JP2000506129A

JP2000506129A - シントンの選択的組合せの結果もたらされる組合せ化学ライブラリを表現する技術

Info

Publication number: JP2000506129A
Application number: JP9530215A
Authority: JP
Inventors: エリック，ホールベック
Original assignee: ファーマコペイヤ，インコーポレイティド
Priority date: 1996-02-26
Filing date: 1997-02-25
Publication date: 2000-05-23
Also published as: US6377895B1; EP0900285A4; US5880972A; AU726573B2; AU1956797A; CA2247106A1; US6061636A; WO1997031127A1; EP0900285A1

Abstract

(57)【要約】化学ライブラリ(608)の生成及び表現のための方法及び装置が提供されている。より特定的に言うと、組合せ化学ライブラリ(608)の生成及び表現のためのコンピュータにより実現される方法及び装置が提供されている。

Description

【発明の詳細な説明】シントンの選択的組合せの結果もたらされる組合せ化学ライブラリを表現する技術技術的背景本発明は、組合せ化学、より特定的には組合せ化学の結果もたらされるライブラリを表現するための改良型技術に関する。発明の背景本発明は、化学ライブラリの生成及び表現のために有用なシステム及び方法、より特定的に言うと組合せ化学ライブラリの生成及び表現のために有用なコンピュータで実現されるシステム及び方法に関する。組合せ化学により科学者は、少数の化学反応で多数の独特の分子を生成することができる。新しい化合物を一度に１つずつ合成する従来のアプローチを使用するのではなく、化学反応を段階的に行ない段ｎ−１で形成された分子の全てを段ｎで各反応物と反応させることによって、化合物が合成される。このプロセスの一例が、図１に示されている、この例においては、図１のＲ１〜Ｒ９は単一の反応を行なうのに用いられる単一の反応物を表現すると仮定されているものの、当業者であれば、Ｒ１〜Ｒｎのいずれか又は全てが、異なるタイプの化学又は化学シーケンスを実行できるようにする多数の反応を表現できる、ということを認識することだろう。図１の例の段１においては分子Ａ及びＢが反応物Ｒ１と反応させられる。同様に分子Ｃ及びＤは反応物Ｒ２と反応させられ、分子Ｅ及びＦは反応物Ｒ３と反応させられる（図１には、各タイプの分子が１つずつだけ示されているが、第１段では各タイプのものが数多く使用され、その後、後続段で各タイプのものが数多く形成される）。分子Ａ−Ｆは、「出発分子」であり、各段の後形成された分子は、出発分子とその後に続くコロンで分離された一連の反応物により、図１中に表現されている。段２では、段１で形成された全ての分子が反応物Ｒ４，Ｒ５及びＲ６と反応させられ、段３では、段２で形成された分子の全てが反応物Ｒ７，Ｒ８及びＲ９と反応させられる。図１に示されている通り、このプロセスは、わずか６個の分子で出発しわずか９回の反応を行なっただけで、段３の後54個のさまざまな分子を生成する。かくして形成されたさまざまな分子ライブラリは、治療標的に対する生物活性又はその他の望ましいあらゆる特性についてスクリーニングするために使用できる。組合せプロセスを用いて形成可能な独特の分子の最大数についての一般式は、以下の通りである：なお式中Ｎは段数、Ｒは段ｊにおける反応物の数、Ｋは第１段における反応物の合計数そしてｍは、反応物ｎと反応させられた分子の数である。異なる反応段階が同じ化合物を生成する可能性があることから、この式は、独特の分子の最大数を表わす。以下の参考文献は、組合せ化学に関連するものであり、その全体が本書中に参考として内含される：1993年10月１日に提出されたPCT 国際出願第WO94/08051号；「組合せアプローチが、医薬化学のための斬新な手掛かりを提供する」Chemic al & Engineering News 、第72巻、1994年２月７日、ｐ20〜ｐ26；「コート化された組合せライブラリを用いた薬物発見のためのパラダイム」Proc ．Natl．Acad．Sci．USA、第92巻、ｐ6027〜6031，1995年６月；「分子タグを用いたフード化された小型分子組合せライブラリの合成」、Journal of the American Chemical Society、第 117巻、第20号、ｐ5588〜5589，1995；「コード化された組合せ化学ライブラリの分子タグ付けの一般的方法」、The Journal of Organic Chemistry、第59巻、第17号、ｐ4723〜4724，1994；「コード化された組合せライブラリで解明された合成レセプタ結合」、Journal of American Chemical Society、第116号、第１号、ｐ373〜374，1994；「分子タグで指標付けされた複合合成化学ライブラリ」、Proc ．Natl．Acad．Sci．USA、第90巻、ｐ10922〜10926，1993年12月；「組合せ化学の前途」Windhover's In Vivo The Business & Medicine Report、第12巻、第５号、1994年５月、ｐ23〜31。組合せ化学を用いて生成された化合物が望ましい特性をもつことがわかった時点で、その化合物の構造又はその合成方法のいずれかを見極め、それを大量生産できるようにすることが重要である。近年まで、組合せ化学は、大部分の化合物についての直接的構造解明には問題が存在しており、しかも（反復するサブユニットから成る）大型分子はその構造を決定するべく配列決定に付すことができるという利点を提供していたことから、ペプチド及びその他の大型オリゴマ分子を生成するためにのみ実用的であった。これとは対照的に、小型分子は配列決定され得ないため科学者が作られた全ての化合物を追跡し続けることができるようにするべくライブラリのサイズは充分小さいものに保たれなくてはならなかったことから、小型（すなわち非オリゴマ）分子のライブラリは、非常に小さいものしか生成できなかった。組合せにより生成されたペプチドライブラリは、制限された価値しかもたないことがわかった。ペプチドは、一部にはインビボでの安定性が欠如していることを理由として、貧弱な治療用作用物質である。薬品会社は、ペプチドといったような大部分の大型分子と異なり経口投与したときに頻繁に作用できる小型有機分子のライブラリの方を選んだ。従って、組合せ化学を用いて生成された小型分子の反応履歴をトラッキングできるようにするスキームに対するニーズが存在した。その合成中に各々の反応段について識別子を用いて、生成された化合物に「タグ付け」するための方法が開発された。このプロセスは、化合物が合成されるにつれて、化学結合を用いて化合物に（又はその上でその化合物が合成されつつあるビーズといった固体支持体に）リンクされたタグも同様に合成され、これがライブラリ要素の合成に用いられた試薬及び一連の段階をコード化することから、「同時合成」方法と呼ばれる。ライブラリ化合物が望ましい特性をもつことがわかった時点で、タグは、その化合物を形成した一連の反応段階を決定するべく配列決定される。タグは配列決定されなくてはならないことから、オリゴヌクレオチド及びオリゴペプチドといったような大型分子タグが使用された。同時合成方法には、数多くの固有の問題点がある。例えば、タグ付け構造はそれ自体必然的に化学変化を起こしやすく不安定であり、そのため小型分子組合せ化学で一般に用いられる数多くの試薬と相容れないものである。その上、多数の保護基が必要とされ、タグの同時合成はライブラリ化合物の収量を減少させる可能性がある。これらの理由で、同時合成方法が小型分子組合せ化学を商業的に実行可能な技術とすることはなかった。本発明の譲受人は、小型分子組合せ化学を商業的に実行可能にする専有の先駆的技術を開発した。この技術は、PCT 出願第WO94/080 5/号の中で充分に記述されており、タグの配列ではなくその有無のみが化合物の反応履歴を規定するように合成された化合物の２進コード化を利用している。譲受人の２進コード化システムの動作は、図２Ａ−２Ｃに描かれている。図２Ａは、各段で３つの反応物を用いる３段組合せ合成を示している。既知の通り、２つの２進数字は４つの反応物を一意的に識別できるものの、好ましい実施態様では、２進数字00は１つの反応物を識別するのに用いられていない。従って図２Ｂに示されているように、図２Ａの組合せ合成において形成されるあらゆる化合物の反応履歴は、６ケタの２進コードで表現することができる。２つの最下位の数字は、段１において用いられる反応物を表現し、次の２つの数字は段２内で用いられる反応物を表現し、２つの最上位数字は段３で用いられる反応物を表わす。各段内の各々の反応物についての２ケタの２進コードは、図２Ａの中で反応物の下に示されており、下線は、その他の段により寄与されたビットを表わしている。このとき、図２Ｃに示されているように、反応物Ｒ３，Ｒ５及びＲ９と合成された化合物Ａは、２進コード111011で表現することができる。同様にして、反応物Ｒ１，Ｒ６及びＲ８と合成された化合物Ｂは、２進コード101101で表現でき、反応物Ｒ２，Ｒ４及びＲ７で合成された化合物Ｃは２進コード010110で表現できる。譲受人の専有のタグ付け技術に従うと、化合物の反応履歴を規定する２進コードのビットの各々はタグ付け分子により表現される。これらのタグ付け分子は、１つのタグが存在する場合それが表現しているビットの値が「１」であることを示しているのに対して、タグが存在しない場合には、それが表現するビットの値が「０」であることを示しているような形で、合成の進展につれて固体支持体に結合させられる。図２Ｂに示されているように、タグＴ６が最上位ビットを表現するように連続するビットに連続するタグが割当てられている状態で、タグＴ１は最下位ビットを表現している。図２Ｃで示されているように、このとき、タグＴ１，Ｔ２，Ｔ４，Ｔ５及びＴ６は、化合物Ａがその上で合成された固体支持体に結合させられることになり、タグＴ１，Ｔ３，Ｔ４及びＴ６は、化合物Ｂが合成された固体支持体に結合させられ、タグＴ２，Ｔ３及びＴ５は、化合物Ｃが合成された固体支持体に結合させられることになる。好ましい一実施形態においては、譲受人の２進コード化技術は固体支持体に結合されるタグ付け分子を利用するものの、関連する技術の当業者であれば、譲受人の２進コード化技術がこの実現に制限されず、放射性タグ付けを含む（ただしこれに限られるわけではない）あらゆるタグ付け技術で実現できるものであるということが理解できることだろう。放射性タグ付けについは、本書にその全体が内含されている19 95年10月のSCIENCE第270巻、ｐ577中の「放射性タグ高速化合物合成」の中で記述されている。この２進タグ付け技術は、同時合成方法の上述の欠点を克服し、小型分子組合せ化学を実行可能にする。しかしながら、上述の「組合せ化学の前途」と題された論文中で示唆されているように、この化学的進歩は、新しい工学的問題、すなわち各々潜在的に何十万もの独特の化学化合物を含有する小型分子組合せライブラリの中味をいかにして簡潔的に表現するか、そして有用な特性をもつ化合物を生成する確率が増大するような形でその生成をいかに計画するかという問題を浮上させることになった。Tripos，Inc．（「Tripos」）、MDL Information Syste ms，Inc.（「MDL」）及びDaylight Chemical Information Systems，Inc.（「Da ylight」）により開発されたものといったような既存のシステムは、これらのシステムにより実現される表現スキームが、２進コード化された小型分子組合せライブラリのトラッキング又は固体支持体上に生成されたこれらのライブラリの正しい列挙のため全てのタイプのこれらの小型分子組合せライブラリを簡潔に表現することを可能にしてくれるものでないことから、小型分子組合せライブラリでの使用には、実行不可能であるか又は非実用的である。図３Ａ−３Ｄを参考にしてその動作が記述されているMDLシステムにおいては、組合せライブラリは、１）組合せ合成の各段でコア構造に付加又は付着させられる化学的半分のための付着点をもつ１つのコア化学構造；及び２）各段でコア構造に付加され得る半分のリスト（「付加」）、を用いて表現される。組合せライブラリのMDL表現の一例が図３Ａに示されている。コア構造は、それぞれ組合せ合成の段１〜４内のコア構造に付加され得る半分のための付着点を表わす付着点Ｒ１〜Ｒ４を伴って示されている。同様に示されているのは、各々４段のうちの１つにおけるコア構造に付加され得る化合物を表わす４つの構造リストである。コア構造に付加された各化合物の付着点は、１つのドットで示されている。組合せライブラリの中味は、コア構造に付着された状態の４つのリストの化合物の全ての置換を識別することによって列挙することができる。本明細書において用いられている「列挙」という語は、システムにより利用される簡潔な表現に基づいてライブラリ内の化合物の各々の構造全体の表現を生成するプロセスを意味する。 MDLシステムは、それを小型分子組合せ化学に使用することを実行不可能にするような数多くの制限を有している。例えば、各々の付加は多くても２つの付着点しかもち得ない。１回の付加につき２つの付着点は、ペプチド化学には適しているものの、数多くの小型分子組合せライブラリ内に含まれる構造を表現するには不充分である。例えば、 MDLシステムは、半分Ｒ２が３つの付着点を有することから、図３Ｂに示されているようなコア構造を表現することはできない。小型分子組合せ化学での使用を実行不可能にしているMDLシステムのもう１つの制限は、各々の反応段において考えられる全ての付加がコア構造上の同じ単数又は複数の点で付着しなければならないということにある。小型分子組合せ合成においては、一定の与えられた反応段で、先行段で生成された構造の上の異なる点に付着するような異なる付加を有することが可能である。さらに、MDLシステムは、先行する反応段で形成された構造のサブセットの上にのみ付着する付加を表現することができない。このようなライブラリの例が図３Ｃに示されており、ここでは段１及び２からの可能性ある付加のサブセットと共に１つの組合せライブラリのコア構造が見られる。段２からの第１の付加は、段１からの第２の付加が付着する場合にのみ付着することから、全ての段からの全ての付加が直接MDLシステム内のコア構造に付着しなければならないため、MDL システムはライブラリを表現することができない。一定の与えられた段からの置換基は、先行する段の間に付着された置換基のアイデンティティに応じて付着できるか又はできないため、この制限も又、MDLシステムを小型分子組合せ化学での使用に適さないものにしている。最後に、単一コア構造が規定され得ず従ってMDLシステムによって表現され得ない小型分子組合せライブラリを生成することのできる方法は数多く存在する。例えば、最初の３段の各々において考えられる付加が図３Ｄに示されている通りである場合（なおここで黒色ボックスは化学構造を表わすのに用いられ、番号づけされた結合は付着点を表わしている）、MDLシステムはライブラリを表現することができない。全ての段からの考えられる全ての付加が付着する単一コア構造は全く規定できない。むしろ、図３Ｄの例においては、Ｒ２からの第１又は第２の付加がＲ１からの付加に付着するか否かに応じて、２つのコア構造が必要とされる。 Triposシステムは、数多くの点でMDLシステムに類似しており、同様に全てのタイプの小型分子組合せライブラリを簡潔に表現することができない。例えば、 MDLシステムと同様に、Triposシステムは、共通のコア構造が規定されることを必要とし、MDLシステムと同様、付加が先行段で形成された構造のサブセットにしか付着しないような組合せ化学を扱うことができない。いくつかの点でTripos システムはMDLシステムよりも柔軟性があるものの（例えば、全ての段からの全ての付加はコアに対し直接リンクする必要がない）、数多くの点でMDLシステムよりもさらに一層制限的でさえある。例えば、Triposシステムのコア構造は、全ての変数で構成され得ないという点で充分明確なものでなくてはならない。このことは、上述の通り、コア構造の規定に問題が存在する可能性があることから、このシステムを使用できる化学のタイプを著しく制限することになる。要するに、MDLシステムに関して論述したものと同じ数多くの理由から、小型分子組合せ化学ライブラリの中味を表現するための手段としてTriposシステムを使用することは実行不可能である。 Daylightシステムは、組合せライブラリを表現するように設計されていると言われているものの、化学者が簡潔な表現だけからライブラリの構成を理解できるような形で小型分子ライブラリを簡潔に表現するという問題を解決してくれてはいない。これらのライブラリの中味を簡潔に表現するために、Daylightは、そのライブラリの中味が究極的にそこから認識され得るようなデータベースの中への指標としてのみ「簡潔な」表現が現在有用であることを意味する、複数の遠回しレベルを利用する。Daylightシステムの動作については図４Ａ−４Ｅに例示されている。 Daylightシステムにおいては、単量体にはユーザにより任意の名前が割当てられ、単量体は、図４Ａに立証されているように単量体の原子の線形表現を用いてシステム内で表現され記憶される。原子は、カッコ内に分岐が示されている状態で、それらが結合する順番で線形表現内でリストアップされている。その他の単量体が結合するか又は単量体上の環閉鎖点として役立つ原子は、原子のすぐ右に現われる番号で標識づけされる。最後の重合化された構造が列挙された時点で、単量体定義づけの内部の対になった番号標識はまず結合させられ、その後、同じ標識が左から右へ、それらが現われた順番にて互いに結合することになる。各々の単量体は独立して定義づけされ、かつ任意の原子が結合することになる重合された構造内の場所を先験的に知ることは不可能であるため、各単量体は１〜Ｎの番号標識を内含し、重合された構造のための表現スキームは、重合された構造内の付着点を示す標識でのこれらの標識の置換を提供する。図４Ａは、３つの単量体のための化学構造、Daylight線形表現スキームでのそれらの表現方法、及びユーザにより単量体に割当てられ得る任意の名前を示す。「Cys」単量体内の硫黄原子は１という標識をもつ。Cys中の他のいかなる原子も、環閉鎖のための点を示す１で標識づけされていないことから、硫黄原子は、その他の単量体に対する１つの付着点として役立つことができる。図４Ｂは、リンクされた単量体の名前を用いてDaylightシステム内で重合された分子をどのように表現できるかを立証している。同様に図４Ｂに示されているのは、これらのリンクされた単量体のDaylight線形表現、及び表現された重合済み分子の実際の化学構造である。各々全てのCys単量体の硫黄が付着点として役立つ必要はないものの、まさにそのように役立つ２つは「１」という同じ標識を伴う硫黄において結合される、ということに留意されたい。図４Ｃ及び４Ｄは、Daylightシステムで単量体が表現される方法のより詳細な例を示す。図４Ｃは、Daylightの線形表現スキームにより５つの単量体が表現される方法及び各々についての任意のユーザ割当てされた名前を例示している。図４Ｃの第１の単量体は、対で発生する両方の環結合インジケータ（灰色で示された図４Ｃの第１の構造中の番号７，８及び９）を示し、対になっていない番号は、その他の単量体との付着点を示す（下線により示されている図４Ｃの第１の構造中の番号１〜４）。ユーザにより「Pam」と名づけられたこの単量体に関して見ることができるように、小文字の「ｃ」は芳香族環の炭素を表わし、大文字の「Ｃ」は、非芳香族環の炭素を表わす。単一原子単量体は、可能な付着点を１つしかもたないことから、それらが付着点として役立ち得ることを示すのに標識を必要としない。図４Ｄは、組合せライブラリの中味をピリオドで分離された一連の単量体の名前としていかに表現できるかを実証している（図４Ｃに規定されているもの以外の付加的な単量体が、例として使用される）。単量体の名前とそれに続く重合化合物内の番号又はライブラリ定義は、その順番で、単量体の定義内の番号に置換されるべき番号を指示する。かくして、「Pam2768」は、単量体の名前に続く第１の位置内の番号「２」が単量体Pam内の番号「１」に置換されるべきであること示す。同様にして、単量体の名前の後の第２の位置内の番号「７」は、単量体 Pam内の番号「２」に置換されるべきであり、以下同様である。考えられる付加「２」，「７」，「６」及び「８」のアイデンティティは、それぞれの番号の各々の前のカッコ内にリストアップされている。図４Ｅは、図４Ｄのライブラリの部分的列挙の Daylight表現ならびにそれが表現する化学構造を示す。直観的に明らかであるように、科学者は、Pam2768.〔Brx；Clx；Fx；Hx；Ix〕２．〔Clx；Fx；Hx；Nltrox〕７．〔Eohx；Etx；Hx；Mcpx；Mex；Mohx；Phex；P pox；Tfer，Tppx〕６．〔Carx，Hx，Ohx〕８といったライブラリ表現を見、ライブラリの中味の概念的理解を得ることはできないと思われる。このようなライブラリの理解を得るためには、科学者は、次のことをしなければならない：１）ライブラリ表現の中のリンクされた任意の単量体の名前の各々についての線形表現を決定するべくデータベースを指標づけすること、２）各々の線形表現により表わされる単量体の化学構造を導き出すこと；３）単量体の定義内の番号標識を、ライブラリ定義内の番号標識と置換すること。 Daylightシステムは、MDL及びTriposシステムと同じ欠点のいくつかをも有している。例えば、これは、先行する反応段で形成された構造のサブセット上にのみ付着する置換基を表わすことができない。置換基が付着しない場合、Daylight システムは、それでも、列挙されたライブラリの全く異なるメンバとして未付着置換基を示すことになり、これは、全ての未付着分子が洗い流されてライブラリの一部とならない固相合成で用いられるような譲受人の２進コード化タグ付け技術と共に使用するには特に不適切である。その上、DaylightシステムもMDL又はT riposシステムも、２進コード化で生成された小型分子組合せライブラリを追跡しつづけるための機能を提供していない。望ましい特性をもつ分子を用いてのライブラリの設計を計画することも又、かかる特性をもつさまざまな小型分子組合せライブラリを作り出すのに用いる出発分子及び反応物を選択するための計算上実行可能な決定論的方法が全く存在しないことを理由として、困難であることがわかった。シントン（出発分子及び反応物を集合的に「シントン」と呼ぶことができる）が一般に選択される方法及びその制限は、本書にその全体が参考として内含されている1995年10月31日に発行されたAgrafiotis et al.,に対する米国特許第5,463,564号（「'564特許」）の中で詳述されている。'564特許の中で記述されている解決法には、反復的に以下の段階が関与している：１）「有向多様性」化学ライブラリをロボット合成する段階、２）段階（１）で作り出された化合物を分析する段階、３）作り出された化合物についての構造活性データを記憶する段階；４）作り出された化合物についての構造−活性データをライブラリのために望まれるデータと比較する段階；５）生成されたライブラリが望ましいライブラリにいかに近いかに基づいて、シントンに格付け因子を割当てる段階；６）どのシントンが望ましいライブラリにより近い特性をもつライブラリを生成するかを選択するべく、構造−活性データを分析する段階、７）次の反復が、段階（６）で選択されたシントンを利用することになるように、コンピュータ命令を生成する段階。 '564特許で記述されているシステムには、以下のものを含む（ただしこれに制限されるわけではない）数多くの欠点が存在する：１）化学ライブラリは反復的に生成されなくてはならず、これは、必要な化合物及び反応物の利用可能性に限界があることから非実用的なプロセスである。実行可能なかぎりにおいて、このプロセスは、特に、究極的に余剰であることが判明するかもしれない数多くのシントンが必要とされるという事実に照らし合わせて、非常に高くつくものとなる。２）これは、組合せ化学では特に有用でなく、むしろ明示的に異なるプロセスとして一括して記述されるものすなわち「有向多様性」化学を実現する（第５欄、１〜22行目）。３）これは、小型分子化学で有用な解決法を記述せず、むしろ「〔ｔ〕０日付、組合せ化学ライブラリでの大部分の研究がペプチド及びオリゴヌクレオチドにのみ制限されてきた…」（第２欄32〜34行目）及び「〔ｔ〕heペプチド合成技術は、本発明に付随する有向多様性ライブラリを生成する上で好まれる」と述べている；及び４）望まれるライブラリに対し生成されたライブラリの特性を評価するためのコンピュータが記述されているものの、科学者が正確にどの化合物が生成されたかを迅速に理解できるように、生成されたライブラリの中味を図形表現するためのスキーマが全く考慮されず又記述されていない」。同様に、'564特許で記述されているようなシステムを実際に構築できるかどうかきわめて疑問である。各々その全体が参考として本書に内含されている以下の論文も同様に、出発分子の選択方法及び／又はその選択に使用される基準について記述している：「多様性を測定する：薬物発見のための組合せライブラリの実験的設計」、Journal of Medicinal Chemistry 、第38巻、第９号、ｐ1431〜1436，1995年、Martin et al著；「テスト系列を選択し構造−活性関係を誘導するための置換基定数の非線形地図、１、芳香族系列」Journal of Medicinal Chemistry、第37 巻、第７号、ｐ973〜987，1994；「水素結合、32．水−オクタノール及び水アルカン分割及びSellerのΔlogＰパラメータの解析」、Journal of Pharmaceutical Sciences 、第83巻、第８号、ｐ1085〜1100，1994。ただし、これらの参考文献のいずれも、組合せ化学で使用するための自動又は半自動式システム又はこれに関連して、提案された組合せライブラリに対する評価基準の適用について記述していない。従って、固相合成で作り出される実際の又は計画上の小型分子組合せライブラリの中味の簡潔かつ精確な表現を提供するシステム及び方法に対するニーズが存在する。その上、小型分子組合せライブラリの開発を計画するのに有用なシステム及び方法に対するニーズも存在する。最後に、シントンを自動的かつ知的に選択できるように、又それと共に組合せにより作り出されることになるライブラリが評価されこの評価の結果が将来シントンを選択するときの知能に追加されることになるような形で、これら２つの能力を組合せるシステム及び方法に対するニーズが存在する。発明の要約いずれかの組合せ化学ライブラリの中味の簡潔な表現を提供することが本発明の１つの目的である。本発明のもう１つの目的は、固体支持体上で生成されたいずれかの組合せ化学ライブラリの中味の精確な列挙を生成することにある。本発明のもう１つの目的は、２進コード化で標識づけされたあらゆる組合せ化学ライブラリの中味をトラッキングするための手段を提供することにある。本発明のもう１つの目的は、化学分析を実施することなく自動的かつ知的にシントンを選択するための組合せ化学ライブラリ計画手段を提供することにある。本発明のもう１つの目的は、化学合成を実施することなく自動的かつ知的にシントンを選択し、その後、それを用いて作り出されることになる組合せライブラリの簡潔な表現を自動的に生成するための組合せ化学ライブラリ計画手段を提供することにある。本発明のもう１つの目的は、化学合成を実施することなく自動的かつ知的にシントンを選択し、それを用いて作り出されることになる組合せライブラリの表現を自動的に生成し、この表現を評価し、かつこの評価の１関数としてシントンが選択されるときの知能を改善するための組合せ化学ライブラリ計画手段を提供することにある。本発明のもう１つの目的は、化学合成を実施することなく自動的にかつ知的にシントンを選択し、それにより作り出されることになる組合せライブラリの表現を自動的に生成し、この表現を自動的に評価し、この評価の１関数としてシントンが選択されるときの知能を改善するための組合せ化学ライブラリ計画手段を提供することにある。本発明のさらなる目的及び利点は、次に続く詳細な記述から当業者には明らかになることだろう。図面の説明図１は、組合せ化学によりさまざまな分子の大型ライブラリを少数の反応段階で生成できるようにする方法を例示している。図２Ａ−２Ｃは、譲受人の専有の２進コード化技術を例示している。図３Ａ−３Ｄは、MDLシステムの作動方法を例示する。図４Ａ−４Ｅは、Daylightシステムの作動方法を例示する。図５Ａ−５Ｅは、本発明に従った小型分子組合せライブラリの２つの表現の好ましい実施形態を例示している。図５Ｆは、以下で規定する通りの選択的組合せを含む本発明の一変形形態を表わす。図６は、本発明の出発分子選択方法及び装置の好ましい一実施形態の動作を例示する。詳細な説明本発明は、小型分子のライブラリを特に参考にして記述されているが、本発明が、付加又は寄与が２つ以上の付着点をもち得るようなライブラリを含む（ただしこれに限られるわけではない）全ての組合せライブラリについて有用であるということが理解できるだろう。本発明を小型分子組合せ化学のために特に有用なものとしているのと同じ特長が、全てのタイプの組合せ化学での使用にとっても有利である。本発明の１つの目的は、小型分子組合せライブラリの簡潔な表現を提供することにある。この目的で我々の発明を使用した例は、図５Ａ−５Ｅに示されている。図５ＡのＲ１〜Ｒ４は、４つの反応段を表現している。各段について示された化学構造は、その段で利用されるシントンにより行なわれる寄与（すなわちシントンの寄与は、ライブラリのメンバ内に究極的に取込まれる各シントンの一部分である）、ならびにこれらの寄与がその他の段の寄与と継ぎ合わせられる方法を表わしている。このようにして、MDL及びTriposシステムが単一コア構造で始まるのに対し、我々の表現は、第１の段階での無限数の寄与がライブラリ化合物の合成方法を精確に反映することを可能にしていることから、我々のシステムはMD L及びTriposのシステムとは著しく異なるものである。寄与には、例えば、合成プロセスの間に「洗い流される」副産物を形成するように反応するシントンの一部分は含まれない。Ｒ１の全ての構造は、Ｒ２の全ての構造と（以下で説明するようにそれぞれの構造が互いに付着する場所があるかぎりにおいて）組合せられる。結果として得られる全ての構造Ｒ１＋Ｒ２は、Ｒ３の全ての構造と組合わされ、かくして作り出された全ての構造Ｒ１＋Ｒ２＋Ｒ３は、Ｒ４の全ての構造と組合わされる（ここでも、それぞれの構造が互いに付着する場所があるかぎりにおいて）。かくして作り出された構造Ｒ１＋Ｒ２＋Ｒ３＋Ｒ４は、組合せにより形成された分子のライブラリを表現する。構造が組合せられる方法は、構造中、同じ標識そして好ましい実施形態においては同じ番号で示されている。番号は結合自体を標識づけする。例えば、というＲ１の第１の構造は、番号「１」及び「２」で（すなわち論述されているＲ１及びＲ２の２つの構造において同一である２つの標識）というＲ２の第１の構造と組合わさって、を形成することができる。番号３，４及び５は、論述されている特定の構造Ｒ１＋Ｒ２が段Ｒ３及びＲ４の寄与と組合わさることのできる位置を指示するのに用いられる標識である。この表現が、MDL，Tripos及びDaylightシステムに関して上述した制限を克服するものであることは直ちに明らかである。例えば、単一「コア」構造は全く必要とされず、置換基は任意の数の付着点を有することができ、後の段からの置換基は、先行段からの構造上の任意の点で付着できる。さらに、小型分子組合せライブラリの中味を簡潔に表現する当該方法は遠回しを用いず、科学者が何らクロスリファレンスをする必要もなく全ライブラリの中味を検分することを可能にする。我々の発明のこの態様は、化学構造を表現するための市販のパッケージを用いて実現でき、又関連技術の当業者が従来のプログラミング技術を用いて日常的に実現可能なものでもある。いずれの場合においても、我々の発明のこの態様は、ライブラリが表現される方法に向けられているものであって、表現スキームの何らかの特定の実現に向けられているわけではない。本発明の付加的な実施形態においては、我々の表現技術は、反応の或る段からの或る反応生成物は次の段のシントンのいくつかと組合わされ得ないという事実を考慮に入れている。組合せは、不可能であることもあるし（例えば反応が起こらないことから）、又は単純に望ましくない（例えばこのような反応生成物がライブラリから除外されるよう意図されていることから）ものであることもある。後者の状況は、その大部分の形態において反応後Ｎの間に形成された全ての分子を反応段Ｎ＋１からの全てのシントンと混合する今日一般に用いられている組合せ化学技術と対照的である。しかしながら、以下でより完全に記述する通り、或る種のケースにおいては、反応段Ｎの間に形成された分子のいくつかのみを反応段Ｎ＋１のシントンと混合することが望ましい又は可能である。代替的には、反応段Ｎの間に形成された全ての分子を反応段Ｎ＋１のシントンのいくつかのみと混合することが望ましい又は可能であるかもしれない。一般に、任意の反応段（まさに第１の反応段以外）からのいくつかの又は全てのシントンは、任意の先行する反応段からの生成物のいくつか又は全てと組合わされることができ、いくつかの反応段は省略され得る。我々はこれらの状況を「選択的組合せ」と呼ぶ。選択的組合せを介して組合せ生成された分子をより精確に表現しトラッキングするため、本発明に対するさらなる改良が開発された。組合せライブラリをタグ付けし、トラッキングし表現し、かつ結果として得られた化学構造を列挙するため、選択的組合せ（例えば省略された反応段階）を容易にかつ簡潔に伝達し記録する技術が開発されてきた。省略された反応段階に関する情報を記録し伝達することに加えて、我々の技術は、我々がバイアスライブラリと呼ぶものの生成及び表現を可能にするものである。特定的に言うと、反応段のシントンをサブセットに分割し次に各サブセットと先行する反応段のさまざまな割合の生成物と反応させることが望ましいかもしれない。例えば、反応段２がシントンの２つのサブセットに分割される場合、反応段Ｒ１からの生成物のわずか20％のみを反応段Ｒ２からの残りのサブセットと反応させる一方で、反応段１からの生成物の80％をＲ２からのシントンの第１のサブセットと反応させることが望ましいかもしれない。上述の技術によると、特定の反応段をバイアスさせることが可能となる。科学者がその他のシントンを含有する生成物よりも多く、或る種のシントンを含む生成物を生成することを望むことができる、という点で、この技術は有用である。以上の例では、Ｒ１の寄与とＲ２の第２のサブセット（これとはＲ１の寄与のわずか20％しか反応しない）の間の組合せの結果生成されることになるよりも多く、Ｒ２の第１のセット（これとはＲ１の寄与の80％が反応させられる）内のシントンとＲ１からの寄与の組合せの結果もたらされる生成物が生成されることになる。或る種のシントン又は生成物がさまざまな割合で存在した可能性のあるいくつかのケースにおいて最終生成物のさらに等しい分布を作り出すためにかかるバイアス技術を用いることも、本発明の範囲内に入る。例えば、段Ｒ１が33 1／3 ％のＲ１．１及び66 2／3 ％のＲ１．２を含む場合、バイアス技術を用いて等分布を得ることができる。段Ｒ２が２つのサブセットすなわちＲ１．１と反応する第１のサブセットとＲ１．２と反応する第２のサブセットに分割されると仮定すると、Ｒ２の第２のサブセットと反応するものの２倍のＲ１がＲ２の第１のサブセットと反応することになるだろう。こうして、結果として得られる化合物の量は等しくなる。図５Ｆは、図５Ａの４段からの寄与の選択的組合せを介して産生される組合せライブラリの生成を表現しトラッキングするための新しい表現スキームの１実施形態を示す。図５Ｆから認識できるように、この技術は、反応段Ｒ１の生成物の全てがプールされ次に50％，30％及び20 ％のアリコートに分割されるという事実を直ちにかつ適切に伝達している。50％のアリコートはさらに25％，35％及び40％の部分に分割され、これらの部分はそれぞれ、段２Ｒ内の寄与Ｒ２．１，Ｒ２．２及びＲ２．３に対応するシントンと反応させられて、構造Ｒ１．１Ｒ２．１，Ｒ１．１Ｒ２．２，Ｒ１．１Ｒ２．３，Ｒ１．２Ｒ２．１，Ｒ１．２，Ｒ２．２，Ｒ１．２Ｒ２．３，Ｒ１．３Ｒ２．１，Ｒ１．３Ｒ２．２、及びＲ１．３Ｒ２．３を形成する。これらの構造は全て、次に段Ｒ３内の全ての寄与と反応させられ、結果として得られた生成物は全て、段Ｒ４内の寄与の全てと反応させられる。段Ｒ１からの30％のアリコートは、段Ｒ２内の寄与Ｒ２．４，Ｒ２．５，Ｒ２．６及びＲ２．７に対応するシントンと反応させられる。（図５Ｆに示されているように、かかるアリコートの20％がＲ２．４と反応させられ、その35％がＲ２．５と反応させられ、その15％がＲ２．６と反応させられ、その30％がＲ２．７と反応させられる）。結果として得られる構造は、段Ｒ３からの寄与のいずれとも反応せず、段Ｒ４からの寄与と直接反応させられる。最後に、段Ｒ１からの20 ％のアリコートは、段Ｒ２又はＲ３のいずれからの寄与とも全く反応せず、段Ｒ４からの全ての寄与と直接反応する。以上のことから、反応段Ｒ２がシントンのサブセットに分割されることは明白である。全く異なる各々のサブセットはその他の全く異なるサブセットのものと異なる反応履歴をもつことになる。コンピュータが図５Ｆに示された反応により生成されたライブラリをトラッキング又は表現しているとき、或るタグ付け分子をそれぞれ各反応段中の各シントンと結びつけるようにこのコンピュータをプログラミングすることが可能である。特定の反応段からのタグの有無を検査することにより、コンピュータは、図５Ｆ内の表現に従って実際に起こった反応を再構築することができ、究極的には、結果として得られる分子の構造ならびにこれらを生成するための手順の両方を決定することができる。さらに、前述のバイアス技術が図５Ｆに示されており、これは新しい技術で表現することもできる。寄与の各々のサブセットと、このサブセットが組合わさることになる後続する寄与のサブセットの間には、百分率で標識付けされたリンクが示されている。この百分率は、後続する反応段内のシントンと反応させるべき先行反応段からの生成物の部分を表現している。例えば、リンク504は、Ｒ１の生成物の50％が、Ｒ２．１，Ｒ２．２，Ｒ２．３を含むＲ２のサブセットと反応させられることになるということを指示している。同様に、図５Ｆ内の寄与Ｒ２．１，Ｒ２．２及びＲ２．３の各々は、Ｒ２．１，Ｒ２．２及びＲ２．３との反応に対するリンク504からの生成物のさらなる割合を表現する百分率（すなわち、それぞれ25％，35％及び40％）で標識付けされている。組合せライブラリの表現を生成し記憶するのに用いられるコンピュータは、各々のリンク及び各々のさらなる割当てと結びつけられた値を記憶することもできる。かくして、結果として得られた分子を識別するタグが入力された時点で、コンピュータは、分子の化学構造及び分子を生成するのに用いられる組合せ方法を決定することができる。以上の記述から、１つの反応段から結果として得られる全ての生成物と次の段からの全てのシントンを等量で混合する必要性を回避しながら、組合せ化学の利点を利用することが可能となる。本発明のもう１つの目的は、固体支持体上に生成された小型分子組合せライブラリの中味の精確な列挙を生成することにある。我々の発明は、譲受人の２進コード化技術により小型分子組合せ化学が実行可能となったこと、そしてこの技術が当初固相合成のために開発されたことという事実を説明するものである。例えば、或る種の寄与が、固体支持体上で実施された小型分子組合せ化学において先行段にて形成された全ての化合物と結合する必要がないという事実を理解し説明をつける必要があった。固相化学においては、先行段で生成された化合物に結合しない寄与は、「洗い流される」ことになる。これはすなわち、シントンが固体支持体に全く付着せず、従って、最終的組合せライブラリ内で或る種の化合物内に取り込まれない、ということを意味している。例えば、図５Ａ内のＲ２の最後の３つの構造のうちのいずれかがＲ２についての寄与として選ばれた場合、Ｒ３内の置換基のいずれかが付着する場所は全くなくなり、その結果、Ｒ３内の置換基は「洗い流されたもの」とみなされ、最終的化合物ライブラリ内には内含されない。これは、未付着の化合物が「自由に浮遊する」形で組合せライブラリ内に存在することになる溶液中で実施される化学とは矛盾することである。我々の発明は、固体支持体上で合成された構造を列挙するときにそれが生成するライブラリの表現の中に自由浮遊化合物を内含しないが、これは、かかる化合物が、固体支持体上に生成された小型分子組合せライブラリ内に存在しないからである。既存のシステムは、固相化学と溶解状態で実施される化学の間のこの又はその他の差異を説明するものではない。我々のシステムは、固体支持体上に生成された全ての小型分子組合せライブラリを含む（ただしこれに限られるわけではない）あらゆる組合せライブラリを精確に列挙するように設計されたものである。かくして、図５Ａを参照すると、反応段Ｒ２のために示された最後の３つの潜在的寄与のいずれかを含む分子は、Ｒ３内の６つの潜在的寄与の全てを再検討するとそのいずれも「１」又は「２」で標識付けされた付着点を含んでいないのに、これら最後の３つのＲ２寄与のいずれも「５」と標識付けされた付着点を含んでいないことから、反応段Ｒ３内のいずれの寄与にも付着できない、ということがわかる。従って、Ｒ２の最後の３つの寄与のうちの１つとＲ１の寄与との組合せの結果得られるどの構造も、Ｒ３からの寄与を内含できない。Ｒ２について示された第５の寄与と組合わさることのできるＲ１について示された第２の寄与を考えてみよう。結果として得られる構造は、３つの環を内含し、最初の２つの環は、Ｒ１の第２の寄与の中にすでに存在する脂環式及び芳香族半分であり、第３の環は、Ｒ１の第２の寄与の中の標識「１」及び「２」を伴う炭素原子に対するＲ２の寄与の、「１」及び「２」と標識付けされた点における付着の結果として得られるものである。結果として得られる分子は「３」及び「４」の付着点をもち、これはＲ４の第１の寄与と共に第４の環を形成するのに役立つ。ただし、反応段Ｒ３は、反応段Ｒ２から結果として得られる分子がＲ３の寄与するシントンと物理的に混合されるもののいかなる化学反応も起こり得ないため、実際には飛び超される。その上、１つの段における寄与は、実際２つ以上の未付着化合物である可能性があり、この可能性について我々は我々の表現スキームの中で、未付着化合物を「＊」で分離することによって説明している。例えば、図５Ａ中のＲ２の最後の構造、H₃C−２−＊−１−CH₃は、CH₃基が段１からの構造の両方の位置番号「１」及び「２」で付着させられるべきであることを表現している。１つの構造の中で「＊」に付着したものとして描くことによって又は多数の「^*'ｓ」を用いることによって、未付着化合物をいくつでも表現することができる。本発明のもう１つの目的は、２進コード化を用いて生成された小型分子組合せライブラリの中味をトラッキングするための手段を提供することにある。出願人は、譲受人の専有２進コード化技術を用いることにより、小型分子の大型ライブラリを首尾よく管理しトラッキングしなければならない場合にこのような手段が必要であることを発見し、かかるライブラリを管理しトラッキングするためのシステム及び方法を発明した。このシステム及び方法は、以下のような能力をもつ；１）各々の寄与の表現の中に、かかる寄与を行なうシントンと結びつけられた単数又は複数のタグの表現を包含すること；２）システムの中に、単数又は複数のタグの表現（ならびに、システムが複数のライブラリを含んでいる場合には１つのライブラリの識別）を入力し、ユーザに対し、単数又は複数のタグと結びつけられたシントンにより行なわれた寄与の表現を出力すること；３）単数又は複数のタグの表現（ならびにシステムが複数のライブラリを含む場合にはライブラリの識別）をシステム内に入力し、かかるタグが結合されている固体支持体上で産生された単数又は複数の合成化合物の表現をユーザに対して出力すること。これらの特長について順次記述する。図５Ｂ−５Ｅは、図５Ａに描かれた同じ小型分子組合せライブラリの表現を示すが、各寄与の表現と共にこのような寄与と結びつけられたタグを内含している。図５Ｂ−５Ｅに示されている通り、例えば、「Ｒ」のすぐ後に続く番号（以下「Ｒ番号」と呼ぶ）は、各々の潜在的寄与を一意的に識別し、ピリオドに先行する番号は段を示し、ピリオドの後の番号は、その段から選択された置換基を指示している。かくして、「Ｒ１．２」は段１からの潜在的寄与のセットの第２の番号を示し、「Ｒ２．５」は段２からの潜在的寄与のセットの第５の番号を示し、以下同様である。寄与するシントンの実際の名前又はそれらを作り出した化学の定義は、小型分子組合せライブラリの中味を検分し理解するのに必要でないことから、好ましい実施形態においては内含されていない。しかしながら、関連技術における当業者は、寄与するシントンの名前又はそれらを作り出した化学の定義が、関係がある又は有用であるとみなされた場合に図５Ｂ−５Ｅに示された表現の中にきわめて容易に内含されうるものであるということを認識することだろう。Ｒ番号の後にはコロンが続き、その後、セミコロンで分離された形で、寄与するシントンと結びつけられたタグのリストが現われる。タグは本発明においては、１つのタグの存在が特定のシントンからの寄与の存在を意味するという事実により、「結びつけられている」のである。この結びつきは、コンピュータの中でどのタグがどの分子の存在を意味するかを単に指示することによって、物理的に維持することができる。好ましい実施形態においては、タグは、タグ付け分子の特性を区別することによって識別される。例えば、「Ｃ10Ｃ15」は、10個の炭素及び５個の塩素原子を有するタグ付け分子を意味する。しかしながら、関連技術の当業者であれば、寄与するシントンと結びつけられたタグを識別するためにあらゆる方法を使用することができる、ということがわかるであろうし、これらは全て、本発明の範囲内に入る。本発明は同様に、寄与するシントンと結びつけられた単数又は複数のタグを入力できる入力デバイス及び、次に対応する寄与を表示できる出力デバイスも内含している。同様にして、本発明は、寄与するシントンの識別子の入力を提供し、こうして寄与するシントンと結びつけられた単数又は複数のタグが表示されることになる。好ましい実施形態においては、タグ及び寄与又は寄与するシントンが入力及び／又は表示される書式は、図５Ｂ〜５Ｅに示されているようなものであるが、関連技術の当業者であれば、この情報を入力しかつ／又は表示するためのあらゆる方法を使用することができるということを認識するであろうし、本発明は、タグ又はシントン情報の入力及び／又は表示のための何らかの方法及び／又は媒体によって制限されるとみなされるべきではない。本発明は同様に、組合せライブラリのメンバが上で合成された固体支持体に結合された単数又は複数のタグの表現を中に入力できる入力デバイスも含んでおり、こうしてそのライブラリメンバの化学構造が表示されるようになっている。好ましい実施形態においては、固体支持体に結合された単数又は複数のタグは、図５Ａ〜５Ｅ内に例示されている通りタグ付け分子の弁別特性を用いて入力され、ライブラリメンバのために用いられる表示はその実際の化学構造である。ただし、関連技術の当業者であれば、タグ情報を入力するか又はライブラリメンバ情報を表示するのにいかなる方法及び／又は媒体でも使用できるということがわかるであろうし、本発明は、タグ情報の入力及び／又はライブラリメンバ情報の表示のための何らかの方法及び／又は媒体によって制限されるものとみなされるべきではない。本発明のもう１つの目的は、化学合成を実施することなく自動的かつ知的にシントンを選択するための小型分子組合せライブラリ計画用手段を提供することにある。好ましい一実施形態においては、これは、科学者がシントンを選択するのに使用する基準が初期知識ベースとして役立つようなエキスパートシステムを利用することによって達成されるが、当業者であれば、いかなる計算システムでも利用できることを認識するであろう。図６は、本発明のこの態様を構成するコンポーネント及び段階を示している。当業者であれば理解できるように、知識ベースには、エキスパートシステムが結論をひき出すのに用いる規則及び事実が含まれている。図６に描かれている本発明の知識ベースは、シントンの選択において応用されるべき規則及び事実を含んでいる。本発明の好ましい実施形態の知識ベースは、主題のエキスパートから得た規則で初期化されている。表１は、化学者がシントンを選択するのに標準的に用いる化合物特性の部分的リストならびに各々の特性の応用に関する短かいコメントを含んでいる。例えば、脂質親和性化合物の組合せライブラリが望まれる場合、脂質親和性のシントンが選択されることになる。脂質親和性を計算するための方法については、すでに本書中に参考として内含されたMartin et al．の論文の中で記述されている。標的ライブラリ内で一定の与えられた特性を得るために選択すべきシントンのタイプに関するこれらの及びその他の規則は、本発明の知識ベース内に取り込まれる。当業者であれば、知識ベース内に数多くの異なる規則を取り込むことができるということがわかるであろうし、本発明の範囲は、いずれかの単数又は複数の規則を含む知識ベースに制限されるわけではない。図６に示されているように、科学者604は、エキスパートシステム603の知識ベース601を初期化する規則を生成する。知識ベースの中に内含され得る２つの規則は、以下のRule１及び２として表わされる。これらの規則は、擬似コートで書かれるが、当業者であれば、これらの規則を、市販のエキスパートシステムシェル、エキスパートシステムツールキット又は規則を表現できるプログラミング言語のうちのいずれかの構文法へと容易に翻訳できることがわかるだろう：／＊ Rule １＊／ IF（標的ライブラリ脂質親和性≧ｘ）THENは、脂質親和性≧ｆ（ｘ）であるシントンを選択する。／＊ Rule ２＊／ｆ（ｘ）＝ｘ Rule１及びRule２を用いて、科学者が、ｘ以上の脂質親和性をもつ化合物で作り出された組合せライブラリを望む場合、Rule２によりｘ自体と等しいものとして規定されるｘの或る関数以上の親和性をもつシントンが選択されることになる。ここで再び図６を参照すると、標的ライブラリの脂質親和性基準は科学者606 により選択され、好ましい実施形態ではコンピュータ又はコンピュータ端末装置である入力デバイス605を介してエキスパートシステム内に入力される。当業者であれば容易に理解できるように、推論エンジン602がエキスパートシステムの制御モジュールである。これは、知識ベース内の規則を読みとり、結論を形成し、それに基づいて行動をとる。かくして、上述のRule１及び２が知識ベース内の唯一の規則であるとすると、推論エンジン602はこれらの規則を読みとり、シントン607のデータベースから、化学者606によって選択された値ｘ以上の脂質親和性をもつもの全てを選択する。後続段から望まれる寄与を選択するためにも、同様の規則及び技術を用いることができる。上述のような技術及び基準を用いて、提案されたライブラリ608がエキスパートシステム603により自動的に生成される。このライブラリは、段１のためのシントンと段２−Ｎのためのシントンのセットとして表現され得る。代替的には、ライブラリを、合成の各段からの考えられる寄与として表現することもできる。当業者であれば、提案されたライブラリの表現を生成するために数多くの異なる技術及び基準を使用することができるということを認識できるであろうし、本発明のこの態様は、いずれかの単数又は複数の技術又は基準に制限されるものではない。提案されているライブラリを表現するための書式は変動し得るが、好ましい実施形態においては、使用される表現は、小型分子組合せ化学ライブラリの中味を簡潔に表現するために我々が開発した上述のものである。好ましい実施形態において発明のこの態様で我々のライブラリ表現を使用する１つの理由は、それを化学者606に示すことができこの化学者はその視覚的検査に基づきそのライブラリが望ましい特性をもつか否かをすばやく評価できる、ということにある。ライブラリが望ましい特性をもたない場合、化学者は、規則ベースを修正する必要があるか否かを評価でき、必要がある場合には、ステップ621で示されている通りにそれ相応に修正することができる。代替的には、化学者は規則が満足のいくものであるものの標的ライブラリは修正されなくてはならないということを決定するかもしれない。この場合、化学者は新しい特性を規定しそれらをステップ622に示されている通りに入力デバイス605を介してエキスパートシステム603内に入力するとができる。図６に示されている通り、本発明は同様に、提案されたライブラリを自動的に評価することをも考慮している。我々のライブラリ表現が用いられている好ましい実施形態においては、図６のステップ610で提案されたライブラリを列挙するために、本発明のあの態様の列挙構成要素が用いられる。こうして、提案された全ての合成化合物611の表現が自動的に生成されることになる。提案された合成化合物の全ての表現は次に、図６のステップ612で示されているように、任意に統計学的にサンプリングされ得る。この統計的サンプリングは、提案された合成化合物611の全ての表現のサブセット613を生成することになる。この統計的サンプリングは、ランダムサンプリングを含むもののこれに制限されていないあらゆるサンプリング方法を用いて、自動的に実施可能である。統計的サンプリングを利用することの利点は、化合物評価アルゴリスム614を実行させるべき化合物表現の数を減少させることにより、かかる化合物評価アルゴリズムにより必要とされる計算資源が削減されるということにある。化合物評価アルゴリズム614は、表１に識別されているもののような化合物の特性を測定するための既知の計算方法を利用する。このような計算方法の例は、以上で参考として内含されたMartin et al．の参考文献の中に記述されているが、当業者であれば、このような計算方法が他にも存在し本発明がMartin et al．の参考文献で記述されている方法の使用に制限されないということを認識することだろう。これらのアルゴリズムは、ステップ616において標的ライブラリの係数のために規定された基準600(例えば多様性)に比較される列挙されたライブラリ615のための係数を生成する。列挙されたライブラリのための係数が、ステップ616での比較の時点で標的ライブラリの係数のために規定された基準を満たさない場合、知識ベースの規則は、化合物評価アルゴリズムの結果から学習した情報を反映するべくステップ618に示された通りに更新される。例えば、標的ライブラリの脂質親和性が２以上と規定され列挙されたライブラリの脂質親和性が１である場合、利用されたシントンの脂質親和性は増大させられなくてはならない。これを行なう１つの方法は、ｆ（ｘ）をｘより大きくする、例えばｆ（ｘ）＝ｘ＋１とするために上述の例でRule２を修正することである。列挙されたライブラリのための係数が、標的ライブラリの係数のために規定された基準を実際に満たしている場合、表現されたライブラリは、ステップ619に示されている通りに作られスクリーニングされる。望ましい特性についての合成されたライブラリのこのテストはそれ自体、知識ベースの規則をステップ620に示されているように更新することのできる情報を提供する。これらの規則には、列挙されたライブラリ係数を標的特性に関係づけするものも含まれる。例えば、高い脂質親和性の均等性又は高い規則性をもつ合成化合物が、或る種の生物学的標的に対するヒットを提供するということが学習できる。この情報は、知識ベースの規則の中に自動的又は手動式で取込むことができ、かくしてその他のライブラリの標的特性を規定する科学者にはスクリーニングされるべき標的のみを識別することが必要となり、エキスパートシステムは、脂質親和性といったような特性がその標的に適用可能であることを演繹することばかりでなく以前にその標的についてのヒットを生成した関連する脂質親和性基準を適用することもできるようになる。かかる基準は、なかんづく、望ましい特性をもつ分子を含むライブラリの生成のためのシントンの選択においてシステムが利用できるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．（ａ）組合せ反応系列の中の各段について、それぞれかかる反応段内の各々の潜在的シントンすなわち究極的に組合せライブラリのメンバの中に組込まれ得るようなかかるシントンの一部分によって行なわれる寄与の化学構造のセットを表現する段階、を含んで成る、組合せ化学ライブラリを表現する方法。２．（ｂ）（ａ）で表現された各々の化学構造の中で、このような化学構造が、異なる反応段で利用されたもう１つのシントンにより行なわれる寄与に対応するもう１つの化学構造に付着し得るような全ての位置を指示する段階、をさらに含んで成る請求項１に記載の方法。３．単数又は複数の前記化学構造が、その他の化学構造に対する付着のための２つ以上の位置を含んでいる、請求項２に記載の方法。４．前記組合せ化学ライブラリがタグでコード化され、前記表現段階には、かかる化学構造の各々についてかかる化学構造を一意的に識別する単数又は複数のタグを識別する段階が含まれている、請求項２に記載の方法。５．前記タグが、タグ付け分子を含んで成る請求項４に記載の方法。６．前記単数又は複数のタグを識別する段階には、前記タグ付け分子の区別可能な特性を識別する段階が含まれている請求項５に記載の方法。７．その他の段からの寄与に対する付着位置の前記指示段階には、標識付けされた結合が含まれている請求項２に記載の方法。８．前記標識付けされた結合には、番号付けされた結合が含まれている、請求項７に記載の方法。９．（ｃ）指示された付着位置で、１つの反応段のための化学構造セットの単一メンバを異なる反応段のための化学構造セットの単一メンバを付着させることによって前記組合せライブラリ表現を列挙し、この組合せ化学ライブラリ内の単数又は複数の化合物の全構造を表現する段階、をさらに含んで成る請求項３に記載の方法。 10．前記組合せ化学が固体支持体上で実施され、前記列挙が、付着していない寄与のいずれか及び全てを省略している、請求項９に記載の方法。 11．組合せ化学を実施するための方法において、（ａ）組合せ合成の各段内の各々の潜在的シントンと、かかるシントンを一意的に識別する単数又は複数のタグを結びつける段階；（ｂ）かかるシントンから合成された各々の化合物又はこの化合物が合成されつつある固体支持体に対して、かかるシントンを一意的に識別する単数又は複数のタグをリンクさせ、かくして結果として得られた組合せ化学ライブラリ内の各々の化合物に対しタグをリンクさせたその化合物の反応履歴が規定されることになる段階；（ｃ）コンピュータ化されたシステムの中に、単数又は複数のタグの第１のセットの表現を入力する段階、（ｄ）単数又は複数のタグの前記第１のセットにより識別された第１の化合物の表現を出力装置上に表示する段階を含んで成る方法。 12．前記単数又は複数のタグが放射性タグを含んで成る請求項11に記載の方法。 13．前記第１の化合物が、前記組合せ化学ライブラリ内の１つの化合物の構造全体を含んで成る請求項11に記載の方法。 14．組合せ化学を実施するための方法において、（ａ）組合せ合成の各段内の各々の潜在的シントンと、かかるシントンを一意的に識別する単数又は複数のタグを結びつける段階；（ｂ）かかるシントンから合成された各々の化合物又はこの化合物が合成されつつある固体支持体に対して、かかるシントンを一意的に識別する単数又は複数のタグをリンクさせ、かくして結果として得られた組合せ化学ライブラリ内の各々の化合物に対しタグをリンクさせたその化合物の反応履歴が規定されることになる段階；（ｃ）コンピュータ化されたシステムの中に、化合物の表現を入力する段階；（ｄ）前記化合物を一意的に結びつけられた単数又は複数のタグのセットの表現を出力装置上に表示する段階、を含んで成る方法。 15．化学合成を実施することなく組合せ化学ライブラリの生成を計画する方法において、（ａ）標的ライブラリのための基準を選択する段階、（ｂ）シントン選択のための規則を内含する知識ベースを含むコンピュータ実現システムの中に前記基準を入力する段階、（ｃ）提案されたライブラリの表現を自動的に生成する段階、（ｄ）前記ライブラリのメンバが（ａ）で選択された基準を満たしている度合を決定するべく提案されたライブラリの前記表現を評価する段階；（ｅ）前記評価段階の一機能として前記知識ベースを更新する段階；（ｆ）標的ライブラリメンバが完全に識別されるまで段階（ｃ）〜（ｅ）を繰返す段階；を含んで成る方法。 16．前記知識ベースがインタヴュする科学者から得られた規則で初期化される、請求項15に記載の方法。 17．提案されたライブラリの前記表現が、組合せ反応系列内の各段について、それぞれかかる反応段の中の各々の潜在的シントンにより行なわれる寄与の化学構造セットの表現を含んで成る、請求項15に記載の方法。 18．前記評価段階が科学者によって実施される、請求項15に記載の方法。 19．前記評価段階には、（ｉ）前記提案されたライブラリの広範な表現を形成するべく提案されたライブラリの前記自動的に生成された表現を列挙する段階；（ii）前記提案されたライブラリの前記広範な表現のための係数を決定する段階；及び（iii）標的ライブラリのための前記基準に対し、前記提案されたライブラリの前記広範な表現のための前記係数を比較する段階、が含まれている、請求項15に記載の方法。 20．前記列挙段階が自動的に実施される請求項19に記載の方法。 21．前記提案されたライブラリの前記広範な表現のための係数を決定する前記段階が、コンピュータ実現された化合物評価アルゴリズムを用いて自動的に実施される、請求項20に記載の方法。 22．標的ライブラリのための前記基準に対し前記提案されたライブラリの前記広範な表現のための前記係数を比較する前記段階が自動的に実施される請求項21 に記載の方法。 23．前記提案されたライブラリの前記広範な表現のための係数を決定する前記段階には、（ｉ）前記提案されたライブラリ内に化合物サブセットの表現を形成するべく前記提案されたライブラリの前記広範な表現の統計的サンプリングを実施する段階；及び（ii）前記提案されたライブラリ内の化合物サブセットの前記表現に対しコンピュータ実現された化合物評価アルゴリズムを適用する段階、が含まれている、請求項19に記載の方法。 24．前記評価の一機能として前記知識ベースを更新する前記段階が自動的に実施される、請求項15に記載の方法。 25．標的ライブラリのための前記基準には、スクリーニングすべき標的についての情報が含まれている、請求項15に記載の方法。 26．前記基準が、脂質親和性；水素結合能力；分子量；原子記述子の多様性；発ガン性についての潜在性；毒性についての潜在性という属性のうちの単数又は複数のものに関係している、請求項15に記載の方法。 27．組合せ化学ライブラリを表現するための装置において、（ａ）組合せ反応系列の中の各段について、それぞれかかる反応段内の各々の潜在的シントンにより行なわれる寄与の化学構造のセットを表現するための手段、を含んで成る装置。 28．１つの反応段からの寄与がもう１つの反応段からの寄与に付着できることを表現するための手段をさらに含んで成る請求項27に記載の装置。 29．いずれかの反応段からの寄与が任意の単数又は複数の位置でその他のいずれかの反応段からの寄与に付着できることを表現するための手段をさらに含んで成る請求項28に記載の装置。 30．各反応段で各々潜在的シントンにより行なわれた寄与を識別するための手段をさらに含んで成る請求項27に記載の装置。 31．前記表現手段には、前記寄与を行なう単数又は複数のシントンを一意的に識別する単数又は複数のタグを識別するための手段が含まれている、請求項30に記載の装置。 32．前記表現手段には、前記単数又は複数のタグのアイデンティティに基づいて前記単数又は複数のシントンを識別するための手段が含まれている請求項31に記載の装置。 33．単数又は複数のタグを識別するための前記手段が、前記単数又は複数のタグの区別可能な特性を識別するための手段を含んで成る請求項31に記載の装置。 34．前記表現手段には、標識付けされた結合を用いてその他の段からの寄与に対する付着位置を指示するための手段が含まれている、請求項27に記載の装置。 35．前記標識付けされた結合が、番号づけされた結合を含む、請求項34に記載の装置。 36．（ｂ）指示された付着位置で、１つの反応段のための化学構造セットの単一メンバを異なる反応段のための化学構造セットの単一メンバを付着させることによって前記組合せライブラリ表現を列挙し、この組合せ化学ライブラリ内の単数又は複数の化合物の全構造を表現するための手段、をさらに含んで成る請求項27に記載の装置。 37．前記組合せライブラリ表現を列挙するための手段が、前記広範な組合せライブラリ表示からいずれかの及び全ての付着していない寄与を省略するための手段を含んで成る、請求項36に記載の装置。 38．小型分子組合せ化学ライブラリの中味をトラッキングするための装置において、（ａ）コンピュータ化されたシステムの中に、単数又は複数のタグの第１のセットの表現を入力するための手段、（ｂ）単数又は複数のタグの前記第１のセットにより識別された第１の化合物の表現を出力装置上に表示するための手段、を含んで成る装置。 39．前記単数又は複数のタグが放射性タグを含んで成る請求項38に記載の装置。 40．前記単数又は複数のタグがタグ付け分子を含んで成る請求項38に記載の装置。 41．小型分子組合せ化学ライブラリの中味をトラッキングするための装置において、（ａ）コンピュータ化されたシステムの中に、化合物の表現を入力するための手段、（ｂ）前記化合物と一意的に結びつけられた単数又は複数のタグのセットの表現を出力装置上に表示するための手段、を含んで成る装置。 42．小型分子組合せ化学ライブラリの生成を計画するための装置において、（ａ）シントン選択のための規則を内含する知識ベースを含むコンピュータ実現システムの中に、標的ライブラリのための基準を入力するための手段、（ｂ）提案されたライブラリの表現を自動的に生成するための手段、（ｃ）前記ライブラリのメンバが（ａ）で選択された基準を満たしている度合を決定するべく提案されたライブラリの前記表現を評価するための手段；（ｄ）前記評価段階の一機能として前記知識ベースを更新するための手段、を含んで成る装置。 43．前記知識ベースがインタヴュする科学者から得られた規則で初期化される、請求項42に記載の装置。 44．提案されたライブラリの前記表現が、組合せ反応系列内の各段について、それぞれかかる反応段の中の各々の潜在的シントンにより行なわれる寄与の化学構造セットの表現を含んで成る、請求項42に記載の装置。 45．前記評価手段には、（ｉ）前記提案されたライブラリの広範な表現を形成するべく提案されたライブラリの前記自動的に生成された表現を列挙するための手段；（ii）前記提案されたライブラリの前記広範な表現のための係数を決定するための手段及び（iii）標的ライブラリのための前記基準に対し、前記提案されたライブラリの前記広範な表現のための前記係数を比較するための手段、が含まれている、請求項42に記載の装置。 46．前記提案されたライブラリの前記広範な表現のための係数を決定する前記手段には、（ｉ）前記提案されたライブラリ内に化合物サブセットの表現を形成するべく前記提案されたライブラリの前記広範な表現の統計的サンプリングを実施するための手段、及び、（ii）前記提案されたライブラリ内の化合物サブセットの前記表現に対しコンピュータ実現された化合物評価アルゴリズムを適用するための手段、が含まれている、請求項45に記載の装置。 47．標的ライブラリのための前記基準には、スクリーニングすべき標的についての情報が含まれている、請求項42に記載の装置。 48．前記基準が、脂質親和性；水素結合能力；分子量；原子記述子の多様性；発ガン性についての潜在性；毒性についての潜在性という属性のうちの単数又は複数のものに関係している、請求項42に記載の装置。 49．化学合成を実施することなく望まれる基準を満たす標的組合せ化学ライブラリの生成を計画するため、適切なシントンを識別するための方法において、（ａ）標的ライブラリのための基準を選択する段階、（ｂ）シントン選択のための規則を内含する知識ベースを含むコンピュータ実現システムの中に前記基準を入力する段階、（ｃ）前記ライブラリのメンバが（ａ）で選択された基準を満たしている度合を決定するべく提案されたライブラリの表現を自動的に生成する段階、（ｄ）提案されたライブラリの前記表現を評価する段階、（ｅ）前記評価段階の一機能として前記知識ベースを更新する段階；（ｆ）標的ライブラリメンバが完全に識別されるまで段階（ｃ）〜（ｅ）を繰返す段階；及び（ｇ）適切なシントンとして、前記完全に識別された標的ライブラリメンバの生成をひき起こすシントンを識別する段階、を含んで成る方法。 50．組合せライブラリを表現する方法において、（ａ）組合せ反応系列の中の各段について、それぞれかかる反応段内の各々の潜在的シントンにより行なわれる寄与の化学構造のセットを表現し、ここで先行の又は後続の反応段からの寄与と組合わされるべきではない１つの反応段からの寄与の第１のサブセットが、先行又は後続の反応段からの寄与と組合わされるべき同じ反応段からの寄与の第２のサブセットとは別に表現されるような段階；及び（ｂ）このようなサブセットの各々について、このサブセットが組合わされることになるその他の反応段からの寄与を表現する段階、を含んで成る方法。 51．組合せ化学ライブラリを表現するための装置において、（ａ）組合せ反応系列の中の各段について、それぞれかかる反応段内の各々の潜在的シントンにより行なわれる寄与の化学構造セットを表現し、ここで少なくとも１つの反応段からの寄与がサブセットに分割され、そのうち少なくとも１つのサブセットが先行又は後続の反応段からの寄与と組合せられるべきでないような手段；及び（ａ）かかる各々のサブセットを、それが組合せられることになる他の反応段からの寄与と結びつけるための手段、を含んで成る装置。 52．コンピュータ内に前記結びつきの表現を入力するための手段をさらに含んで成る、請求項51に記載の装置。 53．結果として得られる組合せ化学ライブラリ内のかかる寄与を内含する化合物を、そのタグを参照することによって識別することができるように、各々の寄与にそれを一意的に識別するタグを結びつける段階をさらに含んで成る、請求項 50又は58に記載の方法。 54．１つの反応段の中の寄与のサブセットについて、組合せライブラリのメンバに結びつけられたタグを参照することにより、かかるサブセットのメンバとその他の反応段からのどの寄与が組合わされるのかをコンピュータの中で決定するための手段、をさらに含んで成る、請求項53Ａに記載の装置。 55．選択的組合せの組合せ化学技術を利用して複数のシントンの反応により生成される化学化合物を識別する方法において、 − 前記シントンにより行なわれる寄与を識別するタグ付け分子を表現するタグを各シントンと結びつける段階； − 識別されるべき化合物と結びつけられたタグをコンピュータの中に入力する段階； − かかるタグを参照することによって、化合物中の全ての寄与のアイデンティティを決定する段階、を含んで成る方法。 56．選択的組合せを伴う組合せ化学を利用して対象の化合物を合成するため反応段階を決定する方法において、（ａ）対象の化合物を含む組合せライブラリの各メンバについて、コンピュータの中に、このメンバの合成に利用される各シントンと結びつけられたタグを表現するのに充分な情報を記憶する段階；（ｂ）前記ライブラリの合成で前記シントンを利用する反応段階についての情報を、各タグを表現する情報と結びつける段階；（ｃ）対象の化合物に関し段階（ａ）及び（ｂ）で記憶され結びつけられた情報を検索する段階；及び（ｄ）前記情報から、対象の化合物を合成するのに用いられる反応段階を決定する段階、を含んで成る方法。 57．選択的組合せを伴う組合せ化学で利用される反応系列を表現する方法において、（ａ）コンピュータの中に、（ｉ）複数の反応段、（ii）各反応段が分割されて生じる生成物又はシントンの単数又は複数のサブセット（かかる反応段のうち少なくとも１つは複数のかかるサブセットに分割される）、及び（ii）どのサブセットが先行の又は後続の反応段からの寄与と組合わされることになるかを示す情報、を指示する情報を記憶する段階、（ｂ）前記反応系列によって合成された化合物と結びつけられたタグの表現を前記コンピュータ内に入力する段階、（ｃ）前記入力された表現から、前記反応系列内の異なる反応の表現を生成する段階、を含んで成る方法。 58．化合物の組合せライブラリを合成する方法において、 − 反応段に従って、反応させるべきシントンを複数のグループに分割する段階； − 特定の反応段におけるシントン又は１つの反応段の生成物を複数のサブセットにさらに分割し、ここで各サブセットのそれぞれのメンバがかかる組合せライブラリに対する寄与に対応しているような段階、を含んで成り、サブセットのうちの少なくとも１つが先行の又は後続の反応段からの寄与と組合わされるべきでない、方法。 59．反応段の生成物が、各々実質的に同じ組成をもつアリコートに分割され、各々のアリコートが後続の反応段からの異なるサブセットと反応させられる請求項58に記載の方法。 60．反応段の生成物が、各々実質的に同じ組成をもつアリコートに分割され、各々のアリコートが後続する反応段からの異なるシントンと反応させられる請求項58に記載の方法。 61．各々の寄与に、かかる寄与を一意的に識別するタグを結びつけるための手段、及びかかるタグを参照することにより組合せライブラリ内でかかる寄与を含有する化合物を識別するための手段をさらに含んで成る請求項51に記載の装置。 62．反応段が分割されて生じた少なくとも２つのアリコートが前記生成物の異なる部分を含有している、請求項59に記載の方法。 63．反応段が分割されて生じた少なくとも２つのアリコートが前記生成物の異なる部分を含有している、請求項60に記載の方法。