JP2000512277A

JP2000512277A - ペプチド誘導体

Info

Publication number: JP2000512277A
Application number: JP10500312A
Authority: JP
Inventors: コットン，ロナルド; エドワーズ，フィリップ・ニール; ルーク，リチャード・ウィリアム・アーサー; オールダム，キース
Original assignee: ゼネカ・リミテッド
Priority date: 1996-06-07
Filing date: 1997-06-03
Publication date: 2000-09-19
Also published as: WO1997046578A1; NO985680D0; CN1130372C; ATE283278T1; AR008389A1; CA2252417A1; BR9709533A; US20030195158A1; NZ332347A; DE69731747D1; AU727757B2; SK166798A3; AU2972097A; NO985680L; TW474947B; KR100451522B1; DE69731747T2; EP0914333B1; US20020103335A1; HRP970308A2

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）Ｐ−ＡＡ¹−ＡＡ²−ＡＡ³−ＡＡ⁴−ＡＡ⁵−ＡＡ⁶−ＡＡ⁷−ＡＡ⁸−Ｑ（式中、Ｐ、ＡＡ¹、ＡＡ²、ＡＡ³、ＡＡ⁴、ＡＡ⁵、ＡＡ⁶、ＡＡ⁷、ＡＡ⁸およびＱは、本明細書中に定義の様々な意味を有する）を有する薬学的に有用なペプチド誘導体およびそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。該新規ペプチド誘導体は、慢性関節リウマチなどのＭＨＣクラスII依存性Ｔ細胞に媒介される自己免疫疾患または炎症性疾患を治療する場合に有効である。本発明は、更に、該新規ペプチド誘導体の製造方法および医学的処置における該化合物の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】ペプチド誘導体本発明は、慢性関節リウマチおよび他のＭＨＣクラスII依存性Ｔ細胞媒介疾患などの自己免疫疾患または医学的状態（medical conditions）を治療する場合に用いるための薬理学的に有用な性質を有する若干の新規ペプチド誘導体に関する。本発明はまた、それら新規ペプチド誘導体の医薬組成物、それらの製造方法、並びに前述の疾患または医学的状態の一つまたはそれ以上を治療する場合のおよびこのような医学的治療において用いるための新規製剤の製造におけるそれらの使用を包含する。ヒト免疫応答の刺激は、Ｔ細胞によるタンパク質抗原の認識に依る。しかしながら、Ｔ細胞は、抗原単独に対して応答することはできず、Ｂ細胞、マクロファージまたは樹状細胞などの抗原提示細胞の表面上の主要組織適合性複合体（majo r histocompatibility complex：ＭＨＣ）と一緒に複合体を形成した場合の抗原によって刺激されるだけである。ＭＨＣクラスＩ分子は、抗原を有する細胞の破壊を引き起こすＴキラー細胞応答をもたらす。ＭＨＣクラスII分子は、選択されたＢ細胞の増殖および成熟（すなわち、抗原特異的抗体の生産）およびマクロファージの活性化を制御するＴヘルパー細胞応答をもたらす。免疫系の決定的な必要条件（crirical requirement）は、「自己」抗原と「非自己」（すなわち、異種）抗原とを区別する能力である。この区別は、免疫系が、自己タンパク質に対する寛容性を維持することによって正常組織に対する損傷を妨げながら、異種病原体の侵入に対する応答に備えることができるのに必要とされる。自己免疫疾患は、自己寛容性が損なわれて、慢性関節リウマチの場合の関節などの自己組織に対して免疫系を反応させた場合の結果として起こる。寛容性の維持およびそれによる自己免疫疾患の回避は、決定的に、ＭＨＣ分子の機能に依存すると考えられる。多数の自己免疫疾患が特定のＭＨＣ対立遺伝子の遺伝に関連しているという知見は、自己免疫疾患の発病におけるＭＨＣ分子の重要な役割を示唆する。例えば、多発性硬化症はＨＬＡ−ＤＲ２の遺伝に関連し、インスリン依存性糖尿病はＨＬＡ−ＤＲ３および／またはＨＬＡ−ＤＲ４に、そして橋本病はＨＬＡ−ＤＲ５に関連している。具体的に、特に強い関連は、慢性炎症性関節疾患である慢性関節リウマチの発症に対する素因と、ＨＬＡ−ＤＲ４Ｄｗ４および／またはＨＬＡ −ＤＲ４ｗ１４および／またはＨＬＡ−ＤＲ１の遺伝との間にある。自己免疫疾患に関連したＭＨＣ分子は、ある種の自己抗原に対して結合し、そしてそれらをＴ細胞に提示することによって自己免疫応答を刺激すると考えられる。自己免疫関連ＭＨＣ分子に対して結合できるおよび／またはその結合を妨げるかまたは既に結合した自己抗原にとって代わることができる他のペプチド、および／またはＴ細胞活性化（特に、病原性Ｔ細胞（例えば、Ｔｈ１細胞）の活性）を阻害するものおよび／または防御Ｔ細胞（例えば、Ｔｈ２細胞）の活性を増加させるもの、或いはそれらＭＨＣ分子によって媒介される自己免疫応答の刺激を妨げるまたは調節するように別の作用機序によってＭＨＣ分子と相互作用するペプチドは、自己免疫応答を特異的に抑制することができる。この種類の物質は、免疫系の一般的な抑制を免れることによって有害な副作用を制限しながら、自己免疫疾患の療法を与えると考えられる。この種類のプロフィール（profile）は、慢性関節リウマチなどの疾患の現行療法にまさる有意の利点を有すると考えられる。慢性関節リウマチをＮＳＡＩＤなどの症状軽減薬で最初に処置することは現在の慣例であるが、これらは、疾患の進行に対して有益な効果が全くないし、そしてしばしば、望ましくない副作用に関連している。更に重症の疾患の処置は、いわゆる第二線薬（second-line agents）の使用に頼る。しばしば、これらは、効力が限られている且つ重症の毒性問題を引き起こすことがある一般的な細胞障害性化合物である。したがって、非特異的細胞障害性に関連することなく合理的に基づいた（rationally based）疾患改善薬は、慢性関節リウマチの処置において有意の利点を与えると考えられる。ＭＨＣ分子に対して結合し且つＴ細胞活性化を阻害するペプチドは、国際特許出願公開第ＷＯ92/0 2543号、第ＷＯ93/05011号および第ＷＯ95/07707号で開示されている。ＨＬＡ−ＤＲに制限されたＴ細胞活性化を、ＨＬＡ−ＤＲ分子に対して結合することによって阻害する多数のペプチドが発見されてきたが、このような分子に対して結合するおよび／またはその結合を妨げるかまたは既に結合した自己抗原にとって代わるおよび／またはＴ細胞活性化を阻害するおよび／または防御Ｔ細胞の活性を増加させる別の化合物、或いは上で論及された疾患または状態を引き起こす自己免疫応答の刺激を妨げるまたは調節するように別の作用機序によってＭＨＣ分子と相互作用するものが引続き必要とされている。本発明者は、本発明のペプチド誘導体（下記で示された）が、驚くべきことに、このような薬理学的に有用な性質を有することを発見しており、そしてこれが本発明の根拠である。本発明の一つの態様により、式Ｉ（以下に示された）［式中、Ｐは、疎水性残基であり；ＡＡ¹、ＡＡ²、ＡＡ³、ＡＡ⁴、ＡＡ⁵、ＡＡ⁶、ＡＡ⁷およびＡＡ⁸は、Ｌ−アミノ酸残基であり、ここにおいて、ＡＡ¹、ＡＡ⁴およびＡＡ⁷の内１個、２個または３個は、式II（以下に示された）（式中、ｎは、整数１、２、３または４であり；Ｘは、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−（カルボニル）または−Ｏ．ＣＯ−（オキシカルボニル）であり；Ｒ¹およびＲ²は、（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）から選択され、ここにおいて、（Ａ）は、式−（ＣＨ₂）_a−ＣＯ−Ｎ（Ｒ³）（Ｒ⁴）を有する基であり、式中、ａは、整数１または２であり、そしてＲ³およびＲ⁴は、基−［（ＣＨ₂）_bＯ］_m −Ｒ^aから独立して選択され、ここにおいて、Ｒ^aはメチルまたはエチルであり、そしてｍは整数１、２、３、４または５であり；ｍが１である場合、ｂは２または３であり、そしてｍが２、３、４または５である場合、それぞれの単位−（ＣＨ₂）_bＯ−中のｂの値は、２および３から独立して選択され；（Ｂ）は、式−（ＣＨ₂）_cＣ（ＣＨ₂）_d−ＣＯ−Ｎ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）を有する基であり、式中、ｃは、整数２または３であり、ｄは、整数１、２または３であり、そしてＲ⁵およびＲ⁶は、基−［（ＣＨ₂）_eＯ］_p−Ｒ^bから独立して選択され、ここにおいて、Ｒ^bはメチルまたはエチルであり、そしてｐは整数１、２、３、４または５であり；ｐが１である場合、ｅは２または３であり、そしてｐが２、３、４または５である場合、それぞれの単位−（ＣＨ₂）_eＯ−中のｅの値は、２および３から独立して選択され；そして（Ｃ）は、式−［（ＣＨ₂）_fＯ］_g−Ｒ⁷を有する基であり、式中、Ｒ⁷はメチルまたはエチルであり、そしてｇは整数１、２、３、４または５であり；ｇが１である場合、ｆは２または３であり、そしてｇが２、３、４または５である場合、それぞれの単位−（ＣＨ₂）_fＯ−中のｆの値は、２および３から独立して選択される）を有するＬ−アミノ酸の残基から選択され；またはＡＡ¹、ＡＡ²、ＡＡ³、ＡＡ⁶、ＡＡ⁷およびＡＡ⁸は、Ｌ−アミノ酸残基であり、ここにおいて、ＡＡ¹およびＡＡ⁷の一方または両方は、上に定義の式IIを有するＬ−アミノ酸の残基から選択され、そしてＡＡ⁴はＡＡ⁵と一緒になって、式II I、IIIａ、IV、IVａ、ＶまたはＶａ（以下に示された）（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｚは、水素および（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択され、そしてＡは酸素またはメチレンである）を有する基を形成し；またはＡＡ¹、ＡＡ²、ＡＡ³、ＡＡ⁴、ＡＡ⁵およびＡＡ⁸は、Ｌ−アミノ酸残基であり、ここにおいて、ＡＡ¹およびＡＡ⁴の一方または両方は、上に定義の式IIを有するＬ−アミノ酸の残基から選択され、そしてＡＡ⁶はＡＡ⁷と一緒になって、式II I、IIIａ、IV、IVａ、ＶまたはＶａ（以下に示された）（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｚは、水素および（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択され、そしてＡは酸素またはメチレンである）を有する基を形成し；そしてＱは、ＯＨ、ＮＨ₂、ＮＲｃＲｄであり、ここにおいて、Ｒｃは、（１−４Ｃ）アルキル、２−カルバモイルシクロペンチル、２−ピリジルメチル、４−カルバモイルシクロヘキシル、４−カルバモイルシクロヘキシルメチル、３−カルバモイルフェニル、４−カルバモイルフェニル、４−（カルバモイルメチル）フェニル、４−（カルボキシメチル）フェニル、２−モルホリノエチルおよび式−Ａ¹ −Ｇ¹ （式中、Ａ¹は、（３−７Ｃ）アルキレンでありまたはＡ¹は、（１）Ａ²がｐ−フェニレン若しくは１，４−シクロヘキシレンであり且つＢ² が（１−４Ｃ）アルキレンであり、またはＡ²がメチレンであり且つＢ²がｐ−フェニレン若しくは１，４−シクロヘキシレンである式−Ａ²−Ｂ²−を有する基；および（２）Ａ³がメチレンであり、Ｂ³がｐ−フェニレンまたは１，４−シクロヘキシレンであり、そしてＣ³が（１−３Ｃ）アルキレンである式−Ａ³−Ｂ³−Ｃ³− を有する基から選択され；そしてＧ¹は、式−Ｎ＝Ｃ［Ｎ（Ｒｐ）₂］₂を有する基であり、式中、Ｒｐはそれぞれ、水素、メチル、エチルおよびプロピルから独立して選択される）を有する基から選択され；そしてＲｄは、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；またはＱは、１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、４−（２−（２− ヒドロキシエトキシ）エチル）−１−ピペラジニル、４−アミジノ−１−ピペラジニル、１−ピペリジルまたは４置換−１−ピペリジルであり、ここにおいて、４−置換基は、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイルおよびＮ−（４−アミノブチル）カルバモイルから選択され；またはＱは、１〜６個のアミノ酸残基を有する配列またはそのアミドである］を有するペプチド誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。本発明の更に別の態様により、式Ｉ（以下に示された）［式中、ＡＡ¹、ＡＡ²、ＡＡ³、ＡＡ⁴、ＡＡ⁵、ＡＡ⁶、ＡＡ⁷およびＡＡ⁸は、Ｌ −アミノ酸残基であり、ここにおいて、ＡＡ¹、ＡＡ⁴およびＡＡ⁷の内一つは、式II（以下に示された）（式中、ｎ、Ｘ、Ｒ¹およびＲ²は、上に定義された意味のいずれかを有する）を有するＬ−アミノ酸の残基から選択され；またはＡＡ¹ 、ＡＡ²、ＡＡ³、ＡＡ⁶、ＡＡ⁷およびＡＡ⁸は、Ｌ−アミノ酸残基であり、ここにおいて、ＡＡ¹およびＡＡ⁷の内一つは、上に定義の式IIを有するＬ−アミノ酸の残基から選択され、そしてＡＡ⁴はＡＡ⁵と一緒になって、上の定義の式IIIａを有する基を形成し；またはＡＡ¹、ＡＡ²、ＡＡ³、ＡＡ⁴、ＡＡ⁵およびＡＡ⁸は、Ｌ−アミノ酸残基であり、ここにおいて、ＡＡ¹およびＡＡ⁴の内一つは、上に定義の式IIを有するＬ−アミノ酸の残基から選択され、そしてＡＡ⁶はＡＡ⁷と一緒になって、上に定義の式IIIａを有する基を形成し；そしてＰおよびＱは、上に定義された意味のいずれかを有する］を有するペプチド誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。Ｑのアミノ酸が、ＤまたはＬ立体化学を独立して有していてよいということは理解されるはずである。更に、Ｑがヒドロキシ（ＯＨ）として定義される場合、これは、Ｃ末端アミノ酸ＡＡ⁸のヒドロキシ基であると理解されるであろう。同様に、ＱがＮＨ₂、ＮＲｃＲｄ、ピペラジニル、ピペリジル等として定義される場合、これは、Ｃ末端アミノ酸ＡＡ⁸のヒドロキシ基がこのような基で置き換えられることを意味する。アミノ酸が論及される場合、これはα−アミノ酸を意味するということも理解されるはずである。Ｌ−アミノ酸が論及される場合、これには、キラル炭素原子を持たないＧｌｙ、２，２−ジエチルＧｌｙ、アザアラニンおよびアザグリシンなどのアミノ酸も含まれるということも理解されるはずである。更に、「アルキル」などの総称には、炭素数が許す場合、直鎖状および分岐状鎖型両方が含まれるということは理解されるはずである。同様の慣例が他の基に当てはまる。更に、Ｒ¹およびＲ²が両方とも式（Ａ）を有する基である場合、Ｒ¹中のａ、Ｒ³およびＲ⁴は、Ｒ²中のものと同じであってよいしまたは異なっていてよいということは理解されるであろう。同様に、Ｒ¹およびＲ²が両方とも式（Ｂ）を有する基である場合、Ｒ¹中のｃ、ｄ、Ｒ⁵およびＲ⁶は、Ｒ²中のものと同じであってよいしまたは異なっていてよいし、そしてＲ¹およびＲ²が両方とも式（Ｃ）を有する基である場合、Ｒ¹中のｆ、ｇおよびＲ⁷は、Ｒ²中のものと同じであってよいしまたは異なっていてよい。キラル中心を有する化合物が、ラセミ化合物（２個以上のキラル中心が存在する場合のジアステレオ異性体の混合物）の形でまたは光学活性な鏡像異性体若しくはジアステレオ異性体として存在しうるということは、当該技術分野において周知である。ラセミ混合物またはジアステレオマー混合物に関連した特定の生物活性が、主としてまたは単独で、ただ一つの光学活性な異性体に起因しうるということも、当該技術分野において周知である。したがって、本発明が、前述の薬学的に有用な性質を有する式Ｉのペプチド誘導体のいずれの形にも関するということは理解されるであろう。ただ一つの光学活性な異性体を、例えば、本明細書中で例示されたように、その異性体を含有するラセミ混合物若しくはジアステレオマー混合物からのクロマトグラフィーなどの慣用的な技法を用いる分離によって、または適当な光学活性出発物質若しくは中間体を用いるキラル合成によって得る方法は、当該技術分野において周知である。このようなラセミ混合物またはジアステレオマー混合物および個々の光学活性な異性体の薬理学的性質を、例えば、本明細書中で記載の検定を用いることによって確認する方法も、当該技術分野において周知である。したがって、当業者は、本明細書中で論及された有益な薬理学的性質を有する式Ｉのペプチド誘導体の特定の異性体を容易に得ることができる。本発明が、本明細書中で論及された有益な薬理学的性質を有する式Ｉのペプチド誘導体のいずれかの多形体、いずれかの互変異性体またはいずれかの溶媒和化合物、またはそれらのいずれかの混合物も包含するということは理解されるはずである。 α−アミノ酸残基ＡＡ¹、ＡＡ²、ＡＡ³、ＡＡ⁴、ＡＡ⁵、ＡＡ⁶、ＡＡ⁷およびＡＡ⁸が、式IIを有するアミノ酸の残基ではないかまたは式III、IIIａ、IV、IV ａ、ＶまたはＶａを有する基の一部分を形成する場合、それらの適当な独立した意味には、例えば、遺伝コードによってコードされる２０種類の天然に存在するアミノ酸、特に、アラニン（Ala）、グルタミン酸（Glu）、グリシン（Gly）、ヒスチジン（His）、イソロイシン（Ile）、リシン（Lys）、アスパラギン（Asn ）、グルタミン（Gln）、アルギニン（Arg）、トレオニン（Thr）、バリン（Val ）およびプロリン（Pro）が含まれる。サルコシン（Sar）、３，３，３−トリフルオロアラニン、２，２−ジエチルグリシン、２，３−ジアミノプロパン酸（Da p）、２，４−ジアミノブタン酸（Dab）、２−アミノブタン酸（Abu）、ホモアルギニン、ホモフェニルアラニン、トランス−４−ヒドロキシプロリン（Hyp）、アザアラニン［Ｈ₂Ｎ−Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＯＯＨ；Azala］、アザグリシン［Ｈ₂ Ｎ−ＮＨ−ＣＯＯＨ；Azgly］、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ３−カルボン酸（Tic）、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸（Oic）、デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Dic）などのアミノ酸の残基も適当である。（Ｄｉｃが論及される場合、これは、環接合部が両方ともＲ立体配置を有するかまたは両方ともＳ立体配置を有する形を意味する。）対応するＮ²−メチル化アミノ酸の残基も、更には、遊離側鎖カルボン酸基がエステル化されていて（例えば、（１−６Ｃ）アルキルエステルまたはベンジルエステルとして）且つ遊離側鎖アミノ基がアルキル化されている（例えば、メチル化されている）、アセチル化されているまたはカルバメート（例えば、アルキル（メチルまたはエチルなど）カルバメート、フェニルカルバメートまたはベンジルカルバメート）に変換されている対応するアミノ酸の残基も用いてよい。他の適当な意味には、例えば、２−置換基が、式−（ＣＨ₂）_sＮＨ₂（式中、ｓは１〜３である）を有する基、または式−（ＣＨ₂）_pＮ（Ｒｅ）₃ ⁺．Ｘ^-［式中、ｐは２〜４であり、そしてＸ^- は対イオン（アセテート、トリフルオロアセテート、ヒドロキシドまたはクロリドなど）である］を有する基、または式−（ＣＨ₂）_qＮ（Ｒｅ）₂（式中、ｑは０〜４である）または式−（ＣＨ₂）_rＮ＝Ｃ［Ｎ（Ｒｅ）₂］₂（式中、ｒは１〜４である）を有する基であり、そしてここにおいて、最後の３種類の基のＲｅがそれぞれ、水素および（１−４Ｃ）アルキル（メチルまたはエチルなど）から独立して選択される２置換グリシンの残基が含まれる。疎水性残基Ｐ（Ｎ末端アミノ酸ＡＡ¹のアミノ基に対して結合していることは理解されるであろう）の適当な意味には、例えば、５〜２０個の炭素原子（およびヘテロアリール含有基については、酸素、硫黄および窒素から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子）を有する疎水性脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族、または混合脂肪族／芳香族若しくは脂肪族／ヘテロ芳香族の有機基などの有機疎水性基、例えば、式Ｒ−、Ｒ．ＣＯ−、Ｒ．ＳＯ₂−、Ｒ．Ｏ．ＣＯ−、Ｒ．ＮＨＣＯ−、Ｒ．Ｏ．ＣＳ−、Ｒ．Ｓ．ＣＯ−、Ｒ．ＮＨＣＳ−、Ｒ．Ｓ．ＣＳ −およびＲ．ＣＳ−を有する基が含まれ、ここにおいて、Ｒには、例えば、（５ −１０Ｃ）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（２−１０Ｃ）アルキル、ヘテロアリール（２−１０Ｃ）アルキル、ジアリール（２−８Ｃ）アルキル、アリール（２−１０Ｃ）アルケニル、アリールシクロプロピル、（５−１０Ｃ）シクロアルキル、（５−１０Ｃ）シクロアルキル（２−６Ｃ）アルキル、３ −ビフェニル、４−ビフェニル、４−シクロヘキシルフェニル、２−ナフチルオキシメチル、３−ナフチルオキシメチル、フェノキシフェニルおよびテトラヒドロナフチルが含まれ、これらＲの意味のアリール基またはヘテロアリール基は、１個またはそれ以上の（１−４Ｃ）アルキル、ハロゲノ、シアノまたは（１−４Ｃ）アルコキシ置換基を有していてよい。本発明の一つの具体的な実施態様は、例えば、Ｐが上に定義のＲ．ＣＯ−である式Ｉを有する化合物を含む。本発明の更に具体的な実施態様は、例えば、Ｐが５〜２０個の炭素原子を有する疎水性脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族または脂肪族／芳香族の有機基である式Ｉを有するペプチド誘導体を含む。Ｒの具体的な意味には、例えば、それが（５−１０Ｃ）アルキルである場合：ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、２−メチルペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、５−メチルヘキシルおよびオクチル；それがアリールである場合：フェニル、ナフチルおよびインデニル；それがヘテロアリールである場合：２−、３−、５−または６−インドリル、２−、３−、５−または６−インドリニル、２−、３−、５−または６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、チエニル、２−、４− または５−ベンゾチアゾリル、２−、４−または５−ベンゾオキサゾリル、２− 、４−または５−ベンズイミダゾリル、２位、３位、６位または７位に結合した１，４−ベンゾジオキサニル、および２−、３−、５−または６−ベンゾフラニル；それがアリール（２−１０Ｃ）アルキルである場合：２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチルおよび５−フェニルペンチルなどのアリール（２−６Ｃ）アルキル（アリール部分に、例えば、上で与えられたアリールの具体的な意味のいずれかが含まれ且つ（２−６Ｃ）アルキル部分に、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンおよびペンタメチレンが含まれる場合）；それがヘテロアリール（２−１０Ｃ）アルキルである場合：２−（２−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エチルの場合などのヘテロアリール（２−６Ｃ）アルキル（ヘテロアリール部分に、例えば、上で与えられたヘテロアリールの具体的な意味のいずれかが含まれ且つ（２−６Ｃ）アルキル部分に、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンおよびペンタメチレンが含まれる場合）；それがジアリール（２−８Ｃ）アルキルである場合：２，２−ジフェニルエチル、３，３−ジフェニルプロピルおよび４，４ −ジフェニルブチルなどのジアリール（２−６Ｃ）アルキル；それがアリール（２−１０Ｃ）アルケニルである場合：スチリル、３−フェニルプロペン−２−イルおよび４−フェニルブテン−１−イルなどのアリール（２−６Ｃ）アルケニル；それがアリールシクロプロピルである場合：フェニルシクロプロピル、１−ナフチルシクロプロピルおよび２−ナフチルシクロプロピル；それが（５−１０Ｃ）シクロアルキルである場合：シクロペンチル、シクロヘキシルおよび１−アダマンチル；およびそれが（５−１０Ｃ）シクロアルキル（２−６Ｃ）アルキルである場合：２−（シクロヘキシル）エチル、３−（シクロヘキシル）プロピルおよび４−（シクロヘキシル）ブチルが含まれる。Ｒのアリール基上の置換基の具体的な意味には、例えば、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、エトキシおよびシアノが含まれる。疎水性残基Ｐには、例えば、フェニルアラニン（Phe）およびシクロヘキシルアラニン（Cha）などのその水素化類似体、ｐ−クロロPhe、３−（２−チエニル）アラニン、チロシン（Tyr）、Tyr（Ｏメチル）、トリプトファン（Trp）、ビフェニルアラニン、３−（１−ナフチル）アラニン、３−（２−ナフチル）アラニンおよびその水素化類似体、３−（１−アダマンチル）アラニン（Ada）、Glu （Ｏベンジル）、３−（ベンジルオキシ）Ala、３−（ベンジルスルファニル）A laおよび９−フルオレニルGlyなどの疎水性Ｌ−アミノ酸も含まれ、これらはそれぞれ、場合により、Ｎ末端上に、上で定義されたまたは例示された疎水性脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族、または混合脂肪族／芳香族若しくは脂肪族／ヘテロ芳香族の有機基を有していてよい。或いは、疎水性アミノ酸は、場合により、例えば、上に定義されたＡＡ¹〜ＡＡ⁸の適当な独立した意味のいずれかから選択される１〜３個のアミノ酸の追加の配列を有していてよい。例えば、Ｐには、具体的な配列Ala-Cha、Ala-Ala-Cha、Tyr-Ala-Ala-Cha、Tyr-Ala-Ala-Phe、Ala-Phe- Phe-PheおよびAla-Ala-Ala-Pheが含まれる。このような１〜３個のアミノ酸の追加の配列の最初のアミノ酸（左から右へ読取られる）は、Ｌ−またはＤ−アミノ酸であってよいし、そして更に、場合により、上で定義されたまたは例示された疎水性脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族、または混合脂肪族／芳香族若しくは脂肪族／ヘテロ芳香族の有機基を有していてよい。更に具体的なＰの意味には、例えば、３−（ベンジルオキシカルボニル）プロピオニル−Phe、３−（ベンジルオキシカルボニル）プロピオニル−Cha、４−（ベンジルオキシカルボニル）ブチリル−Phe、４−（ベンジルオキシカルボニル）ブチリル−Cha、（５−オキソピロリジン−２−イル）カルボニル−Phe-Tyr 、（５−オキソピロリジン−２−イル）カルボニル−Glu（Ｏベンジル）−Tyr、アセチル−Glu（Ｏベンジル）−Tyr、ジフェニルメチル．ＣＯＮＨ．ＣＨ₂ＣＨ₂ ．ＣＯ−Cha、ジフェニルメチル．ＣＯＮＨ．ＣＨ₂ＣＨ₂．ＣＯ−Tyr、ジフェニルメチル．ＣＯＮＨ．ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂．ＣＯ−Cha、ジフェニルメチル．ＣＯＮＨ．ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂．ＣＯ−Tyr、ジフェニルメチル．ＮＨＣＯ．ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂．ＣＯ−Cha、ジフェニルメチル．ＮＨＣＯ．ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂．ＣＯ−Tyr、ベンジル．ＮＨＣＯ．ＣＨ₂ＣＨ₂．ＣＯ−Cha、ベンジル．ＮＨＣＯ．ＣＨ₂ＣＨ₂ ．ＣＯ−Tyr、Ｎ−アセチル−４−クロロ−β−ヒドロキシPhe、４−フェノキシフェニル．ＮＨＣＯ−、ベンジル．ＮＨＣＯ．ＣＨ₂ＣＨ₂．ＣＯ．（Ｎ−メチルPhe）、ベンジル．ＮＨＣＯ．ＣＨ₂ＣＨ₂．ＣＯＮＨ．ＣＨ（ＣＨＰｈ₂）．ＣＯ）ベンジル．ＮＨＣＯ．ＣＨ₂ＣＨ₂．ＣＯ−Tyr、３，３−ジフェニルプロピオニル、トランス−シンナモイル、５−フェニルバレリルおよび３−（２−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）プロピオニルが含まれる。特に興味深いＰの意味には、例えば、Ｐｈ．（ＣＨ₂）₄．ＣＯ−（５−フェニルバレリル（Phv））、Ｐｈ．（ＣＨ₂）₄．ＣＳ−および３−（２−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−フロピオニルが含まれる。疎水性残基Ｐの好ましい意味には、例えば、３−（２−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−フロピオニルおよび５−フェニルバレリル（Phv）、特に、後者が含まれる。Ｒｃが式−Ａ¹−Ｇ¹を有する基である場合、Ａ¹の具体的な意味には、それがアルキレンである場合、例えば、メチレン、エチレン、プロピレンおよびブチレンが含まれ；Ｂ²の具体的な意味には、それが（１−４Ｃ）アルキレンである場合、例えば、メチレン、エチレンおよびプロピレンが含まれ；そしてＣ³の具体的な意味には、それが（１−３Ｃ）アルキレンである場合、例えば、メチレン、エチレンおよびプロピレンが含まれる。 −Ａ¹−Ｇ¹の具体的な意味には、例えば、３−グアニジノプロピル、４−（２ −グアニジノエチル）フェニル、４−（２−モルホリノエチル．ＮＨ．ＣＯ．ＣＨ₂）フェニルおよび４−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル．ＣＯ．ＣＨ₂）フェニルが含まれる。Ｑが１〜６個のアミノ酸残基を有する配列である場合のその具体的な意味には、例えば、上に定義されたＡＡ¹〜ＡＡ⁸の適当な独立した意味のいずれかから独立して選択されるＬ−アミノ酸残基（Ala-Thr-Gly−ＯＨなど）若しくはそれらのＤ−類似体の配列、またはＤ−およびＬ−アミノ酸両方を含有する配列または、アンモニア、（１−４Ｃ）アルキルアミン（メチルアミンなど）若しくはジ（１−４Ｃ）アルキルアミン（ジメチルアミンなど）から誘導されるアミドのようなそのアミドが含まれる。Ｑの好ましい意味には、例えば、４−カルバモイル−１−ピペリジル（ピペリジン−４−カルボキサミド（Pip−ＮＨ₂)の残基）、４−カルボキシ−１−ピペリジル（ピペリジン−４−カルボン酸（Pip−ＯＨ）の残基）、４−カルバモイルメチル）アニリノ（４−アミノフェニルアセトアミド（Papa−ＮＨ₂）の残基）、４−（カルボキシメチル）アニリノ（４−アミノフェニル酢酸（Papa−ＯＨ）の残基）、および４−（２−グアニジノエチル）アニリノ（２−（４−アミノフェニル）エチルグアニジン（Pape−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂）の残基）が含まれる。Pip−ＮＨ₂およびPapa−ＮＨ₂は、Ｑの特に好ましい意味であり、そして特に、Papa−ＮＨ₂である。本発明の具体的な新規ペプチド誘導体には、例えば、上に定義の式Ｉを有するペプチド化合物であって、ここにおいて、（１）式II中、ｎ＝１およびＸ＝−ＣＯ−；（２）式II中、ｎ＝４およびＸ＝−ＮＨＣＯ−；（３）式II中、Ｒ¹およびＲ²は、式（Ａ）（式中、ａ＝１）を有する（同じまたは異なる）基である；（４）式II中、Ｒ¹およびＲ²は、式（Ａ）を有する（同じまたは異なる）基であり、式中、Ｒ³およびＲ⁴は、式−［（ＣＨ₂）_bＯ］_m−Ｒ^a（式中、ｂ＝２）を有する（同じまたは異なる）基である；（５）式II中、Ｒ¹およびＲ²は、式（Ａ）を有する（同じまたは異なる）基であり、式中、Ｒ³およびＲ⁴は、式−［（ＣＨ₂）_bＯ］_m−Ｒ^a（式中、ｍ＝１、２または３）を有する（同じまたは異なる）基である；（６）式II中、Ｒ¹およびＲ²は、式（Ｂ）（式中、ｃ＝２）を有する（同じまたは異なる）基である；（７）式II中、Ｒ¹およびＲ²は、式（Ｂ）（式中、ｄ＝２）を有する（同じまたは異なる）基である；（８）式II中、Ｒ¹およびＲ²は、式（Ｂ）を有する（同じまたは異なる）基であり、式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は、式−［（ＣＨ₂）_eＯ］_p−Ｒ^e（式中、ｅ＝２）を有する（同じまたは異なる）基である；（９）式II中、Ｒ¹およびＲ²は、式（Ｂ）を有する（同じまたは異なる）基であり、式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は、式−［（ＣＨ₂）_eＯ］_p−Ｒ^e（式中、ｐ＝１）を有する（同じまたは異なる）基である；（１０）式II中、Ｒ¹およびＲ²は、式（Ｃ）（式中、ｆ＝２）を有する（同じまたは異なる）基である；および（１１）式II中、Ｒ¹およびＲ²は、式（Ｃ）（式中、ｇ＝３）を有する（同じまたは異なる）基である；そして特に断らない限り、ＡＡ¹、ＡＡ²、ＡＡ³、ＡＡ⁴、ＡＡ⁵、ＡＡ⁶、ＡＡ⁷、ＡＡ⁸、ＰおよびＱは、本明細書中前に定義された意味のいずれかを有する、上記化合物が含まれる。Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶並びにＲ¹およびＲ²が、式−［（ＣＨ₂）_fＯ］_g−Ｒ⁷ を有する基から選択される場合のそれらの具体的な意味には、例えば、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃ 、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃および−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃が含まれる。本発明の更に具体的な新規ペプチド誘導体には、例えば、式Ｉを有する次のペプチド誘導体が含まれる。（ｉ）Ｐ−ＡＡ¹−ＡＡ²−ＡＡ³−II−ＡＡ⁵−ＡＡ⁶−ＡＡ⁷−ＡＡ⁸−Ｑ；（ii）Ｐ−II−ＡＡ²−ＡＡ³−ＡＡ⁴−ＡＡ⁵−ＡＡ⁶−ＡＡ⁷−ＡＡ⁸−Ｑ；（iii）Ｐ−ＡＡ¹−ＡＡ²−ＡＡ³−IIIａ−ＡＡ⁶−II−ＡＡ⁸−Ｑ；（iv）Ｐ−ＡＡ¹−ＡＡ²−ＡＡ³−ＡＡ⁴−ＡＡ⁵−ＡＡ⁶−II−ＡＡ⁸−Ｑ；（ｖ）Ｐ−ＡＡ¹−ＡＡ²−ＡＡ³−II−ＡＡ⁵−IIIａ−ＡＡ⁸−Ｑ；および（vi）Ｐ−II−ＡＡ²−ＡＡ³−ＡＡ⁴−ＡＡ⁵−IIIａ−ＡＡ⁸−Ｑ式中、IIは、本明細書中前に定義の式IIを有するＬ−アミノ酸の残基であり、そしてIIIａは、以下に示される式IIIａを有する基であり、そしてここにおいて、特に断らない限り、ＡＡ¹、ＡＡ²、ＡＡ³、ＡＡ⁴、ＡＡ⁵、ＡＡ⁶、ＡＡ⁷、ＡＡ⁸ 、ＰおよびＱは、本明細書中で定義された具体的な且つ好ましい意味を含めた意味のいずれかを有する。（基（ｉ）〜（vi）において、ＡＡ¹、ＡＡ²、ＡＡ³、ＡＡ⁴、ＡＡ⁵、ＡＡ⁶、ＡＡ⁷またはＡＡ⁸がある場合、それらはＬ−アミノ酸残基であり、そして式IIまたはIIIａを有する基の存在および位置は具体的に示されるということは理解されるであろう。）基（ｉ）〜（vi）は、本発明のもう一つの独立した態様である。（ｉ）〜（vi）の範囲内の特に興味深いペプチド誘導体には、例えば、式II中、ｎ＝１または２、Ｘ＝カルボニル、そしてＲ¹およびＲ²が、両方とも式（Ｃ）を有する基（特に、ｆ＝２、ｇ＝３および／またはＲ⁷＝メチルである−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃など）または両方とも式（Ａ）を有する基（特に、ａ＝１、ｂ＝２、ｍ＝１または３および／またはＲ^a＝メチルである− ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃）₂など）であるもの、または−ＣＨ₂ＣＯＮ［（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）₃ＣＨ₃］２が含まれる。基（ｉ）〜（vi）の内、基（ｉ）および（ｖ）を有するペプチド誘導体は特に興味深い。好ましいペプチド誘導体には、例えば、式II中、ｎ＝１、Ｘ＝カルボニル、そしてＲ¹およびＲ²が、両方とも式（Ａ）を有する基である基（ｖ）の化合物が含まれる。ＡＡ¹〜ＡＡ⁸の好ましい意味には（ＡＡ¹、ＡＡ⁴またはＡＡ⁷が、式IIを有するアミノ酸の残基でない場合、およびＡＡ⁴がＡＡ⁵と一緒になってまたはＡＡ⁶ がＡＡ⁷と一緒になって、式III、IIIａ、IV、IVａ、ＶまたはＶａを有する基でない場合）、例えば、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、Ｇａｐ、ＧａｐＭｅ₄および３，３，３−トリフルオロアラニン、特に、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ｇａｐ、ＧａｐＭｅ₄、具体的に、Ａｌａ、ＡｒｇおよびＩｌｅ、そして更に具体的に、ＡｌａおよびＡｒｇから選択されるＡＡ¹；Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｓａｒ、Ｖａｌ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｉｌｅ、Ｔｉｃ、３，３，３−トリフルオロアラニンおよびＮ⁶−ジエチルＬｙｓ、特に、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｉｌｅ、ＬｙｓおよびＴｉｃ、具体的に、Ａｌａ、Ａｒｇ、ＩｌｅおよびＴｉｃ、そして更に具体的に、ＡｌａおよびＡｒｇから選択されるＡＡ²；Ａｌａ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ，Ｇｌｙ、Ａｓｐ、ＡｓｎおよびＮ³−ジエチルＤａｐ、特に、Ａｌａ、Ｈｉｓ、ＡｓｐおよびＡｓｎ、具体的に、ＡｌａおよびＡｓｎ、そして更に具体的に、Ａｌａから選択されるＡＡ³ ；Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ｓａｒ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、ＨｉｓおよびＮ⁶−ジエチルＬｙｓ、特に、Ａｌａ、Ａｒｇ、ＬｙｓおよびＨｉｓ、具体的に、Ａｌａ、ＡｒｇおよびＨｉｓ、そして更に具体的に、Ａｌａから選択されるＡＡ⁴；Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｄａｐ，Ｄａｂ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、Ａｓｎ、ＳｅｒおよびＮ³−ジエチルＤａｐ、特に、Ｔｈｒ、ＶａｌおよびＤａｐ、そして具体的に、ＴｈｒおよびＶａｌから選択されるＡＡ⁵；Ｇｌｙ、Ｌｅｕ，Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ｓａｒ、ＨｉｓおよびＤａｐ（特に、ＡｌａおよびＰｒｏ）から選択されるＡＡ⁶；Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｓａｒ、Ｇｌｙ、ＯｉｃおよびＤｉｃ（特に、ＡｌａおよびＡｒｇ）から選択されるＡＡ⁷；およびＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｄａｐ、アザアラニンおよびアザグリシン、特に、Ａｌａ、Ｇｌｙおよびアザグリシン、そして具体的に、ＡｌａおよびＧｌｙから選択されるＡＡ⁸が含まれる。（Ｇａｐが論及される場合、これは、残基−ＮＨ．ＣＨ［ＣＨ₂ＮＨ．Ｃ（＝ＮＨ）．ＮＨ₂］．ＣＯ−を意味し、そしてＧａｐＭｅ₄が論及される場合、これは、残基−ＮＨ．ＣＨ（ＣＨ₂Ｎ＝Ｃ［Ｎ（ＣＨ₃）₂］₂）. ＣＯ−を意味する。）本発明の更に具体的な独立した群のペプチド誘導体には、例えば、ＡＡ₁、ＡＡ₄およびＡＡ₇の１個または２個が、本明細書中前に定義の式IIを有するＬ−アミノ酸の残基から選択され、そして残りのＡＡ₁、ＡＡ₂、ＡＡ₃、ＡＡ₄、ＡＡ₅ 、ＡＡ₆、ＡＡ₇およびＡＡ₈がＬ−アミノ酸の残基（上に定義された適当な、具体的なおよび好ましい意味を含む）である式Ｉを有するペプチド誘導体が含まれる。式Ｉを有するペプチド誘導体が、式III、IV、IVａまたはＶを有する基を含有する場合、式III中のＲａ、および式IVおよびIVａ中のＲｂ、および式Ｖ中のＲｚの具体的な意味は、それらがアルキルである場合、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルを含む。式III、IIIａ、IV、IVａ、ＶまたはＶａを有する基を含有するペプチド誘導体の内、式IIIａの基を含有するものが好ましい。本発明の更に好ましい態様は、アルギニン残基を含有する式Ｉのペプチド誘導体、特に、ＡＡ¹またはＡＡ²がアルギニンである化合物（部分配列ＡＡ¹−ＡＡ² −ＡＡ³が、Ala-Arg-AlaまたはArg-Ala-Alaである化合物など）を含む。特に興味深い本発明のペプチド誘導体には、例えば、実施例で以下に示される具体的な実施態様が含まれる。これらの内で、実施例３および６のペプチド誘導体が特に重要であり、そしてこれらの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩を、本発明のもう一つの特徴として提供する。（配列番号：３）実施例３（配列番号：６）実施例６本発明のもう一つの態様は、ｎ、Ｘ、Ｒ¹およびＲ²が、上に定義された具体的な且つ好ましい意味を含めた意味のいずれかを有する式IIを有する保護された（例えば、Ｆｍｏｃで）または保護されていないアミノ酸を含む。薬学的に許容しうる塩には、例えば、充分に塩基性であるペプチド誘導体、例えば、遊離アミノ基を有するものに関して、鉱酸、例えば、ハロゲン化水素（塩化水素および臭化水素など）、スルホン酸およびホスホン酸、および酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等のような有機酸との塩などの生理学的に許容しうる陰イオンを形成する酸との塩、並びに充分に酸性であるペプチド誘導体、例えば、遊離カルボン酸基を有するものに関して、アルカリ金属（ナトリウムおよびカリウムなど）、アルカリ土類金属（マグネシウムおよびカルシウムなど）との塩、アルミニウム塩およびアンモニウム塩などの生理学的に許容しうる陽イオンを形成する塩基との塩、更には、エタノールアミン、メチルアミン、ジエチルアミン、イソプロピルアミン、トリメチルアミン等のような適当な有機塩基との塩が含まれる。上述のように、式Ｉを有するペプチド誘導体またはそれらの薬学的に許容しうる塩は、一定範囲の自己免疫疾患または医学的状態にある（ヒトを含めた）温血動物において、症状を治療するためのまたは疾患改善薬として若しくは予防処置としての有益な薬理学的作用を有するであろう。このような疾患には、例えば、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、若年性関節リウマチ、小児脂肪便症（coeliac disease）、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、重症筋無力症、Ｉ型（インスリン依存性）糖尿病、橋本病、グレーヴズ病、アディソン病、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、糸球体腎炎、移植片拒絶等、特に、慢性関節リウマチおよび多発性硬化症が含まれうる。式Ｉを有するペプチド誘導体またはそれらの薬学的に許容しうる塩の有用性は、国際特許出願公開第ＷＯ92/02543号、第ＷＯ93/05011号および第ＷＯ95/07707 号で記載されたもの（またはそれらの変法）並びに以下に記載されたものを含めた種々の標準試験および臨床研究を用いて評価することができる。式Ｉを有するペプチド誘導体は、このような試験または研究の一つまたはそれ以上で有意の活性を示す。試験Ａ：精製ＨＬＡ−ＤＲペプチドin vitro結合検定（binding assay）。（この検定は、疾患関連ＭＨＣクラスII分子に対する式Ｉのペプチド誘導体の結合を実証するのに用いることができる。）ビオチン−ＦＨＡ_307-320（長鎖ビオチンを用いてＮ末端に誘導体化されたＦＨＡ（３０７−３２０）ペプチド、リン酸緩衝塩類溶液（ＰＢＳ）中８００ｎＭのビオチン-Ahx-Pro-Lys-Tyr-Val-Lys-G In-Asn-Thr-Leu-Lys-Leu-Ala-Thr-Gly-ＯＨ）３０μｌを、０．５〜５μｇ／ｍｌの濃度で３０μＬの精製されたＨＬＡ−ＤＲ４Ｄｗ４と一緒に、Ｖ字形ウェル微量滴定プレート（ヌンク（Nunc））中において阻害剤ペプチドを用いてまたは用いることなく４８時間インキュベートする。そのインキュベーション時間の最後に、そのインキュベート（incubate）１００μｌを、抗ＭＨＣ抗体（Ｌ２４３ −ランプソン（Lampson）およびリービ（Levy）（1980）J.Immunol.125,293-299 で記載のアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Cultu re Collection)（ＡＴＣＣ）ＨＢ５５）を１０μｇ／ｍｌの濃度で用いて室温において１時間予め被覆した酵素結合イムノソルベント検定（ＥＬＩＳＡ）プレート（ヌンク）に移した後、ＰＢＳおよび０．０５％トゥイーン（Tween）２０中１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）で１時間遮断する。更に１時間後、非結合ペプチドを洗浄除去し、そしてＮＰ−４０（シグマ（Sigma））などの適当なデタージェントを０．０１％含むＰＢＳ中において１／４，０００希釈のストレプトアビジンペルオキシダーゼ（シグマ）を室温で２時間加える。更に洗浄後、テトラメチルベンジデン（ＴＭＢ）基質溶液（３６μｌの尿素過酸化水素（ＵＨＰＯ）（フルカ（Fluka））を含む１０ｍｌの０．１Ｍクエン酸／酢酸緩衝液，ｐＨ６．０中にＴＭＢ錠剤（シグマ）１個）を、それぞれのプレートに対して加える。２Ｍ硫酸（１０μｌ／ウェル）を加えることによって反応を停止させ、そして４５０ｎｍで吸光度を読取って、結合したペプチドの量を定量する。ペプチドの阻害活性は、濃度に対して吸光度をプロットすることによって得られる。精製ＨＬＡ−ＤＲ４Ｄｗ４は、次のように得ることができる。（ｉ）バキュロウイルス系におけるＨＬＡ−ＤＲの発現バキュロウイルスベクターからの昆虫細胞中の組換えタンパク質の発現は、高収量の組換えタンパク質を得るための確立された方法である［ラッコウ（Luckow ），ＶＡおよびサマーズ（Summers），ＭＤ（1988）Biotechnology,6,47-551］。単一組換えバキュロウイルスベクターから（αおよびβ鎖について別個の組換えウイルスを与えられた後、同時感染を行ったことに対立するものとして）ヘテロ二量体ＨＬＡ−ＤＲ、例えば、ＨＬＡ−ＤＲ４Ｄｗ４を発現させるために、α およびβ鎖両方を有する二重組換えバキュロウイルスを構築する。 αポリペプチドの配列をコードしているｃＤＮＡを、転移ベクターｐａｃＹＭ１［マツウラ（Matsuura），Ｙ；ポスィー（Possee），ＲＤ；オーバートン（Ov erton），ＨＡおよびビショップ（Bishop），ＤＨＬ（1987）J.Gen.Virol.,68,1 233-1250］中にクローン化して、タンパク質の発現をポリヘドリンプロモーターの制御下に置く。その単位を、Ｓｆ２１昆虫細胞中での相同的組換えによってバキュロウイルスゲノム中に挿入して、単一組換えバキュロウイルスをα鎖について生産する。昆虫細胞の培養および感染、相同的組換え、および組換えウイルスの検出／単離の技法はいずれも、サマーズ，ＭＤＤおよびスミス（Smith）ＧＥ（1987）［A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Cu lture Procedures;Texas Agricultural Experiment Station，会報1555号］によって充分に記載されている。組換えベクターを構築するのに用いられる分子遺伝学技術は、同様に、参考文献で容易に入手可能であり、そしてサムブルック（Sa mbrook），Ｊ；フリッチュ（Fritsch），ＥＦおよびマニアティス（Maniatis）Ｔ，（1989）［Molecular Cloning.A Laboratory Manual．第２版．コールド・スプリング・ハーバー・ラボラトリー・プレス（Cold Spring Harbor Laborator y Press）］によって最も充分に記載されている。二重組換えバキュロウイルスを生産するために、β鎖をコードしているｃＤＮＡを、転移ベクターｐＡｃＵＷ１［ワイア（Weyer），Ｕ；ナイト（Knight），Ｓおよびポスィー，ＲＤ（1990）J.Gen.Virol.,71,1525-1534］中にクローン化して、タンパク質の発現をＰ１０プロモーターの制御下に置く。次に、その単位を、α鎖を有する単一組換えバキュロウイルスのゲノム中に挿入する。二重組換えウイルスは、トランスフェクションから無作為に採取されたウイルスに感染した昆虫細胞を膜上にスポットし、そしてそれらを、ＨＬＡ−ＤＲヘテロ二量体を特異的に認識する単クローン性抗体、例えば、Ｌ２４３と反応させることによって検出される。Ｓｆ２１昆虫細胞に対する抗体の結合は、参考文献で容易に利用可能な標準フローサイトメトリー技術を用いて検出される。適当な二重組換えバキュロウイルス発現性ＨＬＡ−ＤＲをプラーク精製する（plaque-purify）。（ii）昆虫細胞からのＨＬＡ−ＤＲの精製用いられる方法は、ゴーガ（Gorga）ら，1987年によって記載された方法の変法である。（ゴーガら，1987．J.Biol.Chem.262,16087-16094）。ＨＬＡ−ＤＲ発現性バキュロウイルス／Ｓｆ２１細胞（細胞２ｘ１０¹⁰個とほぼ等しい１０Ｌ）を、５ｍＭＥＤＴＡ（ナトリウム塩）、５０ｍＭトリス−ＨＣＬｐＨ８．５，２％ＮＰ４０，１５０ｎＭＮａＣｌ，１ｍＭヨードアセトアミド，１ｍＭＰＭＳＦの１００ｍｌ中に、テフロングラスホモジナイザーの１０ストロークを用いる均一化によって溶解させる。そのホモジネートを１００，０００ｇで１時間回転させ、そして上澄みを集める。プロテインＡ−セファロースファストフロー（ファルマシア（Pharmacia））１０ｍｌに対して５０ｍｇのＬ２４３の比率で共有結合し且つ１０ｍＭトリス−ＨＣｌ，ｐＨ８．０，０．１％ＮＰ４０と一緒に予めインキュベートされた抗ＨＬＡ−ＤＲ単クローン性抗体ＬＢ３．１（ゴーガら，1986，Cell.Immunol.103,160-172）を、上澄みと一緒に一晩中インキュベートする。次に、樹脂をカラム中に入れ、そして１０ｍＭトリス−ＨＣｌ，ｐＨ８．０，０．１％ＮＰ−４０（２０カラム容量）で、続いて０．１５ＭＮａＣｌ，５０ｎＭＮａ₂ＨＰＯ₄，ｐＨ７．０，１％オクチルグルコシド（２０カラム容量）で洗浄する。ＨＬＡ−ＤＲは、５０ｍＭジエチルアミンｐＨ１１．０，０．１５ＭＮａＣｌ，１％オクチルグルコシドで溶離される。カラム画分を、１Ｍトリス−ＨＣｌｐＨ８．０で直ちに中和し、そしてセントリコン（centri con）−１０膜を介する超遠心分離によって濃縮する。タンパク質含有量は、ＢＣＡタンパク質検定（ピアス（Pierce））によって、そして純度はＳＤＡ−ＰＡＧＥ電気泳動によって測定される。概して、試験Ａで試験された上に定義の式Ｉを有するペプチド誘導体は、約１０μＭまたはそれよりはるかに小さい濃度で有意の阻害を示した。本発明の更に好ましい態様は、ＨＬＡ−ＤＲ３に対して結合しないが、ＨＬＡ −ＤＲ１および／またはＨＬＡ−ＤＲ４Ｄｗ４および／またはＨＬＡ−ＤＲ４Ｄｗ１４に対して結合する式Ｉのペプチド誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を含む。ＨＬＡ−ＤＲ３は、慢性関節リウマチに関連しない共通のＨＬＡ−ＤＲ対立遺伝子である。したがって、ＨＬＡ−ＤＲ３をそれらの対立遺伝子の一つとして有する慢性関節リウマチ患者（慢性関節リウマチ患者全体の約３分の１である）においては、式Ｉを有するこのようなぺプチト誘導体が、宿主防御機能においてＨＬＡ−ＤＲ３の正常な役割を妨げることはないであろう。したがって、このようなペプチド誘導体の使用は、非選択的ＤＲ結合剤で起こるより少ない免疫抑制しか引き起こさないので、それは慢性関節リウマチ患者を治療するのに特に好都合である。試験Ａの変法として、１種類またはそれ以上のＨＬＡ−ＤＲ分子に対して結合する本発明のペプチドの能力を、次のように評価した。（ｉ）細胞からのＨＬＡ−ＤＲ種の精製用いられた方法は、ゴーガら，1987．J.Biol.Chem.262,16087-16094で記載された方法の変法であった。ヒトＨＬＡ−ＤＲ抗原を、イムノアフィニティークロマトグラフィーによって種々の細胞系から精製した。簡単にいうと、Ｈｏｍ２（ＤＲ１源）、ＢＢＦ（ＤＲ２源）、ＡＶＬ−Ｂ（ＤＲ３源）、ＪＡＨ（ＤＲ４Ｄｗ４源）、ＪＨＡＦ（ＤＲ４Ｄｗ１３源）またはＰＥ１１７（ＤＲ４Ｄｗ１４源）から選択される適当な細胞系のペレット化細胞１ｘ１０⁹〜５ｘ１０⁹個を、５ｍＭＥＤＴＡ（ナトリウム塩）、５０ｍＭトリス−ＨＣｌｐＨ７．４，２％ＮＰ４０，１５０ｍＭＮａＣｌ，１ｍＭヨードアセトアミド，１ｍＭＰＭＳＦの５０ｍｌ中に約４℃で、テフロングラスホモジナイザーの１０ストロークを用いる均一化によって溶解させた。そのホモジネートを１００，０００ｇで１時間回転させ、そして上澄みを集めた。ＣＮＢｒ−セファロース４ＢＢ（ファーマシア）に対して共有結合した抗ＨＬＡ−ＤＲ単クローン性抗体ＬＢ３．１（ゴーガら，1986，Cell.Immunol.103,160-172）を、１５０ｍＭＮａＣｌ，５０ｍＭトリス−ＨＣＬ，ｐＨ７．４，０．１％ＮＰ−４０で予め平衡させ、そして上澄みと一緒に一晩中インキュベートした。次に、樹脂をカラム中に充填し、そして０．１５ＭＮａＣｌ，５０ｍＭトリス−ＨＣＬ，ｐＨ７．４，１％オクチルグルコシド（２０カラム容量）で洗浄した。ＨＬＡ−ＤＲは、５０ｍＭジエチルアミンｐＨ１１．０，０．１５ＭＮａＣｌ，１％オクチルグルコシドで溶離された。カラム画分を、０．５ＭＨＥＰＥＳＮａＯＨｐＨ７．４で直ちに中和した。タンパク質含有量は、バイラド（Biorad）タンパク質検定によって、そして純度はＳＤＡ−ＰＡＧＥ電気泳動によって測定された。（ii）ペプチド選択性結合検定リン酸緩衝塩類溶液（phosphate buffered saline：ＰＢＳ）中２００ｎＭビオチン−ＦＨＡ_307-320を、精製されたＨＬＡ−ＤＲ１、ＤＲ２、ＤＲ４Ｄｗ４、ＤＲ４Ｄｗ１３かまたはＤＲ４Ｄｗ１４（２〜２０μｇ／ｍｌ）と一緒に、Ｖ字形ウェル微量滴定プレート（ヌンク）中において検定用緩衝液（ＰＢＳ，０．０１％ＮＰ４０（シグマ））中の阻害剤ペプチドを用いてまたは用いることなくインキュベートした。ＤＲ３阻害については、４００ｎＭビオチン-Ahx-(D)Ala- Ala-Ala-Che-Ile-Ala-Ala-Ala-Thr-Leu-Lys-Ala-Ala-(D)Ala-ＯＨを、精製されたＤＲ３（２０μｇ／ｍｌ）と一緒にインキュベートし、そして上のようにインキュベートした。４８時間後、それら培養物を処理し、そして試験Ａで記載のように吸光度を読取った。ＩＣ₅₀値として表わされるペプチドの阻害活性は、ＰＣについてミクロカル・オリジン（Microcal Origin）ソフトウェアを用いて計算された。試験Ｂ：in vitroのＴ細胞活性化の阻害。（この検定は、ＭＨＣクラスII分子によってまたはそれ介して媒介されるＴ細胞免疫応答を阻害する式Ｉのペプチド誘導体の能力を実証するのに用いることができる。）阻害剤ペプチドを、ＨＬＡ−ＤＲ４Ｄｗ４分子によって提示されたＦＨＡ_307- ₃₂₀ ペプチド（Ｈ-Pro-Lys-Tyr-Val-Lys-Gln-Asn-Thr-Leu-Lys-Leu-Ala-Thr-Gly- ＯＨ）に対して応答するＢ52.25ネズミＴ細胞ハイブリドーマ系の刺激を阻止する能力について調べた。Ｂ52.25は、ウッズ（Woods）ら（1994）J.Exp.Med.180, 173-181で概説されたように、およびCurrent Protocols in Immunology，２巻， 7.21で与えられたＴ細胞ハイブリドーマの発生の一般的な方法にしたがって、ＦＨＡ_307-320で免疫感作されたＨＬＡ−ＤＲ４Ｄｗ４トランスジェニックマウスから得られたリンパ節Ｔ細胞（国際特許出願公開第ＷＯ95/03331号）と、ＢＷ51 47ネズミＴ細胞リンパ腫系（ホワイト（White）ら（1989）J.Immunol.143,1822 ）との融合によって生産された。１００〜０．１μＭ（またはそれ未満）の濃度の阻害剤ペプチドを、ＲＰＭＩ -1640培地（ギブコ（Gibco））中の希釈によって１００〜０．１μＭに変化する濃度かまたは１０μＭの一定濃度の抗原性ペプチドＦＨＡ_307-320と、９６ウェル微量滴定プレート（ヌンク）中において１００μｌの最終容量中で混合した。ＪＡＨＥＢＶで形質転換されたリンパ芽球様細胞系（ヨロピアン・カルチャー・コレクション（European Culture Collection）ＥＣＡＣＣ85102909）、またはCurrent Protocols in Immunology 7.22.1で記載された方法にしたがって、ＨＬＡ−ＤＲ４Ｄｗ４ホモ接合個体から得られ且つエプスタイン・バールウイルスで形質転換されたＢ細胞などのＨＬＡ−ＤＲ４Ｄｗ４発現性Ｂ細胞を、グルタルアルデヒドを用いて、１％グルタルアルデヒド（シグマ）中に細胞４ｘ１０⁵個／ｍｌで３０秒間の懸濁によって固定した後、等量の２００ｍＭリシン（シグマ）を３分間加えた。それら細胞を、３００ｇでの遠心分離によって回収し、ＲＰＭＩ-1640中で洗浄し、そして抗原および阻害剤化合物が入っている微量滴定プレートに対して細胞２ｘ１０⁵個／ウェルの濃度で加えた。それら微量滴定プレ −トを３７℃および５％ＣＯ₂で２時間インキュベートした。次に、それら微量滴定プレートを、ＲＰＭＩ-1640中において３００ｇでの遠心分離によって洗浄し且つ吸引を２回行った後、Ｂ52.25Ｔ細胞ハイブリドーマ系を培地（ＲＰＭＩ-1640，１０％ウシ胎児血清（ギブコ）および２ｍＭグルタミン（ギブコ））中において細胞１０⁵個／ウェルの濃度で加えた。次に、それら微量滴定プレートを３７℃および５％ＣＯ₂で更に２日間インキュベートした。次に、それらプレートを３００ｇで１０分間遠心分離し、そして全ウェルから上澄み１５０μｌを取出して、ＩＬ−２含有量の生物検定の前に、−２０℃で凍結させた。検定される上澄みが入っている培養プレートを室温で放置して融解させ、そして上澄み１００ｍｌを新たな丸底９６ウェルプレートに移した。ＩＬ−２の１：１連続希釈を、培地（ＲＰＭＩ-1640（ギブコ），１０％ウシ胎児血清（アドバンスド・プロテイン・プロダクツ（Advanced Protein Products）），１００μ ｇ／ｍｌストレプトマイシンおよび１００Ｕ／ｍｌペニシリン（ギブコ），２ｍＭＬ−グルタミン（ギブコ）および５０μＭ２−メルカプトエタノール（シグマ））を用いて行って、２５０単位／ｍｌ〜最終０．０４単位／ｍｌのＩＬ− ２の標準曲線を作成した。ＣＴＬＬ−２細胞（Nature(1977)268 154-156）またはＨＴ−２細胞（J.Immunol.Methods(1987)94-104）などのＩＬ−２依存性細胞系を採収し、そして培地を用いて２回洗浄した後、細胞５ｘ１０⁴個／ｍｌで再懸濁させた。ＩＬ−２依存性細胞懸濁液１００μｌを、標準曲線および試験試料の各ウェルに対して加えた。それら培養プレートを３７℃および５％ＣＯ₂で７２時間インキュベートした。この後、３Ｈ−チミジン（アマーシャム・インターナショナル（Amersham International））２０μｌ（１ｍＣｉ）を各ウェルに対して加え、そしてプレートを更に１６時間インキュベーターに戻した。各プレートの含有物をガラス繊維フィルターマット上に採収し、そしてベータプレートシンチレーションカウンターを用いて放射能を測定した。概して、試験Ｂで調べられた上に定義の式Ｉのペプチド誘導体は、約１０μＭまたはそれよりはるかに少ない濃度で有意の阻害を示した。試験Ｃ：ＢＡＬＢ／Ｃマウスにおけるペプチドで刺激されたＤＴＨ（遅延型過敏症）。（検定は、動物モデルにおいて式Ｉのペプチド誘導体のin vivo活性を実証するのに用いることができる）。１群につき５匹のＢａｌｂ／ｃ雌マウス（１８〜２０ｇ）の側腹部の皮下に、完全フロイントアジュバント（シグマ）と１：１（ｖ／ｖ）で混合されたオボアルブミン（シグマ）のエマルジョン（食塩水中２ｍｇ／ｍｌ）０．１ｍｌで免疫感作した。７日後、デュアルカリパスマイクロメーターを用いてフットパッド厚みを測定した後、食塩水中１％熱凝集オボアルブミンタンパク質３０μｌの足底下注射で一方の後部フットパッドに試験投与した。抗原試験投与から２４時間後に、フットパッドを測定し、そして注射されたフットパッドのフットパッド厚みの反対側の対照と比較した増加百分率としてＤＴＨ応答を計算した。阻害剤は、抗原試験投与の２４時間前に植込まれた３日浸透性ミニポンプ（アルツェット（Alzet））によって１０ｍｇ／ｋｇ／日〜０．１μｇ／ｋｇ／日の用量で投与された。阻害の程度は、阻害剤で処置されたフットパッドの腫脹の値を、ビヒクルを投与された対照の値から差引き、対照値で割り、そして１００％を掛けることによって計算された。概して、試験Ｃで調べられた上に定義の式Ｉのペプチド誘導体は、明白な毒物学的または他の不都合な薬理学的作用を全く伴うことなく、約１ｍｇ／ｋｇ／日またはそれよりはるかに少ない用量で有意の阻害を示した。試験Ｄ：（この検定は、関節炎の動物モデルにおいて式Ｉのペプチド誘導体のin vivo活性を実証するのに用いることができる）。Ｂａｌｂ／ｃ雌マウス（１９〜２１ｇ，５〜１０匹／群）に、ヒト型結核菌（ Mycobacterium tudercolosis）（ＭＴＢ，菌株Ｃ，ＤＴおよびＰＮ，ＭＡＦＦ，ウェイブリッジ，サリー）２．５ｍｇ／ｍｌを補足した食塩水および完全フロイントアジュバント（シグマ）中２ｍｇ／ｍｌのメチル化ウシ血清アルブミン（ｍｅｔ−ＢＳＡ，シグマ）を等量ずつ含有することによって３．５ｍｇ／ｍｌの最終ＭＴＢ濃度を与えるエマルジョン０．１ｍの皮下注射で０日に免疫感作し、そして７日目にブースター投与する。食塩水中１０⁹個の百日咳菌（Bordetella pe rtussis）微生物（ウェルカム・ペルツシス（Wellcome Pertussis）ワクチン）の追加の０．１ｍｌ腹腔内注射を同時に与える。１４日後、被験動物の一つの膝関節中に、食塩水中に１００ｕｇのｍｅｔ−ＢＳＡを含有する１０μｌ関節内注射で、３０Ｇ針およびハミルトンシリンジを用いて試験投与する。反対側の膝に、同量の食塩水を注射し且つ対照とする。両膝に関連した炎症／腫脹の程度は、デュアルカリパスマイクロメーターを用いて測定することによって１３日後に確認される。これは、鋭利でない鋏および鉗子を用いて膝の上下約５ｃｍの皮膚の切開を行い且つ膝の側面に沿って続けて皮弁を形成した後、これを注意深く切取って、下にある関節を露出させる。測定は、固定された位置で保持された曲げられた脚の膝の最大幅部分にわたって水平面で行われる。抗原を注射された膝の炎症の対照と比較した増加百分率は、式：［抗原を注射された膝厚み−食塩水を注射された膝厚み／食塩水を注射された膝厚み］ｘ１００にしたがって計算される。阻害剤は、抗原試験投与の２４時間前に植込まれた１４日浸透性ミニポンプ（アルツェット）を用いて１０ｍｇ／ｋｇ／日〜０．１μｇ／ｋｇ／日の用量で投与される。炎症／腫脹の阻害百分率は、阻害剤で処置された群の腫脹の値をビヒクルを投与された対照の値から差引き、対照値で割り、そして１００を掛けることによって厚み測定値から計算される。疾患についての追加の評価は、（１）ヘマトキシリンおよびエオシンで染色された固定された膝切片で行われた炎症、滑膜炎および軟骨／骨組織侵食の組織学的評価、および（２）血清中の急性期反応物質、血清アミロイドＰおよび／またはハプトグロビンのレベルの測定を行う。上に定義の式Ｉのペプチド誘導体は、試験Ｄにおいて、約１０ｍｇ／ｋｇ／日またはそれよりはるかに少ない用量で有意の阻害を示すことができる。式Ｉを有する具体的なペプチド誘導体の薬理学的活性の例示として、実施例３および６の化合物は、試験Ａ（または本明細書中前に記載された試験Ａの変法）において０．１マイクロモルまたはそれ未満の濃度でＨＬＡ−ＤＲ４Ｄｗ４に対する有意の結合を示し、そして試験Ｃにおいて＜０．１ｍｇ／ｋｇ／日で活性であった。実施例３の化合物はまた、ＨＬＡ−ＤＲ４Ｄｗ１４に対する有意の結合を示したが、ＨＬＡ−ＤＲ１、ＨＬＡ−ＤＲ２またはＨＬＡ−ＤＲ３に対する有意の結合（ＩＣ₅₀＞１００マイクロモル）は、実施例または実施例６の化合物では見られなかった。両方の化合物は、ｐＨ３およびｐＨ７．６で充分な水性安定性を示し、そして抽出されたポリマーデポ製剤（polymer depot formulation）の形では、押出時の分解による最小限の減損およびこのようなデポ製剤からの放出時の最小限の分解しか示さなかった。式Ｉを有するペプチド誘導体は、類似のペプチドの合成に応用できる当ペプチド化学技術分野において周知のいずれの方法によっても製造することができる。式Ｉを有するペプチド誘導体は、例えば、アサトン（Atherton）およびシェパード（Sheppard）による“Solid Phase Peptide Synthesis:A practical approa ch”（オックスフォード大学出版部のＩＲＬプレスによって1989年に発行された）で開示されたのと同様の手順によって得ることができる。スチュワート（Stew art）およびヤング（Young）による“Solid Phase Peptide Synthesis”（ピアス・ケミカル・カンパニー（Pierce Chemical Company），イリノイによって198 4年に発行された）、“Principles of Peptide Synthesis”（スプリンガー・フェアラーク（Springer-Verlag），ベルリンによって1984年に発行された）、および一連の書物“Amino Acids,Peptides and Proteins”（１〜25巻；25巻は199 4年に発行された）（英国王立化学協会（the Royal Society of Chemistry），ケンブリッジ，ＵＫによって発行された）。好ましくは、式Ｉを有するペプチド誘導体は、固相逐次合成によって製造される。この技法を用いて、ペプチドのＣ末端アミノ酸になるべきアミノ酸を、α− アミノ基でおよび必要ならば側鎖中で保護し、そして固体支持体、例えば、２− クロロトリチルクロリド樹脂、または切断後に遊離カルボン酸が必要とされる場合はメリフィールド樹脂（クロロメチルポリスチレン−ジビニルベンゼン）、または切断後にカルボキサミドが必要とされる場合はリンクアミド（Rink Amide）樹脂（４−（２’，４’−ジメトキシフェニル−Fmoc−アミノメチル）−フェノキシ樹脂）若しくはリンクアミドＭＢＨＡ樹脂（Ｎ−（４−［２’，４’−ジメトキシフェニル−Fmoc−アミノメチル）−フェノキシアセトアミドノルロイシル）−４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂（いずれも、カルビオケム・ノババイオケム（Calbiochem-Novabiochem）から入手可能）などの樹脂に対して結合させ、その後、α−アミノ基上の保護基を除去する。Ｃ末端アミノ酸に対して結合すべきアミノ酸は、α−アミノ基でおよび必要ならば側鎖中で保護され、そして固体支持体に対して結合したままのＣ末端アミノ酸に対して結合する。α−アミノ基の脱保護および次のアミノ酸に対する結合の段階的処理を繰返して、固体支持体に対して結合した保護されたまたは保護されていないポリペプチドを与える。式IIを有する保護されたアミノ酸は、例えば、実施例で記載のように若しくは以下のスキーム１で図示されたようにまたはそれの類推により、式Ｒ¹Ｒ²ＮＨを有する対称または非対称アミンを用いて得ることができる。式Ｒ¹Ｒ²ＮＨを有するアミンは、当該技術分野において周知の方法によって、例えば、実施例で記載のように若しくは以下のスキーム２で図示されたようにまたはそれの類推によって得ることができる。スキーム１および２の反応工程を行うのに用いられる、アルコールおよびアミンのアルキル化、アミンおよびカルボン酸を結合させてアミドを形成すること、尿素およびカルバメートの形成並びに保護基の保護および脱保護などの試薬および条件は、当該技術分野において周知であり且つ標準的な教本で記載されている。式IIIまたはIVを有する基は、保護されたアミノ酸の代わりに、（Ａ＝メチレンであるIIIを含有するペプチド化合物については）適当に保護された（３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）アルカン酸または（Ａが酸素であるIIIを含有するペプチド化合物については）J.Med.Chem.,1993,36,2 56-263で記載のようにまたはそれの類推によって得られた対応するオキサ類似体、または（IVを含有するペプチド化合物については）（６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−７−イル）アルカン酸を用いることによって配列中に包含される。式Ｖを有する基は、J.Med.Chem.,1993,36,256-263で記載のように（またはそれの類推によって）または以下の実施例で記載のように（またはそれの類推によって）得られた適当に保護された３−アミノ−２−オキソペルヒドロアゼピン−１−アルカン酸を用いて配列中に包含されうる。保護されたまたは保護されていないポリペプチドは、標準法によって、例えば、トリフルオロ酢酸、トリエチルシランおよび水の混合物を用いて固体支持体から放出される。側鎖保護基が、固体支持体からペプチドを放出するのに用いられる条件下において切断されうるし、または固体支持体から引続きペプチドを放出する前に別の工程として切断されうるということは理解されるであろう。更に、ポリペプチドを増成する手順が、特に結合工程において２種類またはそれ以上の適当に保護されたアミノ酸の配列を用いることによって変更されうるということは理解されるであろう。合成は、手動技術を用いることができるしまたは自動的に、例えば、アプライド・バイオシステムズ（Applied Biosystems）431Ａ若しくは430Ａペプチド合成機、アドバンスド・ケムテク（Advanced Chemtech）ＡＣＴ357ペプチド合成機または同様の自動ペプチド合成機を用いて行うことができるし、或いは、両方の組合わせを用いることができる。ペプチドの組立ての際に、反応に加わらないアミノ酸官能基は、種々の官能基によって保護される。例えば、Ｎ末端および側鎖のアミノ基は、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）基、ｔ−ブトキシカルボニル（Boc）基、ビフェニルイソプロポキシカルボニル（Bpoc）基、２−［３，５−ジメトキシフェニル］プロピル−２−オキシカルボニル（Ddz）基、アダマンチルオキシカルボニル（Adoc）基、アリルオキシカルボニル（Aloc）基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Troc）基、ベンジルオキシカルボニル基および種々の置換ベンジルオキシカルボニル基を用いることによって保護されうる。これら保護基は、必要な場合に標準的な技法（例えば、酸または塩基処理、接触水素添加およびＰｄ（０）処理または亜鉛／酢酸処理）によって切断されうる。アルギニン残基を含有するペプチド中の側鎖グアニジノ基の保護に用いられる適当な保護基には、ニトロ基、アダマンチルオキシカルボニル基、４−メトキシ −２，３，６−トリチメルベンゼンスルホニル（Mtr）基、２，２，５，７，８ −ペンタメチルクロマン−６−スルホニル（Pmc）基および（特に）２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル（Pbf）基が含まれる。側鎖ヒドロキシ基の保護に用いられる適当な保護基には、ｔ−ブチル、ベンジルおよびトリチル（Trt）が含まれる。ヒスチジン残基を含有するペプチド中の側鎖イミダゾール基に用いられる適当な保護基には、トリチル基、ベンジル基、トシル基、ジニトロフェニル基、Ａｄｏｃ基、Ｂｏｃ基またはＦｍｏｃ基が含まれる。側鎖カルボキシル基の保護に用いられる適当な保護基には、種々のエステル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ニトロベンジル、アリルおよび９−フルオレニルメチル）が含まれる。保護基切断反応は、４℃〜４０℃の範囲の温度で（好ましくは、周囲温度またはその付近で）および１０分間〜２４時間の範囲の時間にわたって行うことができる。個々のアミノ酸の結合に用いられる適当な結合法には、一般的に用いられるアジド、対称無水物、混合無水物および種々の活性エステル並びにカルボジイミドが含まれる。種々のカルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド）の場合、多数の添加剤（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド）を加えてもよい。更に、アミノ酸結合は、多数の他の試薬、例えば、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（PyBOP）、（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（TBTU）および（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（HBTU）を用いることによって行うこともできる。それら結合反応は、−２０℃〜４０℃の範囲の温度でおよび１０分間〜２４時間の範囲の時間にわたって行うことができる。結合反応を行うのに適当な基材には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（DMF）が含まれる。特に適当な方法には、ＤＭＦ中でのＨＢＴＵ、ＨＯＢＴおよびジイソプロピルアミンの使用が含まれる。これらおよび他のペプチド合成法は、本明細書中で論及された国際特許出願で例示されている。式Ｒ−、Ｒ．ＣＯ−、Ｒ．ＳＯ₂−、Ｒ．Ｏ．ＣＯ−、Ｒ．ＮＨＣＯ−、Ｒ．Ｏ．ＣＳ−、Ｒ．Ｓ．ＣＯ−、Ｒ．ＮＨＣＳ−、Ｒ．Ｓ．ＣＳ− およびＲ．ＣＳ−を有する基である疎水性残基Ｐ（またはＰが、疎水性アミノ酸または更に別のアミノ酸を含有する疎水性アミノ酸である場合、Ｐの末端アミノ基上に置換基として存在するこのような基）は、例えば、末端アミノ基のアルキル化、アシル化または他の標準的な官能基修飾による最終工程として包含されうる。Ｃ末端修飾が（Ｑの具体的な意味を得るために）必要とされる場合、それらは、ペプチドが合成された後に、慣用的な官能基修飾を用いて行うことができる。或いは、Ｑの具体的な意味は、最初の出発樹脂および／または樹脂に対して最初に結合した保護されたものの適切な選択によって（例えば、式Ｈ−Ｑを有する適当に保護された基を用いることによって）得ることができる。式Ｉを有するペプチド化合物の製造の典型的な例を、以下の実施例で提供する。本発明のペプチド誘導体の安定性を測定する典型的な方法は、次の通りであり、ここにおいて、微生物の混入および分解を最小限にするために、ペプチド溶液を製造するのに用いられる装置は全てオートクレーブで滅菌され、そして材料移動は全てクラスII層流キャビネット中で行われる。０．０２％アジ化ナトリウムを含有するｐＨ３または７．６のマクイルベイン（McIlvaine's）クエン酸−リン酸緩衝液約２０ｍｌを、滅菌した０．２２μｍ濾過装置および２０ｍｌシリンジを用いて５０ｍｌビン中に濾過する。ペプチド約１．２ｍｇを、蓋付バイアル中で正確に秤量する。滅菌ピペットチップを用いて、充分な緩衝液をバイアル中のペプチドに対して加えて、０．１ｍｇ／ｍｌのペプチド濃度を与える。バイアルに蓋をし且つ振とうしてペプチドを溶解させる。滅菌ピペットチップを用いて、そのペプチド溶液の約１ｍｌアリコートを１０個のＨＰＬＣ用バイアルに移した後、これらに蓋をする。５個のバイアルを−１８〜３７℃で貯蔵する。その溶液のペプチドピークの面積は、適当な基準を用いるＨＰＬＣにより、最初におよび−１８〜３７℃で１週間、２週間、３週間および４週間貯蔵後に、それぞれの時点の二重反復試験試料注入に新しいバイアルを用いて測定する。３７℃で貯蔵後の各時点で残留するペプチドの百分率は、各時点のペプチドピークの面積対初期面積の比率から決定される。本発明の好ましいペプチド誘導体は、３７℃で貯蔵後に、ｐＨ３およびｐＨ７．６両方で９０％を越えて、好ましくは、９５％を越えて残留するペプチドを有する。式Ｉを有するペプチド誘導体は、概して、当薬学技術分野において周知である通り、治療または予防目的のために、このような処置を必要とする（ヒトを含めた）温血動物に対して医薬組成物の形で投与されるでああろう。本発明のもう一つの特徴により、式Ｉを有するペプチド誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。その組成物は、経口使用に適した、例えば、錠剤、カプセル剤、水性または油状の溶液、懸濁液またはエマルジョン；鼻使用に、例えば、吹入剤、鼻用噴霧剤または点鼻剤；腟または肛門使用に、例えば、坐剤；吸入による投与に、例えば、微粉剤または液状エアゾル剤として；舌下または口腔使用に、例えば、錠剤またはカプセル剤；または（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内または注入を含めた）非経口使用に、例えば、滅菌した水性または油状の溶液または懸濁液の形であってよい。その組成物は、例えば、クリーム剤、軟膏剤およびゲル剤などの局所投与に適した形であってよい。皮膚パッチも考えられる。一般の製剤は、Comprehens ive Medicinal Chemistry，５巻，ハンシュ（Hansch）ら監修，ペルガモン・プレス（Pergamon Press），1990年の25.2章で記載されている。概して、上の組成物は、慣用的な賦形剤を用いて慣用法で製造することができる。しかしながら、経口投与用組成物の場合、組成物が、胃中の酵素の作用からポリペプチド活性成分を保護するコーティングを含むことが好都合でありうる。本発明の好ましい組成物は、単位剤形の経口投与に適したもの、例えば、各単位用量中に２．５〜５００ｍｇ、好ましくは、１０〜１００ｍｇのポリペプチドを含有する錠剤またはカプセル剤、または溶液１ｍｌにつき０．５〜１００ｍｇのポリペプチド、好ましくは、１〜１０ｍｇのポリペプチドを含有する非経口投与に適したものである。非経口組成物は、好ましくは、必要ならば５〜９のｐＨに緩衝された等張食塩水または等張デキスロース中の溶液である。或いは、非経口組成物は、徐放性に設計されたものであってよく、この場合、単位用量当りのポリペプチドの量は、概して、慣用的な注射用製剤を用いる場合に必要とされるよりも多い。好ましい徐放性製剤は、連続放出製剤、例えば、欧州特許明細書第58481号で記載された種類の製剤、または少なくとも１個の塩基性基を含有する式Ｉのペプチド誘導体のための国際特許出願公開第ＷＯ93/24150号で記載の製剤である。本発明の若干のペプチド誘導体は、徐放性非経口製剤、特に、ポリラクチドなどの生分解性ポリエステルを含有する製剤の製造および加工に、並びに有益な放出プロフィールを有する徐放性製剤を提供するのにそれらを特に適当にさせる溶解性を有する。更に、１個またはそれ以上の塩基性基、特に、アルギニンを含有する本発明のペプチド誘導体は、ポリラクチドなどの酸末端付きポリエステルと一緒にペプチド −ポリマー塩を形成することもでき、そしてこのようなペプチドおよびペプチド −ポリマー塩は、本発明のもう一つの態様を構成している。若干のこのような塩は、例えば、ＷＯ93/24150号で記載のような徐放性非経口製剤の製造および加工に、並びに有益な放出プロフィールおよび貯蔵安定性を有する徐放性製剤を提供するのにそれらを特に適当にさせる溶解性を有する。好ましい徐放性非経口製剤は、単位用量につき１〜１００ｍｇ（５〜５０ｍｇなど）のポリペプチドを含有する。好ましい徐放性非経口製剤はまた、少なくとも５日間にわたる徐放に設計されたものである。本発明の好ましいペプチド誘導体には、押出ポリマーデポ製剤の形である場合に、押出時の分解による最小限の減損しか示さないもの、またはこのようなデポ製剤からの放出時に最小限の分解しか示さないものが含まれる。本発明のペプチドの分解のレベルを測定する典型的な手順は、次の通りである。ペプチドの押出ポリマーデポ製剤の製造ペプチド約２０ｍｇを正確に秤量し、そして充分なポリマー（近似重量平均分子量２０ｋＤおよびポリスチレン標準に相対してサイズ排除クロマトグラフィーによって測定される１．７の近似多分散性を有する５０／５０％モルのポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸／グリコール酸）コポリマー）を加えて、約２０％ｗ／ｗ混合物を製造する。これを無水物不含氷酢酸中に溶解させて、約１０％ｗ／ｗ溶液を製造する。その溶液を凍結乾燥させ、そして得られた凍結乾燥生成物を、使用前に真空下で貯蔵する。その凍結乾燥材料約１００ｍｇを、小型実験室用押出機のバレル中に充填し、そしてプランジャーを押し下げて試料を固める。押出機を９０〜９５℃まで加熱し且つこの温度で１０分間保持した後、凍結乾燥材料を加圧下で押出して、約１ｍｍ直径の円筒形押出物を与える。ペプチドの押出ポリマーデポ製剤のペプチド含有量の分析約５ｍｍ長さのペプチド含有押出ポリマーデポ２個を正確に秤量し、そしてそれぞれを別々の２５ｍｌメスフラスコ中の無水物不含氷酢酸１ｍｌ中に溶解させる。１．５時間後、それぞれの容量を蒸留水で最大２５ｍｌとして、ポリマーを沈澱させる。０．５μｍミレクス（Millex）ＰＴＦＥフィルターを用いて固体を濾去し、そして溶液Ａを集める。一連の標準溶液を、ペプチド０．５ｍｇ／ｍｌの蒸留水中原液およびポリマー２．５ｍｇ／ｍｌの無水物不含氷酢酸中原液から次のように調製し、それぞれ蒸留水で最大１０ｍｌとする。各標準を、５μｍミレクスＰＴＦＥフィルターを介して濾去し、そして溶液Ａのアリコートと一緒にした濾液のアリコートを、二重反復試験試料注入を用いるＨＰＬＣによって分析した。ペプチドの押出ポリマーデポ製剤のペプチド含有量は、溶液Ａ中のペプチドの濃度から計算され、溶液Ａ中のペプチドピーク面積と標準溶液からのペプチドピーク面積とを比較することによって決定される。本発明の好ましいぺプチド誘導体は、押出時の分解による最小限の減損しか示さないので、押出ポリマーデポ製剤のペプチド含有量は、２０％ｗ／ｗの近似理論値に近い。押出ポリマーデポからのin vitro放出時のペプチドの分解０．０２％アジ化ナトリウムを含有するｐＨ７．６のマクイルベインのクエン酸−リン酸緩衝液の溶液を、０．２２μフィルターを介して濾過し、そして４℃ で貯蔵する。ペプチド含有押出ポリマーデポ約１０ｍｇを２個の小型バイアル中に入れ、そして緩衝液２ｍｌを加える。次に、それらバイアルに蓋をし且つ水浴中において３７℃で１か月間貯蔵する。１か月を過ぎた適当な時点で、放出用基材の３個の０．６ｍｌアリコートを各バイアルから取出し、そしてＨＰＬＣによって分析するかまたは、ＨＰＬＣによる分析の前にＨＰＬＣ用バイアル中において−１８℃で凍結貯蔵する。緩衝液１．８ｍｌを、デポが入っている各バイアルに対して加えて、各時点で取出された放出用基材を補充する。各時点での放出用基材中のそのままのペプチドの平均量は、二重反復試験試料注入を用いるＨＰＬＣにより、放出用基材中のペプチドピーク面積と既知の濃度のペプチドの標準緩衝液からのペプチドピーク面積とを比較することによって決定される。各時点での放出用基材中のペプチド分解産物の近似平均量は、ＨＰＬＣにより、放出用基材中の追加の新しいピーク面積と既知の濃度のペプチドの標準緩衝液からのぺプチドピーク面積とを比較し、そして吸光係数は変化しなかったと仮定することによって決定される。そのままのペプチドおよび全ペプチド（そのままのペプチドおよびペプチド分解産物）の平均累積in vitro放出プロフィールは、各時点での放出用基材中のそのままのペプチドおよびペプチド分解産物の量から決定される。本発明の好ましいぺプチド誘導体は、in vitro放出時に最小限の分解しか示さないので、３７℃でｐＨ７．６のマクイルベイン緩衝液中へのin vitro放出の１か月後に、１０％未満の全ペプチド分解産物、そして好ましくは５％未満の全ペプチドを示す。本発明の組成物は、概して、ヒトに対して、例えば、７０ｋｇの患者について必要に応じて分割量で与えられる１日用量が１０マイクログラム〜５０００ｍｇ、好ましくは、０．１〜１００ｍｇであるように投与されるであろう。投与される組成物の正確な量並びに投与の経路および形態は、当医学技術分野において周知の原則にしたがって、処置されるヒトの体格、年齢および性別、並びに処置される具体的な疾患または医学的状態およびその重症度に依ることがありうる。式Ｉを有するペプチド誘導体またはその薬学的に許容しうる塩はまた、治療または予防目的のために、ＮＳＡＩＤ（イブプロフェンまたはピロキシカムなど）、鎮痛薬（パラセタモールなど）、コルチコステロイド、筋弛緩薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、メトトレキサート、アザチオプリン、Ｄ−ペニシラミン、シクロスポリンＡまたは単クローン性抗体療法（抗ＣＤ４または抗ＴＮＦなど）などの、本明細書中上で論及された疾患または医学的状態の１種類またはそれ以上の症状を治療するまたは軽減する場合に価値がある（または疾患改善薬である）と一般的な技術分野において知られている１種類またはそれ以上の薬剤と一緒に好都合に投与されうる。糖尿病の場合、そのペプチド化合物は、インスリンまたは、糖尿病若しくは糖尿病合併症のための他の療法（アルドースレダクターゼ阻害薬など）と同時投与されうる。このような併用療法が、本発明のもう一つの態様を構成するということは理解されるはずである。本発明のもう一つの態様により、ＭＨＣクラスII依存性Ｔ細胞に媒介される自己免疫疾患または炎症性疾患、例えば、本明細書中で論及された疾患または医学的状態の１種類またはそれ以上を治療する方法であって、このような治療を必要とする（ヒトを含めた）温血動物に対して、有効量の式Ｉを有するペプチド誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む上記方法を提供する。本発明はまた、ＭＨＣクラスII依存性Ｔ細胞に媒介された自己免疫疾患または炎症性疾患の治療で用いるための新規薬剤の製造における式Ｉを有するペプチド誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。ヒトの治療薬での前述の使用に加えて、式Ｉを有するペプチド誘導体は、イヌ、ネコ、ウマおよびウシなどの商業的に価値のある温血動物に影響を与える同様の状態の獣医学的処置においても有用である。概して、このような処置のために、式Ｉを有するペプチド誘導体は、ヒトに対する投与について上で記載されたのと同様の量および方式で投与されるであろう。式Ｉを有するペプチド誘導体は、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物でのＭＨＣクラスII分子の作用の評価のための試験システムの開発および標準化における薬理学的手段として、新規のおよび改良された治療薬の継続した探求の一部分として、または診断用試薬としても価値がある。本発明を、ここで、次の非制限実施例によって更に詳しく説明するが、ここにおいて、特に断らない限り、（ｉ）濃縮および蒸発は、ロータリーエバポレーションによって真空中で行われた；（ii）操作は、室温で、すなわち、１８〜２６℃の範囲で行われた；（iii）収量は、与えられた場合、読者の助けとなるだけのものであり、必ずしも、高度な処理開発によって達成しうる最大値ではない；（iv）次の略語：Ｐｈｖ＝５−フェニルバレリル；Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル；ｔＢｕ＝ｔ−ブチル；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；Ｍｅｔ＝メチオニン；Ｆｍｏｃ＝９− フルオレニルメチルオキシカルボニル；Fmoc-Pip-ＯＨ＝Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸；Fmoc-Papa-ＯＨ＝４− ［Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノ］フェニル酢酸；ＺまたはＣｂＺ＝ベンジルオキシカルボニル；Ｐｍｃ＝２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル；Ｐｂｆ＝２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル；Ｔｒｔ＝トリチル；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＨＢＴＵ＝２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー；およびＲＰ−ＨＰＬＣ＝逆相高圧液体クロマトグラフィー（特に断らない限り、ビダク（Vydac）Ｃ18カラム218ＴＰ54，４．６ｘ２５０ｍｍで行われた）を（スキーム１および２において）用いる；（v）シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーおよびクロマトグラフィーは、Ｅメルク，ダルムシュタット，ドイツから入手されたメルク・キーゼルゲル（ Merck Kieselgel）60（製品番号9385）で行われた；（vi）¹ＨＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として用いてＣＤＣＬ₃またはｄ₆−ジメチルスルホキシド（ｄ₆−ＤＭＳＯ）中において２００Ｍｈｚで測定されており、そして主要ピークの表示の慣用略語：ｓ，一重線；ｍ，多重線；ｔ，三重線；ｂｒ，幅広；ｄ，二重線を用いてＴＭＳに相対するｐｐｍでの化学シフト（δ）値として表わされている；（vii）次のＦｍｏｃで保護されたアミノ酸は、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、ＡｒｇまたはＨｉｓ残基の導入のために用いられ、Ｌｙｓには：Fmoc-Lys(Boc)-ＯＨ；Ｔｈｒには：Fmoc-Thr(OtBu)-ＯＨ；Ａｒｇには：Fmoc-Arg(Pmc)-ＯＨまたはFmoc-Ar g(Pbf)-ＯＨ；およびＨｉｓには：Fmoc-His(Trt)-ＯＨが用いられた；（viii）式中に-II-がある場合、これは、以下に示される式IIを有するＬ−アミノ酸の残基を意味し、ｎ、Ｘ、Ｒ¹およびＲ²の具体的な意味が与えられている；そして（ix）式中に-IIIａ-がある場合、これは、以下に示される式IIIａを有する基を意味する。実施例１ Phv-Ala-Ala-Ala-II-Val-Ala-Ala-Ala-Pip-ＮＨ₂の製造（配列番号：１）（式II：ｎ＝１；Ｘ＝カルボニル；Ｒ¹＝Ｒ²＝−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ ＣＨ₂ＯＣＨ₃）１．１Ｎ²−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｎ⁴，Ｎ⁴−ビス（２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル）−Ｌ−アスパラギンの製造（ａ）１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン（３０ｇ）を、Ｎ− ベンジルジエタノールアミン（１０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中窒素下撹拌溶液に対して加えた。次に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液５．３ｇ）を、水浴中で冷却しながら少量ずつ加えた。添加を完了した後、その混合物を２時間撹拌し、そして追加の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液４．４ｇ）を少量ずつ加えた。次に、その混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。水（５０ｍｌ）をその反応混合物に対して注意深く加えて過剰の水素化ナトリウムを破壊し、そしてその混合物を蒸発させて有機溶媒を除去した。水（１００ｍｌ）をその残留物に対して加え、そしてその混合物を濃塩酸で約ｐＨ２まで酸性にした後、ジエチルエーテル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。抽出物を廃棄した。次に、水性層を濃水酸化ナトリウム溶液の添加によって約ｐＨ１２に調整し、そしてジエチルエーテル（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。エーテル抽出物を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして蒸発乾固させた。その残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、クロロホルム〜濃アンモニア水で飽和した５％メタノール／クロロホルムまで増加する勾配を用いて精製した。適当な画分を集め且つ蒸発乾固させてガム（１２ｇ）を与えた。メタノールル（１００ｍｌ）に続いて炭素上１０％パラジウム（２．５ｇ）およびギ酸アンモニウム（７．２ｇ）を加え、そしてその混合物を窒素下において６０℃で１時間撹拌した。次に、その混合物を冷却し、濾過し、そして蒸発乾固させた。その残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、クロロホルム〜濃アンモニア水で飽和した１０％メタノール／クロロホルムまで増加する勾配を用いて精製した。適当な画分を集め、一緒にし、そして蒸発乾固させて、Ｎ，Ｎ−ビス（２−［２− （２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル）アミンをガム（７．１ｇ）として与えた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２．８（ｍ，４Ｈ），３．３（ｓ，６Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），３．６（ｍ，１６Ｈ）。（ｂ）Ｎ−メチルモルホリン（１．６ｇ）、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル −Ｌ−アスパラギン酸α−ベンジルエステル（２．６ｇ）、ヒドロキシベンズトリアゾール（２．１６ｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボキジイミド塩酸塩（１．６８ｇ）を、ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ビス（２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル）アミン（２．５ｇ）に対して撹拌しながら加えた。その混合物を１６時間撹拌した後、水中２％酢酸（５０ｍｌ）に対して加えた。その混合物を、ジエチルエーテル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し且つ乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。揮発性物質を蒸発によって除去して、Ｎ²−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ⁴，Ｎ⁴−ビス（２−［２−（２− メトキシエトキシ）エトキシ］エチル）−Ｌ−アスパラギンα−ベンジルエステルをガム（２．８ｇ）として与えた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４（ｓ，９Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），３．４（ｓ，６Ｈ），３．６（ｍ，２４Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），５．２（ｑ，２Ｈ），５．８（ｄ，１Ｈ），７．４（ｓ，５Ｈ）。（ｃ）炭素上１０％パラジウム（０．８ｇ）およびシクロヘキサン（１．６ｇ）を、Ｎ２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ４，Ｎ４−ビス（２−［２−（２ −メトキシエトキシ）エトキシ］−エチル）−Ｌ−アスパラギンα−ベンジルエステル（２．６ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）中溶液に対して加え、そしてその混合物を５５℃で２時間加熱した。次に、その混合物を冷却し、濾過し、そして蒸発させた。アセトン（２０ｍｌ）および水（８ｍｌ）をその残留物に対して加え、そして濃塩酸（２ｍｌ）を加えた。その混合物を５５℃で１時間加熱し、冷却し、そして過剰の固体重炭酸ナトリウムで約ｐＨ７に調整した。９−フルオレニルメチルスクシンイミジル炭酸塩（１．３６ｇ）を加え、そしてその混合物を１６時間撹拌した。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物を水（２５ｍｌ）とジエチルエーテル（５０ｍｌ）とに分配した。水性層を分離し、そして濃塩酸で約ｐＨ３まで酸性にした。次に、その混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして蒸発させて、Ｎ²−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｎ⁴，Ｎ⁴−ビス（２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル）−Ｌ−アスパラギン［以下、Fmoc-Asp(PE)-ＯＨと称する］（２ｇ）をガムとして与えた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２．８（ｑ，１Ｈ），３．４（ｑ，１Ｈ），３．４（ｓ，６Ｈ），３．６（ｍ，２４Ｈ），４．２−４．６（ｍ，４Ｈ），６．３（ｄ，１Ｈ），７．４（ｍ，４Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ）。１．２ Phv-Ala-Ala-Ala-II-Val-Ala-Ala-Ala-Pip-ＮＨ₂の製造（式II：ｎ＝１；Ｘ＝カルボニル；Ｒ¹＝Ｒ²＝−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ ＣＨ₂ＯＣＨ₃）ぺプチドは、ＦｍｏｃリンクアミドＭＢＨＡ樹脂（ノババイオケム，０．５０ｇ；０．２５モル）から出発するＦｍｏｃ固相合成により、ボンド・エルート（ Bond Elut）チューブ（バリアン（Varian），１５ｍｌ，下部のフィルターと適合した）を用いる自動合成および手動合成の混合によって製造された。 Fmoc-Val-Ala-Ala-Ala-Pip-ＮＨ−樹脂は、最初に、ＡＢＩ431自動ペプチド合成機を用いて、次のようにＨＢＴＵ／ＨＯＢＴ化学を包含する単アシル化について製造者の提示した条件にしたがって、樹脂を脱保護し、そして逐次的に、Fmoc -Pip-ＯＨ（３５３ｍｇ，１ミリモル）、Fmoc-Ala-ＯＨ（３１１ｍｇ，１ミリモル）、Fmoc-Ala-ＯＨ(３１１ｍｇ，１ミリモル）、Fmoc-Ala-ＯＨ（３１１ｍｇ，１ミリモル）およびFmoc-Val-ＯＨ（３３９ｍｇ，１ミリモル）を用いて結合し且つ脱保護することによって得られた。脱保護後、樹脂をＤＭＦ（１０ｘ１０〜２０ｍｌ）で洗浄した。カルボン酸（１ミリモル）をＤＭＦ中のＨＢＴＵ（１当量）、ＨＯＢＴ（１当量）およびＤＩＰＥＡ（２当量）で約１１分間活性化した後、樹脂に移した。アシル化を約６０分間行った後、樹脂をＤＭＦ（１０ｘ１０〜２０ｍｌ）で洗浄した。各段階でのＦｏｍｃ脱保護は、ピペリジンのＤＭＦ中２０％溶液（５ｍｌで各１０分間２回の処理）を用いて行われた。それぞれの脱保護後、樹脂をＤＭＦ（５ｘ１０ｍｌ）で充分に洗浄した。配列中に残留する残基を、手動によって逐次的に結合し且つ脱保護した。結合は、適当なＮ−Fmocで保護されたアミノ酸（１ミリモル）、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）、ＨＯＢＴ（１６５ｍｇ，１ミリモル）およびジイソプロピルカルボジイミド（１５５マイクロリットル，１ミリモル）の溶液の樹脂に対する添加によって行われた。結合を約３０分間放置し、ＤＭＦ（５ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、そして樹脂の少量部分を、カイザー（Kaiser）試験（Ｅ．カイザーら（1970），Anal.Bio chem.34,595）を用いて結合の完了について調べた。脱保護は、上記のように行われた。この方法において、Fmoc-Asp(PE)-ＯＨ（３２３ｍｇ，０．５ミリモル）、Fmoc-Ala-ＯＨ（３１１ｍｇ，１ミリモル）、Fmoc-Ala-ＯＨ（３１１ｍｇ，１ミリモル）、Fmoc-Ala-ＯＨ（３１１ｍｇ，１ミリモル）および５−フェニル吉草酸（１７８ｍｇ，１ミリモル）を樹脂に対して逐次的に結合させた。フェニル吉草酸は、カイザー試験による正の結果を得るために二重の偶力を必要とした。トリフルオロ酢酸（７．９ｍｌ）およびトリエチルシラン（０．３９５ｍｌ）の混合物を用いてペプチドを樹脂から切断した。２時間後、樹脂をジクロロメタン（約１５０ｍｌ）で洗浄し、そして得られた溶液を蒸発乾固させた。得られた固体をエーテル（２５ｍｌ）と水（２５ｍｌ）とに分配した後、そのエーテルを追加部分の水（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。水性相を一緒にし、そして凍結乾燥させた。粗生成物は、分離用ＲＰ−ＨＰＬＣ（ビダク218ＴＰ1022カラム，２５０ｍｍｘ２２ｍｍ）を用い、２０％アセトニトリル／水１０ｍｌ中の粗製材料を充填して精製された。溶離は、０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル−水の勾配を１２ｍｌ／分の流量で用いた。生成物含有画分を一緒にし、そして凍結乾燥させて、Phv-Ala-Ala-Ala-II-Val-Ala-Ala-Ala-Pip-ＮＨ₂（但し、IIは、ｎ＝１；Ｘ＝カルボニルおよびＲ¹＝Ｒ²＝−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃ である式IIを有するＬ−アミノ酸の残基である）を白色固体（８３ｍｇ）として与えた。その生成物を、ＨＰＬＣ、質量分析およびアミノ酸分析によって次のように特性決定した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ビダクＣ18カラム，218ＴＰ54，４．６ｘ２５０ｍｍ，０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリルおよび水で溶離し、１０〜５０％アセトニトリル勾配を流量１．０ｍｌ／分で３０分間にわたって用いる）は、純度９４％、保持時間２３．２９分を示した。質量分析，ｍ／ｅ（ＥＳ⁺）１２２０．７（ＭＨ⁺）。アミノ酸分析（１％フェノールを含有する６ＮＨＣｌの溶液を１３０℃で用いる２４時間にわたる酸加水分解）は、Ａｌａ５．８２，Ｖａｌ０．９８，Ａｓｐ１．１９を与えた。 Fmoc-Pip-ＯＨは、Ｎ−Fmoc−Ｌ−メチオニンについてＥ．アサトンおよびＲ．Ｃ．シェパード（“Solid phase peptide synthesis:a practical approach” ，ＩＲＬプレス，1989年，51頁）で記載されたのと同様の方法によって得られた。 Fmoc-Pip-ＯＨ：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．３（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），４．２（ｔ，１Ｈ），４．４（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，４Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ）；質量分析ｍ／ｅ（ＥＳ⁺）３５２．２（ＭＨ⁺）実施例２ Phv-II-Ala-Ala-Lys-Val-Ala-Ala-Ala-Pip-ＮＨ₂の製造（配列番号：２）（式II：ｎ＝１；Ｘ＝カルボニル；Ｒ¹＝Ｒ²＝−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ ＣＨ₂ＯＣＨ₃）合成は、実施例１．２について記載されたのと同様の方法を用いて、逐次的に（手動によって）Fmoc-Lys(Boc)-ＯＨ（４６８ｍｇ，１ミリモル）、Fmoc-Ala- ＯＨ（３１１ｍｇ，１ミリモル）、Fmoc-Ala-ＯＨ（３１１ｍｇ，１ミリモル）、Fmoc-Asp(PE)-ＯＨ（３２３ｍｇ，０．５ミリモル）および５−フェニル吉草酸（１７８ｍｇ，１ミリモル）を、Fmoc-Val-Ala-Ala-Ala-Pip-ＮＨ−樹脂（手動結合を用いて得られた）に対して結合することによって行われた。ペプチドを樹脂から切断し、そして粗生成物を、実施例１で記載されたのと同様の条件を用いて精製した。その生成物を、ＨＰＬＣ、質量分析およびアミノ酸分析によって次のように特性決定した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる２０〜５０％アセトニトリル勾配，流量１．０ｍｌ／分）保持時間＝１６．４分。質量分析，ｍ／ｅ（ＥＳ⁺）１２７７．８（ＭＨ⁺）。アミノ酸分析は、Ａｓｐ１．０７，Ｌｙｓ１．０５，Ａｌａ４．９，Ｖａｌ０．９２を与えた。実施例３ Phv-Ala-Arg-Ala-II-Thr-IIIa-Ala-Papa-ＮＨ₂の製造（配列番号：３）（式II：ｎ＝１；Ｘ＝カルボニル；Ｒ¹＝Ｒ²＝−ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃）₂）３．１Ｎ²−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｎ⁴，Ｎ⁴−ビス［Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）カルバモイルメチル］−Ｌ−アスパラギンの製造（ａ）Ｎ−メチルモルホリン（２ｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（４ｇ）、ビス（２−メトキシエチル）アミン（３．５ｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．８ｇ）を、ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）イミノ二酢酸（２．７ｇ）に対して加え、そしてその混合物を１６時間撹拌した。揮発性物質を蒸発によって除去し、そして残留物を水とジクロロメタンとに分配した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして蒸発させた。その残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、クロロホルム〜１０％メタノール／クロロホルムまで増加する勾配を用いて精製して、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）イミノジ−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）］アセトアミドをガム（２．３ｇ）として与えた。ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：３．１−３．４（回転異性体による４−重線，１２Ｈ），３．５（ｍ，１６Ｈ），４．２（ｓ，４Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），７．３（ｍ，５Ｈ）。（ｂ）炭素上１０％パラジウム（０．２ｇ）およびシクロヘキサン（２ｍｌ）を、エタノール（２０ｍｌ）中のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）イミノジ− ［Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）］アセトアミド（３．５ｇ）に対して加え、そしてその混合物を窒素下において５５℃で４時間撹拌した。次に、その反応混合物を冷却し、濾過し、そして蒸発させた。Ｎ−メチルモルホリン（１．４ｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．８５ｇ）、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸α−ベンジルエステル（２．４ｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．６ｇ）を、残留物のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中溶液に対して撹拌しながら加えた。その混合物を１６時間撹拌した後、水中２％酢酸（５０ｍｌ）に対して加え、そしてジエチルエーテル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして蒸発させて、Ｎ²−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ⁴，Ｎ⁴−ビス［Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）カルバモイルメチル］−Ｌ−アスパラギンα−ベンジルエステル（４．１ｇ）をガムとして与えた。ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：１．４（ｓ，９Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），３．２（回転異性体による重複一重線，１２Ｈ），３．４（ｍ，１６Ｈ），４．０−４．４（ｍ，５Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），７．４（ｓ，５Ｈ）。（ｃ）実施例１の項目（ｃ）で記載されたのと同様の手順を用いるが、Ｎ²− ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ⁴，Ｎ⁴−ビス［Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）カルバモイルメチル］−Ｌ−アスパラギンα−ベンジルエステル（４ｇ）を出発物質として用いることによって、Ｎ²−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｎ⁴，Ｎ⁴−ビス［Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）カルバモイルメチル］−Ｌ−アスパラギン（以下、FMoc-Asp(TE)-ＯＨと称する）（３ｇ）をガムとして得た。ＮＭＲ（ＣＤCｌ₃）：２．８（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．３（回転異性体による重複−重線，１２Ｈ），３．６（ｍ，１６Ｈ），４．２−４．８（ｍ，８Ｈ），６．４（ｄ，１Ｈ），７．４（ｍ，４Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ）。３．２ Phv-Ala-Arg-Ala-II-Thr-IIIa-Ala-Papa-ＮＨ₂の製造（式II：ｎ＝１；Ｘ＝カルボニル；Ｒ¹＝Ｒ²＝−ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃）₂）合成は、実施例１．２について記載されたのと同様の方法を用いて、樹脂を脱保護し、そして逐次的に、Fmoc-Papa-ＯＨ、Fmoc-Ala-ＯＨ、（２Ｓ）−［（３Ｒ）−３−（Ｎ−９−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル］プロピオン酸（Fmoc-IIIa-ＯＨ）、Fmoc-Thr(OtBu)- ＯＨ、Fmoc-Asp(TE)-ＯＨ、Fmoc-Ala-ＯＨ、Fmoc-Arg(Pbf)-ＯＨ、Fmoc-Ala-ＯＨおよび５−フェニル吉草酸を用いて適当な結合工程において結合し且つ脱保護することによって行われ、これら工程は全て手動によって行われた。その生成物を、ＨＰＬＣ、質量分析およびアミノ酸分析によって次のように特性決定した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる１０〜５０％アセトニトリル勾配，流量１．０ｍｌ／分）保持時間＝２１．８８分。質量分析，ｍ／ｅ（ＥＳ⁺）１３９５．８（ＭＨ⁺）。アミノ酸分析は、Ａｓｐ１．０４，Ｔｈｒ０．９３，Ａｌａ３．１２，Ａｒｇ０．９２を与えた。 Fmoc-Papa-ＯＨは、Ｎ−Fmoc−Ｌ−メチオニンについてＥ．アサトンおよびＲ．Ｃ．シェパード（“Solid phase peptide synthesis:a practical approach” ，ＩＲＬプレス，1989年，51頁）で記載されたのと同様の方法によって得られた。 Fmoc-Papa-ＯＨ：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）３．５（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，１Ｈ），４．５（ｄ，２Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．４（ｍ，６Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ），９．６（ｓ，１Ｈ）：質量分析ｍ／ｅ（ＥＳ^-）３７２．１（Ｍ−Ｈ）^- （２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−（Ｎ−［９−フルオレニルメチルオキシカルボニル］アミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル］プロピオン酸（Fmoc-III ａ-ＯＨ）は、次にように得られた。（ｉ）Boc-(D)-Met-(L)-Ala-ＯＭｅの合成Ｎ−メチルモルホリン（５．６ｇ）、Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（３．９ｇ）、ＨＯＢｔ（４．６ｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）− ３−エチルカルボジイミド（５．３ｇ）を、Boc-（Ｄ）−メチオニン（７ｇ，０．０２８モル）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）中溶液に対して加えた。その混合物を一晩中撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、そしてその残留物をジクロロメタン（１００ｍｌ）と５％水性酢酸（５０ｍｌ）とに分配した。放置してＨＯＢｔを晶出させ且つ濾過によって除去し、そして有機層を分離し且つ水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして蒸発させた。その残留物（８．５ｇ）を、焼結漏斗中においてジクロロメタンおよびエーテルの混合物（０％〜１００％エーテル）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を一緒にし、そして蒸発させて、Boc-(D)-Met-(L)-Ala-ＯＭｅ（７．２ｇ）をガムとして与え、これを放置して結晶化させた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．４（ｄ．３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．３（ｂｓ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），５．３（ｍ，１Ｈ），６．９（ｂｓ，１Ｈ）。（ii）（２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−（Ｎ−［ｔ−ブチルオキシカルボニル］アミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル］プロピオン酸メチルの合成注記：この配列は、乾燥条件下において乾燥溶媒を用いて行われるべきであり、さもなければ、エピマー化が起こるであろう。ヨウ化メチル（１０ｍｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）およびジクロロメタン（２０ｍｌ）の混合物中のBoc-(D)-Me t-(L)-Ala-ＯＭｅ（８ｇ）に対して加え、そしてその混合物を１６時間放置した後、蒸発乾固させた。追加のジクロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）を加え且つ蒸発させて、残留するヨウ化メチルを除去し、そしてその残留物を、ＤＭＦ（３００ｍｌ）およびジクロロメタン（３００ｍｌ）の混合物中に溶解させた。その混合物を約５℃まで冷却し、そして水素化ナトリウム（鉱油中８０％分散液０．７６ｇ）を一度に加え、そしてその混合物をこの温度で２時間撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍｌ）を加え、そしてその混合物を蒸発乾固させた後、水とエーテルとに分配した。エーテル抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させてガムを与え、これを、焼結漏斗上のフラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル：ヘキサン〜１００％酢酸エチル）によって精製して、（２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−（Ｎ−［ｔ−ブチルオキシカルボニル］アミノ）−２ −オキソピロリジン−１−イル］プロピオン酸メチルをガム（４．２ｇ）として与え、これを放置して結晶化させた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．４（ｓ，９Ｈ），１．４（ｄ，３Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．７（ｍ，３Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），４．９（ｑ，１Ｈ），５．２（ｂｓ，１Ｈ）。（iii）（２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−（Ｎ−［９−フルオレニルメチルオキシカルボニル］アミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル］プロピオン酸（ Fmoc-IIIa-ＯＨ）（２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−（Ｎ−［ｔ−ブチルオキシカルボニル］アミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル］プロピオン酸メチル（４ｇ）を、アセトン（６０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）および濃塩酸（２４ｍｌ）の混合物中で３時間還流した後、その混合物を蒸発乾固させた。水を加え、そして蒸発を繰返した。その残留物を水（１５ｍｌ）中に溶解させ、そして過剰の固体重炭酸ナトリウムを加えた。アセトン（３０ｍｌ）中の９−フルオレニルメチルスクシンイミジル炭酸塩（５．２ｇ）を加えた。その混合物を１６時間撹拌した後、溶媒を蒸発によって除去し、そしてその残留物を水とエーテルとに分配した。水性層を分離し、そのｐＨを塩酸で約３に調整し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして蒸発させて白色泡状物を与え、これをエーテルでの研和で結晶化させて、（２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−３−（Ｎ −［９−フルオレニルメチルオキシカルボニル］アミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル］プロピオン酸（４．２ｇ）を白色固体，ｍｐ．１９１〜３℃（分解）として与えた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．４（ｄ，３Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），４．２（ｔ，１Ｈ），４．４（ｍ，３Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），５．８（ｂｓ，１Ｈ），７．４（ｍ，４Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），７．７（ｄ，２Ｈ）。実施例４ Phv-Ala-Ala-Ala-II-Val-Ala-Ala-Ala-Pip-ＮＨ₂の製造（配列番号：４）（式II：ｎ＝１；Ｘ＝カルボニル；Ｒ¹＝Ｒ²＝−ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃）₂）合成は、実施例１．２について記載されたのと同様の方法を用い、適当な結合工程においてFmoc-Asp(PE)-ＯＨの代わりにFmoc-Asp(TE)-ＯＨを用いて行われた。その生成物を、ＨＰＬＣ、質量分析およびアミノ酸分析によって次のように特性決定した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる１０〜５０％アセトニトリル勾配，流量１．０ｍｌ／分）保持時間＝２３．９分。質量分析，ｍ／ｅ（ＥＳ＋）１２７４．７（ＭＨ⁺）。アミノ酸分析は、Ａｓｐ１．０３，Ａｌａ５．９４，Ｖａｌ０．９８を与えた。実施例５ Phv-Arg-Ala-Ala-IIIa-Ala-II-Ala-Papa-ＮＨ₂の製造（配列番号：５）（式II：ｎ＝１；Ｘ＝カルボニル；Ｒ¹＝Ｒ²＝−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ ＣＨ₂ＯＣＨ₃）合成は、実施例１．２について記載されたのと同様の方法を用いて、逐次的に、（手動によって）Fmoc-Papa-ＯＨ、Fmoc-Ala-ＯＨ、Fmoc-Asp(PE)-ＯＨ、Fmoc -AIa-ＯＨ、Fmoc-IIIa-ＯＨ、Fmoc-Ala-ＯＨ（２回）、Fmoc-Arg(Pbf)-ＯＨおよび５−フェニル吉草酸を結合し且つ脱保護した後、樹脂からの切断および分離用ＲＰ−ＨＰＬＣよる精製を行うことによって実施された。その生成物を、ＨＰＬＣ、質量分析およびアミノ酸分析によって次のように特性決定した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる１０〜５０％アセトニトリル勾配，流量１．０ｍｌ／分）保持時間＝２０．４５分。質量分析，ｍ／ｅ（ＥＳ＋）６５６．４（Ｍ＋２Ｈ⁺⁺）。アミノ酸分析は、Ａｒｇ１．０６，（Ａｌａ＋IIIａ）４．８５，Ａｓｐ１．０９を与えた。実施例６ Phv-Arg-Ala-Ala-II-Thr-IIIa-Ala-Papa-ＮＨ₂の製造（配列番号：６）（式II：ｎ＝１；Ｘ＝カルボニル；Ｒ¹＝Ｒ²＝−ＣＨ₂ＣＯＮ［（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）₃ＣＨ₃］₂ ６．１Ｎ²−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｎ⁴，Ｎ⁴−ビス［Ｎ，Ｎ−ビス（２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル）カルバモイルメチル］−Ｌ−アスパラギンの製造 FMoc-Asp(TE)-ＯＨの製造について実施例３．１で記載されたのと同様の手順を用いるが、項目（ａ）においてビス（２−メトキシエチル）アミンの代わりに、比例した量のビス（２−２［−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル）アミンを用いることによって、Ｎ²−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｎ⁴，Ｎ⁴−ビス［Ｎ，Ｎ−ビス（２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル）カルバモイルメチル］−Ｌ−アスパラギン（以下、FMoc-Asp(T PE)-ＯＨと称する）を油状物として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２．９（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．４（ｍ，１２Ｈ），３．６（ｍ，４８Ｈ），４．２−４．６（ｍ，８Ｈ），７．４（ｍ，４Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ）。次の中間体は、工程（ａ）および（ｂ）をそれぞれ行うことで得られた。Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）イミノジ−［Ｎ，Ｎ−ビス（２［２−（２− −メトキシエトキシ）エトキシ］エチル）］−アセトアミド；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：３．４（ｍ，１２Ｈ），３．６（ｍ，４８Ｈ），４．３（ｓ．２Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），７．３（ｓ，５Ｈ）。Ｎ²−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ⁴，Ｎ⁴−ビス［Ｎ，Ｎ−ビス（２−［２ −（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル）カルバモイルメチル］−Ｌ−アスパラギンα−ベンジルエステル；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．９（ｓ，９Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），３．４（ｍ，１２Ｈ），３．６（ｍ，４８Ｈ），４．４（ｍ，５Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），５．９（ｂｄ，１Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ）。６．２ Phv-Arg-Ala-Ala-II-Thr-IIIa-Ala-Papa-ＮＨ₂の製造（式II：ｎ＝１；Ｘ＝カルボニル；Ｒ¹＝Ｒ²＝−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ ＣＨ₂ＯＣＨ₃）合成は、実施例１．２について記載されたのと同様の方法を用いて、逐次的に、（手動によって）Fmoc-Papa-ＯＨ、Fmoc-Ala-ＯＨ、Fmoc-IIIa-ＯＨ、Fmoc-Th r(OtBu)-ＯＨ、Fmoc-Asp(TPE)-ＯＨ、Fmoc-Ala-ＯＨ（２回）、Fmoc-Arg(Pbf)- ＯＨおよび５−フェニル吉草酸を結合し且つ脱保護した後、樹脂からの切断および分離用ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製を行うことによって実施された。その生成物を、ＨＰＬＣ、質量分析およびアミノ酸分析によって次のように特性決定した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる１０〜５０％アセトニトリル勾配，流量１．０ｍｌ／分）保持時間＝２３．６１分。質量分析，ｍ／ｅ（ＥＳ＋）１７４８．０（ＭＨ⁺）。アミノ酸分析は、Ａｒｇ１．０１，Ａｌａ３．１８，IIIａ１．０５，Ａｓｐ０．９７，Ｔｈｒ０．７８を与えた。実施例７ Phv-Ala-Ala-Ala-II-Thr-Pro-Arg-Gly-Papa-ＮＨ₂の製造（配列番号：７）（式II：ｎ＝１；Ｘ＝カルボニル；Ｒ¹＝Ｒ²＝−ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃）₂）合成は、実施例１．２について記載されたのと同様の方法を用いて、逐次的に、（手動によって）Fmoc-Papa-ＯＨ、Fmoc-Gly-ＯＨ、Fmoc-Arg(Pbf)−ＯＨ、Fm oc-Pro-ＯＨ、Fmoc-Thr(OtBu)-ＯＨ、Fmoc-Asp(TE)-ＯＨ、Fmoc-Ala-ＯＨ（３回）および５−フェニル吉草酸を結合し且つ脱保護した後、樹脂からの切断および分離用ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製を行うことによって実施された。その生成物を、ＨＰＬＣ、質量分析およびアミノ酸分析によって次のように特性決定した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる２０〜５０％アセトニトリル勾配，流量１．０ｍｌ／分）保持時間＝１６．０７分。質量分析，ｍ／ｅ（ＥＳ＋）１３９５．７（ＭＨ⁺）。アミノ酸分析は、Ａｒｇ１．０１，Ａｌａ３．０６，Ａｓｐ１．０２，Ｔｈｒ０．９２，Ｐｒｏ０．９２，Ｇｌｙ１．０５を与えた。実施例８ Phv-II-Arg-Ala-His-Val-IIIa-Ala-Papa-ＮＨ₂の製造（配列番号：８）（式II：ｎ＝２；Ｘ＝カルボニル；Ｒ¹＝Ｒ²＝−ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃）₂）８．１Ｎ²−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｎ⁴，Ｎ⁴−ビス［Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）カルバモイルメチル］−Ｌ−グルタミンの製造 FMoc-Asp(TE)-ＯＨの製造について実施例３．１で記載されたのと同様の手順を用いるが、項目（ｂ）においてＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸α−ベンジルエステルの代わりに、比例した量のＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸α−ベンジルエステルを用いることにより、Ｎ² −（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−Ｎ⁴，Ｎ⁴−ビス［Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）カルバモイルメチル］−Ｌ−グルタミン（以下、FMoc -Glu(TE)-ＯＨと称する）を油状物として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２．０−２．４（ｍ，４Ｈ），３．３（ｍ，１２Ｈ），３．５（ｍ，１６Ｈ），４．２−４．６（ｍ，８ｈ），７．４（ｍ，４Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ）。次の中間体は、工程（ｂ）を行うことで得られた。ガムとして、Ｎ²−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ⁴，Ｎ⁴−ビス［Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）カルバモイルメチル］−Ｌ−グルタミンα−ベンジルエステル；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．４（ｓ，９Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），３．３（ｓ，１２Ｈ），３．５（ｍ，１６Ｈ），４．１−４．５（ｍ，５Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），７．３（ｓ，５Ｈ）。８．２ Phv-II-Arg-Ala-His-Val-IIIa-Ala-Papa-ＮＨ₂の製造（式II：ｎ＝２；Ｘ＝カルボニル；Ｒ¹＝Ｒ²＝−ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃）₂）合成は、実施例１．２について記載されたのと同様の方法を用いて、逐次的に、（手動によって）Fmoc-Papa-ＯＨ、Fmoc-Ala-ＯＨ、Fmoc-IIIa−ＯＨ、Fmoc-V al-ＯＨ、Fmoc-His(Trt)-ＯＨ、Fmoc-Ala-ＯＨ、Fmoc-Arg(Pbf)-ＯＨ、Fmoc-Glu (TE)-ＯＨおよび５−フェニル吉草酸を結合し且つ脱保護した後、樹脂からの切断および分離用ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製を行うことによって実施された。その生成物を、ＨＰＬＣ、質量分析およびアミノ酸分析によって次のように特性決定した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分間にわたる１０〜５０％アセトニトリル勾配，流量１．０ｍｌ／分）保持時間＝２２．２３分。質量分析，ｍ／ｅ（ＥＳ＋）１４７２．２（ＭＨ⁺）。アミノ酸分析は、Ａｒｇ０．９５，Ａｌａ２．１７，Ｈｉｓ０．９８，Ｇｌｕ０．９９，Ｖａｌ０．９２，IIIａ０．９６を与えた。実施例９本発明の化合物は、治療的または予防的使用のために、ヒトなどの温血動物に対して慣用的な医薬組成物の形で投与することができ、その典型的な例には、次のものが含まれる。注射用溶液活性成分０．０１〜１００ｇを、最大２ｍｌまでの水性注射用ビヒクル中に溶解させて、活性成分０．０１〜１００ｍｇ／ｍｌの濃度を与える。水性注射用ビヒクルは、薬学的に許容しうる緩衝剤（例えば、リン酸塩または酢酸塩）を用いてｐＨ５〜８に緩衝され、そして等張に達するまで加えられる薬学的に許容しうる張度調整剤（tonicity adjustment agent）（例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース）を含有する。そのビヒクルは、場合により、可溶化剤（例えば、ＤＭＳＯ、エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）、保存剤および抗酸化剤などの他の薬学的に許容しうる賦形剤も含有しうる。活性成分は、典型的に、本明細書中前に記載された実施例であってよいし且つ薬学的に許容しうる塩として好都合に存在しうる。注記：（１）式IVを有する基を含有するペプチドには、（Ｓ）−２−［１−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−７−イル］プロピオン酸（Fmoc-IV-ＯＨ）を次のように得ることができる。（ｉ）（ＲＳ）−２−アリル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）プロリンの合成ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＮ−べンジルオキシカルボニルプロリンメチルエステル（１３ｇ）を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のリチウムジイソプロピルアミド（２７．５ｍｌ，ヘキサン／ＴＨＦ中２Ｍ）に対して窒素下において−７８℃で滴加した。その混合物を３０分間撹拌した後、ヨウ化アリル（５．５ｍｌ）を滴加し、そしてその混合物を更に３０分間撹拌した後、周囲温度まで暖めた。次に、その混合物を水性塩化アンモニウム（２００ｍｌ）に対して加え、そしてエーテル（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。エーテル層を蒸発させ、そして残留物をシリカ上のクロマトグラフィーによって、ヘキンサン〜２０％酢酸エチル：ヘキサンまで増加する勾配を用いて精製した。蒸発乾固した適当な画分は、（ＲＳ）−２− アリル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）プロリン酸（prolinate）メチル（９ｇ）を油状物として与えた。この材料８．５ｇをメタノール（４０ｍｌ）中に溶解させ、そして水酸化ナトリウム（４．５ｇ）を水（２０ｍｌ）中で加え、そしてその混合物を６０分間還流した。次に、その混合物のｐＨを濃塩酸で７に調整し、そしてメタノールを蒸発によって除去した。その混合物のｐＨを３に調整し、そして混合物をエーテル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を蒸発させて、（ＲＳ） −２−アリル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）プロリンをガムとして与えた。ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ（３７３Ｋ））：１．９（ｍ，２Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），２．６（ｑ，１Ｈ），２．９（ｑ，１Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），５．０（ｍ，４Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，５Ｈ）。（ii）［（ＲＳ）−２−アリル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）］プロリル−（Ｓ）−アラニンメチルエステルの合成ＨＯＢｔ（７．７ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（６．６ｇ）、Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（４．５ｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）− ３−エチルカルボジイミド（５．７ｇ）を、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の（ＲＳ）− ２−アリル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）プロリン（６．５ｇ）に対して加え、そしてその混合物を１８時間撹拌した後、蒸発させた。その残留物をエーテルと水とに分配し、濾過してＨＯＢｔを除去し、そして有機層を分離した。有機層を蒸発させ、そして残留物をシリカ上のクロマトグラフィーによって、ヘキサン中２０％酢酸エチル〜ヘキサン中５０％酢酸エチルまで増加する勾配を用いて精製した。適当な画分を一緒にし、そして蒸発乾固させて、［（ＲＳ）−２− アリル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）］プロリル−（Ｓ）−アラニンメチルエステル（７ｇ）を与えた。ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ（３７３Ｋ））：ジアステレオ異性体の混合物によるピークの若干の倍増，１．２５および１．３（２ｄ，３Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），３．６５（２ｓ，３Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），４．３（２ｑ，１Ｈ），５．０（ｍ，４Ｈ），５．７（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，５Ｈ），７．４および７．５（ｂｓ，１Ｈ）。（iii）（Ｓ）−２−（１−ベンジルオキシカルボニル−６−オキサ−１，７ −ジアザスピロ［４．４］ノン−７−イル）プロピオン酸メチルの合成（CbZ-IV-ＯＭｅ）オスミウムテトロキシド（４％水溶液１．５ｍｌ）を、メタノール（３０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）の混合物中の［（ＲＳ）−２−アリル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）］プロリル−（Ｓ）−アラニンメチルエステル（１．４５ｇ）に対して加えた。その混合物をアルゴン下において１０分間撹拌した後、過ヨウ素酸ナトリウム（２．４５ｇ）を少量ずつ加えた。その混合物を２時間撹拌した後、水（１００ｍｌ）を加え、そしてその混合物を酢酸エチル（２ｘ７０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ且つ蒸発させて、ガム１．４ｇを与えた。そのガムをジクロロメタン（３０ｍｌ）およびトリエチルシラン（０．６５ｇ）中に溶解させた後、トリフルオロ酢酸（４ｇ）を滴加した。その混合物を３時間撹拌し、蒸発させ、そしてその残留物を水性重炭酸ナトリウムとエーテルとに分配した。エーテル抽出物を分離し、そして蒸発乾固させた。その残留物をシリカ上のクロマトグラフィーによって、へキサン中２５％酢酸エチル〜１００％酢酸エチルまで増加する勾配を用いて精製した。適当な画分を一緒にし、そして蒸発乾固させて、（Ｓ）−２−（１−ベンジルオキシカルボニル−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−７−イル）プロピオン酸メチル（０．８ｇ）を与えた。ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ（３７３Ｋ））：ジアステレオ異性体の混合物によるピークの若干の倍増，１．２５および１．３５（２ｄ，３Ｈ），１．９５（ｍ，６Ｈ），３．１−３．５（ｍ，４Ｈ），３．６および３．６５（２ｓ，３Ｈ），４．５および４．６５（２ｑ，１Ｈ），５．０５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，５Ｈ）。（iv）（Ｓ）−２−（６−オキソ−１，７−ジアザスピロ−［４．４］ノン− ７−イル）プロピオン酸（Ｈ−IV−ＯＨ）の合成炭酸カリウム（２．５ｇ）を、メタノール（４０ｍｌ）および水（４０ｍ１）の混合物中の（Ｓ）−２−（１−ベンジルオキシカルボニル−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−７−イル）プロピオン酸メチル（３．３ｇ）に対して加え、そしてその混合物を周囲温度で１０時間撹拌した。そのｐＨを濃塩酸で約５に調整し、そしてその混合物を蒸発乾固させた。その残留物を水（４０ｍｌ）中に溶解させ、そしてそのｐＨを濃塩酸で３に調整した。次に、その混合物をジクロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）且つ蒸発させて、泡状物（２．８ｇ）を生じた。その泡状物をメタノール（２０ｍｌ）中に溶解させ、そしてシクロヘキセン（０．７ｇ）に続いて１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を加えた。その混合物を２時間還流し、冷却し、濾過し、そして濾液を蒸発させて、（Ｓ）−２−（６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−７−イル）プロピオン酸を泡状物（１．９ｇ）として与えた。ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：ジアステレオ異性体の混合物によるピークの若干の倍増，１．２５および１．３５（２ｓ，３Ｈ），１．８（ｍ，４Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ）。（ｖ）（Ｓ）−２−［１−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−６ −オキソ−１，７−ジアザスピロ−［４．４］ノン−７−イル］プロピオン酸（ Fmoc-IV-ＯＨ）の合成過剰の固体重炭酸ナトリウムを、水（２ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（６−オキソ −１，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−７−イル）プロピオン酸（０．４２ｇ）に対して加えた後、アセトン（３ｍｌ）中の９−フルオレニルメチルスクシンイミジル炭酸塩（０．７ｇ）を加えた。その混合物を１８時間撹拌した。次に、その混合物を水（１０ｍｌ）に対して加え、エーテル（１０ｍｌ）で抽出し、そして水性層を分離した。（エーテル抽出物は廃棄された）。その水性層のｐＨを濃塩酸で約３に調整した後、それをジクロロメタン（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして蒸発させて、（Ｓ）−２−［１−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−７−イル］プロピオン酸（０．６２）を白色泡状物として与えた。ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ（３７３Ｋ））：ジアステレオ異性体の混合物によるピークの若干の倍増，１．３（２ｄ，３Ｈ），１．６−２．０（ｍ，６Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），３．２−３．４５（ｍ，３Ｈ），４．２−４．４（ｍ，１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），６．２（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｍ，４Ｈ），７．８（ｍ，４Ｈ）。（２）式Ｖａを有する基を含有する化合物には、（３Ｓ）−３−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−２−オキソペルヒドロアゼピン−１−酢酸（Fmoc−Ｖａ−ＯＨ）を次のように得ることができる。（ｉ）（３Ｓ）−３−アミノ−ε−カプロラクタム（２５ｇ）およびトリエチルアミン（１９．７ｇ）を、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中に溶解させ且つ５℃まで冷却した。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のクロロギ酸ベンジル（３３ｇ）を３０分間にわたって滴加した。その反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した後、水（５００ｍｌ）中に注いだ。その反応混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）且つ蒸発させた。その残留物をエーテル（４０ｍｌ）で研和し、そして濾過して、（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ε−カプロラクタム２０ｇを白色固体として与えた。ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：１．１−２（ｍ，６Ｈ），２．９−３．２（ｍ，２Ｈ），４．１−４．２５（ｍ，１Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．４（ｍ，５Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ）。（ii）水素化ナトリウム（２ｇ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）中混合物を、アルゴン流下において０℃まで冷却した。（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ε−カプロラクタム（１０ｇ）を、反応温度を５℃未満に保持するような速度で少量ずつ２０分間にわたって加えた。撹拌を０℃で４０分間続けた後、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（８．２ｇ）を１０分間にわたって滴加した。その反応混合物を０℃で１時間および周囲温度で更に１８時間撹拌した。その反応混合物を水（６００ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（６ｘ７５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして蒸発させた。その残留物をシリカ上のＭＰＬＣによって２０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離して精製して、（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ −２−オキソペルヒドロアゼピン−１−酢酸ｔ−ブチル（１５ｇ）を透明油状物として与えた。ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：１．４（ｓ，９Ｈ），１．５−１．９（ｍ，６Ｈ），３．５−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．９−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ）；質量分析，ｍ／ｅ（ＥＳ＋）３７７（ＭＨ⁺）。（iii）（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソペルヒドロアゼピン−１−酢酸ｔ−ブチル（１５ｇ）をエタノール（１５０ｍｌ）中に溶解させ、そしてアルゴンでパージした。炭素上１０％パラジウム（１．５ｇ）を加え、そしてそのフラスコを減圧にし且つバルーンからの水素で満たした。その反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。次に、その反応混合物をアルゴンでパージし、そして珪藻土を介して濾過した。その濾液を蒸発させて、（３Ｓ）− ３−アミノ−２−オキソペルヒドロアゼピン−１−酢酸ｔ−ブチル（７．７ｇ）を粘性油状物として与えた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５５−２．０５（ｍ，６Ｈ），３．２−３．３（ｄ，１Ｈ），３．３５−３．７５（２個の重複する二重線，２Ｈ），３．９５−４．２５（ｑ，２Ｈ）；質量分析，ｍ／ｅ（ＥＳ＋）２４３．２（ＭＨ⁺）。（iv）（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソペルヒドロアゼピン−１−酢酸ｔ− ブチル（７ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｅ）中溶液を、炭酸ナトリウム（３ｇ）の水（３０ｍｌ）中溶液に対して加えた。次に、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（９．７ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液を、撹拌しながら３０分間にわたって滴加した。その反応混合物を周囲温度で更に３０分間撹拌した。水（２００ｍｌ）を加え、そしてその反応混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして蒸発させた。その残留物をシリカ上のＭＰＬＣによって、最初にジクロロメタンで溶離し、そして徐々に１５％酢酸エチル／ジクロロメタンまで増加させて精製して、（３Ｓ）−３−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−２−オキソペルヒドロアゼピン−１−酢酸ｔ− ブチル（１０．９ｇ）を透明油状物として与えた。ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５−２．１５（ｍ，６Ｈ），３．１−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．６−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．０ −４．５（ｍ，５Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ）；質量分析，ｍ／ｅ（ＥＳ＋）４６５．２（ＭＨ⁺）。（ｖ）（３Ｓ）−３−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−２− オキソペルヒドロアゼピン−１−酢酸ｔ−ブチル（１０．５ｇ）を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を加えた。その反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。ジクロロメタン（１００ｍｌ）を加え、そしてその反応混合物を水（４ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして蒸発させた。その残留物をシリカ上のＭＰＬＣによって、２５％酢酸エチル／ジクロロメタンに続いて酢酸エチルで溶離して精製して油状物を与えた。イソヘキサンでの研和は白色固体を与え、これを濾過し、そして真空下において６０℃で乾燥させて、（３Ｓ）−３−（９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）−２−オキソペルヒドロアゼピン−１−酢酸（５．５ｇ）を与えた。ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：１．４−１．９５（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．４（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．７（ｍ，１Ｈ），３．９−４．２（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．４５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ）；質量分析，ｍ／ｅ（ＥＳ−）４０７．１（Ｍ−Ｈ^-）。化学式スキーム１スキーム２

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｋ 1/06 Ｃ０７Ｋ 7/06 ＺＮＡ 7/06 ＺＮＡＡ６１Ｋ 37/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者ルーク，リチャード・ウィリアム・アーサーイギリス国チェシャーエスケイ10 ４ティージー，マックレスフィールド，オルダリー・パーク，ミアサイド（番地なし) (72)発明者オールダム，キースイギリス国チェシャーエスケイ10 ４ティージー，マックレスフィールド，オルダリー・パーク，ミアサイド（番地なし)

Claims

【特許請求の範囲】１．式ＩＰ−ＡＡ¹−ＡＡ²−ＡＡ³−ＡＡ⁴−ＡＡ⁵−ＡＡ⁶−ＡＡ⁷−ＡＡ⁸−Ｑ［式中、Ｐは、疎水性残基であり；ＡＡ¹、ＡＡ²、ＡＡ³、ＡＡ⁴、ＡＡ⁵、ＡＡ⁶、ＡＡ⁷およびＡＡ⁸は、Ｌ−アミノ酸残基であり、ここにおいて、ＡＡ¹、ＡＡ⁴およびＡＡ⁷の内１個、２個または３個は、式II （式中、ｎは、整数１、２、３または４であり：Ｘは、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−または−Ｏ．ＣＯ−であり；Ｒ¹およびＲ²は、（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）から選択され、ここにおいて、（Ａ）は、式−（ＣＨ₂）_a−ＣＯ−Ｎ（Ｒ³）（Ｒ⁴）を有する基であり、式中、ａは、整数１または２であり、そしてＲ³およびＲ⁴は、基−［（ＣＨ₂）_bＯ］_m −Ｒ^aから独立して選択され、ここにおいて、Ｒ^aはメチルまたはエチルであり、そしてｍは整数１、２、３、４または５であり；ｍが１である場合、ｂは２または３であり、そしてｍが２、３、４または５である場合、それぞれの単位−（ＣＨ₂）_bＯ−中のｂの値は、２および３から独立して選択され；（Ｂ）は、式−（ＣＨ₂）_cＣ（ＣＨ₂）_d−ＣＯ−Ｎ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）を有する基であり、式中、ｃは、整数２または３であり、ｄは、整数１、２または３であり、そしてＲ⁵およびＲ⁶は、基−［（ＣＨ₂）_eＯ］_p−Ｒ^bから独立して選択され、ここにおいて、Ｒ^bはメチルまたはエチルであり、そしてｐは整数１、２、３、４または５であり；ｐが１である場合、ｅは２または３であり、そしてｐが２、３、４または５である場合、それぞれの単位−（ＣＨ₂）_eＯ−中のｅの値は、２および３から独立して選択され；そして（Ｃ）は、式−［（ＣＨ₂）_fＯ］_g−Ｒ⁷を有する基であり、式中、Ｒ⁷はメチルまたはエチルであり、そしてｇは整数１、２、３、４または５であり；ｇが１である場合、ｆは２または３であり、そしてｇが２、３、４または５である場合、それぞれの単位−（ＣＨ₂）_fＯ−中のｆの値は、２および３から独立して選択される）を有するＬ−アミノ酸の残基から選択され；またはＡＡ¹、ＡＡ²、ＡＡ³、ＡＡ⁶、ＡＡ⁷およびＡＡ⁸は、Ｌ−アミノ酸残基であり、ここにおいて、ＡＡ¹およびＡＡ⁷の一方または両方は、上に定義の式IIを有するＬ−アミノ酸の残基から選択され、そしてＡＡ⁴はＡＡ⁵と一緒になって、式II I、IIIａ、IV、IVａ、ＶまたはＶａ（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｚは、水素および（１−４Ｃ）アルキルから独立して選択され、そしてＡは酸素またはメチレンである）を有する基を形成し；またはＡＡ¹、ＡＡ²、ＡＡ³、ＡＡ⁴、ＡＡ⁵およびＡＡ⁸は、Ｌ−アミノ酸残基であり、ここにおいて、ＡＡ¹およびＡＡ⁴の一方または両方は、上に定義の式IIを有するＬ−アミノ酸の残基から選択され、そしてＡＡ⁶はＡＡ⁷と一緒になって、上に定義の式III、IIIａ、IV、IVａ、ＶまたはＶａを有する基を形成し；そしてＱは、ＯＨ、ＮＨ₂、ＮＲｃＲｄであり、ここにおいて、Ｒｃは、（１−４Ｃ）アルキル、２−カルバモイルシクロペンチル、２−ピリジルメチル、４−カルバモイルシクロヘキシル、４−カルバモイルシクロヘキシルメチル、３−カルバモイルフェニル、４−カルバモイルフェニル、４−（カルバモイルメチル）フェニル、４−（カルボキシメチル）フェニル、２−モルホリノエチルおよび式−Ａ¹ −Ｇ¹ （式中、Ａ¹は、（３−７Ｃ）アルキレンでありまたはＡ¹は、（１）Ａ²がｐ−フェニレン若しくは１，４−シクロヘキシレンであり且つＢ² が（１−４Ｃ）アルキレンであり、またはＡ²がメチレンであり且つＢ²がｐ−フェニレン若しくは１，４−シクロヘキシレンである式−Ａ²−Ｂ²−を有する基；および（２）Ａ³がメチレンであり、Ｂ³がｐ−フェニレンまたは１，４−シクロヘキシレンであり、そしてＣ³が（１−３Ｃ）アルキレンである式−Ａ³−Ｂ³−Ｃ³− を有する基から選択され；そしてＧ¹は、式−Ｎ＝Ｃ［Ｎ（Ｒｐ）₂］₂を有する基であり、式中、Ｒｐはそれぞれ、水素、メチル、エチルおよびプロピルから独立して選択される）を有する基から選択され；そしてＲｄは、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；またはＱは、１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、４−（２−（２− ヒドロキシエトキシ）エチル）−１−ピペラジニル、４−アミジノ−１−ピペラジニル、１−ピペリジルまたは４置換−１−ピペリジルであり、ここにおいて、４−置換基は、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイルおよびＮ−（４−アミノブチル）カルバモイルから選択され；またはＱは、１〜６個のアミノ酸残基を有する配列またはそのアミドである］を有するペプチド誘導体またはその薬学的に許容しうる塩。２．ＡＡ¹、ＡＡ²、ＡＡ³、ＡＡ⁵、ＡＡ⁶、ＡＡ⁷およびＡＡ⁸がＬ−アミノ酸残基であり、ＰおよびＱが、請求項１で定義の意味のいずれかを有し、そして IIが、請求項１で定義の式IIを有するＬ−アミノ酸の残基である式Ｐ−ＡＡ¹− ＡＡ²−ＡＡ³−II−ＡＡ⁵−ＡＡ⁶−ＡＡ⁷−ＡＡ⁸−Ｑを有するペプチド誘導体である請求項１に記載のペプチド誘導体またはその薬学的に許容しうる塩。３．ＡＡ¹、ＡＡ²、ＡＡ³、ＡＡ⁵およびＡＡ⁸がＬ−アミノ酸残基であり、ＰおよびＱが、請求項１で定義の意味のいずれかを有し、IIが、請求項１で定義の式IIを有するＬ−アミノ酸の残基であり、そしてIIIａが、請求項１で定義の式IIIａを有する基である式Ｐ−ＡＡ¹−ＡＡ²−ＡＡ³−IIIａ−ＡＡ⁵−II−ＡＡ⁸ −Ｑを有するペプチド誘導体である請求項１に記載のペプチド誘導体またはその薬学的に許容しうる塩。４．ＡＡ¹、ＡＡ²、ＡＡ³、ＡＡ⁵およびＡＡ⁸がＬ−アミノ酸残基であり、ＰおよびＱが、請求項１で定義の意味のいずれかを有し、IIが、請求項１で定義の式IIを有するＬ−アミノ酸の残基であり、そしてIIIａが、請求項１で定義の式IIIａを有する基である式Ｐ−ＡＡ¹−ＡＡ²−ＡＡ³−II−ＡＡ₅−IIIａ−ＡＡ⁸ −Ｑを有するペプチド誘導体である請求項１に記載のペプチド誘導体またはその薬学的に許容しうる塩。５．ＡＡ²、ＡＡ³、ＡＡ⁴、ＡＡ⁵およびＡＡ⁸がＬ−アミノ酸残基であり、ＰおよびＱが、請求項１で定義の意味のいずれかを有し、IIが、請求項１で定義の式IIを有するＬ−アミノ酸の残基であり、そしてIIIａが、請求項１で定義の式IIIａを有する基である式Ｐ−II−ＡＡ²−ＡＡ³−ＡＡ⁴−ＡＡ⁵−IIIａ−ＡＡ⁸ −Ｑを有するペプチド誘導体である請求項１に記載のペプチド誘導体またはその薬学的に許容しうる塩。６．Ｐが、５〜２０個の炭素原子を有する脂肪族、芳香族若しくは混合脂肪族／芳香族の有機基、または５〜２０個の炭素原子並びに酸素、硫黄および窒素から選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を有するヘテロ芳香族若しくは混合脂肪族／ヘテロ芳香族の有機基である請求項１〜５のいずれかに記載のペプチド誘導体またはその薬学的に許容しうる塩。７．式IIを有するＬ−アミノ酸の残基において、ｎ＝１または２、Ｘ＝カルボニル、そしてＲ¹およびＲ²が、両方とも請求項１で定義の式（Ａ）を有する同一の基であるまたは両方とも式（Ｃ）を有する同一の基である請求項１〜６のいずれかに記載のペプチド誘導体またはその薬学的に許容しうる塩。８．Ｒ¹およびＲ²が、両方とも−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃であるまたは両方とも−ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃）₂であるまたは両方とも−ＣＨ₂ＣＯＮ［（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）₃ＣＨ₃］₂である請求項７に記載のペプチド誘導体またはその薬学的に許容しうる塩。９．存在する場合のＡＡ¹〜ＡＡ⁸が、次のアミノ酸の残基、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、ＧｌＵ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、ＧａＰ、ＧａｐＭｅ₄および３，３，３−トリフルオロアラニンから選択されるＡＡ¹；Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｓａｒ、Ｖａｌ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｉｌｅ、Ｔｉｃ、３，３，３−トリフルオロアラニンおよびＮ⁶−ジエチルＬｙｓから選択されるＡＡ²；Ａｌａ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ，Ｇｌｙ、Ａｓｐ、ＡｓｎおよびＮ³−ジエチルＤａｐから選択されるＡＡ³；Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ｓａｒ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、ＨｉｓおよびＮ⁶−ジエチルＬｙｓから選択されるＡＡ⁴；Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｄａｐ，Ｄａｂ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、Ａｓｎ、ＳｅｒおよびＮ³−ジエチルＤａｐから選択されるＡＡ⁵；Ｇｌｙ、Ｌｅｕ，Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ｓａｒ、ＨｉｓおよびＤａｐから選択されるＡＡ⁶；Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｓａｒ、Ｇｌｙ、ＯｉｃおよびＤｉｃから選択されるＡＡ⁷；およびＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｄａｐ、アザアラニンおよびアザグリシンから選択されるＡＡ⁸ から選択される請求項１〜８のいずれかに記載のペプチド誘導体またはその薬学的に許容しうる塩。１０．Ｑが、４−カルバモイル−１−ピペリジルおよび４−（カルバモイルメチル）アニリノから選択される請求項１〜９のいずれかに記載のペプチド誘導体またはその薬学的に許容しうる塩。１１．疎水性基Ｐが５−フェニルバレリルである請求項１〜１０のいずれかに記載のペプチド誘導体またはその薬学的に許容しうる塩。１２．Ｐｈｖが５−フェニルバレリル基である化合物またはその薬学的に許容しうる塩である請求項１に記載のペプチド誘導体またはその薬学的に許容しうる塩。１３．Ｐｈｖが５−フェニルバレリル基である化合物またはその薬学的に許容しうる塩である請求項１に記載のペプチド誘導体またはその薬学的に許容しうる塩。１４．請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉを有するペプチド誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。１５．請求項１に記載のペプチド誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、適当に保護されたアミノ酸または適当に保護されたアミノ酸の２個若しくはそれ以上の配列、式Ｈ−II−ＯＨ、Ｈ−III−ＯＨ、Ｈ−IIIａ−ＯＨ、Ｈ−IV−ＯＨ、Ｈ−IVａ−ＯＨ、Ｈ−Ｖ−ＯＨまたはＨ−Ｖａ−ＯＨを有する適当に保護された基、および場合により、式Ｈ−Ｑを有する適当に保護された基を適当な順序で逐次的に結合した後、そのＮ末端アミノ基の任意の官能基修飾を行って疎水性基Ｐを導入し、そして残留する保護基および固体支持体をいずれも除去することを含む上記方法。１６．ＭＨＣクラスII依存性Ｔ細胞に媒介される自己免疫疾患または炎症性疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする温血動物に対して、有効量の請求項１に記載の式Ｉを有するペプチド誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む上記方法。１７．慢性関節リウマチまたは嚢胞性線維症を治療するための請求項１６に記載の方法。１８．ＭＨＣクラスII依存性Ｔ細胞に媒介される自己免疫疾患または炎症性疾患の治療で用いるための新規薬剤の製造における請求項１に記載の式Ｉを有するペプチド誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の使用。１９．ｎ、Ｘ、Ｒ¹およびＲ²が、請求項１で定義の意味のいずれかを有する式 IIを有する保護されたまたは保護されていないアミノ酸またはその塩。