエチレン共重合体（以後ETFEと略す）の１６９メッシュスクリーンで、７０μmの穴と２２％の開放域をもつものであった。SSキャリヤースクリーンとETF Eキャリヤースクリーンはそれぞれ、上述の米国特許５，５０３，８６９号と米国特許出願０８／３２８，５７８号でそれぞれ対応して説明されているキャリヤースクリーンのタイプである。 SSスクリーン材とETFEスクリーン材は両方とも、４８インチ幅のロールから、およそ０．８インチx３．２インチ（２．０cm x8．１cm）のキャリヤースクリーンストリップを切り取って、得られた。スクリーンはすべて洗浄し、最初はスクリーンをヘキサンで洗浄してつぎにアセトンですすぎ、残留していた製造時のオイルを除いた。そしてキャリヤースクリーンを乾燥させた。リザーバー、液体接続容器、引き出しライン、音波破砕器、同心ノズルおよびポンプを有する上記の計量装置を用いて、懸濁液でキャリヤースクリーンを装填している間、それぞれのキャリヤースクリーンを正しい位置に維持するために、下記のホルダーとステージを用いた。各キャリヤースクリーンはまず、スクリーンホルダー（６個のキャリヤースクリーン／ホルダー）内に配置された。そして、組み合わせスクリーンとスクリーンーホルダーの組立体を、z軸垂直ステージ（米国、カリフォルニア州、サンマルコス、シャーライン・プロダクツ社（Sher line Products,Itc.）社から入手できる５０００型のもの）に取り付けられたx- y水平ステージ内に設置した。この垂直ステージは、安定性を増すため、ベース（米国、カリフォルニア州、サンマルコス、シャーライン・プロダクツ社（Sher line Products,Inc.）社から入手できる部品番号６１００のもの）上に取り付けられていた。これによって、この装置で計量中に装置の水平および垂直位置の正確な制御ができるようになった。スクリーンとスクリーンホルダーの各組立体は、スクリーン１個ごとに患者６人分の投与量（ドラッグドットともいう）を含有し、充填均一性を満たしているかどうかの決定を行うための十分なサンプルを提供した。選択要求分量の懸濁液は、計量装置を使って、よく制御された方法でキャリヤースクリーン上に計量された。測定されることになっているドットあたりの正確な容積は、所定の較正カーブから正確な分与容積を推定することによって決定され、続いて薬剤をキャリヤースクリーン上に分与し、さらに分散された投与量を分析する。さらに分与容積が、分析結果および再チェックされた分散投与量にしたがって再調整された。スクリーンとスクリーンホルダーの満足のいく組立体が製造されると、装填は３回の試行が許された、したがって、最初の３回の装填の間に、計量容積は調整され、その結果、目的量である５０μg±５μgのプロピオン酸フルチカソーネを含有する選択要求分量の懸濁液が、６個の投与域のそれぞれで分与された。それにしたがって、計量装置は最初に、各投与域に対しておよそ２μlの２．５％重量／容量懸濁液を分与させるべく調整された。ETFEキャリヤースクリーンにも、SS キャリヤースクリーンに用いた充填プロセスと以下の相違点を除いて同じプロセスを用いた。 SSキャリヤースクリーンは、６個の投与域のそれぞれごとに、およそ２μlの分与１回で充填された。しかし、ETFEキャリヤースクリーンは、表面エネルギーが低いことやメッシュサイズの違いといった表面特性がSSキャリヤースクリーンと異なるため、２μlの懸濁液をETFEキャリヤースクリーンに装填した場合、SS キャリヤースクリーン上で観察されたドットのサイズのおよそ２倍という大きなドラッグドットとなってしまい受け入れられない。したがって、ETFEキャリヤースクリーンは、６個の投与域のそれぞれごとに目的投与量である５０μgのプロピオン酸フルチカソーネを充填するのに、SSスクリーン上への分与で行われたようにおよそ２μl容積の１分割分のかわりに、より小さい１μlの容積であるが２分割分としてほぼ等しくなった量を分与した。 SSキャリヤースクリーンの充填中に用いられたポンプピストンのストローク容積のダイアル設定は、１回の分与に対して２．７５であった。これは各ドットに対しておよそ１．９１μlに相当する。この設定でプロピオン酸フルチカソーネの予想分与量は、高圧液体クロマトグラフィによって決定された較正カーブに基づいて、５２．２μgであった。ETFEキャリヤースクリーンの充填中に用いられたポンプピストンのストローク容積のためのダイアル設定は、２回の分与に対して０．７５であった。これは各ドットに対しておよそ１．６６μlに相当する。この設定でプロピオン酸フルチカソーネの予想分与量は、高圧液体クロマトグラフィによって決定された較正カーブに基づいて、４６．２μgであった。プロピオン酸フルチカソーネの実際の分与量の平均は、４９．５μgであった。リザーバーからポンプへの引き出し管のあき（dead）容積は、計算するとおよそ６４μlであった。均等な懸濁液で引き出し管による完全な放出を確実にするために、まずおよそ１９１μlの懸濁液を分与して廃棄した。したがって、スクリーン充填の前に、全部でおよそ１００回分与して廃棄した。つづいて、１２個のSSキャリヤースクリーンに１個のスペアー用のスクリーンの第１のセットに懸濁液を充填し、それから１２個のSSキャリヤースクリーンの第２のセットを充填した。意図された充填作業では、先端部のスクリーンに対するすき間距離を、およそ０．００５インチ±０．００２インチ（０．０１３cm±０．００５cm）に維持することだったが、キャリヤースクリーンとノズル先端部との間のすき間は、少なくとも０．００１インチ（０．００２５４ｃｍ）に維持された。懸濁液をキャリヤースクリーンに装填したあと、沈殿防止剤は大気状態で蒸発され、こうしてプロピオン酸フルチカソーネが装填されたキャリアスクリーンは、２個組のスクリーン構造体内に組み立てられた。この構造体では、６３μmの穴と３６％の開放域を有する２５０メッシュのSSトップ衝突スクリーンを使用した。この衝突スクリーンは、上記米国特許５，５０３，８６９号および米国特許出願０８／３２８，５７８号で説明された２個組スクリーン方式用の衝突スクリーンと同じタイプのものである。２個組のスクリーン方式内で組み立てるに先立って、SS衝突スクリーンも、上記のキャリヤースクリーンに対して行ったように、洗浄しておいた。それぞれのスクリーンについて、充填中のほとんど最初、中間、そして最後と、薬剤含有量を、高圧液体クロマトグラフィーを用いて、分析した。装填および操作パラメーターを下記の表A、Bにまとめた。表Ａ（原料ロット番号および入手源）＊供給者提供による公称値表Ｂ（充填パラメーター）図４のグラフ（SSキャリヤースクリーン）および図５のグラフ（ETFEキャリヤースクリーン）に示した結果の一貫性からわかるように、計量装置の同心ノズルは、６％±１％オーダーでの薬剤投与量期待値の標準偏差で、プロピオン酸フルチカソーネをその懸濁液から分与できるようになっていることがわかる。本発明について種々の詳細を本発明の範囲から離れることなく変更できることは理解できよう。さらに、これまで述べてきたことは、例示を目的とするだけで、限定の意図はない。本発明は請求の範囲によって決まる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者ミッチェル、メアリー、バン、オートアメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサーチ、トライアングル、パーク、ファイブ、ムーア、ドライブグラクソ、ウェルカム、インコーポレーテッド (72)発明者ウイリアム、レロイ、ロバーツザ、セカンドアメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサーチ、トライアングル、パーク、ファイブ、ムーア、ドライブグラクソ、ウェルカム、インコーポレーテッド (72)発明者サルバイナ、クマール、ドビベディアメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサーチ、トライアングル、パーク、ファイブ、ムーア、ドライブグラクソ、ウェルカム、インコーポレーテッド【要約の続き】凝集の防止に役立つ。ポンプ（P）は、懸濁液（S）をノズル（１６０）を通ってキャリヤー（C）に進ませ、放出ライン（１６５）からのガスジェット（GJ）は、懸濁液（S）が、毛細管現象によってノズル（１６０）内側シリンダー（１６１）の先端部（T）まわりに凝集するのを防止する。

Claims

【特許請求の範囲】１．沈殿防止剤と１回分または複数回分の投与量の粉末状薬剤とを含む懸濁液をキャリヤーに装填するための装置において、（a）懸濁液中に沈殿防止剤と粉末状薬剤とを維持するためのリザーバーと、（b）リザーバーと流動的に連通している引き出しラインであって、リザーバーから延びて、懸濁液がこの引き出しラインを通って移動できるようになっている、引き出しラインと、（c）頂上部と底部を有する同心ノズルであって、外側シリンダー内に配置された内側シリンダーから形成され、それによって外側と内側シリンダー間にスペースを成し、この内側シリンダーがノズル底部付近に配置された先端部で終端となり、さらにガスジェットを前記スペースに提供するために、外側シリンダーと流動的に接続された放出ラインを含む、同心ノズルと、（d）流動体入り口と流動体出口とを有し、この流動体入り口において引き出しラインと流動的に接続され、流動体出口でノズルに流動的に接続されている、ポンプとを含み、それによって、懸濁液が引き出しラインからポンプに移動して、ポンプを選択要求分量の懸濁液で充填すると、ポンプは、その選択要求分量の懸濁液をノズルを通ってキャリヤーに進めることを特徴とする、装置。２．沈殿防止剤が有機剤、無機剤、およびそれらの組み合わせから成るグループより選択されたいずれかである請求項１記載の装置。３．有機沈殿防止剤が、弗化炭化水素、塩化炭化水素、炭化水素、およびそれらの組み合わせから成るグループより選択されたいずれかである請求項２記載の装置。４．無機沈殿防止剤が、二酸化炭素、六弗化イオウ、およびそれらの組み合わせから成るグループより選択されたいずれかである請求項２記載の装置。５．粉末状薬剤が、ぜんそく、気管支炎、慢性閉塞性肺疾病、および胸部感染症のような、呼吸不全を治療するべく行う、呼吸治療や気道を介する全身吸収のための呼吸用粉末薬剤を含む、請求項１から４のいずれかに記載の装置。６．粉末状薬剤が、鎮痛薬、狭心症製剤、抗アレルギー剤、抗感染症剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、鎮咳薬、気管支拡張剤、利尿剤、コリン作動抑止剤、副腎皮質ホルモン、キサンチン、あるいは医療たんぱく質やペプチド、もしくはそれらの組み合わせを含む、請求項５記載の装置。７．粉末状薬剤が、アセトニド、アドレナリン、アルブテロール、アミロライド、アミノフィリン、アトロピン、バンブテロール、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、セファロスポリン、コリンテオフィリネート、コデイン、コルチゾン、クロモグリク酸、エフェドリン、エルゴタミン、フェノテロール、フェンタニール、フルニソリド、フルチカソーネ、プロピオン酸フルチカソーネ、フォルモテロール、グルカゴン、ヒドロコルチゾン、インシュリン、イパラトロピウム（iparatropium）、イソエタリン、イソプレナリン、イソプロテレノール、ケトティフェン、リジンテオフィリネート、メタプロテレノール、メタピリレン、モメタソン、モルヒネ、ネオドクロミル、ノスカピン、オルシプリナリン、オキシトロピウム、ペニシリン、ペンタミジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、プレドニゾロン、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン、テオフィリン、チプレダン（tipredan e）、トリアセトニド、トリアミシノロンアセトニド、テルブタリン、トゥロブテロール、（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−[[[６−[２−（２−ピリジニル）エトキシ]ヘキシル]アミノ]メチル]ベンゼンメタノール、それらの薬剤的に受入可能な塩とエステル、あるいはそれらの組み合わせである、請求項６記載の装置。８．ガスジェットが放出ラインから継続的に提供される、請求項1から７のいずれかに記載の装置。９．選択要求分量の懸濁液が、進行するにつれ、毛細管現象によりノズル内側シリンダーの先端部まわりに凝集するのを、放出ラインからのガスジェットが防止する、請求項１から８のいずれかに記載の装置。１０．リザーバーが、沈殿防止剤と粉末状薬剤との混合物を懸濁液として維持するために、リザーバーと関連した攪拌装置を有する、請求項１から９いずれかに記載の装置。１１．攪拌装置が、機械的攪拌装置、磁気攪拌装置、およびそれらの組み合わせから成るグループから選択されたいずれかである、請求項１０記載の装置。１２．リザーバーが、沈殿防止剤と粉末状薬剤との混合物を懸濁液として維持するために、リザーバーに近接して磁気攪拌装置を有し、懸濁液がその内部に配された磁気攪拌ロッドを有する、請求項１１記載の装置。１３．リザーバーが、リザーバーと流動的に接続されたガスラインを有し、このガスラインが、リザーバー内懸濁液上側にガスブランケットを提供するようにできている、請求項１から１２のいずれかに記載の装置。１４．リザーバーが、リザーバー内部の湿気を防ぐために、リザーバーと流動的に接続された、乾燥剤を含有する乾燥管を有する、請求項１から１３のいずれかに記載の装置。１５．内側シリンダーの先端部がおよそ０．０１０インチからおよそ０．０３５インチの内径を有する、請求項１から１４のいずれかに記載の装置。１６．内側シリンダーの先端部がおよそ０．０１６インチからおよそ0．０３０インチの内径を有する、請求項１５に記載の装置。１７．内側シリンダーおよび外側シリンダーのいずれか一方もしくは両方の先端部が位置調整可能になっている、請求項１から１６のいずれかに記載の装置。１８．内側シリンダーの先端部が外側シリンダーの下位まで延びている、請求項１から１８のいずれかに記載の装置。１９．ポンプが選択要求分量の懸濁液で充填されているピストンを含む、請求項１から１８のいずれかに記載の装置。２０．選択された量の懸濁液を進めるために、ポンプが、ガスジェットを提供する放出ラインと協働して、ピストンに１ストロークを提供するようにできている、請求項１から１９のいずれかに記載の装置。２１．選択要求分量の懸濁液が、１回分の投与量、１回分より多い投与量、１回分より少ない投与量から成るグループより選択されたいずれかの量である粉末状薬剤を含有する、請求項１から２０のいずれかに記載の装置。２２．前記装置がさらに装置およびキャリヤーの少なくとも一つを正しい配置に維持するための、位置づけシステムを含有し、懸濁液がノズルを通ってキャリヤーに進むときに、装置がキャリヤーと適切に直線上に並ぶようになっている、請求項１から２１のいずれかに記載の装置。２３．前記装置がさらに（e）液体を含有するようにできている接続容器であって、それによって、引き出しラインがリザーバーから接続容器を通過して延び、懸濁液が引き出しラインを介して接続容器を通過する接続容器と、（f）接続容器と操作的に関連している音波破砕器であって、液体を引き出しラインと接触させながら攪拌して、それによって、ポンプが流動体入り口で接続容器を出たあとの引き出しラインと流動的に接続される音波破砕器とを含む、請求項１から２２のいずれかに記載の装置。２４．沈殿防止剤と１回分または複数回分の投与量の粉末状薬剤とを含む懸濁液をキャリヤーに装填するための装置において、（a）懸濁液中に沈殿防止剤と粉末状薬剤とを維持するためのリザーバーであって、このリザーバーがリザーバーと流動的に接続された、（i）リザーバー内懸濁液上側にガスブランケットを提供するようにできているガスラインと、（ii ）リザーバー内部の湿気を防ぐように乾燥剤を含有する乾燥管とを有するリザーバーと、（b）沈殿防止剤と粉末状薬剤との混合物を懸濁液として維持するための、リザーバーに近接して配された磁気攪拌装置と、懸濁液内に配された磁気攪拌装置に関連した磁気攪拌ロッドと、（c）液体を含有するようできている接続容器と、（d）リザーバーと流動的に連通しリザーバーから接続容器を通過して延びている引き出しラインであって、懸濁液が引き出しラインを介して接続容器を通過して移動できるようにしている、引き出しラインと、（e）接続容器と操作的に関連している音波破砕器であって、液体を引き出しラインと接触させながら攪拌させ、それによって引き出しラインを通過する懸濁液が塊を形成しないようにさせている、音波破砕器と、（f）頂上部と底部を有する同心ノズルであって、外側シリンダー内に配置された内側シリンダーから形成され、それによって外側と内側シリンダー間にスペースを成し、この内側シリンダーがノズル底部より下位まで延びた先端部で終端となり、さらにガスジェットを前記スペースに提供するために、外側シリンダーと流動的に接続された放出ラインを含む、同心ノズルと、（g）ピストンとそれに関連したシリンダーとを備え、流動体入り口と流動体出口とを有するポンプであって、ピストンは回転および長手方向の移動の両方を行うようにできており、ポンプは流動体入り口で引き出しラインが接続容器を出るところで引き出しラインと流動的に接続され、さらに流動体出口でノズルに流動的に接続されており、それによって、回転するピストンを介して、懸濁液が引きだしラインが接続容器を出るところで引き出しラインから出て、ピストンシリンダー内に移動し、ピストンシリンダーは選択要求分量の懸濁液で充填され、このようにすることによって、ポンプによるピストンのストロークが、選択要求分量の懸濁液を、ピストンシリンダーから内側シリンダーを通ってキャリヤーまで進め、ポンプのストロークと協働して提供された放出ラインからのガスジェットが、選択要求分量の懸濁液が、進行するにつれ、毛細管現象によりノズル内側シリンダーの先端部まわりに凝集するのを、防止するポンプとを含むことを特徴とする装置。２５．沈殿防止剤が有機剤、無機剤、およびそれらの組み合わせから成るグループより選択されたものである請求項２４記載の装置。２６．有機沈殿防止剤が、弗化炭化水素、塩化炭化水素、炭化水素、およびそれらの組み合わせから成るグループより選択されたいずれかである請求項２５記載の装置。２７．無機沈殿防止剤が、二酸化炭素、六弗化イオウ、およびそれらの組み合わせから成るグループより選択されたいずれかである請求項２５記載の装置。２８．粉末状薬剤が、アセトニド、アドレナリン、アルブテロール、アミロライド、アミノフィリン、アトロピン、バンブテロール、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブテソニド、セファロスポリン、コリンテオフィリネート、コデイン、コルチゾン、クロモグリク酸、ジヒドロモロフィン、ジルチアゼム、クロモグリク酸二ナトリウム、エフェドリン、エルゴタミン、フェノテロール、フェンタニール、フルニソリド、プロピオン酸フルチカソーネ、フォルモテロール、グルカゴン、ヒドロコルチゾン、インシュリン、イパラトロピウム、、イソエタリン、イソプレナリン、イソプロテレノール、ケトティフェン、リジンテオフィリネート、メタプロテレノール、メタピリレン、モメタソン、モルヒネ、ネオドクロミル、ノスカピン、オルシプリナリン、オキシトロピウム、ペニシリン、ペンタミジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、プレドニゾロン、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン、テオフィリン、チプレダン、トリアセトニド、トリアミシノロンアセトニド、テルブタリン、トゥロブテロール、（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−[[ [６−[２−（２−ピリジニル）エトキシ]ヘキシル]アミノ]メチル]ベンゼンメタノール、それらの薬剤的に受入可能な塩とエステル、あるいはそれらの組み合わせである、請求項２４から２７のいずれかに記載の装置。２９．内側シリンダーの先端部がおよそ０．０１０インチからおよそ０．０３５インチの内径を有する、請求項１から１４のいずれかに記載の装置。３０．沈殿防止剤と少なくとも１回分の投与量の粉末状薬剤とを含む懸濁液をキャリヤーに装填し、その後、沈殿防止剤が蒸発されてキャリヤーに装填された粉末状薬剤が残されるようになった装置において、（a）懸濁液中に沈殿防止剤と粉末状薬剤とを維持するためのリザーバーと、（b）液体を含有するようにできている接続容器と、（c）リザーバーと流動的に連通しリザーバーから接続容器を通過して延びている引き出しラインであって、懸濁液が引き出しラインを介して接続容器を通過して移動できるようにしている、引き出しラインと、（d）接続容器と操作的に関連している音波破砕器であって、液体を引き出しラインと接触させながら攪拌させ、それによって引き出しラインを通過する懸濁液が塊を形成しないようにさせている、音波破砕器と、（e）頂上部と底部を有する同心ノズルであって、外側シリンダー内に配置された内側シリンダーから形成され、それによって外側と内側シリンダー間にスペースを成し、この内側シリンダーがノズル底部より下位まで延びた先端部で終端となり、さらにガスジェットを前記スペースに提供するために、外側シリンダーと流動的に接続された放出ラインを含む、同心ノズルと、（f）流動体入り口と流動体出口とを有するポンプであって、このポンプは、流動体入り口で接続容器からの引き出しラインと流動的に接続され、流動体出口でノズルに流動的に接続され、それによって、懸濁液が引き出しラインからポンプに移動して、ポンプを選択要求分量の懸濁液で充填するようになる、ポンプとを含み、このようにすることによって、ポンプが選択要求分量の懸濁液をノズルを通ってキャリヤーに進ませ、放出ラインから提供されたガスジェットが、選択要求分量の懸濁液が、進行するにつれ、毛細管現象によりノズル内側シリンダーの先端部まわりに凝集するのを、防止することを特徴とする装置。