JP2000505105A

JP2000505105A - ペプチドｙｙのアナログおよびその使用

Info

Publication number: JP2000505105A
Application number: JP10522501A
Authority: JP
Inventors: バラスブラマニアム、アンビカイパカン
Original assignee: ユニヴァーシティ・オブ・シンシナティ
Priority date: 1996-11-13
Filing date: 1996-11-13
Publication date: 2000-04-25
Also published as: EP1015007A1; AU1159897A; WO1998020885A1; CA2271788A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、PYYのアナログを提供するものである。また本発明は、細胞増殖、栄養素輸送、脂肪分解、腸管水分および電解質分泌のような生物学的活性を調節するに有用な組成物および方法も提供するものである。

Description

【発明の詳細な説明】ペプチドＹＹのアナログおよびその使用連邦政府の支援研究の言及本発明は、政府資金の一部でなされたものであり、したがって政府は本発明に一定の権利を有する。発明の背景本発明は、胃腸障害の治療において治療剤として有用なペプチド誘導体に関する。ペプチドＹＹ（PYY）は、ブタ腸管から元々は単離された３６残基ペプチドアミドであり、消化管および膵臓の内分泌細胞に局在している(Tatemoto 、Proc． Natl Acad．Sci．79:2514，1982)。ペプチドＹＹはＮ末端およびＣ末端チロシンアミドを有する；したがって、これらの２つのチロシンはPYYとの名前が与えられている(Ｙはペプチド命名法でアミノ酸、チロシンを表す）。更にPYYは、その相同ペプチドである神経ペプチドＹ（NPY）と、多くの中央および末端調節的な役割を分担しており、この神経ペプチド（NPY）は、元々はブタの脳から単離された(Tatemoto、Proc．Natl Acad．Sci．79:5485，1982)。PYYの細胞性局在とは対照的に、NPYは、粘膜下および腸間筋神経に存在し、これはそれぞれ粘膜および平滑筋層を神経支配する(Ekbladら、Neuroscience 20:169，1987)。PYYおよび NPYは共に、腸菅運動性および血流を阻害すると思われ(Laburthe、Trends Endoc rinol．Metab．1:168，1990)、それらはまた、基本的な（Coxら、Br．J．Pharma col．101:247,1990；Coxら、J．Physiol．398:65,1988；Coxら、Peptides 12;32 3,1991；Fridlら、Br．J．Pharmacol．88:425,1986）並びに、ラットにおいて（ Lundbergら、Proc．Natl Acad．Sci．USA 79:4471，1982；Playfordら、Lancet 335:1555，1990）およびヒトにおいて（Playfordら、上掲）分泌促進物質誘導の腸管分泌を減衰すると共に、正味物(net)吸収を刺激する(MacFadyenら、Neuropeptides 7:219,1986)と考えられている。更に、血漿PYY レベルは、下痢を引き起こすいくつかの疾患において上昇すると報告されている (Adrianら、Gastroenterology 89:1070,1985)。これらをまとめると、これらの観察は、PYYおよびNPYは食後の循環系に関連し(Adrianら、Gastorenterology 89 :1070，1985；Balasubramaniamら、Neuropeptides 14:209,1989)、したがって、腸管内分泌および吸収を調節して、下痢の自然阻害として働くことに生理学的な役割を果たし得ることを示唆している。 NPYよりもPYYにわずかに高い親和性を示す高親和性PYYレセプター系は、ラット腸管上皮に特徴的であり(Laburtheら、Endocrinology 118:1910，1986；Labur theら、Trends Endocrinol．Metab.上掲)、アデニレートシクラーゼに負に結合( negatively coupled)されることが示されている(Servinら、Endocrinology 124: 692,1989)。矛盾なく、PYYは、ラット小腸の電圧固定調製物(voltage clamped p reparations)においてNPYよりも大きい抗分泌能力を示し(Coxら、J．Physiol．上掲)、一方、NPYのＣ末端フラグメントは、その抗分泌能力においてPYYよりも効果的ではないことが判明した(Coxら、Br．J．Pharmacol.上掲)。いくつかの部分配列を用いた構造活性研究は、腸管PYYレセプターと相互作用するための活性部位としてのPYY（２２−３６）の同定を導いた(Balsubramaniamら、Pept．Res ．1:32，1988)。更に、PYYは栄養素摂取(例えば、Bilcheikら、Digestive Disease Week 506:6 23，1993を参照のこと)、細胞増殖(例えば、Laburthe、Trends Endocrino．Meta b．1;168，1990；Voisinら、J．Biol．Chem.，1993を参照のこと)、脂肪分解（例えば、Valetら、J．Clin．Invest．85:291 1990を参照のこと）および血菅収縮（例えば、Lundbergら、Proc．Natl Acad．Sci．USA 79:4471，1982を参照のこと）を含む多くの生理学的活性物に関係している。ブタおよびヒトPYYのアミノ酸配列を以下に示す：ブタPYY YPAKPEAPGEDASPEELSRYYASLRHYLNLVTRQRY（SEQ．ID．NO．1）ヒトPYY YPIKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY（SEQ．ID．NO．2）イヌPYYおよびラットのアミノ酸配列は、ブタPYYと同じである。発明の要旨一つの見地において、本発明は、下記式のペプチドYYの新規なアナログを特徴としている：式中、ｘは、０〜５のアミノ酸鎖であり、N-末端を含み、その内の一つはＲ₁ およびＲ₂に結合している； Yは、０〜４のアミノ酸鎖であり、C-末端を含み、その内の一つはＲ₃およびＲ₄ に結合している；Ｒ₁は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル(例えばメチル)、Ｃ₆−Ｃ₁₈アリール(例えばフェニル、ナフタレンアセチル)、Ｃ₁−Ｃ₁₂アシル(例えばホルミル、アセチルおよびミリストイル)、Ｃ₇−Ｃ₁₈アラルキル(例えばベンジル)、またはＣ₇−Ｃ₁₈ アルカリール（例えばｐ−メチルフェニル）であり：Ｒ₂は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル(例えばメチル)、Ｃ₆−Ｃ₁₈アリール(例えばフェニル、ナフタレンアセチル)、Ｃ₁−Ｃ₁₂アシル(例えばホルミル、アセチルおよびミリストイル)、Ｃ₇−Ｃ₁₈アラルキル(例えばベンジル)、またはＣ₇−Ｃ₁₈ アルカリール（例えばｐ−メチルフェニル）であり；Ａ²²は、芳香族アミノ酸、Ala、Aib、Anb、N-Me-Alaあるいは削除され；Ａ²³は、Ser、Thr、Ala、Aib、N-Me-Ser、N-Me-Thr、N-Me-Alaあるいは削除され；Ａ²⁴は、Leu、Ile、Val、Trp、Gly、Nle、Nva、Aib、Anb、N-Me-Leuあるいは削除され；Ａ²⁵は、Arg、Lys、ホモ−Alg、ジエチル-ホモ-Arg、Lys-ε-NH-R(式中、ＲはＨ、分岐または直鎖のＣ₁−Ｃ₁₀アルキルまたはアリール基である)、Ornあるいは削除され；Ａ²⁶は、Ala、His、Thr、3-Me-His、1-Me-His、β−ピロゾリルアラニン、N-M e-His、Arg、Lys、ホモ−Arg、ジエチル-ホモ-Arg、Lys-ε-NH-R(式中、ＲはＨ、分岐または直鎖のＣ₁−Ｃ₁₀アルキルまたはアリール基である)、Ornあるいは削除され；Ａ²⁷は、Tyr以外の芳香族アミノ酸であり；Ａ²⁸は、Leu、Ile、Val、Trp、Nle、Nva、Aib、AnbまたはN-Me-Leuであり；Ａ²⁹は、Asn、Ala、Gln、Gly、TrpまたはN-Me-Asnであり；Ａ³⁰は、Leu、Ile、Val、Trp、Nle、Nva、Aib、AnbまたはN-Me-Leuであり；Ａ³¹は、Val、Leu、Ile、Trp、Nle、Nva、Aib、AnbまたはN-Me-Valであり；Ａ³²は、Thr、Ser、N-Me-Ser、N-Me-ThrまたはD-Trpであり；Ｒ₃は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル(例えばメチル)、Ｃ₆−Ｃ₁₈アリール(例えばフェニル、ナフタレンアセチル)、Ｃ₁−Ｃ₁₂アシル(例えばホルミル、アセチルおよびミリストイル)、Ｃ₇−Ｃ₁₈アラルキル(例えばベンジル)、またはＣ₇−Ｃ₁₈ アルカリール（例えばｐ−メチルフェニル）であり；並びにＲ₄は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル(例えばメチル)、Ｃ₆−Ｃ₁₈アリール(例えばフェニル、ナフタレンアセチル)、Ｃ₁−Ｃ₁₂アシル(例えばホルミル、アセチルおよびミリストイル)、Ｃ₇−Ｃ₁₈アラルキル(例えばベンジル)、またはＣ₇−Ｃ₁₈ アルカリール(例えばｐ−メチルフェニル)、または薬理学的に受け入れられるその塩類である。好適な態様において、Ａ²⁷はPhe、Nal、Bip、Pcp、Tic、Trp、Bth、Thiまたは Dipである。好適な態様において、ｘはＡ¹⁷−Ａ¹⁸−Ａ¹⁹−Ａ²⁰−Ａ²¹であり、式中、Ａ¹⁷は、Cys、Leu、Ile、Val、Nle、Nva、Aib、AnbまたはN-Me-Leuであり；Ａ¹⁸は、Cys、Ser、Thr、N-Me-SerまたはN-Me-Thrであり；Ａ¹⁹は、Arg、Lys、ホモ−Arg、ジエチル-ホモ-Arg、Lys-ε-NH-R(式中、ＲはＨ、分岐または直鎖のＣ₁−Ｃ₁₀アルキルまたはＣ₆−Ｃ₁₈アリール基である)、C ysまたはOrnであり；Ａ²⁰は、芳香族アミノ酸またはCysであり；およびＡ²¹は、芳香族アミノ酸、Cysまたは薬理学的に受け入れられるその塩類である。別の好適な態様において、ＹはＡ³³−Ａ³⁴−Ａ³⁵−Ａ³⁶であり、式中、Ａ³³は、Arg、Lys、ホモ−Arg、ジエチル-ホモ-Arg、Lys-ε-NH-R(式中、ＲはＨ、分岐または直鎖のＣ₁−Ｃ₁₀アルキルまたはアリール基である)、CysまたはO rnであり；Ａ³⁴は、Cys、Gln、Asn、Ala、Gly、N-Me-Gln、AibまたはAnbであり；Ａ³⁵は、Arg、Lys、ホモ−Arg、ジエチル-ホモ-Arg、Lys-ε-NH-R(式中、ＲはＨ、分岐または直鎖のＣ₁−Ｃ₁₀アルキルまたはアリール基である)、CysまたはO rnであり；およびＡ³⁶は、芳香族アミノ酸、Cysまたは薬理学的に受け入れられるその塩類である。好ましくは、この化合物は次の式を有するのがよい： N-α-Ac-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Phe-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂ (SEQ．ID．No．3)、H-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Phe-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln -Arg-Tyr-NH₂(SEQ．ID．No．4)、N-α-Ac-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Trp-Leu-Asn-Le u-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂(SEQ．ID．No．5)、N-α-Ac-Ala-Ser-Leu-Arg-H is-Thi-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂(SEQ．ID．No．6)、N-α-Ac- Tyr-Ser-Leu-Arg-His-Phe-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂(SEQ．ID ．No．7)、または薬理学的に受け入れられるその塩類である。他の見地において、本発明は、下記式のペプチドYYの新規なアナログを特徴としている：式中、N-末端アミノ酸は、Ｒ₁およびＲ₂に結合し； Yは、０〜４のアミノ酸鎖であり、C-末端を含み、その内の一つはＲ₃およびＲ₄ に結合している；Ｒ₁は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル(例えばメチル)、Ｃ₆−Ｃ₁₈アリール(例えばフェニル、ナフタレンアセチル)、Ｃ₁−Ｃ₁₂アシル(例えばホルミル、アセチル、ミリストイル)、Ｃ₇−Ｃ₁₈アラルキル(例えばベンジル)、またはＣ₇−Ｃ₁ ₈ アルカリール（例えばｐ−メチルフェニル）であり；Ｒ₂は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル(例えばメチル)、Ｃ₆−Ｃ₁₈アリール(例えばフェニル、ナフタレンアセチル)、Ｃ₁−Ｃ₁₂アシル(例えばホルミル、アセチル、ミリストイル)、Ｃ₇−Ｃ₁₈アラルキル(例えばベンジル)、またはＣ₇−Ｃ₁₈アルカリール（例えばｐ−メチルフェニル）であり；Ａ²⁵は、Arg、Lys、ホモ−Alg、ジエチル-ホモ-Arg、Lys-ε-NH-R(式中、ＲはＨ、分岐または直鎖のＣ₁−Ｃ₁₀アルキルまたはアリール基である)、Ornあるいは削除され；Ａ²⁶は、Ala、His、Thr、3-Me-His、1-Me-His、β−ピロゾリルアラニン、N-M e-His、Arg、Lys、ホモ−Arg、ジエチル-ホモ-Arg、Lys-ε-NH-R(式中、ＲはＨ、分岐または直鎖のＣ₁−Ｃ₁₀アルキルまたはアリール基である)、Ornあるいは削除され；Ａ²⁷は、芳香族アミノ酸であり；Ａ²⁸は、Leu、Ile、Val、Trp、Nle、Nva、Aib、AnbまたはN-Me-Leuであり；Ａ²⁹は、Asn、Ala、Gln、Gly、TrpまたはN-Me-Asnであり；Ａ³⁰は、Leu、Ile、Val、Trp、Nle、Nva、Aib、AnbまたはN-Me-Leuであり；Ａ³¹は、Val、Ile、Trp、Nva、Aib、AnbまたはN-Me-Valであり；Ａ³²は、Thr、Ser、N-Me-Ser、N-Me-ThrまたはD-Trpであり；Ｒ₃は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル(例えばメチル)、Ｃ₆−Ｃ₁₈アリール(例えばフェニル、ナフタレンアセチル)、Ｃ₁−Ｃ₁₂アシル(例えばホルミル、アセチル、ミリストイル)、Ｃ₇−Ｃ₁₈アラルキル(例えばベンジル)、またはＣ₇−Ｃ₁₈アルカリール（例えばｐ−メチルフェニル）であり；およびＲ₄は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル(例えばメチル)、Ｃ₆−Ｃ₁₈アリール(例えばフェニル、ナフタレンアセチル)、Ｃ₁−Ｃ₁₂アシル(例えばホルミル、アセチル、ミリストイル)、Ｃ₇−Ｃ₁₈アラルキル(例えばベンジル)、またはＣ₇−Ｃ₁₈アルカリール(例えばｐ−メチルフェニル)、または薬理学的に受け入れられるその塩類である。好適な態様において、Ａ²⁷はPhe、Nal、Bip、Pcp、Tic、Trp、Bth、ThiまたはDipである。好適な態様において、ＹはＡ³³−Ａ³⁴−Ａ³⁵−Ａ³⁶であり、式中、Ａ³³は、Arg、Lys、ホモ−Arg、ジエチル-ホモ-Arg、Lys-ε-NH-R(式中、ＲはＨ、分岐または直鎖のＣ₁−Ｃ₁₀アルキルまたはＣ₆−Ｃ₁₈アリール基である)、C ysまたはOrnであり；Ａ³⁴は、Gln、Asn、Ala、Gly、N-Me-Gln、Aib、CysまたはAnbであり；Ａ³⁵は、Arg、Lys、ホモ−Arg、ジエチル-ホモ-Arg、Lys-ε-NH-R(式中、ＲはＨ、分岐または直鎖のＣ₁−Ｃ₁₀アルキルまたはＣ₆−Ｃ₁₈アリール基である)、C ysまたはOrnであり；およびＡ³⁶は、芳香族アミノ酸、Cysまたは薬理学的に受け入れられるその塩類である。好ましくは、この化合物は次の式を有するのがよい： N-α-Ac-Arg-His-Phe-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂(SEQ．ID．N o．8) 他の見地において、本発明は、ペプチドYYのダイマーのアナログを特徴としている。このダイマーは、式Ｉの２つのペプチド、式IIの２つのペプチド、あるいは式Ｉの１つのペプチドおよび式IIの一つのペプチド、のいずれかにより形成され得る。一つの態様において、ダイマーは、各ペプチドに配置された一級または二級の遊離アミンに結合可能なジカルボン酸リンカーを用いて形成される。例えばR．VavrekおよびJ．Stewart、ペプチド：構造および機能、381-384(Pierce Ch emical Co．1983)参照。好適なジカルボン酸リンカーの例は、コハク酸、グルタミン酸およびフタル酸である。他の態様において、ダイマーは一方のペプチドの遊離アミン基および他方のペプチドの遊離カルボキシル基に結合可能なアミノ酸リンカーを用いて形成される。このアミノ酸リンカーは、非α−アミノ酸が好ましい。適当なアミノ酸リンカーの例は、アミノ−カプロン酸およびアミノ−吉草酸である。別の態様において、ダイマーは、各ペプチドに配置されたシステイン間のジスルフィド結合により形成される。例えばM．BerngtowiczおよびG．Piats ueda、ペプチド：構造および機能、233-244(Pierce Chemical Co．1983)；F．Al bericioら、ペプチド、1990、535(ESCOM 1991)参照。さらに別の態様において、本発明は、アミノ酸残基間の少なくとも１つの偽ペプチド結合を有する、式Ｉまたは式IIのアナログを特徴としている。“偽ペプチド結合”とは、２つの残基間の結合にあずかる炭素原子が、カルボニル炭素からメチレン炭素、すなわちCH₂-NHに還元されている；あるいはあまり好ましくはないが、CO-NHのカルボニル炭素が、CH₂-S、CH₂-CH₂、CH₂-O、あるいはCH₂-COのいずれかに置き換えられていることを意味する。本明細書においては、偽ペプチド結合を“Ψ”により記号化する。好ましくは、偽ペプチド結合は、１つ以上のアミノ酸残基間、例えばＡ²⁸ΨＡ²⁹、Ａ²⁹ΨＡ³⁰、Ａ³⁰ΨA³¹、Ａ³¹ΨＡ³²、Ａ³² ΨＡ³³、Ａ³³ΨＡ³⁴、Ａ³⁴ΨＡ³⁵、あるいはＡ³⁵ΨＡ³⁶のように配置されるのがよい。さらに、このような偽ペプチド結合のアナログは、上記のようなダイマーのアナログを形成するために用いることができる。偽ペプチド結合の化学の詳細なディスカッションは、Coyら、(1998)、Tetrahedron、44:835-841に記載されている。さらに別の態様において、本発明は、式Ｉおよび式IIの、放射性物質でラベルされたアナログを特徴とするものである。好ましくは、このアナログは、フェニル環の炭素位３または５でヨウ化されたチロシンを有するのがよい。放射性ヨウ素は、Ｉ¹²⁵またはＩ¹²³であるのが好ましい。ペプチド内のヨウ化チロシン残基に関連する化学の例は、欧州特許出願０３８９１８０号を参照されたい。この文献を援用して本文の一部とする。したがって、放射性物質でラベルされたPYYアナログはPYYレセプターを推測するため、例えばPYYレセプターを含む細胞を推測するために用いることができる。本明細書でペプチド配列に記載されている記号ｘ、ｙ、ｚ、Ａ²²、Ａ²³、Ａ²⁴ ；Ser、Leu等は、アミノ酸残基を表し、すなわちN-末端であるとき=N-CH(R)-CO- 、C-末端であるとき-NH-CH(R)-CO-N=、あるいはN-またはC-末端ではないとき-NH -CH(R)-CO-（式中、Ｒはアミノ酸またはその残基の側鎖（または識別(identifyi ng)基）を表す）を表している。例えば、ＲはAspの場合-CH₂COOHであり、Glyの場合-Hであり、Serの場合-CH₂OHであり、Alaの場合-CH₃であり、Argの場合-CH₂C H₂CH₂CH₂NH₂である。また、アミノ酸残基が光学的に活性である場合、特別にD- 形と記載しない限り、L-形を意味している。上記で示したように、また本発明を簡潔に説明するために、従来から使用されている、または使用されていない各種アミノ酸の略号を利用している。これらは、当業者であれば理解され得るものであるが、明確にするために以下に記載する。本明細書で記載するすべてのペプチド配列は、慣用にならって記載しているので、N-末端アミノ酸は左側に、C-末端アミノ酸は右側にある。２つのアミノ酸残基間の短線は、ペプチド結合を意味している。 Asp = D = アスパラギン酸 Ala = A = アラニン Arg = R = アルギニン Asn = N = アスパラギン Cys = C = システイン Gly = G = グリシン Glu = E = グルタミン酸 Gln = Q = グルタミン His = H = ヒスチジン Ile = I = イソロイシン Leu = L = ロイシン Lys = K = リジン Met = M = メチオニン Phe = F = フェニルアラニン Pro = P = プロリン Ser = S = セリン Thr = T = スレオニン Trp = W = トリプトファン Tyr = Y = チロシン Val = V = バリン Orn = オルニチン Nal = ２−ナフチルアラニン Nva = ノルバリン Nle = ノルロイシン Thi = ２−チエニルアラニン Pcp = ４−クロロフェニルアラニン Bth = ３−ベンゾチエニルアラニン Bip = ４，４’−ビフェニルアラニン Tic = テトラハイドロイソキノリン−３−カルボン酸 Aib = アミノイソ酪酸 Anb = α−アミノノルマル酪酸 Dip = ２，２−ジフェニルアラニン Thz = ４−チアゾリルアラニン本発明の化合物は、薬理学的に受け入れられる塩類の形態で提供することができる。好適な塩類の例としては、治療学的に受け入れられる有機酸、例えば酢酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸またはパモン酸(pamoic acid)、さらに高分子酸、例えばタンニン酸、カルボキシメチルセルロースとの塩類、および無機酸、例えばハロゲン水素酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸等との塩類が挙げられる。他の見地において、本発明は、過剰な腸管水分および電解質分泌を減少できる治療用組成物における、上記の化合物の１つと薬理学的に受け入れられるキャリア物質とを特徴としている。好適な態様において、この組成物は、経口投与のためのカプセル、液体、丸剤、錠剤の形態であり；液滴またはスプレーのような鼻腔内に投与できる液体、あるいは静脈内、皮下、非経口、腹腔内または直腸への投与のための液体である。この治療用組成物は、パモン酸(pamoic acid)のような親油性塩類と組み合わせた油性エマルジョンまたは分散液の形態、あるいは皮下または筋肉内投与のための生分解性徐放性組成物の形態であることもできる。効能を最大限にするために、ゼロ水準の放出が望まれる。他の見地において、哺乳動物における過剰な腸管水分および電解質分泌を減少させるための方法を特徴とするものであり、この方法は、哺乳動物、例えばヒトに上記の化合物を治療学的に有効な量でもって投与することを包含する。更に、本発明は、哺乳類において細胞増殖を調節する方法に特徴があり、この方法は、治療学的に有効な量の上述した化合物の組成物を哺乳類に投与することを含む。好ましくは、本方法は、腸管細胞の増殖を調節する。本発明はまた、哺乳類において栄養素輸送の増大、脂肪分解の調節および血流の調節の方法に特徴があり、この方法は、治療学的に有効な量の上述の組成物を哺乳類に投与することも含む。本発明の化合物は、その抗分泌および抗運動性特性に関連した広い範囲の生物活性を示す。本化合物は、上皮細胞との直接的な相互作用によって、または恐らくは、小腸分泌を刺激するホルモンまたは神経伝達物質の分泌を阻害することによって、胃腸分泌を抑制すると思われる。本発明の化合物は、また正味の水分吸収に有利なように腸管の静水圧を順に改変し得る腸管の血流も制御し得る。本発明の化合物は、過剰な腸管電解質および水分分泌と吸収減退、例えば感染（例えば、ウィルスまたは細菌性）性下痢、炎症性下痢、短期結腸症候群または、外科的手順、例えば回腸フィステル形成の後に普通起こる下痢に関連した種々の如何なる胃腸障害の治療においても特に有用である(例えば、Harrison's Prin ciples Of Internal Medicine，McGraw-Hill Inc.，New York，第12版を参照のこと)。感染性下痢の例には、急性ウィルス性下痢、急性細菌性下痢(例えば、サルモネラ、グラム陰性菌およびクロステリジウム属または原生動物感染によるもの)、または旅行者下痢(例えば、ノーウォークウィルスまたはロタウィルス(rot awirus))が含まれるが、これらに限定されない。炎症性下痢の例には、吸収不良性症候群、熱帯性下痢(tropical spue)、慢性膵炎、クローン病、下痢および過敏性腸症候群が含まれるが、これらに限定されない。また、本発明のペプチドが胃腸疾患に関連した緊急のまたは生命危機の状況、例えば、外科手術の後またはコレラによるものを治療するために使用できることも見出した。更に、本発明の化合物は、特に悪液質において、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に患っている患者を治療するために使用できる。本発明の化合物は、また小腸液および電解質分泌の阻害、消化菅内での栄養素輸送の増大そして細胞増殖の増加、例えば脂肪組織内での脂肪分解の調節、並びに、哺乳類内での血流の調節にも有用である。本発明の化合物は、天然PYYペプチドの切りつめ物(truncate version)であるので有利である；したがって、より短いペプチドは、化合物の合成および精製に一層容易に利用されるだけでなく、操作手順および費用を改良し減らす。更に、より短いPYY化合物は、このようなペプチドがPYYレセプターと単独で相互作用し、NPY Y1およびY3のような相同レセプターと相互作用しないだろうから有利である；したがって、望まれないアゴニスト(作動物質)またはアンタゴニスト（拮抗物質）副反応物を最少にする。本発明の他の特徴および利点は、下記の本発明の好適実施形態の説明、そして請求の範囲により明らかとなるであろう。発明の詳細な記載図面をまず説明する。図面図１は、ＨＦ開裂により得られたＮ−α−Ac−[Phe²⁷]PYY(22-36)(SEQ.ID.NO. 3)(≒25mg)の半調製(semipreparative)逆相クロマトグラフィーを示す。条件：V ydac C18半調製カラム(２５０×１０mm、３００Å孔サイズ、１０ミクロン粒子サイズ)；流速４.７ml／分；フラクション１、２、３および４を収集し、分析クロマトグラフィーにより分析した。均質なフラクション（１−３）を組合わせて、スピードバックで乾燥した。図２は、PYY(SEQ.ID．NO.1)、PYY(22-36)(SEQ.ID．NO.10)、[Im-DNP-His²⁶]PY Y(SEQ.ID．NO.9)、[Ala³²]PYY(22-36)(SEQ.ID．NO.11)、[Ala^23,32]PYY(22-36)( SEQ.ID．NO.12)、[Glu²⁸]PYY(22-36)(SEQ.ID．NO.13)、N-α-Ac-PYY(22-36)(SEQ .ID．NO.14)、N-α-Ac−[p.Cl-Phe²⁸]PYY(22-36)(SEQ.ID．NO.15)、N-α-Ac-[Gl u²⁶]PYY(22-36)(SEQ.ID．NO.16)、N-α-Ac-[Phe²⁷]PYY(22-36)(SEQ.ID．NO.3)、 N-α-Ac-[N-Me-Tyr²⁶]PYY(22-36)(SEQ.ID．NO.17)、N-α-ミリストイル-PYY(22- 36)(SEQ.ID．NO.18)、N-α-ナフタレンアセチル-PYY(22-36)(SEQ.ID．NO.19)、およびPYY(22-26)(SEQ.ID．NO.10)の濃度上昇によるラット空腸膜に対する¹²⁵Ｉ−PYYの結合の阻害のグラフを示す。図３Ａ−Ｂは、ラット空腸の電圧固定調製における短絡電流(SCC)の１基準点までのPYY(SEQ.ID．NO.1)、PYY(22-36)(SEQ.ID．NO.10)およびアナログの抗分泌効果を示す。SCCにおける電圧の変化は、３と７の異なる空腸調製物の間により μＡ／０.６cm²、平均±ＳＥＭである。ＡおよびＢに示されたペプチドは、図２におけるシンボルと同じもので示した。図４は、PYY、N-α-Ac-PYY(22-36)(SEQ.ID．NO.14)、N-α-Ac-[Tic²⁷]PYY(22- 36)(SEQ.ID．NO.25)、N-α-Ac-[Bip²⁷]PYY(22-36)(SEQ.ID.NO．22)、N-α-Ac-[N al²⁷]PYY(22-36)(SEQ.ID．NO.23)、N-α-Ac-[Bth²⁷]PYY(22-36)(SEQ.ID．NO.21) 、N-α-Ac[Phe²⁷]PYY(22-36)(SEQ.ID．NO.3)、N-α-Ac-[Phe²⁷]PYY(22-36)(SEQ. ID．NO.26)、N-α-Ac[Tyr²⁷]PYY(22-36)(SEQ.ID．NO.5)およびN-α-Ac[Thi²⁷]PY Y(22-26)(SEQ.ID．NO.6)の濃度上昇によるラット空腸膜に対する¹²⁵Ｉ−PYYの結合の阻害のグラフを示す。本発明の好適な態様の合成、生物学的効能の分析および使用の記述を、以下に行う。抗分泌効果を排除するために必要な構造的要件を決定するために、PYY活性部位、PYY(22-36)のいくつかのアナログを合成し、ラット空腸におけるその結合および抗分泌能力を比較した。我々は、本発明の好適な態様の構造、合成および使用をここで記述する。構造本発明のペプチドは、上記発明の概要において列挙された一般式を有する。それらは全て、抗分泌活性と抗下痢化合物としての用途との双方について重要な２７位における芳香族アミノ酸基を有する。合成本発明のペプチドは、ペプチド分野における当業者に既知の如何なる技術によっても合成され得る。かなり有効な多くの技術の優れた概説は、Solid Phase Pe ptide Synthesis第２版(Stewart，J．M.およびYoung，J．D.、Pierce Chemical Company，Rockford，IL，1984)に見出されるであろう。表１および表２に挙げられているペプチドを、以下のようにして合成した。ペプチド合成を、アプライド・バイオシステム・モデル430A合成器において実施した。アミノ酸および配列解析を、ウォータース・ピコタッグおよびアプライド・バイオシステム・モデル470A装置を用いてそれぞれ実施した。ペプチドを、標準的手法に従って、モデル481分光器およびU6Kインジェクターを備えたウォーター・モデル600溶媒デリバリーシステムを用いて精製した。ペプチド質量を、標準方法に従って、University of Michigan，Protein Chemisitry Facility，Ann A rbor，Michiganにて測定した。全てのＢｏｃ−Ｌ−アミノ酸誘導体、溶媒、化学種および樹脂を、商業的に入手し、更に精製することなく用いた。パラメチルベンズヒドロキシルアミン（ＭＢＨＡ）樹脂（０.４５mmol、−ＮＨ₂）をペプチド合成器の反応容器に置き、保護済アミノ酸誘導体を、製造者により提供され二重カップリング手法を取りいれるように改変されたプログラム( 例えば、Balasubramaniamら、Peptide Reserch 1:32，1988)を用いて連続的にカップリングさせた。全てのアミノ酸を、２.２当量の予め形成された対称無水物( symmetrical anhydrides)を用いてカップリングさせた。しかしながら、Arg、Gl nおよびAsnを、副反応を回避するために、予め形成された１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）エステルとしてカップリングさせた。合成の最後に、 N-α-Boc基を、取り除き、ある場合には、ニンヒドリンテスト(Anal．Biochem． 34;595，1970)が陰性になるまで無水酢酸（２当量）およびジイソプロピルエチルアミンとの反応によって、遊離α-NH₂をアセチル化した。次いで、ペプチド樹脂（〜１.０ｇ）を、−２から−４℃で１時間、ｐ−クレゾール（〜０.８ｇ）を含有するＨＦ（１０ｍｌ）で処理した。ＨＦを排出し、残りをジエチルエーテルと共にガラス濾過器に移し、くり返しジエチルエーテルで洗浄し、酢酸で抽出し (２×１５ｍｌ)、凍結乾燥した。このようにして得た粗ペプチドを、図１に示されるように半調製ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。合成されたアナログの例は以下のものである：解析結合研究 Tyr³⁶でのみ標識化された¹²⁵Ｉ−PYYとラット空腸上皮細胞質膜の調製を、標準方法に従って実施した(例えば、Laburtheら、Endocrinology,上掲；Servinら、上掲；Viosinら、Ann．N．Y．Acad．Sci．611:343，1990)。結合実験を、２％ＢＳＡ、０.１％バシトラシン、５ｍＭのＭｇＣｌ₂および０.０５ｎＭの¹²⁵Ｉ− PYYを、競合ペプチドと共にまたはこれを含まずに、含有する全量０.２５ｍｌの６０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７、において行った。結合ペプチドと遊離ペプチドとを、１０分間２０,０００×ｇの遠心分離により分けた。非特異的¹²⁵Ｉ −PYY結合を、１μＭ未標識PYYの存在下で測定し、全結合の１０％であることが示された。短絡電流測定本ペプチドの抗分泌効果を、Coxら(J．Physiol.上掲)により記述されたように Ussingチャンバ中に置かれたラット空腸粘膜における短絡電流および自動固定電圧を測定することによって調べた。簡単に言えば、粘膜の細片(ストリップ)を、酸素添加(９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂)クレブス−ヘンゼライト溶液(ＮａＣｌ、１１７ｍＭ、ＫＣｌ、４.７ｍＭ、ＣａＣｌ₂、２.５ｍＭ；ＭｇＳＯ₄、１.２ｍＭ、ＮａＨＣＯ₃、２４.８ｍＭおよびグルコース、１１.１ｍＭ)、ｐＨ７.４、３７℃を含有するパースペックス・ユージング・チャンバ(perspex Ussi ng chambers)(ウィンドウサイズ、０.６ｃｍ²）の２つの半部分の間に置いた。日常的なやり方で、空腸の４つの調製物を、それそれ動物から得た。これらは比較可能な電位差およびＳＣＣを示したが、それらは釣り合っていなかった。調製物は、W-Pデュアル電圧クランプを用いて自動的に電圧固定され、ＳＣＣはペン記録器に連続的に示した。安定した基線ＳＣＣが達せられると、ペプチドを、バソレテラル・リザバー(basoleteral reservoir)にのみ加えて、累積濃度−反応プロフィールを構成した。データ解析結合実験における全ての点は、二連で実施された少なくとも３回の実験の平均である。明確にするために、結合実験におけるＳＥＭは図２に示されていないが、１０％未満であった。ＳＣＣにおける変化の値は、３と７の異なる調製物の間から、μＡ／０.６ｃｍ²平均±１ＳＥＭである。ＥＣ₅₀値を、集められた累積濃度−反応曲線から相互作用曲線適合プログラムを用いて計算した。データ群（ＳＣＣ記録）の比較を、ｐ値＜０.５を統計的有意差として考慮された不釣り合い( unpaired)ステューデントｔ試験を用いて行った。本発明の化合物の生物学的活性の結果を以下に挙げる(表１および表２を参照のこと)。上述したように、試験化合物を、純度およびラット空腸におけるその結合および抗分泌能力についてアッセイした。精製ペプチドは、解析逆相クロマトグラフィーにより＞９６％均質であると判明し、期待されたアミノ酸組成および質量を有していた。例えば表１は、N-α-A c-[Phe²⁷]PYY(22-36)(SEQ.ID．NO.3)のクロマトグラムを示している。遊離ペプチドを、配列決定解析により更に特徴づけした(表１および表２を参照のこと)。ペプチドの全体の収率は１０％から３０％の範囲内であった。 ¹²⁵Ｉ-PYYで置換されたPYY、[im-DNP-His²⁶]PYY(SEQ.ID．NO.9)およびPYY(22- 36)(SEQ.ID．NO.10)のアナログは、濃度依存様式でラット空腸上皮形質膜に結合した。[im-DNP-His²⁶]PYY(SEQ.ID．NO.9)およびPYY(22-36)(SEQ.ID．NO.10)は、 IC₅₀値に基づいてPYYよりも20倍低い能力であったが、無傷のホルモンと同等の最大反応を示した(図２、表１)。[Ala³²]PYY(22-36)(SEQ.ID．NO.1 1)におけるThr³²とAlaの置換は、結合能力を低くし、一方、Ser³²およびThr³²の双方とAlaの置換はレセプターの親和性をさらに下げた。また、ヘリシティを変更することなく[Glu²⁸]PYY(22-36)(SEQ.ID．NO.13)中での２８位での負帯電の導入は、恐らくイオン性相互作用の妨げにより、結合を減らした。疎水性基は、レセプターとの相互作用を高めると知られているので(Balasubrananiamら、Bioche m．Biophys．Res．Comm．137:1041，1986)、PYY(22-36)のN-α-ミリストイルおよびN-α-ナフタレンアセチル誘導体の結合も決定された。これらのアナログは共に、恐らく立体障害の増加によってPYY(22-36)(SEQ.ID．NO.10)よりもわずかに低い結合親和性を示した。一方、PYY(22-36)のN-α-アセチル化(SEQ.ID．NO.1 4)は、４倍もレセプター親和性を高めた。更にN-αAc-PYY(22-36)(SEQ.ID．NO.2 0)による更なる構造活性研究は、Tyr³⁶のN-Me-Tyrによる置換またはHis²⁶のp.Cl -Pheによる置換は、結合能力を下げることを示した。しかしながら、Tyr²⁷のPhe による置換は、２８％までレセプター親和性を高めた。コントロールとして、PY Y(22-36)(SEQ.ID．NO.10)およびいくつかのそのアナログの結合もまた試験した。しかしながら、これらのアナログのいずれも１０μＭでさえ¹²⁵Ｉ-PYYの結合を阻害しなかった。ラット空腸の粘膜調製物では、PYY(22-36)(SEQ.ID．NO.10)アナログは、濃度依存性様式で基線ＳＣＣを下げ(図３ＡおよびＢ)、また計算されたＥＣ₅₀値も表１に挙げた。PYY(22-36)(SEQ.ID．NO.10)アナログは一般に、結合の阻害剤としてよりも抗分泌促進剤としての能力が低い。アナログ能力の順序は、２つの注目すべき例外、即ちN-α-ミリストイル-PYY(22-36)(SEQ.ID．NO.18)およびN-α-ナフタレンアセチル-PYY(22-36)(SEQ.ID．NO.19)を用いた結合研究によるものと同様であった。N-α-アセチル化およびPheによるTyr²⁷の置換は、PYY(22-36)抗分泌能力を増加し、このアナログ、N-α-Ac-[Phe²⁷]PYY(22-36)(SEQ.ID.NO.3)は、無傷のホルモンよりもたった９倍低い能力であった。更に、最大阻害反応の間に有意な違いはなく、これらは、PYY(４４０ｎＭ、ｎ＝６)(SEQ.ID．NO.1)およびN -α-Ac-[Phe²⁷]PYY(22-36)(１.４μＭ、ｎ＝７)(SEQ.ID．NO.3)についてそれそれ-１２.６±２.４と−１２.０±１.３μＡ／０.６ｃｍ²であった。表１：PYY、PYYフラグメントおよびそのアナログの結合および抗分泌能力の比較ａ：イソクラティック、０.１％ＴＦＡ含有２７％ＣＨ₃ＣＮ；ｂ：３つの個別の実験の平均；ｃ：イソクラティック、０.１ＴＦＡ含有３２％ＣＨ₃ＣＮ；ｄ：リファレンス１０によるｎ．ｄ.：測定せず N-α-ミリストイル-PYY(22-36)(SEQ.ID．NO18)およびN-α-ナフタレンアセチル-PYY(22-36)(SEQ.ID．NO.19)アナログは、その改変された結合能力と対照的に、約２０ｎＭの閾値濃度によるわずかな抗分泌反応を示し、それぞれ２および３０μＭよりも大きいＥＣ₅₀値を示した。その後、７.４μＭの累積濃度のN-α-ミリストイル-PYY(22-36)(SEQ.ID．NO.18)は、−５.２±０.６μＡ／０.６ｃｍ²（ｎ＝７）まで基線ＳＣＣを下げた。PYY（１００ｎＭ）を続けて添加することは、−１０.２±０.７μＡ／０.６ｃｍ²（ｎ＝７）までＳＣＣを更に減らし、これはPYY(22-36)(SEQ.ID．NO.10)に対するコントロール反応とは有意に異ならなかった。これはPYY反応を拮抗することができ、３つの組織を、このアナログ（１ μＭ）で処理して、PYY濃度−反応曲線を構成し、コントロールと比較した。このフラグメントは、０.４±０.３μＡ／０.６ｃｍ²まで基線電流を減らし、得られたPYY ＥＣ₅₀値(４.４±１.２ｎＭ、ｎ＝３)は、未処理のコントロールのものと有意に異ならなかった(２.６±１.１ｎＭ、ｎ＝３)。これらの結果は、PYY(SEQ.ID．NO.1)の活性部分、PYY(22-36)(SEQ.ID．NO.10) の改変は、このフラグメントの結合および抗分泌能力の双方において実質的な増加を引き起こすことができることを示している。このシリーズの鍵となるアナログは、下記の能力の順序を示した：PYY(SEQ.ID．NO.1)＞N-α-Ac-[Phe²⁷]PYY(22 -36)(SEQ.ID．NO.3)＞N-α-Ac-PYY(22-36)(SEQ.ID．NO.14)＞PYY(22-36)(SEQ ID ．NO.10)。更に、我々の研究は、Ser²³およびThr³²のヒドロキシル基とHis²⁶のイミダゾール基とは、腸のPYY優先レセプターとの相互作用に重要であることを示した。概ねアナログの結合および抗分泌能力の間において良好な相関関係があるが、注目すべき例外もあった。 N-α-ミリストイル-PYY(22-36)(SEQ.ID．NO.18)およびN-α-ナフタレンアセチル-PYY(22-36)(SEQ.ID．NO.19)アナログは、中程度の能力で¹²⁵I-PYY結合を阻害したが、弱い抗分泌反応を示した。この観察は、これらのアナログが拮抗剤（アンタゴニスト）となり得ることを示した。しかしながら、これらのアナログによる空腸膜の前処理の前では、PYYに対する抗分泌反応を顕著に変えることはなく、矛盾の理由は現時点で明らかでないままである。表２および図４は、更なるPYY(22-36)(SEQ.ID．NO.10)およびPYY(25-36)アナログのＩＣ₅₀値を示している。図２中に示された結果に基づいて、このシリーズのアナログは、次の順序の能力を示した： N-α-Ac-[Tic²⁷]PYY(22-36)(SEQ.ID．NO.25)＜N-α-Ac-[Bip²⁷]PYY(22-36)(SEQ. ID．NO.22)＜N-α-Ac-[Nal²⁷]PYY(22-36)(SEQ.ID．NO.23)＜N-α-AC-[Bth²⁷]PYY (22-36)(SEQ.ID．NO.21)＜N-α-Ac-[Phe²⁷]PYY(22-36)(SEQ.ID．NO.3)＜N-α-Ac -[Phe²⁷]PYY(25-36)(SEQ.ID．NO.26)＜N-α-Ac-[Trp²⁷]PYY(22-36)(SEQ.ID．NO. 5)＜N-α-Ac-[Thi²⁷]PYY(22-36)(SEQ.ID．NO.6)＜N-α-Ac-PYY(22-36)(SEQ.ID． NO.14)＜PYY(SEQ.ID．NO.1)。表２：PYYおよびPYYアナログのレセプター結合データの比較今日までに特徴づけられたNPY/PYYレセプターは、Y-1、Y-2およびY-3のサブタイプに広く分類されている(Balsubramaniamら、J．Biol．Chem．265:14724，199 0;Michel、Trends Pharmacol．Sci．12:389，1991)。Y-1およびY-2レセプターの双方は、NPYよりもPYYに対する優先性を示し、NPYおよびPYYのより重要なＣ末端フラグメントは、Y-2サブタイプでのみ有効である。一方、Y-3レセプターは、PYYよりもNPYにより大きい親和性を示す。ラット空腸粘膜の抗分泌反応が、PYY(SEQ.ID．NO.1)＞NPY(SEQ.ID．NO.24)＞PYY(13-36)(SEQ.ID．NO.32)＞ NPY(13-36)(SEQ.ID．NO.33)の順でアゴニスト能力を示すので、これらの上皮レセプターは、Y-2様であり、Y-1選択的アゴニスト[Pro³⁴]NPYに完全に無感受性である(Coxら、Peptides,上掲）。本結果は更に、N-α-Ac-PYY(22-36)(SEQ.ID．NO .14)およびN-α-Ac-[Phe²⁷]PYY(22-36)(SEQ.ID．NO.3)がPYY(22-36)(SEQ.ID．NO .10)および種々の長さのNPYの対応するＣ末端フラグメントよりも能力があることを説明する(Coxら、Br．J．Pharmacol.上掲)。PYY(SEQ.ID．NO.1)およびそのＣ末端フラグメントについての、NPY(SEQ.ID．NO.24)およびその対応するフラグメントと比較してより高い親和性は、ラット腸上皮膜でのレセプター結合研究(L aburtheら、上掲；Laburthe、上掲；Voisinら、Ann．N．Y．Acad．Sci．joukei ；Viosinら、Am．J．Physiol.)から得られた能力の順位と一致している。更に、表３に挙げられたアナログは、上述したように合成され、結合活性について試験された。表３に示された結果は、N-α-Ac-[Tyr²²,Phe²⁷]PYY(22-36)(SE Q.ID．NO.7)がその競合的結合においてPYY(SEQ.ID．NO.1)と同様であることを証明し、芳香族アミノ酸、例えばTyrの２２位への導入が効果的なPYYアナログであることを示している。使用本発明の方法の実施は、有効量の本発明のアナログ、例えばN-α-Ac-[Phe²⁷]P YY(22-36)(SEQ.ID．NO.3)、N-α-Ac-[Tyr²⁷]PYY(22-36)(SEQ.ID．NO.24)、N-α- AC-[Phe²⁷]PYY(25-36)(SEQ.ID．NO.3)、N-α-Ac-[Thi²⁷]PYY(22-36)(SEQ.ID．NO .6)またはその誘導体の如何なる１つまたは組合わせは、単独で、または本発明の単数若しくは複数の他の化合物と組合わせて、当業界に既知の通常のおよび許容可能な方法のいずれをも介して投与される。これらの化合物または組成物は、したがって、経口（例えば、口腔前庭）、舌下、非経口(例えば、筋肉内、静脈内または皮下)、直腸(例えば、坐薬または洗浄剤)、経皮（例えば、皮膚エレクトロポレーション）または吸息（エアロゾル）によって投与されることができ、また固体、液体または気体用量の形態にすることができ、これにはタブレットおよび懸濁液が含まれる。投与は、単一の単位用量形態と連続的治療とで行うことができ、また適宜に単一の投与治療で行うことができる。したがって、本発明の方法は、症状の緩和が特別に要求されるまたは恐らく切迫しているときに、実施される。或いは、本発明の方法は、連続または予防治療として効果的に実施される。本発明の組成物の調製のための有用な薬理学的キャリアは、固体、液体または気体であることができ；組成物は、タブレット、ピル、カプセル、坐薬、粉末、腸溶性コーティングされた、あるいは他の手段で保護された製剤(例えばイオン交換樹脂に結合したもの、または脂肪タンパク質のベシクルにパッケージされているもの)、徐放性製剤、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾル等の形態をとることができる。キャリアは、石油、動物、植物または合成物由来のもの、例えば落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油等を含む各種オイルから選択することができる。水、生理食塩水、水性デキストロース、およびグリコール類は、液体キャリアとして好ましく、とくに（血液と等張性であるとき）注射可能な溶液用に好ましい。例えば静脈内投与のための製剤は、水に固体活性原料を溶解して水溶液を調製し、該水溶液を滅菌することにより調製される活性原料の滅菌水溶液を含む。好適な薬理学的賦形剤は、スターチ、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、モルト、ライス、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グルセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール等を含む。組成物は、防腐剤、安定剤、湿潤または乳化剤、浸透圧を調節するための塩類、バッファー等の従来の薬理学的添加剤を含むこともできる。好適な薬理学的キャリアおよびその製剤は、E.W．Martinによる、Remingt on's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。いずれにしても、このような組成物は、活性化合物の有効量と、適切なキャリアとを含み、被投与者に適切に投与するための適切な投与形態をなすように調製されている。上記の疾病を治療するための本発明の化合物の投与量は、投与の方法、被投与者の年齢および体重、被投与者の状態に応じて変わるものであり、最終的には施術する医師または獣医により決定されるであろう。施術する医師または獣医により決定される活性化合物の量は、本明細書では“治療学的に有効な量”と呼ぶ。典型的な投与は、経口投与または非経口投与である。経口投与の場合の１日の投与量は、典型的には０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）であり、非経口投与の場合の１日の投与量は、典型的には０.００１〜５０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。胃腸学的障害、とくに感染（例えばウイルスや細菌）、炎症性下痢または手術により生じた炎症の防止または治療が有効であるために、治療製剤は、実際の使用の水準で比較的非毒性であり、非抗原性であり、かつ非刺激性であることが重要である。本明細書に記載された実施例および態様は、説明する目的のためのみに記されたものであり、様々な変更または変化は当業者であれば予期することができ、それらは本発明の精神および領域さらに添付した請求の範囲に含まれるべきものである。

【手続補正書】【提出日】１９９９年５月２１日（１９９９．５．２１）【補正内容】請求の範囲１．下記式を有する化合物：式中、ｘは、Cysまたは削除され； Yは、０〜４のアミノ酸鎖であり、C-末端を含み、その内の一つはＲ₃およびＲ₄ に結合している；Ｒ₁は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₈アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アシル、Ｃ₇ −Ｃ₁₈アラルキルまたはＣ₇−Ｃ₁₈アルカリールであり；Ｒ₂は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₈アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アシル、Ｃ₇ −Ｃ₁₈アラルキルまたはＣ₇−Ｃ₁₈アルカリールであり；Ａ²²は、芳香族アミノ酸、Ala、Aib、Anb、N-Me-Alaあるいは削除され；Ａ²³は、Ser、Thr、Ala、Aib、N-Me-Ser、N-Me-Thr、N-Me-Alaあるいは削除され；Ａ²⁴は、Leu、Gly、Ile、Val、Trp、Nle、Nva、Aib、Anb、N-Me-Leuあるいは削除され；Ａ²⁵は、Arg、Lys、ホモ−Arg、ジエチル-ホモ-Arg、Lys-ε-NH-R（式中、ＲはＨ、分岐または直鎖のＣ₁−Ｃ₁₀アルキルまたはアリール基である）、Ornあるいは削除され；Ａ²⁶は、Ala、His、Thr、3-Me-His、1-Me-His、β−ピロゾリルアラニン、N-M e-His、Arg、Lys、ホモ−Arg、ジエチル-ホモ-Arg、Lys-ε-NH-R（式中、ＲはＨ、分岐または直鎖のＣ₁−Ｃ₁₀アルキルまたはアリール基である）、Ornあるいは削除され；Ａ²⁷は、Tyr以外の芳香族アミノ酸であり；Ａ²⁸は、Leu、Val、TrP、Nle、NVa、Aib、AnbまたはN-Me-Leuであり；Ａ²⁹は、Asn、Ala、Gln、Gly、TrpまたはN-Me-Asnであり；Ａ³⁰は、Leu、Ile、Val、Trp、Nle、Nva、Aib、AnbまたはN-Me-Leuであり；Ａ³¹は、Val、Leu、Ile、Trp、Nle、Nva、Aib、AnbまたはN-Me-Valであり；Ａ³²は、Thr、Ser、N-Me-Ser、N-Me-ThrまたはD-Trpであり；Ｒ₃は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₈アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アシル、Ｃ₇ −Ｃ₁₈アラルキルまたはＣ₇−Ｃ₁₈アルカリールであり；およびＲ₄は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₈アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アシル、Ｃ₇ −Ｃ₁₈アラルキルまたはＣ₇−Ｃ₁₈アルカリール、または薬理学的に受け入れられるその塩類である。２．Ａ²⁷が、Phe、Nal、Bip、Pcp、Tic、Trp、Bth、ThiまたはDipである請求の範囲第１項に記載の化合物。３．ＹがＡ³³−Ａ³⁴−Ａ³⁵−Ａ³⁶である請求の範囲第１項に記載の化合物：式中、Ａ³³は、Cys、Arg、Lys、ホモ−Arg、ジエチル-ホモ-Arg、Lys-ε-NH-R（式中、ＲはＨ、分岐または直鎖のＣ₁−Ｃ₁₀アルキルまたはＣ₆−Ｃ₁₈アリール基である）またはOrnであり；Ａ³⁴は、Cys、Gln、Asn、Ala、Gly、N-Me-Gln、AibまたはAnbであり；Ａ³⁵は、Cys、Arg、Lys、ホモ−Arg、ジエチル-ホモ-Arg、Lys-ε-NH-R（式中、ＲはＨ、分岐または直鎖のＣ₁−Ｃ₁₀アルキルまたはＣ₆−Ｃ₁₈アリール基である）、またはOrnであり；およびＡ³⁶は、芳香族アミノ酸、Cys、または薬理学的に受け入れられるその塩類である。４．化合物が、式 N-α-Ac-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Phe-Leu-Asn-Leu-Val-Thr- Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂(SEQ．ID．No．3)、または薬理学的に受け入れられるその塩類である請求の範囲第３項に記載の化合物。５．化合物が、式 H-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Phe-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gl n-Arg-Tyr-NH₂(SEQ．ID．No．4)、または薬理学的に受け入れられるその塩類である請求の範囲第３項に記載の化合物。６．化合物が、式 N-α-Ac-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Trp-Leu-Asn-Leu-Val-Thr- Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂(SEQ．ID．No．5)、または薬理学的に受け入れられるその塩類である請求の範囲第３項に記載の化合物。７．化合物が、式 N-α-Ac-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Thi-Leu-Asn-Leu-Val-Thr- Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂(SEQ．ID．No．6)、または薬理学的に受け入れられるその塩類である請求の範囲第３項に記載の化合物。８． N-α-Ac-Tyr-Ser-Leu-Arg-His-Phe-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Ty r-NH₂(SEQ．ID．No．7)、または薬理学的に受け入れられるその塩類である請求の範囲第３項に記載の化合物。９．下記式を有する化合物：式中、N-末端アミノ酸は、Ｒ₁およびＲ₂に結合し； Yは、０〜４のアミノ酸鎖であり、C-末端を含み、その内の一つはＲ₃およびＲ₄ に結合している；Ｒ₁は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₈アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アシル、Ｃ₇ −Ｃ₁₈アラルキルまたはＣ₇−Ｃ₁₈アルカリールであり；Ｒ₂は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₈アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アシル、Ｃ₇ −Ｃ₁₈アラルキルまたはＣ₇−Ｃ₁₈アルカリールであり；Ａ²⁵は、Arg、Lys、ホモ−Alg、ジエチル-ホモ-Arg、Lys-ε-NH-R（式中、ＲはＨ、分岐または直鎖のＣ₁−Ｃ₁₀アルキルまたはアリール基である）、Ornあるいは削除され；Ａ²⁶は、Ala、His、Thr、3-Me-His、1-Me-His、β−ピロゾリルアラニン、N-M e-His、Arg、Lys、ホモ−Arg、ジエチル-ホモ-Arg、Lys-ε-NH-R（式中、ＲはＨ、分岐または直鎖のＣ₁−Ｃ₁₀アルキルまたはアリール基である）、またはOrnであり；Ａ²⁷は、芳香族アミノ酸であり；Ａ²⁸は、Leu、Val、Trp、Nle、Nva、Aib、AnbまたはN-Me-Leuであり；Ａ²⁹は、Asn、Ala、Gln、Gly、TrpまたはN-Me-Asnであり；Ａ³⁰は、Leu、Ile、Val、TrP、Nle、Nva、Aib、AnbまたはN-Me-Leuであり；Ａ³¹は、Val、Leu、Trp、Nva、Aib、AnbまたはN-Me-Valであり；Ａ³²は、Thr、Ser、N-Me-Ser、N-Me-ThrまたはD-Trpであり；Ｒ₃は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₈アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アシル、Ｃ₇ −Ｃ₁₈アラルキルまたはＣ₇−Ｃ₁₈アルカリールであり；およびＲ₄は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₈アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アシル、Ｃ₇ −Ｃ₁₈アラルキル、またはＣ₇−Ｃ₁₈アルカリール、または薬理学的に受け入れられるその塩類である。１０．Ａ²⁷が、Phe、Nal、Bip、Pcp、Tic、Trp、Bth、ThiまたはDipである請求の範囲第９項に記載の化合物。１１．ＹがＡ³³−Ａ³⁴−Ａ³⁵−Ａ³⁶である請求の範囲第９項に記載の化合物：式中、Ａ³³は、Arg、Lys、ホモ−Arg、ジエチル-ホモ-Arg、Lys-ε-NH-R（式中、ＲはＨ、分岐または直鎖のＣ₁−Ｃ₁₀アルキルまたはＣ₆−Ｃ₁₈アリール基である）、CysまたはOrnであり；Ａ³⁴は、Cys、Gln、Asn、Ala、Gly、N-Me-Gln、AibまたはAnbであり；Ａ³⁵は、Arg、Lys、ホモ−Arg、ジエチル-ホモ-Arg、Lys-ε-NH-R（式中、ＲはＨ、分岐または直鎖のＣ₁−Ｃ₁₀アルキルまたはＣ₆−Ｃ₁₈アリール基である）、CysまたはOrnであり；およびＡ³⁶は、芳香族アミノ酸、Cys、または薬理学的に受け入れられるその塩類である。１２．化合物が、式 N-α-Ac-Arg-His-Phe-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Ar g-Tyr-NH₂(SEQ．ID．No．26)を有する請求の範囲第１１項に記載の化合物。１３．過剰な腸管水分および電解質分泌を減少させることのできる治療用組成物であって、前記組成物は、請求の範囲第１項または第９項に記載の化合物の治療学的有効量と、薬理学的に受け入れられるキャリア物質とを含む、組成物。１４．哺乳動物における細胞増殖を調節することのできる治療用組成物であって、前記組成物は、治療学的に有効な量の請求の範囲第１項または第９項に記載の化合物と、薬理学的に受け入れられるキャリア物質とを含む、組成物。１５．哺乳動物における栄養素輸送を促進することのできる治療用組成物であって、前記組成物は、治療学的に有効な量の請求の範囲第１項または第９項に記載の化合物と、薬理学的に受け入れられるキャリア物質とを含む、組成物。１６．哺乳動物における脂肪分解を調節することのできる治療用組成物であって、前記組成物は、治療学的に有効な量の請求の範囲第１項または第９項に記載の化合物と、薬理学的に受け入れられるキャリア物質とを含む、組成物。１７．哺乳動物における血流を調節することのできる治療用組成物であって、前記組成物は、治療学的に有効な量の請求の範囲第１項または第９項に記載の化合物と、薬理学的に受け入れられるキャリア物質とを含む、組成物。１８．請求の範囲第１項または第９項の２つのペプチド、あるいは請求の範囲第１項の１つのペプチドと請求の範囲第９項の１つのペプチドのいずれかを含むダイマー化合物であって、前記ダイマーは、前記２つのペプチド間をアミド結合またはジスルフィド結合することにより形成されている、ダイマー化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 43/00 43/00 Ｃ０７Ｋ 7/06 Ｃ０７Ｋ 7/06 7/08 ＺＮＡ 7/08 ＺＮＡＡ６１Ｋ 37/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式を有する化合物：式中、ｘは、Cysまたは削除され； Yは、０〜４のアミノ酸鎖であり、C-末端を含み、その内の一つはＲ₃およびＲ₄ に結合している；Ｒ₁は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₈アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アシル、Ｃ₇ −Ｃ₁₈アラルキルまたはＣ₇−Ｃ₁₈アルカリールであり；Ｒ₂は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₈アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アシル、Ｃ₇ −Ｃ₁₈アラルキルまたはＣ₇−Ｃ₁₈アルカリールであり；Ａ²²は、芳香族アミノ酸、Ala、Aib、Anb、N-Me-Alaあるいは削除され；Ａ²³は、Ser、Thr、Ala、Aib、N-Me-Ser、N-Me-Thr、N-Me-Alaあるいは削除され；Ａ²⁴は、Leu、Gly、Ile、Val、Trp、Nle、Nva、Aib、Anb、N-Me-Leuあるいは削除され；Ａ²⁵は、Arg、Lys、ホモ−Arg、ジエチル-ホモ-Arg、Lys-ε-NH-R（式中、ＲはＨ、分岐または直鎖のＣ₁−Ｃ₁₀アルキルまたはアリール基である）、Ornあるいは削除され；Ａ²⁶は、Ala、His、Thr、3-Me-His、1-Me-His、β−ピロゾリルアラニン、N-M e-His、Arg、Lys、ホモ−Arg、ジエチル-ホモ-Arg、Lys-ε-NH-R（式中、ＲはＨ、分岐または直鎖のＣ₁−Ｃ₁₀アルキルまたはアリール基である）、Ornあるいは削除され；Ａ²⁷は、Tyr以外の芳香族アミノ酸であり；Ａ²⁸は、Leu、Val、Trp、Nle、Nva、Aib、AnbまたはN-Me-Leuであり；Ａ²⁹は、Asn、Ala、Gln、Gly、TrpまたはN-Me-Asnであり；Ａ³⁰は、Leu、Ile、Val、Trp、Nle、Nva、Aib、AnbまたはN-Me-Leuであり；Ａ³¹は、Val、Leu、Ile、Trp、Nle、Nva、Aib、AnbまたはN-Me-Valであり；Ａ³²は、Thr、Ser、N-Me-Ser、N-Me-ThrまたはD-Trpであり；Ｒ₃は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₈アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アシル、Ｃ₇ −Ｃ₁₈アラルキルまたはＣ₇−Ｃ₁₈アルカリールであり；およびＲ₄は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₈アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アシル、Ｃ₇ −Ｃ₁₈アラルキルまたはＣ₇−Ｃ₁₈アルカリール、または薬理学的に受け入れられるその塩類である。２．Ａ²⁷が、Phe、Nal、Bip、Pcp、Tic、Trp、Bth、ThiまたはDipである請求の範囲第１項に記載の化合物。３．ＹがＡ³³−Ａ³⁴−Ａ³⁵−Ａ³⁶である請求の範囲第１項に記載の化合物：式中、Ａ³³は、Cys、Arg、Lys、ホモ−Arg、ジエチル-ホモ-Arg、Lys-ε-NH-R（式中、ＲはＨ、分岐または直鎖のＣ₁−Ｃ₁₀アルキルまたはＣ₆−Ｃ₁₈アリール基である）またはOrnであり；Ａ³⁴は、Cys、Gln、Asn、Ala、Gly、N-Me-Gln、AibまたはAnbであり；Ａ³⁵は、Cys、Arg、Lys、ホモ−Arg、ジエチル-ホモ-Arg、Lys-ε-NH-R（式中、ＲはＨ、分岐または直鎖のＣ₁−Ｃ₁₀アルキルまたはＣ₆−Ｃ₁₈アリール基である）、またはOrnであり；およびＡ³⁶は、芳香族アミノ酸、Cys、または薬理学的に受け入れられるその塩類である。４．化合物が、式 N-α-Ac-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Phe-Leu-Asn-Leu-Val-Thr- Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂(SEQ. ID．No．3)、または薬理学的に受け入れられるその塩類である請求の範囲第３項に記載の化合物。５．化合物が、式 H-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Phe-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gl n-Arg-Tyr-NH₂(SEQ．ID．No．4)、または薬理学的に受け入れられるその塩類である請求の範囲第３項に記載の化合物。６．化合物が、式 N-α-Ac-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Trp-Leu-Asn-Leu-Val-Thr- Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂(SEQ．ID．No．5)、または薬理学的に受け入れられるその塩類である請求の範囲第３項に記載の化合物。７．化合物が、式 N-α-Ac-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Thi-Leu-Asn-Leu-Val-Thr- Arg-Gln-Arg-Tyr-NH₂(SEQ．ID．No．6)、または薬理学的に受け入れられるその塩類である請求の範囲第３項に記載の化合物。８． N-α-Ac-Tyr-Ser-Leu-Arg-His-Phe-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Ty r-NH₂(SEQ．ID．No．7)、または薬理学的に受け入れられるその塩類である請求の範囲第３項に記載の化合物。９．下記式を有する化合物：式中、N-末端アミノ酸は、Ｒ₁およびＲ₂に結合し； Yは、０〜４のアミノ酸鎖であり、C-末端を含み、その内の一つはＲ₃およびＲ₄ に結合している；Ｒ₁は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₈アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アシル、Ｃ₇ −Ｃ₁₈アラルキルまたはＣ₇−Ｃ₁₈アルカリールであり；Ｒ₂は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₈アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アシル、Ｃ₇ −Ｃ₁₈アラルキルまたはＣ₇−Ｃ₁₈アルカリールであり；Ａ²⁵は、Arg、Lys、ホモ−Alg、ジエチル-ホモ-Arg、Lys-ε-NH-R（式中、ＲはＨ、分岐または直鎖のＣ₁−Ｃ₁₀アルキルまたはアリール基である）、Ornあるいは削除され；Ａ²⁶は、Ala、His、Thr、3-Me-His、1-Me-His、β−ピロゾリルアラニン、N-M e-His、Arg、Lys、ホモ−Arg、ジエチル-ホモ-Arg、Lys-ε-NH-R（式中、ＲはＨ、分岐または直鎖のＣ₁−Ｃ₁₀アルキルまたはアリール基である）、またはOrnであり；Ａ²⁷は、芳香族アミノ酸であり；Ａ²⁸は、Leu、Val、Trp、Nle、Nva、Aib、AnbまたはN-Me-Leuであり；Ａ²⁹は、Asn、Ala、Gln、Gly、TrpまたはN-Me-Asnであり；Ａ³⁰は、Leu、Ile、Val、Trp、Nle、Nva、Aib、AnbまたはN-Me-Leuであり；Ａ³¹は、Val、Leu、Trp、Nva、Aib、AnbまたはN-Me-Valであり；Ａ³²は、Thr、Ser、N-Me-Ser、N-Me-ThrまたはD-Trpであり；Ｒ₃は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₈アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アシル、Ｃ₇ −Ｃ₁₈アラルキルまたはＣ₇−Ｃ₁₈アルカリールであり；およびＲ₄は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₆−Ｃ₁₈アリール、Ｃ₁−Ｃ₁₂アシル、Ｃ₇ −Ｃ₁₈アラルキル、またはＣ₇−Ｃ₁₈アルカリール、または薬理学的に受け入れられるその塩類である。１０．Ａ²⁷が、Phe、Nal、Bip、Pcp、Tic、Trp、Bth、ThiまたはDipである請求の範囲第９項に記載の化合物。１１．ＹがＡ³³−Ａ³⁴−Ａ³⁵−Ａ³⁶である請求の範囲第９項に記載の化合物：式中、Ａ³³は、Arg、Lys、ホモ−Arg、ジエチル-ホモ-Arg、Lys-ε-NH-R（式中、ＲはＨ、分岐または直鎖のＣ₁−Ｃ₁₀アルキルまたはＣ₆−Ｃ₁₈アリール基である）、CysまたはOrnであり；Ａ³⁴は、Cys、Gln、Asn、Ala、Gly、N-Me-Gln、AibまたはAnbであり：Ａ³⁵は、Arg、Lys、ホモ−Arg、ジエチル-ホモ-Arg、Lys-ε-NH-R（式中、ＲはＨ、分岐または直鎖のＣ₁−Ｃ₁₀アルキルまたはＣ₆−Ｃ₁₈アリール基である）、CysまたはOrnであり；およびＡ³⁶は、芳香族アミノ酸、Cys、または薬理学的に受け入れられるその塩類である。１２．化合物が、式 N-α-Ac-Arg-His-Phe-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Ar g-Tyr-NH₂(SEQ．ID．No．26)を有する請求の範囲第１１項に記載の化合物。１３．過剰な腸管水分および電解質分泌を減少させることのできる治療用組成物であって、前記組成物は、請求の範囲第１項または第９項に記載の化合物の治療学的有効量と、薬理学的に受け入れられるキャリア物質とを含む、組成物。１４．哺乳動物における過剰な腸管水分および電解質分泌を減少させる方法であって、前記方法は、治療学的に有効な量の請求の範囲第１項または第９項に記載の化合物と、薬理学的に受け入れられるキャリア物質とを、前記哺乳動物に投与することを包含する、方法。１５．哺乳動物における細胞増殖を調節する方法であって、前記方法は、治療学的に有効な量の請求の範囲第１項または第９項に記載の化合物と、薬理学的に受け入れられるキャリア物質とを、前記哺乳動物に投与することを包含する、方法。１６．哺乳動物における栄養素輸送を促進する方法であって、前記方法は、治療学的に有効な量の請求の範囲第１項または第９項に記載の化合物と、薬理学的に受け入れられるキャリア物質とを、前記哺乳動物に投与することを包含する、方法。１７．哺乳動物における脂肪分解を調節する方法であって、前記方法は、治療学的に有効な量の請求の範囲第１項または第９項に記載の化合物と、薬理学的に受け入れられるキャリア物質とを、前記哺乳動物に投与することを包含する、方法。１８．哺乳動物における血流を調節する方法であって、前記方法は、治療学的に有効な量の請求の範囲第１項または第９項に記載の化合物と、薬理学的に受け入れられるキャリア物質とを、前記哺乳動物に投与することを包含する、方法。１９．請求の範囲第１項または第９項の２つのペプチド、あるいは請求の範囲第１項の１つのペプチドと請求の範囲第９項の１つのペプチドのいずれかを含むダイマー化合物であって、前記ダイマーは、前記２つのペプチド間をアミド結合またはジスルフィド結合することにより形成されている、ダイマー化合物。