JP2001233769A - 塩酸ブプレノルフィン含有貼付剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 塩酸ブプレノルフィン及び／又はブプレノル
フィンの、皮膚透過性に優れ、かつ安全性、経済性にも
優れた貼付剤を提供することである。 【解決手段】 柔軟な支持体の片面に薬物と経皮吸収促
進剤及び粘着剤からなる粘着剤層が設けられた貼付剤に
おいて、（ｉ）該薬物が、塩酸ブプレノルフィン及び／
又はブプレノルフィンであり、（ii）該経皮吸収促進剤
が、オキシエチレンユニット数が６以上２０以下であり
かつ脂肪酸エステルの炭素数が１２以上１８以下である
ポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステルと、
脂肪酸の炭素数が１２以上１８以下でかつ室温で液状の
高級脂肪酸エステル、分子量が６０以上１８０以下でか
つ室温で液状の多価アルコール、乳酸、及びトリアセチ
ンからなる群より選ばれる少なくとも一種との混合物で
あり、（iii）該粘着剤が、アクリル系粘着剤であるこ
とを特徴とする貼付剤を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は塩酸ブプレノルフィ
ン及び／又はブプレノルフィンを含有する貼付剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】日本人の病気による死亡原因のトップは
癌によるものであり、また癌患者の多くは癌性疼痛を有
する。そのため、癌性疼痛を緩和することは、癌そのも
のに対する治療とともに非常に重要なものである。癌疼
痛の緩和に使用される薬物の中で（塩酸）ブプレノルフ
ィンは、非麻薬性であることから、疼痛緩和薬として非
常に有用であり、注射剤、坐剤として実用化されてい
る。しかしながら、上記の投与方法では、投与時に痛み
や不快感を与えるため、近年、それらを解消する目的で
貼付剤による皮膚からの投与が検討されている。（塩
酸）ブプレノルフィンは皮膚からの吸収性が低いために
種々の吸収促進剤を用いることで、薬物の皮膚透過性を
高めた貼付剤が提案されている（例えば、特開平４−２
１７９２６号公報、特開平７−１０７５４号公報、特開
平７−３０４６７２号公報、特表平１０−５１２５５１
号公報）。これらは薬物の皮膚透過性を向上させるもの
の、効果が不十分であったり、安全性や経済性の点でい
まだ満足できるものが得られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、塩酸
ブプレノルフィン及び／又はブプレノルフィンの皮膚透
過性に優れ、かつ安全性、経済性にも優れた貼付剤を提
供することにある。本発明者らは、このような目的を達
成するために鋭意研究した結果、薬物と経皮吸収促進剤
及び粘着剤からなる粘着剤層が設けられた貼付剤におい
て、特定の経皮吸収促進剤を用いることにより、上記本
発明の目的が達成されることを見出し本発明を完成する
に至った。

【０００４】

【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、柔軟
な支持体の片面に薬物と経皮吸収促進剤及び粘着剤から
なる粘着剤層が設けられた貼付剤において、（ｉ）該薬
物が、塩酸ブプレノルフィン及び／又はブプレノルフィ
ンであり、（ii）該経皮吸収促進剤が、オキシエチレン
ユニット数が６以上２０以下でありかつ脂肪酸エステル
の炭素数が１２以上１８以下であるポリオキシエチレン
ソルビタンモノ脂肪酸エステルと、脂肪酸の炭素数が１
２以上１８以下でかつ室温で液状の高級脂肪酸エステ
ル、分子量が６０以上１８０以下でかつ室温で液状の多
価アルコール、乳酸、及びトリアセチンからなる群より
選ばれる少なくとも一種との混合物であり、（iii）該
粘着剤が、アクリル系粘着剤であることを特徴とする貼
付剤を提供するものである。

【０００５】

【発明の実施の形態】本発明において用いられる経皮吸
収促進剤は、オキシエチレンユニット数が６以上２０以
下でありかつ脂肪酸エステルの炭素数が１２以上１８以
下であるポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エス
テルと脂肪酸の炭素数が１２以上１８以下でかつ室温で
液状の高級脂肪酸エステル、分子量が６０以上１８０以
下でかつ室温で液状の多価アルコール、乳酸及びトリア
セチンからなる群より選ばれる少なくとも一種との混合
物である。

【０００６】本発明におけるポリオキシエチレンソルビ
タンモノ脂肪酸エステルは、オキシエチレンユニット数
が６以上２０以下でありかつ脂肪酸エステルの炭素数が
１２以上１８以下である。ポリオキシエチレンユニット
数が６〜２０の範囲を超えると、薬物の皮膚透過性が不
十分であったり、コストが高くなったりして好ましくな
い。また、脂肪酸エステルの炭素数が１２〜１８の範囲
を超えると生体への安全性や経済性の点で好ましくな
い。本発明におけるポリオキシエチレンソルビタンモノ
脂肪酸エステルの例としては、ポリオキシエチレン（２
０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン
（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチ
レン（６）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエ
チレン（２０）ソルビタンモノステアレート、ポリオキ
シエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートなどが上
げられる。これらのうち、ポリオキシエチレン（２０）
ソルビタンモノオレエートが薬物の皮膚透過性の点で特
に好ましい。

【０００７】本発明における脂肪酸の炭素数が１２以上
１８以下でかつ室温で液状の高級脂肪酸エステルとして
は、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロ
ピル、パルミチン酸イソステアリル、オレイン酸エチ
ル、オレイン酸デシル、ラウリン酸ヘキシルなどを挙げ
ることができる。これらのうち、ミリスチン酸イソプロ
ピルが薬物の皮膚透過性、皮膚刺激性、経済性の点から
特に好ましい。

【０００８】本発明における分子量が６０以上１８０以
下でかつ室温で液状の多価アルコールとして、グリセリ
ン、プロピレングリコール、ブタンジオール、ヘキサン
トリオールなどが挙げられる。これらのうち、ヘキサン
トリオール、プロピレングリコールが薬物の皮膚透過性
の点から特に好ましい。

【０００９】本発明における経皮吸収促進剤は、ポリオ
キシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステルと高級脂肪
酸エステル、多価アルコール、乳酸及びトリアセチンか
らなる群より選ばれる少なくとも一種との混合物である
ことが重要である。ポリオキシエチレンソルビタンモノ
脂肪酸エステルあるいは高級脂肪酸エステル、多価アル
コール、乳酸及びトリアセチンからなる群より選ばれる
少なくとも一種だけでは、十分な薬物透過性を得ること
ができない。

【００１０】本発明において、ポリオキシエチレンソル
ビタンモノ脂肪酸エステルの粘着剤層中での含有量は、
１重量％以上２０重量％以下である。含有量が１重量％
未満では、薬物の皮膚透過性を向上させることが困難と
なり、また２０重量％を超えると薬物の皮膚透過性の向
上の効果が頭打ちになり、経済性の点から好ましくな
い。

【００１１】また、本発明において高級脂肪酸エステ
ル、多価アルコール、乳酸、及びトリアセチンからなる
群より選ばれる少なくとも一種の経皮吸収促進剤の粘着
剤層中での含有量は、５重量％以上４９重量％以下であ
る。含有量が５重量％未満では、十分な薬物の皮膚透過
性が得られにくくなり、また４９重量％を超えると、貼
付剤を皮膚に適用した後それを剥がす際に皮膚に糊残り
が生じやすくなり、好ましくない。

【００１２】更に、本発明においてポリオキシエチレン
ソルビタンモノ脂肪酸エステルと、高級脂肪酸エステ
ル、多価アルコール、乳酸及びトリアセチンからなる群
より選ばれる少なくとも一種との混合物の粘着剤層中で
の含有量は、６重量％以上５０重量％以下である。含有
量が６重量％未満では、十分な薬物の皮膚透過性を得る
ことが困難となり、また、５０重量％を超えると貼付剤
を皮膚に適用した後それを剥がす際に皮膚に糊残りが生
じやすくなり好ましくない。

【００１３】本発明におけるアクリル系粘着剤として
は、炭素数２〜２０の（メタ）アクリル酸アルキルエス
テルを主成分とし、１０ｗｔ％以下のアクリル酸を含有
する（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体が好
ましい。炭素数２〜２０の（メタ）アクリル酸アルキル
エステルとしては、エチル（メタ）アクリレート、ブチ
ル（メタ）アクリレート、ペンチル（メタ）アクリレー
ト、ヘキシル（メタ）アクリレート、ヘプチル（メタ）
アクリレート、オクチル（メタ）アクリレート、２−エ
チルヘキシル（メタ）アクリレート、ノニル（メタ）ア
クリレート、ヘキサデシル（メタ）アクリレート、及び
ドデシル（メタ）アクリレートなどがあげられる。これ
らのなかでも、特に２ーエチルヘキシルアクリレートを
主成分とする共重合体が粘着力の点から好ましい。ま
た、粘着力を調整する目的で、アクリル系粘着剤に酢酸
ビニル系粘着剤、シリコーン系粘着剤をアクリル系粘着
剤の等量未満で混合してもよい。

【００１４】本発明における薬物は、塩酸ブプレノルフ
ィンあるいはブプレノルフィン、またはこれらの混合物
であり、塩酸ブプレノルフィン及び／又はブプレノルフ
ィンの貼付剤中における含有量は、３〜２０ｗｔ％，好
ましくは７〜１５ｗｔ％である。含有量が３ｗｔ％未満
では、十分な量の薬物の皮膚透過性が得られにくい。ま
た、含有量が２０ｗｔ％を超える場合、使用後の貼付剤
の残存薬物量が増え、不経済である。

【００１５】また、薬物を含有させる方法としては、溶
液状の粘着剤に薬物溶液をあらかじめ混合して薬物含有
粘着剤層とするか、あるいは含浸、転着、スプレー等の
方法で薬物を含有しないか又は薬物を十分には含有しな
い粘着剤層に薬物を経皮吸収に十分な量含有させる等、
含有させようとする薬物の物性等に応じて従来公知の方
法を採用することができる。更に薬物の粘着剤層中での
溶解性を向上させる目的でアルカリを添加することもで
きる。

【００１６】また本発明の粘着剤層中に、粘着剤層の凝
集力を向上させる目的で、従来既知の架橋を行うことも
できる。架橋の方法としては、紫外線やγ線などによる
架橋、あるいは無水ケイ酸、ポリイソシアネート化合
物、有機金属塩、金属キレート化合物などの架橋剤を添
加して架橋する方法などを用いることができる。

【００１７】更に本発明の粘着剤中に従来既知の安定化
剤、抗酸化剤、香料、防腐剤やｐＨ調整剤などを必要に
応じて添加することもできる。具体的には、例えばステ
アリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、無水クエン
酸などの安定化剤、例えば、アスコルビン酸、酢酸トコ
フェロール、ビタミンＥなどの抗酸化剤、例えば、メン
トール、カンフル、ハッカ油、レモン油などの香料、例
えば、ジブチルヒドロキシトルエン、パラオキシ安息香
酸イソブチルなどの防腐剤、例えばクエン酸ナトリウ
ム、クエン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウ
ム、リン酸水素ナトリウムなどのｐＨ調整剤などをあげ
ることができる。これらは単独でも、１種または２種以
上の混合系でも使用できる。

【００１８】本発明において用いられる支持体として
は、粘着剤層を貼りあわせることができ、自己形状保持
性を有しているものであればよく、その材質や形状等に
特に制限はない。例えば、ポリエステル、ポリオレフィ
ン、ポリウレタン及びセルロースエステルなどのポリマ
ーフィルム；ポリエステル、ポリオレフィン、ポリウレ
タン、セルロースエステル及びポリアミド等の繊維から
なる織物・編物・不織布及び紙；ポリエステル、ポリオレ
フィン、セルロースエステル、ポリウレタン及びポリア
ミド等からなる多孔性膜；及びこれらの２種以上の組み
合わせからなる積層体などから選ぶことができる。支持
体の厚さは特に制限はないが、１００〜２０００μｍが
好ましく、２００〜１０００μｍが特に好ましい。

【００１９】本発明における粘着剤層の厚みは特に制限
はないが、５〜２００μｍが好ましく、１０〜１００μ
ｍが特に好ましい。

【００２０】

【発明の効果】上述したように、（塩酸）ブプレノルフ
ィンとアクリル系粘着剤及び経皮吸収促進剤からなる粘
着剤層が設けられた貼付剤において、経皮吸収促進剤と
してポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステル
と高級脂肪酸エステル、多価アルコール、乳酸及びトリ
アセチンからなる群より選ばれる少なくとも一種との混
合物を用いることにより、塩酸ブプレノルフィン及び／
又はブプレノルフィンの皮膚透過性に優れ、かつ安全
性、経済性にも優れた貼付剤が得られる。

【００２１】

【実施例】以下に本発明を実施例により説明する。な
お、実施例中、部および％は重量部および重量％を意味
する。また、実施例中の薬物吸収量は、ヘラレスラット
に貼付剤を２４時間貼付した後貼付剤を除去し、貼付前
後における薬物量を高速液体クロマトグラフィーで定量
し、薬物吸収量を求めた。

【００２２】[実施例１]アクリル系粘着剤として、２ー
エチルヘキシルアクリレート９０％、メタアクリル酸メ
チル７．５％、アクリル酸２．５％からなるポリアクリ
ル酸アルキルエステル共重合体溶液（固形分２０％）３
８．３部に塩酸ブプレノルフィン１．１部、ポリオキシ
エチレンソルビタンモノオレレート０．２５部、ミリス
チン酸イソプロピル１．０部、水酸化ナトリウム０．０
７部、ステアリン酸マグネシウム０．１部、酢酸エチル
８６部、エタノール３０部、メタノール４部を加えた。
次いでこれをシリコーンコートした離型フィルム上に乾
燥後の粘着剤層の厚みが１０μｍとなるように塗工し、
６０℃で３０分乾燥し、次いで粘着剤層の片面に３．５
μｍのPETフィルムを貼りあわせて貼付剤を得た。得ら
れた貼付剤をΦ１８ｍｍに打ち抜いたものを体重約１４
０ｇの除毛したヘアレスラットの背部に２４時間貼付し
た。貼付前後における貼付剤中の薬物量を高速液体クロ
マトグラフィーで定量し、薬物吸収量を求めた。結果を
表１に示す。表１に示すように高い薬物吸収性を示し
た。

【００２３】[実施例２〜６、比較例１〜３]表１に示す
配合組成に変えた以外は実施例１と同様にして貼付剤を
得た。表１に示すように実施例２〜６は高い薬物吸収性
を示した。これに対して、比較例１、２に示すように、
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレレートあるいは
ミリスチン酸イソプロピル単独では薬物吸収性が不十分
である。また比較例３に示すように吸収促進剤がない場
合、薬物吸収性が不十分である。

【００２４】

【表１】

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 (72)発明者 村上 敏史 東京都立川市高松町１丁目100番地 帝三 製薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C076 AA74 BB31 CC01 DD08F DD08N DD38N DD43N DD45N DD46N EE10A FF03 FF05 FF34 4C086 AA01 AA02 CB23 MA03 MA05 MA32 MA63 NA11 ZA08

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 柔軟な支持体の片面に薬物と経皮吸収促
   進剤及び粘着剤からなる粘着剤層が設けられた貼付剤に
   おいて、（ｉ）該薬物が、塩酸ブプレノルフィン及び／
   又はブプレノルフィンであり、（ii）該経皮吸収促進剤
   が、オキシエチレンユニット数が６以上２０以下であり
   かつ脂肪酸エステルの炭素数が１２以上１８以下である
   ポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステルと、
   脂肪酸の炭素数が１２以上１８以下でかつ室温で液状の
   高級脂肪酸エステル、分子量が６０以上１８０以下でか
   つ室温で液状の多価アルコール、乳酸、及びトリアセチ
   ンからなる群より選ばれる少なくとも一種との混合物で
   あり、（iii）該粘着剤が、アクリル系粘着剤であるこ
   とを特徴とする貼付剤。
2. 【請求項２】 該経皮吸収促進剤において、（ｉ）ポリ
   オキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステルの含有量
   が、粘着剤層全体の１重量％以上２０重量％以下であ
   り、（ii）高級脂肪酸エステル、多価アルコール、乳
   酸、及びトリアセチンからなる群より選ばれる少なくと
   も一種の含有量が、粘着剤層全体の５重量％以上４９重
   量％以下であり、かつ（iii）（ｉ）及び（ii）の混合
   物の含有量が、粘着剤層全体の６重量％以上５０重量％
   以下である請求項１に記載の貼付剤。