JP2001172275A

JP2001172275A - ４−オキシベンゾピラン誘導体

Info

Publication number: JP2001172275A
Application number: JP2000302996A
Authority: JP
Inventors: Keizo Tanigawa; 啓造谷川; Kazuhiko Ikuyori; 一彦生頼; Kazufumi Yanagihara; 一史柳原; Yukihiro Shigeta; 幸宏繁田; Toru Tsukagoshi; 透塚越; Toru Yamashita; 徹山下
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1999-10-05
Filing date: 2000-10-03
Publication date: 2001-06-26

Abstract

(57)【要約】【課題】不整脈治療剤の提供。【解決手段】式（Ｉ）【化１】〔式中、R¹及びR²は、それぞれ独立して水素原子、C_1-6
アルキル基又はフェニル基を意味し、R³は、水酸基又は
C_1-6アルキルカルボニルオキシ基を意味し、R⁴は、C_3-6
シクロアルキル基、C_1-6アルキル基、C_1-6アルキルカル
ボニル基、C_1-6アルキルアミノカルボニル基、ジC_1-6ア
ルキルアミノカルボニル基、アリール基又はヘテロアリ
ール基を意味し、R⁵は、水素原子又はC_1-6アルキル基を
意味し、Ｘは、存在しないか、又はC=O若しくはSO₂を意
味し、R⁶は、水素原子、C_1-6アルキル基又はC_3-6シクロ
アルキル基を意味し、R⁷は、水素原子、ハロゲン原子、
ニトロ基又はシアノ基を意味する。〕により表される４
−オキシベンゾピラン誘導体又はその医薬的に許容され
得る塩を有効成分とする不整脈治療剤の提供。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、不応期延長作用を
有する４-オキシベンゾピラン誘導体に関するものであ
り、ヒトを含む哺乳動物に対する不整脈の治療に用いら
れるものである。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ベンゾ
ピラン誘導体としてはクロマカリム（特開昭５８-６７
６８３）に代表される４-アシルアミノベンゾピラン誘
導体が知られている。これらクロマカリムに代表される
４-アシルアミノベンゾピラン誘導体はＡＴＰ感受性Ｋ⁺
チャンネルを開口し、高血圧や喘息の治療に有効である
ことが知られているが、不応期延長作用に基づく不整脈
の治療に関しては言及されていない。ところで、不応期
延長作用を主たる機序とする従来の抗不整脈薬（例えば
Vaughan Williamsによる抗不整脈薬分類の１群薬や、３
群に属するｄ−ソタロールなど）は、不応期延長作用と
関連のある心室筋活動電位の延長に基づくtorsades dep
ointes等の突然死を誘発しうる極めて危険な不整脈誘発
作用が治療上の課題になっており、より副作用の少ない
薬剤が望まれている。本発明者らはこの課題を解決する
ために、心室筋よりも心房筋に選択的な不応期延長作用
を有する化合物の探索研究を実施し、一般式（Ｉ）で表
される化合物に、心室筋の不応期および活動電位に影響
することなく心房筋に選択的な不応期延長作用があるこ
とを見出した。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、４-オキ
シベンゾピラン誘導体を鋭意探索した結果、驚くべきこ
とに式（Ｉ）で表される化合物に強い不応期延長があ
り、不整脈治療剤として有用であることを見いだし、本
発明を完成した。

【０００４】本発明は、式（Ｉ）

【０００５】

【化２】

【０００６】〔式中、R¹及びR²は、それぞれ独立して水
素原子、C_1-6アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原
子、C_1-6アルコキシ基又は水酸基により任意に置換され
ていてもよい。）又はフェニル基（該フェニル基は、ハ
ロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C_1-6アルキ
ル基又はC_1-6アルコキシ基により任意に置換されていて
もよい。）を意味し、R³は、水酸基又はC_1-6アルキルカ
ルボニルオキシ基を意味し、R⁴は、C_3-6シクロアルキル
基、C_1-6アルキル基、C_1-6アルキルカルボニル基、C_1-6
アルキルアミノカルボニル基、ジC_1-6アルキルアミノカ
ルボニル基｛該C_1-6アルキル基、C_1-6アルキルカルボニ
ル基、C_1-6アルキルアミノカルボニル基及びジC_1-6アル
キルアミノカルボニル基は何れもハロゲン原子、C_1-6ア
ルコキシ基（該アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換さ
れていてもよい）、カルボキシル基、C_1-6アルコキシカ
ルボニル基、水酸基、アリール基又はヘテロアリール基
（該アリール基、ヘテロアリール基は何れもｍ個のR
⁸（R⁸はハロゲン原子、水酸基、C₁ _-6アルキル基（該ア
ルキル基はハロゲン原子又はC_1-6アルコキシ基で置換さ
れていてもよい）、C_1-6アルコキシ基（該アルコキシ基
はハロゲン原子で置換されていてもよい）、ニトロ基、
シアノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、アミノ基、C
_1-6アルキルアミノ基、ジC_1-6アルキルアミノ基、C_1-6
アルキルカルボニルアミノ基、C_1-6アルキルスルホニル
アミノ基、アミノカルボニル基、C_1-6アルキルアミノカ
ルボニル基、ジC_1-6アルキルアミノカルボニル基、C_1-6
アルキルカルボニル基、C_1-6アルコキシカルボニル基、
アミノスルホニル基、C_1-6アルキルスルホニル基、カル
ボキシル基又はアリールカルボニル基を意味する。）に
より任意に置換されていてもよい。ｍは、１〜３の整数
を表し、ｍが２又は３の場合、R⁸は同じでも異なってい
てもよい。）により任意に置換されていてもよい。｝、
アリール基又はヘテロアリール基｛該アリール基及びヘ
テロアリール基は何れもｎ個のR⁹（R⁹はR⁸と同じ意味を
表す。）により任意に置換されていてもよい。ｎは１〜
３の整数を表し、ｎが２又は３の場合、R⁹は同じでも異
なっていてもよい。｝を意味し、R⁵は、水素原子又はC
_1-6アルキル基を意味し、Ｘは、存在しないか、又はC=O
若しくはSO₂を意味し、R⁶は、水素原子、C_1-6アルキル
基（該アルキル基はハロゲン原子、水酸基又はC_1-6アル
コキシ基で置換されていてもよい）又はC_3-6シクロアル
キル基を意味し、R⁷は、水素原子、ハロゲン原子、ニト
ロ基又はシアノ基を意味する。〕により表される４−オ
キシベンゾピラン誘導体又はその医薬的に許容され得る
塩に関する。

【０００７】本発明化合物は、強い不応期延長作用を有
し、不整脈治療薬として用いることができる。

【０００８】次に、本発明化合物（Ｉ）の各置換基を具
体的に説明する。なお、本明細書中「ｎ」はノルマルを
「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はタ
ーシャリーを「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、
「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを意味する。

【０００９】C_1-6アルキル基としては、メチル、エチ
ル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-
ブチル、t-ブチル、1-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチ
ル、i-ペンチル、ネオペンチル、2,2-ジメチルプロピ
ル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、1-メチル-n
-ペンチル、1,1,2-トリメチル-n-プロピル、1,2,2-トリ
メチル-n-プロピル、3,3-ジメチル-n-ブチル、トリフル
オロメチル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチ
ル、シアノメチル及びヒドロキシメチル等が挙げられ
る。好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロ
ピル及びn-ブチルが挙げられる。

【００１０】ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。好ましく
は、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子が挙げられる。

【００１１】C_1-6アルコキシ基としては、メトキシ、ト
リフルオロメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロ
ポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブト
キシ、1-ペンチルオキシ、2-ペンチルオキシ、3-ペンチ
ルオキシ、i-ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、2,
2-ジメチルプロポキシ、1-ヘキシルオキシ、2-ヘキシル
オキシ、3-ヘキシルオキシ、1-メチル-n-ペンチルオキ
シ、1,1,2-トリメチル-n-プロポキシ、1,2,2-トリメチ
ル-n-プロポキシ及び3,3-ジメチル-n-ブトキシ等が挙げ
られる。好ましくは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキ
シ及びi-プロポキシが挙げられる。

【００１２】C_1-6アルキルカルボニルオキシ基として
は、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキ
シ、n-プロピルカルボニルオキシ、i-プロピルカルボニ
ルオキシ、n-ブチルカルボニルオキシ、i-ブチルカルボ
ニルオキシ、s-ブチルカルボニルオキシ、t-ブチルカル
ボニルオキシ、1-ペンチルカルボニルオキシ、2-ペンチ
ルカルボニルオキシ、3-ペンチルカルボニルオキシ、i-
ペンチルカルボニルオキシ、ネオペンチルカルボニルオ
キシ、t-ペンチルカルボニルオキシ、1-ヘキシルカルボ
ニルオキシ、2-ヘキシルカルボニルオキシ、3-ヘキシル
カルボニルオキシ、1-メチル-n-ペンチルカルボニルオ
キシ、1,1,2-トリメチル-n-プロピルカルボニルオキ
シ、1,2,2-トリメチル-n-プロピルカルボニルオキシ及
び3,3-ジメチル-n-ブチルカルボニルオキシ等が挙げら
れる。好ましくは、メチルカルボニルオキシ、エチルカ
ルボニルオキシ、n-プロピルカルボニルオキシ、i-プロ
ピルカルボニルオキシ、n-ブチルカルボニルオキシ及び
t-ブチルカルボニルオキシが挙げられる。

【００１３】C_3-6シクロアルキル基としては、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル及びシクロオクチル等が挙げられ
る。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル及びシ
クロヘキシルが挙げられる。

【００１４】C_1-6アルキルカルボニル基としては、メチ
ルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニ
ル、i-プロピルカルボニル、n-ブチルカルボニル、i-ブ
チルカルボニル、s-ブチルカルボニル、t-ブチルカルボ
ニル、1-ペンチルカルボニル、2-ペンチルカルボニル、
3-ペンチルカルボニル、i-ペンチルカルボニル、ネオペ
ンチルカルボニル、t-ペンチルカルボニル、1-ヘキシル
カルボニル、2-ヘキシルカルボニル及び3-ヘキシルカル
ボニルが挙げられる。好ましくは、メチルカルボニル、
エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、i-プロピル
カルボニル及びn-ブチルカルボニルが挙げられる。

【００１５】C_1-6アルキルアミノカルボニル基として
は、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニ
ル、n-プロピルアミノカルボニル、i-プロピルアミノカ
ルボニル、n-ブチルアミノカルボニル、i-ブチルアミノ
カルボニル、s-ブチルアミノカルボニル、t-ブチルアミ
ノカルボニル、1-ペンチルアミノカルボニル、2-ペンチ
ルアミノカルボニル、3-ペンチルアミノカルボニル、i-
ペンチルアミノカルボニル、ネオペンチルアミノカルボ
ニル、t-ペンチルアミノカルボニル、1-ヘキシルアミノ
カルボニル、2-ヘキシルアミノカルボニル及び3-ヘキシ
ルアミノカルボニル等が挙げられる。好ましくは、メチ
ルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n-プロ
ピルアミノカルボニル、i-プロピルアミノカルボニル及
びn-ブチルアミノカルボニルが挙げられる。

【００１６】ジC_1-6アルキルアミノカルボニル基として
は、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボ
ニル、ジ-n-プロピルアミノカルボニル、ジ-i-プロピル
アミノカルボニル、ジ-c-プロピルアミノカルボニル、
ジ-n-ブチルアミノカルボニル、ジ-i-ブチルアミノカル
ボニル、ジ-s-ブチルアミノカルボニル、ジ-t-ブチルア
ミノカルボニル、ジ-c-ブチルアミノカルボニル、ジ-1-
ペンチルアミノカルボニル、ジ-2-ペンチルアミノカル
ボニル、ジ-3-ペンチルアミノカルボニル、ジ-i-ペンチ
ルアミノカルボニル、ジ-ネオペンチルアミノカルボニ
ル、ジ-t-ペンチルアミノカルボニル、ジ-c-ペンチルア
ミノカルボニル、ジ-1-ヘキシルアミノカルボニル、ジ-
2-ヘキシルアミノカルボニル及びジ-3-ヘキシルアミノ
カルボニル等が挙げられる。好ましくは、ジメチルアミ
ノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ-n-プロ
ピルアミノカルボニル、ジ-i-プロピルアミノカルボニ
ル、ジ-c-プロピルアミノカルボニル及びジ-n-ブチルア
ミノカルボニルが挙げられる。

【００１７】C_1-6アルコキシカルボニル基としては、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシ
カルボニル、i-プロポキシカルボニル、n-ブトキシカル
ボニル、i-ブトキシカルボニル、s-ブトキシカルボニ
ル、t-ブトキシカルボニル、1-ペンチルオキシカルボニ
ル、2-ペンチルオキシカルボニル、3-ペンチルオキシカ
ルボニル、i-ペンチルオキシカルボニル、ネオペンチル
オキシカルボニル、t-ペンチルオキシカルボニル、1-ヘ
キシルオキシカルボニル、2-ヘキシルオキシカルボニル
及び3-ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。好ま
しくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-
プロポキシカルボニル、i-プロポキシカルボニル、n-ブ
トキシカルボニル、i-ブトキシカルボニル、s-ブトキシ
カルボニル及びt-ブトキシカルボニルが挙げられる。

【００１８】アリール基としては、フェニル、ビフェニ
リル、ナフチル、アントリル及びフェナントリル等が挙
げられる。好ましくは、フェニル、ビフェニリル及びナ
フチルが挙げられる。

【００１９】ヘテロアリール基としては、２−チエニル
基、３−チエニル基、２−フリル基、３−フリル基、２
−ピラニル基、３−ピラニル基、４−ピラニル基、２−
ベンゾフラニル基、３−ベンゾフラニル基、４−ベンゾ
フラニル基、５−ベンゾフラニル基、６−ベンゾフラニ
ル基、７−ベンゾフラニル基、１−イソベンゾフラニル
基、４−イソベンゾフラニル基、５−イソベンゾフラニ
ル基、２−ベンゾチエニル基、３−ベンゾチエニル基、
４−ベンゾチエニル基、５−ベンゾチエニル基、６−ベ
ンゾチエニル基、７−ベンゾチエニル基、１−イソベン
ゾチエニル基、４−イソベンゾチエニル基、５−イソベ
ンゾチエニル基、２−クロメニル基、３−クロメニル
基、４−クロメニル基、５−クロメニル基、６−クロメ
ニル基、７−クロメニル基、８−クロメニル基、１−ピ
ロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、１−イミ
ダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル
基、１−ピラゾリル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾ
リル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チ
アゾリル基、３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリ
ル基、５−イソチアゾリル基、２−オキサゾリル基、４
−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イソオキ
サゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサ
ゾリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリ
ジル基、２−ピラジニル基、２−ピリミジニル基、４−
ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、３−ピリダジニ
ル基、４−ピリダジニル基、１−インドリジニル基、２
−インドリジニル基、３−インドリジニル基、５−イン
ドリジニル基、６−インドリジニル基、７−インドリジ
ニル基、８−インドリジニル基、１−イソインドリル
基、４−イソインドリル基、５−イソインドリル基、１
−インドリル基、２−インドリル基、３−インドリル
基、４−インドリル基、５−インドリル基、６−インド
リル基、７−インドリル基、１−インダゾリル基、２−
インダゾリル基、３−インダゾリル基、４−インダゾリ
ル基、５−インダゾリル基、６−インダゾリル基、７−
インダゾリル基、１−プリニル基、２−プリニル基、３
−プリニル基、６−プリニル基、７−プリニル基、８−
プリニル基、２−キノリル基、３−キノリル基、４−キ
ノリル基、５−キノリル基、６−キノリル基、７−キノ
リル基、８−キノリル基、１−イソキノリル基、３−イ
ソキノリル基、４−イソキノリル基、５−イソキノリル
基、６−イソキノリル基、７−イソキノリル基、８−イ
ソキノリル基、１−フタラジニル基、５−フタラジニル
基、６−フタラジニル基、２−ナフチリジニル基、３−
ナフチリジニル基、４−ナフチリジニル基、２−キノキ
サリニル基、５−キノキサリニル基、６−キノキサリニ
ル基、２−キナゾリニル基、４−キナゾリニル基、５−
キナゾリニル基、６−キナゾリニル基、７−キナゾリニ
ル基、８−キナゾリニル基、３−シンノリニル基、４−
シンノリニル基、５−シンノリニル基、６−シンノリニ
ル基、７−シンノリニル基、８−シンノリニル基、２−
プテニジニル基、４−プテニジニル基、６−プテニジニ
ル基、７−プテニジニル基及び３−フラザニル基等が挙
げられる。好ましくは、２−ピリジル基、３−ピリジル
及び基４−ピリジル基が挙げられる。

【００２０】C_1-6アルキルアミノ基としては、メチルア
ミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、i-プロピルア
ミノ、c-プロピルアミノ、n-ブチルアミノ、i-ブチルア
ミノ、s-ブチルアミノ、t-ブチルアミノ、c-ブチルアミ
ノ、1-ペンチルアミノ、2-ペンチルアミノ、3-ペンチル
アミノ、i-ペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、t-ペ
ンチルアミノ、c-ペンチルアミノ、1-ヘキシルアミノ、
2-ヘキシルアミノ、3-ヘキシルアミノ、c-ヘキシルアミ
ノ、1-メチル-n-ペンチルアミノ、1,1,2-トリメチル-n-
プロピルアミノ、1,2,2-トリメチル-n-プロピルアミノ
及び3,3-ジメチル-n-ブチルアミノ等が挙げられる。好
ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルア
ミノ、i-プロピルアミノ及びn-ブチルアミノが挙げられ
る。

【００２１】ジC_1-6アルキルアミノ基としては、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-n-プロピルアミノ、ジ-
i-プロピルアミノ、ジ-c-プロピルアミノ、ジ-n-ブチル
アミノ、ジ-i-ブチルアミノ、ジ-s-ブチルアミノ、ジ-t
-ブチルアミノ、ジ-c-ブチルアミノ、ジ-1-ペンチルア
ミノ、ジ-2-ペンチルアミノ、ジ-3-ペンチルアミノ、ジ
-i-ペンチルアミノ、ジ-ネオペンチルアミノ、ジ-t-ペ
ンチルアミノ、ジ-c-ペンチルアミノ、ジ-1-ヘキシルア
ミノ、ジ-2-ヘキシルアミノ、ジ-3-ヘキシルアミノ、ジ
-c-ヘキシルアミノ、ジ-(1-メチル-n-ペンチル)アミ
ノ、ジ-(1,1,2-トリメチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(1,
2,2-トリメチル-n-プロピル)アミノ、ジ-(3,3-ジメチル
-n-ブチル)アミノ、メチル(エチル)アミノ、メチル(n-
プロピル)アミノ、メチル(i-プロピル)アミノ、メチル
(c-プロピル)アミノ、メチル(n-ブチル)アミノ、メチル
(i-ブチル)アミノ、メチル(s-ブチル)アミノ、メチル(t
-ブチル)アミノ、メチル(c-ブチル)アミノ、エチル(n-
プロピル)アミノ、エチル(i-プロピル)アミノ、エチル
(c-プロピル)アミノ、エチル(n-ブチル)アミノ、エチル
(i-ブチル)アミノ、エチル(s-ブチル)アミノ、エチル(t
-ブチル)アミノ、エチル(c-ブチル)アミノ、n-プロピル
(i-プロピル)アミノ、n-プロピル(c-プロピル)アミノ、
n-プロピル(n-ブチル)アミノ、n-プロピル(i-ブチル)ア
ミノ、n-プロピル(s-ブチル)アミノ、n-プロピル(t-ブ
チル)アミノ、n-プロピル(c-ブチル)アミノ、i-プロピ
ル(c-プロピル)アミノ、i-プロピル(n-ブチル)アミノ、
i-プロピル(i-ブチル)アミノ、i-プロピル(s-ブチル)ア
ミノ、i-プロピル(t-ブチル)アミノ、i-プロピル(c-ブ
チル)アミノ、c-プロピル(n-ブチル)アミノ、c-プロピ
ル(i-ブチル)アミノ、c-プロピル(s-ブチル)アミノ、c-
プロピル(t-ブチル)アミノ、c-プロピル(c-ブチル)アミ
ノ、n-ブチル(i-ブチル)アミノ、n-ブチル(s-ブチル)ア
ミノ、n-ブチル(t-ブチル)アミノ、n-ブチル(c-ブチル)
アミノ、i-ブチル(s-ブチル)アミノ、i-ブチル(t-ブチ
ル)アミノ、i-ブチル(c-ブチル)アミノ、s-ブチル(t-ブ
チル)アミノ、s-ブチル(c-ブチル)アミノ及びt-ブチル
(c-ブチル)アミノ等が挙げられる。好ましくは、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-n-プロピルアミノ、ジ-
i-プロピルアミノ及びジ-n-ブチルアミノが挙げられ
る。

【００２２】C_1-6アルキルカルボニルアミノ基として
は、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミ
ノ、n-プロピルカルボニルアミノ、i-プロピルカルボニ
ルアミノ、n-ブチルカルボニルアミノ、i-ブチルカルボ
ニルアミノ、s-ブチルカルボニルアミノ、t-ブチルカル
ボニルアミノ、1-ペンチルカルボニルアミノ、2-ペンチ
ルカルボニルアミノ、3-ペンチルカルボニルアミノ、i-
ペンチルカルボニルアミノ、ネオペンチルカルボニルア
ミノ、t-ペンチルカルボニルアミノ、1-ヘキシルカルボ
ニルアミノ、2-ヘキシルカルボニルアミノ及び3-ヘキシ
ルカルボニルアミノ等が挙げられる。好ましくは、メチ
ルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、n-プロ
ピルカルボニルアミノ、i-プロピルカルボニルアミノ及
びn-ブチルカルボニルアミノが挙げられる。

【００２３】C_1-6アルキルスルホニルアミノ基として
は、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミ
ノ、n-プロピルスルホニルアミノ、i-プロピルスルホニ
ルアミノ、n-ブチルスルホニルアミノ、i-ブチルスルホ
ニルアミノ、s-ブチルスルホニルアミノ、t-ブチルスル
ホニルアミノ、1-ペンチルスルホニルアミノ、2-ペンチ
ルスルホニルアミノ、3-ペンチルスルホニルアミノ、i-
ペンチルスルホニルアミノ、ネオペンチルスルホニルア
ミノ、t-ペンチルスルホニルアミノ、1-ヘキシルスルホ
ニルアミノ、2-ヘキシルスルホニルアミノ及び3-ヘキシ
ルスルホニルアミノ等が挙げられる。好ましくは、メチ
ルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、n-プロ
ピルスルホニルアミノ、i-プロピルスルホニルアミノ及
びn-ブチルスルホニルアミノが挙げられる。

【００２４】C_1-6アルキルスルホニル基としては、メタ
ンスルホニル及びエタンスルホニルが挙げられる。

【００２５】アリールカルボニル基としては、ベンゾイ
ル、p-メチルベンゾイル、p-t-ブチルベンゾイル、p-メ
トキシベンゾイル、p-クロルベンゾイル、p-ニトロベン
ゾイル及びp-シアノベンゾイルが挙げられる。好ましく
は、ベンゾイル、p-ニトロベンゾイル及びp-シアノベン
ゾイルが挙げられる。

【００２６】本発明に用いられる好ましい化合物として
は、以下に挙げる化合物が挙げられる。

【００２７】（１）R¹及びR²が、共にメチル基であり、
R³が水酸基である式（Ｉ）で表される４-オキシベンゾ
ピラン誘導体又はその医薬的に許容され得る塩。

【００２８】（２）ＸがC=Oであり、R⁵が水素原子であ
る上記（１）記載の４-オキシベンゾピラン誘導体又は
その医薬的に許容され得る塩。

【００２９】（３）R⁴が、アルキル基であり、R⁷がニト
ロ基である上記（２）記載の４-オキシベンゾピラン誘
導体又はその医薬的に許容され得る塩。

【００３０】以下に、本発明に用いることができる化合
物の具体例を示すが、本発明はこれらに制限されるもの
ではない。なお、「Ｍｅ」はメチル基を、「Ｅｔ」はエ
チル基を、「Ｐｒ」はプロピル基を、「Ｂｕ」はブチル
基を、「Ａｃ」はアセチル基（COCH₃）を、「−」は結
合をそれぞれ意味する。

【００３１】

【化３】

【００３２】

【化４】

【００３３】

【化５】

【００３４】

【化６】

【００３５】

【化７】

【００３６】

【化８】

【００３７】本発明化合物は、３位と４位に不斉炭素を
有しており、該不斉炭素に基づく光学異性体が存在する
が、ラセミ体と同様に光学活性体も本発明の用途に用い
ることができる。又、３位と４位の立体配置に基づくシ
ス又はトランス異性体も包含するが、好ましくはトラン
ス異性体である。

【００３８】又、塩の形成可能な化合物であるときはそ
の薬学上許容しうる塩も有効成分として用いることがで
きる。医薬的に許容し得る塩としては塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸
塩、酒石酸塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩及びサリチル酸塩等
が挙げられる。好ましくは、塩酸塩及びメタンスルホン
酸塩が挙げられる。

【００３９】

【発明の実施の形態】

【００４０】次に本発明化合物の製法を説明する。

【００４１】一般式（Ｉ）によって表される化合物のう
ち、Ｒ³が水酸基である（Ｉ−ａ）で表される化合物
は、下記の反応式によって示されるように、一般式
（２）により表される化合物と化合物（３）を不活性溶
媒中反応させることにより得ることができる。一般式
（２）により表される化合物は、既知の方法（J. M. Ev
ansら、J. Med.Chem. 1984, 27, 1127、J. Med. Chem.
1986, 29, 2194、J. T. NorthらJ. Org. Chem. 1995, 6
0, 3397や、特開昭５６−５７７８５号公報、特開昭５
６−５７７８６号公報、特開昭５８−１８８８８０号公
報、特開平２−１４１号公報、特開平１０−８７６５０
号広報及び特開平１１−２０９３６６号広報等に記載の
方法）に従って合成することができる。

【００４２】

【化９】

【００４３】（式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁷及
びＸは、前述と同じ意味を表す。）一般式（２）によって表される化合物と化合物（３）の
反応に用いる溶媒としては下記のものが挙げられる。ジ
メチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系
溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド
によって代表されるアミド系溶媒、エチルエーテル、ジ
メトキシエタン又はテトラヒドロフランによって代表さ
れるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、
ジクロロエタンによって代表されるハロゲン系溶媒、ア
セトニトリル、プロピオニトリルによって代表されるニ
トリル系溶媒、ベンゼン、トルエンによって代表される
芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、ヘプタンによって代
表される炭化水素系溶媒、酢酸エチルによって代表され
るエステル系溶媒が挙げられる。又、無溶媒の条件で反
応を行うこともできる。好ましくはエーテル系溶媒とニ
トリル系溶媒が挙げられる。

【００４４】反応温度は、通常−８０℃から用いられる
反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、−１０℃
〜１００℃である。

【００４５】反応原料のモル比は、化合物（３）／化合
物（２）は０．５〜４．０の範囲であり、好ましくは
１．０〜２．０の範囲である。

【００４６】反応には酸触媒を用いてもよい。

【００４７】用いる酸触媒としては、塩酸、硫酸に代表
される無機酸、塩化アルミニウム、四塩化チタン、三フ
ッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、過塩素酸、過塩素酸
リチウム、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウ
ムに代表されるルイス酸等が挙げられる。

【００４８】好ましくは、硫酸、過塩素酸が挙げられ
る。

【００４９】一般式（Ｉ）によって表される化合物のう
ち、（Ｉ−ａ）で表される化合物に含まれないもの（Ｒ
³がＣ_1-6アルキルカルボニルオキシ基である化合物）
は、特開昭５２−９１８６６号公報及び特開平１０−８
７６５０号公報に記載の製造法と同様な方法により製造
することができる。

【００５０】一般式（I）により表される化合物のうち
光学活性体の合成は、ラセミ体を光学分割する方法（特
開平３−１４１２８６号公報、米国特許５０９７０３７
号及び欧州特許４０９１６５号）を利用することにより
達成される。又、一般式（２）により表される化合物
の光学活性体の合成は、不斉合成による方法（特表平５
−５０７６４５号公報、特開平５−３０１８７８号公
報、特開平７−２８５９８３号公報、欧州特許５３５３
７７号公開公報、米国特許５４２０３１４号）を利用す
ることにより達成される。

【００５１】前述したように、本発明者らは一般式
（Ｉ）で表わされる化合物には強い不応期延長作用を有
していることを見い出した。不応期延長作用は抗不整脈
作用の奏功機序の１つであり，臨床の不整脈に対する有
効性を外挿しうる重要な指標である。不応期延長作用を
主たる機序とする従来の抗不整脈薬（例えばVaughan Wi
lliamsによる抗不整脈薬分類の第３群に属するｄ−ソタ
ロールなど）は，不応期延長作用と関連のある心室筋活
動電位の延長に基づくtorsades de pointes等の突然死
を誘発しうる極めて危険な不整脈誘発作用が重大な課題
とされており，心房筋が主体の不整脈（上室性頻拍症，
心房粗動，心房細動など）に対する治療の問題になって
いる。この課題を解決するために本発明者らは，心室筋
よりも心房筋に選択的な不応期延長作用を有する化合物
の探索研究を実施し，一般式（Ｉ）で表される化合物
に，心室筋の不応期および活動電位に影響することなく
心房筋に選択的な不応期延長作用があることを見出し
た。本発明者らの発見の既存技術との違いは，これらの
化合物群に対して心房筋に選択的な不応期延長作用を付
与し得たところにあり，このことは，摘出した心室筋の
活動電位持続時間に影響しないこと，および麻酔動物の
心電図ＱＴに影響を及ぼさないことによっても示されて
いる。以上のことから，本化合物は心室筋における不整
脈誘発作用を持ち合わせず，既存技術に比べて心房筋が
主体の不整脈においてより安全な使用に貢献できる可能
性を提供しうるものである。この技術は，心房性不整脈
に係わる，例えば発作性，慢性，手術前，手術中あるい
は手術後の抗心房細動剤，抗心房粗動剤，抗心房性頻脈
剤としての治療あるいは予防的な利用，心房性不整脈に
基づく塞栓症への進展予防，心房性不整脈あるいは頻脈
を原因とする心室性不整脈あるいは頻脈への移行の予
防，心室性不整脈あるいは頻脈に移行しうる心房性不整
脈あるいは頻脈予防作用に基づく生命予後悪化の予防の
目的として有用である。

【００５２】本発明は、これらの治療に一般式（Ｉ）で
表わされる化合物の有効な量を含む医薬組成物又は獣医
薬組成物を提供する。

【００５３】本発明に係る化合物の投与形態としては、
注射剤（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射）、軟膏
剤、坐剤、エアゾール剤等による非経口投与又は錠剤、
カプセル剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、液剤、乳剤、
懸濁液剤等による経口投与をあげることができる。

【００５４】本発明に係る化合物を含有する上記の医薬
的又は獣医学的組成物は、全組成物の重量に対して、本
発明に係る化合物を約0.01〜99.5％、好ましくは、約0.
1〜30％を含有する。

【００５５】本発明に係る化合物に又は該化合物を含有
する組成物に加えて、他の医薬的に又は獣医学的に活性
な化合物を含ませることができる。また、これらの組成
物は、本発明に係る化合物の複数を含ませることができ
る。

【００５６】本発明化合物の臨床的投与量は、年令、体
重、患者の感受性、症状の程度等により異なるが、通常
効果的な投与量は、成人一日0.003〜1.5ｇ、好ましく
は、0.01〜0.6ｇ程度である。しかし必要により上記の
範囲外の量を用いることもできる。

【００５７】本発明化合物は、製薬の慣用手段によって
投与用に製剤化される。即ち、経口投与用の錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、丸剤は、賦形剤、例えば白糖、乳糖、
ブドウ糖、でんぷん、マンニット；結合剤、例えばヒド
ロキシプロピルセルロース、シロップ、アラビアゴム、
ゼラチン、ソルビット、トラガント、メチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばでんぷん、
カルボキシメチルセルロース又はそのカルシウム塩、微
結晶セルロース、ポリエチレングリコール；滑沢剤、例
えばタルク、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウ
ム、シリカ；潤滑剤、例えばラウリル酸ナトリウム、グ
リセロール等を使用して調製される。

【００５８】注射剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤
及びエアゾール剤は、活性成分の溶剤、例えば水、エチ
ルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレング
リコール、1,3−ブチレングリコール、ポリエチレング
リコール；界面活性剤、例えばソルビタン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油の
ポリオキシエチレンエーテル、レシチン；懸濁剤、例え
ばカルボキシメチルナトリウム塩、メチルセルロース等
のセルロース誘導体、トラガント、アラビアゴム等の天
然ゴム類；保存剤、例えばパラオキシ安息香酸のエステ
ル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等を使用して
調製される。

【００５９】経皮吸収型製剤である軟膏には、例えば白
色ワセリン、流動パラフィン、高級アルコール、マクロ
ゴール軟膏、親水軟膏、水性ゲル基剤等が用いられる。
坐剤は、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ラ
ノリン、脂肪酸トリグリセライド、ココナット油、ポリ
ソルベート等を使用して調製される。

【００６０】

〔合成例〕

【００６１】合成例１トランス−6−アセチルアミノ−3，4−ジヒドロ−2，2
−ジメチル−４−(２−フェニルエトキシ)−2Ｈ−1−ベ
ンゾピラン−3−オール

【００６２】

【化１０】

【００６３】6−アセチルアミノ−3，4−エポキシ−3，
4−ジヒドロ−2，2−ジメチル−2Ｈ−1−ベンゾピラン
(0.50 g, 2.1 mmol) と2−フェネチルアルコール (0.50
mL, 4.2 mmol) のアセトニトリル溶液 (2.5 mL) に室
温で触媒量の濃硫酸を加え、室温で 5 時間撹拌した。
酢酸エチルを加え、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (クロロホルム : 酢酸エチル =1 : 1)
で精製した後、得られた桃色非晶質をヘキサン−酢酸エ
チルで再結晶し、目的物を桃色結晶として得た（収率 4
0 %）。

【００６４】mp. : 141.2-143.2 °C¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.18 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 2.15
(s, 3H), 2.92-2.96 (m, 2H), 3.68 (d, J = 8.2 Hz,
1H), 3.85-3.98 (m, 2H), 4.32 (d, J = 8.2 Hz,1H),
6.70 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J =1.8 Hz, 1H),
7.27-7.38 (m, 6H) MS (EI) m / z; 355 [M]⁺, 105 (bp).

【００６５】同様の方法により下記の化合物を得た。
（合成例２〜合成例１６、但し、合成例１４は、合成例
１の（−）体、合成例１５は、合成例１の（＋）体、合
成例１６は、合成例１３の（＋）体である。）

【００６６】合成例２トランス−6−アセチルアミノ−3，4−ジヒドロ−2，2
−ジメチル−7−ニトロ−４−（2−フェニルエトキシ）
−2Ｈ−1−ベンゾピラン−3−オール

【００６７】

【化１１】

【００６８】収率 30% mp. : 123.5-127.0 °C¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.20 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.92
(d, J= 3.5 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.98-3.02 (m, 2
H), 3.63 (dd, J = 3.5, 8.2 Hz, 1H), 3.91-3.97 (m,
1H), 4.15-4.20(m, 1H), 4.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H),
7.23-7.35 (m, 5H), 7.60 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.9
0 (bs, 1H). MS (EI) m / z; 400 [M]⁺, 105 (bp).

【００６９】合成例３〜合成例１６

【００７０】

【化１２】

【００７１】

【化１３】

【００７２】合成例３ 21% 収率黄色固形物¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.24 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 2.10
(d, J = 4.4 Hz, 1H),2.26 (s, 3H), 3.06 (t, J = 6.
6 Hz, 2H), 3.70 (dd, A part of AB, J = 7.4and 4.4
Hz, 1H), 3.95-4.02 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.3
7 (d, B part of AB, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38-7.55 (m,
4H), 7.61 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.90 (s, 1H). MS (EI) m / z; 468[M]⁺, 354 (bp).

【００７３】合成例４ 13 % 収率黄色油状物¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.23 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 2.01
(d, J = 4.2 Hz, 1H),2.27 (s, 3H), 2.97 (t, J = 6.
5 Hz, 2H), 3.70 (dd, A part of AB, J = 8.1and 4.2
Hz, 1H), 3.90-3.98 (m, 1H), 4.00-4.15 (m, 1H), 4.3
6 (d, B part of AB, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J =
8.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (s, 1
H), 8.63 (s, 1H), 9.89 (s, 1H). MS (FAB) m / z; 435[M+H]⁺.

【００７４】合成例５ 60 % 収率黄色非晶質¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.22 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.98
(d, J = 4.0 Hz, 1H),2.27 (s, 3H), 2.97 (t, J = 6.
5 Hz, 2H), 3.69 (d, A part of AB, J = 8.2 and 4.0
Hz, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.3
5 (d, B part ofAB, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98-7.05 (m,
2H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.62 (s, 1
H), 9.88 (s, 1H). MS (FAB) m / z; 419[M+H]⁺.

【００７５】合成例６ 17 % 収率黄色油状物¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.23 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 2.09
(d, J = 4.2 Hz, 1H),2.27 (s, 3H), 3.00(t, J = 6.6
Hz, 2H), 3.69 (d, A part of AB, J = 7.6 and 4,2 H
z, 1H), 3.93-3.99 (m, 1H), 4.09-4.15 (m, 1H), 4.36
(d, B part ofAB, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93-7.05 (m, 3
H), 7.25-7.40(m, 1H), 7.60 (s, 1H),8.66 (s, 1H),
9.89 (s, 1H). MS (FAB) m / z; 419[M+H]⁺.

【００７６】合成例７ 10 % 収率黄色油状物¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.21 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 2.00
(s, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.90-3.20 (m, 2H), 3.50-4.
40 (m, 4H), 7.20-7.30 (m, 4H), 7.64 (s, 1H),8.68
(s, 1H), 9.90 (s, 1H). MS (FAB) m / z; 435[M+H]⁺.

【００７７】合成例８ 20 % 収率黄色油状物¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.21 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.96
(d, J = 4.0 Hz, 1H),2.27 (s, 3H), 2.94 (t, J = 6.
6 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (dd, A partof AB, J
= 8.2 and 4.0 Hz, 1H), 3.85-3.95 (m, 1H), 4.05-4.
15 (m, 1H), 4.34 (d, B part of AB, J = 8.2 Hz, 1
H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz and 2H), 7.19(d, J = 8.6 H
z, 2 H), 7.60 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.90(s, 1H). MS (FAB) m / z; 431[M+H]⁺.

【００７８】合成例９ 25 % 収率黄色固形物¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.25 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 2.13
(d, J = 4.3 Hz, 1H),2.26 (s, 3H), 3.20-3.25 (m, 2
H), 3.74 (dd, A part of AB, J = 7.8 and 4.3Hz, 1
H), 3.85-3.95 (m, 1H), 4.00-4.10 (m, 1H), 4.41 (d,
B part of AB, J= 7.8 Hz, 1H), 6.95-7.00 (m, 1H),
7.10-7.20 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.69(s, 1H), 9.89
(s, 1H). MS (FAB) m / z; 453 [M+H]⁺.

【００７９】合成例１０ 29 % 収率黄色非晶質¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.19 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.94
(d, J = 3.8 Hz, 1H),2.24 (s, 3H), 3.05-3.15 (m, 2
H), 3.66 (dd, A part of AB, J = 8.1 and 3.8Hz, 1
H), 3.90-4.00 (m, 1H), 4.05-4.12 (m, 1H), 4.35 (d,
B part of AB, J= 8.1 Hz, 1H), 7.05-7.15 (m, 2H),
7.28-7.35 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 8.67(s, 1H), 9.88
(s, 1H). MS (FAB) m / z; 434 [M]⁺.

【００８０】合成例１１ 26 % 収率黄色非晶質¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.22 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 2.00
(br s, 1H), 2.27 (s,3H), 3.00-3.10 (m, 2H), 3.68
(br d, A part of AB, J = 8.1 Hz, 1H), 3.92-4.00
(m, 1H), 4.10-4.18 (m, 1H), 4.37 (d, B part of AB,
J = 8.1 Hz, 1H),7.00-7.10 (m, 2H), 7.20-7.32 (m,
2H), 7.61 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.91(s, 1H). MS (FAB) m / z; 419 [M+H]⁺.

【００８１】合成例１２ 17 % 収率黄色非晶質¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.24 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 2.05
(s, 1H), 2.27 (s, 3H), 3.21 (t, J = 6.5 Hz, 2H),
3.73 (dd, A part of AB, J = 8.0 and 4.0 Hz,1H), 3.
90-4.00 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.39 (dd, B pa
rt of AB, J = 8.0 and 1.0 Hz, 1H), 7.30-7.37 (m, 1
H), 7.45-7.53 (m, 2H), 7.62 (s, 1H),7.65-7.66 (m,
1H), 8.71 (s, 1H), 9.92 (s, 1H). MS (FAB) m / z; 469 [M+H]⁺.

【００８２】合成例１３ 30 % 収率黄色非晶質¹ H-NMR (CDCl₃)δ: 1.21 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 2.04
(d, J = 4.0 Hz, 1H),2.28 (s, 3H), 2.91 (t, J = 6.
5 Hz, 2H), 3.66 (dd, A part of AB, J = 8.2and 4.0
Hz, 1H), 3.80-3.94 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.3
3 (dd, B partof AB, J = 8.2 and 0.7 Hz, 1H), 5.19
(br s, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J =
8.4 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.90 (s,
1H). MS (FAB) m / z; 417 [M+H]⁺.

【００８３】合成例１４（合成例１の（−）体） (+)-（3R*，4R*）-6-アセタミド-3，4-エポキシ-3，4-
ジヒドロ-2，2-ジメチル-7-ニトロ-2H-1-ベンゾピラン
(99% ee 以上)から誘導 [α]²⁶ _D = -14.9 (c 0.4, EtOH)

【００８４】合成例１５（合成例１の（＋）体） (-) -（3R*，4R*）-6-アセタミド-3，4-エポキシ-3，4-
ジヒドロ-2，2-ジメチル-7-ニトロ-2H-1-ベンゾピラン
(99% ee 以上)から誘導 [α]²⁶ _D = +13.9 (c 0.76, EtOH)

【００８５】合成例１６（合成例１３の（＋）体） (+)-（3R*，4R*）-6-アセタミド-3，4-エポキシ-3，4-
ジヒドロ-2，2-ジメチル-7-ニトロ-2H-1-ベンゾピラン
(99% ee 以上)から誘導 [α]²⁶ _D = +5.30 (c 0.44, EtOH)

【００８６】〔製剤例〕

【００８７】製剤例１錠剤本発明化合物１０ｇ乳糖２６０ｇ微結晶セルロース６００ｇコーンスターチ３５０ｇヒドロキシプロピルセルロース１００ｇＣＭＣ−Ｃａ１５０ｇステアリン酸マグネシウム３０ｇ全量１，５００ｇ上記成分を常法により混合したのち１錠中に１ｍｇの活
性成分を含有する糖衣錠１０，０００錠を製造する。

【００８８】製剤例２カプセル剤本発明化合物１０ｇ乳糖４４０ｇ微結晶セルロース１，０００ｇステアリン酸マグネシウム５０ｇ全量１，５００ｇ上記成分を常法により混合したのちゼラチンカプセルに
充填し、１カプセル中に１ｍｇの活性成分を含有するカ
プセル剤１０，０００カプセルを製造する。

【００８９】製剤例３軟カプセル剤本発明化合物１０ｇＰＥＧ４００４７９ｇ飽和脂肪酸トリグリセライド１，５００ｇハッカ油１ｇポリソルベート(Polysorbate)80 １０ｇ全量２，０００ｇ上記成分を混合したのち常法により３号軟ゼラチンカプ
セルに充填し、１カプセル中に１ｍｇの活性成分を含有
する軟カプセル剤１０，０００カプセルを製造する。

【００９０】製剤例４軟膏本発明化合物１．０ｇ流動パラフィン１０．０ｇセタノール２０．０ｇ白色ワセリン６８．４ｇエチルパラベン０．１ｇｌ−メントール０．５ｇ全量１００．０ｇ上記成分を常法により混合し、１％軟膏とする。

【００９１】製剤例５坐剤本発明化合物１ｇウィッテップゾールＨ１５＊４７８ｇウィッテップゾールＷ３５＊５２０ｇボリソルベート(Polysorbate)80 １ｇ全量１，０００ｇ「＊トリグリセライド系化合物の商標名ウィッテップゾール＝Ｗｉｔｅｐｓｏｌ」上記成分を常法により溶融混合し、坐剤コンテナーに注
ぎ冷却固化して１ｍｇの活性成分を含有する１ｇ坐剤
１，０００個を製造する。

【００９２】製剤例６注射剤本発明化合物１ｍｇ注射用蒸留水５ｍＬ用時、溶解して用いる。

【００９３】〔薬理試験例〕左心房筋および右心室乳頭筋における不応期に及ぼす影
響試験方法モルモットより心臓を摘出し、95%O₂+5%CO₂を通気したK
rebs-Henseleit溶液中にて、左心房あるいは右心室乳頭
筋を分離した。標本は、電気刺激装置を用いて、1Hz、
刺激に反応する閾値の1.5倍の電圧で刺激（基本的な刺
激；Ｓ１）し、その時発生する収縮をFDピックアップ、
歪圧力アンプを介して熱ペンレコーダーに記録した。不
応期は、測定可能な収縮が結果として生じるＳ１および
特別な刺激（Ｓ２）の間の最も小さな間隔として定義し
た。Ｓ１とＳ２の間隔は左心房筋標本では150m秒から開
始し、100m秒までは10m秒ずつ、その後は5m秒ずつ不応
期に至るまで短縮させ、右心室乳頭筋標本では300m秒か
ら開始し、10m秒ずつ不応期に至るまで短縮させた。な
お、Ｓ２は刺激に反応する閾値の2倍に設定した。実験
温度は、36±1℃とした。なお、溶媒は、左心房筋およ
び右心室乳頭筋いずれの不応期にも影響しなかった。化
合物を添加する前の基本的な値を測定後、化合物を累積
的に添加して、各濃度15分間インキュベーションした後
に不応期を測定した。

【００９４】結果本発明に係わる化合物は、心房に対して強力な不応期延
長作用を示した。

【００９５】

【表１】

【００９６】

【発明の効果】本発明化合物は、不応期延長作用を示
し、不整脈の改善に有用である。従って、本発明は、有
用な不整脈治療剤を提供することができる。

フロントページの続き (72)発明者繁田幸宏千葉県船橋市坪井町722番地１日産化学工業株式会社中央研究所内 (72)発明者塚越透千葉県船橋市坪井町722番地１日産化学工業株式会社中央研究所内 (72)発明者山下徹埼玉県南埼玉郡白岡町大字白岡1470 日産化学工業株式会社生物科学研究所内Ｆターム(参考） 4C062 EE48 EE49 4C086 AA01 AA02 AA03 BA08 MA01 MA04 NA14 ZA36

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】〔式中、R¹及びR²は、それぞれ独立して水素原子、C_1-6
アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、C_1-6アル
コキシ基又は水酸基により任意に置換されていてもよ
い。）又はフェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原
子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C_1-6アルキル基又は
C_1-6アルコキシ基により任意に置換されていてもよ
い。）を意味し、 R³は、水酸基又はC_1-6アルキルカルボニルオキシ基を意
味し、 R⁴は、C_3-6シクロアルキル基、C_1-6アルキル基、C_1-6ア
ルキルカルボニル基、C_1-6アルキルアミノカルボニル
基、ジC_1-6アルキルアミノカルボニル基｛該C_1-6アルキ
ル基、C_1-6アルキルカルボニル基、C_1-6アルキルアミノ
カルボニル基及びジC_1-6アルキルアミノカルボニル基は
何れもハロゲン原子、C_1-6アルコキシ基（該アルコキシ
基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、カルボ
キシル基、C_1-6アルコキシカルボニル基、水酸基、アリ
ール基又はヘテロアリール基（該アリール基、ヘテロア
リール基は何れもｍ個のR⁸（R⁸はハロゲン原子、水酸
基、C₁ _-6アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子又は
C_1-6アルコキシ基で置換されていてもよい）、C_1-6アル
コキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子で置換されて
いてもよい）、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ホル
ムアミド基、アミノ基、C_1-6アルキルアミノ基、ジC_1-6
アルキルアミノ基、C_1-6アルキルカルボニルアミノ基、
C_1-6アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル
基、C_1-6アルキルアミノカルボニル基、ジC_1-6アルキル
アミノカルボニル基、C_1-6アルキルカルボニル基、C_1-6
アルコキシカルボニル基、アミノスルホニル基、C_1-6ア
ルキルスルホニル基、カルボキシル基又はアリールカル
ボニル基を意味する。）により任意に置換されていても
よい。ｍは、１〜３の整数を表し、ｍが２又は３の場
合、R⁸は同じでも異なっていてもよい。）により任意に
置換されていてもよい。｝、アリール基又はヘテロアリ
ール基｛該アリール基及びヘテロアリール基は何れもｎ
個のR⁹（R⁹はR⁸と同じ意味を表す。）により任意に置換
されていてもよい。ｎは１〜３の整数を表し、ｎが２又
は３の場合、R⁹は同じでも異なっていてもよい。｝を意
味し、 R⁵は、水素原子又はC_1-6アルキル基を意味し、Ｘは、存在しないか、又はC=O若しくはSO₂を意味し、 R⁶は、水素原子、C_1-6アルキル基（該アルキル基はハロ
ゲン原子、水酸基又はC_1-6アルコキシ基で置換されてい
てもよい）又はC_3-6シクロアルキル基を意味し、 R⁷は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基又はシアノ基
を意味する。〕により表される４−オキシベンゾピラン
誘導体又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】 R¹及びR²が、共にメチル基であり、R³が
水酸基である請求項１記載の４−オキシベンゾピラン誘
導体又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３】ＸがC=Oであり、R⁵が水素原子である請
求項２記載の４−オキシベンゾピラン誘導体又はその医
薬的に許容され得る塩。
【請求項４】 R⁴が、アルキル基であり、R⁷がニトロ基
である請求項３記載の４−オキシベンゾピラン誘導体又
はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項５】請求項１記載の４−オキシベンゾピラン
誘導体又はその医薬的に許容され得る塩を有効成分とし
て含有することを特徴とする医薬。
【請求項６】請求項１記載の４−オキシベンゾピラン
誘導体又はその医薬的に許容され得る塩を有効成分とし
て含有することを特徴とする不整脈治療薬。