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JP2000507969A - Endothelin intermediate by asymmetric conjugate addition reaction using chiral additive - Google Patents

Endothelin intermediate by asymmetric conjugate addition reaction using chiral additive

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JP2000507969A
JP2000507969A JP10531063A JP53106398A JP2000507969A JP 2000507969 A JP2000507969 A JP 2000507969A JP 10531063 A JP10531063 A JP 10531063A JP 53106398 A JP53106398 A JP 53106398A JP 2000507969 A JP2000507969 A JP 2000507969A
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JP
Japan
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alkyl
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aryl
cycloalkyl
alkoxy
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Application number
JP10531063A
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Japanese (ja)
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テイリヤー，リチヤード・デイ
シユウ，フエン
チヤエン，デイビツド・エム
Original Assignee
メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、非対称コンジュゲート付加を行うためにキラル添加剤を用いる、式（Ｉ）を有するエンドセリンアンタゴニスト合成の重要な中間体の製造方法に関する。 SUMMARY OF THE INVENTION The present invention relates to a process for the preparation of key intermediates for the synthesis of endothelin antagonists having formula (I) using chiral additives to effect asymmetric conjugate addition.

Description

【発明の詳細な説明】キラル添加剤を用いる非対称コンジュゲート付加反応によるエンドセリン中間体 発明の背景 本発明は、エンドセリンアンタゴニストの合成における新規な重要中間体及び 式Ｉの前記重要中間体の製造方法に関する。 ２つの受容体サブタイプの少なくとも１つに対して高い親和性を有する化合物 は血管のような平滑筋または気管の拡張に関与している。エンドセリンアンタゴ ニスト化合物は、特に高血圧、肺高血圧、レイノー病、急性腎不全、心筋梗塞、 狭心症、脳梗塞、脳血管痙攣、動脈硬化症、喘息、胃潰瘍、糖尿病、再発狭窄症 、前立腺肥大、内毒素ショック、内毒素により誘発される多臓器不全または播種 性血管内凝固、及び／またはシクロスポリンにより誘発される腎不全または高血 圧の治療のための潜在的に新規な治療薬を提供する。 エンドセリンはアミノ酸から構成されるポリペプチドであり、ヒトまたはブタ の血管内皮細胞により産生される。エンドセリンは強力な血管収縮効果及び持続 的で強力な昇圧作用を有する （Ｎａｔｕｒｅ，３３２，４１１−４１５（１９８８））。 構造的に相互に類似している３つのエンドセリンイソペプチド（エンドセリン −１、エンドセリン−２及びエンドセリン−３）がヒトを含めた動物の体内に存 在しており、これらのペプチドが血管収縮効果及び昇圧効果を有する（Ｐｒｏｃ ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８６，２８６３−２８６７（１９８９ ））。 報告されているように、エンドセリンレベルは本態性高血圧、急性心筋梗塞、 肺高血圧、レイノー病、糖尿病または動脈硬化症を患っている患者の血液中、ま たは喘息患者の気道洗浄液または血液中では正常レベルに比して明らかに高い（ Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，１２，７９（１９８９）；Ｊ．Ｖ ａｓｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２，２０７（１９９０） ；Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，３３．３０６−３１０（１９９０）；Ｊ．Ａｍ． Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２６４，２８６８（１９９０）；並びにＴｈ ｅ Ｌａｎｃｅｔ，ｉｉ，７４７−７４８（１９８９）及びｉｉ，１１４４−１ １４７ （１９９０））。 更に、脳血管痙攣の実験モデルにおいて脳血管のエンドセリンに対する高い感 受性（Ｊａｐａｎ．Ｓｏｃ．Ｃｅｒｅｂ． Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌ．，１，７３（１９８９））、急性 腎不全モデルにおいてエンドセリン抗体による改善された腎機能（Ｊ．Ｃｌｉｎ ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８３，１７６２−１７６７（１９８９））、及び胃潰瘍モデ ルにおいてエンドセリン抗体による胃潰瘍進行の抑制（Ｅｘｔｒａｃｔ ｏｆ Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｇａｓ ｔｒｉｃ Ｕｌｃｅｒ，５０（１９９１））が報告されている。従って、エンド セリンは急性腎不全またはくも膜下出血後の脳血管痙攣を引き起こすメディエイ タの１つと推測される。 更に、エンドセリンは内皮細胞より、及び気管上皮細胞または腎細胞より分泌 される（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２５５，１２９−１３２（１９８９）及び ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２４９，４２−４６（１９８９））。 また、エンドセリンは生理学的に活性な内因性物質、例えばレニン、心房性ナ トリウム利尿ペプチド、内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）、トロンボキサンＡ2、 プロスタサイクリン、ノルアドレナリン、アンギオテンシンＩＩ及びサブスタン スＰの放出をコントロールすることが判明している（Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１５７，１１６４−１１６８（１９ ８８）；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１５５， ２０，１６７−１７２（１９８９）；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ． ＵＳＡ，８５，９７９７−９８００（１９８９）；Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１３，Ｓ８９−Ｓ９２（１９８９）；Ｊａｐａｎ．Ｊ． Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，１２，７６（１９８９）；及びＮｅｕｒｏｓｃｉｅ ｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１０２，１７４−１８４（１９８９））。更に、エン ドセリンは胃腸管の平滑筋及び子宮平滑筋を収縮させる（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅ ｒｓ，２４７，３３７−３４０（１９８９）；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｍａｃｏｌ． ，１５４，２２７−２２８（１９８８）；及びＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１５９，３１７−３２３（１９８９））。更に、エ ンドセリンはラットの脈管平滑筋細胞の増殖を促進させることが判明しており、 動脈肥大に関連している可能性があることが示唆される（Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅ ｒｏｓｉｓ，７８，２２５−２２８（１９８９））。加えて、エンドセリン受容 体は末梢組織のみならず中枢神経系にも高密度で存在しており、エンドセリンを 脳投与すると動物において行動変化が誘発されるので、エンドセリンは神経機能 をコントロールするために重要な役割を発揮すると考えられる（Ｎｅｕｒｏｓｃ ｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ，９７，２７６−２７９（１９８９））。特に、エ ンドセリンは痛みに対するメディエイタの１つであると示唆される（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，４９，ＰＬ６１−ＰＬ６５（１９９１））。 ラット頸動脈バルーン内皮表皮剥離により内部過形成応答が誘発された。エン ドセリンは内部過形成を有意に悪化させる（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａ ｒｍａｃｏｌ．，２２，３３５−３５９及び３７１−３７３（１９９３））。こ れらのデータから、エンドセリンの脈管再発狭窄症の発病における役割が裏付け られる。最近、ＥＴA受容体及びＥＴB受容体の両方がヒト前立腺中に存在し、エ ンドセリンが前立腺を著しく収縮させることが判明した。これらの結果から、エ ンドセリンが良性前立腺肥大の発病にかかわる可能性が示唆される（Ｊ．Ｕｒｏ ｌｏｇｙ，１５１，７６３−７６６（１９９４）；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａ ｒｍａｃｏｌ．，４５，３０６−３１１（１９９４））。 一方、内毒素はエンドセリンの放出を促進するための有力な候補物質の１つで ある。内毒素を外部から動物に投与するかま たは培養内皮細胞に添加したときに、それぞれ血中または内皮細胞の培養上清中 のエンドセリンレベルが著しく上昇することが判明した。これらの知見から、エ ンドセリンは内毒素により誘発される疾患に対する重要なメディエイタであるこ とが示唆される（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１６１， １２２０−１２２７（１９８９）；及びＡｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ ．，１３７，３１７−３１８（１９８９））。 また、シクロスポリンが腎細胞培養（ＬＬＣ−ＰＫＬ細胞）においてエンドセ リン分泌を著しく増加させたことが報告された（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌ．，１８０，１９１−１９２（１９９０））。更に、ラットにシクロスポリン を投与すると糸球体濾過率が低下し、循環エンドセリンレベルの著しい増加と共 に血圧が上昇した。このシクロスポリンにより誘発される腎不全がエンドセリン 抗体を投与することにより抑制され得る（Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．，３７，１４ ８７−１４９１（１９９０））。従って、エンドセリンはシクロスポリンにより 誘発される疾患の発病に有意に関与していると推測される。 上記したエンドセリンの各種効果は、多くの組織中に広く分 布しているエンドセリン受容体にエンドセリンが結合することにより生ずる（Ａ ｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２５６，Ｒ８５６−Ｒ８６６（１９８９））。 エンドセリンによる血管収縮がエンドセリン受容体の少なくとも２つのサブタ イプを介して引き起こされることは公知である（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐ ｈａｒｍａｃｏｌ．，１７（増補７），Ｓ１１９−Ｓ１２１（１９９１））。エ ンドセリン受容体の１つはＥＴ−３よりむしろＥＴ−１に対して選択性のＥＴA 受容体であり、他はＥＴ−１及びＥＴ−３に対して等しく活性なＥＴB受容体で ある。これらの受容体タンパク質は相互に異なると報告されている（Ｎａｔｕｒ ｅ，３４８，７３０−７３５（１９９０））。 上記したエンドセリン受容体の２つのサブタイプは組織中に別々に分布してい る。ＥＴA受容体は主に心血管組織に分布しており、ＥＴB受容体は脳、腎、肺、 心及び脈管組織のような各種組織に広く分布している。 エンドセリンのエンドセリン受容体に対する結合を特異的に妨げる物質は、エ ンドセリンの各種薬理学的活性を拮抗させ、広い分野の薬物として有用であると 考えられる。エンドセリン の作用がＥＴA受容体及びＥＴB受容体により生ずるので、各種疾患においてエン ドセリンの活性を効果的に阻害するためにいずれかの受容体サブタイプに対して ＥＴ受容体拮抗活性を有する新規な非ペプチド物質が所望される。 エンドセリンは、脈管または非脈管平滑筋の持続的な収縮または弛緩を（各種 内在性物質の遊離をコントロールすることにより）直接的もしくは間接的に誘発 する内在性物質であり、エンドセリンの過剰な産生または分泌が、高血圧、肺高 血圧、レイノー病、気管支喘息、胃潰瘍、糖尿病、動脈硬化症、再発狭窄症、急 性腎不全、心筋梗塞、狭心症、脳血管痙攣及び脳梗塞の病因の１つと考えられる 。更に、エンドセリンが再発狭窄症、前立腺肥大、内毒素ショック、内毒素によ り誘発される多臓器不全または播種性血管内凝固、及びシクロスポリンにより誘 発される腎不全または高血圧のような疾患に関与する重要なメディエイタとして 働くことが示唆される。 現在２つのエンドセリン受容体ＥＴA及びＥＴBが公知であり、これらの受容体 に対するアンタゴニストが有力な薬物であることが判明している。欧州特許出願 公開第０５２６７０８号明細書及び国際特許出願公開第ＷＯ９３／０８７９９号 明細書 の代表的な実施例には、上記活性を有する非ペプチド化合物がエンドセリン受容 体アンタゴニストとして記載されている。 本発明は、以下の構造 を有するエンドセリンアンタゴニストの合成における重要な中間体である下記式 Ｉ：を有する化合物を製造するための非対称コンジュゲート付加を開示する。 上記式中、 は、５員−もしくは６員複素環式基、５員−も しくは６員炭素環式基またはアリールを表し、 Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3− Ｃ8シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、 Ｒ2は、ＯＲ4またはＮ（Ｒ5）2であり、 Ｒ3bは、アリールまたはヘテロアリールであり、 Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ8アルキル、及び Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ8アルキルまたはアリールである。発明の要旨 本発明は、式Ｉ： （式中、ａ）未置換であるかまたはＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、 Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8ア ルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ 3及びＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択される１〜３個の置換 基で置換された、少なくとも１個の２重結合を含有する条件で１〜３個の二重結 合を含有し且つＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５ 員−もしくは６員複素環式基、 ｂ）未置換であるかまたはＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（ Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2− Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣＯ（ＣＨ2 ）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換された 、少なくとも１個の２重結合を含有する条件で１〜２個の二重結合を含有する５ 員−もしくは６員炭素環式基、または ｃ）以下に定義するアリール、 を表し、 Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アル キニルまたはＣ3−Ｃ8シクロアルキルは 未置換であるかまたはＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（Ｒ5）2 、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣ Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択される１〜３個の置換基で置 換されており、 アリールはフェニルまたはナフチルとして定義され、前記したフェニルまたは ナフチルは未置換であってもまたはＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3 、Ｎ（Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル 、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣ Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択される１〜３個の置換基で置 換されていてもよく、２個の置換基が隣接する炭素上に存在するときには該置換 基は一緒になって、未置換であるかまたはＨ、ＯＨ、ＣＯ2Ｒ6、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ 、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（Ｒ7）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8 アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣ Ｈ3及びＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択される１〜３個の置 換基で置換されたＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原 子を含有する５員−もしくは６員環を形成し得、 Ｒ1は、 ａ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シ クロアルキル、 ｂ）アリール、または ｃ）ヘテロアリール であり、 ヘテロアリールはＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有す る５員−もしくは６員芳香族環として定義され、前記した５員−もしくは６員芳 香族環は未置換であってもまたはＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3 、Ｎ（Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、 Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣＯ （ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換 されていてもよく、 Ｒ2は、ＯＲ4またはＮ（Ｒ5）2であり、 Ｒ3は、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、 ｃ）Ｃ1−Ｃ8アルケニル、 ｄ）Ｃ1−Ｃ8アルキニル、 ｅ）Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、 ｆ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、 ｇ）Ｓ（Ｏ）tＲ6、 ｈ）Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、 ｉ）アリール、 ｊ）ヘテロアリール、 ｋ）Ｎ（Ｒ5）2、 ｌ）ＮＨ2、 ｍ）ＣＨＯ、 ｎ）−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ8アルキル、 ｏ）−ＣＯ−アリール、 ｐ）−ＣＯ−ヘテロアリール、 ｑ）−ＣＯ2Ｒ4、または ｒ）保護アルデヒド であり、 Ｘ及びＹは独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲ5であり、 ｎは０〜５であり、 ｔは０、１または２であり、 Ｒ4はＣ1−Ｃ8アルキルであり、 Ｒ5はＣ1−Ｃ8アルキルまたはアリールであり、 Ｒ6はＨ、Ｃ1−Ｃ8アルキルまたはアリールであり、 Ｒ7は、Ｈ、Ｃl−Ｃ8アルキル、または未置換であるかまたはＯＨ、ＣＯ2Ｒ4 、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8ア ルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、 ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択さ れる１〜３個の置換基で置換されたアリールであり、２個のＲ7置換基が１つの 窒素原子上に存在するとき該置換基は一緒になって３〜６個の原子からなる環を 形成し得る） の化合物の製造方法に関し、その方法は下記式： のα，β−不飽和エステルまたはアミドをキラル添加剤及び非プロトン性溶媒の 存在下で有機リチウム化合物Ｒ1Ｌｉと約− ７８℃〜約０℃の温度で反応させることを含む。発明の詳細な説明 本発明は、式Ｉ： （式中、 ａ）未置換であるかまたはＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（ Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2− Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣＯ（ＣＨ2 ）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換された 、少なくとも１個の２重結合を含有する条件で１〜３個の二重結合を含有し且つ Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員−もしくは６ 員複素環式基、 ｂ）未置換であるかまたはＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（ Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2− Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣＯ（ＣＨ2 ）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換された 、少なくとも１個の２重結合を含有する条件で１〜２個の二重結合を含有する５ 員−もしくは６員炭素環式基、または ｃ）以下に定義するアリール、 を表し、 Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アル キニルまたはＣ3−Ｃ8シクロアルキルは未置換であるかまたはＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、 Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ3−Ｃ8シク ロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる 群から選択される１〜３個の置換基で置換されており、 アリールはフェニルまたはナフチルとして定義され、前記したフェニルまたは ナフチルは未置換であってもまたはＯＨ、 ＣＯ2Ｒ4、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1 −Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロア ルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群か ら選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、２個の置換基が隣接す る炭素上に存在するときには該置換基は一緒になって、未置換であるかまたはＨ 、ＯＨ、ＣＯ2Ｒ6、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（Ｒ7）2、Ｃ1−Ｃ8アルコ キシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8 シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2から なる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたＯ、Ｎ及びＳから選択され る１〜３個のヘテロ原子を含有する５員−もしくは６員環を形成し得、 Ｒ1は、 ａ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シ クロアルキル、 ｂ）アリール、または ｃ）ヘテロアリール であり、 へテロアリールはＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する ５員−もしくは６員芳香族環として定義され、前記した５員−もしくは６員芳香 族環は未置換であってもまたはＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、 Ｎ（Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2 −Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣＯ（ ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換さ れていてもよく、 Ｒ2は、ＯＲ4またはＮ（Ｒ5）2であり、 Ｒ3は、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、 ｃ）Ｃ1−Ｃ8アルケニル、 ｄ）Ｃ1−Ｃ8アルキニル、 ｅ）Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、 ｆ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、 ｇ）Ｓ（Ｏ）tＲ5、 ｈ）Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、 ｉ）アリール、 ｊ）ヘテロアリール、 ｋ）Ｎ（Ｒ5）2、 ｌ）ＮＨ2、 ｍ）ＣＨＯ、 ｎ）−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ8アルキル、 ｏ）−ＣＯ−アリール、 ｐ）−ＣＯ−ヘテロアリール、 ｑ）−ＣＯ2Ｒ4、または ｒ）保護アルデヒド であり、 Ｘ及びＹは独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲ5であり、 ｎは０〜５であり、 ｔは０、１または２であり、 Ｒ4はＣ1−Ｃ8アルキルであり、 Ｒ5はＣ1−Ｃ8アルキルまたはアリールであり、 Ｒ6はＨ、Ｃ1−Ｃ8アルキルまたはアリールであり、 Ｒ7は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキルまたはアリールであり、２個のＲ7置換 基が１つの窒素原子上に存在するとき該置換基は一緒になって、未置換であるか またはＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、Ｂｒ、 Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、 Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（Ｃ Ｈ2）nＣＨ3及びＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択される１〜 ３個の置換基で置換された３員〜６員環を形成し得る） の化合物の製造方法に関し、この方法は下記式： のα，β−不飽和エステルまたはアミドをキラル添加剤及び非プロトン性溶媒の 存在下で有機リチウム化合物Ｒ1Ｌｉと約−７８℃〜約０℃の温度で反応させる ことを含む。 上記方法において、有機リチウム化合物Ｒ1Ｌｉの当量数は１〜約４であり、 好ましくは約１．５〜約２．５である。 上記方法において、キラル添加剤はキラル添加剤と配位し得るキラル化合物で あり、例えば ａ）（−）−スパルテイン、 ｂ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルトラン ス−１，２−ジアミノシクロヘキサン、または ｃ） （式中、Ｒ8及びＲ9は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキ ルまたはアリールであり、ただしＲ8及びＲ9が同時にＨではあり得ず、Ｒ10はＣ1 −Ｃ6アルキルまたはアリールである） がこの方法において有用である。上記構造で表されるアミノアルコールは少なく とも１つ、可能ならば２つのキラル中心を有すると理解される。 上記した方法において、非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン、ジエチルエ ーテル、ＭＴＢＥ（メチルｔ−ブチルエーテル）、トルエン、ベンゼン、ヘキサ ン、ペンタン及びジオキサンからなる群から選択されるか、または前記溶媒の混 合物である。上記した方法において好ましい非プロトン性溶媒はトルエンである 。 この方法において使用される溶媒混合物は、ヘキサン−トル エン−触媒量の テトラヒドロフラン及びペンタン−トルエン− 触媒量のテトラヒドロフランであり、ヘキサン−トルエン−触媒量のテトラヒド ロフランが好ましい。 上記した方法において、温度は約−７８℃〜約−２０℃であり、好ましくは約 −７８℃〜約−５０℃である。 本発明の実施態様は、式Ｉ：（式中、 ａ）未置換であるかまたはＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（ Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2− Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣＯ（ＣＨ2 ）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換された 、少なくとも１個の２重結合を含有する条件で１〜 ３個の二重結合を含有し且つＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子 を含有する５員−もしくは６員複素環式基、 ｂ）未置換であるかまたはＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（ Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2− Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣＯ（ＣＨ2 ）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換された 、少なくとも１個の２重結合を含有する条件で１〜２個の二重結合を含有する５ 員−もしくは６員炭素環式基、または ｃ）以下に定義するアリール、 を表し、 Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アル キニルまたはＣ3−Ｃ8シクロアルキルは未置換であるかまたはＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、 Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ3−Ｃ8シク ロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる 群から選択される１〜３個の置換基で置換されており、 アリールはフェニルまたはナフチルとして定義され、前記したフェニルまたは ナフチルは未置換であってもまたはＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3 、Ｎ（Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル 、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣ Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択される１〜３個の置換基で置 換されていてもよく、２個の置換基が隣接する炭素上に存在するときには該置換 基は一緒になって、未置換であるかまたはＨ、ＯＨ、ＣＯ2Ｒ6、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ 、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（Ｒ7）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8 アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣ Ｈ3及びＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択される１〜３個の置 換基で置換されたＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のへテロ原子を含有する ５員−もしくは６員環を形成し得、 Ｒ1は、 ａ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シ クロアルキル、 ｂ）アリール、または ｃ）ヘテロアリール であり、 ヘテロアリールはＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有す る５員−もしくは６員芳香族環として定義され、前記した５員−もしくは６員芳 香族環は未置換であってもまたはＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3 、Ｎ（Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、 Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣＯ （ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換 されていてもよく、 Ｒ2は、ＯＲ4またはＮ（Ｒ5）2であり、 Ｒ3は、 ａ）ＣＨＯ、 ｂ）ＣＨ（ＯＲ4）2 であり、 ｎは０〜５であり、 ｔは０、１または２であり、 Ｘ及びＹは独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲ5であり、 Ｒ4はＣ1−Ｃ8アルキルであり、 Ｒ5はＣ1−Ｃ8アルキルまたはアリールであり、 Ｒ6はＨ，Ｃ1−Ｃ8アルキルまたはアリールであり、 Ｒ7は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキルまたはアリールであり、２個のＲ7置換 基が１つの窒素原子上に存在するとき該置換基は一緒になって、未置換であるか またはＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8ア ルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3 −Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2 からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換された３員〜６員環を形成 し得る） の化合物の製造方法であり、この方法は、 １）下記式： （式中、Ｒ3はＣＨ（ＯＲ4）2である） のα，β−不飽和エステルまたはアミドをキラル添加剤及び非プロトン性溶媒の 存在下で有機リチウム化合物Ｒ1Ｌｉと約 −７８℃〜約０℃の温度で反応させて、コンジュゲート付加物を形成するステッ プ、及び ２）アルデヒド保護基を酸で除去して、式Ｉ（式中、Ｒ3はＣＨＯである）の化 合物を得るステップ を含む。 上記した方法において、有機リチウム化合物Ｒ1Ｌｉの当量数は１〜約４であ り、好ましくは約１．５〜約２．５である。 上記した方法において、キラル添加剤はキラル添加剤と配位し得るキラル化合 物であり、例えば ａ）（−）−スパルテイン、 ｂ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルトランス−１，２−ジア ミノシクロヘキサン、または ｃ） （式中、Ｒ8及びＲ9は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキ ルまたはアリールであり、ただしＲ8及びＲ9が同時にＨではあり得ず、Ｒ10はＣ1 −Ｃ6アルキルまたはアリールである） がこの方法において有用である。 上記した方法において、非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン、ジエチルエ ーテル、ＭＴＢＥ（メチルｔ−ブチルエーテル）、トルエン、ベンゼン、ヘキサ ン、ペンタン及びジオキサンからなる群から選択されるか、または前記溶媒の混 合物である。上記した方法において好ましい非プロトン性溶媒はトルエンである 。 この方法において使用される溶媒混合物は、ヘキサン−トルエン−触媒量のテ トラヒドロフラン及びペンタン−トルエン−触媒量のテトラヒドロフランであり 、ヘキサン−トルエン−触媒量のテトラヒドロフランが好ましい。 上記した方法において、温度は約−７８℃〜約−２０℃であり、好ましくは約 −７８℃〜約−５０℃である。 本発明の実施態様は、下記式： の保護アルデヒドの製造方法であり、この方法は下記式： のα，β−不飽和エステルまたはアミドをキラル添加剤及び非プロトン性溶媒の 存在下で有機リチウム化合物 と約−７８℃〜約−２０℃の温度で反応させることを含む。 上記した方法において、有機リチウム化合物Ｒ1Ｌｉの当量数は１〜約４であ り、好ましくは約１．５〜約２．５である。 上記した方法において、キラル添加剤はキラル添加剤と配位し得るキラル化合 物であり、例えば ａ）（−）−スパルテイン、 ｂ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルトランス−１，２−ジア ミノシクロヘキサン、または ｃ）（式中、Ｒ8及びＲ9は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキ ルまたはアリールであり、ただしＲ8及びＲ9が同時にＨではあり得ず、Ｒ10はＣ1 −Ｃ6アルキルまたはアリールである） がこの方法において有用である。 上記した方法において、非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン、ジエチルエ ーテル、ＭＴＢＥ（メチルｔ−ブチルエーテル）、トルエン、ベンゼン、ヘキサ ン、ペンタン及びジオキサンからなる群から選択されるか、または前記溶媒の混 合物である。上記した方法において好ましい非プロトン性溶媒はテトラヒドロフ ランである。 この方法において使用される溶媒混合物は、ヘキサン−トルエン−触媒量のテ トラヒドロフラン及びペンタン−トルエン−触媒量のテトラヒドロフランであり 、ヘキサン−トルエン−触媒量のテトラヒドロフランが好ましい。 上記した方法において、温度は約−７８℃〜約−２０℃であり、好ましくは約 −７８℃〜約−５０℃であり、最も好ましくは約−７８℃〜約−７０℃である 上記した置換基は以下の定義を含むと理解されたい。 アルキル置換基は、特定長さの直鎖もしくは分枝鎖炭化水素、例えばメチル、 エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル等を指す。 アルケニル置換基は、炭素−炭素二重結合を含むように修飾された上記アルキ ル基、例えばビニル、アリル及び２−ブテニルを指す。 シクロアルキルは、未置換でも他の炭化水素置換基で置換されていてもよい３ 〜８個のメチレン基からなる環、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シク ロヘキシル及び４メチルシクロヘキシルを指す。 アルコキシ置換基は、酸素橋を介して結合した上記アルキル基を表す。 ヘテロアリール置換基は、カルバゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イ ソチアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、 ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、プリニルを表す。 複素環式置換基は、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フラニル、オキサゾリ ジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリ ル、イミダゾリル、イミダ ゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジア ゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリルまたはピロリジ ニルを表す。 保護アルデヒドはアセタール、例えばＣＨ（ＯＣ1−Ｃ8アルキル）2、 を表す。 α，β−不飽和エステルまたはアミド は、通常 １）環Ａの１つの位置でのカップリング反応 （式中、Ｒ3はＣＨＯであり、ＺはＢｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｏ−トリフリル、Ｏ−トシ ルまたはＯ−メシルのような離脱基であり、Ｒ2 はＯＲ4またはＮ（Ｒ5）2である）、及び ２）アルデヒド（Ｒ3はＣＨＯである）の所望の保護アルデヒド（Ｒ3はＣＨ（Ｏ Ｒ4）2であり、Ｒ4はＣ1−Ｃ8アルキルである）への変換 の２ステップで製造され得る。 市販されているピリドン１をプロピルブロミドを用いてそのジアニオンを介し てアルキル化し、その後生成物をＰＢｒ3のような臭化剤を用いてブロモピリジ ン３ａに変換した。次いで、ニトリル３ａを水素化アルミニウムジイソブチル（ ＤＩＢＡＬ）を用いてアルデヒド３に還元する。次いで、アルデヒドをＮａＯＡ ｃ、（アリル）2ＰｄＣｌ2、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トルエン、還流を用 いてアクリル酸ｔ−ブチルとのＨｅｃｋ反応にかけて、不飽和エステル４ａを高 収率で得る。次いで、不飽和エステル４ａをアルコール（Ｒ4ＯＨ）及び水性酸 で処理して、アセタール−アクセプタ−５ａを得る。スキーム１ 市販されている酸１０をＢＨ3・ＳＭｅ2を用いて還元してアルコール１１とし 、このアルコール１１をメシルクロリド、トリエチルアミンを用い、その後Ｎａ Ｂｒ及びジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）を添加してメシレート１２を介して ブロミド１３に変換する。スキーム２ 市販されている１，２−ジアミノインダノールをアシル化（プロピオニルクロ リド，Ｋ2ＣＯ3）してアミド８を得、これをアセトニド９（２−メトキシプロペ ン、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ））に変換する。アセト ニド９を次いでブロミド１３でアルキル化して（ＬｉＨＭＤＳ）、１４を得る。 １４を次いで加水分解して（Ｈ+，ＭｅＯＨ）、酸及びメチルエステル１５の混 合物を得た。エステル／酸混合物を還元すると（ＬＡＨ）、高い収率及び光学純 度でアルコール１６を得る。アルコール１６を保護すると（ＴＢＳＣｌ，イミダ ゾール）、有機リチウム１７ａの前駆体であるブロミド１７が得られる。スキーム３ 化合物１７ａ及びスパルテインのようなキラル添加剤をα，β−不飽和エステ ル５ａに−７８℃〜−５０℃で添加する。水で後処理すると、化合物６ａ及び６ ｂを得る。化合物６ａ及び６ｂの混合物をＴＢＡＦまたは水性酸で処理して、シ リル化アルコールまたはアセタール及びシリル化アルコールを脱保護する。スキーム４ 本発明は、下記する本発明の非限定実施例により更に理解することができる。 実施例１ １の製造 化合物１は、例えば米国ウィスコンシン州ミルウォーキーに所在のＡｌｄｒｉ ｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている出発材料である。 実施例２ ２の製造 ジイソプロピルアミン（ＭＷ＝１０１．１９，ｄ＝０．７７２，２．１当量， ２０．５４ｍｌ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解した。−５０℃に冷却し、ｎ− ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，２．０５当量，９６ｍｌ）を添加し、溶液を放 置して−２０℃ に加温した。０〜３℃で１５分間エージング後−３０℃に冷却し、１（ＭＷ＝１ ３４．１４，７５ｍｍｏｌ，１０．０ｇ）を添加した。０〜４３℃で２時間エー ジングした。−５０℃に冷却し、ブロモプロパン（ＭＷ＝１２３．００，ｄ＝１ ．３５４，１．０当量，６．８ｍｌ）を添加した。３０分間で２５℃に加温し、 ３０分間エージングした。ＮＨ4Ｃｌ及びＣＨ2Ｃｌ2を添加した。有機物を乾燥 し（硫酸マグネシウム）、真空蒸発させて、２を６１％の収率で得た。 実施例３ ３の製造 ２（ＭＷ＝１７６．２２，４６ｍｍｏｌ）及びＰＢｒ3（ＭＷ＝２７０．７０ ，ｄ＝２．８８０，２．５当量，１０．８ｍｌ）を混合し、１６０℃でエージン グした。２時間後、２５℃に冷却し、少量のＣＨ2Ｃｌ2を添加した。水を添加し てゆっくりクエンチした。層を分離し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2で２回洗浄した。有 機層を合わせ、乾燥した（硫酸マグネシウム）。濃縮し、固 体をシリカゲルクロマトグラフィー（９０：１０ヘキサン：酢酸エチル）により ６０％の収率で単離した（ＭＷ＝２３９．１２，６．６０ｇ）。 臭化反応生成物（ＭＷ＝２３９．１２，２７．６ｍｍｏｌ，６．６０ｇ）をト ルエン（６６ｍｌ）に溶解し、−４２℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ（トルエン中１ ．５Ｍ，２当量，３７ｍｌ）をゆっくり添加し、−４２℃で１時間エージングし た。ＨＣｌ（２Ｎ，１０当量，１３４ｍｌ）を添加し、３０分間激しく撹拌した 。酢酸エチルで希釈し、層を分離し、水性層を酢酸エチルで洗浄した。有機層を 合わせ、乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空下で濃縮して、３（ＭＷ＝２４２． １１，６．０１ｇ）を９０％の収率で得た。 実施例４ａ ４ａの製造 ３（ＭＷ＝２４２．１１，２４．８ｍｍｏｌ，６．０１ｇ）をトルエン７５ｍ ｌに溶解した。酢酸ナトリウム（ＭＷ＝８２， ３当量，６．１３ｇ）、酢酸ｔ−ブチル（ＭＷ＝１２８．１７，ｄ＝０．８７５ ，２．５当量，９．０８ｍｌ）、Ｐ（ｏ−トリル）3（ＭＷ＝３０４．３８，１ ０モル％，７５５ｍｇ）及びアリルパラジウムクロリドダイマー（ＭＷ＝３６５ ．８５，５モル％，４５５ｍｇ）を添加した。２４時間還流下でエージングした 。冷却し、濾過し、真空蒸発させた。４ａ（ＭＷ＝２８９．３７）をシリカゲル クロマトグラフィー（９２：８ヘキサン：酢酸エチル）により８０％の収率（５ ．７４ｇ）で単離した。 実施例４ｂ ４ｂの製造 ３（ＭＷ＝２４２．１１，２４．８ｍｍｏｌ，６．０１ｇ）をトルエン７５ｍ ｌに溶解した。酢酸ナトリウム（ＭＷ＝８２，３当量，６．１３ｇ）、ジメチル アクリルアミド（ＭＷ＝９９．１３，ｄ＝０．９６２，１当量，２．５５ｍｌ） 、ＰＰｈ3（ＭＷ＝２６２．２６，１０モル％，６５３ｍｇ）及びアリルパラジ ウムクロリドダイマー（ＭＷ＝３６５．８５，５モル％，４５５ ｍｇ）を添加した。密封管中、１４０℃で２４時間エージングした。冷却し、濾 過し、真空蒸発させた。４ｂ（ＭＷ＝２６０．３４）をシリカゲルクロマトグラ フィー（８０：２０ヘキサン：酢酸エチル）により７０％の収率（４．５２ｇ） で単離した。 実施例５ａ ５ａの製造 ＭｅＯＨ（２８０ｍｌ）中にアルデヒド４ａ（１６．０ｇ，５５．３６ｍｍｏ ｌ）及びＰＰＴＳ（１．４ｇ，５．５４ｍｍｏｌ）を含む溶液を２．５時間還流 加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、 飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を濃縮して、所望生成物５ａを９ ８％の収率（１８．２ｇ）で得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７ ．１２（ｄ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、５．０９（１Ｈ）、３．４５（ｓ ，６Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ ）、１．４０ （ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ 実施例６ ステップＡ：６ａ及び６ｂの製造 トルエン（２０ｍｌ）中に１７（２．２３ｇ，５．９７ｍｍｏｌ）、（−）− スパルテイン（１．３７ｍｌ，５．９７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（７３μｌ，０． ８９６ｍｍｏｌ）を含む−７８℃の溶液にｔ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．７Ｍ， ７．０ｍｌ，１１．９４ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を−７８℃で３０分間エー ジングした。トルエン５ｍｌ中に不飽和ｔ−ブチルエステル５ａ（１．０ｇ，２ ．９８ｍｍｏｌ）を含む溶液を−７８℃で１０分間に亘り滴下した。−７８℃で ２０分後、反応を水でクエンチした。有機相を分離し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２ ：９８）により精製して、所望生成物６ａ及び６ｂを８１％の収率（１．５２ｇ ）で得た。 主要ジアストレオマー６ｂに関して1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．２４（ｄｄ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、 ６．８４（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄｄ，１Ｈ）、５． ７４（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ ｍ，４Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．８０ （ｔ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｍ， ２Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，９Ｈ）、０．９５（ｍ，６Ｈ） 、０．９０（ｓ，９Ｈ）、０．０９（ｓ，３Ｈ）、０．０８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ ２つのジアステレオマー６ａ及び６ｂの比率を測定するために、上記化合物を 更にＴＨＦ中でＴＢＡＦまたは水性アセトン中でＨＣｌもしくはｐＴＳＡで処理 することにより脱保護した。ステップＢ：６ｃ及び６ｄの製造（方法Ａ） ＴＨＦ（６ｍｌ）中に上記生成物６ａ及び６ｂ（５００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ ）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，０．９６ｍｌ）を含む溶液を室温で４時間 撹拌した。次いで、反応溶液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。生成物を1 ＨＮＭＲで分析した。５．４２ｐｐｍ（主ジアステレオマー）及び５．３８ｐ ｐｍ（副ジアステレオマー）の一重項ピークの積分を用いて、２つのジアステレ オマーの比率を測定した。ステップＣ：６ｅ及び６ｆの製造（方法Ｂ） アセトン（３ｍｌ）及び５％ＨＣｌ（１ｍｌ）中に上記生成物６ａ及び６ｂ（ １００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を含む溶液またはアセトン（３ｍｌ）及び水（ １ｍｌ）中にｐＴＳＡ（４５ ｍｇ）を含む溶液を室温で５時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発した。残渣をＥ ｔＯＡｃに溶解し、１０％炭酸ナトリウムで洗浄した。生成物を濃縮し、1ＨＮ ＭＲで分析した。１０．３５ｐｐｍ（主ジアステレオマー）及び１０．２０ｐｐ ｍ（副ジアステレオマー）の一重項ピークの積分を用いて、２つのジアステレオ マーの比率を測定した。 実施例７ ７の製造 化合物７は、DSM Andeno,Grubbenvorsterweg8,P.O.Box 81,5900 AB Venlo ,オランダ国から市販されている出発材料である。 実施例８ ８の製造 Ｎａ2ＣＯ3（ＭＷ＝１０５．９９，１．５当量，８．８ｇ）を水８２ｍｌに溶 解した。ＣＨ2Ｃｌ2（１６０ｍｌ）中に（１Ｒ，２Ｓ）アミノインダノール７（ ＭＷ＝１４９．１９，５５．０ｍｍｏｌ，８．２ｇ）を含む溶液を添加した。− ５℃に冷却し、プロビオニルクロリド（ＭＷ＝９２．５３，ｄ＝１．０６５，１ ．３当量，６．２ｍｌ）を添加した。２５℃に加温し、１時間エージングした。 層を分離し、有機物を乾燥した（硫酸マグネシウム）。真空下で濃縮して８（Ｍ Ｗ＝２０５．２６，１０ｇ）を８９％の単離収率で得た。実施例９ ９の製造 ＴＨＦ（２００ｍｌ）中に８（ＭＷ＝２０５．２６，４９．３ｍｍｏｌ，１０ ｇ）を含む溶液に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）（ＭＷ ＝２５１．３１，０．１６当 量，２ｇ）、次いでメトキシプロペン（ＭＷ＝７２．１１，ｄ＝０．７５３，２ ．２当量，１０．４ｍｌ）を添加した。３８℃で２時間エージングした後、水性 重炭酸ナトリウム及び酢酸エチルを添加した。有機層を乾燥した（硫酸マグネシ ウム）。真空下で濃縮後、９（ＭＷ＝２４５．３２，１２．０９ｇ）が定量収率 で形成された。 実施例１０ １０の製造 化合物１０は、例えばＬａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｐ．Ｏ．Ｂ ｏｘ １０００，Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ ０３０８７−９９７７またはＲｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｃ，Ｉｓｌｅ ｏｆ Ｐａｌ ｍｓ，ＳＣ ２９４５１−０８４５から市販されている出発材料である。実施例１１ １１の製造 １０（ＭＷ＝２３１．０５，１３０ｍｍｏｌ，３０．０ｇ）を０℃でＣＨ2Ｃ ｌ2（３００ｍｌ）に溶解した。ＢＨ3−ＳＭｅ2（３当量，２５．２ｍｌ）を添 加し、２５℃で２時間エージングした。水性２Ｎ ＨＣｌにクエンチし、層を分 離した。有機物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空下で濃縮して、１１（ＭＷ ＝２１７．０６，２５．５ｇ）を９４％の収率で得た。 実施例１２ １２の製造 １１（ＭＷ＝２１７．０６，４７．２ｍｍｏｌ，１０．２４ ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（５５ｍｌ）に溶解し、−２０℃に冷却した。ＤＩＥＡ（ＭＷ ＝１２９．２５，ｄ＝０．７４２，１．３当量，１０．６９ｍｌ）、次いでメタ ンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）（ＭＷ＝１１４．５５，ｄ＝１．４８０，１ ．２当量，４．３８ｍｌ）を添加した。−５〜０℃で１時間エージング後、水（ ５５ｍｌ）にクエンチした。ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、次いで１Ｎ Ｈ2ＳＯ4（４０ ｍｌ）及びブラインで順次洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真 空下で濃縮して、１２（ＭＷ＝２９５．１５，１３．２３ｇ）を９５％の収率で 得た。 実施例１３ １３の製造 １２（ＭＷ＝２９５．１５，４４．８ｍｍｏｌ，１３．２３ｇ）をジメチルア セトアミド（ＤＭＡＣ）（４４ｍｌ）に溶解した。ＮａＢｒ（ＭＷ＝１０２．９ ０，２当量，９．２２ｇ）を添加し、１時間エージングした。水（８８ｍｌ）を 添加し、 固体を濾過により集めた。ケーキを水で洗浄し、吸引により乾燥した。１３（Ｍ Ｗ＝２７９．９６，１２．５４ｇ）が定量収率で得られた。 実施例１４ １４の製造 ９（ＭＷ＝２４５．３２，１．１当量，８９．１ｇ）をＴＨＦ（１Ｌ）に溶解 し、−５０℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．５当量，５４ ５ｍｌ）を添加し、−３０℃に加温しながら１．５時間エージングした。ＴＨＦ （３００ｍｌ）中の１３（ＭＷ＝２７９．９６，３２７ｍｍｏｌ，９１．３ｇ） を添加し、−３５℃で１時間エージングした。１時間にわたり−１０℃に加温後 、水性ＮＨ4Ｃｌにクエンチした。層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機物 を乾燥し、真空下で濃縮して、粗な１４（ＭＷ＝４４４．３７）を得た。実施例１５ １５の製造 １４をＭｅＯＨ（１Ｌ）に溶解し、１０℃に冷却した。反応が完了するまで、 ＨＣｌガスに１時間通気した。Ｈ2Ｏ（２Ｌ）を添加し、生成物を濾過した。ケ ーキをＨ2Ｏで洗浄し、乾燥して、生成物ヒドロキシアミドを得た。この生成物 を次いでＭｅＯＨ（１Ｌ）及び６Ｎ ＨＣｌ（１．５Ｌ）中に溶解し、一晩還流 した。混合物を２５℃に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、濃縮後化合物１５（６０ ｇ，ブロミド１３からの収率６４％）を得た。 実施例１６ １６の製造 １５（酸とエステルの混合物，２６．８８ｍｍｏｌ）を−７８℃でＴＨＦ（１ ５０ｍｌ）に溶解した。水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ4）（ＴＨＦ 中１Ｍ，２当量，５３．７６ｍｌ）を３０分間を要して添加した。１時間を要し て２５℃に加温した後、水性ＮＨ4Ｃｌにクエンチした。酢酸エチルを添加し、 酢酸エチルで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム ）、真空下で濃縮して、１６（ＭＷ＝２５９．１４，６．６２ｇ）を９５％の収 率で得た。 実施例１７ １７の製造 １６（ＭＷ＝２５９．１４，２５．５４ｍｍｏｌ，６．６２ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2 （３５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。イミダゾール（ＭＷ＝６８．０８，２ ．５当量，４．３５ｇ）、次いでｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣ ｌ）（ＭＷ ＝１５０．７３，１当量，３．８５ｇ）を添加した。２５℃で１時間エージング 後、水性ＮａＨＣＯ3でクエンチし、酢酸エチルを添加した。酢酸エチルで抽出 した後、有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空下で濃縮して、１７（ＭＷ ＝３７３．４１，９．５４ｇ）を定量収率で得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．４１（ｄ，Ｊ＝８．７４，１Ｈ）、６．７７（ｄ ，Ｊ＝３．０４，１Ｈ）、６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７３，３．０６，１Ｈ）、 ３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｄ，Ｊ＝５．７５，２Ｈ）、２．８９（ｄｄ ，Ｊ＝１３．３１，６．１５，１Ｈ）、２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３０，８． ２６，１Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）、０．９４（ｓ，９Ｈ）、０．９２（ｄ， Ｊ＝５．０１，３Ｈ）、０．０７（ｓ，６Ｈ）13 ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１５９．１、１４１．６、１３３．２、１１７．０ 、１１５．４、１１３．２、６７．４、５５．４、３９．７、３６．３、２６． ０（３Ｃ）、１８．４、１６．５、−５．３（２Ｃ） 実施例１８〜２２ 実施例６に記載の方法に従って、以下のキラル添加剤を化合物６ａ及び６ｂの 下記するジアステレオマー比率で得た。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTIONEndothelin intermediate by asymmetric conjugate addition reaction using chiral additive Background of the Invention   The present invention provides novel key intermediates in the synthesis of endothelin antagonists and It relates to a process for preparing said key intermediate of formula I.   Compounds with high affinity for at least one of the two receptor subtypes Is involved in dilation of smooth muscle or trachea such as blood vessels. Endothelin Antago Nist compounds are particularly high blood pressure, pulmonary hypertension, Raynaud's disease, acute renal failure, myocardial infarction, Angina, cerebral infarction, cerebral vasospasm, arteriosclerosis, asthma, gastric ulcer, diabetes, restenosis , Prostatic hypertrophy, endotoxin shock, endotoxin-induced multiple organ failure or dissemination Intravascular coagulation and / or renal failure or hypertension induced by cyclosporine Provide potentially novel therapeutic agents for the treatment of pressure.   Endothelin is a polypeptide composed of amino acids, human or porcine Produced by vascular endothelial cells. Endothelin has strong vasoconstrictor effect and persistence Has a strong and powerful pressurizing action (Nature,332, 411-415 (1988)).   Three endothelin isopeptides that are structurally similar to each other (endothelin -1, endothelin-2 and endothelin-3) are present in the body of animals, including humans. These peptides have vasoconstrictor and vasopressor effects (Proc . Natl. Acad. Sci. USA,86, 2863-2867 (1989). )).   As reported, endothelin levels are associated with essential hypertension, acute myocardial infarction, In the blood of patients suffering from pulmonary hypertension, Raynaud's disease, diabetes or atherosclerosis, or Or clearly higher than normal levels in airway lavage fluid or blood of patients with asthma ( Japan. J. Hypertension,12, 79 (1989); V Acute Medicine Biology,2, 207 (1990). Diabetologia,33. 306-310 (1990); Am. Med. Association,264, 2868 (1990); and Th. e Lancet, ii, 747-748 (1989) and ii, 1144-1. 147 (1990)).   Furthermore, in an experimental model of cerebral vasospasm, a high cerebrovascular sensitivity Acceptability (Japan. Soc. Cereb. Blood Flow & Metabol. ,1, 73 (1989)), acute Improved renal function by endothelin antibodies in a renal failure model (J. Clin . Invest. ,831762-1767 (1989)) and gastric ulcer model Inhibition of gastric ulcer progression by endothelin antibody in rats (Extract of Japanese Society of Experimental Gas tric Ulcer, 50 (1991)). Therefore, the end Serine mediates cerebral vasospasm after acute renal failure or subarachnoid hemorrhage It is supposed to be one of the data.   In addition, endothelin is secreted from endothelial cells and from tracheal epithelial cells or kidney cells (FEBS Letters,255, 129-132 (1989) and FEBS Letters,249, 42-46 (1989)).   Endothelin is also a physiologically active endogenous substance such as renin, Thorium diuretic peptide, endothelium-derived relaxing factor (EDRF), thromboxane ATwo, Prostacyclin, noradrenaline, angiotensin II and substane Has been found to control the release of P (Biochem. Biophys. Res. Commun. ,157, 1164-1168 (19 88); Biochem. Biophys. Res. Commun. ,155, 20, 167-172 (1989); Proc. Natl. Acad. Sci. USA,85, 9797-9800 (1989); Cardiovasc. Pharmacol. ,13, S89-S92 (1989); Japan. J. Hypertension,12, 76 (1989); and Neurosie nce Letters,102174-184 (1989)). Furthermore, Doceline contracts the gastrointestinal tract smooth muscle and uterine smooth muscle (FEBS Lette rs,247, 337-340 (1989); Eur. J. Pharmacol. ,154, 227-228 (1988); and Biochem. Biophys . Res. Commun. ,159, 317-323 (1989)). Furthermore, Ndoserine has been shown to promote the proliferation of rat vascular smooth muscle cells, It is suggested that it may be related to arterial hypertrophy (Atherosle rosis, 78, 225-228 (1989)). In addition, endothelin receptor The body exists at high density not only in peripheral tissues but also in the central nervous system. Endothelin has neuronal function because brain administration induces behavioral changes in animals. Is considered to play an important role in controlling the disease (Neurosc issue Letters,97, 276-279 (1989)). In particular, d Noserine is suggested to be one of the mediators for pain (Life Sciences,49, PL61-PL65 (1991)).   Rat carotid balloon endothelial desquamation induced an internal hyperplastic response. En Doceline significantly worsens internal hyperplasia (J. Cardiovasc. Pha rmacol. ,22335-359 and 371-373 (1993)). This These data support the role of endothelin in the pathogenesis of vascular restenosis Can be Recently, ETAReceptor and ETBBoth receptors are present in the human prostate and Ndoserine was found to significantly contract the prostate. From these results, It is suggested that doserine may be involved in the development of benign prostatic hyperplasia (J. Uro). logy,151, 763-766 (1994); Molecular Pha. rmacol. ,45, 306-311 (1994)).   Endotoxin, on the other hand, is one of the leading candidates for promoting endothelin release. is there. Endotoxin can be administered externally to animals Or when added to cultured endothelial cells, in the blood or in the culture supernatant of endothelial cells, respectively. Was found to significantly increase endothelin levels. From these findings, Ndoserine is an important mediator of endotoxin-induced diseases (Biochem. Biophys. Commun.,161, 1220-1227 (1989); and Acta Physiol. Scand . ,137, 317-318 (1989)).   In addition, cyclosporine is endothelial in renal cell culture (LLC-PKL cells). It was reported that phosphorus secretion was significantly increased (Eur. J. Pharmaco. l. ,180, 191-192 (1990)). In addition, cyclosporine was given to rats. Administration decreases glomerular filtration rate, with a marked increase in circulating endothelin levels. Blood pressure rose. This cyclosporine-induced renal failure is associated with endothelin It can be suppressed by administering an antibody (Kidney Int.,37, 14 87-1491 (1990)). Therefore, endothelin can be It is presumed to be significantly involved in the pathogenesis of the induced disease.   The various effects of endothelin described above are widely distributed in many tissues. It is caused by the binding of endothelin to the endothelin receptor being spread (A m. J. Physiol. ,256, R856-R866 (1989)).   Endothelin-induced vasoconstriction is caused by at least two It is known to be caused via IP (J. Cardiovasc.P. Pharmacol. , 17(Supplement 7), S119-S121 (1991)). D One of the serine receptors is ET selective for ET-1 rather than ET-3A ET, which is a receptor and others are equally active against ET-1 and ET-3BAt the receptor is there. These receptor proteins have been reported to be different from each other (Natur e,348730-735 (1990)).   The two subtypes of endothelin receptors described above are separately distributed in tissues. You. ETAReceptors are mainly distributed in cardiovascular tissue and ETBReceptors are brain, kidney, lung, It is widely distributed in various tissues such as heart and vascular tissue.   Substances that specifically prevent the binding of endothelin to the endothelin receptor include Antagonizes the various pharmacological activities of doserine and is useful as a drug in a wide range of fields Conceivable. Endothelin Action is ETAReceptor and ETBSince it is produced by the receptor, it For any receptor subtype to effectively inhibit doceline activity New non-peptidic substances having ET receptor antagonist activity are desired.   Endothelin causes sustained contraction or relaxation of vascular or non-vascular smooth muscle (various Induced directly or indirectly (by controlling endogenous release) Is an endogenous substance that causes excessive production or secretion of endothelin. Blood pressure, Raynaud's disease, bronchial asthma, gastric ulcer, diabetes, arteriosclerosis, restenosis, sudden Is thought to be one of the causes of renal failure, myocardial infarction, angina pectoris, cerebrovascular spasm and cerebral infarction . In addition, endothelin is caused by restenosis, prostatic hypertrophy, endotoxin shock, and endotoxin. Induced by multiple organ failure or disseminated intravascular coagulation and cyclosporine As important mediators involved in diseases such as renal failure or hypertension that are triggered Suggested to work.   Currently two endothelin receptors ETAAnd ETBAre known and these receptors Have been found to be potent drugs. European patent application Publication No. 0526708 and International Patent Application Publication No. WO93 / 08799. Specification In a typical example, the non-peptide compound having the above activity is an endothelin receptor. It has been described as a body antagonist.   The present invention has the following structure Which is a key intermediate in the synthesis of endothelin antagonists having I:Discloses asymmetric conjugate additions to produce compounds having the formula: In the above formula, Is a 5- or 6-membered heterocyclic group, Or a 6-membered carbocyclic group or aryl,   R1Is C1-C8Alkyl, CTwo-C8Alkenyl, CTwo-C8Alkynyl, CThree− C8Cycloalkyl, aryl or heteroaryl,   RTwoIs ORFourOr N (RFive)TwoAnd   R3bIs aryl or heteroaryl,   RFourIs C1-C8Alkyl, and   RFiveIs C1-C8Alkyl or aryl.Summary of the Invention   The present invention provides a compound of formula I: (Wherea) unsubstituted or OH, COTwoRFour, Br, Cl, F, I, CFThree, N (RFive)Two, C1-C8Alkoxy, C1-C8Alkyl, CTwo-C8A Lucenyl, CTwo-C8Alkynyl, CThree-C8Cycloalkyl, CO (CHTwo)nCH 3 and CO (CHTwo)nCHTwoN (RFive)Two1 to 3 substitutions selected from the group consisting of One to three double bonds under conditions containing at least one double bond substituted with a group 5 containing from 1 to 3 heteroatoms selected from O, N and S Membered or 6 membered heterocyclic group, b) unsubstituted or OH, COTwoRFour, Br, Cl, F, I, CFThree, N ( RFive)Two, C1-C8Alkoxy, C1-C8Alkyl, CTwo-C8Alkenyl, CTwo− C8Alkynyl, CThree-C8Cycloalkyl, CO (CHTwo)nCHThreeAnd CO (CHTwo )nCHTwoN (RFive)TwoSubstituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of 5 containing 1 to 2 double bonds under conditions containing at least 1 double bond -Or 6-membered carbocyclic group, or c) aryl as defined below, Represents   C1-C8Alkoxy, C1-C8Alkyl, CTwo-C8Alkenyl, CTwo-C8Al Quinyl or CThree-C8Cycloalkyl is Unsubstituted or OH, COTwoRFour, Br, Cl, F, I, CFThree, N (RFive)Two , C1-C8Alkoxy, CThree-C8Cycloalkyl, CO (CHTwo)nCHThreeAnd C O (CHTwo)nCHTwoN (RFive)TwoWith one to three substituents selected from the group consisting of Has been replaced   Aryl is defined as phenyl or naphthyl; Naphthyl may be unsubstituted or OH, COTwoRFour, Br, Cl, F, I, CFThree , N (RFive)Two, C1-C8Alkoxy, C1-C8Alkyl, CTwo-C8Alkenyl , CTwo-C8Alkynyl, CThree-C8Cycloalkyl, CO (CHTwo)nCHThreeAnd C O (CHTwo)nCHTwoN (RFive)TwoWith one to three substituents selected from the group consisting of May be substituted when two substituents are on adjacent carbons. The groups together are unsubstituted or H, OH, COTwoR6, Br, Cl, F , I, CFThree, N (R7)Two, C1-C8Alkoxy, C1-C8Alkyl, CTwo-C8 Alkenyl, CTwo-C8Alkynyl, CThree-C8Cycloalkyl, CO (CHTwo)nC HThreeAnd CO (CHTwo)nCHTwoN (RFive)Two1-3 positions selected from the group consisting of 1 to 3 hetero atoms selected from O, N and S substituted by a substituent A 5- or 6-membered ring containing   R1Is a) C1-C8Alkyl, CTwo-C8Alkenyl, CTwo-C8Alkynyl, CThree-C8Shi Cloalkyl, b) aryl, or c) heteroaryl And   Heteroaryl contains 1-3 heteroatoms selected from O, N and S Defined as a five- or six-membered aromatic ring, as defined above. The aromatic ring may be unsubstituted or OH, COTwoRFour, Br, Cl, F, I, CFThree , N (RFive)Two, C1-C8Alkoxy, C1-C8Alkyl, CTwo-C8Alkenyl, CTwo-C8Alkynyl, CThree-C8Cycloalkyl, CO (CHTwo)nCHThreeAnd CO (CHTwo)nCHTwoN (RFive)TwoSubstituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of May be   RTwoIs ORFourOr N (RFive)TwoAnd   RThreeIs a) H, b) C1-C8Alkyl, c) C1-C8Alkenyl, d) C1-C8Alkynyl, e) C1-C8Alkoxy, f) CThree-C7Cycloalkyl, g) S (O)tR6, h) Br, Cl, F, I, i) aryl, j) heteroaryl, k) N (RFive)Two, l) NHTwo, m) CHO, n) -CO-C1-C8Alkyl, o) -CO-aryl, p) -CO-heteroaryl, q) -COTwoRFourOr r) Protected aldehyde And   X and Y are independently O, S or NRFiveAnd   n is from 0 to 5,   t is 0, 1 or 2;   RFourIs C1-C8Alkyl,   RFiveIs C1-C8Alkyl or aryl;   R6Is H, C1-C8Alkyl or aryl;   R7Is H, Cl-C8Alkyl, or unsubstituted or OH, COTwoRFour , Br, Cl, F, I, CFThree, N (RFive)Two, C1-C8Alkoxy, C1-C8A Luquil, CTwo-C8Alkenyl, CTwo-C8Alkynyl, CThree-C8Cycloalkyl, CO (CHTwo)nCHThreeAnd CO (CHTwo)nCHTwoN (RFive)TwoSelected from the group consisting of Aryl substituted with one to three substituents,7One substituent When present on a nitrogen atom, the substituents together form a ring of 3 to 6 atoms Can form) With respect to the process for the preparation of the compound of the formula Α, β-unsaturated ester or amide of a chiral additive and an aprotic solvent Organic lithium compound R in the presence1Li and about- Reacting at a temperature of 78 ° C to about 0 ° C.Detailed description of the invention   The present invention provides a compound of formula I: (Where a) unsubstituted or OH, COTwoRFour, Br, Cl, F, I, CFThree, N ( RFive)Two, C1-C8Alkoxy, C1-C8Alkyl, CTwo-C8Alkenyl, CTwo− C8Alkynyl, CThree-C8Cycloalkyl, CO (CHTwo)nCHThreeAnd CO (CHTwo )nCHTwoN (RFive)TwoSubstituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of Contains 1 to 3 double bonds under conditions containing at least one double bond, and 5-membered or 6 containing 1-3 heteroatoms selected from O, N and S Membered heterocyclic group, b) unsubstituted or OH, COTwoRFour, Br, Cl, F, I, CFThree, N ( RFive)Two, C1-C8Alkoxy, C1-C8Alkyl, CTwo-C8Alkenyl, CTwo− C8Alkynyl, CThree-C8Cycloalkyl, CO (CHTwo)nCHThreeAnd CO (CHTwo )nCHTwoN (RFive)TwoSubstituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of 5 containing 1 to 2 double bonds under conditions containing at least 1 double bond -Or 6-membered carbocyclic group, or c) aryl as defined below, Represents   C1-C8Alkoxy, C1-C8Alkyl, CTwo-C8Alkenyl, CTwo-C8Al Quinyl or CThree-C8Cycloalkyl is unsubstituted or OH, COTwoRFour, Br, Cl, F, I, CFThree, N (RFive)Two, C1-C8Alkoxy, CThree-C8Shiku Loalkyl, CO (CHTwo)nCHThreeAnd CO (CHTwo)nCHTwoN (RFive)TwoConsists of Substituted with 1 to 3 substituents selected from the group;   Aryl is defined as phenyl or naphthyl; Naphthyl may be unsubstituted or OH, COTwoRFour, Br, Cl, F, I, CFThree, N (RFive)Two, C1-C8Alkoxy, C1 -C8Alkyl, CTwo-C8Alkenyl, CTwo-C8Alkynyl, CThree-C8Cycloa Lucil, CO (CHTwo)nCHThreeAnd CO (CHTwo)nCHTwoN (RFive)TwoA group consisting of May be substituted with 1 to 3 substituents selected from When present on different carbons, the substituents together are unsubstituted or H , OH, COTwoR6, Br, Cl, F, I, CFThree, N (R7)Two, C1-C8Arco Kissi, C1-C8Alkyl, CTwo-C8Alkenyl, CTwo-C8Alkynyl, CThree-C8 Cycloalkyl, CO (CHTwo)nCHThreeAnd CO (CHTwo)nCHTwoN (RFive)TwoFrom Selected from O, N and S substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of A 5- or 6-membered ring containing from 1 to 3 heteroatoms,   R1Is a) C1-C8Alkyl, CTwo-C8Alkenyl, CTwo-C8Alkynyl, CThree-C8Shi Cloalkyl, b) aryl, or c) heteroaryl And Heteroaryl contains 1-3 heteroatoms selected from O, N and S A 5- or 6-membered aromatic ring, defined as a 5- or 6-membered aromatic ring, The aromatic ring may be unsubstituted or OH, COTwoRFour, Br, Cl, F, I, CFThree, N (RFive)Two, C1-C8Alkoxy, C1-C8Alkyl, CTwo-C8Alkenyl, CTwo -C8Alkynyl, CThree-C8Cycloalkyl, CO (CHTwo)nCHThreeAnd CO ( CHTwo)nCHTwoN (RFive)TwoSubstituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of May be   RTwoIs ORFourOr N (RFive)TwoAnd   RThreeIs a) H, b) C1-C8Alkyl, c) C1-C8Alkenyl, d) C1-C8Alkynyl, e) C1-C8Alkoxy, f) CThree-C7Cycloalkyl, g) S (O)tRFive, h) Br, Cl, F, I, i) aryl, j) heteroaryl, k) N (RFive)Two, l) NHTwo, m) CHO, n) -CO-C1-C8Alkyl, o) -CO-aryl, p) -CO-heteroaryl, q) -COTwoRFourOr r) Protected aldehyde And   X and Y are independently O, S or NRFiveAnd   n is from 0 to 5,   t is 0, 1 or 2;   RFourIs C1-C8Alkyl,   RFiveIs C1-C8Alkyl or aryl;   R6Is H, C1-C8Alkyl or aryl;   R7Are independently H, C1-C8Alkyl or aryl, two R7Replace When the groups are on one nitrogen atom, the substituents together are unsubstituted Or OH, COTwoRFour, Br, Cl, F, I, CFThree, N (RFive)Two, C1-C8Alkoxy, C1-C8Alkyl, CTwo-C8Alkenyl, CTwo-C8Alkynyl, CThree-C8Cycloalkyl, CO (C HTwo)nCHThreeAnd CO (CHTwo)nCHTwoN (RFive)Two1 selected from the group consisting of Can form a 3- to 6-membered ring substituted with three substituents) With respect to the process for the preparation of the compound of the formula Α, β-unsaturated ester or amide of a chiral additive and an aprotic solvent Organic lithium compound R in the presence1React with Li at a temperature of about -78 ° C to about 0 ° C Including.   In the above method, the organolithium compound R1The equivalent number of Li is 1 to about 4, Preferably it is from about 1.5 to about 2.5.   In the above method, the chiral additive is a chiral compound that can coordinate with the chiral additive. Yes, for example a) (-)-sparteine, b) N, N, N ', N'-tetra (C1-C6) Alkyl tran Su-1,2-diaminocyclohexane, or c) (Where R8And R9Are independently H, C1-C6Alkyl, CThree-C7Cycloalkyl Or aryl, provided that R8And R9Cannot be simultaneously H, and RTenIs C1 -C6Alkyl or aryl) Are useful in this method. There are few amino alcohols represented by the above structure Both are understood to have one and possibly two chiral centres.   In the above method, the aprotic solvent is tetrahydrofuran, diethyl ether. -Tel, MTBE (methyl t-butyl ether), toluene, benzene, hexa Selected from the group consisting of pentane, pentane and dioxane, or It is a compound. The preferred aprotic solvent in the above method is toluene .   The solvent mixture used in this method is a hexane-toluene-catalytic amount of Tetrahydrofuran and pentane-toluene- Catalytic amount of tetrahydrofuran, hexane-toluene-catalytic amount of tetrahydrofuran Lofran is preferred.   In the above method, the temperature is from about -78 ° C to about -20 ° C, preferably about -78 ° C to about -50 ° C.   An embodiment of the present invention provides a compound of formula I:(Where a) unsubstituted or OH, COTwoRFour, Br, Cl, F, I, CFThree, N ( RFive)Two, C1-C8Alkoxy, C1-C8Alkyl, CTwo-C8Alkenyl, CTwo− C8Alkynyl, CThree-C8Cycloalkyl, CO (CHTwo)nCHThreeAnd CO (CHTwo )nCHTwoN (RFive)TwoSubstituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of Under the condition containing at least one double bond, 1-3 heteroatoms containing 3 double bonds and selected from O, N and S A 5- or 6-membered heterocyclic group containing b) unsubstituted or OH, COTwoRFour, Br, Cl, F, I, CFThree, N ( RFive)Two, C1-C8Alkoxy, C1-C8Alkyl, CTwo-C8Alkenyl, CTwo− C8Alkynyl, CThree-C8Cycloalkyl, CO (CHTwo)nCHThreeAnd CO (CHTwo )nCHTwoN (RFive)TwoSubstituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of 5 containing 1 to 2 double bonds under conditions containing at least 1 double bond -Or 6-membered carbocyclic group, or c) aryl as defined below, Represents   C1-C8Alkoxy, C1-C8Alkyl, CTwo-C8Alkenyl, CTwo-C8Al Quinyl or CThree-C8Cycloalkyl is unsubstituted or OH, COTwoRFour, Br, Cl, F, I, CFThree, N (RFive)Two, C1-C8Alkoxy, CThree-C8Shiku Loalkyl, CO (CHTwo)nCHThreeAnd CO (CHTwo)nCHTwoN (RFive)TwoConsists of Substituted with 1 to 3 substituents selected from the group;   Aryl is defined as phenyl or naphthyl; Naphthyl may be unsubstituted or OH, COTwoRFour, Br, Cl, F, I, CFThree , N (RFive)Two, C1-C8Alkoxy, C1-C8Alkyl, CTwo-C8Alkenyl , CTwo-C8Alkynyl, CThree-C8Cycloalkyl, CO (CHTwo)nCHThreeAnd C O (CHTwo)nCHTwoN (RFive)TwoWith one to three substituents selected from the group consisting of May be substituted when two substituents are on adjacent carbons. The groups together are unsubstituted or H, OH, COTwoR6, Br, Cl, F , I, CFThree, N (R7)Two, C1-C8Alkoxy, C1-C8Alkyl, CTwo-C8 Alkenyl, CTwo-C8Alkynyl, CThree-C8Cycloalkyl, CO (CHTwo)nC HThreeAnd CO (CHTwo)nCHTwoN (RFive)Two1-3 positions selected from the group consisting of Containing 1 to 3 heteroatoms selected from O, N and S substituted by a substituent May form a 5- or 6-membered ring,   R1Is a) C1-C8Alkyl, CTwo-C8Alkenyl, CTwo-C8Alkynyl, CThree-C8Shi Cloalkyl, b) aryl, or c) heteroaryl And   Heteroaryl contains 1-3 heteroatoms selected from O, N and S Defined as a five- or six-membered aromatic ring, as defined above. The aromatic ring may be unsubstituted or OH, COTwoRFour, Br, Cl, F, I, CFThree , N (RFive)Two, C1-C8Alkoxy, C1-C8Alkyl, CTwo-C8Alkenyl, CTwo-C8Alkynyl, CThree-C8Cycloalkyl, CO (CHTwo)nCHThreeAnd CO (CHTwo)nCHTwoN (RFive)TwoSubstituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of May be   RTwoIs ORFourOr N (RFive)TwoAnd   RThreeIs a) CHO, b) CH (ORFour)Two And   n is from 0 to 5,   t is 0, 1 or 2;   X and Y are independently O, S or NRFiveAnd   RFourIs C1-C8Alkyl,   RFiveIs C1-C8Alkyl or aryl;   R6Is H, C1-C8Alkyl or aryl;   R7Are independently H, C1-C8Alkyl or aryl, two R7Replace When the groups are on one nitrogen atom, the substituents together are unsubstituted Or OH, COTwoRFour, Br, Cl, F, I, CFThree, N (RFive)Two, C1-C8A Lucoxy, C1-C8Alkyl, CTwo-C8Alkenyl, CTwo-C8Alkynyl, CThree -C8Cycloalkyl, CO (CHTwo)nCHThreeAnd CO (CHTwo)nCHTwoN (RFive)Two Forming a 3- to 6-membered ring substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of Can) A method for producing a compound of the formula 1) The following formula: (Where RThreeIs CH (ORFour)TwoIs) Α, β-unsaturated ester or amide of a chiral additive and an aprotic solvent Organic lithium compound R in the presence1About Li Reacting at a temperature between −78 ° C. and about 0 ° C. to form a conjugate adduct And 2) The aldehyde protecting group is removed with an acid to give a compound of formula I wherein RThreeIs CHO) Steps to get the compound including.   In the above method, the organolithium compound R1The equivalent number of Li is 1 to about 4. And preferably about 1.5 to about 2.5.   In the above method, the chiral additive may be a chiral compound capable of coordinating with the chiral additive. Things, for example a) (-)-sparteine, b) N, N, N ', N'-tetra (C1-C6) Alkyltrans-1,2-dia Minocyclohexane, or c) (Where R8And R9Are independently H, C1-C6Alkyl, CThree-C7Cycloalkyl Or aryl, provided that R8And R9Cannot be simultaneously H, and RTenIs C1 -C6Alkyl or aryl) Are useful in this method.   In the above method, the aprotic solvent is tetrahydrofuran, diethyl ether. -Tel, MTBE (methyl t-butyl ether), toluene, benzene, hexa Selected from the group consisting of pentane, pentane and dioxane, or It is a compound. The preferred aprotic solvent in the above method is toluene .   The solvent mixture used in this method is a hexane-toluene-catalytic amount of TE. Trahydrofuran and pentane-toluene-a catalytic amount of tetrahydrofuran. , Hexane-toluene-catalytic amount of tetrahydrofuran is preferred.   In the above method, the temperature is from about -78 ° C to about -20 ° C, preferably about -78 ° C to about -50 ° C.   An embodiment of the present invention has the formula: Wherein the method comprises the following formula: Α, β-unsaturated ester or amide of a chiral additive and an aprotic solvent Organolithium compounds in the presence And at a temperature of about -78 ° C to about -20 ° C.   In the above method, the organolithium compound R1The equivalent number of Li is 1 to about 4. And preferably about 1.5 to about 2.5.   In the above method, the chiral additive may be a chiral compound capable of coordinating with the chiral additive. Things, for example a) (-)-sparteine, b) N, N, N ', N'-tetra (C1-C6) Alkyltrans-1,2-dia Minocyclohexane, or c)(Where R8And R9Are independently H, C1-C6Alkyl, CThree-C7Cycloalkyl Or aryl, provided that R8And R9Cannot be simultaneously H, and RTenIs C1 -C6Alkyl or aryl) Are useful in this method.   In the above method, the aprotic solvent is tetrahydrofuran, diethyl ether. -Tel, MTBE (methyl t-butyl ether), toluene, benzene, hexa Selected from the group consisting of pentane, pentane and dioxane, or It is a compound. The preferred aprotic solvent in the above method is tetrahydrofuran. It is a run.   The solvent mixture used in this method is a hexane-toluene-catalytic amount of TE. Trahydrofuran and pentane-toluene-a catalytic amount of tetrahydrofuran. , Hexane-toluene-catalytic amount of tetrahydrofuran is preferred.   In the above method, the temperature is from about -78 ° C to about -20 ° C, preferably about From -78C to about -50C, most preferably from about -78C to about -70C.   It is understood that the above substituents include the following definitions.   Alkyl substituents are straight or branched chain hydrocarbons of a particular length, such as methyl, Refers to ethyl, isopropyl, t-butyl, neopentyl, isopentyl and the like.   An alkenyl substituent can be an alkyl as defined above containing a carbon-carbon double bond. A group such as vinyl, allyl and 2-butenyl.   Cycloalkyl can be unsubstituted or substituted with another hydrocarbon substituent. A ring consisting of up to 8 methylene groups such as cyclopropyl, cyclopentyl, cyclo Refers to lohexyl and 4-methylcyclohexyl.   Alkoxy substituents represent the above alkyl groups linked through an oxygen bridge.   Heteroaryl substituents include carbazolyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, i Sothiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, Represents pyrazolyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrimidyl, purinyl.   Heterocyclic substituents include pyridyl, pyrimidyl, thienyl, furanyl, oxazolyl Zinyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, triazolyl Le, imidazolyl, imida Zolidinyl, thiazolidinyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadia Zolyl, morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrrolyl or pyrrolidin Represents nil.   The protected aldehyde is an acetal, such as CH (OC1-C8Alkyl)Two, Represents   α, β-unsaturated ester or amide Usually 1) Coupling reaction at one position of ring A (Where RThreeIs CHO, and Z is Br, Cl, I, O-tolylyl, O-tolyl. Or a leaving group such as O-mesyl;Two Is ORFourOr N (RFive)Two), And 2) Aldehyde (RThreeIs CHO) and the desired protected aldehyde (RThreeIs CH (O RFour)TwoAnd RFourIs C1-C8Conversion to alkyl) In two steps.   Commercially available pyridone 1 is converted via its dianion using propyl bromide. And then alkylate the product with PBrThreeBromopyridyl using a brominating agent such as 3a. Next, the nitrile 3a is converted into aluminum diisobutyl hydride ( DIBAL) to reduce to aldehyde 3. The aldehyde is then converted to NaOA c, (allyl)TwoPdClTwoUsing tri-o-tolylphosphine, toluene and reflux And subjected to a Heck reaction with t-butyl acrylate to give unsaturated ester 4a Obtain in yield. Next, the unsaturated ester 4a is converted to an alcohol (RFourOH) and aqueous acids To give acetal-acceptor-5a.Scheme 1   Commercially available acid 10 is BHThree・ SMeTwoTo reduce to alcohol 11 This alcohol 11 was converted to mesyl chloride and triethylamine, Via addition of Br and dimethylacetamide (DMAC) via mesylate 12 Convert to bromide 13.Scheme 2   Acylation of commercially available 1,2-diaminoindanol (propionyl chloride) Lido, KTwoCOThree) To give amide 8, which is acetonide 9 (2-methoxypropane). , Pyridinium p-toluenesulfonate (PPTS)). Aceto Nide 9 is then alkylated with bromide 13 (LiHMDS) to give 14. 14 is then hydrolyzed (H+, MeOH), acid and methyl ester 15 Compound was obtained. Reduction of the ester / acid mixture (LAH) gives high yield and optical purity The alcohol 16 is obtained in degrees. Protecting alcohol 16 (TBSCl, Imida Sol) and bromide 17 which is a precursor of organolithium 17a.Scheme 3   Compound 17a and a chiral additive such as sparteine are added to an α, β-unsaturated ester. To the flask 5a at -78 ° C to -50 ° C. After work-up with water, compounds 6a and 6 Obtain b. The mixture of compounds 6a and 6b is treated with TBAF or aqueous acid to give Deprotects lylated alcohol or acetal and silylated alcohol.Scheme 4   The present invention can be further understood by the following non-limiting examples of the present invention.                               Example 1 Manufacturing of 1   Compound 1 can be obtained, for example, from Aldri, Milwaukee, Wis., USA. ch Starting material commercially available from the Chemical Company.                               Example 2 Manufacturing of 2   Diisopropylamine (MW = 101.19, d = 0.772, 2.1 equivalents, 20.54 ml) was dissolved in THF (200 ml). Cool to -50 ° C, n- BuLi (1.6 M in hexane, 2.05 eq, 96 ml) was added and the solution was released. -20 ℃ Was heated. After aging at 0 to 3 ° C for 15 minutes, the mixture was cooled to -30 ° C and 1 (MW = 1). 34.14, 75 mmol, 10.0 g) were added. 2 hours at 0-43 ° C Jing. After cooling to −50 ° C., bromopropane (MW = 123.00, d = 1 . 354, 1.0 equivalent, 6.8 ml). Heat to 25 ° C in 30 minutes, Aged for 30 minutes. NHFourCl and CHTwoClTwoWas added. Dry organic matter (Magnesium sulfate) and evaporated in vacuo to give 2 in 61% yield.                               Example 3 Production of 3   2 (MW = 176.22, 46 mmol) and PBrThree(MW = 270.70 , D = 2.880, 2.5 equivalents, 10.8 ml), and mixed at 160 ° C. I did it. After 2 hours, cool to 25 ° C. and add a little CHTwoClTwoWas added. Add water Quenched slowly. Separate the layers and separate the aqueous layer with CHTwoClTwoAnd washed twice. Yes The layers were combined and dried (magnesium sulfate). Concentrate and harden The product was purified by silica gel chromatography (90:10 hexane: ethyl acetate). Isolated with a yield of 60% (MW = 239.12, 6.60 g).   The bromination reaction product (MW = 239.12, 27.6 mmol, 6.60 g) was added to Dissolved in ruene (66 ml) and cooled to -42 ° C. DIBAL (1 in toluene . 5M, 2 equivalents, 37 ml) was added slowly and aged at -42 ° C for 1 hour. Was. HCl (2N, 10 eq, 134 ml) was added and stirred vigorously for 30 minutes . Diluted with ethyl acetate, separated the layers and washed the aqueous layer with ethyl acetate. Organic layer Combined, dried (magnesium sulfate), concentrated in vacuo and 3 (MW = 242. 11,6.01 g) in 90% yield.                               Example 4a Production of 4a   3 (MW = 242.11, 24.8 mmol, 6.01 g) in toluene 75m l. Sodium acetate (MW = 82, 3 equivalents, 6.13 g), t-butyl acetate (MW = 128.17, d = 0.875) , 2.5 equivalents, 9.08 ml), P (o-tolyl)Three(MW = 304.38,1 0 mol%, 755 mg) and allyl palladium chloride dimer (MW = 365) . (85.5 mol%, 455 mg). Aged under reflux for 24 hours . Cooled, filtered and evaporated in vacuo. 4a (MW = 289.37) on silica gel Chromatography (92: 8 hexane: ethyl acetate) gave an 80% yield (5%). . 74 g).                               Example 4b Production of 4b   3 (MW = 242.11, 24.8 mmol, 6.01 g) in toluene 75m l. Sodium acetate (MW = 82.3 equivalents, 6.13 g), dimethyl Acrylamide (MW = 99.13, d = 0.962, 1 equivalent, 2.55 ml) , PPhThree(MW = 262.26, 10 mol%, 653 mg) and allylparadi Um chloride dimer (MW = 365.85, 5 mol%, 455 mg) was added. Aged at 140 ° C. for 24 hours in a sealed tube. Cool and filter And evaporated in vacuo. 4b (MW = 260.34) was purified by silica gel chromatography. 70% yield (4.52 g) by fee (80:20 hexane: ethyl acetate) Was isolated.                               Example 5a Production of 5a   Aldehyde 4a (16.0 g, 55.36 mmol) in MeOH (280 ml) l) and a solution containing PPTS (1.4 g, 5.54 mmol) was refluxed for 2.5 hours. Heated. After cooling to room temperature, the solvent was evaporated in vacuo. Dissolve the residue in EtOAc, Washed with saturated sodium bicarbonate solution. The organic layer was concentrated to give the desired product 5a in 9 Obtained in 8% yield (18.2 g).1 HNMR (CDClThree) Δ: 7.95 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7 . 12 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 5.09 (1H), 3.45 (s , 6H), 2.80 (t, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.54 (s, 9H). ), 1.40 (M, 2H), 0.95 (t, 3H) ppm                               Example 6 Step A: Production of 6a and 6b   17 (2.23 g, 5.97 mmol) in toluene (20 ml), (-)- Sparteine (1.37 ml, 5.97 mmol) and THF (73 μl, 0. 896 mmol) was added to a solution at -78 ° C containing t-BuLi (1.7 M in hexane, 1.7 M). (7.0 ml, 11.94 mmol) was added dropwise. Allow the solution to stand at -78 ° C for 30 minutes. Jing. Unsaturated t-butyl ester 5a (1.0 g, 2 . (98 mmol) was added dropwise at -78 ° C over 10 minutes. At -78 ° C After 20 minutes, the reaction was quenched with water. Separate the organic phase and dry over anhydrous magnesium sulfate. Dried. The crude product is chromatographed on silica gel (EtOAc / hexane 2). : 98) to give the desired products 6a and 6b in 81% yield (1.52 g). ). Regarding major diastreomers 6b1 HNMR (CDClThree) Δ: 7.24 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H); 74 (s, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.55 ( m, 4H), 3.22 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.80 (T, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 0.95 (m, 6H) , 0.90 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H) ppm   In order to determine the ratio of the two diastereomers 6a and 6b, Further treatment with TBAF in THF or HCl or pTSA in aqueous acetone By deprotection.Step B: Production of 6c and 6d (Method A)   The above products 6a and 6b (500 mg, 0.8 mmol) in THF (6 ml) ) And TBAF (1.0 M in THF, 0.96 ml) at room temperature for 4 hours Stirred. Next, the reaction solution was washed with water and dried over magnesium sulfate. The product1 Analyzed by HNMR. 5.42 ppm (major diastereomer) and 5.38p pm (secondary diastereomer) using the integration of the singlet peak The omer ratio was measured.Step C: Production of 6e and 6f (Method B)   The above products 6a and 6b (in acetone (3 ml) and 5% HCl (1 ml) 100 mg, 0.16 mmol) or acetone (3 ml) and water ( PTSA (45 ml) in 1 ml). mg) was stirred at room temperature for 5 hours. The solvent was evaporated under vacuum. Residue is E Dissolved in tOAc and washed with 10% sodium carbonate. Concentrate the product,1HN Analyzed by MR. 10.35 ppm (major diastereomer) and 10.20 pp Using the integration of the singlet peak of m (the minor diastereomer), two diastereomers The ratio of the mers was measured.                               Example 7 Manufacturing of 7   Compound 7 was obtained from DSM Andeno, Grubbenvorsterweg 8, P.O.Box 81, 5900 AB Venlo , A starting material commercially available from the Netherlands.                               Example 8 Production of 8   NaTwoCOThree(MW = 105.99, 1.5 equivalents, 8.8 g) was dissolved in 82 ml of water. I understand. CHTwoClTwo(1R, 2S) aminoindanol 7 ( MW = 149.19, 55.0 mmol, 8.2 g). − After cooling to 5 ° C., propionyl chloride (MW = 92.53, d = 1.65,1 . (3 eq, 6.2 ml). The mixture was heated to 25 ° C and aged for 1 hour. The layers were separated and the organic was dried (magnesium sulfate). Concentrate under vacuum to 8 (M W = 205.26, 10 g) with an isolated yield of 89%.Example 9 Manufacturing of 9   8 in THF (200 ml) (MW = 205.26, 49.3 mmol, 10 g) is added to the solution containing pyridinium p-toluenesulfonate (PPTS) (MW = 251.31, 0.16 equivalent Methoxypropene (MW = 72.11, d = 0.753,2) . (2 equivalents, 10.4 ml). After aging at 38 ° C for 2 hours, Sodium bicarbonate and ethyl acetate were added. Dry the organic layer (magnesium sulfate Um). After concentration under vacuum, 9 (MW = 245.32, 12.09 g) yields a quantitative yield Formed.                               Example 10 Production of 10   Compound 10 is described, for example, in Lancaster Synthesis, P.W. O. B ox 1000, Windham, NH 0387-9977 or Ryan   Scientific, Inc. , P. O. Boc, Isle of Pal ms, SC 29451-0845.Example 11 Production of 11   10 (MW = 231.05, 130 mmol, 30.0 g) at 0 ° C.TwoC lTwo(300 ml). BHThree-SMeTwo(3 equivalents, 25.2 ml) And aged at 25 ° C. for 2 hours. Quench in aqueous 2N HCl and separate layers Released. Dry the organics (magnesium sulfate) and concentrate under vacuum to 11 (MW = 217.06, 25.5 g) in 94% yield.                               Example 12 Production of 12   11 (MW = 217.06, 47.2 mmol, 10.24) g) CHTwoClTwo(55 ml) and cooled to -20 ° C. DIEA (MW = 129.25, d = 0.742, 1.3 equivalents, 10.69 ml), then meta Sulfonyl chloride (MsCl) (MW = 1114.55, d = 1.480,1 . (2 equivalents, 4.38 ml). After aging for 1 hour at -5 to 0 ° C, water ( 55 ml). CHTwoClTwoAnd then 1N HTwoSOFour(40 ml) and brine. Dry the organic layer (magnesium sulfate) and dry Concentrate under air to afford 12 (MW = 295.15, 13.23 g) in 95% yield. Obtained.                               Example 13 Production of 13   12 (MW = 295.15, 44.8 mmol, 13.23 g) in dimethylamine Dissolved in Cetamide (DMAC) (44 ml). NaBr (MW = 102.9) 0.2 equivalents, 9.22 g) and aged for 1 hour. Water (88ml) Add, The solid was collected by filtration. The cake was washed with water and dried by suction. 13 (M W = 279.96, 12.54 g) was obtained in a quantitative yield.                               Example 14 Production of 14   9 (MW = 245.32, 1.1 equivalents, 89.1 g) dissolved in THF (1 L) And cooled to -50 ° C. LiHMDS (1.0 M in THF, 1.5 equivalents, 54 5 ml), and the mixture was aged for 1.5 hours while heating to -30 ° C. THF 13 (MW = 279.96, 327 mmol, 91.3 g) in (300 ml). Was added and aged at −35 ° C. for 1 hour. After heating to -10 ° C for 1 hour , Aqueous NHFourQuenched to Cl. The layers were separated and extracted with ethyl acetate. organic matter Was dried and concentrated under vacuum to give crude 14 (MW = 444.37).Example 15 Production of 15   14 was dissolved in MeOH (1 L) and cooled to 10 ° C. Until the reaction is complete HCl gas was bubbled for 1 hour. HTwoO (2 L) was added and the product was filtered. Ke HTwoWashed with O and dried to give the product hydroxyamide. This product Is then dissolved in MeOH (1 L) and 6N HCl (1.5 L) and refluxed overnight did. The mixture was cooled to 25 ° C. and CHTwoClTwoAfter extraction and concentration, compound 15 (60 g, 64% yield from bromide 13).                               Example 16 Production of 16   15 (mixture of acid and ester, 26.88 mmol) in THF (1 50 ml). Lithium aluminum hydride (LiAlHFour) (THF 1M, 2 eq., 53.76 ml) over 30 minutes. Takes an hour After heating to 25 ° C.FourQuenched to Cl. Add ethyl acetate, Extracted with ethyl acetate. Wash organics with brine, dry (magnesium sulfate) ), Concentrated in vacuo to give 16 (MW = 259.14, 6.62 g) 95% yield. Rate obtained.                               Example 17 Manufacture of 17   16 (MW = 259.14, 25.54 mmol, 6.62 g) in CHTwoClTwo (35 ml) and cooled to 0 ° C. Imidazole (MW = 68.08,2 . 5 equivalents, 4.35 g) and then t-butyldimethylsilyl chloride (TBSC l) (MW = 150.73, 1 equivalent, 3.85 g). Aging at 25 ° C for 1 hour Followed by aqueous NaHCOThreeAnd quenched with ethyl acetate. Extract with ethyl acetate After drying, the organic layer was dried (magnesium sulfate) and concentrated in vacuo to 17 (MW = 373.41, 9.54 g) in quantitative yield.1 HNMR (CDClThree): 7.41 (d, J = 8.74, 1H), 6.77 (d , J = 3.04, 1H), 6.63 (dd, J = 8.73, 3.06, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.50 (d, J = 5.75, 2H), 2.89 (dd , J = 13.31, 6.15, 1H), 2.45 (dd, J = 13.30, 8. 26, 1H), 2.03 (m, 1H), 0.94 (s, 9H), 0.92 (d, J = 5.01,3H), 0.07 (s, 6H)13 CNMR (CDClThree): 159.1, 141.6, 133.2, 117.0 , 115.4, 113.2, 67.4, 55.4, 39.7, 36.3, 26. 0 (3C), 18.4, 16.5, -5.3 (2C)                           Examples 18 to 22   Following the procedure described in Example 6, the following chiral additive was added to compounds 6a and 6b The following diastereomeric ratios were obtained.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 シユウ，フエン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 チヤエン，デイビツド・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page    (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF) , CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, M W, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY) , KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM , AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CN, CU, CZ, EE, GE, GW, HU, ID, I L, IS, JP, KG, KR, KZ, LC, LK, LR , LT, LV, MD, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, SL, T J, TM, TR, TT, UA, US, UZ, VN, YU (72) Inventors Shiu, Huen             New Jersey, United States             07065, Lowway, East Linker             N Avenue 126 (72) Inventors Chiaen, David M             New Jersey, United States             07065, Lowway, East Linker             N Avenue 126

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ： （式中、 ａ）未置換であるかまたはＯＨ，ＣＯ2Ｒ4、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（ Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2− Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣＯ（ＣＨ2 ）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換された 、少なくとも１個の２重結合を含有する条件で１〜３個の二重結合を含有し且つ Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員−もしくは６ 員複素環式基、 ｂ）未置換であるかまたはＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、 Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8ア ルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3 及びＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択される１〜３個の置換 基で置換された、少なくとも１個の２重結合を含有する条件で１〜２個の二重結 合を含有する５員−もしくは６員炭素環式基、または ｃ）以下に定義するアリール、 を表し、 Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アル キニルまたはＣ3−Ｃ8シクロアルキルは未置換であるかまたはＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、 Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ3−Ｃ8シク ロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる 群から選択される１〜３個の置換基で置換されており、 アリールはフェニルまたはナフチルとして定義され、前記したフェニルまたは ナフチルは未置換であってもまたはＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3 、Ｎ（Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8 アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3 −Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5 ）2からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、２個 の置換基が隣接する炭素上に存在するときには該置換基は一緒になって、未置換 であるかまたはＨ、ＯＨ、ＣＯ2Ｒ6、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（Ｒ7）2 、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アル キニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣＯ（ＣＨ2）nＣ Ｈ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたＯ、Ｎ 及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員−もしくは６員環を 形成し得、 Ｒ1は、 ａ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シ クロアルキル、 ｂ）アリール、または ｃ）ヘイテロアリール であり、 ヘテロアリールはＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘ テロ原子を含有する５員−もしくは６員芳香族環として定義され、前記した５員 −もしくは６員芳香族環は未置換であってもまたはＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、Ｂｒ、Ｃｌ 、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2− Ｃ8アルケ二ル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）n ＣＨ3及びＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択される１〜３個 の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ2は、ＯＲ4またはＮ（Ｒ5）2であり、 Ｒ3は、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、 Ｃ）Ｃ1−Ｃ8アルケニル、 ｄ）Ｃ1−Ｃ8アルキニル、 ｅ）Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、 ｆ）Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、 ｇ）Ｓ（Ｏ）tＲ5、 ｈ）Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、 ｉ）アリール、 ｊ）ヘテロアリール、 ｋ）Ｎ（Ｒ6）2、 ｌ）ＮＨ2、 ｍ）ＣＨＯ、 ｎ）−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ8アルキル、 ｏ）−ＣＯ−アリール、 ｐ）−ＣＯ−ヘテロアリール、 ｑ）−ＣＯ2Ｒ4、または ｒ）保護アルデヒド であり、 Ｘ及びＹは独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲ5であり、 ｎは０〜５であり、 ｔは０、１または２であり、 Ｒ4はＣ1−Ｃ8アルキルであり、 Ｒ5はＣ1−Ｃ8アルキルまたはアリールであり、 Ｒ6はＨ、Ｃ1−Ｃ8アルキルまたはアリールであり、 Ｒ7は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキルまたはアリールであり、２個のＲ7置換 基が１つの窒素原子上に存在するとき該置換基は一緒になって、未置換であるか またはＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8ア ルコキシ、Ｃ1 −Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロア ルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群か ら選択される１〜３個の置換基で置換された３員〜６員環を形成し得る） の化合物の製造方法であって、下記式： のα，β−不飽和エステルまたはアミドをキラル添加剤及び非プロトン性溶媒の 存在下で有機リチウム化合物Ｒ1Ｌｉと約−７８℃〜約０℃の温度で反応させる ことを特徴とする前記方法。 ２．有機リチウム化合物Ｒ1Ｌｉの当量数が１〜約４であることを特徴とする請 求の範囲第１項に記載の方法。 ３． キラル添加剤が、 ａ）（−）−スパルテイン、 ｂ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルトランス−１，２−ジア ミノシクロヘキサン、または ｃ） （式中、Ｒ8及びＲ9は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキ ルまたはアリールであり、ただしＲ8及びＲ9が同時にＨではあり得ず、Ｒ10はＨ 、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはアリールである） からなる群から選択されることを特徴とする請求の範囲第２項に記載の方法。 ４． 非プロトン性溶媒がテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔ− ブチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ペンタン及びジオキサンから なる群から選択され、または前記溶媒の混合物であることを特徴とする請求の範 囲第３項に記載の方法。 ５． 温度が約−７８℃〜約−２０℃であることを特徴とする請求の範囲第４項 に記載の方法。 ６． 式Ｉ： 式中、 ａ）未置換であるかまたはＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（ Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2− Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣＯ（ＣＨ2 ）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換された 、少なくとも１個の２重結合を含有する条件で１〜３個の二重結合を含有し且つ Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員−もしくは６ 員複素環式基、 ｂ）未置換であるかまたはＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（ Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2− Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣＯ（ＣＨ2 ）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換された 、少なくとも１個の２重結合を含有する条件で１〜２個の二重結合を含有する５ 員−もしくは６員炭素環式基、または ｃ）以下に定義するアリール、 を表し、 Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アル キニルまたはＣ3−Ｃ8シクロアルキルは未置換であるかまたはＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、 Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ3−Ｃ8シク ロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる 群から選択される１〜３個の置換基で置換されており、 アリールはフェニルまたはナフチルとして定義され、前記したフェニルまたは ナフチルは未置換であってもまたはＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3 、Ｎ（Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル 、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣ Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択される１〜３個の置換基で置 換されていてもよく、２個の置換基が隣接する炭素上に存在するときには該置換 基は一緒になって、未置換であるかまたはＨ、ＯＨ、ＣＯ2Ｒ6、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ 、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（Ｒ7）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8 アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル 、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択 される１〜３個の置換基で置換されたＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘ テロ原子を含有する５員−もしくは６員環を形成し得、 Ｒ1は、 ａ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シ クロアルキル、 ｂ）アリール、または ｃ）ヘテロアリール であり、 ヘテロアリールはＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有す る５員−もしくは６員芳香族環として定義され、前記した５員−もしくは６員芳 香族環は未置換であってもまたはＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3 、Ｎ（Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、 Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣＯ （ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換 されていてもよく、 Ｒ2は、ＯＲ4またはＮ（Ｒ5）2であり、 Ｒ3は、 ａ）ＣＨＯ、 ｂ）ＣＨ（ＯＲ4）2 であり、 ｎは０〜５であり、 ｔは０、１または２であり、 Ｘ及びＹは独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲ5であり、 Ｒ4はＣ1−Ｃ8アルキルであり、 Ｒ5はＣ1−Ｃ8アルキルまたはアリールであり、 Ｒ6はＨ、Ｃ1−Ｃ8アルキルまたはアリールであり、 Ｒ7は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ8アルキルまたはアリールであり、２個のＲ7置換 基が１つの窒素原子上に存在するときには該置換基は一緒になって、未置換であ るかまたはＯＨ、ＣＯ2Ｒ4、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、Ｎ（Ｒ5）2、Ｃ1−Ｃ8 アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、 Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ3及びＣＯ（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ（Ｒ5 ）2からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換された３員〜６員環を形 成し得る） の化合物の製造方法であって、 １）下記式： （式中、Ｒ3はＣＨ（ＯＲ4）2である） のα，β−不飽和エステルまたはアミドをキラル添加剤及び非プロトン性溶媒の 存在下で有機リチウム化合物Ｒ1Ｌｉと約−７８℃〜約０℃の温度で反応させて 、コンジュゲート付加物を形成するステップ、及び ２）保護基を酸で除去して、式Ｉ（式中、Ｒ3はＣＨＯである）の化合物を得る ステップ を含むことを特徴とする前記方法。 ７． 有機リチウム化合物Ｒ1Ｌｉの当量数が１〜約４であることを特徴とする 請求の範囲第６項に記載の方法。 ８． キラル添加剤が、 ａ）（−）−スパルテイン、 ｂ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルトランス−１，２−ジア ミノシクロヘキサン、または ｃ） （式中、Ｒ8及びＲ9は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキ ルまたはアリールであり、ただしＲ8及びＲ9が同時にＨではあり得ず、Ｒ10はＨ 、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはアリールである） からなる群から選択されることを特徴とする請求の範囲第７項に記載の方法。 ９． 非プロトン性溶媒がテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔ− ブチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ペンタン及びジオキサンから なる群から選択され、または前記溶媒の混合物であることを特徴とする請求の範 囲第８項に記載の方法。 １０． 温度が約−７８℃〜約−２０℃であることを特徴とする請求の範囲第９ 項に記載の方法。 １１． 式： の化合物の製造方法であって、式： のα，β−不飽和エステルまたはアミドをキラル添加剤及び非プロトン性溶媒の 存在下で有機リチウム化合物 と約−７８℃〜約０℃の温度で反応させることを特徴とする前記方法。 １２． 有機リチウム化合物Ｒ1Ｌｉの当量数が１〜約４であることを特徴とす る請求の範囲第１１項に記載の方法。 １３． キラル添加剤が、 ａ）（−）−スパルテイン、 ｂ）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルトランス−１，２−ジア ミノシクロヘキサン、または ｃ） （式中、Ｒ8及びＲ9は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキ ルまたはアリールであり、ただしＲ8及びＲ9が同時にＨではあり得ず、Ｒ10はＨ 、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはアリールである） からなる群から選択されることを特徴とする請求の範囲第１１項に記載の方法。 １４． 非プロトン性溶媒がテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔ −ブチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ペンタン及びジオキサンか らなる群から選択され、または前記溶媒の混合物であることを特徴とする請求の 範囲第１３項に記載の方法。 １５． 温度が約−７８℃〜約−５０℃であることを特徴とする請求の範囲第１ ４項に記載の方法。 １６． 有機リチウム化合物Ｒ1Ｌｉの当量数が１．５〜約２．５であることを 特徴とする請求の範囲第１５項に記載の方法。 １７． 非プロトン性溶媒がトルエンまたはトルエン−ヘキサン−（触媒量の） テトラヒドロフランの混合物であることを特徴とする請求の範囲第１６項に記載 の方法。 １８． 温度が約−７８℃〜約−７０℃であることを特徴とする請求の範囲第１ ７項に記載の方法。[Claims] 1. Formula I: (Where a) unsubstituted or OH, COTwoRFour, Br, Cl, F, I, CFThree, N ( RFive)Two, C1-C8Alkoxy, C1-C8Alkyl, CTwo-C8Alkenyl, CTwo− C8Alkynyl, CThree-C8Cycloalkyl, CO (CHTwo)nCHThreeAnd CO (CHTwo )nCHTwoN (RFive)TwoSubstituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of Contains 1 to 3 double bonds under conditions containing at least one double bond, and 5-membered or 6 containing 1-3 heteroatoms selected from O, N and S Membered heterocyclic group, b) unsubstituted or OH, COTwoRFour, Br, Cl, F, I, CFThree, N (RFive)Two, C1-C8Alkoxy, C1-C8Alkyl, CTwo-C8A Lucenyl, CTwo-C8Alkynyl, CThree-C8Cycloalkyl, CO (CHTwo)nCHThree And CO (CHTwo)nCHTwoN (RFive)Two1 to 3 substitutions selected from the group consisting of One or two double bonds under conditions containing at least one double bond substituted with a group 5- or 6-membered carbocyclic group containing union, or c) aryl as defined below, Represents   C1-C8Alkoxy, C1-C8Alkyl, CTwo-C8Alkenyl, CTwo-C8Al Quinyl or CThree-C8Cycloalkyl is unsubstituted or OH, COTwoRFour, Br, Cl, F, I, CFThree, N (RFive)Two, C1-C8Alkoxy, CThree-C8Shiku Loalkyl, CO (CHTwo)nCHThreeAnd CO (CHTwo)nCHTwoN (RFive)TwoConsists of Substituted with 1 to 3 substituents selected from the group;   Aryl is defined as phenyl or naphthyl; Naphthyl may be unsubstituted or OH, COTwoRFour, Br, Cl, F, I, CFThree , N (RFive)Two, C1-C8 Alkoxy, C1-C8Alkyl, CTwo-C8Alkenyl, CTwo-C8Alkynyl, CThree -C8Cycloalkyl, CO (CHTwo)nCHThreeAnd CO (CHTwo)nCHTwoN (RFive )TwoMay be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of 2 When the substituents are on adjacent carbons, the substituents together are unsubstituted Or H, OH, COTwoR6, Br, Cl, F, I, CFThree, N (R7)Two , C1-C8Alkoxy, C1-C8Alkyl, CTwo-C8Alkenyl, CTwo-C8Al Quinyl, CThree-C8Cycloalkyl, CO (CHTwo)nCHThreeAnd CO (CHTwo)nC HTwoN (RFive)TwoO, N substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of And a 5- or 6-membered ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from S Can form,   R1Is a) C1-C8Alkyl, CTwo-C8Alkenyl, CTwo-C8Alkynyl, CThree-C8Shi Cloalkyl, b) aryl, or c) Heteroaryl And   Heteroaryl is one to three heteroaryls selected from O, N and S. 5-membered or 6-membered aromatic ring containing a terrorist atom, as defined above -Or the 6-membered aromatic ring may be unsubstituted or OH, COTwoRFour, Br, Cl , F, I, CFThree, N (RFive)Two, C1-C8Alkoxy, C1-C8Alkyl, CTwo− C8Alkenir, CTwo-C8Alkynyl, CThree-C8Cycloalkyl, CO (CHTwo)n CHThreeAnd CO (CHTwo)nCHTwoN (RFive)Two1-3 selected from the group consisting of May be substituted with a substituent of   RTwoIs ORFourOr N (RFive)TwoAnd   RThreeIs a) H, b) C1-C8Alkyl, C) C1-C8Alkenyl, d) C1-C8Alkynyl, e) C1-C8Alkoxy, f) CThree-C7Cycloalkyl, g) S (O)tRFive, h) Br, Cl, F, I, i) aryl, j) heteroaryl, k) N (R6)Two, l) NHTwo, m) CHO, n) -CO-C1-C8Alkyl, o) -CO-aryl, p) -CO-heteroaryl, q) -COTwoRFourOr r) Protected aldehyde And   X and Y are independently O, S or NRFiveAnd   n is from 0 to 5,   t is 0, 1 or 2;   RFourIs C1-C8Alkyl,   RFiveIs C1-C8Alkyl or aryl;   R6Is H, C1-C8Alkyl or aryl;   R7Are independently H, C1-C8Alkyl or aryl, two R7Replace When the groups are on one nitrogen atom, the substituents together are unsubstituted Or OH, COTwoRFour, Br, Cl, F, I, CFThree, N (RFive)Two, C1-C8A Lucoxy, C1 -C8Alkyl, CTwo-C8Alkenyl, CTwo-C8Alkynyl, CThree-C8Cycloa Lucil, CO (CHTwo)nCHThreeAnd CO (CHTwo)nCHTwoN (RFive)TwoA group consisting of Which can form a 3- to 6-membered ring substituted with 1 to 3 substituents selected from A method for producing a compound of the formula: Α, β-unsaturated ester or amide of a chiral additive and an aprotic solvent Organic lithium compound R in the presence1React with Li at a temperature of about -78 ° C to about 0 ° C The method as described above. 2. Organic lithium compound R1The equivalent number of Li is 1 to about 4 3. The method of claim 1 wherein the method comprises: 3. Chiral additives, a) (-)-sparteine, b) N, N, N ', N'-tetra (C1-C6) Alkyltrans-1,2-dia Minocyclohexane, or c) (Where R8And R9Are independently H, C1-C6Alkyl, CThree-C7Cycloalkyl Or aryl, provided that R8And R9Cannot be simultaneously H, and RTenIs H , C1-C6Alkyl or aryl) 3. The method according to claim 2, wherein the method is selected from the group consisting of: 4. The aprotic solvent is tetrahydrofuran, diethyl ether, methyl t- From butyl ether, benzene, toluene, hexane, pentane and dioxane Or a mixture of the solvents. 4. The method according to item 3. 5. 5. The method of claim 4 wherein the temperature is between about -78C and about -20C. The method described in. 6. Formula I: Where: a) unsubstituted or OH, COTwoRFour, Br, Cl, F, I, CFThree, N ( RFive)Two, C1-C8Alkoxy, C1-C8Alkyl, CTwo-C8Alkenyl, CTwo− C8Alkynyl, CThree-C8Cycloalkyl, CO (CHTwo)nCHThreeAnd CO (CHTwo )nCHTwoN (RFive)TwoSubstituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of Contains 1 to 3 double bonds under conditions containing at least one double bond, and 5-membered or 6 containing 1-3 heteroatoms selected from O, N and S Membered heterocyclic group, b) unsubstituted or OH, COTwoRFour, Br, Cl, F, I, CFThree, N ( RFive)Two, C1-C8Alkoxy, C1-C8Alkyl, CTwo-C8Alkenyl, CTwo− C8Alkynyl, CThree-C8Cycloalkyl, CO (CHTwo)nCHThreeAnd CO (CHTwo )nCHTwoN (RFive)TwoSubstituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of 5 containing 1 to 2 double bonds under conditions containing at least 1 double bond -Or 6-membered carbocyclic group, or c) aryl as defined below, Represents   C1-C8Alkoxy, C1-C8Alkyl, CTwo-C8Alkenyl, CTwo-C8Al Quinyl or CThree-C8Cycloalkyl is unsubstituted or OH, COTwoRFour, Br, Cl, F, I, CFThree, N (RFive)Two, C1-C8Alkoxy, CThree-C8Shiku Loalkyl, CO (CHTwo)nCHThreeAnd CO (CHTwo)nCHTwoN (RFive)TwoConsists of Substituted with 1 to 3 substituents selected from the group;   Aryl is defined as phenyl or naphthyl; Naphthyl may be unsubstituted or OH, COTwoRFour, Br, Cl, F, I, CFThree , N (RFive)Two, C1-C8Alkoxy, C1-C8Alkyl, CTwo-C8Alkenyl , CTwo-C8Alkynyl, CThree-C8Cycloalkyl, CO (CHTwo)nCHThreeAnd C O (CHTwo)nCHTwoN (RFive)TwoWith one to three substituents selected from the group consisting of May be substituted when two substituents are on adjacent carbons. The groups together are unsubstituted or H, OH, COTwoR6, Br, Cl, F , I, CFThree, N (R7)Two, C1-C8Alkoxy, C1-C8 Alkyl, CTwo-C8Alkenyl, CTwo-C8Alkynyl, CThree-C8Cycloalkyl , CO (CHTwo)nCHThreeAnd CO (CHTwo)nCHTwoN (RFive)TwoChoose from the group consisting of One to three selected from O, N and S substituted with one to three substituents Can form a 5- or 6-membered ring containing a terrorist atom,   R1Is a) C1-C8Alkyl, CTwo-C8Alkenyl, CTwo-C8Alkynyl, CThree-C8Shi Cloalkyl, b) aryl, or c) heteroaryl And   Heteroaryl contains 1-3 heteroatoms selected from O, N and S Defined as a five- or six-membered aromatic ring, as defined above. The aromatic ring may be unsubstituted or OH, COTwoRFour, Br, Cl, F, I, CFThree , N (RFive)Two, C1-C8Alkoxy, C1-C8Alkyl, CTwo-C8Alkenyl, CTwo-C8Alkynyl, CThree-C8Cycloalkyl, CO (CHTwo)nCHThreeAnd CO (CHTwo)nCHTwoN (RFive)TwoSubstituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of May be   RTwoIs ORFourOr N (RFive)TwoAnd   RThreeIs a) CHO, b) CH (ORFour)Two And   n is from 0 to 5,   t is 0, 1 or 2;   X and Y are independently O, S or NRFiveAnd   RFourIs C1-C8Alkyl,   RFiveIs C1-C8Alkyl or aryl;   R6Is H, C1-C8Alkyl or aryl;   R7Are independently H, C1-C8Alkyl or aryl, two R7Replace When a group is on one nitrogen atom the substituents together are unsubstituted Or OH, COTwoRFour, Br, Cl, F, I, CFThree, N (RFive)Two, C1-C8 Alkoxy, C1-C8Alkyl, CTwo-C8Alkenyl, CTwo-C8Alkynyl, CThree-C8Cycloalkyl, CO (CHTwo)nCHThreeAnd CO (CHTwo)nCHTwoN (RFive )TwoA 3- to 6-membered ring substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of Can be achieved) A method for producing a compound of the formula, 1) The following formula: (Where RThreeIs CH (ORFour)TwoIs) Α, β-unsaturated ester or amide of a chiral additive and an aprotic solvent Organic lithium compound R in the presence1Reacted with Li at a temperature of about -78 ° C to about 0 ° C Forming a conjugate adduct, and 2) The protecting group is removed with an acid to give a compound of formula I wherein RThreeIs a CHO) Steps The above method, comprising: 7. Organic lithium compound R1Characterized in that the equivalent number of Li is from 1 to about 4. The method according to claim 6. 8. Chiral additives, a) (-)-sparteine, b) N, N, N ', N'-tetra (C1-C6) Alkyltrans-1,2-dia Minocyclohexane, or c) (Where R8And R9Are independently H, C1-C6Alkyl, CThree-C7Cycloalkyl Or aryl, provided that R8And R9Cannot be simultaneously H, and RTenIs H , C1-C6Alkyl or aryl) The method of claim 7, wherein the method is selected from the group consisting of: 9. The aprotic solvent is tetrahydrofuran, diethyl ether, methyl t- From butyl ether, benzene, toluene, hexane, pentane and dioxane Or a mixture of the solvents. Item 9. The method according to Item 8. 10. 9. The method of claim 9 wherein the temperature is between about -78C and about -20C. The method described in the section. 11. formula: Of the compound of the formula: Α, β-unsaturated ester or amide of a chiral additive and an aprotic solvent Organolithium compounds in the presence And reacting at a temperature of about -78 ° C to about 0 ° C. 12. Organic lithium compound R1Wherein the equivalent number of Li is from 1 to about 4. The method according to claim 11, wherein 13. Chiral additives, a) (-)-sparteine, b) N, N, N ', N'-tetra (C1-C6) Alkyltrans-1,2-dia Minocyclohexane, or c) (Where R8And R9Are independently H, C1-C6Alkyl, CThree-C7Cycloalkyl Or aryl, provided that R8And R9Cannot be simultaneously H, and RTenIs H , C1-C6Alkyl or aryl) The method according to claim 11, wherein the method is selected from the group consisting of: 14． When the aprotic solvent is tetrahydrofuran, diethyl ether, methyl t -Butyl ether, benzene, toluene, hexane, pentane and dioxane Selected from the group consisting of or a mixture of said solvents. 14. The method of claim 13, wherein the method comprises: 15. The first aspect of the present invention wherein the temperature is from about -78C to about -50C. Item 5. The method according to Item 4. 16. Organic lithium compound R1That the equivalent number of Li is 1.5 to about 2.5 The method of claim 15, wherein the method is characterized in that: 17． The aprotic solvent is toluene or toluene-hexane- (catalytic amount) 17. A mixture according to claim 16, characterized in that it is a mixture of tetrahydrofurans. the method of. 18. The first aspect of the present invention wherein the temperature is from about -78C to about -70C. Item 8. The method according to Item 7.
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