JP2001500525A - ２−メチル−チアゾリジン−２，４−ジカルボン酸及びパラセタモールからなる化合物調製物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸とパラセタモールとの組合せを含むことを特徴とする薬剤に関する。本発明は、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸とパラセタモールとの組合せの、鎮痛剤及び／又は解熱剤としての使用にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ２−メチル−チアゾリジン−２，４−ジカルボン酸及びパラセタモールからなる 化合物調製物 本発明は、２−メチル−チアゾリジン−２，４−ジカルボン酸とパラセタモー ルとの組合せを含むことを特徴とする医薬品に関する。 広く用いられる鎮痛薬、パラセタモール（アセトアミノフェン）は、肝臓及び 腎臓細胞を破壊する。パラセタモールの毒性は化学反応性の代謝物、Ｎ−アセチ ル−ｐ−ベンゾキノニミン(NAPQI)により引きおこされる。この代謝物は、これ により脱活性化される酵素のような細胞タンパク質に結合する。更に、高い投与 量のパラセタモールは酸素ラジカルの濃度を増加させ、それは毒性の影響に対す る細胞の防御システムを破壊する。細胞の防御メカニズムが害され、細胞が破壊 される程度は、血漿中で及び直接、組織中で特定の物質を測定することによって 評価することができる。このようなインジケーター物質の例は、血漿中の乳酸デ ヒドロゲナーゼ(LDT)、酵素、又はトランスアミナーゼ、アラニンアミノトラン スフェラーゼ（AlAT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AspT）、並 びにシステイン、シスチン、マロニルジアルデヒド、グルタチオン、スルフヒド リル基を含むタンパク質の蓄積、及びスルフヒドリル基を含むより小さな物質の 蓄積である。 パラセタモールの中毒に対する最も広範囲の解毒剤はＮ−アセチルシステイン である。しかしながら、パラセタモール及びＮ−アセチルシステインの化合物調 製物は知られていない。Ｎ−アセチルシステインは低毒性医薬品であると一般に 受け入れられている。しか しながら、いくつかのわずかに知られる報告は、Ｎ−アセチルシステインが有す る毒性の危険性が過小評価されているという事実を指摘する（Estrela，J.M.，S aez，G.T.，Such，L．and Vina，J.，Biochem.Pharmacol．32:3483-3485(1983) ，and Vina，J.，Romero，F.J.，Saez，G.T．and Pallardo，F.V.，Experientia 39:164-165(1983)）。研究者らは、Ｎ−アセチルシステインが毒性応答を誘発 し得るという事実のため、代わりのものを見い出そうとくり返し試みた。Ｌ−シ ステイン自体を適用することは絶対的に不適当である。なぜならこのアミノ酸は 極めて毒性であり、脳細胞を殺すからである（Karlsen，R.L.，Grofova，Y.，Ma lthe-Sorensen，D．and Farnum，E.，Exp.Brain.Res．208:167-180(1981)）。こ の毒性は、いわゆるプロドラッグ、即ち有効なアミノ酸が体内の制御された方法 で放出される祖先医薬品を適用するなら回避することができる。 本発明の問題は、鎮痛性及び解熱性が証明されているパラセタモールの細胞毒 性を減少させることができる化合物調製物を供することである。 この問題は、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸とパラセタモー ルとの組合せ並びに医薬として無害な基質、アジュバント及び／又は添加物を含 むことを特徴とする医薬品を供することにより、本発明により解決される。 驚くことに、２−メチル−チアゾリジン−２，４−ジカルボン酸は、生物内で フリーラジカルの形成を減少させ、スルフヒドリル基の濃度を増加させることが 見い出された。これにより、この化合物は細胞保護及び抗炎症効果を有する。そ れゆえ、この物質は、今まで知られている全ての化合物、例えばＮ−アセチルシ ステインより明らかに優れている。２−メチル−チアゾリジン−２，４−ジカル ボン酸を用いることは、Ｎ−アセチルシステインから知られている毒性の副作用 をかなり減少させることができる。 完全に無害な生理物質であるピルベートはＬ−システインが２−メチル−チア ゾリジン−２，４−ジカルボン酸から遊離される時に副産物として形成される。 それゆえ、Ｎ−アセチルシステインと異なり、２−メチル−チアゾリジン−２， ４−ジカルボン酸は極めて十分に許容される。ピルベートが保護効果を有すると いう示唆さえある(Rastellini，C.，Cicalese，L.，Zeevi，A.，Mattes，C.，St auko，R.T.，Starzl，T.E．and Rao，A.S.，Transplant.Proceed．27:3383-3384 (1995))。ピルベートは、グルコースから生理学的に形成され、細胞のエネルギ ーを生産するためのトリカルボン酸サイクルに必要である。それゆえ、体の細胞 内のＬ−システインのゆっくりとした酵素の遊離は、Ｎ−アセチルシステインと 比べてより持続的効能についての希望を生ずるであろう遅延効果を有する。 驚くことに、２−メチル−チアゾリジン−２，４−ジカルボン酸及びパラセタ モールの組合せでの処理が、細胞の防御システムの破壊を防ぐばかりでなく、２ −メチル−チアゾリジン−２，４−ジカルボン酸及びパラセタモールの混合物の 持続的効能を作り出すことが見い出された。これは、２−メチル−チアゾリジン −２，４−ジカルボン酸からのＬ−システインの酵素により制御された放出を示 す。更に、２−メチル−チアゾリジン−２，４−ジカルボン酸及びパラセタモー ルの組合せを用いる単一療法の後の発見は、この物質が肝臓により十分に許容さ れることを示す。 本発明の医薬品は、経口、直腸、皮下、静脈内又は筋内投与のためにデザイン することができる。 本発明の医薬品は、一般的な固体又は液体基質又は希釈剤及び医薬品工学の通 常用いられるアジュバントを用いて一般に知られてい る方法において作られ、ここでそれらの投与量は意図した適用による。好ましい 調製物は経口投与に適した適用の形態である。このような適用の形態には、錠剤 、フィルム錠剤、ロゼンジ、カプセル、丸剤、粉末、溶液もしくは懸濁液、又は デポ−システムがある。 注入溶液のような非経口調製物ももちろん考慮される。他の適切な調製物の例 は坐剤である。 各々の錠剤は、例えば活性成分を、周知のアジュバント、例えば不活性希釈剤 、例えばデキストロース、糖、ソルビトール、マンニット、ポリビニルピロリド ン、ブラスティング剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸、結合剤、例えば デンプン又はゼラチン、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク及び ／又はデポ−効果を作るための剤、例えばカルボキシルポリメチレン、カルボキ シメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリビニルアセテ ートと混合することにより作ることができる。錠剤は、多層からなってもよい。 従って、ロゼンジは、錠剤と同様の方法で作られたコアを、ロゼンジコーティ ングに典型的に用いられる剤、例えばポリビニルピロリドン又はシェラック、ア ラビアガム、タルク、二酸化チタン、又は糖でコーティングすることによって作 ることができる。ロゼンジコーティングは、多層からなってもよく、錠剤につい て上述されるアジュバントを更に用いることができる。 本発明の活性剤を伴う溶液又は懸濁液は、甘味剤、例えばサッカリン、シクラ メート又は糖及び芳香化剤、例えばバニリン又はオレンジ抽出液を更に含んでも よい。それらは、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース又は防 腐剤、例えばｐ−ヒドロキシベンゾエートを更に含んでもよい。活性成分を含む カプセルは、例えば活性剤を、不活性担体、例えばラクトース又はソルビトール と混合して、それをゼラチンカプセルにつめることにより、作ることができる。 適切な坐剤は、例えば各々の基質、例えば中性脂肪もしくはポリエチレングリ コール又はそれらの誘導体と混合することにより作ることができる。 以下の例は、本発明をより詳細に説明するであろう。 実施例１ 時間−投与量依存性の測定 方法： ２−メチル−チアゾリジン−２，４−カルボン酸（CP）及びパラセタモール（ AA）の組合せの時間及び投与量の相互依存性を、まず第１に、マウスの生体内条 件下で測定し；体重１kg当り2.4mmolのCPの投与量まで毒性効果がないことが見 い出された。マウスを１kg当り1.2mmolのCpを用いてプレ処理し、12時間後に、 それらを対照溶液又は体重１kg当り600mgのパラセタモールでi.p.処理した。肝 臓の組織及び血液を更に３時間後に抽出し、そしてインジケーター物質を測定し た。 発見： 肝臓組織中のグルタチオン濃度は、体重１kg当り1.2又は2.4mmolの２−メチル −チアゾリジン−２，４−ジカルボン酸の適用後１時間以内にかなり上昇した。 この増加は、12時間後にもまだ検出することができた（表１）。この持続的効果 は、アミノ酸、Ｌ−システインが肝臓細胞内で２−メチル−チアゾリジン−２， ４−ジカルボン酸から遊離され、このアミノ酸が毒性の影響に対するその防御シ ステムの決定的な構成物であるという事実により説明することができる。グルタ チオンはＬ−システインを含み、Ｌ−システインの天然の貯蔵所として考えるこ とができる。 パラセタモール（体重１kg当り600mg）の一回の投与は、肝細胞破壊の反映と して３時間以内に肝臓（AlAT，Aspt）から遊離される血清中の酵素の大きな増加 を生ずる。更に、酸素ラジカルの濃度は増加した一方、スルフヒドリル基、遊離 システイン及びグリコーゲンの濃度は劇的に減少した。 ２−メチル−チアゾリジン−２，４−ジカルボン酸(1.2mmol／体重１kg)での プレ処理は、血清中の肝臓の酵素の増加を抑制し、かつスルフヒドリル基の減少 を削減した。システイン及びグリコーゲンは肝臓組織内でかなり増加した。酸素 ラジカルの形成はかなり減少した。 実施例２ 永久肝細胞系での試験管内テスト パラセタモールの細胞毒性及び２−メチル−チアゾリジン−２，４−ジカルボ ン酸の保護作用を永久肝細胞系(HepG2細胞)でテストした。細胞を、パラセタモ ール（１mM）を含む培地中で10日、維持した。別の細胞のグループを、パラセタ モール及び２−メチル−チアゾリジン−２，４−ジカルボン酸の両方を含む培地 中で同様に処理した。インジケーター物質の濃度を、露出の期間の終わりに測定 した（表３）。HepG2細胞のパラセタモール（AA）での処理によりフリーラジカ ルが増加し、それは、２−メチル−チアゾリジン−２，４−ジカルボン酸(CP)( ２mM)での同時の処理により防止された。Ｌ−システイン及びシスチン濃度はAA への露出の直後に下降した。この効果も、２−メチル−チアゾリジン−２，４− ジカルボン酸により補われるより大きかった。他のインジケーター物質の濃度は 、選択した条件下で変化しなかった。それゆえ、後者の実験について、より高い AA濃度を選択することが推奨される。 細胞培養での発見は、肝細胞モデルにおける高濃度のパラセタモ ールに対する２−メチル−チアゾリジン−２，４−ジカルボン酸の保護効果を確 認する。

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Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．２−メチル−チアゾリジン−２，４−ジカルボン酸とパラセタモールとの 組合せ、並びに医薬として無害の基質、アジュバント、及び／又は添加物を含む ことを特徴とする医薬。 ２．２−メチル−チアゾリジン−２，４−ジカルボン酸とパラセタモールとの 組合せの、鎮痛剤及び／又は解熱剤としての使用。