JP2001500872A - ジチオエーテルを用いたカルボプラチンの毒減少効果 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 カルボプラチンの毒作用、特に脊髄抑制及び嘔吐を減少するために、式（Ｉ）Ｒ₁−（ＣＨ₂）_n−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ₂）_m−Ｒ₂（式中、Ｒ₁及びＲ₂のそれぞれがＳＯ₃Ｈ又はＰＯ₃Ｈ₂を意味し、かつｍ及びｎのそれぞれが１、２、３又は４を意味する）で表されるジチオエーテル又は薬剤として受け入れられるその塩、好ましくはジナトリウム−２，２’−ジチオビス（エタンスルホネート）（ジメスナ）が、カルボプラチンとの組合せで患者に実質的に同時か、又は引き続いて投与され、ジチオエーテルとカルボプラチンが患者の血液中に共存する。本発明はカルボプラチンとジチオエーテルとを含む組成物をも含む。

Description

【発明の詳細な説明】 ジチオエーテルを用いたカルボプラチンの毒減少効果 発明の分野 本発明は保護剤としてジチオエーテルを用いたカルボプラチン（シス−ジアミ ン−１，１−シクロブタンジカルボキシレート−白金II、ＣＢＤＣＡ、ＪＭ−８ 及びＮＳＣ２４１２４０）毒性の減少に関する。 発明の背景 カルボプラチン（以降、［ＣＢＤＣＡ」又は「ＣＢＰ」と略称する）は、肺、 頭及び首、卵巣、食道、嚢、精巣及びその他の癌治療に、他の抗癌剤との組合せ で通常使用される抗癌剤として広く用いられている。カルボプラチンの毒により 投与が制限される一般かつ最も重要なものの１つは、血液毒である。特に、脊髄 抑制（骨髄内に形成される血液要素の低下）が血小板減少、好中球減少、白血球 減少症及び種々の貧血症の形でしばしば発症される。カルボプラチン原因による 他の大きな毒性は胃腸（吐き気及び嘔吐）関連のものである。 カルボプラチンが細胞性ＤＮＡのある核酸配列と反応し、最初にシクロブタン ジカルボキシレート（ＣＢＤＣ）配位子及び／又は塩化物の部分的又は完全な置 換により活性種への化学的変換を受ける。モノクロロ及びジクロロ種は、ＤＮＡ のイミダゾールの窒素と反応 して癌細胞に対抗して作用すると信じられている。これらのクロロ種は生体内で 代謝され活性のヒドロキシ種になると信じられている。 カルボプラチンはシスプラチンに似ず体内で比較的安定である。そのシクロブ タンジカルボキシレート（ＣＢＤＣ）基はカルボプラチンに対して、入ってくる 求核性試薬による置換に敏感とならないように作用する。カルボプラチンはＤＮ Ａに対しての活性がシスプラチンより弱い。事実、その作用は他の抗癌薬との組 み合わせにおいて通常起こっている。シスプラチンとの組み合わせでは腎毒性を 引き起こすのは軽減されるけれども、脊髄毒及び胃腸毒は増加する。まず最初に 考えられうることは、活性クロロ種を持つカルボプラチンはシスプラチンと類似 の挙動をするはずであり、それ故それと同様にさらに代謝されるということであ る。しかしながら、以下のこと、即ちカルボプラチン原因の毒（骨髄及びＧＩ路 細胞）により殆ど逆に影響される体内細胞は、シスプラチン（腎細胞）により殆 ど逆に影響される体内細胞と異なり、カルボプラチンはシスプラチンと同じでは ない。このように、毒に応答する代謝種は同じではない。それ故、カルボプラチ ン用の保護剤を見出すことは、シスプラチン慣用の保護剤とは、相違するもので 、かつ新規な課題である。 発明の概要 式：Ｒ₁−（ＣＨ₂）_n−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ₂）_m−Ｒ₂ （Ｉ） （式中、Ｒ₁及びＲ₂のそれぞれがＳＯ₃Ｈ又はＰＯ₃Ｈ₂を意味し、かつｍ及びｎ のそれぞれが１、２、３又は４を意味する）で表されるジチオエーテル又は薬剤 として受け入れられるその塩が、カ ルボプラチンに適合した保護剤であることが見出された。 本発明は当地の特許法に従って、異なる方法で表現されている。したがって、 本発明は薬剤の調製におけるジチオエーテルの使用を含み、その薬剤は患者にカ ルボプラチンとの組合せで実質的に同時か又は引き続いで投与するもので、そう することによりジチオエーテルとカルボプラチンが患者の血液中に共存し、ジチ オエーテルがカルボプラチンの毒を軽減するように作用する。本発明はさらにカ ルボプラチン治療に敏感な癌を煩っている患者を治療する方法をも含み、この方 法は上記のスケジュールで患者にジチオエーテルを投与することを含む。ジチオ エーテル含むものとカルボプラチン治療との組合せで癌を治療する薬剤も本発明 の範囲内である。好ましいジチオエーテルは、ナトリウム−２，２’−ジチオビ ス（エタンスルホネート）であり、以降ジメスナと略記する。 本発明はいかなる癌の治療に関しても有効であり、その治療はカルボプラチン を、特に上記に例示した癌に投与することからなるか、又はその投与を含む治療 である。 本発明は癌患者に投与するのに適合した組成物も含み、この組成物はカルボプ ラチン及び上記定義のジチオエーテルを含み、特にｐＨが２−６であって、無菌 の注射可能な溶液のものが好ましい。 好ましい具体例の記載 本発明に用いられる代表的なカルボプラチン処方は溶液である。この溶液はカ ルボプラチンの処方に適するか又は利便性のよいものならば、いかなる形態をも 取りうる。処方の形態は当然ながら、投 与の経路に依存し、投与は通常非経口、特に静脈内への、好ましくは注入による ものである。カルボプラチンは１４ｍｇ／ｍＬの水溶解性を有しているので、溶 媒は水溶液が好ましい。処方は通常０．０５ｍｇ／ｍＬからカルボプラチンの最 大溶解量までの量を含む。処方は（防腐剤として）マンニトールを含有すること もできる。さらに、他のぶ形剤及び／又は稀釈剤を含むこともできる。 カルボプラチン処方は通常２から６のｐＨ値を有する。約ｐＨ７の中性が最も 好ましくない。塩酸を含む薬剤的に受け入れられるいかなる酸をもｐＨ調整に使 用されうる。しかしながら、添加された塩素イオンのない又は少なくとも添加さ れた食塩からの塩素イオンが実質的に含まれない処方は優れた安定性が示されて い、る。反対に、シスプラチンは等張又は高張の生理的食塩水のような塩素イオ ン溶液中で注射用が良好に処方される。 ジチオエーテル保護剤は、カルボプラチンとは別に処方される。経口投与用に は錠剤、カプセル、カプレト、コロイド状の懸濁液又は溶液、又は患者が容易に 摂取できるような他の形態として処方される。非経口投与用には上記記載のよう な無菌の注射用溶液として処方されるのが好ましい。経口及び／又は非経口処方 は、水溶液又は水若しくは他の溶媒で再調合するのに適した凍結乾燥粉末として 貯蔵されうる。 以下には、主にジチオエーテルであるジナトリウム−２，２’−ジチオビス（ エタンスルホネート）（ジメスナ）に関連して論議するが、当業者は、式（Ｉ） の他のジチオエーテル、特に式（Ｉ）におけるｍ及びｎが１−３で、ナトリウム 塩の化合物に本発明の原理 を容易に適用できる。 好ましいジチオエーテルはスルホネート、特にその二ナトリウム塩であるが、 一ナトリウム、一カリウム、ナトリウム−カリウム、二カリウム、カルシウム、 及びマグネシウム塩も好ましいものに含まれる。そのジチオ基はカルボプラチン の反応性種を停止させる反応性求核試薬を提供し、かつスルホネート基は分子に 水溶性を授けるので、そのスルホネート基はホスホネート基に置き換え可能であ る。したがって、ジナトリウム−及びテトラナトリウム−２，２’−ジチオビス （エタンホスホネート）もまた本発明の使用には好ましいジチオエーテルである 。 ジチオエーテルの処方において、ジチオエーテルはジメスナとして、例えば３ ００ｍｇ／ｍＬまで水に溶けるので、水溶液が好ましい溶媒である。シチオエー テルの濃度は通常１ｍｇ／ｍＬから最大溶解度の量までである。原理的には、ジ チオエーテルの量が多量、例えば５００ｍｇ／ｍＬまで使用されれば、勿論溶解 性の問題が起こる可能性がある。処方は１種以上のぶ形剤及び／又は１種以上の 希釈剤を含みうる。 カルボプラチン／ジチオエーテルの組合せが、カルボプラチン効果のプロフィ ールとして述べられたように、種々の癌の治療としてひと又はひと以外の患者に 投与可能である。カルボプラチンは「単一の薬剤治療」（唯一の細胞毒又は抗癌 治療剤であるカルボプラチン）又は他の細胞毒、抗癌又は他の化学治療剤との組 合せで投与されうる。 典型的なカルボプラチン及びジチオエーテル処方は無菌状の静脈 注射、１回投与コンテナーとして調製される。双方とも経口にも投与可能である 。 ジチオエーテルはカルボプラチンの前、特に好ましくは５分から１時間前に投 与されるのが好ましい。ジメスナでは１５分から３０分前で著しい効果が見出さ れている。カルボプラチンとジチオエーテルとの組合せの投与は、一方又は双方 の投与の時間及び／又は投与量における調節を必要とする。治療における目標は 、生体内でのジチオエーテル濃度の最高とカルボプラチンの毒性代謝物濃度の最 高とを合致させることである。生体内で活性求核性種を生成するカルボプラチン の反応は緩慢ではあるが、この活性種はいくつかの細胞、特に骨髄及びＧＩ路細 胞に究極的には損傷を引き起こすので、カルボプラチンの前に、少なくともより 多くのジチオエーテルが投与されるべきであり、カルボプラチンの後では、時々 残りの、比較的少量のジチオエーテルの投与が望ましく、その結果緩慢に生成し 、又は長い間残留するカルボプラチンの活性求核性種に効果的に作用する。カル ボプラチンは体内では比較的長い半減期を持つ。保護剤の望ましくかつ必要な追 加的投与は、患者の白金の排出を注意深く監視し、体内からの薬の排出速度を評 価して決定される。 本発明はカルボプラチン及びジチオエーテル成分を、好ましくはｐＨが２から ６の水溶液として含む組成物の形で、少なくともジチオエーテルの１部を投与す ることも含むものである。そのような組成物の好ましい特色は、上記に個々の成 分において詳細に述べられている。 カルボプラチンはいかなる慣用の投与方法でも投与されうる。カ ルボプラチンの従来の投与量は、本発明が緩和する毒問題によってたびたび制限 されていたので、カルボプラチンの従来の投与量を超えることが可能と思われる 。カルボプラチンの投与は、通常０．３から４５ｍｇ／ｋｇ（相当するジチオエ ーテルの投与は２０から２５００ｍｇ／ｋｇであり、カルボプラチンの投与に大 ざっぱに比例して増加する）である。体の表面積との関連では、カルボプラチン が１００から１０００ｍｇ／ｍ²であり、ジチオエーテルが、１０００から４０ ，０００ｍｇ／ｍ²の範囲が提案される。 保護剤の毒は非常に少なく（式Ｉで表される全てのジチオエーテルについて、 非経口及び経口ＬＤ₅₀値が、通常の食卓塩の値よりも一般的に大きく、尿の排泄 により全て速やかに除去される）、大量の保護剤が経口又は非経口的に与えられ ることができ、いかなる残留カルボプラチン毒に対しても、一定不変かつ安全な 保護をつかさどる。したがって、治療に使われる典型的なカルボプラチンとジチ オエーテルの重量比率は、６：１から１０００：１、特に好ましくは２５：１か ら７００：１である。 以下に本発明の実施例を具体的に示すが、これにより本発明が制限されるもの ではない。使用されている「小瓶」は光の照射からカルボプラチンを保護する「 琥珀色の小瓶」を意味する。実施例１から４はカルボプラチンとジチオエーテル が共存の溶液に関するが、カルボプラチンは酸性のｐＨでそれぞれ別々に調合可 能であり、それぞれの有効成分は実施例の溶液に示されている。 実施例実施例 １ （ａ）２，２’−ジチオビス（エタンスルホネート）（ジメスナ）の調製 Ｌ．Ｌａｍａｉｒｅ及びＭ．ＲｅｉｇｅｒによりＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２６ ，１３３０−１，（１９６１）で報告されたように、ジナトリウム−２，２’− ジチオビス（エタンスルホネート）は、水中の２−メルカプトエタンスルホネー トを当モル量の沃度で酸化して調製された。式（Ｉ）の他のスルホネート−及び ホスホネート−ジチオエーテルも同様に調製可能である。（ｂ）ジメスナの安定性 調製したジメスナ５０ｍｇを水１ｍＬに溶解し、これに１Ｎ塩酸水溶液を加え 溶液のｐＨを１．５、２．０、３．０、４．０、５．０及び６．０に調節し、ま たは１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを８．０及び９．０に調節した。 溶液を室温で２４時間攪拌し、減圧下で水を除去し、残さを分光用の重水に溶解 した。陽子ＮＭＲスペクトルは対象物質に相当するピークのみを示した。ｐＨ１ ．５の溶液を１００℃で１０分間加熱しても陽子ＮＭＲスペクトルに変化はなか った。これらのデータは、ジメスナがｐＨ１．５から９．０の水溶液で安定であ ることを示している。（ｃ）カルボプラチン及びジメスナの無菌溶液の調製 純粋の塩酸（９９．９９９％）を無菌で、注射可能の乳酸加リンゲル（ＬＲ） 液（米国薬局方）に添加し、２．０から６．０のｐＨを得た。上記ＬＲ溶液１ｍ Ｌ当たり純粋のカルボプラチン１ｍｇを添加し、室温の暗所で約６０から９０分 間攪拌（１５００から２５００ｒｐｍ）して完全に溶解した。次に、上記調製の 溶液１ｍＬ当 たり１５ｍｇのジメスナを加え、完全に溶解するまで混合物を攪拌した。さらに 純粋の塩酸を添加して、最終のｐＨを２．０から６．０に調製した。溶液を無菌 の０．２ミクロン濾布（ＶＷＲ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃより入手）で濾過して無 菌化し、無菌の注射小瓶に貯蔵した。それぞれの小瓶は、溶液ｍＬ当たりカルボ プラチン約０．９ｍｇ及びジメスナ１４．３ｍｇを含んでいた。実施例 ２ 無菌で、注射可能の乳酸加リンゲル（ＬＲ）液（米国薬局方）水溶液に、その 水溶液ｍＬ当たりジメスナ１５ｍｇを添加した。室温で５から１０分間攪拌（１ ５００から２５００ｒｐｍ）し、ジメスナを完全に溶解できた。純粋の塩酸（９ ９．９９９％）を添加して溶液のｐＨを２．０から６．０に調節した。ジメスナ 溶液１ｍＬ当たり純粋（９８．０％）のカルボプラチン１ｍｇを添加し、その混 合物が完全に溶解するまで暗所で攪拌した。以下の調合は実施例１（ｃ）と同様 に行って、ほぼ同じ組成物の溶液を得た。それぞれの小瓶は、注射溶液ｍＬ当た り約１．０ｍｇのカルボプラチン及び１４．３ｍｇのジメスナを含んでいた。実施例 ３ ０．５ｍｇ／ｍＬのカルボプラチン及び３０ｍｇ／ｍＬのジメスナを用いるこ とを除いて実施例１（ｃ）を繰り返した。それぞれの小瓶は、注射溶液ｍＬ当た り約０．５ｍｇのカルボプラチン及び１２．９ｍｇのジメスナを含んでいた。実施例 ４ 純粋のマンニトール（Ａｌｄｒｉｃｈ化学会社製９９＋％純度） をＬＲ溶液に溶解し、濃度１．０％ｗ／ｖのマンニトールを得、３０ｍｇ／ｍＬ のジメスナを用いることを除いて実施例１（ｃ）を繰り返した。それぞれの小瓶 は、注射溶液ｍＬ当たり約１．０ｍｇのカルボプラチン及び１２．９ｍｇのジメ スナを含んでいた。実施例 ５ カルボプラチン毒減少のためのジメスナの使用 ビーグル成犬を用いカルボプラチン毒の減少についてのジメスナの効力を決定 するための実験を行った。ジメスナの投与又は不投与とカルボプラチンの投与量 を変えて毒の影響を試験した。使用したカルボプラチンは、「パラプラチン」（ Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ製）の水溶液小瓶で、５から１０分 間かけて静脈にゆっくり滴下注入した。凍結乾燥のジメスナを再び水溶液とし、 カルボプラチンの３０分前に静脈注射した。 表１は試験の投与条件を示し、それぞれのグループは２匹の動物で、雄１匹と 雌１匹で構成されていた。 その投与量が投与された後、動物達を注意深く観察し、組織検査のために３０ 日間飼育した。組織をスライドガラスに採取し、形を整え、処理し、染色し以下 の、すなわち胸腺、心臓、肺、胃、十二指腸、空腸、結腸、膵臓、肝、腎臓、尿 、嚢、精巣、卵巣、脾、腸間膜及び下顎のリンパ結節、骨髄、座骨神経、及び全 ての肉眼的病変のための調製を行った。発見した病変を厳格に１から５の５段階 に分けて評価した。結果 ４５ｍｇ／ｋｇのカルボプラチンのみを投与されたコントロールグループ１の ２匹、及び３０ｍｇ／ｋｇのカルボプラチンのみを投与されたコントロールグル ープ３の雌からなる３匹の犬は、死ぬか又は３０日の前に重体となり犠牲となっ た。コントロールグループ ３、５及び７の他の犬の大抵は、中度から重度の大腿骨の骨髄の細胞減少、中度 から重度の胸腺のリンパ減少、及び他の微細な病変、特に胃腸系の病変を示した 。ジメスナを与えられたグループ２、４、６及び８の犬達は、大腿骨の骨髄の細 胞減少または胸腺のリンパ減少を示さなかった。カルボプラチンの致命的量の投 与を受けたグループ２の犬達は、生き残り、極く僅かなリンパ減少を示したのみ で、骨随の細胞減少は示さなかった。ジメスナのみを与えられたコントロールグ ループ９の犬達は、生理学的な変化を一切示さなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 レディ，ダシャラッサ，ガウラバラム アメリカ合衆国，78248 テキサス州 サ ンアントニオ，ジャンクション リッジ 1715 (72)発明者 シーサラムル，ペダイアーガリ アメリカ合衆国，78248 テキサス州 サ ンアントニオ，フォーン ヘブン 1207 (72)発明者 ムラリ，ダナバラン アメリカ合衆国，78230 テキサス州 サ ンアントニオ，ヴァンス ジャクソン 11146

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 Ｒ₁−（ＣＨ₂）_n−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ₂）_m−Ｒ₂ （Ｉ） （式中、 Ｒ₁及びＲ₂のそれぞれがＳＯ₃Ｈ又はＰＯ₃Ｈ₂を意味し、かつ ｍ及びｎのそれぞれが１、２、３又は４を意味する）で表されるジチオエーテ ル又は薬剤として受け入れられるその塩を、カルボプラチンとの組合せで患者に 実質的に同時か、又は引き続いて投与することにより、 ジチオエーテルとカルボプラチンが患者の血液中に共存し、かつ ジチオエーテルがカルボプラチンの毒を軽減するように作用することを特徴と するジチオエーテル又は薬剤として受け入れられるその塩の使用。 ２．ジチオエーテルが、カルボプラチン投与の前に患者に投与されることを特徴 とする請求項１記載の使用。 ３．ジチオエーテルが、カルボプラチン投与の５分乃至１時間前に投与されるこ とを特徴とする請求項２記載の使用。 ４．ジチオエーテル及びカルボプラチンが、共に静脈又は経口のどちらかに投与 されることを特徴とする請求項１乃至３いずれか記載の使用。 ５．投与されるジチオエーテルとカルボプラチンの重量割合が、２５：１乃至７ ００：１であることを特徴とする請求項１乃至４いず れか記載の使用。 ６．シチオエーテルが、式（Ｉ）で表され、ｍ及びｎが１乃至３を表す化合物の ナトリウム塩を意味することを特徴とする請求項１乃至５いずれか記載の使用。 ７．ジチオエーテルが、式（Ｉ）で表され、ｍ及びｎが２を表し、Ｒ₁及びＲ₂が ＳＯ₃Ｈを表す化合物のナトリウム塩であるジメスナを意味することを特徴とす る請求項６記載の使用。 ８．ジメスナが、カルボプラチンの１５乃至３０分前に投与されることを特徴と する請求項７記載の使用。 ９．請求項１、６又は７記載のカルボプラチン及びジチオエーテルを含むことを 特徴とする癌患者の投与に適した組成物。 10．ｐＨが２乃至６の無菌で注射可能の水溶液又は懸濁液であることを特徴とす る請求項９記載の組成物。 11．ジチオエーテルとカルボプラチンの重量割合が、２５：１乃至７００：１で あることを特徴とする請求項１０記載の組成物。 12．請求項９乃至１１いずれか記載の癌治療用組成物。