JP2000507556A - ケモカインのカルボン酸インドール阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規なカルボン酸インドール化合物およびケモカイン、インターロイキン−８（ＩＬ−８）によって媒介される症状の治療における使用のための組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ケモカインのカルボン酸インドール阻害剤 発明の分野 本発明は、新規な一群のカルボン酸インドール化合物、その製法、ＩＬ−８、 ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２媒介疾患の治療におけるその使 用ならびにかかる治療における使用のための医薬組成物に関する。 発明の背景 好中球誘引物質／活性化タンパク質−１ (ＮＡＰ−１)、単球由来好中球走化 性因子(ＭＤＮＣＦ)、好中球活性化因子（ＮＡＦ）およびＴ−細胞リンパ球走化 性因子などの多種の名称がインターロイキン−８（ＩＬ−８）につけられている 。インターロイキン−８は、好中球、好塩基球およびＴ−細胞のサブセットの化 学的誘引物質である。それは、ＴＮＦ、ＩＬ−１α、ＩＬ−１βまたはＬＰＳに 曝露されたマクロファージ、繊維芽細胞、内皮細胞および上皮細胞を包含する大 部分の有核細胞によって、ならびにＬＰＳまたはＦＭＬＰのごとき走化性因子に 曝露されたときの好中球自体によって生産される。M．Baggiolini et al.，J．C lin．Invest．84，1045(1989)；J．Schroder et al.，J．Immunol．139，3474 (1987)およびJ．Immunol．144，2223(1990)；Strieter，et al，Science 243， 1467(1989)およびJ．Biol．Chem．264，10621(1989)；Cassatella et al.，J． Immunol．148，3216(1992)。 Ｇｒｏα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２もまた、ケモカインαファミ リーに属する。ＩＬ−８と同様、これらのケモカインもまた、異なる名称で呼ば れている。例えば、ＧＲＯα、β、γは、各々ＭＧＳＡα、β、およびγと称さ れている(Melanoma Growth Stimulating Activity)、Richmond et al.，J． Cell Physiology 129，375(1986)およびChang et al.，J．Immunol 148，451 (1992)参照。ＣＸＣモチーフの直前にＥＬＲモチーフを有するα−ファミリーの 全ケモカインは、ＩＬ−８Ｂレセプターに結合する。 ＩＬ−８、Ｇｒｏα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８は 、イン・ビトロで多数の機能を刺激する。それらは全て、好中球の化学誘引物質 特性を有することが明らかにされたが、ＩＬ−８およびＧＲＯαはＴ−リンパ球 および好塩基球走化性活性を示した。加えて、ＩＬ−８は、正常およびアトピー 性個体の両方由来の好塩基球からのヒスタミン放出を誘導することができ、さら にＩＬ−８は、好中球からのリゾチーム酵素放出および呼吸性バーストを誘導す ることができる。ＩＬ−８は、また、改めてタンパク質を合成することなくＭａ ｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の好中球での表面発現を増加させることが明ら かにされた。このことが好中球の管内皮細胞への付着の増加に寄与しているかも しれない。多くの既知の疾患は、広範囲に及ぶ好中球浸潤によって特徴付けられ る。ＩＬ−８、Ｇｒｏα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２は、好中球の蓄 積および活性化を促進するので、これらのケモカインは、乾癬および慢性関節リ ウマチを含め、広範囲の急性および慢性炎症障害において関係している、Baggio lini et al.，FEBS Lett．307，97(1992)；Miller et al.，Crit Rev．Immunol ．12，17(1992)；Oppenheim et al.，Annu．Rev．Immunol．9，617(1991)；Seit z et al.，J．Clin．Invest．87，463(1991)；Miller et al.，Am．Rev．Respir ．Dis．146，427(1992)；Donnely et al.，Lancet 341，643(1993)。さらに、Ｅ ＬＲケモカイン（ＣＸＣモチーフの直前にアミノ酸ＥＬＲモチーフを含有してい るもの）は、また、止血にも関係している。Strieter et al.，Science 258，17 98(1992)。 イン・ビトロで、ＩＬ−８、Ｇｒｏα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２ は、７−トランスメンブラン、Ｇ−タンパク質−結合性ファミリーのレセプター に結合し、かつ該レセプターを活性化すること、特に、ＩＬ−８レセプター、最 も顕著にはＢ−レセプターに結合することによって、好中球形状変化、走化性、 顆粒放出および呼吸性バーストを誘導する。Thomas et al.，J．Biol．Chem． 266，14839(1991)；およびHolmes et al.，Science 253，1278(1991)。該レセプ ターファミリーの構成分子に対する非−ペプチド小型分子のアンタゴニスト の開発には、先例がある。再考のために、R．Freidinger：Progress in Drug Research，Vol．40，pp．33-98，Birkhauser Verlag，Basel 1993を参照のこと 。したがって、ＩＬ−８レセプターは、新規な抗−炎症剤を開発するための将来 有望な標的である。 ２つの高親和性ヒトＩＬ−８レヤプター(７７％相同性）、すなわち、ＩＬ− −８だけと高親和性で結合するＩＬ−８Ｒα、およびＩＬ−８とならびにＧＲＯ −α、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２と高親和性で結合するＩＬ−８Ｒβ が特徴付けられた。Holmes et al.，前掲；Murphy et al.，Science 253，1280 (1991)；Lee et al.，J．Biol．Chem．267，16283(1992)；LaRosa et al.，J． Biol．Chem．267，25402(1992)；およびGayle et al.，J．Biol．Chem．268， 7283(1993)。 当該分野において、依然として、ＩＬ−８αまたはβレセプターとの結合能を 有する化合物に適する治療についての要求がある。したがって、ＩＬ−８産生の 増加（好中球およびＴ−細胞サブセットの炎症部位への走化性の原因である）に 付随した症状は、ＩＬ−８レセプター結合の阻害剤である化合物によって利益を 得るであろう。 発明の概要 本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物ならびに式（Ｉ）の化合物および医薬上許 容される希釈剤または担体を有してなる医薬組成物に関する。 本発明は、ケモカインがＩＬ−８αまたはβレセプターに結合するものである ケモカイン媒介疾患の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその 医薬上許容される塩を投与することからなる方法を提供する。特に、ケモカイン はＩＬ−８である。 本発明はまた、レセプターへのＩＬ−８の結合を阻害する必要がある哺乳動物 におけるその阻害方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与 することからなる方法にも関する。 本発明の方法に有用な式（Ｉ）の化合物は、構造式：［式中、 Ｒは、Ｘ−（ＣＨ₂）_n−Ｒ₆であり； Ｘは、酸素または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり； Ｒ₆は、置換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキル、置換されていてもよいＣ_3-7 シクロアルケニル、または置換されていてもよいアリールであり； ｎは０または１、２、３もしくは４の整数であり； Ｒ₁は水素、ハロゲン、ハロ置換されたＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルキル、ヒド ロキシ、Ｃ_1-8アルコキシ、ハロ置換されたＣ_1-8アルコキシ、−（ＣＨ₂）_tアリ ール、Ｏ−（ＣＨ₂）_tアリール、Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ_1-8アルキル、Ｏ−（ＣＨ₂ ）_vＣ（Ｏ）ＯＣ_1-4アルキル、ＮＯ₂、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、Ｎ(Ｒ₃)₂、ＮＨＣ（Ｏ） Ｒ₄、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₅;あるいは、２個のＲ₁基が一緒にメチレンジオキシ環系を形 成してもよく、または２個のＲ₁基が一緒に、置換されていてもよい６員飽和も しくは不飽和環系を形成してもよく； ｓは、１、２または３の整数であり； ｖは、１、２、３または４の整数であり； ｍは、０または１もしくは２の整数であり； ｔは、０または１、２、３もしくは４の整数であり； Ｒ₂は、置換されていてもよいＣ_{1 ‐8}アルキルであり； Ｒ₃は、独立して水素またはＣ_1-4アルキルであるか、あるいはそれらが結合し ている窒素と一緒になって５ないし７員飽和もしくは不飽和環を形成し; Ｒ₄は、独立して水素またはＣ_1-4アルキルであり； Ｒ₅は、水素、置換されていてもよいＣ_{1 ‐8}アルキル、またはＣ_{1 ‐8}アルコキ シを意味する； 但し、Ｒ₁が水素、ｓが１、ＸがＯ、ｎ＝１ならば、Ｒ₆は置換されていないフ ェニル以外の基であり； ｓ＝３、Ｒ₁が４−５メチレンジオキシ環、２−クロロ、ｎ＝１、Ｘ＝Ｏなら ば、Ｒ₆は２，６−ジフルオロ置換フェニル以外の基であり； ｓ＝３、Ｒ₁が４−５メチレンジオキシ環、２−クロロ、ｎ＝１、Ｘ＝Ｏなら ば、Ｒ₆は２‐または４−Ｃ（Ｏ）₂Ｈ置換フェニル以外の基であり； ｓ＝３、Ｒ₁が４−５メチレンジオキシ環、２−クロロ、ｎ＝１、Ｘ＝０なら ば、Ｒ₆は３−フェニルオキシ置換フェニル以外の基である］ によって示される化合物、またはその医薬上許容される塩である。 発明の詳細な記載 式（Ｉ）の新規な化合物はまた、ＩＬ−８またはＩＬ−８αおよびβレセプタ ーに結合する他のケモカインの阻害の必要性のあるヒト以外の哺乳動物の獣医学 的治療に関連して使用してもよい。動物において治療的または予防的処置のため のケモカイン媒介疾患は、治療方法のセクションにおいて本明細書で記載される ような症状を包含する。 適当には、Ｒ₆は、置換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキル、置換されてい てもよいＣ_3-7シクロアルケニル、または置換されていてもよいアリール; （ここに、ｎは、０または１、２、３または４の整数である）である。好ましく は、Ｒ₆は、置換されていてもよいＯ−（ＣＲ₈Ｒ₉）_n−アリール（ここに、ベン ジルオキシ基におけるように、アリールはフェニルであって、ｎは、好ましくは １である）である。 Ｒ₆シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリール環は、独立して、１ま たはそれ以上の回数、ハロゲン;ヒドロキシ;ヒドロキシ置換Ｃ_1-10アルキル;メ チル，エチル，プロピル，イソプロピルまたはt-ブチルのごときＣ_1-10アルキル ;ＣＦ₃のごときハロ置換Ｃ_1-10アルキル;メトキシ，エトキシ，イソプロピルオ キシまたはプロピルオキシのごときＣ_1-10アルコキシ;メトキシメトキシまたは トリフルオロメトキシのごとき置換されていてもよいＣ_1-10アルコ キシ;メチルチオのごときＳ−Ｃ_1-10アルキル;２,２−ジメチルプロパノイルの ごときＣ（Ｏ）Ｃ_1-10アルキル；Ｃ（Ｏ）₂Ｈ;シアノ、ニトロ;フェノキシのご ときアリールオキシ（ここに、アリール環は、本明細書中で定義されるように置 換されていてもよい）；フェニルのごとき置換されていてもよいアリール、ベン ジルまたはフェネチルのごとき置換されていてもよいアリールアルキル、テトラ ゾールのごとき置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていても よいヘテロアリールアルキル（ここに、これらのアリールおよびヘテロアリール 基は、１または２個の、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ_{1- 10} アルコキシ;Ｓ（Ｏ）_mＣ_1-10アルキル（ここに、ｍは０、１または２である） ；Ｎ（Ｒ₃）₂基におけるようなアミノ、モノおよびジ−置換アミノ;Ｃ_1-10アル キルまたはＣＦ₃のごときハロ置換Ｃ_1-10アルキルによって置換されていてもよ い）により置換されていてもよい。 適当には、Ｒ₆は、Ｃ_3-7シクロアルキル基であり、好ましくはシクロヘキシル メトキシのごときシクロヘキシル環である。 適当には、Ｘは、酸素またはＣ（Ｏ）ＮＨ−、好ましくは酸素である。ＸがＣ （Ｏ）ＮＨならば、Ｒ₆は好ましくはアリールであって、ｎは０である。 適当には、Ｒ₁は水素、ハロゲン、ハロ置換Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルキル、 ヒドロキシ、Ｃ_1-8アルコキシ、ハロ置換Ｃ_1-8アルコキシ、Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ− Ｃ_1-8アルキル、−（ＣＨ₂）_tアリール、Ｏ−（ＣＨ₂）、アリール、−Ｏ− （ＣＨ₂）ｖＣ（Ｏ）ＯＣ_1-4アルキル、ＮＯ₂、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、Ｎ（Ｒ₃）₂、Ｎ ＨＣ（Ｏ）Ｒ₄、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₅であり、または２個のＲ₁基が一緒になってメチ レンジオキシ環系を形成してもよく、または２個のＲ₁基が一緒になって、置換 されていてもよい６員飽和もしくは不飽和環系を形成してもよい（ここに、ｓは １、２、３または４の整数であり；ｔは０または１、２、３もしくは４の整数で あり；ｖは１、２、３または４の整数であって；ｍは０または１または２の整数 である）。 好ましくは、フェニル環がモノ置換されるならば、Ｒ₁基は４位にある。フェ ニル環がメチレンジオキシ基によって置換されるならば、それは、好ましくは３ ， ４−位であって；より好ましくは、フェニル環は、別のＲ₁基、例えばハロゲン 、好ましくはフッ素または塩素によってさらに置換されていてもよい。２個のＲ₁ 基が６員飽和または不飽和環系を形成するならば、その環は、０ないし２個の 二重結合を含んでもよく、好ましくは、本明細書に定義されるように置換されて いてもよいナフチル環系を形成する芳香族環である。Ｒ₁の好ましい置換基は、 ＮＯ₂、ＯＣＦ₃、ＯＣＨ₃、ベンジルオキシ、フェノキシ、水素またはハロゲン 、好ましくはフッ素もしくは塩素、より好ましくは塩素である。 適当には、Ｒ₂は、置換されていてもよいＣ_1-8アルキルである。 適当には、Ｒ₃は、独立して、水素またはＣ_1-4アルキルであるか、またはそれ らが結合している窒素と一緒になって、５ないし７員飽和もしくは不飽和環、例 えば、ピロール、ピペリジンもしくはピリジンを形成する。 適当には、Ｒ₄は、独立して、水素またはＣ_1-4アルキルである。 適当には、Ｒ₅は水素、置換されていてもよいＣ_1-8アルキルまたはＣ_1-8アル コキシである。 適当には、Ｒ₈およびＲ₉は、独立して、水素またはＣ_1-4アルキルである。 式（Ｉ）の例示された化合物は： 1-(2-クロロ-4,5-メチレンジオキシベンジル)-5-(4-メトキシベンジルオキシ)イ ンドール-2-カルボン酸; 1-(2-クロロ-4,5-メチレンジオキシベンジル)-5-(4-トリフルオロメチルベンジ ルオキシ)インドール-2-カルボン酸; 5-ベンジルオキシ-1-(2-クロロ-4,5-メチレンジオキシベンジル)インドール-2- カルボン酸; 1-(2-クロロ-4,5-メチレンジオキシベンジル)-5-(3-トリフルオロメチルベンジ ルオキシ)インドール-2-カルボン酸; 1-(2-クロロ-4,5-メチレンジオキシベンジル)-5-[(R)-1-フェニルエトキシ]イン ドール-2-カルボン酸; 1-(2-クロロ-4,5-メチレンジオキシベンジル)-5-(2-トリフルオロメチルベンジ ルオキシ)インドール-2-カルボン酸; 1-(2-クロロ-4,5-メチレンジオキシベンジル)-5-(2-メトキシベンジルオキシ)イ ンドール-2-カルボン酸; 1-(2-クロロ-4,5-メチレンジオキシベンジル)-5-(2,6-ジクロロベンジルオキシ) インドール-2-カルボン酸; 1-(2-クロロ-4,5-メチレンジオキシベンジル)-5-[(S)-1-フェニルエトキシ]イン ドール-2-カルボン酸; 1-(2-クロロ-4,5-メチレンジオキシベンジル)-5-(4-カルボキシベンジルオキシ) インドール-2-カルボン酸; 1-(2-クロロ-4,5-メチレンジオキシベンジル)-5-(3-メトキシベンジルオキシ)イ ンドール-2-カルボン酸; 1-(2-クロロ-4,5-メチレンジオキシベンジル)-5-シクロヘキシルメトキシインド ール-2-カルボン酸; 1-(2-クロロ-4,5-メチレンジオキシベンジル)-5-(3-カルボキシベンジルオキシ ）インドール-2-カルボン酸; 1-(2-クロロ-4,5-メチレンジオキシベンジル)-5-[4-(1H)-テトラゾイルベンジル オキシ]インドール-2-カルボン酸; 1-(2-クロロ-4,5-メチレンジオキシベンジル)-5-(N-フェニルカルボキサミド)イ ンドール-2-カルボン酸; 1-(2-クロロ-4,5-メチレンジオキシベンジル)-5-(2-フェノキシベンジルオキシ) インドール-2-カルボン酸 を包含する。 本明細書中で使用されるように、特記しないかぎり、「置換されてもよい」は 、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のごときハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ 置換Ｃ_1-10アルキル；メトキシまたはエトキシのごときＣ_1-10アルコキシ；メチ ルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルのごときＳ（Ｏ）_mＣ_1-10 アルキル（ここに、ｍは０、１または２）；Ｎ（Ｒ₃）₂基におけるようなアミノ 、モノおよびジ置換アミノ；メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔ − ブチルのごときＣ_1-10アルキル；ＣＦ₃のごときハロ置換Ｃ_1-10アルキル；フェ ニルのごとき置換されていてもよいアリール、ベンジルまたはフェネチルのごと き置換されていてもよいアリールアルキル（ここに、これらのアリール基は、１ ないし２回、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ_1-10アルコキ シ；Ｓ（Ｏ）_mＣ_1-10アルキル；Ｎ（Ｒ₃）₂基におけるようなアミノ、モノおよ びジ置換アミノ；Ｃ_1-10アルキル、またはＣＦ₃のごときハロ置換Ｃ_1-10アルキ ルによって置換されていてもよい）のような基を意味する。 適当な医薬上許容される塩は、当業者によく知られており、塩酸、臭化水素酸 、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石 酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息高酸、 サリチル案、フェニル酢酸およびマンデル酸のごとき無機および有機酸の塩基性 塩を包含する。さらに、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩はまた、例えば 、置換基がカルボキシ基を含むならば、医薬上許容されるカチオンといっしよに 形成され得る。適当な医薬上許容されるカチオンは、当業者によく知られており 、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウムおよび第４アンモニウムカチオンを包 含する。 式（Ｉ）の化合物の好ましい塩形態は、ナトリウム塩である。 本明細書に使用されるように、以下の用語は次のことを包含する。 ・「ハロ」は、全ハロゲン、すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨード である。 ・「Ｃ_1-10アルキル」または「アルキル」は、鎖の長さを別に限定しないかぎり 、１ないし１０個の炭素原子の直鎖および分枝鎖基の両方であり、メチル、エチ ル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチ ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−フェニル等を包含するがそれらに限定されない。 ・「シクロアルキル」は、本明細書中で、環状基、好ましくは３ないし８個の炭 素原子の環状基を意味するために使用され、シクロプロピル、シクロペンチル、 シクロヘキシル等を包含するがそれらに限定されない。 ・「シクロアルケニル」は、本明細書中で、１またはそれ以上の不飽和結合を有 する環状基、好ましくは３ないし８個の炭素原子の環状基を意味するために使用 され、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルを包含するがそれらに限定され ない。 ・「アルケニル」は、本明細書で全ての場合で、鎖の長さを限定しないかぎり、 ２ないし１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖を意味するために使用され、エテ ニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブ テニル、２−ブテニル等を包含するがそれらに限定されない。 ・「アリール」は、フェニルおよびナフチル環である。 ・「ヘテロアリール」（それ自体かまたはいずれかの組合せ、例えば「ヘテロア リールオキシ」もしくは「ヘテロアリールアルキル」において）は、１またはそ れ以上の環が、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１またはそれ以上のヘ テロ原子を含んでいる５−１０員芳香族環系、例えば、限定されないが、ピロー ル、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル 、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリア ゾール、イミダゾール、またはベンズイミダゾールである。 ・「複素環式」（それ自体かまたはいずれかの組合せ、例えば「ヘテロシクリル アルキル」において）は、１またはそれ以上の環が、Ｎ、ＯまたはＳからなる群 から選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいる飽和または部分的不 飽和４−１０員環系；例えば、限定されないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペ ラジン、モルホリン、テトラヒドロピランまたはイミダゾリジンである。 ・本明細書中で使用される用語「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキ ル」もしくは「ヘテロシクリックアルキル」は、特記しないかぎり、本明細書で 定義されたようなアリール、ヘテロアリールまたは複素環式基に結合した前記で 定義されたようなＣ_1-8アルキルを意味する。 ・「スルフィニル」は、対応する硫化物の酸化物Ｓ（Ｏ）であり、「チオ」なる 語は硫化物を意味し、「スルホニル」なる語は完全に酸化されたＳ（Ｏ）₂基を 意味する。 式（Ｉ）の化合物は、合成法を適用することによって得られ、そのいくつかを 下記の反応図式にて説明する。これらの反応図式に与えられた合成は、本明細書 において概説される反応との適合性を達成するのに反応させる種々の異なるＲお よびＲ₁基を有し、適宜保護された任意の置換基を用いて式（Ｉ）の化合物を生 成するのに、適用できる。その場合、その後の脱保護により、次いで一般に開示 される天然の化合物を得る。いったんインドール核が確立されると、さらなる式 （Ｉ）の化合物を、当業者に周知の官能基相互転換についての標準法を適用する ことによって調製することができる。 Ｒ₁＝アルキルまたはアリールアルキルである式Ｉの化合物を反応図式１に記 載の方法と類似の方法によって調製する。反応図式１ １−反応図式１を、非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＴＨＦ）および ６−クロロピペロニルクロリド中で強塩基（例えば、水素化ナトリウムまたは水 素化カリウム）と反応させることでアルキル化し、２−反応図式１を得る。極性 溶媒（例えば、酢酸エチルまたはエタノール）中、水素雰囲気下で２−反応図式 １ を適当な水素化触媒（例えば、炭素上のパラジウム）で処理し、３−反応図式 １ を得る。該物質は、非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＴＨＦ）および ハロゲン化アルキル中で強塩基（例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウ ム）での処理によってアルキル化することができる。別法で、４−反応図式１は 、非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＮ−メチルモルホリン）中における 第１級または第２級アルコール（例えば、ベンジルまたは複素環式−置換ベンジ ル）、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸エステル（例えば、アゾ ジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピル）での処理によっ て調製できる。水酸化物塩基（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまた は水酸化リチウム）で処理することによって４−反応図式１をケン化して、カル ボン酸５−反応図式１を得てもよい。反応図式２ Ｒ₁が４−（２−テトラゾリル）ベンジルである式Ｉの化合物は、反応図式２ に記載の方法に類似の方法によって調製される。非プロトン性溶媒（例えば、Ｄ ＭＦまたはＴＨＦ）および４−シアノベンジルブロミド中で１−反応図式２を強 塩基（例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム）で処理し、２−反応図 式２ を得る。該物質は、トルエン中でのアジ化ナトリウムおよび塩化トリメチル スズでの処理によってテトラゾール３−反応図式２に変換される。３−反応図式 ２ を水酸化物塩基（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リ チウム）での処理によってケン化して、カルボン酸４−反応図式２を得てもよい 。 式（Ｉ）の化合物の医薬的酸付加塩は既知の方法、例えば、適当な溶媒の存在 下で適量の酸でそれを処理することによって得てもよい。 実施例において、全ての温度は、摂氏（℃）である。マススペクトルは、特記 しないかぎり、高速原子衝撃を用いるＶＧＺａｐマススペクトロメーターで行っ た。¹Ｈ−ＮＭＲ（以後、「ＮＭＲ」という）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａ Ｍ２５０またはＡｍ４００スペクトロメーターを用いて、各々２５０ＭＨｚまた は４００ＭＨｚで記録された。示される多重度は：ｓ＝１重、ｄ＝２重、ｔ＝３ 重、ｑ＝４重、ｍ＝多重であり、ｂｒは幅広いシグナルを示す。Ｓａｔ．は、飽 和溶液を示し、ｅｑは、主要反応物に相対的な試薬のモル当量の割合を示す。 フラッシュクロマトグラフィーは、Merck Silica gel 60（２３０−４００メ ッシュ）で行う。 合成例 本発明を、ここに、以下の実施例との関連で記載するが、それは単なる例示で あり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきでない。全ての温度は 摂氏において与えられ、溶媒は全て最も利用しうる純度であり、反応は全て、特 記しないかぎり、アルゴン雰囲気下で無水条件下で行う。 実施例１ １−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシベンジル）−５−（４−メトキシ ベンジルオキシ）−インドール−２−カルボン酸の調製 ａ）５−ベンジルオキシ−１−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシベンジ ル）インドール−２−カルボン酸エチル ＤＭＦ（１００ミリリットル（以後「ｍＬ」という）中の水素化ナトリウム（ ２．０３グラム（以後「ｇ」という）(鉱油中６０％)５０．８ミリモル（以後「 ｍｍｏｌ」という）の撹拌懸濁液に、５−ベンジルオキシインドール−２−カル ボン酸エチル（１０．０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、６−クロ ロピペロニルクロリド（１０．４ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、 混合物を水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を水および飽和ブラインで洗浄 し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、濃縮して、油性淡黄色固体を得た。この固 体をエタノールから再結晶化して、標記化合物を白色固体（７．８ｇ、５ ｂ）１−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシベンジル）−５−ヒドロキシ インドール−２−カルボン酸エチル 実施例１（ａ）の化合物（７．８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２５ ０ｍＬ）中に溶解し、該溶液に炭素上の１０％パラジウム（３．９ｇ、５０％ｗ ／ｗ）を加えた。混合物を６０p.s.iにて１６時間Parrシェーカーに置き、次い で、セライト（Celite）でろ過した。溶液を濃縮して、残渣を得、それをカラム クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、 ｃ）１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−５−（４−メト キシベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸エチル 実施例１（ｂ）の化合物(０．１１０ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ)、４−メトキ シベンジルアルコール（０．０６１ｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）およびトリフェニ ルホスフィン（０．１１６ｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）をＮ−メチルモルフィリン （２ｍＬ）中に溶解し、０℃にしてジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０ ．０８９ｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を滴下した。該溶液を室温に加温し、１６時 間撹拌し、その時に濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル 、酢酸エチル／ヘキサン）に付して、標記化合物を白色固体（０．０６０ｇ、４ｄ）１−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシベンジル）−５−（４−メト キシベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸 実施例１（ｃ）の化合物（０．０６０ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬ の１：１ＴＨＦ／エタノールに溶解し、３Ｎ水酸化カリウム（１．２ｍＬ）を加 えた。混合物を１．５時間熱還流し、次いで酢酸エチルで希釈し、３Ｎ ＨＣｌ で酸性化した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ₄)、ろ過し、 濃縮して、標記化合物（０．０５６ｇ、１００％）を得た。エタノール中１．０ 当量の０．１Ｎ水酸化ナトリウムを用いて、標記化合物をナトリウム塩に変換し た。MS(MH⁺):466.0. 実施例２ １−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシベンジル）−５−（４−トリフル オロメチルベンジルオキシ）−インドール−２−カルボン酸の調製 ａ）１−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシベンジル）−５−（４−トリ フルオロメチルベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸エチル ＤＭＦ（２ｍＬ）中水素化ナトリウム（０．０１６ｇ(鉱油中６０％)、０．４ ０２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、１−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシ ベンジル）−５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸エチル（０．１００ｇ 、０．２６８ｍｍｏｌ）を加えた。15分後、４−トリフルオロメチルベンジ ルブロミド（０．０９６ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、混 合物を水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を水および飽和ブラインで洗浄し 、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、ろ過し、濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグ ラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標記化合物を白色固体（ ０．ｂ）１−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシベンジル）−５−（４−トリ フルオロメチルベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸 １−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシベンジル）−５−（４−メトキ シベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸エチルの代わりに１−（２−ク ロロ−４，５−メチレンジオキシベンジル）−５−（４−トリフルオロメチルベ ンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸エチルを用いる以外は実施例１（ｄ ）の手法にしたがって、標記化合物を白色固体（０．１１５ｇ、１００％） 実施例３ ５−ベンジルオキシ−１−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシベンジル） インドール−２−カルボン酸の調製 工程（ａ）において４−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに臭化 ベンジルを用いる以外は実施例２（ａ）−２（ｂ）の手法にしたがって、標記化 実施例４ １−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシベンジル）−５−（３−トリフル オロメチルベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸の調製 工程（ａ）において４−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに３− トリフルオロメチルベンジルブロミドを用いる以外は実施例２（ａ）−２（ｂ） の手法にしたがって、標記化合物を白色固体（０．１０３ｇ、全部で７６％）と して調製した。MS(MH⁺):502.0． 実施例５ １−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−５−［(Ｒ)−１−フ ェニルエトキシ］インドール−２−カルボン酸の調製 工程（ｃ）において４−メトキシベンジルアルコールの代わりに（Ｒ）− （＋）−ｓｅｃ−フェネチルアルコールを用いる以外は実施例１（ａ）−１ （ｄ）の手法にしたがって、標記化合物を黄色固体（０．０５５ｇ、全部で３８ ％）として調製した。MS(MH⁺):450.0． 実施例６ １−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシベンジル）−５−（２−トリフル オロメチルベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸の調製 工程（ｃ）において４−メトキシベンジルアルコールの代わりに２−トリフル オロメチルベンジルアルコールを用いる以外は実施例１（ａ）−１（ｄ）の手法 にしたがって、標記化合物を白色固体（０．１１４ｇ、全部で６８％）として調 製した。MS(MH^-):502.0． 実施例７ １−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシベンジル）−５−（２−メチルオ キシベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸の調製 工程（ｃ）において４−メトキシベンジルアルコールの代わりに２−メトキシ べンジルアルコールを用いる以外は実施例１（ａ）−１（ｄ）の手法にしたがっ て、標記化合物を白色固体（０．０８３ｇ、全部で５０％）として調製した。 MS(MH^-):464.0． 実施例８ １−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシベンジル）−５−（２，６−ジク ロロベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸の調製 工程（ａ）において４−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに２， ６−ジクロロベンジルブロミドを用いる以外は実施例２（ａ）−２（ｂ）の手法 にしたがって、標記化合物を白色固体（０．０９６ｇ、全部で７１％）として調 製した。MS(MH⁺):504.0． 実施例９ １−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシベンジル）−５−［(Ｓ)−１−フ ェニルエトキシ］インドール−２−カルボン酸の調製 工程（ｃ）において４−メトキシベンジルアルコールの代わりに（Ｓ）− （−）−ｓｅｃ−フェネチルアルコールを用いる以外は実施例１（ａ）−１ （ｄ）の手法にしたがって、標記化合物を黄色固体（０．０６８ｇ、全部で４５ ％）として調製した。MS(MH^-):448.2． 実施例１０ １−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシベンジル）−５−（４−カルボキ シベンジルオキシ）−インドール−２−カルボン酸の調製 工程（ａ）において４−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに４− （ブロモメチル）安息香酸メチルを用いる以外は実施例２（ａ）−２（ｂ）の手 法にしたがって、標記化合物を白色固体（全部で３０％）として調製した。 MS(MH^-):478.0．実施例１１ １−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシベンジル）−５−（３−メチルオ キシベンジルオキシ）−インドール−２−カルボン酸の調製 工程（ａ）において４−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに３− メトキシベンジルクロリドを用いる以外は実施例２（ａ）−２（ｂ）の手法にし たがって、標記化合物を白色固体（０．０８２ｇ、全部で６６％）として調製し た。MS(MH⁺):466.0． 実施例１２ １−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシベンジル）−５−シクロヘキシル メトキシインドール−２−カルボン酸の調製 工程（ａ）において４−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりにシク ロヘキシルメチルブロミドを用いる以外は実施例２（ａ）−２（ｂ）の手法にし たがって、標記化合物を白色固体（０．０８３ｇ、全部で７０％）として調製し た。MS(MH⁺):442.0． 実施例１３ ５−（３−カルボキシベンジルオキシ）−１−（２−クロロ−４，５−メチレン ジオキシベンジル）インドール−２−カルボン酸の調製 工程（ａ）において４−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりに３− （ブロモメチル）安息香酸メチルを用いる以外は実施例２（ａ）−２（ｂ）の手 法にしたがって、標的化合物を白色固体（０．０９０ｇ、全部で７０％）として 調製した。MS(MH^-):478.0． 実施例１４ １−（２−クロロ４，５−メチレンジオキシベンジル）−５−［４−（１Ｈ）− テトラゾリルベンジルオキシ］−インドール−２−カルボン酸の調製 ａ）１−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシベンジル）−５−（４−シク ロベンジルオキシ）−インドール−２−カルボン酸エチル ４−トリフルオロメチルベンジルブロミドの代わりにａ−ブロモ−ｐ−トルニ トリルを用いる以外は実施例２（ａ）の手法にしたがって、標記化合物を白色固 ｂ）１−（２−クロロ−４，５−メチレンジキシベンジル）−５−［４−（１Ｈ ）−テトラゾリルベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸エチル 塩化トリメチルスズ（０．４８９ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリ ウム（０．２００ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（１０ｍＬ）中で １０分間撹拌し、その時に実施例１４（ａ）の化合物（０．１５０ｇ、０．３０ ７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を還流温度にで４８時間撹拌し、その時 にメタノール／１Ｎ塩酸の１：１混合物（１０ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹 拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和ブラインで連続的 に洗浄した。有機層を集め、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、濃縮して残渣を得、 それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／塩化メチレン）に よって精製して、標記化合物を白色固体（０．１２１ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ） ｃ）１−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシベンジル）−５−［４−（１ Ｈ）−テトラゾリルベンジルオキシ］インドール−２−カルボン酸 １−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシベンジル）−５−（４−メトキ シベンジルオキシ）インドール−２−カルボキシレートの代わりに１−（２−ク ロロ−４，５−メチレンジオキシベンジル）−５−［４−（１Ｈ）−テトラゾリ ルベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸エチルを用いる以外は実施例１ （ｄ）の手法にしたがって、標記化合物を灰白色の固体（０．０９６ｇ、全部で ６３％）として調製した。MS(MH^-):502.3． 実施例１５ １−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシベンジル）−５−（Ｎ−フェニル カルボキサミド）−インドール−２−カルボン酸の調製 ａ）１−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシベンジル）−５−トリフルロ メタンスルホニルオキシインドール−２−カルボン酸エチル 実施例１（ｂ）の化合物（８３２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニル トリフルオロメタンスルホンイミド（８１６．９ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の乾 燥塩化メチレン（６ｍＬ）中溶液を氷浴中で冷却し、トリエチルアミン（２４０ ．８ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、０．３３ｍＬ）を３０分にわたり加えた。得られ た混合物を０℃で１時間保持し、室温まで温めた。反応混合物を室温にて１６時 間撹拌した。次いで、反応混合物をエーテルで希釈し、水、１Ｎ ＮａＯＨ(２ｘ )、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、減圧下 で濃縮して、標記化合物（１．０５ｇ、９３％）を得た。 MS(M+H⁺):490.0． ｂ） １−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシベンジル）−５−（Ｎ−フ ェニルカルボキサミド）インドール−２−カルボン酸エチル 実施例１５（ａ）の化合物(３５５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン (１４１．７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ)、トリフェニルホスフィン(１ ２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ)、酢酸パラジウム（５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ ）およびアニリン（１．３０ｇ、１４ｍｍｏｌ、１．２７ｍＬ）のＤＭＦ（４ｍ Ｌ）中混合物を一酸化炭素で５分間パージし、ＣＯバルーン下６０℃にて１６時 間撹拌し、次いで室温まで冷却した。反応混合物をブラインで希釈し、エーテル で抽出し、１Ｎ ＨＣｌで、次いでブラインで中性になるまで洗浄した。有機層 をＭｇＳＯ₄で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、得られた液体をシリカゲル上 のクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル；１：１）に付し、標記化合物（ ２７０ｍｇ、７８％）を得た。MS(M+H⁺):477.1． ｃ）１−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシベンジル）−５−（Ｎ−フェ ニルカルボキサミド）インドール−２−カルボン酸 １−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシベンジル）−５−（４−メトキ シベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸エチルの代わりに１−（２−ク ロロ−４，５−メチレンジオキシベンジル）−５−（Ｎ−フェニルカルボキサミ ド）インドール−２−カルボン酸エチルを用いる以外は実施例１（ｄ）の手法に したがって、標記化合物を白色固体（１２２ｍｇ、９３％）として得た。 MS(M+H⁺):448.0． 実施例１６ １−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシベンジル）−５−（２−フェノキ シベンジルオキシ）−インドール−２−カルボン酸の調製 ａ）２−フェノキシベンジルアルコール ２−フェノキシ安息香酸（２．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に溶解し 、１５分にわたってＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（４４３ｍｇ、１１ ．７ｍｍｏｌ）溶液に滴下した。５分後、水（０．４４ｍＬ）をゆっくりと加え 、次いで１５％ＮａＯＨ水溶液（０．４４ｍＬ）および水（１．３３ｍＬ）を加 えた。固体を真空ろ過によって除去し、ろ液を濃縮して、標記化合物（２．１ｇ 、 ｂ）１−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシベンジル）−５−（２−フェ ノキシベンジルオキシ）インドール−２−カルボン酸エチル 工程（ｃ）において４−メトキシベンジルアルコールの代わりに２−フェノキ シベンジルアルコールを用いる以外は実施例１（ｃ）−１（ｄ）の手法にしたが って、標記化合物を白色固体（２４３ｍｇ、９５％）として調製した。 MS(M-H^-):526.0． 治療方法 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をヒト、または他の哺乳動物 における、かかる哺乳動物の細胞、例えば、限定されないが、単球および／また はマクロファージあるいはＩ型またはＩＩ型レセプターとも称されるＩＬ−８α またはβレセプターに結合する他のケモカインによる過剰なまたは制御されない ＩＬ−８サイトカイン生産によって悪化されるかあるいは引き起こされるいずれ かの疾患の予防的または治療的処置のための薬剤の製造に使用することができる 。 したがって、本発明は、ケモカインがＩＬ−８αまたはβレセプターに結合す るケモカイン媒介疾患の治療法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその 医薬上許容される塩を投与することからなる方法を提供する。特に、ケモカイン は、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８ である。 式（Ｉ）の化合物は、サイトカインの機能、特にＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯ β、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８が生物学的に制御されて、生理学 的機能の正常なレベルまで、ある場合には、正常より下のレベルまで減少して、 症状を改善するように、かかるサイトカインの機能を阻害するのに十分な量で投 与される。例えば、本発明のこの状況において、異常なレベルのＩＬ−８、ＧＲ Ｏα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８は：（ｉ）１ピコグ ラム／ｍＬより多いかまたは等しいレベルの遊離のＩＬ−８；（ｉｉ）正常な生 理学的レベルより大きなレベルのいずれかの細胞に結合したＩＬ−８、ＧＲＯα 、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８；または（ｉｉｉ）ＩＬ −８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８が、各々 、産生される細胞または組織にてＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、Ｎ ＡＰ−２またはＥＮＡ−７８が基底レベルより大きなレベルで存在するものを構 成する。 過剰なまたは制御されないＩＬ−８生産が疾患の悪化および／または発病に関 係している多くの疾患が存在する。ケモカイン媒介疾患は、乾癖、アトピー性皮 膚炎、関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、 クローン病、潰瘍性大腸炎、卒中、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラ ム陰性セプシス、毒性ショック症候群、心臓および腎臓の再潅流障害、糸球体腎 炎、血栓症、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、同種移植拒絶、マラリア、 再狭窄症、脈管形成または望ましくない造血幹細胞放出を包含する。 これらの疾患は、主に、多量の好中球浸潤、Ｔ−細胞浸潤、または新血管新生 成長により特徴付けられ、好中球の炎症部位への走化性または内皮細胞の方向性 成長の原因となるＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２または ＥＮＡ−７８生産に関連付けられる。他の炎症性サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮ ＦおよびＩＬ−６）と対照的に、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、Ｎ ＡＰ−２またはＥＮＡ−７８は、好中球走化性、限定はしないが、エラスターゼ 放出を含む酵素放出ならびにスーパーオキシド生産および活性化を促進する独特 の特性を有する。ＩＬ−８Ｉ型またはＩＩ型レセプターによって働いているα− ケモカイン、特にＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２または ＥＮＡ−７８は、内皮細胞の方向性成長を促進することによって腫瘍の新血管形 成を促進し得る。したがって、ＩＬ−８誘発の走行性または活性化を阻害するこ とで、好中球浸潤における直接的な減少がもたらされるであろう。 式（Ｉ）の化合物は、好中球の走化性および活性化における減少によってわか るように、ＩＬ−８アルファまたはベータレセプターに結合して、ＩＬ−８がこ れらのレセプターに結合することを阻害するのに十分な量で投与される。式（Ｉ ）の化合物がＩＬ−８結合の阻害剤であるという知見は、本明細書に記載のイン ・ビトロでのレセプター結合アッセイにおける式（Ｉ）の化合物の作用に基づく 。式（Ｉ）の化合物は、組換えＩ型およびＩＩ型ＩＬ−８レセプターの両方の二 元的阻害剤であることが明らかとなった。好ましくは、該化合物は、一方だけの レセプター、好ましくはＩＩ型の阻害剤である。 本明細書に記載のように、「ＩＬ−８媒介疾患または疾患状態」なる語は、Ｉ Ｌ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、またはＮＡＰ−２それ自体の生産によ るか、またはＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、またはＮＡＰ−２で他 のモノカイン、例えば、限定はされないがＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦの放 出を引き起こすことによるかによって、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯ γ、またはＮＡＰ−２が役割を果たす、いずれかのまたは全ての疾患状態を示す 。例えば、ＩＬ−１が主成分であって、その生産または作用がＩＬ−８に対する 応答において悪化または分泌される疾患は、したがって、ＩＬ−８によって媒介 される疾患とみなされるであろう。 本明細書に使用されるように、「ケモカイン媒介疾患または疾患状態」なる語 は、ＩＬ−８αまたはβレセプターに結合するケモカイン、例えば、限定はされ ないがＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２が役割を果た す、いずれかのおよび全ての疾患状態を示す。これは、ＩＬ−８そのものの生産 によるか、またはＩＬ−８が他のケモカイン、例えば、限定はされないがＩＬ− １、ＩＬ−６またはＴＮＦの放出を引き起こすかのいずれかによってＩＬ−８が 役割を果たす疾患状態を包含するであろう。例えば、ＩＬ−１が主成分であって 、その生産または作用がＩＬ−８に対する応答において悪化または分泌される疾 患状態は、したがって、ＩＬ−８によって媒介される疾患状態とみなされるであ ろう。 本明細書に使用されるように、「サイトカイン」なる語は、細胞の機能に影響 し、免疫、炎症または造血応答において細胞間の相互作用を調節する分子である 分泌ポリペプチドを示す。サイトカインは、どの細胞がそれらを生産するかにか かわらず、モノカインおよびリンホカインを包含するが、それらに限定されない 。例えば、モノカインは、一般に、単核細胞、例えば、マクロファージおよび／ または単球によって生産および分泌されるものをいう。しかしながら、多くの他 の細胞、例えばナチュラルキラー細胞、繊維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細 胞、脳星状細胞、骨髄基質細胞、表皮性（epideral）ケラチノサイトおよびＢ− リンパ球もまた、モノカインを生産する。リンホカインは、一般に、リンパ球に よって生産されるものをいう。サイトカインの例は、インターロイキン−１(Ｉ Ｌ−1)、インターロイキン−６(ＩＬ−６)、インターロイキン−８(ＩＬ−８)、 腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子−ベータ（ＴＮＦ−β）を 包含するが、それらに限定されない。 本明細書に使用されるように、「ケモカイン」なる語は、前記の「サイトカイ ン」なる語と同様に、細胞の機能に影響し、免疫、炎症または造血応答において 細胞間の相互作用を調節する分子である、いずれかの分泌ポリペプチドを示す。 ケモカインは、細胞トランスメンブランによって主に分泌され、白血細胞および 白血球、好中球、単球、マクロファージ、Ｔ−細胞、Ｂ−細胞、内皮細胞および 平滑筋細胞に特異的な走行性および活性を引き起こす。ケモカインの例は、ＩＬ −８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２、ＥＮＡ−７８、ＩＰ−１０ 、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−β、ＰＦ４およびＭＣＰ１、２および３を包含するが 、それらに限定されない。 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を治療に使用するために、通 常、標準的な医薬的手法にしたがって、それは、医薬組成物に処方されるであろ う。したがって、本発明はまた、有効な、非毒性量の式（Ｉ）の化合物および医 薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物にも関する。 式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩およびそれらを配合する医薬組成 物は、便利には、薬剤投与のために慣用的に使用される経路、例えば、経口的、 局所的、非経口的または吸入のいずれかによって投与され得る。式（Ｉ）の化合 物は、従来法によって式（Ｉ）の化合物と標準的医薬担体の混合によって調製さ れる従来の投薬形態で投与され得る。式（Ｉ）の化合物はまた、既知の第２の活 性化合物との組合せにおける従来の投薬で投与され得る。これらの手法は、所望 の調製に適当な成分の混合、顆粒化、圧縮または溶解を含んでもよい。医薬上許 容される担体または希釈剤の形態および性質が、それと混合される活性成分の量 、投与経路および他のよく知られた変数によって決定されることは、明らかであ ろう。担体は、処方の他の成分と適合し、その受容者にとって有害でない意味で 、「許容され」なければならない。 使用される医薬的担体は、例えば、固体または液体のいずれかとすることがで きる。典型的な固体担体は、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン 、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等 である。典型的な液体担体は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水等であ る。同様に、担体または希釈剤は、当該分野で既知の時間遅延物質、例えば、単 独か あるいはワックスと一緒のモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グ リセリルを包含し得る。 広範囲に及ぶ医薬形態を用いることができる。したがって、固体担体を用いる 場合、調製物は、錠剤にしたり、粉末またはペレット形態でハードゼラチンカプ セル中に入れたり、トローチまたはロゼンジの形態にできる。固体担体の量は広 範囲に変化するが、好ましくは約２５ｍｇないし約１ｇである。液体担体を用い る場合、調製物はシロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、アンプル などの滅菌性の注射可能な液体または非水性液体懸濁剤の形態にされる。 式（Ｉ）の化合物は局所的に、即ち非全身性投与により投与できる。これは、 式（Ｉ）の化合物の外部から表皮へまたは口腔内への塗布、およびこのような化 合物の耳、目および鼻への点滴注入を包含し、化合物が有意に血流に入らないよ うにする。対照的に、全身性投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を 意味する。 局所投与に適した処方は炎症部位に皮膚を通して浸透するのに適した液体また は半液体調製物、例えばリニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペース ト、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。局所投与の場合 、活性成分が処方の０．００１％ないし１０％ｗ／ｗ、例えば１％から２重量％ を構成してもよい。しかし、処方の１０％ｗ／ｗ程度の量であってもよいが、好 ましくは５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０．１％ないし１％ｗ／ｗである。 本発明のローションは、皮膚または目への適用に適したものを包含する。眼用 ローションは所望により殺菌剤を含んでもよい滅菌性水溶液で構成され、滴剤調 製に類似する方法により調製される。皮膚に塗布するためのローションまたはリ ニメントはさらにアルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進し、冷却す る薬剤および／またはグリセロールなどの保湿剤あるいはヒマシ油または落花生 油などの油を含んでいてもよい。 本発明のクリーム、軟膏またはペーストは外部塗布するための活性成分の半固 体処方である。これらは、活性成分を微細化または粉末化した形態で、単独また は水性または非水性流体中溶液または懸濁液の形態で、適当な機械を用いて、グ リース状または非グリース状基剤と混合することにより調製される。基剤は、炭 化水素、例えば、固型、軟または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金 属石鹸；漿剤；アーモンド、トウモロコシ、落花生、ヒマシ油またはオリーブ油 などの天然源の油；羊毛脂またはその誘導体またはステアリン酸もしくはオレイ ン酸などの脂肪酸などを、アルコール、例えばプロピレングリコールまたはマク ロゲルとともに含んでもよい。処方は適当な界面活性剤、例えばアニオン、カチ オンまたは非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンエステルまたはそのポリオ キシエチレン誘導体を含んでいてもよい。懸濁化剤、例えば天然ガム、セルロー ス誘導体または無機物質、例えば珪質性シリカおよび他の成分、例えばラノリン を配合してもよい。 本発明の滴剤は、滅菌の水性または油性溶液あるいは懸濁液から構成されてい てもよく、活性成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な 保存剤の、好ましくは界面活性剤を含む適当な水溶液に溶かすことにより調製さ れる。ついで、得られた溶液を濾過により清澄化し、適当な容器に移し、これを 密封し、オートクレーブに付すか、または９８〜１００℃に半時間維持すること により滅菌処理する。別法として、溶液を濾過により滅菌し、無菌技術により容 器に移してもよい。滴剤に配合するのに適した殺菌剤または殺真菌剤の例は、硝 酸または酢酸フェニル水銀(０.００２％)、ベンズアルコニウムクロリド（０.０ １％）および酢酸クロルヘキシジン（０.０１％）である。油性溶液の調製に適 した溶媒は、グリセロール、希釈アルコールおよびプロピレングリコールを包含 する。 式（Ｉ）の化合物は、非経口的、即ち、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸 内、膣内または腹腔内投与により投与される。皮下および筋肉内形態の非経口投 与が一般に好ましい。このような投与に適当な投与形は常法により調製される。 式（Ｉ）の化合物はさらに、吸入、即ち鼻腔内または経口吸入投与によっても投 与できる。かかる投与に適した投与形、例えばエアゾル処方または計量器付き吸 入器は常法により調製される。 式（Ｉ）の化合物を本明細書に開示される方法に用いる場合、一日の経口投与 量は、好ましくは体重１ｋｇ当たり約０.０１ないし約８０ｍｇである。一日の 非経口投与量は体重１ｋｇ当たり約０.００１ないし約８０ｍｇである。一日の 局所投与量は、好ましくは０.１ｍｇないし１５０ｍｇであり、一日に１ないし ４回、好ましくは２または３回投与する。一日の吸入量は、好ましくは一日当た り約０.０１ｍｇ／ｋｇないし約１ｍｇ／ｋｇである。また、式（Ｉ）の化合物 またはその医薬上許容される塩の最適量および各投与の間隔は、治療する症状の 性質および程度、投与形態、経路および部位、ならびに治療する患者により決定 され、このような最適値は通常の技術により決定できることは当業者には理解で きるであろう。また、最適の治療法、即ち、特定の日数の間、一日に投与される 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の投与回数は、通常の治療決定 試験を用いて当業者により確認できることも、当業者には理解できるであろう。 本発明を以下の実施例を参考に記載するが、それは単なる例示にすぎず、本発 明の範囲を何ら限定するものではない。生物学的実施例 本発明の化合物のＩＬ−８サイトカイン−阻害効果を、以下のイン・ビトロア ッセイによって測定した。 レセプター結合アッセイ： 「¹²⁵Ｉ］ＩＬ−８（ヒト組換え体）をAmersham Corp.,Arlington Heights, ILから、比活性２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌで得た。Ｇｒｏ−αをNEN-New England Nuclearから得た。全ての他の化学物質は、分析用等級であった。高レベルの組 換えヒトＩＬ−８型αおよびβレセプターは、以前に記載されたように(Holmes et al.，Science，1991，253，1278)、チャイニーズハムスターの卵巣細胞にお いて個々に発現された。チャイニーズハムスター卵巣膜を以前に記載されたプロ トコール(Haour，et al.，J．Biol．Chem.，249pp 2195-2205(1974))にしたがっ てホモジナイズした。ただし、ホモジネーション・バッファーを１０ｍＭＴｒｉ ｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ ＭｇＳＯ₄、０．５ｍＭＥＤＴＡ(エチレン−ジアミン四酢 酸)、１ｍＭ ＰＭＳＦ(ａ−トルエンスルホニルフロリド)、０．５ｍ ｇ／Ｌ ロイペプチン、ｐＨ７．５に変える。膜タンパク質濃度は、Pierce Co. 微量アッセイキットを用いて、標準としてウシ血清アルブミンを用いて測定した 。全アッセイは、９６穴ミクロプレートフォーマットにおいて行った。各反応混 合物は、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ₄、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、２５ｍＭ ＮａＣｌおよ び０．０３％ＣＨＡＰＳを含有する２０ｍＭ Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓプロパンおよび ０．４ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌバッファー、ｐＨ８．０中において、¹²⁵Ｉ ＩＬ −８（０．２５ｎＭ）または¹²⁵Ｉ Ｇｒｏ−ａおよび０．５μｇ／ｍＬのＩＬ− ８Ｒａまたは１．０μｇ／ｍＬのＩＬ−８Ｒｂ膜を含んだ。さらに、０．０１ｎ Ｍ〜１００μＭの最終濃度に達するように予めＤＭＳＯ中に溶解された目的とす る薬剤または化合物を加えた。¹²⁵Ｉ−ＩＬ−８の添加によって、アッセイを開 始した。室温にて１時間後、Tomtec９６穴ハーベスターを用いて、１％ポリエチ レンイミン／０．５％ＢＳＡでブロックしたガラス繊維フィルターマット上でプ レートを収穫し、２５ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ、１ｍＭＭｇ ＳＯ₄、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０３％ＣＨＡＰＳ、ｐＨ７．４で３回洗浄し た。次いで、フィルターを乾燥し、ベータプレート（Betaplate）液体シンチレ ーションカウンターでカウントした。組換えＩＬ−８ＲａまたはＩ型レセプター はまた、本明細書中で、非−許容レセプターとも称され、組換えＩＬ−８Ｒｂま たはＩＩ型レセプターは、許容レセプターと称される。 実施例１ないし１６によって例示された式（Ｉ）の化合物は全て、４μＭから 約５０μＭの範囲で該アッセイにおいて正の阻害を示した。走化性アッセイ： その開示を出典明示により本明細書の一部とする、Immunology，VolI，Suppl 1，Unit 6.12.3におけるCurrent Protocolsに記載のように、これらの化合物の イン・ビトロでの阻害特性を好中球走化性アッセイにおいて測定した。その開示 を出典明示により本明細書の一部とする、Immunology，Voll，Suppl 1，Unit 7. 23.1におけるCurrent Protocolsに記載のように、ヒト血液から好中球を単離し た。化学誘引物質ＩＬ−８、ＧＲＯ−α、ＧＲＯ−β、ＧＲＯ−γおよびＮ ＡＰ−２は、４８複数穴チャンバー（Neuro Probe，Cabin John，MD）のボトム チャンバーに、０．１〜１００ｎＭの濃度で置いた。２個のチャンバーを５μｍ ポリカルボネートフィルターによって分離した。本発明の化合物を試験するとき 、上部チャンバーに細胞を加える直前に、それらを細胞（０．００１−１０００ ｎＭ）と混合した。インキュベーションを約３７℃にて約４５〜９０分間、５％ ＣＯ₂を満たした加湿インキュベーター中で行った。インキュベーション期間の 終了時に、ポリカルボネート膜を除去し、上面を洗浄し、次いで、膜をDiff Quick染色プロトコール（Baxter Products，McGawPark，IL，USA）を用いて染色 した。ケモカインに対して走化性を有する細胞は、顕微鏡を用いて視覚によりカ ウントした。一般に、各試料に関して４つの範囲がカウントされ、これらの数を 平均化して、移動した細胞の平均数を求めた。各試料は３回試験し、各化合物は 、少なくとも４回繰り返した。ある特定の細胞（正の対照細胞）に対しては化合 物を加えず、これらの細胞は、細胞の最大の走化性応答を示す。所望の負の対照 （刺激されない）の場合、ボトムチャンバーにケモカインを加えなかった。正の 対照と負の対照間の差異は、細胞の走化性活性を示す。エラスターゼ放出アッセイ 本発明の化合物をヒト好中球からエラスターゼ放出を防ぐための活性に関して 試験した。Immunology，VolI，Suppl 1，Unit 7.23.1におけるCurrent Protocolsに記載のように、好中球をヒト血液から単離した。リンガー溶液（Ｎ ａＣｌ１１８、ＫＣｌ４．５６、ＮａＨＣＯ₃２５、ＫＨ₂ＰＯ₄１．０３、グル コース１１．１、ＨＥＰＥＳ５ｍＭ、ｐＨ７．４）に懸濁したＰＭＮ０．８８ｘ １０⁶細胞を５０μｌの容量で９６穴プレートの各穴に置いた。該プレートに試 験化合物（０．００１−１０００ｎＭ）を５０μｌ、サイトカラシン （Cytochalasin）Ｂを５０μｌ（２０μｇ／ｍｌ）およびリンガーバッファーを ５０μｌで加えた。これらの細胞を５分間温め（３７℃、５％ＣＯ₂、９５％Ｒ Ｈ）、次いで、最終濃度０．０１−１０００ｎＭにてＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲ Ｏβ、ＧＲＯγ、またはＮＡＰ−２を加えた。４５分間反応させ、次いで、９６ 穴プレートを遠心分離し(８００ｘｇ５ｍｉｎ)、上清を100μｌ除去した。該上 清を別の９６穴プレートに加え、次いで、人造のエラスターゼ基質（ＭｅＯＳｕ ｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ、Nova Biochem，La Jolla, CA）を最終濃度６μｇ／ｍｌまでリン酸緩衝化セーライン中に溶かした。直ちに 、プレートを蛍光９６穴プレートリーダー（Cytofluor2350，Millipore，Bedfor d,MA）中に置き、Nakajima et al.，J．Biol．Chem.254 4027(1979)の方法にし たがって、３分間隔でデータを集めた。ＰＭＳからのエラスターゼ放出量は、Ｍ ｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ減少の比率を測定するこ とによって計算した。 限定するものではないが、特許および特許出願を含め、本明細書中に引用され る全公報は、たとえ個々の公報が特定して個々にその内容を出典明示により本明 細書の一部とするとしても、出典明示により本明細書の一部とされる。 前記の記載は、完全に、その好ましい具体例を含め、本発明を開示する。特に 本明細書に開示した具体例の修飾および改善は、以下の請求の範囲の範囲内であ る。さらに工夫することなく、前記の記載を用いて、当業者は本発明を最大限利 用できると確信される。したがって、本発明の実施例は、単に例示するものであ って、いかなる方法においても本明細書の範囲を限定するものではない。独占的 な特性または特権を請求される本発明の具体例は、以下に定義付けられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/12 Ａ６１Ｋ 31/00 ６１３Ｇ 17/00 ６１７ 19/02 ６１９Ａ 33/06 ６３３Ｆ 37/00 ６３７ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/404 31/40 ６０７ 31/41 31/41 Ｃ０７Ｄ 405/14 Ｃ０７Ｄ 405/14 (72)発明者 ハルバート，ステイシー・エム アメリカ合衆国19438ペンシルベニア州ハ ーレーズビル、モンゴメリー・ドライブ 149番 (72)発明者 ウィドーソン，キャサリン・エル アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州 キング・オブ・プルシア、オールド・バレ ー・フォージ・ロード1047番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 ［式中、 Ｒは、Ｘ−（ＣＨ₂）_n−Ｒ₆であり； Ｘは、酸素または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり； Ｒ₆は、置換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキル、置換されていてもよいＣ_3-7 シクロアルケニル、または置換されていてもよいアリールであり； ｎは０または１、２、３もしくは４の整数であり； Ｒ₁は水素、ハロゲン、ハロ置換されたＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルキル、ヒド ロキシ、Ｃ_1-8アルコキシ、ハロ置換されたＣ_1-8アルコキシ、−（ＣＨ₂）_tアリ ール、Ｏ−（ＣＨ₂）_tアリール、Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ_1-8アルキル、Ｏ−（ＣＨ₂ ）_VＣ（Ｏ）ＯＣ_1-4アルキル、ＮＯ₂、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、Ｎ（Ｒ₃）₂、ＮＨＣ（Ｏ ）Ｒ₄、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₅;あるいは、２個のＲ₁基が一緒にメチレンジオキシ環系を 形成してもよく、または２個のＲ₁基が一緒に、置換されていてもよい６員飽和 もしくは不飽和環系を形成してもよく； ｓは、１、２または３の整数であり； ｖは、１、２、３または４の整数であり； ｍは、０または１もしくは２の整数であり； ｔは、０または１、２、３もしくは４の整数であり； Ｒ₂は、置換されていてもよいＣ_{1 ‐8}アルキルであり； Ｒ₃は、独立して水素またはＣ_1-4アルキルであるか、あるいはそれらが結合し ている窒素と一緒になって５ないし７員飽和もしくは不飽和環を形成し； Ｒ₄は、独立して水素またはＣ_1-4アルキルであり； Ｒ₅は、水素、置換されていてもよいＣ_{1 ‐8}アルキル、またはＣ_{1 ‐8}アルコキ シを意味する； 但し、Ｒ₁が水素、ｓが１、ＸがＯ、ｎ＝１ならば、Ｒ₆は置換されていないフ ェニル以外の基であり； ｓ＝３、Ｒ₁が４−５メチレンジオキシ環、２−クロロ、ｎ＝１、Ｘ＝Ｏなら ば、Ｒ₆は２，６−ジフルオロ置換フェニル以外の基であり； ｓ＝３、Ｒ₁が４−５メチレンジオキシ環、２−クロロ、ｎ＝１、Ｘ＝Ｏなら ば、Ｒ₆は２‐または４−Ｃ（Ｏ）₂Ｈ置換フェニル以外の基であり； ｓ＝３、Ｒ₁が４−５メチレンジオキシ環、２−クロロ、ｎ＝１、Ｘ＝０なら ば、Ｒ₆は３−フェニルオキシ置換フェニル以外の基である］ で示される化合物、またはその医薬上許容される塩。 ２．Ｘが酸素である請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ₆が置換されていてもよいアリール環である請求項２記載の化合物。 ４．アリール環が、独立して、１またはそれ以上の、ハロゲン、ヒドロキシ、 ヒドロキシ置換Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルキル、ハロ置換Ｃ_1-10アルキル、 Ｃ_1-10アルコキシ、置換されていてもよいＣ_1-10アルコキシ、アリールオキシ、 Ｃ（Ｏ）₂Ｈ、Ｓ−Ｃ_1-10アルキル、Ｎ（Ｒ₃）₂、Ｎ（Ｒ₃）−Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-10ア ルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-10アルキル、シアノ、ニトロ、メチレンジオキシ環；置換 されていてもよいアリール、または置換されていてもよいアリールアルキルによ って置換されている、請求項３記載の化合物。 ５．Ｒ₁が水素、ハロゲン、ハロ置換Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_{1 ‐8}アルキル、ヒドロ キシ、Ｃ_1-8アルコキシ、ハロ置換Ｃ_{1 ‐8}アルコキシ、−（ＣＨ₂）_tアリール、 Ｏ−（ＣＨ₂）_tアリール、ＮＯ₂であり、または２個のＲ₁基が一緒になってメチ レンジオキシ環系を形成してもよい、請求項１記載の化合物。 ６．Ｒ₁が水素、２−メトキシ、５−ニトロ、４−メチル、３，５−ジメトキ シ、４−ベンジルオキシ、４−メトキシ、２−クロロ−４，５−メチレンジオキ シ、または４−ＯＣＦ₃である、請求項５記載の化合物。 ７．化合物、またはその医薬上許容される塩が： 1-(2-クロロ-4,5-メチレンジオキシベンジル)-5-(4-メトキシベンジルオキシ)イ ンドール-2-カルボン酸; 1-(2-クロロ-4,5-メチレンジオキシベンジル)-5-(4-トリフルオロメチルベンジ ルオキシ)インドール-2-カルボン酸; 5-ベンジルオキシ-1-(2-クロロ-4,5-メチレンジオキシベンジル)インドール-2- カルボン酸; 1-(2-クロロ-4,5-メチレンジオキシベンジル)-5-(3-トリフルオロメチルベンジ ルオキシ)インドール-2-カルボン酸; 1-(2-クロロ-4,5-メチレンジオキシベンジル)-5-[(R)-1-フェニルエトキシ]イン ドール-2-カルボン酸; 1-(2-クロロ-4,5-メチレンジオキシベンジル)-5-(2-トリフルオロメチルベンジ ルオキシ)インドール-2-カルボン酸; 1-(2-クロロ-4,5-メチレンジオキシベンジル)-5-(2-メトキシベンジルオキシ)イ ンドール-2-カルボン酸; 1-(2-クロロ-4,5-メチレンジオキシベンジル)-5-(2,6-ジクロロベンジルオキシ) インドール-2-カルボン酸; 1-(2-クロロ-4,5-メチレンジオキシベンジル)-5-[(S)-1-フェニルエトキシ]イン ドール-2-カルボン酸; 1-(2-クロロ-4,5-メチレンジオキシベンジル)-5-(4-カルボキシベンジルオキシ) インドール-2-カルボン酸; 1-(2-クロロ-4,5-メチレンジオキシベンジル)-5-(3-メトキシベンジルオキシ)イ ンドール-2-カルボン酸; 1-(2-クロロ-4,5-メチレンジオキシベンジル)-5-シクロヘキシルメトキシインド ール-2-カルボン酸; 1-(2-クロロ-4,5-メチレンジオキシベンジル)-5-(3-カルボキシベンジルオキシ) インドール-2-カルボン酸; 1-(2-クロロ-4,5-メチレンジオキシベンジル)-5-[4-(1H)-テトラゾイルベンジル オキシ]インドール-2-カルボン酸; 1-(2-クロロ-4,5-メチレンジオキシベンジル)-5-(N-フェニルカルボキサミド)イ ンドール-2-カルボン酸; 1-(2-クロロ-4,5-メチレンジオキシベンジル)-5-(2-フェノキシベンジルオキシ) インドール-2-カルボン酸 である、請求項１記載の化合物。 ８．有効量の請求項１ないし７記載の化合物および医薬上許容される担体また は希釈剤を含む医薬組成物。 ９．哺乳動物において、ケモカインがＩＬ−８αまたはβレセプターに結合す るケモカイン媒介病態の治療法であって、該哺乳動物に有効量の請求項１記載の 化合物を投与することからなる方法。 １０．ケモカインがＩＬ−８である請求項９記載の方法。 １１．哺乳動物が、乾癖、アトピー性皮膚炎、関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾 患、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、卒中、敗 血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性セプシス、毒性ショック症候群 、心臓および腎臓の再潅流障害、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、同種 移植拒絶およびマラリアから選択されるＩＬ−８媒介疾患に罹患している、請求 項９記載の方法。 １２．炎症の治療が必要な哺乳動物における炎症の治療法であって、該哺乳動 物に有効量の請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法。 １３．喘息の治療が必要な哺乳動物における喘息の治療法であって、該哺乳動 物に有効量の請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法。