JP2001502319A - 成長ホルモンの放出を促進するベンズオキセピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式： （式中、Ｒ¹は３−アゼチジニル基、４−ピペリジル基あるいは、式：−Ｙ−ＮＨＲ⁴で示される基、（式中Ｒ⁴は水素またはアミノ保護基であり、Ｙは低級アルキレン基またはシクロ（低級）アルキレン基である。）Ｒ²はシアノ基であり、Ｒ³はアリール基；Ｒ²はエステル化されたカルボキシ基であり、Ｒ³はアル（低級）アルキル基；またはＲ²とＲ³は互いに結合して、 （式中、Ｒ⁵はアシル基である。）を形成し、Ａは−(ＣＨ₂)_n−（式中、ｎは２，３または４）、ビニレン基またはブテニレン基、Ｘは結合または低級アルキレン基および

Description

【発明の詳細な説明】 成長ホルモンの放出を促進するベンズオキセピン誘導体 技術分野 本発明は、新規の誘導体およびそれらの医薬として許容しうる塩に関する。 背景技術 この分野においては、従来、例えば下記の一般式で示される化合物が知られて いる。 発明の開示 本発明は新規の誘導体に関する。特に、成長ホルモン放出促進活性のような薬 理活性を有する新規の誘導体およびそれらの医薬として許容しうる塩、該新規の 誘導体またはその塩の製造方法、該新規の誘導体またはそれらの医薬として許容 しうる塩を活性成分として含有する医薬組成物、該新規の誘導体またはそれらの 医薬として許容しうる塩の医薬としての使用に関する。 従って、本発明の目的は成長ホルモン放出促進活性のような薬理活性を有する 有益な新規誘導体および医薬として許容しうる塩を提供することである。 本発明の別の目的は該新規の誘導体およびそれらの医薬として許容しうる塩の 製造方法を提供することである。 本発明のさらなる目的は該新規の誘導体またはそれらの医薬として許容しうる 塩を活性成分として含有する医薬組成物を提供することである。 本発明のさらに別の目的は該新規誘導体またはその医薬として許容しうる塩を ヒト及び動物の成長ホルモンの放出活性を促進する医薬としての用途を提供する 。これらは、α２又はβ３アドレナリン作用性アゴニストと組み合わせて肥満の 、副甲状腺ホルモンと組み合わせて骨粗鬆症の、インスリン様成長因子１と組み 合わせて窒素浪費異化謝効果の成長遅延、腎不全、精神分裂症、睡眠障害、骨格 異形成症、うつ症、アルツハイマー病、肺機能不全、高インスリン血症、潰瘍、 関節炎、心機能不全、老人の体力回復、ＡＬＳ、成人における成長ホルモン不足 、小児における成長ホルモン不足を含む生理的低身長、ターナー症候群、子宮内 成長遅延、カヘキシーと癌やエイズによる蛋白質減少、そしてまた免疫系の刺激 及び外傷治療又は骨折修復の促進、筋力の改善等の治療にも有用である。 本発明の目的化合物は、次の一般式（Ｉ）によって示すことができる。 （式中、Ｒ¹は３−アゼチジニル基、４−ピペリジル基あるいは、 式：−Ｙ−ＮＨＲ⁴で示される基、 （式中Ｒ⁴は水素またはアミノ保護基であり、Ｙは低級アルキレン基または シクロ（低級）アルキレン基である。） Ｒ²はシアノ基であり、Ｒ³はアリール基； Ｒ²はエステル化されたカルボキシ基であり、Ｒ³はアル（低級）アルキル基；ま たはＲ²とＲ³は互いに結合して、 （式中、Ｒ⁵はアシル基である。） を形成し、 Ａは−（ＣＨ₂）_n−（式中、ｎは２、３または４）、ビニレン基またはブテニレ ン基、 Ｘは結合または低級アルキレン基および 本発明の目的化合物（Ｉ）である新規の誘導体は次の方法により製造できる。 製造法１製造法２製造法３製造法４（式中Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ａ，ＸおよびＹはそれぞれ前と同じであり、 Ａ¹はビニレン基またはブテニレン基および Ａ²はエチレン基またはテトラメチレン基である。） 化合物（Ｉ）の医薬として許容される塩は、慣用の無毒性の塩であって、例え ば無機酸との付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）、 有機酸との付加塩（例えば、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸 塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン 酸塩など）などのような酸付加塩、アミノ酸との塩（例えば、アスパラギン酸塩 、グルタミン酸塩など）などが挙げられる。 目的化合物（Ｉ）は不斉炭素原子および二重結合に基づく光学異性体および幾 何異性体などの立体異性体を含むことがあるか、そのような異性体またはその混 合物は本発明の範囲に含まれる。 出発化合物（II）および（IV）またはその塩は後述の製造例において記載した 方法または慣用の方法によって製造することができる。 本明細書の上記および以下の記載において、本発明の範囲内に含まれる種々の 定義の好適な例および説明を以下に詳細に説明する。 「低級」とは、他に指示しない限り、１から６個の炭素原子、好ましくは１か ら４個の炭素原子を意味する。 「アミノ保護基」としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバ ロイル、ヘキサノイル等の低級アルカノイル基、例えばクロロアセチル、ブロモ アセチル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセチル等のモノ（もしくはジもし くはトリ）ハロ（低級）アルカノイル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシ カルボニル、プロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−ペンチルオ キシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、 カルバモイル基、例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイル等のアロイル基、 例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル等のアル（低級）アルカノイル 基、例えばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等のアリールオキ シカルボニル基、例えばフェノキシアセチル、フェノキシプロピオニル等のアリ ールオキシ（低級）アルカノイル基、例えばフェニルグリオキシロイル、ナフチ ルグリオキシロイル等のアリールグリオキシロイル基、例えばベンジルオキシカ ルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ ル等の、適当な置換基を有してもよいアル（低級）アルコキシカルボニル基、等 のアシル基、例えばベンジリデン、ヒドロキシベンジリデン等の置換基を有する または非置換アル（低級）アルキリデン基、例えばベンジル、フェネチル、ベン ズヒドリル、トリチル等のモノ（もしくはジもしくはトリ）フェニル（低級）ア ルキル基のようなアル（低級）アルキル基等が挙げられる。 好適な「アシル基」としては、カルバモイル、脂肪族アシルおよび芳香環また は複素環を含むアシル基が挙げられる。 このアシル基例えば有機カルボン酸、有機炭酸、有機硫酸、有機スルホン酸、 そしてカルボン酸から誘導される。 好適な該アシルは次のように例示できる。 カルバモイル； 低級または高級アルカノル基（例えばホルミル、アセチル、プロパノイル、ブ タノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２、２−ジメチルプロパノ イル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、 アンデカノイル、ドデカノイル、トリダカノイル、テトラデカノイル、ペンタデ カノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカ ノイル、イコサノイル等）、低級または高級シクロアルキルカルボニル基（例え ばシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボ ニル、シクロヘキシルカルボニル等）、低級または高級アルカネスホニル基（例 えばメタンスルホニル、エタンスルホニル等）、低級または高級アルコキシスル ホニル基（例えばメトキシスルホニル、エトキシスルホニル等）の脂肪族アシル 基等； アロイル基（例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイル等）、アル（低級） アルカノイル基（例えばフェニル（低級）アルカノイル等）の芳香アシル基等が 挙げられる。 上記に挙げられたアシル部分については１から５の同じ、もしくは異なる好適 な置換基、例えばハロゲン基（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、低級 アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ チル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、低級アルコキシ基（例えばメトキ シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチ ルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ヒドロキシ基、カルボキシ基、保護されたヒド ロキシ基、保護されたカルボキシ基、モノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ（低 級）アルキル基、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノ基（例えばＮ、Ｎ−ジメチ アミノ、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジブチ ルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジペンチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジヘキシルアミノ、Ｎ−メチル −Ｎ−ブチルアミノ等）等が挙げられる。 好適な「アリール基」としてはフェニル、トリル、キシリル、メシチル、クメ ニル、ナフチル等が挙げられ、その中で好ましいものはＣ₆−Ｃ₁₀のアリール基 で、最も好ましいものはフェニル基である。 エステル化されたカルボキシ基のエステル部分の好適な例としては、例えばメ チルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブ チルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ペンチルエス テル、ヘキシルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等が挙げられる。 好適な「アル（低級）アルキル基」としては、トリチル、ベンズヒドリル、ベ ンジル、フェニチル等が挙げられる。 好適な「低級アルキレン基」としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ト リメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチレン、メチルト リメチレン、ジメチルメチレンなどの１から６個の炭素原子を有する直鎖または 分枝鎖の低級アルキレンが挙げられる 好適な「シクロ（低級）アルキレン基」としてはシクロプロピレン、シクロペ ンチレンおよびシクロヘキシレンが挙げられる 目的化合物の好ましい実施態様は以下のとおりである。 であり、 Ｒ¹は３−アゼチジニル基、４−ピペリジル基または、 式：−Ｙ−ＮＨＲ⁴で示される基 ［式中、Ｒ⁴は水素またはアシル基（例えば低級アルコキシカルボニル基等）、 そしてＹは低級アルキレン基またはシクロ（低級）アルキレン基である。］ Ｘは結合または低級アルキレン基および ［式中Ｒ⁵はアシル基（例えばアルカンスルホニル基等）、 目的化合物（Ｉ）の製造法について、以下、詳細に説明する。 製造法１ 目的化合物（１）またはその塩は、化合物（II）またはカルボキシ基における その反応性誘導体またはその塩を化合物（III）またはアミノ基におけるその反 応性誘導体またはその塩と反応させることによって製造できる。 出発化合物（II）またはその塩は新規であり、後述の製造例またはその類似の 方法によって製造できる。 化合物（II）のカルボキシ基の好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物 、酸無水物、活性アミド、活性エステル等が挙げられる。反応性誘導体の好適な 例としては酸塩化物；酸アジド；、置換燐酸（例えばジアルキル燐酸、フェニル 燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸等）、ジアキル燐酸、 亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、アルキル炭酸、（低級）アルカンスルホン酸（例えば メタンスルホン酸等）、脂肪族カルボン酸（例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、 イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロ ロ酢酸等）もしくは芳香族カルボン酸（例えば安息香酸等）等の酸との混合酸無 水物；対称無水酸、イミダゾ−ル、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール 、トリアゾールもしくはテトラゾールとの活性アミド；活性エステル（例えばシ アノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ₃ ）₂Ｎ⁺＝ＣＨ−］エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニ トロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニ ルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル 、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエス テル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレシルチオエステル、カルボキ シメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピ ペリジルエステル、８−キノリルチオエステル等）；もしくはＮ−ヒドロキシ化 合物（例えばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１ Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド 、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等）のエステル等を挙げることが できる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物（II）の種類に応じてこれら の中から適宜選択することができる。 化合物（II）およびその反応性誘導体の好適な塩としては、アルカリ金属塩（ 例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム 塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩、有機塩基塩（例えばトリメチルアミ ン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン 塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）等のような塩基性塩、および化合 物（１）について例示した酸付加塩を挙げることができる。 化合物（III）のアミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物（III ）とアルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物との反応によって生成されるシ ッフ塩基型イミノまたはそのエナミン型互変異性体；化合物（III）とビス（ト リメチルシリル）アセドアミド、モノ（トリメチルシリル）アセドアミド、ビス （トリメチルシリル）尿素等のシリル化合物との反応によって生成される誘導体 ；化合物（III）を三塩化燐またはホスゲンと反応させて生成される誘導体等を 挙げることができる。 化合物（III）とその反応性誘導体の好適な塩としては、化合物（Ｉ）に例示 したものが挙げられる 反応は通常、水、アルコール（例えばメタノール、エタノール等）、アセトン 、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、 テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン等 の慣用の溶媒、または反応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒中で行うこ とができる。これらの溶媒中、親水性溶媒は、水との混合物として使用すること もできる。 この反応で、化合物（II）を遊離酸の形またはその塩の形で使用する場合、反 応は慣用の縮合剤の存在下で行うことが好ましく、縮合剤の例としては、カルボ ジイミド類またはその塩（例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、 Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキ シル−Ｎ’−（４−ジ一エチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ− エチル−Ｎ’−（３−ジーメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたはその塩 酸塩）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス−（２−メチルイミダゾール）；ジフェニル 燐酸アジド、ジエチル燐酸シアニド、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル ）塩化ホスフィン等；Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−カルボニ ルビス−（２−メチルイミダゾール）；ケテンイミン化合物（例えばペンタメチ レンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシ ルイミン等）；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；亜 リン酸トリアルキル；ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐（ 塩化ホスホリル）；三塩化燐；ジフェニル燐酸アジド；塩化チオニル；塩化オキ サリル；ハロ蟻酸低級アルキル（例えばクロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロ ピル等）；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオ キサゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウム ヒドロキシド・分子内塩；ベンソトリアゾル−１−イルーオキシ−トリス−（ジ メチルアミノ）ホスホニウムヘキサフロロ燐酸塩；１−ヒドロキシベンゾトリア ゾール、１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベ ンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン 、クロロ蟻酸 トリクロロメチル、オキシ塩化燐等との反応によって調製される いわゆるビルスマイヤ−試薬；等を挙げることができる。 本反応はまた、アルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリ ジン Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン 等のような無機または有機の塩基の存在下で行うことができる。 反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下、室温、または加温下で反応は 行われる。 製造法２ 保護基の脱離反応に付すことにより製造することができる。 出発化合物（１ａ）またはその塩は製造法１によって製造することができる。 化合物（１ａ）と（１ｂ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）に例示したものを 挙げることができる。 この反応は加水分解、還元等のような慣用の方法により行われる。 加水分解は、塩基またはルイス酸を含む酸の存在下で行うのが好ましい。 好適な塩基としては例えばアルカリ金属（例えはナトリウム、カリウム等）、ア ルカリ土類金属（例えばマグネシウム、カルシウム等）、それらの金属の水酸化 物もしくは炭酸塩もしくは炭酸水素塩、ヒドラジン、トリアルキルアミン（例え ばトリメチルアミン、トリエチルアミン等）、ピコリン、１，５−ジアザビシク ロ［４．３．０］−ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オ クタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン等のような 無機および有機の塩基を挙げることができる。 好適な酸としては、有機酸（例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢 酸、トリフルオロ酢酸等）、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素 、臭化水素、フッ化水素等）、および酸付加塩化合物（例えばピリジン塩酸塩等 ）を挙げることができる。 トリハロ酢酸（例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等）等のようなルイ ス酸を使用した脱離は、陽イオン捕捉剤（例えばアニソール、フェノール等）の 存在下で行うのが好ましい。 反応は通常、水、アルコール（例えばメタノール、エタノール等）、塩化メチ レン、ジエチルエーテル、ジオキサン、クロロホルム、テトラクロロメタン、テ トラヒドロフラン、酢酸エチル等の溶媒中またはそれらの混合物中、または反応 に悪影響を及ぼさないその他いかなる溶媒中でも反応を行うことができる。液体 の塩基または酸も溶媒として使用することができる。 反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下、室温または加温下で反応は行 われる。 脱離反応に応用できる還元法としては、化学的還元および接触還元が挙げられ る。 化学的還元に使用される好適な還元剤としては、金属（例えば錫、亜鉛、鉄等 ）または金属化合物（例えは塩化クロム、酢酸クロム等）と有機または無機の酸 （例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン 酸、塩酸、臭化水素酸等）との組合せを挙げることができる。 接触還元に使用される好適な触媒としては、慣用の触媒、例えは白金触媒（例 えば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等）、パラジ ウム触媒（例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム −炭素、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バ リウム等）、ニッケル触媒（例えば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネ−ニッケ ル等）、コバルト触媒（例えば還元コバルト、ラネーコバルト等）、鉄触媒（例 えば還元鉄、ラネー鉄等）、銅触媒（例えば還元銅、ラネー銅、ウルマン銅等） 等を挙げることができる。 還元は通常、水、メタノール、エタノール、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチル ホルムアミド、アセトンのような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、または それらの混合物中で行われる。また化学的還元に使用する上記の酸が液体である 場合には、それらもまた溶媒として使用することもできる。さらに接触還元に使 用される好適な溶媒としては、は上記の溶媒のほか、ジエチルエーテル、ジオキ サン、テトラヒドロフラン等の慣用の溶媒、またはそれらの混合物を挙げること ができる。 この反応の反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下、室温、または加温 下で反応が行われる。 製造法３ 化合物（Ｉｄ）またはその塩は、化合物（Ｉｃ）またはその塩を還元反応に付 すことにより製造できる。 化合物（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の好適な塩は、化合物（Ｉ）について例示され たものを挙げることができる。 この反応は前記製造法２と同様にして行うことができる。 製造法４ 目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（IV）もしくはアミノ基におけるそ の反応性誘導体またはその塩と、化合物（Ｖ）もしくはカルボキシ基におけるそ の反応性誘導体またはその塩を反応させることによって製造ができる。 出発化合物（IV）またはその塩は新規であり、後述の製造例またはそれに類似 した方法によって製造できる。 化合物（IV）とその反応性誘導体の好適な塩として化合物（Ｉ）について例示 したものを挙げることができる。 化合物（Ｖ）とその反応性誘導体の好適な塩としては、アルカリ金属塩（例え ばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、 マグネシウム塩等）、アンモニウム塩、有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩 、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、 Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等）等のような塩基塩および化合物（ Ｉ）について例示した酸付加塩を挙げることができる。 この反応は上記製造法１と同様の方法によって行われる。 上記製造法で得られた化合物は、紛砕、再結晶、カラムクロマトグラフィー、 または再沈殿等の常用により単離、精製することができる。 この様にして得られた目的化合物（Ｉ）は、慣用の方法でその塩に変えることが できる。 目的化合物（Ｉ）およびその医薬として許容しうる塩は、溶媒和［例えば包接 化合物（例えば水和物等）］を含む。 目的化合物（Ｉ）またはその医薬として許容しうる塩は優れた薬理学的活性、 例えばヒト及び動物の成長ホルモンの放出の促進活性を有することが期待され、 そしてこれらを医薬品として使用することによりα２又はβ３アドレナリン作用 性アゴニストと組み合わせて肥満の、副甲状腺ホルモンと組み合わせて骨粗鬆症 の、インスリン様成長因子１と組み合わせて窒素浪費異化謝効果の成長遅延、腎 不全、精神分裂症、睡眠障害、骨格異形成症、うつ症、アルツハイマー病、肺機 能不全、高インスリン血症、潰瘍、関節炎、心機能不全、老人の体力回復、ＡＬ Ｓ、成人における成長ホルモン不足、小児における成長ホルモン不足を含む生理 的低身長、ターナー症候群、子宮内成長遅延、カヘキシーと癌やエイズによ る蛋白質減少、そしてまた免疫系の刺激及び外傷治療又は骨折修復の促進、筋力 の改善等の治療にも有用である。 本発明の目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、本発明の代表的化合物の薬 理試験結果を以下に示す。 試験例：成長ホルモン放出の促進活性 （１）試験方法 雄性ウイスタータット（６週）をエーテルで麻酔した。血液試料０．６ｍｌを 試験化合物注入前及び注入５分後に集めた。試験化合物は生理食塩水に溶解し、 静脈内に投与した。ラット成長ホルモンはＲＩＡ（ラジオイムノアッセイ）によ って血清で測定した。 （２）試験化合物 （ａ）２−アミノ−Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン −３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（クロマン−３- イル）エチル］−２−メチルプロパンアミド・塩酸塩 試験結果 治療用または予防用として、この発明の目的化合物（１）およびその医薬とし て許容しうるその塩は慣用の医薬製剤の形で、経口、非経口投与または外用に適 した有機または無機の固体状または液体賦形剤のような慣用の医薬として許容し 得る担体と混合して慣用の医薬製剤の形で使用される。必要であれば、上記製剤 に安定化剤、湿潤剤または乳化剤のような助剤、緩衡液またはその他一般に使用 される添加剤を含有させてもよい。 有効成分は通常、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ（好ましくは０． ０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ）の単位投与量で１日１〜４回投与してもよい 。しかし上記投与量は、患者の年令、体重および状態または投与方法によって増 減してもよい。 以下、製造例および実施例に従って、この発明をさらに詳細に説明する。 製造例１ 水素化ジイソブチルアルミニウムのｎ−ヘキサン（２５．５ｍｌ）の０．９８ Ｍ溶液を、２，３−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−カルボン酸エチ ル（２．１８ｇ）のトルエン（２２ｍｌ）の攪拌溶液に−７０℃〜−５０℃で大 気圧の窒素ガス中で、３０分間以上かけて、滴下して、加える。得られた混合物 を同温度で２時間攪拌し、一夜室温で放置し、氷冷却下、攪拌下で、１Ｎ塩酸（ １００ｍｌ）に、３０分間以上かけて、滴下して、加える。有機層を分取し、２ ０％の酒石酸塩カリウムナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および食 塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。残渣をシ リカゲルを用いたクロマトグラフィーにより精製し、トルエン−酢酸エチルの混 液で溶出して、２、３−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピニル−４−メタノー ル（９４２ｍｇ）を無色油状物として得る。 ＩＲ（フィルム）：３０００ｃｍ^-1． ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．６４（１Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝４．７Ｈｚ），４．２１−４．３０（４Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｓ）， ６．９２−７．１９（４Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：１５９（Ｍ⁺−ＯＨ）． 製造例２ ２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピニル−４−メタノール（０．９０ｇ） および塩化チオニル（１．１２ｍｌ）の塩化メチレン（１８ｍｌ）溶液を一夜室 温で攪拌し、減圧下に溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルで抽出する。抽出物を 水(3回）と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、 ４−クロロメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン（１．０９ｇ）を 褐色油状物として得る。 ＩＲ（フィルム）：１６００，１５６５，１２６０，１２３５ｃｍ^-1．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ₃）δ：２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４． １３−４．３１（４Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｓ），６．８９−７．１９（４ Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：１５９（Ｍ⁺−Ｃ１） 製造例３ Ｎ−ベンザルグリシンメチルエステル（１．１８ｇ）のテトラヒドロフラン（ ５ｍｌ）溶液を攪拌したカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７５ｇ）のテトラ ヒドロフラン（７ｍｌ）中懸濁液に−７０℃で滴下して加え、４−クロロメチル −２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン（１．０８ｇ）のテトラヒドロフラ ン（５ｍｌ）溶液を同じ温度で滴下して加える。得られた混合物を同じ温度で２ 時間攪拌する。さらに、Ｎ−ベンザルグリシンメチルエステル（１．１８ｇ）お よびカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７５ｇ）を、同じ温度で加え、その 混合物を同じ温度で１時間攪拌する。反応混合物をジエチルエーテルと食塩水と の間て分配する。有機層を分取し、水(3回）と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して、２−（ベンジリデンアミノ）−３−（２ ，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオン酸メチル（２． ０８ｇ）を粗褐色油状物として得る。 ＩＲ（フィルム）：１７２５，１６３５ｃｍ^-1． ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２． ７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．４Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ １３．６，５．２Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．０６−４．４２（３Ｈ， ｍ），６．１９（１Ｈ，ｓ），６．８６−７．８８（９Ｈ，ｍ），８．２２（１ Ｈ，ｓ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：３３６（Ｍ⁺＋１）． 製造例４ ２−（ベンジリデンアミノ）−３−(2，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン −４−イル）プロピオン酸メチル（２．０８ｇ）と硫酸水素カリウム（２．５３ ｇ）の水（２０ｍｌ）中混合物を室温で一夜攪拌し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐ Ｈ１０に調整し、酢酸エチルで２回抽出する。抽出液を合わせ、硫酸マ グネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。残渣を、酢酸エチル中４Ｎ塩酸 で処理し、ジエチルエーテルで洗浄し、２−アミノ−３−（２，３−ジヒドロ− １−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオン酸メチル・塩酸塩（０．６８ｇ） を黄色紛末として得る。 ＩＲ（フィルム）：２５５０−２７００，１７５０，１２２５ｃｍ^-1． ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．６０（２Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈ ｚ），４．２５（１Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｓ），６．８７−７．０１（２ Ｈ，ｍ），７．０８−７．２０（２Ｈ，ｍ），８．６１（２Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：２４８（Ｍ⁺＋１）． 製造例５ １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（４１０ ｍｇ）を２−アミノ−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イ ル）プロピオン酸メチル・塩酸塩（６００ｍｇ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニル−α−メチルアラニン（４９４ｍｇ）、および１−ヒドロキシベントリア ゾール（３５７ｍｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中混合物に室 温で加え、得られた混合物を同じ温度で一夜攪拌する。反応混合物を酢酸メチル と水の間で分配する。有機層を水（２回）と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム で乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフ ィーで精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混液で溶出して、２−［［２−（ｔ ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，２−ジメチル−１−１−オキシエチ ル］アミノ］−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）プ ロピオン酸メチル（７６３ｍｇ）を無色無定型紛末として得る。 ＩＲ（フィルム）：３３３０，１７３０，１７１０，１６６０ｃｍ^-1． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ₃）δ：１．４１（１２Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ， ｓ），２．５０−２．７７（４Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．０７−４ ．３２（２Ｈ，ｍ），４．７２−４．８４（２Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｓ） ，６．８７−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．０４−７．１３（２Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４３３（Ｍ⁺＋１），３３３． 製造例６ ２−［［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，２−ジメチル− １−オキソエチル］アミノ］−３−（２，３−ジビドロ−１−ベンズオキセピン −４−イル）プロピオン酸メチル（７５０ｍｇ）および水酸化リチウム（６２ｍ ｇ）の水（５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を一夜攪拌し、 減圧下に溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルと０．１Ｎ塩酸との間で分配する。 有機層を水と食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留 去する。残渣をｎ−ヘキサンで洗浄し、２−［［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニルアミノ）−２，２−ジメチル−１−オキシエチル］アミノ］−３−（２， ３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオン酸（７６４ｍｇ） を無色粉末として得る。 ＩＲ（フィルム）：３３３０，１７２０，１７００，１６３０ｃｍ^-1． ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３７（３Ｈ，ｓ），１．３９（９Ｈ，ｓ） ，１．４４（３Ｈ，ｓ），２．６−２．９５（４Ｈ，ｍ），４．０６−４．２０ （２Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）６．１７（ １Ｈ，ｓ），６．８９−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１５（２Ｈ，ｍ ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４１９（Ｍ⁺＋１），３１９． 製造例７ Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリシンメチルエステル（６６．４ｇ）のテトラ ヒドロフラン（６６０ｍｌ）の攪拌溶液に、−７０℃で大気圧の窒素雰囲気下、 一滴ずつリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２６７．３ｍｌ，１．０Ｍ のテトラヒドロフラン中溶液）を加え、−７０℃で１時間攪拌する。反応混合物 をカニュレ管で４−クロロメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン（ ５１ｇ）のテトラヒドロフラン（５１０ｍｇ）中の攪拌溶液に−７０℃で移す。 移した後、反応混合物を室温まで温め、一夜攪拌する。反応混合物を５℃まで冷 却し、反応混合物を２Ｎ塩酸水溶液（７００ｍｇ）で冷却する。得られた混合物 を１．５時間室温で攪拌する。テトラヒドロフランを留去した後、得られた水溶 液を酢酸エチルで洗浄し、有機層を２Ｎ塩酸水溶液で再抽出する。水層を合 わせ、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮する。残渣を集め、トルエンで洗浄し 、減圧下で乾燥し、２−アミノ−３−（２，３ジヒドロ−１−ベンズオキセピン −４−イル）プロピオン酸メチル・塩酸塩（６９．０ｇ）をベーシュ粉末として 得る。 製造例８ １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５２． １２ｍｌ）を２−アミノ−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４ −イル）プロピオン酸メチル・塩酸塩（６７．５ｇ）、１−ヒドロキシベントリ アゾール（３８．６ｇ）と酢酸（１５．０ｍｇ）の混合物に５℃で攪拌下で加え る。加えた後、反応混合物を室温まで温め、３時間攪拌する。不溶物質を濾別し 、濾液の溶媒を留去し残渣を得て、酢酸エチルと水との間で分配する。有機層を 分取し、水、（２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３回）及び食塩水（２ 回）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒の留去し、２−アセチル アミノ−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオ ン酸メチル（６４．６５ｇ）を黄色粉末として得る。 ｍ．ｐ．；８２．０〜８３．０℃ ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１７４９．１，１６４１．１，１５３５．１，１４９０ ．７ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．９９（３Ｈ，ｓ），２．５４−２．７７（４Ｈ， ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．１０−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．７４−４ ．８５（１Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．１３ （１Ｈ，ｓ），６．９０−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１５（２Ｈ， ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；２９０（Ｍ⁺＋１） 製造例９ ２−アセチルアミノ−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４− イル）プロピオン酸メチル（６４ｇ）の１，４−ジオキサン（６５０ｍｌ）中攪 拌溶液に、水酸化リチウム（９．２８ｇ）の水（１７０ｍｌ）溶液を４℃で加え 、反応混合物を４０℃まで加温し、一夜攪拌する。ジオキサンを留去し、残存 の水溶液を酢酸エチルで洗浄する。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で再抽 出する。水層を合わせ、酢酸エチルで洗浄し、ｐＨを濃塩酸で１．０に調節する 。得られた溶液を酢酸エチルと水との間で分配する。有機層を集め、水で洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒の留去によって、２−アセチルアミノ−３ −（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）プロビオン酸（５７ ．４ｇ）を白色粉末として得る。 ｍ．ｐ．；１６５．０〜１６６．０℃ ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１７２７．９，１６０８．３，１５６５．９，１５４０ ．８，１４９０．７ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ；１．８１（３Ｈ，ｓ），２．３８−２．６７（４ Ｈ，ｍ），４．００−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．３８−４．５０（１Ｈ，ｍ） ，６．１８（１Ｈ，ｓ），６．８４−７．１７（４Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１２．６（ＩＨ，ｂｒ−ｓ） （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；２７６（Ｍ⁺＋１） 製造例１０ ２−アセチルアミノ−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン４−イ ル）プロピオン酸（４０ｇ）を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１６０ｍｇ）と水 （２００ｍｇ）の混合物で溶解し、１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ８．０に調整する。得 られた混合物を３７℃まで加温し、その混合物に塩化コバルト（II）６水和物（ ２００ｍｇ）及びアシラーゼ（アシラーゼアマノ、２．０ｇ）を加える。反応混 合物をｐＨ７．５まで調節した後、温度を３℃Ｃにて維持し２４時間攪拌する。 得られた混合物に不溶物質が消えるまで水を加え、ｐＨは濃塩酸で１．９に調整 し、酢酸エチルと水との間で分配する。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで再 抽出する。有機層と水層をそれぞれ合わせる。 有機層を１Ｎ塩酸水溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 する。溶液の留去によって、粗（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−（２，３− ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオン酸（１４．８ｇ）を泡 状物として得る。水層を酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮し、トルエンで２回 共沸する。残渣を集め、トルエンで洗浄し、減圧下で乾燥し、水で溶解する。得 られた溶液をピリジンでｐＨ５．６に調整する。沈殿物を濾過によって集め、水 で洗浄し、高真空下で乾燥し、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，３ジヒドロ− １−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオン酸（９．５ｇ）を得る。分析標本 を水からの再結晶により得る。 ｍ．ｐ．；２４０℃（分解） ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１６００．６，１５１７．７，１４９２．６，１４４２ ．５，１４０９．７ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ；２．６４−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．９５（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚおよび９．３Ｈｚ），４．２８−４．３３（２Ｈ，ｍ ），６．３８（１Ｈ，ｓ），６．９９−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２０−７． ３３（２Ｈ，ｍ） （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；２３４（Ｍ⁺＋１） 元素分析： 計算値Ｃ₁₃Ｈ₁₅ＮＯ₃・１／２Ｈ₂Ｏとして Ｃ，６４．４５；Ｈ，６．６６；Ｎ，５．７８ 実測値 Ｃ，６４．１７；Ｈ，６．６３；Ｎ，５．７１ 製造例１１ 光学的に純粋な（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−（２，３−ジヒドロ−１ −ベンズオキセピン−４−イル）プロピオン酸（１７．５ｇ）を製造例１０と実 質的に同じ酵素分割の方法によりその粗製物から泡状物として得る。 ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１７１４．１，１６１９．９，１５５４．３，１４９０ ．７，１４４０．６，１４１５．５ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．９９（３Ｈ，ｓ），２．５１−２．８５（４Ｈ， ｍ），４．０６−４．２８（２Ｈ，ｍ），４．６９−４．８１（１Ｈ，ｍ），６ ．１５（１Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．８０−６． ９７（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．１３（２Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；２７６（Ｍ⁺＋１） 製造例１２ （２Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセ ピン−４−イル）−プロピオン酸（１５．０ｇ）の２Ｎ塩酸水溶液（１５０ｍｌ ）中懸濁液を還流下で４時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチ ルで２回洗浄、減圧下で濃縮する。残渣をトルエンで２回共沸し、濾過で集め、 トルエンとエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥する。得られた物質を水（２ ００ｍｌ）で溶解し、ピリジンでｐＨ５．４に調整する。沈殿物を濾過によって 集め、水で洗浄し、高真空下で乾燥し、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，３− ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオン酸（６．９１ｇ）を白 色紛末として得る。分析試料を水から再結晶によって得る。 ｍ．ｐ．；２３６℃（分解） ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１６００．６，１５１７．７，１４９２．６，１４４２ ．５ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ；２．６４−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．９５（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ−４．９Ｈｚおよび９．３Ｈｚ），４．２８−４．３３（２Ｈ，ｍ ），６．３８（１Ｈ，ｓ），６．９９−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２０−７． ３３（２Ｈ，ｍ） （＋）ＡＰＣＩ／ＭＳ ｍ／ｚ；２３４（Ｍ⁺＋１） 元素分析： 計算値Ｃ₁₃Ｈ₁₅ＮＯ₃・１／２Ｈ₂Ｏ として Ｃ，６４．４５；Ｈ ６．６６；Ｎ，５．７８ 実測値：Ｃ，６４．５８；Ｈ，６．６３；Ｎ，５．７３ 製造例１３ （２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン− ４−イル）−プロピオン酸（４．０ｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナ ート（３．６ｇ）の水（４０ｍｌ）およびジオキサン（４０ｍｌ）中の攪拌混合 物に、室温でトリエチルアミン（２．６３ｍｌ）を加える。２２時間攪拌し、溶 媒を減圧下除去する。残渣を水で溶解し、酢酸エチルを加える。得られた混合物 を２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ２．０に調整する。有機層を分取し、０．１Ｎ塩酸水溶 液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、（２Ｒ） −２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２，３−ジヒドロ −１−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオン酸（５．７ｇ）を泡状物として 得る。 ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１７１６，３，１６０６．４，１５６７．８，１５１３ ．８，１４９２．６，１４４２．５，１４０２．０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．３８（９Ｈ，ｓ），２．４０−２．９０（４Ｈ， ｍ）４．１５−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．６０（１Ｈ，ｍ），５． ００（１Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｓ），６．９０− ７．００（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１５（２Ｈ，ｍ） （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；２３４（Ｍ⁺−ＣＯ₂Ｂｕ^t＋１） 製造例１４ １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．１ ｍｌ）を（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（ ２．３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオン酸（１．４４ ｇ）、１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］塩酸 塩（１．３７ｇ）および１−ヒドロキシベントリアゾール（７００ｍｇ）の塩化 メチレン（５０ｍｌ）中の攪拌混合物を５℃で加える。反応混合物の温度を室温 まで上げ、４時間攪拌する。溶媒を留去し残渣を得て、酢酸エチルと水との間で 分配する。有機層を分取し、０．１Ｎ塩酸水溶液（２回）、食塩水、飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液（２回）とで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶 媒の留去によって、１’−［（２Ｒ）−２−「（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ）アミノ］−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）プロ ピオニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン ］（２．５ｇ）を泡状物として得る。 ＦＴ ＩＲ（フィルム）；１７０６．１，１６４１．１，１６０２．６，１４９ ０．７，１４５０．２ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）（回転異性体混合物）δ；１．３６および１．４０（９Ｈ （１：１），２×ｓ），１．６０−２．００（４Ｈ，ｍ），２．３５−２． ９０（５Ｈ，ｍ）２．８８および２．９１（３Ｈ（１：１），２×ｓ），３．１ ０−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．７９および３．８２（２Ｈ（１：１，２×ｓ） ，３．９０−４．４０（３Ｈ，ｍ），４．６０−４．７５（１Ｈ，ｍ），４．８ ０−５．００（１Ｈ，ｍ），５．３０−５．５０（１Ｈ，ｍ），６．１８および ６．２５（１Ｈ（１：１），２×ｓ），６．３９，６．４３および６．８３−７ ．４２（８Ｈ，ｍ） （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；４８２（Ｍ⁺−ＣＯ₂Ｂｕ^T＋１），５２６（Ｍ⁺ −Ｃ（ＣＨ₃）₃＋１），５８２（Ｍ⁺＋１） 製造例１５ １’−［（２Ｒ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（ ２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオニル］−１−メ タンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（１．９ｇ）をメ タノールで溶解し、１０％パラジウム−炭素（４００ｍｇ，５０％湿った）を加 える。得られた混合物を室温、大気圧の水素雰囲気下で攪拌する。４時間後、解 媒を濾過で除去し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル（２３０−４０ ０メッシュ）を用いたクロマトグラフィで精製し、トルエンと酢酸エチル（６： １）との混合物で溶出して、２つの化合物；より極性のない化合物の１’−［（ ２Ｒ）−２−２［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４Ｓ） −２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル］プロピオ ニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（ ５５０ｍｇ）を泡状物として、そしてより極性のある化合物の１’−［（２Ｒ） −２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４Ｒ）−２，３ ，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル］プロピオニル］− １−メタンスルホニルスピロ（インドリン−３，４’−ピペリジン］（６７０ｍ ｇ）を泡状物として得る。 １’−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［ （４Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル］ プロピオニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリ ジン］ ＦＴ ＩＲ（フィルム）；１７０２．８，１６３９．２，１４８４．９，１４５ ０．２ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）（回転異性体混合物）δ；１．４１および１．４２（９Ｈ （１：１），２×ｓ），１．６０−２．３０（９Ｈ，ｍ），２．６０−２．９０ （３Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．４０（１Ｈ，ｍ），３． ６５−４．１０（４Ｈ，ｍ），４．１５−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．４５−４ ．８５（２Ｈ，ｍ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．９０−７． ５０（８Ｈ，ｍ） （＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；４８４（Ｍ⁺−ＣＯ₂Ｂｕ^t＋１），５８４（Ｍ⁺＋ １） １’−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［ （４Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル］ プロピオニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリ ジン］ ＦＴ ＩＲ（フィルム）；１７０６．７，１６４１．１，１６０６．４，１４８ ６．８，１４５０．２ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃）（回転異性体混合物）δ；１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５ ５−２．２０（９Ｈ，ｍ），２．６０−３．２０（４Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ ，ｓ），３．６０−４．２０（３Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），４．４５− ４．６５（１Ｈ，ｍ），４．６５−４．９５（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９０−７．５０（８Ｈ，ｍ） （＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；４８４（Ｍ⁺−ＣＯ₂Ｂｕ^t＋１），５８４（Ｍ⁺＋ １） 製造例１６ １’−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３− ［（４Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル ）プロピオニル］−１−メタンスルホニルスピロ（インドリン−３，４’−ピペ リジン］（５２０ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（ ６９０μｌ）を加え、５時間室温で攪拌する。溶媒を留去し残渣を得て、酢酸 エチルで溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩で洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥する。溶媒を留去し、１’−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４Ｓ ）−２，４，３，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル］プロピ オニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］ （３３０ｍｇ）を泡状物として得る。 ＦＴ ＩＲ（フィルム）；１６３９．２，１６０２．６，１４８３．０，１４５ ４．１ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)(回転異性体混合物）δ；１．４０−２．２０（９Ｈ，ｍ） ，２．６０−２．９０（３Ｈ，ｍ）２．９３（３Ｈ，ｓ），３．０５−３．３５ （１Ｈ，ｍ），３．７０−４．００（５Ｈ，ｍ），４．１０−４．３５（１Ｈ， m)，４．５０−４．８０（１Ｈ，ｍ），６．８５−７．４５（８Ｈ，ｍ） （＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；４８４（Ｍ⁺＋１） 製造例１７ １’−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒ ドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル］プロピオニル］−１−メタンスルホニ ルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］を製造例１６と同様にして泡状 物として得る。 ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１６３３．４，１４８１．１，１４５４．１１３４６． １ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）（回転異性体混合物）δ；１．４０−２．３５（９Ｈ，ｍ ），２．５５−３．１０（４Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ）３．４０−３．６ ０（１Ｈ，ｍ），３．７０−４．２０（５Ｈ，ｍ）４．５０−４．７５（１Ｈ， ｍ），６．８５−７．４５（８Ｈ，ｍ）． （＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；４８４（Ｍ⁺＋１） 製造例１８ （２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２，３ −ジヒドロ−１−ベンスオキセピン−４−イル）−プロピオン酸を製造例１３と 同様にして泡状物として得る。 ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１７１８．６，１６０８．３，１５６７．８，１４９４ ．６ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．３８（９Ｈ，ｓ），２．４０−２．９０（４Ｈ， ｍ），４．１５−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．６０（１Ｈ，ｍ）５． ００（１Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｓ），６．９０− ７．００（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１５（２Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；２３４（Ｍ⁺−ＣＯ₂Ｂｕ^t＋１）， 製造例１９ １’−［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３− （２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオニル］−１− メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］を製造例１４と 同様にして泡状物として得る。 ＦＴ ＩＲ（フィルム）１７０６．７，１６４１．１，１６０２．６１５６９． ８，１４８８．８，１４５２．１ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）（回転異性体混合物）δ；１．３６および１．４０（９Ｈ （１：１），２×ｓ），１．６０−２．００（４Ｈ，ｍ），２．３５−２．９０ （５Ｈ，ｍ），２．８８および２．９１（３Ｈ（１：１），２×ｓ），３．１０ −３．３５（１Ｈ，ｍ），３．７９および３．８２（２Ｈ（１：１），２×ｓ） ，３．９０−４．００（３Ｈ，ｍ），４．６０−４．７５（１Ｈ，ｍ），４．８ ０−５．００（１Ｈ，ｍ），５．３０−５．５０（１Ｈ，ｍ），６．１８および ６．２５（１Ｈ（１：１），２×s)，６．39，６．43および６．８３−７．４２ （８Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；４８２（Ｍ⁺−ＣＯ₂Ｂｕ^t＋１），５２６（Ｍ⁺ −Ｃ（ＣＨ₃）₃＋１），５８２（Ｍ⁺＋１）． 製造例２０ １’−［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３− ［（４Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル ］プロピオニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピ ペリジン］をより極性の少ない化合物として、および１’−［（２Ｓ）−２−［ （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４Ｓ）−２，３，４，５ −テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル］プロピオニル］−１−メタ ンスルホニルスピロ−［インドリン−３，４’−ピペリジン］をより極性の多い 化合物として製造例１５と同様にして得る。 １’−［（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［（４Ｒ ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル］プロピ オニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］ 。 ＦＴ ＩＲ（フィルム）；１７０６．７，１６４１．１，１６０２．６，１４８ ８．８，１４５０．２ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）（回転異性体混合物）δ；１．４１および１．４２（９Ｈ （１：１），２×ｓ），１．６０−２．３０（９Ｈ，ｍ），２．６０−２．９０ （３Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．４０（１Ｈ，ｍ），３． ６５−４．１０（４Ｈ，ｍ），４．１５−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．４５−４ ．８５（２Ｈ，ｍ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９０−７． ５０（８Ｈ，ｍ）， （＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；４８４（Ｍ⁺−ＣＯ₂Ｂｕ^t＋１），５８４（Ｍ⁺＋ １） １’−［（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［（４Ｓ ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル］プロピ オニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］ 。 ＦＴ ＩＲ（フィルム）；１７０４．８，１６４１．１，１４８６．８，１４５ ２．１ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）（回転異性体混合物）δ；１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５ ５−２．２０（９Ｈ，ｍ），２．６０−３．２０（４Ｈ，ｓ），２．９２（３Ｈ ，ｓ），３．６０−４．２０（３Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），４．４５− ４．６５（１Ｈ，ｍ），４．６５−４．９５（１Ｈ，ｍ），５．３２ （１Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．９０−７．５０（８Ｈ，ｍ）． （＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；４８４（Ｍ⁺−ＣＯ₂Ｂｕ^t＋１），５８４（Ｍ⁺＋ １） 製造例２１ １’−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−［（４Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒ ドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル］−プロピオニル］−１−メタンスルホ ニルスピロ［インドリン−３，４’−ピベリジン］を製造例１６と同様にして泡 状物として得る。 ＦＴ ＩＲ（フィルム）；１７０４．８，１６３９．２，１４８３．０，１４５ ２．１ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)(回転異性体混合物）δ；１．４０−２．２０（９Ｈ，ｍ） ，２．６０−２．９０（３Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．０５−３．３ ５（１Ｈ，ｍ），３．７０−４．００（５Ｈ，ｍ），４．１０−４．３５（１Ｈ ，ｍ），４．５０−４．８０（１Ｈ，ｍ），６．８５−７．４５（８Ｈ，ｍ）． （＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；４８４（Ｍ⁺＋１） 製造例２２ １’−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−［（４Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒ ドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル］ブロピオニル］−１−メタンスルホニ ルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］を製造例１６と同様にして泡状 物として得る。 ＦＴ ＩＲ（フィルム）：１６３７．３，１４８３．０，１４５４．１ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）（回転異性体混合物）δ；１．４０−２．３５（９Ｈ，ｍ ），２．５５−３．１０（４Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．４０−３． ６０（１Ｈ，ｍ），３．７０−４．２０（５Ｈ，ｍ），４．５０−４．７５（１ Ｈ，ｍ），６．８５−７．４５（８Ｈ，ｍ）． （＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；４８４（Ｍ⁺＋１） 製造例２３ １’−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセ ピン−４−イル）プロピオニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン− ３，４’−ピペリシン］を製造例１６と同様にして泡状物として得る。 ＦＴ ＩＲ（フィルム）；１６３７．３，１５６９．８，１４８１．１，１４５ ６．０ｃｍ^-1． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）（回転異性体混合物）δ；１．５０−３．００（９Ｈ，ｍ ），２．８８および２．９１（３Ｈ（１：１），２×Ｓ），３．１０−３．３０ （１Ｈ，ｍ），３．６５−４．４０（６Ｈ，ｍ），４．４５−４．７５（１Ｈ， ｍ），６．２７（１Ｈ，ｓ），６．３８−６．４３および６．８０−７．４０（ ８Ｈ，ｍ）． （＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；４８２（Ｍ⁺＋１） 製造例２４ １’−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセ ピン−４−イル）プロピオニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン− ３，４’−ピペリシン］を製造例１６と同様にして泡状物として得る。 ＦＴ ＩＲ（フィルム）；１６３５．３，１５６９．８，１４８１．１，１４５ ６．０ｃｍ^-1． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）（回転異性体混合物）δ；１．５０−３．００（９Ｈ，ｍ ），２．８８および２．９１（３Ｈ（１：１），２×ｓ），３．１０−３．３０ （１Ｈ，ｍ），３．６５−４．４０（６Ｈ，ｍ），４．４５−４．７５（１Ｈ， ｍ），６．２７（１Ｈ，ｓ），６．３８−６．４３および６．８０−７．４０（ ８Ｈ，ｍ）． （＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；４８２（Ｍ⁺＋１）． 製造例２５ ３−ベンジル−１−［（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ− ３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオニル］ピ ペリジン−３−カルボン酸エチルを３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸エ チル・塩酸塩を１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジ ン］塩酸塩として用いる以外は製造例１４と同様にして泡状物として得る。 ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１７１４．４，１６４５．０，１４９０．７， １４５４．１，１４４２．５ｃｍ^-1． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）（回転異性体混合物）δ；１．０５−１．８０（１６Ｈ， ｍ），２．００−３．７０（８Ｈ，ｍ），４．００−５．６０（８Ｈ，ｍ），６ ．０５−６．２５（１Ｈ，ｍ），６．８０−７．３０（９Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；４６３（Ｍ⁺−ＣＯ₂Ｂｕ^t＋２，５０７（Ｍ⁺− Ｃ（ＣＨ₃）₃＋２），５６３（Ｍ⁺＋１）． 製造例２６ １−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピ ン−４−イル）プロピオニル］−３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸エチ ルを製造例１６と同様にして油状物として得る。 ＦＴ ＩＲ（ニート）；１７２４．１，１６４３．１，１４９０．７，１４５４ ．１，１４４２．５ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）（回転異性体混合物）δ；１．１２−１．２１（３Ｈ，ｍ ），１．３５−３．７０（１２Ｈ，ｍ），３．８０−４．７０（７Ｈ，ｍ），６ ．１０−６．２５（１Ｈ，ｍ），６．１０−６．２５（９Ｈ，ｍ）．（＋）ＡＰ ＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；４６３（Ｍ⁺＋１）． 製造例２７ ２−アミノ−３−（ベンフラン−２−イル）プロピオン酸・塩酸塩を製造例７ と同様にして白色粉末として得る。 ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１７３６，１６４３，１４８９，１４５２，１４０８， １２２３，１１９７，１１６９ｃｍ^{-1 1}ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ；３．４７−３．５６（２Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ， ｔ，Ｊ＝５，５Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．６６（４Ｈ，ｍ ） （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；２０６（Ｍ⁺＋１）． 製造例２８ ３−（ベンフラン−２−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプ ロピオン酸を製造例１３と同様にして白色粉末として得る。 ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１７３６，１６８６，１５３７，１２５０， １１６９ｃｍ^-1． ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ；１．４６（９Ｈ，ｓ），３．００−３．３０ （２Ｈ，ｍ），４．２０−４．４０（１Ｈ，ｍ），６．１３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ） ，６．６３（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．６ ０（２Ｈ，ｍ），１２．７７（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）． 製造例２９ １’−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ベンフラン−２− イル）プロピオニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’− ピペリジン］を製造例１４と同様にして泡状物として得る。 ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１７０８，１６３９，１５１２，１４５６，１３５０， １２５２，１１６１ｃｍ^-1． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．４０−２．００（１３Ｈ，ｍ），２．６０− ３．３０（６Ｈ，ｍ），３．６０−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．００−４．１５ （１Ｈ，ｍ），４．２０−４．７０（２Ｈ，ｍ），５．００−５．６０（２Ｈ， ｍ），６．００−７．６０（９Ｈ，ｍ） 製造例３０ １’−［２−アミノ−３−（ベンフラン−２−イル）プロピオニル］−１−メ タンスルホニルスピロー［インドリン−３，４’ピペリジン］を製造例１６と同 様にして泡状物として得る。 ＦＴ ＩＲ（フィルム）；１７３２，１６３７，１４７７，１４５６，１３４６ ，１２５２，１１５９ｃｍ^-1． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．４０−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．６０−３ ．３０（７Ｈ，ｍ），３．７０−４．１０（３Ｈ，ｍ），４．２０−４．４５（ １Ｈ，ｍ），４．５５−４．７５（１Ｈ，ｍ），６．２５−７．６０（９Ｈ，ｍ ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；４５４（Ｍ⁺＋１）． 製造例３１ ２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−イル）エ タノールを製造例４７と同様にして油状物として得る。 ＦＴ ＩＲ（ニート）；２９３５，２８７１，１７３６，１４８５，１４４６， １２３６，１０５１ｃｍ^-1． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．６０−１．９５（４Ｈ，ｍ）２．０９−２． ３５（２Ｈ，ｍ），３．００−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．７０（３ Ｈ，ｍ），４．２５−４．３６（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．２０（４Ｈ，ｍ） ． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；１９３（Ｍ⁺＋１）． 製造例３２ ２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−イル）メ タンスルホナートを２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピ ン−５−イル）エタノールから慣用の方法によって泡状物として得る。 ＦＴ ＩＲ（フィルム）；２９５２，１４９０，１４５０，１３４６，１３３４ ，１２３６，１１６６ｃｍ^{-1 1}ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．７０−２．４４（６Ｈ，ｍ），２．９４（３ Ｈ，ｓ），３．００−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．６８（１Ｈ，ｍ） ，３．９０−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．３ ０−４．４５（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．２１（４Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；２７１（Ｍ⁺＋１）． 製造例３３ ５−（２−ヨードエチル）−２，３，４，５，−テトラヒドロ−１−ベンズオ キセピンを２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５− イル）メタンスルホナートから慣用の方法によって油状物として得る。 ＦＴ ＩＲ（ニート）；１７１６，１６９８，１６８３，１６５３，１５５９， １５４０，１５０８，１４５６ｃｍ^-1． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．７０−２．５５（６Ｈ，ｍ），２．８４−３ ．１７（３Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．８，１１．６Ｈｚ），４ ．３０−４．３９（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．２２（４Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；３０３（Ｍ⁺＋１） 製造例３４ ２−アセチルアミノ−２−［２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベン ズオキセピン−５−イル）エチル］マロン酸ジエチルエステルを５−（２−ヨー ドエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピンから慣用の 方法によって白色固体として得る。 ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；３２５７，１７５３，１７４１，１６４３，１５４７， １４８７，１３７３，１２３４，１２０７ｃｍ^-1． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．１１−１．３４（６Ｈ，ｍ），１．４０−２ ．３０（１１Ｈ，ｍ），２．７０−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．７０ （１Ｈ，ｍ），４．０８−４．４０（４Ｈ，ｍ），４．５０−４．７０（１Ｈ， ｍ），５．９０−６．０５（１Ｈ，ｍ），６．７７−７．２０（４Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；３９２（Ｍ⁺＋１）． 製造例３５ ２−アセチルアミノ−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキ セピン−５−イル）酪酸を２−アセチルアミノ−２−［２−（２，３，４，５− テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−イル）エチル］マロン酸ジエチルエ ステルから慣用の方法によって白色固体として得る。 ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；３０２０，１７３２，１７１８，１６７０，１５４１， １５２２，１４８９，１２１５ｃｍ^-1． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３０−２．３０（１１Ｈ，ｍ），２．７９（ １Ｈ，ｂｒ−ｓ），３．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．２５−４． ４０（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．６５（１Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝７．７，１３．１Ｈｚ），６．９４−７．１７（４Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：２９２（Ｍ⁺＋１）． 製造例３６ ２−アミノ−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン− ５−イル）酪酸・塩酸塩を２−アセチルアミノ−４−（２，３，４，５−テトラ ヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−イル）酪酸から慣用の方法によって白色固 体として得る。 ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；３４１５，２９３３，１７５１，１５３１，１４８７， １４４８，１２３６，１２１７ｃｍ^-1． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ；１．５０−２．４０（８Ｈ，ｍ），２．７５−２ ．９０（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），３．８５−４ ．００（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．４０（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．０２（ ２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１７（２Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；２５０（Ｍ⁺＋１）． 製造例３７ ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，３，４，５−テトラヒ ドロ−１−ベンズオキセピン−５−イル）酪酸を２−アミノ−４−（２，３，４ ，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−イル）酪酸・塩酸塩から慣用 の方法によって泡状物として得る。 ＦＴ ＩＲ（フィルム）；３５６６，１７１６，１６９８，１５５８，１５４０ ，１４５６，１１６５，１０５５ｃｍ^-1． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．４４（９Ｈ，ｓ），１．６０−２．３０（８ Ｈ，ｍ），２．７０−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．７０（１Ｈ，ｍ） ，４．２０−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．９０−５．０５（１Ｈ，ｍ），６．９ ４−７．２０（４Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；２５０（Ｍ⁺−ＣＯ₂ ^tＢｕ＋２）． 製造例３８ １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．３ ４ｍｌ）を２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，３，４，５− テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−イル）酪酸（４７０ｍｇ）、１−メ タンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］塩酸塩（４３６ｍ ｇ）およびヒドロキシベントリアゾール（１６２ｍｇ）の塩化メチレン（２０ｍ ｌ）中混合物に室温で加え、得られた混合物を同温で一夜攪拌する。反応混合物 を酢酸エチルと水との間で分配する。有機層を分取し、水と食塩水で洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、残渣を得る。 トリフルオロ酢酸（２ｍｇ）を残渣の塩化メチレン（２０ｍｇ）溶液に室温で 加え、得られた混合物を同温で一夜攪拌する。 反応混合物の溶媒を減圧下で留去し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液との間で分配する。有機層を分取し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、１’−［２−アミノ−４−（２，３，４， ５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−イル）ブチリル］−１−メタン スルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（５３０ｍｇ）を泡状 物として得る。 ＩＲ（フィルム）；２９３１，１６４１，１４８７，１４６０，１３４８，１２ ３６，１１６１，１０４７ｃｍ^-1． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．３０−３．２０（１８Ｈ，ｍ），３．４０− ４．１０（５Ｈ，ｍ），４．２０−４．７０（２Ｈ，ｍ），６．８５−７．４５ （８Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；４９８（Ｍ⁺＋１）． 製造例３９ ３−（メタンスルホニルオキシメチル）クロマンを（クロマン−３−イル）メ タノールから慣用の方法によって白色粉末として得る。 ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；２９３９，１４９３，１４５８，１３４８，１２２７， １１７３，１１２４ｃｍ^-1． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；２．４９−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．９４−３ ．２（４Ｈ，ｍ），４．０３−４．２７（４Ｈ，ｍ），６．８０−６．９１（２ Ｈ，ｍ），７．０４−７．１５（２Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；２４３（Ｍ⁺＋１）． 製造例４０ ３−（ヨードメチル）クロマン（４．３ｇ）を３−（メタンスルホニルオキシ メチル）クロマンから慣用の方法によって油状物として得る。 ＦＴ ＩＲ（ニート）；２３２２，１５０８，１４８９，１４５６，１２４６， １２２５，１１８４ｃｍ^-1． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；２．２６−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．６４（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，７．９Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ １６．４，５．５Ｈｚ），３．１５−３．３０（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．３ ３（１Ｈ，ｍ），６．８０−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．０４−７．１４（２Ｈ ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；２７４（Ｍ⁺＋１）． 製造例４１ ２−アセチルアミノ−２−［（クロマン−３−イル）メチル］マロン酸ジエチ ルエステルを３−（ヨードメチル）クロマンから慣用の方法によって白色固体と して得る。 ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１７５６，１７４１，１６８２，１６６８，１６５４， １５０８，１４９０，１３７１，１２２６ｃｍ^-1． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．２２−１．３４（６Ｈ，ｍ），１．９５−２ ．０８（５Ｈ，ｍ），２．３６−２．５５（３Ｈ，ｍ），２．７０−２．７４（ １Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，９．３Ｈｚ），４．０６− ４．１４（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．３３（４Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｂ ｒ−ｓ），６．７５−７．１１（４Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；３６４（Ｍ⁺＋１）． 製造例４２ ２−アセチルアミノ−３−（クロマン−３−イル）プロピオン酸を２−アセチ ルアミノ−２−［（クロマン−３−イル）メチル］マロン酸ジエチルエステルか ら慣用の方法によって油状物として得る。 ＦＴ ＩＲ（ニート）；３３３２，１７０７，１６１９，１５６２，１４８９， １４５４，１２２６ｃｍ^-1． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．７５−１．７７（１Ｈ，ｍ），２．０５（３ Ｈ，ｓ），２．９０−３．９６（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．８８（１Ｈ，ｍ） ，４．０７−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．５５−４．５８（２Ｈ，ｍ），６．３ ７−６．４１（１Ｈ，ｍ），６．７７−７．０４（４Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；２６４（Ｍ⁺＋１）． 製造例４３ ２−アミノ−３−（クロマン−３−イル）プロピオン酸・塩酸塩を２−アセチ ルアミノ−３−（クロマン−３−イル）プロピオン酸から慣用の方法によって白 色固体として得る。 ¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ；１．８４−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．２ ８（１Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，７．７Ｈｚ），３．０ ２（１，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），３．８９−４．１１（２Ｈ，ｍ），４．２５ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），６．８２−７．１７（４Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；２２２（Ｍ⁺＋１）． 製造例４４ ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（クロマン−３−イル）プロ ピオン酸を２−アミノ−３−（クロマン−３−イル）プロピオン酸塩酸塩から慣 用の方法によって油状物として得る。 ＦＴ ＩＲ（ニート）；２９７８，１７４９，１６６６，１６６０，１５３５， １３６９，１２９６，１２２８，１１６５ｃｍ^-1． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．４４（９Ｈ，ｓ），１．６６−１．９３（２ Ｈ，ｍ），１．９９−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．６０（１Ｈ，ｍ） ，２．９３−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．１ １−４．２６（２Ｈ，ｍ），５．００−５．０３（１Ｈ，ｍ），６．７７−７． １２（４Ｈ，ｍ）． 製造例４５ １’−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（クロマン−３−イ ル）プロピオニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピ ペリジン］を製造例１４と同様にして泡状物として得る。 ＦＴ ＩＲ（フィルム）；２９３１，１７１１，１６４１，１４９１，１４５６ ，１３５０，１２２８，１１６１ｃｍ^-1． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．４５（９Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１．５ ２−１．９５（６Ｈ，ｍ），２．２４−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．４２−２． ８０（２Ｈ，ｍ），２．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），３．０４− ３．２７（２Ｈ，ｍ），３．６１−４．３５（５Ｈ，ｍ），４．５５−４．８１ （２Ｈ，ｍ），５．４２−５．５１（１Ｈ，ｍ），６．７８−７．４２（８Ｈ， ｍ）． 製造例４６ １’−［２−アミノ−３−（クロマン−３−イル）プロピオニル］−１−メタ ンスホニルスピロー［インドリン−３，４’−ピペリジン］を製造例１６と同様 にして泡状物として得る。 ＦＴ ＩＲ（フィルム）；２９２５，１６４１，１４９０，１４７９，１４４４ ，１３４６，１２２６，１１５９，１１１７ｃｍ−１． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．４５−２．０４（６Ｈ，ｍ），２．４９−２ ．９０（５Ｈ，ｍ），２．９１（３Ｈ，ｓ），３．００−３．０６（２Ｈ，ｍ） ，３．８０−４．２９（５Ｈ，ｍ），４．５７−４．５９（１Ｈ，ｍ），６．６ ７−７．４１（８Ｈ，ｍ）． 製造例４７ 水素化リチウムアルミニウム（１．３６ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍ ｌ）中懸濁液に２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−カルボン酸エチ ル（４ｇ）を０℃、大気圧の窒素雰囲気下で注意深く加える。２時間室温で攪拌 した後、反応混合物に水（１．３６ｍｌ）４Ｎ−水素化ナトリウム水溶液（１． ３６ｍｌ）、水（２．７ｍｌ）と硫酸マグネシウムを順次に加える。不溶物質を 濾過で除去し、濾液を減圧下で濃縮し、（２，３，４，５，−テトラヒドロ−１ −ベンズオキセピン−４−イル）メタノール（２．５７ｇ）を得る。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１．７ ０−２．０４（３Ｈ，ｍ），２．６８−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ ．ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．７３−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．３１−４．４ １（１Ｈ，ｍ），６．９４−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１８（２Ｈ ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；１７９（Ｍ⁺＋１）． 製造例４８ 塩化オキサリル（１．５ｍｌ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液にジメチルス ルホキシド（２．３５ｍｌ）、（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオ キセピン−４−イル）メタノール（２．５７ｍｌ）とトリエチルアミン（１０ｍ ｌ）を順次に−７０℃、大気圧の窒素雰囲気下で一滴ずつ加える。反応混合物を 室温まであげ、沈殿物を濾過して除去する。濾液を濃縮し残渣を得て、酢酸エチ ルで溶解し、水、１Ｎ塩酸水溶液、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食 塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣を得て、 シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより精製し、１０％酢酸エチルのｎ− ヘキサン中で溶出し、２，３，４，５−ラトラヒドロ−１−ベンズオキセピン− ４−カルブアルデヒド（１．９７ｇ）を得る。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；２．０６−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．４８−２ ．６１（１Ｈ，ｍ），２．９２−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．７６−３．８８（ １Ｈ，ｍ），４．３０−４．４０（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．２６（４Ｈ，ｍ ），９．７６（１Ｈ，ｓ）． 製造例４９ ２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−カルブアルデヒ ド（１．９ｇ）、シアン化ナトリウム（１．５８ｇ）と炭酸アンモニウム（１０ ．１ｇ）のメタノール（４０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）の混合物中攪拌懸濁液を１ ８時間還流する。メタノールを減圧下で留去し、残留物を０℃で放置し、３時間 攪拌する。不溶物質を濾過で集め、水で洗浄し、乾燥し、５−（２，３，４，５ −テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）イミダゾリジン−２，４− ジオン（１．２ｇ）を固形物として得る。 ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１７５３，１７２６，１７１４，１４５２，１４１５， １３２１，１１９４ｃｍ^-1． ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ；１．９０−１．９３（３Ｈ，ｍ），２．３６ −２．４３（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．８２（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ， ｍ），４．１１（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．４０（１Ｈ，ｍ），６．９０−７ ．１３（４Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ），１０．７３（１Ｈ，ｓ）． 製造例５０ ５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズオキセピン−４−イル）イミダ ゾリジン−２，４−ジオン（１．２ｇ）を水素化カルシウム（１ｇ）の水（２０ ｍｌ）中懸濁液で封管で６時間１３０℃で加水分解する。不溶物質を濾過で除去 する。濾液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．３ｇ）、トリエチルア ミン（２ｍｌ）と１．４−ジオキサン（３０ｍｌ）を加え、混合物を１８時間室 温で攪拌する。溶媒を留去し残渣を得て、１Ｎ塩酸でｐＨ２に酸性にし、酢酸エ チルで２回抽出する。抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶 媒を留去し、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（２，３，４，５−テトラ ヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）酢酸（１．７８ｇ）を油状物として 得る。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７７−２．２１（２ Ｈ，ｍ），２．４４−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．７０（１Ｈ，ｍ） ，４．１１−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．３８−４．７９（１Ｈ，ｍ），５．１ ５−５．２３（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．１８（４Ｈ，ｍ）． 製造例５１ １’−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２，３，４，５− テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）アセチル］−１−メタンスル ホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］を製造例１４と同様にして 泡状物として得る。 ＦＴ ＩＲ（フィルム）；２９３３，１７１０，１６３９，１６３１，１４７９ ，１４５９，１２２６，１０４７ｃｍ^-1． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．４５（９Ｈ，ｓ），１．４９−１．９４（６ Ｈ，ｍ），２．７５−３．２６（８Ｈ，ｍ），３．７４−４．６８（７Ｈ，ｍ） ，５．４２−５．５２（１Ｈ，ｍ），６．９４−７．４１（８Ｈ，ｍ）． 製造例５２ １’−［２−アミノ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキ セピン−４−イル）アセチル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３ ，４’−ピペリジン］を製造例１６と同様にして泡状物として得る。 ＦＴ ＩＲ（フィルム）；２９２３，１７３０，１６４１，１６３１，１４７９ ，１４６２，１３４６，１２２６，１１５９ｃｍ^-1．¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．４５−２．０５（６Ｈ，ｍ），２．５７−２ ．８５（５Ｈ，ｍ），２．９１（３Ｈ，ｓ），２．９２−３．１０（２Ｈ，ｍ） ，３．８４−４．０７（５Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ， ｍ），６．９３−７．４１（８Ｈ，ｍ）． 製造例５３ ２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−カルボン酸エチルエステル（ ２．２０ｇ）の１Ｎ水素化ナトリウム水溶液（１２．１ｍｌ）とメタノール（３ ３ｍｌ）中エマルジョンを１９時間室温下で攪拌し、１Ｎ塩酸（１３．１ｍｌ） と混合する。得られた混合物の溶媒を減圧下で留去する。残渣を酢酸エチルと食 塩水との間で分配する。有機層を分取し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾 燥し、減圧下で溶媒を留去する。残余の固形物をｎ−ヘキサンで洗浄し２，３− ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−カルボン酸（１．７８ｇ）を無色粉末と して得る；ｍｐ１６８−１６９℃． ＩＲ（ヌジョール）；１６５５，１２６５ｃｍ^-1． ^-1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；２．９９（２Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｍ） ，６．９７−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．７ ２（１Ｈ，ｓ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；１７３（Ｍ⁺−ＯＨ）． 製造例５４ ２，３，−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−カルボン酸（２．７１ｇ） ［（Ｓ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］ ルテニウム（II）アセタート（７８ｍｇ）とメタノール（７１ｍｌ）の混合物を 水素の雰囲気下５０ａｔｍの圧力で１６時間５０℃で加熱する。反応混合物を通 常の方法で処理し、（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセ ピン−４−カルボン酸（２．７４ｇ）を粗粉末として得て、ｎ−ヘキサン一酢酸 エチルから再結晶する。沈殿物（０．９４ｇ）を濾別し、減圧下で溶媒を留去す る。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール で溶出）で精製し、固形物（１．５４ｇ）を得て（Ｒ）−１−フェニルエチルア ミン（８２５ｍｇ）のクロロホルム溶液で溶解する。得られた溶液の溶 媒を減圧下で留去し、残渣をエタノールから再結晶し（Ｒ）−１−フェニルエチ ルアミン／（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４ −カルボキシラート（１．５８ｇ）を無色結晶として得て、酢酸エチルと１Ｎ塩 酸との間で分配する。有機層を食塩水て洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧 下で溶媒を留去し（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピ ン−４−カルボン酸（０．９２ｇ）を無色粉末として得る。 ＩＲ（ヌジョール）；１７２５，１６８５，１２４５，１２２０ｃｍ^-1． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；２．０２−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．６４−２ ．７８（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．８８（ １Ｈ，ｍ），４．２６−４．３７（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．０５（２Ｈ，ｍ ），７．１２−７．２１（２Ｈ，ｍ）． 製造例５５ ホウ素−テトラヒドロフラン錯体の１．０Ｍテトラヒドロフラン（８．９ｍｌ ）溶液を（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４− カルボン酸（８６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４．５ｍｌ）攪拌溶液に大気 圧の窒素雰囲気下で氷冷下２０分間以上かけて一滴ずつ加える。得られた混合物 を同じ条件で２時間攪拌し、一夜室温下で放置する。水を攪拌した反応混合物に 氷冷下で１滴ずつ加え、混合物を塩化メチレンで抽出する。抽出物を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し 、（Ｓ）−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル ）メタノール（０．８２ｇ）を粗固形物として得る。 ＩＲ（ヌジョール）；３２００，１２２０ｃｍ^-1． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ；１．５８（１Ｈ，ｓ），１．６９−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０ ５（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ９．７Ｈｚ），３．６８−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．４２（１Ｈ， ｍ），６．９３−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１８（２Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；１６１（Ｍ⁺−ＯＨ）． 製造例５６ トリエチルアミン（６３０ｍｇ）の塩化メチレン（２．５ｍｌ）溶液を（Ｓ） −（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンスオキセピン−４−イル）メタノ ール（０．７４ｇ）と塩化メタンスルホニル（５７１ｍｇ）の塩化メチレン（７ ．５ｍｌ）溶液を一滴ずつ氷冷下で１０分間以上かけて加え、混合物を同温で４ 時間攪拌する。反応混合物を１Ｎ塩酸で処理し、塩化メチレンて抽出する。抽出 物を順次食塩水、飽和炭素水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネ シウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。残渣をシリカゲルを用いたクロマト グラフィー（トルエン−酢酸エチルで溶出）で精製し、（Ｓ）−２，３，４，５ −テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イルメタンスルホナート（１．０ ２ｇ）を薄い黄色油状物として得る。 ＩＲ（ヌジョール）；１３４５，１２２０，１１６５ｃｍ^-1． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．８２−２．１８（３Ｈ，ｍ），２．８０−２ ．８５（２Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．７２（１Ｈ，ｍ），４．１５ （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２７−４．３８（１Ｈ，ｍ），６．９５− ７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．２３（２Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；２５７（Ｍ⁺＋１），１６１（Ｍ⁺−ＯＭｓ）． 製造例５７ アセトアミノマロン酸ジエチルエステル（２．４９ｇ）をナトリウム（２６２ ｍｇ）のエタノール（６．７ｍｌ）溶液と（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒド ロ−１−ベンズオキセピン−４−イルメタンスルホン酸（９７８ｍｇ）のテトラ ヒドロフラン（５．５ｍｌ）溶液に一滴ずつ攪拌しながら室温で加える。得られ た混合物を還流下で２２時間攪拌し、室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去する 。残渣を酢酸エチルと水との間で分配する。有機層を分取し、食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。残渣をシリカゲルを用い たクロマトグラフィー（トルエン酢酸エチルで溶出）で精製し、２−アセチルア ミノ−２−［２−（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピ ン−４−イル）メチル］マロン酸ジエチルエステル（４３６ｍｇ）を 油状物として得る。 ＩＲ（フィルム）；３３７０（ｂｒ），３３００（ｂｒ），１７４０（ｂｒ）， １６７０（ｂｒ）ｃｍ^-1． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．２１−１．３４（６Ｈ，ｍ），１．６２−１ ．８４（３Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．３３−２．７８（４Ｈ，ｍ） ，３．６５−３．７６（１Ｈ，ｍ），４．１４−４．３３（５Ｈ，ｍ），６．８ ５−７．３０（５Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；３７８（Ｍ⁺＋１）． 製造例５８ ２−アセチルアミノ−２−［２−（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ −ベンズオキセピン−４−イル）メチル］マロン酸ジエチルエステル（４２０ｍ ｇ）と水酸化カリウム（１２５ｍｇ）のエタノール（２．１ｍｌ）と水（２．１ ｍｌ）の溶液を４時間還流し、室温まで冷却する。反応混合物を塩酸で酸性にし 、酢酸エチルで抽出する。抽出物を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥し、減圧下に溶媒を留去し、２−アセチルアミノ−３−（（Ｒ）−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオン酸（２１７ ｍｇ）を原油状物として得る。 ＩＲ（フィルム）；３３００（ｂｒ），１７２０（ｂｒ），１６５５−１６１５ （ｂｒ），１２２５（ｂｒ）ｃｍ^-1． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．６０−２．１５（５Ｈ，ｍ），２．０３（３ Ｈ，ｓ），２．６５−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｍ），４．２５ （１Ｈ，ｍ），４．６３−４．７７（１Ｈ，ｍ），５．１１（１Ｈ，ｂｒ），６ ．１２−６．２４（１Ｈ，ｍ），６．９３−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．０８− ７．１８（２Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；２７８（Ｍ⁺＋１）． 製造例５９ ２−アセチルアミノ−３−(（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベ ンズオキセピン−４−イル）プロピオン酸（２０１ｍｇ）と１Ｎ塩酸（２． ０ｍｌ）の混合物を還流下で攪拌し室温まで冷却する。反応混合物の溶媒を減圧 下で留去する。粉末の残渣をジエチルエステルで洗浄し、２−アミノ−３−（（ Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）プロ ピオン酸・塩酸塩（１６０ｍｇ）を無色粉末として得る；ｍｐ１９１−２０５℃ （分解）． ＩＲ（ヌジョール）；２６００（ｂｒ），１７５５，１７４５，１７３０ｃｍ^-1 ． ¹ＨＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ；１．６２−２．０５（５Ｈ，ｍ），２．６１ −２．８４（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ， ｍ），４．１３−４．２６（１Ｈ，ｍ），６．８９−７．０１（２Ｈ，ｍ），７ ．１０−７．２４（２Ｈ，ｍ），８．４１（３Ｈ，ｂｒ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；２３６（Ｍ⁺＋１）． 製造例６０ ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１４０ｍｇ）のアセトン（０．５ｍｌ ）溶液に２−アミノ−３−（（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベン ズオキセピン−４−イル）プロピオン酸・塩酸塩（１３４ｍｇ）とトリメチルア ミン（１５０ｍｇ）のアセトン（１．５ｍｌ）溶液と水（１．５ｍｌ）の溶液を 氷冷下で攪拌下、滴下して加え、得られた混合物を室温で１５時間攪拌する。反 応混合物の溶媒を減圧下で留去し、残渣を水（５ｍｌ）−０．１Ｎ塩酸（１０ｍ ｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグ ネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル アミノ−３−（（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン −４−イル）プロピオン酸（１６８ｍｇ）を無色で無定形の粉末として得る。 ＩＲ（フィルム）；２３２０，２５５０，１７００，１２２５ｃｍ^-1． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．４３および１．４４（９Ｈ，各々ｓ），１． ５７−２．１５（５Ｈ，ｍ），２．６５−２．８５（２Ｈ，ｍ）３．６５−３． ８５（１Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｍ），４．８９ （１Ｈ，ｍ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ），６．９３−７．０１（２Ｈ，ｍ），７ ．０９−７．１８（２Ｈ，ｍ）． 製造例６１ １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩 （１２０ｍｇ）を２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（（Ｒ）−２ ，３，４，５，−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオン 酸（１５１ｍｇ）、１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペ リジン］塩酸塩（１２６ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（６３ｍｇ）と１−ヒド ロキシベンゾトリアゾール（６２ｍｇ）の塩化メチレン（３．９ｍｌ）中の混合 物を室温で加え、得られた混合物を一夜同温で攪拌する。反応混合物を水、−０ ．１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネ シウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。残渣をシリカゲルを用いたクロマト グラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチルで溶出）で精製し、１’−［２−ｔｅｒ ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（（Ｒ）−２，３，４，５テトラヒドロ− １−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオニル］−１−メタンスルホニルスピ ロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（２００ｍｇ）を無色の粉末として得 る：ｍｐ８８−９０℃. ＩＲ（ヌジョール）；３３７０，３２８０，１６９０，１６３０，１３４０，１ １５５ｃｍ^-1. ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．４０，１．４２および１．４５（９Ｈ，各々 ｓ），１．３５−２．２５（９Ｈ，ｍ），２．６０−３．３０（４Ｈ，ｍ），２ ．９２（３Ｈ，ｓ），３．６０−４．３５（５Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｍ） ，４．８１（１Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．３０（７Ｈ， ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；５８４（Ｍ⁺＋１），４８４（Ｍ−Ｂｏｃ＋２ ） 製造例６２ １’−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（（Ｒ）−２，３， ４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオニル］ −１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（１５９ ｍｇ）と４Ｎ塩化水素の酢酸エチル（３．２ｍｌ）中混合物を氷冷下で１時間、 室温下で２時間攪拌し、減圧下で溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルと飽和炭酸 ナトリウム水溶液て分配する。有機層を分取し、食塩水て洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し１’−［２−アミノ−３−（（Ｒ）−２， ３，４，５，−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオニル ］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（１２ ６ｍｇ）を無色の粉末として得る；ｍｐ７５．５−９９℃．ＩＲ（ヌジョール） ；３３５０（ｂｒ），１６２０，１３４０，１２１５，１１５５ｃｍ^-1． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．２０−２．３０（９Ｈ，ｍ），２．６０−３ ．３０（４Ｈ，ｍ），２．９２および２．９３（３Ｈ，各々ｓ），３．４８およ び３．７５−４．３５（６Ｈ，各々 ｍ），４．６５（１Ｈ，ｍ），６．９６− ７．３０（７Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；４８４（Ｍ⁺＋１）． 製造例６３ ２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−１−ベンズオキセピン−４−カ ルボン酸エチルエステル（４６８ｍｇ）、［（Ｓ）−２，２’−ビス（ジフェニ ルホスフィノ）−１，１−’ビナフチル］ルテニウム（II）クロリド、トリエチ ルアミン錯体（１：１）（８．４ｍｇ）、Ｄ−ショウノウスルホン酸（９．３ｍ ｇ）と塩化メチレン（１０ｍｌ）を水素雰囲気下９０ａｔｍの圧力で５０℃で９ ０時間加熱する。反応混合物を通常の方法で処理し（４Ｓ，５Ｒ）−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−１−ベンズオキセピン−４−カルボン酸 エチルエステル（２５６ｍｇ）を粉末として得る；ｍｐ６７−６９．５℃． ＩＲ（ヌジョール）；３４８０，１７２０，１２２５ｃｍ^-1． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２ ０−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．９１（１Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ ，ｂｒ ｓ），３．７９−３．９１（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ， ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２２−４．３３（１Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ），７．０ ７−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．４Ｈｚ） ． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；２１９（Ｍ⁺−ＯＨ）． 製造例６４ 無水酢酸（８４ｍｇ）を一滴ずつ（４Ｓ，５Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒ ドロ−５−ヒドロキシ−１−ベンズオキセピン−４−カルボン酸エチルエステル （１３０ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ）とピリジン（６５ｍｇ ）のテトラヒドロフラン（１．３ｍｌ）攪拌容液に氷冷下で加え、得られた混合 物を同温で２１時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を１Ｎ 塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、（４Ｓ，５Ｒ）−５−アセトキシ−２， ３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−カルボン酸エチルエス テル（１４５ｍｇ）を無色油状物として得る。 ＩＲ（フィルム）；１７４５，１７２０ｃｍ^-1． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１ １（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．３６（２Ｈ，ｍ），３．０４−３．１５（１Ｈ ，ｍ），３．９８−４．２３（４Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ ｚ），６．９８−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２９（２Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；２１９（Ｍ⁺−ＯＡｃ）． 製造例６５ （４Ｓ，５Ｒ）−５−アセトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベン ズオキセピン−４−カルボン酸エチルエステル（１２２ｍｇ）と１０％Ｐｄ／Ｃ （１２０ｍｇ）の酢酸エチル（４ｍｌ）中混合物を水素雰囲気下４．６ａｔｍ室 温で１７時間攪拌し、濾過する。濾液の溶媒を減圧下で留去し、残渣（１０８ｍ ｇ）をシリカゲル（２．２ｇ）を用いたクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エ チルで溶出）で精製し（４Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ −ベンズオキセピン−４−カルボン酸エチルエステル（７６ｍｇ）を無色油状物 として得る。 ＩＲ（フィルム）；１７３０，１２２５ｃｍ^-1． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１ ３−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６８（１Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，２．６Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２， ９．５Ｈｚ），３．７５−３．８８（１Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７ ．１Ｈｚ），４．２５−４．３７（１Ｈ，ｍ），６．９４−７．０３（２Ｈ，ｍ ），７．１０−７．１９（２Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ； ２２１（Ｍ⁺＋１），１７５（Ｍ⁺−ＯＥｔ） ． 製造例６６ （４Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−カル ボン酸エチルエステル（６６ｍｇ）と水酸化リチウム（１４ｍｇ）のエタノール （０．７ｍｌ）、テトラヒドロフラン（０．７ｍｌ）と水（０．８６ｍｌ）の溶 液を室温で５０分間攪拌し、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出 する。抽出した水溶液をジエチルエテールで洗浄し、１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸 エチルで２回抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去 し、（４Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−カ ルボン酸（５９ｍｇ）を無色紛末として得る； ｍｐ９５．５−９８℃． ＩＲ（フィルム）；１７３０，１６９０，１２５０，１２２０ｃｍ^-1． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；２．０４−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．６４−２ ．７８（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．８８（ １Ｈ，ｍ），４．２６−４．３７（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．０５（２Ｈ，ｍ ），７．１２−７．２１（２Ｈ，ｍ）． 実施例１ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド （８９ｍｇ）を２−［［２−（ｔｅｒｔ−ブドキシカルボニルアミノ）−２，２ −ジメチル−１−オキソエチル］アミノ］−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベン ズオキセピン−４−イル）プロピオン酸（２００ｍｇ）１−メタンスルホニルス ピロー［インドリン−３，４’−ピペリジン］塩酸塩（１４５ｍｇ）と１−ヒド ロキシベンゾトリアゾール（７８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍ ｌ）中の混合物に室温で加え、得られた混合物を同温で一夜攪拌する。反応混合 物を酢酸エチルと水との間で分配する。有機層を分取し、水（２回）と食塩水で 洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。残渣をシリカゲル を用いたクロマトグラフイ−（ｎ−ヘキサン−酢酸エチルで溶出）で精製しＮ− ［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］ −１’−イル）カルボニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン −４−イル）エチル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２ −メチルプロパンアミド（２５５ｍｇ）を薄い黄色い泡状物として得る。 ＩＲ（フィルム）：３３８０，３２８０，１７００，１６２５，１３４０，１１ ５５ｃｍ^-1． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３７（３Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ）， １．４６（３Ｈ，ｓ），１．６−１．８（４Ｈ，ｍ），２．５７−２．７６（５ Ｈ，ｍ），２．８８および２．９０（３Ｈ，各々ｓ），３．２０（１Ｈ，ｍ）， ３．７６−４．１８（４Ｈ，ｍ），４．２８および４．５７（２Ｈ，ｍ），４． ８６（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１７（１Ｈ，ｍ），６．１７および６．２４（１Ｈ ，各々ｓ），６．８１−７．４２（８Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：６６７（Ｍ⁺＋１），５６７． 実施例２ Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペ リジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオ キセピン−４−イル）エチル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ ノ］−２−メチルプロパンアミド（１００ｍｇ）の４Ｎ塩酸の酢酸エチル （２ｍｌ）中、酢酸エチル（５ｍｌ）とメタノール（１ｍｌ）中懸濁液を室温で ９時間攪拌し、減圧下で溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルから紛末にし、紛末 をジエチルエーテルで洗浄し、Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［イ ンドリン−３，４’ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（２，３− ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチ ルプロパンアミド・塩酸塩（８０ｍｇ）を薄い黄色の紛末として得る；ｍｐ１７ ５℃． ＩＲ（フィルム）：３３５０，３２１０，２７５０−２５００，１６７０，１６ ２５，１３４５，１１６０ｃｍ^-1． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．４５および１．４９（３Ｈ，各々 ｓ），１ ．５８および１．６１（３Ｈ，各々ｓ），１．７９（４Ｈ，ｍ），２．６−２． ８（５Ｈ，ｍ），２．９５および２．９７（３Ｈ，各々ｓ），３．９１（２Ｈ， ｍ），４．０７−４．２１（４Ｈ，ｍ），４．５（１Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ ，ｂｒｓ），５．１９（１Ｈ，ｍ），６．２４および６．２８（１Ｈ，各々ｓ） ，６．８８−７．３６（８Ｈ，ｍ）． 実施例３ Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペ リジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオ キセピン−４−イル）エチル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ ノ］−２−メチルプロパンアミド（１３０ｍｇ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒量）の 酢酸エチル（５ｍｌ），、メタノール（５ｍｌ）とアセトン（５ｍｌ）中の混合 物を大気圧の水素雰囲気下室温で８時間攪拌し、濾過する。濾液の溶媒を減圧下 で留去し、Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４， ’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（２，３，４，５−テトラ ヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）エチル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブト キシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロパンアミド（１３２ｍｇ）を無色の 泡状物として得る。 ＩＲ（フィルム）：３３８０，３３００，１７００，１６３５， １３４０，１１５５ｃｍ^-1．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３８−２．２（２４Ｈ，ｍ），２．６５− ２．８５（２Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），２．８５−５．１５（９Ｈ，ｍ ），６．９３−７．４２（８Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：６６９（Ｍ⁺＋１）． 実施例４ Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペ リジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ− １−ベンズオキセピン−４−イル）エチル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニル）アミノ］−２−メチルプロパンアミド（１２２ｍｇ）、４Ｎ塩酸の酢酸 エチル（１ｍｌ）中と酢酸エチル（３ｍｌ）の混合物を室温で一夜攪拌し、減圧 下で溶媒を留去する。残渣をジエチルエーテルで洗浄し２−アミノ−Ｎ−［１− ［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’ −イル）カルボニル］−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキ セピン−４−イル）エチル］−２−メチルプロパンアミド・塩酸塩（９４ｍｇ） を無色の紛末として得る。 ｍ．ｐ １６０℃． ＩＲ（フィルム）：３３７０，３２５０，２９３０−２５７０，１６７０，１６ ２５，１３４５，１１５５ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．５−２．２（１５Ｈ，ｍ），２．７７（２ Ｈ，ｍ），２．９７−３．００（３Ｈ，ｍ），３．１−４．６（８Ｈ，ｍ），５ ．０４（１Ｈ，ｍ），６．８８−７．４０（８Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：５６９（Ｍ⁺＋１）． 実施例５ Ｎ−［１−［（４−シアノ−４−フェニルピペリジニル）カルボニル］−２ −（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）エチル］−２−［（ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロパンアミドを２−［ ［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，２−ジメチル−１− オキシエチル］アミノ］−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４ −イル）プロピオン酸と４−シアノ−４−フェニルピペリジン・塩酸塩から実施 例１と同様にして得る。 無色の粉末：ｍｐ ８４−８９℃（ｎ−ヘキサンから）． ＩＲ（フィルム）：３４００，３２８０，１７００，１６３５ｃｍ^-1． ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４０（６Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ） ，１．６５−２．２５（４Ｈ，ｍ），２．５５−２．８（３Ｈ，ｍ），３．０− ３．１５（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．６５（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．３５ （３Ｈ，ｍ），４．７−４．８５（２Ｈ，ｍ），５．１４−５．２２（１Ｈ，ｍ ），６．１８および６．２１（１Ｈ，各々 ｓ），６．８５−７．５６（１１Ｈ ，ｍ）．（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：５８７（Ｍ⁺＋１），５３１，４８７ ． 実施例６ ２−アミノ−Ｎ−［１−［（４−シアノ−４−フェニルピペリジニル）カル ボニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）エチル ］−２−メチルプロパンアミド・塩酸塩をＮ−［１−［（４−シアノ−４−フェ ニルピペリジニル）カルボニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセ ピン−４−イル）エチル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ −２−メチルプロパンアミドから実施例４と同様にして得る。 無色の紛末：ｍｐ １５４−１６８℃（ｄｅｃ．）（ジエチルエーテルから）． ＩＲ（フィルム）：３４００−３１００，２７３０，２５５０，２２００，１６ ６０，１６２０ｃｍ^-1． ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．４３および１．４９（３Ｈ，各々ｓ），１ ．５８（３Ｈ，ｓ），１．６５−２．２５（４Ｈ，ｍ），２．５５−２．８（３ Ｈ，ｍ），２．９５−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．６５（１Ｈ，ｍ） ，４．１−４．３５（３Ｈ，ｍ），４．６５−４．８（１Ｈ，ｍ），５．１５− ５．２５（１Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｓ），６．８１−６．９７（２Ｈ，ｍ ），７．０３− ７．１６（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．５１（５Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４８７（Ｍ⁺＋１）． 実施例７ ２−アミノ−Ｎ−［１−［（４−シアノ−４−フェニルピペリジル）カルボ ニル］−２−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イ ル）エチル］−２−メチルプロパンアミド・塩酸塩を２−アミノ−Ｎ−［１−［ （４−シアノ−４−フェニルピペリジル）カルボニル］−２−（２，３−ジヒド ロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）エチル］−２−メチルプロパンアミド・ 塩酸塩から実施例３と同様にして得る。 無色の紛末：ｍｐ １３９−１５０℃．ＩＲ（フィルム）：３３８０−３２００ ，２６５０，２５６０，２５２０，２２３０，１６６０，１６２５，１２２０ｃ ｍ^-1． ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．５５，１．５８，１．５９および１．６２ （６Ｈ，各々 ｓ），１．７−２．２５（９Ｈ，ｍ），２．７−３．１５（３Ｈ ，ｍ），３．４−４．０（１Ｈ，ｍ），４．１−４．７５（４Ｈ，ｍ），４．９ ５−５．１（１Ｈ，ｍ），６．８５−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．４−７．５５ （５Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：４８９（Ｍ⁺＋１）． 実施例８ １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジミド・塩酸塩 （１７９ｍｇ）を１’−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４Ｓ）−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル］プロピオニル］−１− メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（３００ｍｌ） ，、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキニカルボニル−α−メチルアラニン（１４５ｍｇ）と １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０１ｍｇ）の塩化メチレン（２０ｍｌ） 中混合物に５℃で攪拌しながら加える。反応混合物を４時間、５℃で攪拌した後 、減圧下で溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配する。有機層を分 取し、０．１Ｎ塩酸水溶液、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩 水（２回）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す る。溶媒を留去し残渣を得て、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーで精製し 、トルエンと酢酸エチル（順次に、５：１，３：１，１：１および１：２（ｖ／ ｖ））の混合物で溶出して、Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（１−メタンスルホニルス ピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２− ［（４Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル ］エチル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプ ロパンアミド（２９０ｍｇ）を泡状物として得る。 ＦＴ ＩＲ（フィルム）；１７１２．５，１６３９．２，１４８８．８，１４５ ２．１ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）（回転異性体混合物）δ；１．３８（９Ｈ，ｓ），１．４ ２−１．４８（６Ｈ，ｍ），１．６０−２．３５（９Ｈ，ｍ），２．６０−２． ９０（３Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．０５−３．３５（１Ｈ，ｍ）， ３．７０−４．３５（５Ｈ，ｍ），４．４５−４．７０（１Ｈ，ｍ），４．８５ （１Ｈ，ｓ），４．９５−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．４５（８Ｈ， ｍ） （＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；５６９（Ｍ⁺−ＣＯ₂Ｂｕ^t＋１），６６９．１（ Ｍ⁺＋１） 実施例９ Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３， ４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−［（４Ｓ）−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル］エチル］−２−［（ｔ ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロパンアミド（２６０ｍ ｇ）の酢酸エチル（４ｍｌ）溶液に４Ｎ塩酸の酢酸エチル（４ｍｌ）中を加え、 ２時間室温で攪拌する。反応混合物の溶媒を留去し、３回酢酸エチルで共沸し紛 末を得る。紛末を集め、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥し、Ｎ−［（１Ｒ） −１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］ −１’−イル）カルボニル］−２−［（４Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ −１−ベンズオキセピン−４−イル］エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパ ンアミド・塩酸塩（２１０ｍｇ）を得る。 ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１６７０．０，１６３１．５，１５２７．３，１４８１ ．１，１４６１．８ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）（回転異性体混合物）δ；１．５０−２．２０（１５Ｈ， ｍ），２．６０−３．００（６Ｈ，ｍ），３．１０−３．５５（１Ｈ，ｍ），３ ．６０−４．６０（６Ｈ，ｍ），４．９０−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．８８− ７．４０（８Ｈ，ｍ） （＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；５６９（Ｍ⁺＋１） 元素分析：計算値Ｃ₃₀Ｈ₄₁ＣｌＮ₄Ｏ₅Ｓ・５／２Ｈ₂Ｏとして Ｃ，５５．４２；Ｈ，７．１３；Ｎ，８．６２ 実測値：５５．４６；Ｈ，７．０４；Ｎ，８．５８ 実施例１０ Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３， ４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−［（４Ｒ）−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル］エチル］−２−［（ｔ ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロパンアミドを実施例８ と同様にして泡状物として得る。 ＦＴ ＩＲ（フィルム）；１７１２．５，１６３９．２，１４８８．８，１４５ ２．４，１３４９．９ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）（回転異性体混合物）δ；１．４２−２．４０（２４Ｈ， ｍ），２．５５−３．２０（４Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．５０−４ ．２０（５Ｈ，ｍ），４．４０−４．６０（１Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｂｒ −ｓ），５．００−５．２０（１Ｈ，ｍ），６．８５−７．４５（８Ｈ，ｍ） （＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；５６９（Ｍ⁺−ＣＯ₂Ｂｕ^t＋１），６６９（Ｍ⁺＋ １） 実施例１１ Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３， ４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−［（４Ｒ）−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル］エチル］−２−アミ ノ−２−メチルプロパンアミド・塩酸塩を実施例９と同様にして白色紛末として 得る。 ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１６７０．０，１６３１．５，１５２９．３，１４８１ ．１，１４５９．８ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）（回転異性体混合物）δ；１．５０−２．２０（１５Ｈ， ｍ），２．６０−３．４０（７Ｈ，ｍ），３．６０−４．６０（６Ｈ，ｍ），５ ．００−５．２０（１Ｈ，ｍ），６．８８−７．４０（８Ｈ，ｍ）． （＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；５６９（Ｍ⁺＋１） 元素分析． 計算値Ｃ₃₀Ｈ₄₁ＣｌＮ₄Ｏ₅Ｓ・１１／４Ｈ₂Ｏとして Ｃ，５５．０３；Ｈ，７．１６；Ｎ，８．５６． 実測値：Ｃ，５４．９１；Ｈ，７．０４；Ｎ，８．５４． 実施例１２ Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３， ４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−［（４Ｒ）−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル］エチル］−２−［（ｔ ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロパンアミドを実施例８ と同様にして泡状物として得る。 ＦＴ ＩＲ（フィルム）；１７１４．４，１６３９．２，１４８８．８，１４５ ４．１ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）（回転異性体混合物）δ；１．３８（９Ｈ，ｓ），１．４ ２−１．４８（６Ｈ，ｍ），１．６０−２．３５（９Ｈ，ｍ），２．６０−２． ９０（３Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．０５−３．３５（１Ｈ，ｍ）， ３．７０−４．３５（５Ｈ，ｍ），４．４５−４．７０Ｈ，ｍ），４．８５（１ Ｈ，ｍ），４．９５−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．４５（８Ｈ，ｍ） ． （＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；５６９（Ｍｆ−ＣＯ₂Ｂｕ^t＋１），６６９（Ｍ⁺ ＋１） 実施例１３ Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３， ４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−［（４Ｒ）−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル］エチル］−２−アミノ −２−メチルプロパンアミド・塩酸塩を実施例９と同様として白色紛末として得 る。 ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１６７２．０，１６３３．４，１５２５．４，１４８１ ．１，１４５７．９ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）（回転異性体混合物）δ；１．５０−２．２０（１５Ｈ， ｍ），２．６０−３．００（６Ｈ，ｍ），３．１０−３．５５（１Ｈ，ｍ），３ ．６０−４．６０（６Ｈ，ｍ），４．９０−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．８８− ７．４０（８Ｈ，ｍ）． （＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；５６９（Ｍ⁺＋１） 元素分析：計算値Ｃ₃₀Ｈ₄₁Ｃ１Ｎ₄Ｏ₅Ｓ・９／８Ｈ₂Ｏ， Ｃ，５７．６１；Ｈ，６．９７；Ｎ，８．９６ 実測値：Ｃ，５７．８６；Ｈ，７．１８；Ｎ，８．６２ 実施例１４ Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３， ４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−［（４Ｓ）−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル］エチル］−２−［（ｔ ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロパンアミドを実施例８ と同様にして泡状物として得る。 ＦＴ ＩＲ（フィルム）；１７１２．５，１６３９．２，１４８８．８，１４５ ４．１ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）（回転異性体混合物）δ；１．４２−２．４０（２４Ｈ， ｍ），２．５５−３．２０（４Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．５０−４ ．２０（５Ｈ，ｍ），４．４０−４．６０（１Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｓ） ，５．００−５．２０（１Ｈ，ｍ），６．８５−７．４５（８Ｈ，ｍ）． （＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；５６９（Ｍ⁺−ＣＯ₂Ｂｕ^t＋１），６６９（Ｍ⁺ ＋１） 実施例１５ Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３， ４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−［（４Ｓ）−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル］エチル］−２−アミノ −２−メチルプロパンアミド・塩酸塩を実施例９と同様として白色紛末として得 る。 ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１６７２．０，１６３１．５，１５２７．３，１４８３ ．０，１４５９．８ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）（回転異性体混合物）δ；１．５０−２．２０（１５Ｈ， ｍ），２．６０−３．４０（７Ｈ，ｍ），３．６０−４．６０（６Ｈ，ｍ），５ ．００−５．２０（１Ｈ，ｍ），６．８８−７．４０（８Ｈ，ｍ）． （＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；５６９（Ｍ⁺＋１） 元素分析：計算値Ｃ₃₀Ｈ₄₁Ｃ１Ｎ₄Ｏ₅Ｓ・２３／１６Ｈ₂Ｏ， Ｃ，５７．１０；Ｈ，７．００；Ｎ，８．８０ 実測値：Ｃ，５７．５２；Ｈ，７．１０；Ｎ，８．３９ 実施例１６ Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３， ４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１ −ベンズオキセピン−４−イル）エチル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニル）アミノ］−２−メチルプロパンアミドを実施例８と同様にして泡状物とし て得る。 ＦＴ ＩＲ（フィルム）；１７１４．４，１６３９．２，１４８８．８，１４５ ４．１ｃｍ^-1． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）（回転異性体混合物）δ；１．３５−２．４０（１９Ｈ， ｍ），２．４５−２．８５（５Ｈ，ｍ），２．８８および２．９０（３Ｈ（１： １）．２×ｓ），３．１０−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．９０（２Ｈ ，ｍ），３．９５−４．４０（３Ｈ，ｍ），４． ５０−４．７０（１Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｓ），５．０５−５．２５（１ Ｈ，m)，６．１７および６．２４（１Ｈ（１：１），２×ｓ），６．３６，６． ４０および６．８５−７．４２（８Ｈ，ｍ）． （＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；５６７（Ｍ⁺−ＣＯ₂Ｂｕ^t＋１），６６７（Ｍ⁺＋ １）． 実施例１７ Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３， ４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１ −ベンズオキセピン−４−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンア ミド・塩酸塩を実施例９と同様にして白色紛末として得る。 ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１６７２．０，１６３１．５，１５２３．５，１４８１ ．ｌｃｍ^-1． ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）（回転異性体混合物）δ；１．４２−２．０１（１０Ｈ， ｍ），２．５０−３．００（８Ｈ，ｍ），３．１０−３．５０（１Ｈ，ｍ），３ ．８０−４．３０（５Ｈ，ｍ），４．４０−４．６０（１Ｈ，ｍ），５．１０− ５．３０（１Ｈ，ｍ），６．２４および６．２８（１Ｈ（１：１），２×Ｓ）， ６．６５−７．４０（８Ｈ，ｍ）． （＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；５６７（Ｍ⁺＋１）． 元素分析：計算値Ｃ₃₀Ｈ₃₉Ｃ１Ｎ₄Ｏ₅Ｓ・１¹/₂Ｈ₂Ｏとして Ｃ，５７．１８；Ｈ，６．７２；Ｎ，８．８９． 実測値：Ｃ，５７．２０；Ｈ，６．８３；Ｎ，８．５３． 実施例１８ Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３， ４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１ −ベンズオキセピン−４−イル）エチル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニル）アミノ−２−メチルプロパンアミドを実施例８と同様にして泡状物として 得る。 ＦＴ ＩＲ（フィルム）；１７１６．３，１６３９．２，１５６７．８，１４８ ８．８，１４５２．１ｃｍ^-1． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）（回転異性体混合物）δ；１．３５−２．４０（１９Ｈ， ｍ），２．４５−２．８５（５Ｈ，ｍ），２．８８および２．９０（３Ｈ（１： １），２×ｓ），３．１０−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．９０（２Ｈ ，ｍ），３．９５−４．４０（３Ｈ，ｍ），４．５０−４．７０（１Ｈ，ｍ）， ４．８６（１Ｈ，ｓ），５．０５−５．２５（１Ｈ，ｍ），６．１７および６． ２４（１Ｈ（１：１），２×Ｓ），６．３６，６．４０および６．８５−７．４ ２（８Ｈ，ｍ）． （＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；５６７（Ｍ⁺−ＣＯ₂Ｂｕ^t＋１），６６７（Ｍ⁺＋ １）． 実施例１９ Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３， ４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（２，３−ジヒドロ−１ −ベンズオキセピン−４−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンア ミド・塩酸塩を実施例９と同様にして白色紛末として得る。 ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１６７３．９，１６３１．５，１５２３．５，１４８１ ．１ｃｍ^-1． ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）（回転異性体混合物）δ；１．４２−２．０１（１０Ｈ， ｍ），２．５０−３．００（８Ｈ，ｍ），３．１０−３．５０（１Ｈ，ｍ），３ ．８０−４．３０（５Ｈ，ｍ），４．４０−４．６０（１Ｈ，ｍ），５．１０− ５．３０（１Ｈ，ｍ），６．２４および６．２８（１Ｈ（１：１），２×ｓ）， ６．６５−７．４０（８Ｈ，ｍ）． （＋）ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ；５６７（Ｍ⁺＋１）． 元素分析：計算値Ｃ₃₀Ｈ₃₉Ｃ１Ｎ₄Ｏ₅Ｓ・１¹/₂Ｈ₂Ｏとして Ｃ，５７．１８；Ｈ，６．７２；Ｎ，８．８９． 実測値：Ｃ，５７．１７；Ｈ，６．８２；Ｎ，８．４９． 実施例２０ ３−ベンジル−１−［（２Ｒ）−２−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ）アミノ］−２−メチルプロピオニルアミノ）］−３−（２，３−ジヒドロ−１ −ベンズオキセピン−４−イル）プロピオニル］ピペリジン−３−カルボン酸エ チルを実施例８と同様にして泡状物として得る。 ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１７２０．２，１６７３．９，１６４３．１，１４９０ ．７，１４５４．１，１４４４，４ｃｍ^-1． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）（回転異性体混合物）δ；１．０５−１．８０（２２Ｈ， ｍ），２．００−３．７０（８Ｈ，ｍ），３．９０−５．３０（８Ｈ，ｍ），６ ．０５−６．２０（１Ｈ，ｍ），６．８０−７．３０（９Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；５９２（Ｍ⁺−Ｃ（ＣＨ₃）₃＋２），６４８（ Ｍ⁺＋２）． 実施例２１ ３−ベンジル−１−［（２Ｒ）−２−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ）アミノ］−２−メチルプロピオニルアミノ）］−３−（２，３−ジヒドロ−１ −ベンズオキセピン−４−イル）プロピオニル］ピペリジン−３−カルボン酸エ チル（２８０ｍｇ）をメタノール（３０ｍｌ）で溶解し、１０％パラジウム−炭 素（５０ｍｇ）を加える。得られた混合物を室温で大気圧の水素雰囲気下で攪拌 する。５時間後、触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、３−ベンジ ル−１−｛（２Ｒ）−２−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］− ２−メチルプロピニルアミノ）｝−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１− ベンズオキセピン−４−イル）プロピオニル］ピペリジン−３−カルボン酸エチ ル（２７０ｍｇ）を泡状物として得る。 ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１７２０．２，１６７３．９，１６４３．１，１４９０ ．７，１４５４．１ｃｍ^-1． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）（回転異性体混合物）δ；１．０５−２．２０（２７Ｈ， ｍ），２．３０−５．４０（１４Ｈ，ｍ），６．８０−７．４０（９Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；５９４（Ｍ⁺−Ｃ（ＣＨ₃）₃＋２），６５０（ Ｍ⁺＋１）． 実施例２２ １−［（２Ｒ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ）−３− （２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオニル］−３− ベンジルピペリジン−３−カルボン酸エチル・塩酸塩を実施例９と同様にして白 色紛末として得る。 ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１７２４．１，１６７５．８，１６３３．４，１５６９ ．８，１５４４．７，１５１７．７，１４９０．７，１４５４．１，１４４４． ４ｃｍ^-1． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）（回転異性体混合物）δ；１．１０−３．４０（２１Ｈ， ｍ），３．６０−５．４０（７Ｈ，ｍ），６．０５−６．３０（１Ｈ，ｍ），６ ．８０−７．４０（１０Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；５４８（Ｍ⁺＋１）． 元素分析：計算値Ｃ₃₂Ｈ₄₂Ｃ１Ｎ₃Ｏ₅・１¹/₂Ｈ₂Ｏとして ： Ｃ，６２．８９；Ｈ，７．４２；Ｎ，６．８８． 実測値：Ｃ，６２．９６；Ｈ，７．４５；Ｎ，６．７３．実施例２３ １−［（２Ｒ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロピニルアミノ）−３−（ ２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオニ ル］−３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸エチル・塩酸塩を実施例９と同 様にして白色紛末として得る。 ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１７２６．０，１６７３．９，１６３１．５，１６０４ ．５，１５８１．３，１５４６．６，１５１７．７，１４９０．７，１４５４． １，１４４４．４ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）（回転異性体混合物）δ；１．０５−５．３０（３１Ｈ， ｍ），６．８０−７．３０（９Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；５５０（Ｍ⁺＋１）． 元素分析：計算値Ｃ₃₂Ｈ₄₄Ｃ１Ｎ₃Ｏ₅・１³/₄Ｈ₂Ｏとして ：Ｃ，６２．２２；Ｈ，７．７５；Ｎ，６．８０． 実測値：Ｃ，６２．２７；Ｈ，７．８０ Ｎ，６．６７． 実施例２４ Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペ リジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（ベンゾフラン−２−イル）エチル ］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロパンアミドを実 施例８と同様にして白色紛末として得る。 ＦＴ ＩＲ（フィルム）；１７２２，１７１２，１４５４，１３４８，１２５１ ，１１６１ｃｍ^-1． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．３８−２．００（１９Ｈ，ｍ），２．６０− ３．３０（７Ｈ，ｍ），３．６０−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．００−４．２０ （１Ｈ，ｍ），４．４５−４．６５（１Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｓ），５． ３０−５．５０（１Ｈ，ｍ），６．１０−７．６０（９Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；６４０（Ｍ⁺＋１）． 実施例２５ Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペ リジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（ベンゾフラン−２−イル）エチル ］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド・塩酸塩を実施例９と同様にして白 色紛末として得る。 ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；１６３３，１５２０，１４７７，１４５６，１３４４， １２５２，１１５９ｃｍ^-1． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；５３９（Ｍ⁺＋１）． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）（パーシャル）δ；１．４０−２．００（１０Ｈ，ｍ ），２．７０−３．００（５Ｈ，ｍ），３．８０−４．３０（３Ｈ，ｍ），４． ４０−４．６０（１Ｈ，ｍ），５．３０−５．５０（１Ｈ，ｍ），６．３０−７ ．７０（９Ｈ，ｍ）． 実施例２６ Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペ リジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン− ２−イル）エチル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプ ロパンアミドを製造例２４と同様にして泡状物として得る。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．３９−２．３０（２１Ｈ，ｍ），２．７５− ３．５０（７Ｈ，ｍ），３．７０−４．００（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．３０ （１Ｈ，ｍ），４．５０−５．４５（４Ｈ，ｍ），６．７０−７．４２（８Ｈ， ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；６４１（Ｍ⁺＋１）． 実施例２７ Ｎ−［１−［１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリ ジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２ −イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド・塩酸塩を実施例９ と同様にして白色固形物として得る。 ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；２９３１，１６７８，１６３０，１５２９，１４５６， １３４４，１２４０，１１５７ｃｍ^-1． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ；１．６０−２．３１（１２Ｈ，ｍ），２．８０− ３．０５（５Ｈ，ｍ），３．１０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．８０−４．７０ （５Ｈ，ｍ），５．１０−５．３０（１Ｈ，ｍ），６．６９−７．４０（８Ｈ， ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；５４１（Ｍ⁺＋１）． 実施例２８ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩 （３０１ｍｇ）を１’−［２−アミノ−４−（２，３，４，５−テトラヒドロ− １−ベンズオキセピン−５−イル）ブタノイル］−１−メタンスルホニルスピロ ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（５２０ｍｇ），、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト キシカルボニル−α−メチルアラニン（２３８ｍｇ）と、１−ヒドロキシベンゾ トリアゾール（１６５ｍｇ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を室温で加え、得 られた混合物を同温で一夜攪拌する。反応混合物を酢酸エチル と水との間で分配する。有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 し、減圧下で溶媒を留去する。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィ−（ ｎ−ベクサン−酢酸エチルで溶出）で精製し、活性画分を減圧下で濃縮し、泡状 物を得る。 この物質の４Ｎ塩化水素の酢酸エチル（５ｍｌ）中懸濁液を５時間室温で攪拌し 、減圧下で溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルから紛末にし、紛末をジエチルエ ーテルで洗浄し、Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３ ，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３−（２，３，４，５−テ トラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−イル）プロピル］−２−アミノ−２− メチルプロパンアミド・塩酸塩（４６６ｍｇ）を白色固形物として得る。 ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；２９３３，１６３１，１５２２，１４８１，１３４６， １２３２，１１５９，１０４７ｃｍ^-1． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ；１．４０−２．３０（１８Ｈ，ｍ），２．７０− ３．４０（６Ｈ，ｍ），３．４５−４．００（４Ｈ，ｍ），４．２０−４．６０ （２Ｈ，ｍ），４．６５−４．８０（１Ｈ，ｍ），６．８５−７．４０（８Ｈ， ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；５８３（Ｍ⁺＋１）． 実施例２９ Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペ リジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（クロマン−３−イル）エチル］− ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロパンアミドを実施例 ８と同様にして泡状物として得る。 ＦＴ ＩＲ（フィルム）；３３９４，３３８８，１７２０，１７１２，１６４１ ，１４９１，１４５６，１３４８，１２５０，１１６１ｃｍ^-1． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．４２−１．６１（５Ｈ，ｍ），１．６９−１ ．９１（６Ｈ，ｍ），２．２０−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．４６−３．２５（ ７Ｈ，ｍ），３．６３−４．２４（５Ｈ，ｍ），４．４２ −４．５７（１Ｈ，ｍ），５．００−５．１６（２Ｈ，ｍ），６．６６−７．４ １（８Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；６５５（Ｍ⁺＋１）． 実施例３０ Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペ リジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（クロマン−３−イル）エチル］− ２−アミノ−２−メチルプロパンアミド・塩酸塩を実施例９と同様にして白色固 形物として得る。 ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；２９２７，１６３３，１５２５，１４９１，１４６２， １３４６，１２２８，１１５９，１１１７ｃｍ^-1． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ；１．５７−２．１０（１２Ｈ，ｍ），２．８０− ３．２４（７Ｈ，ｍ），３．８４−４．２２（５Ｈ，ｍ），４．４０−４．４８ （１Ｈ，ｍ），５．００−５．１３（１Ｈ，ｍ），６．６６−７．４０（８Ｈ， ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；５５５（Ｍ⁺＋１）． 実施例３１ Ｎ−［［１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４ −イル）−２−オキソ−２−（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３， ４’−ピペリジン］−１’−イル）］エチル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニルアミノ−２−メチルプロパンアミドを実施例８と同様にして泡状物として得 る。 ＦＴ ＩＲ（フィルム）；２９３５，１７２２，１７１４，１６４１，１６３１ ，１４５９，１３５０，１１６０ｃｍ^-1． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．４３（９Ｈ，s)，１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ３．２Ｈｚ），１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），１．５６−２．０４（ ７Ｈ，ｍ），２．２０−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．６７−３．２６（８Ｈ，ｍ ），３．７７−３．９６（３Ｈ，ｍ），４．３２−４．３８（１Ｈ，ｍ），４． ６０−４．６５（１Ｈ，ｍ），４．９０−５．０２（２Ｈ，ｍ），６．９５−７ ．４１（８Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；６７９（Ｍ⁺＋１）． 実施例３２ Ｎ−［［１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４ −イル）−２−オキソ−２−（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３， ４’−ピペリジン］−１’−イル）］エチル−２−メチルプロパンアミド・塩酸 塩を実施例９と同様にして白色紛末として得る。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ；１．４９−２．３１（１３Ｈ，ｍ），２．７１− ３．５４（７Ｈ，ｍ），３．７４−４．５８（５Ｈ，ｍ），４．９２−５．０２ （１Ｈ，ｍ），６．９０−７．３９（８Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；５９２（Ｍ⁺＋１）． 実施例３３ １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 （８５ｍｇ）を、１’−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，３，４，５−テト ラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオニル−１−メタンスルホ ニルスピロー［インドリン−３，４’−ピペリジン］（７４．２ｍｇ）、１−ｔ ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−４−カルボン酸（７４．２ｍｇ）とヒ ドロキシベンゾトリアゾール（４６．８ｍｇ）の塩化メチレン（２０ｍｇ）中攪 拌混合物に加える。４時間攪拌後、反応混合物の溶媒を留去し、残渣を酢酸エチ ルと水との間で分配する。有機層を分取し、０．１Ｎ塩酸水溶液、食塩水、飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水（２回）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで 乾燥する。溶媒の留去によって残渣を得て、シリカゲルを用いたクロマトグラフ ィーで精製し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶離する。活性画分を合わ せ、減圧下で濃縮して泡状物を得る。この物質の４Ｎ塩化水素の酢酸エチル（５ ｍｌ）中溶液を４時間室温で攪拌する。反応混合物の溶媒を留去し、酢酸エチル で３回共沸し紛末を得る。紛末を集め、エチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥 し、アゼチジン−３−カルボン酸［１−［（２，３，４，５−テトラヒドロ−１ −ベンズオキセピン−４−イル）メチル］−２−オキソ−２−（１−メタンスル ホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］）−１’−イル］エチルア ミド・塩酸塩を白色固形物とし て得る。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）（パーシャル）δ；１．５０−２．２０（９Ｈ，ｍ） ，２．６０−３．０５（６Ｈ，ｍ），３．６０−４．６５（１０Ｈ，ｍ），４． ９０−５．１５（１Ｈ，ｍ），６．８５−７．４５（８Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；５６７（Ｍ⁺＋１）． 実施例３４ １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸 塩（８５ｍｇ）を１’−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，３，４，５−テト ラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）プロピオニル］−１−メタンスル ホニルスピロ−［インドリン−３，４’−ピペリジン］（１４０ｍｇ）、１−ｔ ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−イソニペコチック酸（６５．９ｍｇ）オヨビ ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６．９ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）の 攪拌混合物に加える。４時間攪拌後、反応混合物の溶媒を留去し、残渣を酢酸エ チルと水との間で分配する。有機層を分取し、０．１Ｎ塩酸水溶液、食塩水、飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水（２回）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム で乾燥する。溶媒を留去し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーを用いて精 製しｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶離する。活性画分を合わせ、減圧下 で濃縮し泡状物として得る。この物質の４Ｎ塩化水素の酢酸エチル（５ｍｌ）溶 液を２時間室温で攪拌する。反応混合物の溶媒を留去し、酢酸エチルで３回共沸 し、減圧下で乾燥し、ピペリジン−４−カルボン酸［１−［（２，３，４，５− テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）−メチル］−２−オキソ−２ −（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’ −イル）］エチルアミド・塩酸塩を白色固形物として得る。 （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｓ；５９５（Ｍ⁺＋１）． 実施例３５ Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペ リジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（（Ｒ）−２，３，４，５ −テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）エチル］−２−［（ｔｅｒ ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロパンアミドを実施例９と同 様にして得る。 無色の紛末；ｍｐ７５℃（分解）． ＩＲ（ヌジョール）；３３７０，３２８０，１７００，１６２５，１３４０，１ １５０ｃｍ^-1． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．２０−２．３０（２４Ｈ，ｍ），２．６０− ３．３０（４Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．５５−４．３５（５Ｈ，ｍ ），４．５８（１Ｈ，ｍ），４．８５および４．９０（１Ｈ，各々ｓ），５．０ ６（１Ｈ，ｍ），６．９３−７．３０（８Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ− ７．９Ｈｚ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；６６９（Ｍ⁺＋１），５６９（Ｍ⁺−Ｂｏｃ＋２ ）． 実施例３６ ２−アミノ−Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３ ，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（（Ｒ）−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）エチル］−２−メチル プロパンアミド・塩酸塩を実施例１０と同様にして得る。 無色の紛末；ｍｐ１６９℃（分解）． ＩＲ（ヌジョール）；３４００−３１００，２７５０−２５５０，１６６５，１ ６２０，１３４０，１１５５ｃｍ^-1． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．５６−２．１５（１５Ｈ，ｍ），２．６５− ３．４０（４Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．６５−４．３５（５Ｈ，ｍ ），４．４９（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｍ），６．８７−７．２９（７Ｈ ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；５６９（Ｍ⁺＋１）． 元素分析．計算値Ｃ₃₀Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₅Ｓ−ＨＣｌ・１．２Ｈ₂Ｏとして ：Ｃ，５７．４９；Ｈ，６．９８；Ｎ，８．９４． 実測値：Ｃ，５７．４５；Ｈ，７．０３；Ｎ，８．５１． 実施例３７ ３−ベンジル−１−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２− メチルプロピオニルアミノ）−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン −４−イル）プロピオニル］ピペリジン−３−カルボン酸エチルを実施例１と同 様にして得る。 無色の紛末（ｎ−ヘキサンで洗浄する）． ＩＲ（ヌジョール）；３４００，３３１０，１７２５，１７０５，１６７０，１ ６３５，１６１５ｃｍ^-1． ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；１．０５−１．８０（２２Ｈ，ｍ），２．００− ３．７０（８Ｈ，ｍ），３．９０−５．３０（８Ｈ，ｍ），６．０５−６．２０ （１Ｈ，ｍ），６．８０−７．３０（９Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；６４８（Ｍ⁺＋１）． 実施例３８ １−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオ ニルアミノ）−３−（２，３−ジヒドロ−１−べンズオキセピン−４−イル）プ ロピオニル］−３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸エチルを実施例９と同 様にして得る。 薄い緑の紛末（ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンから紛末にする）；ｍｐ１０９ ℃（分解）。 ＩＲ（ヌジョール）；３３６０（ｂｒ），２７５０−２５５０，１７２０，１６ ７０，１６２５ｃｍ^-1． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；５４８（Ｍ⁺＋１）． 実施例３９ Ｎ−［（１Ｒ）−１−［１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４ ’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（２，３，４，５−テトラ ヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）エチル］−１−アミノーシクロプロ パン−カルボキシアミド・塩酸塩を実施例２８と同様にして得る。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ；１．２５−２．２０（１３Ｈ，ｍ），２．６５− ３．４５（７Ｈ，ｍ），３．６０−４．６０（６Ｈ，ｍ），５．００−５．２０ （１Ｈ，ｍ），６．８５−７．４５（８Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；５６７（Ｍ⁺＋１）． 実施例４０ Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３， ４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（２，３，４，５−テト ラヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−イル）エチル］−１−アミノ−シクロペ ンタン−カルボキシアミド・塩酸塩を実施例２８と同様にして得る。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ；１．５５−２．５０（１７Ｈ，ｍ），２．６０− ３．４５（７Ｈ，ｍ），３．５５−４．６０（６Ｈ，ｍ），４．９５−５．１５ （１Ｈ，ｍ），６．８５−７．４５（８Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；５９５（Ｍ⁺＋１）．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 413/12 Ｃ０７Ｄ 413/12 471/10 １０１ 471/10 １０１ (31)優先権主張番号 ＰＯ８７５３ (32)優先日 平成９年８月25日(1997．8．25) (33)優先権主張国 オーストラリア（ＡＵ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＣＡ ，ＣＮ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＵＳ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式： （式中、Ｒ¹は３−アゼチジニル基、４−ピペリジル基あるいは、 式：−Ｙ−ＮＨＲ⁴で示される基、 （式中Ｒ⁴は水素またはアミノ保護基であり、Ｙは低級アルキレン基またはシク ロ（低級）アルキレン基である。） Ｒ²はシアノ基であり、Ｒ³はアリール基； Ｒ²はエステル化されたカルボキシ基であり、Ｒ³はアル（低級）アルキル基；ま たはＲ²とＲ³は互いに結合して、 （式中、Ｒ⁵はアシル基である。） を形成し、 Ａは−（ＣＨ₂）_n−（式中、ｎは２，３または４）、ビニレン基またはブテニレ ン基、 Ｘは結合または低級アルキレン基および およびそれらの医薬として許容しうる塩。 ２．Ｒ¹が３−アゼチジニル、４−ピペリジルまたは 式：−Ｙ−ＮＨＲ⁴で示される基 （式中、Ｒ⁴は水素または低級アルコキシカルボニル基であり、Ｙは低級アルキ レン基またはシクロ（低級）アルキレン基である。）、 Ｒ²がシアノ基であり、Ｒ³がフェニル基； Ｒ²が低級アルコキシカルボニル基であり、Ｒ³がベンジル基；または Ｒ²とＲ³が互いに結合して （式中Ｒ⁵は低級アルカンスルホニル基である。） を形成し、 Ａが−（ＣＨ₂）_n−（式中、ｎは２、３または４）、ビニレン基またはブテニレ ン基、 Ｘが結合または低級アルキレン基、および ３．式：である請求項２記載の化合物。 ４．式： である請求項３記載の化合物。 ５．式： （式中、Ｒ¹は３−アゼチジニル、４−ピペリジルあるいは、 式：−Ｙ−ＮＨＲ⁴で示される基、 （式中Ｒ⁴は水素またはアミノ保護基であり、Ｙは低級アルキレン基またはシク ロ（低級）アルキレン基である。） Ｒ²はシアノ基であり、Ｒ³はアリール基； Ｒ²はエステル化されたカルボキシ基であり、Ｒ³はアル（低級）アルキル基；ま たはＲ²とＲ³は互いに結合して、 （式中、Ｒ⁵はアシル基である。） を形成し、 Ａは−（ＣＨ₂）_n−（式中、ｎは２，３または４）、ビニレン基またはブテニレ ン基、 Ｘは結合または低級アルキレン基およびおよびそれらの医薬として許容しうる塩の製造法であって、 （１）式： （式中、Ｒ¹、ＡとＸはそれぞれ前記に同じ）で示される化合物またはカルボキ シ基におけるその反応性誘導体またはその塩と 式： またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を反応させて、 式：で示される化合物またはその塩を得るか、または （２）式： 脱離反応に付して、 式：で示される化合物またはその塩を得るか、または （３）式：Ａ¹はビニレン基またはブテニレン基である。）で示される化合物またはその塩 を還元反応に付して、 式：Ａ²はエチレン基またはテトラメチレン基である。）で示される化合物またはそ の塩を得るか、または （４）式：で示される化合物またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩と 式：Ｒ¹−ＣＯＯＨ（式中、Ｒ¹は前記に同じ）で示される化合物またはカルボキ シ基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応させて、 式：で示される化合物またはその塩を得ることを特徴とするベンズオキセピン誘導体 またはその塩の製造法。 ６．活性成分、請求項１の化合物または医薬として許容しうるその塩と、医薬と して許容できる担体とを混合してなる医薬組成物。 ７．ヒトあるいは動物に請求項１の化合物または医薬として許容しうるその塩を 投与することからなる、α２またはβ３アドレナリン作用性アゴニストと組合せ ての肥満、副甲状腺ホルモンと組み合わせての骨粗しょう症インスリン様成長因 子１と組み合わせて窒素浪費異化代謝効果の成長遅延、腎不全、精神分裂症、睡 眠障害、骨格異形成症、うつ症、アルツハイマー病、肺機能不全、高インスリン 血症、潰瘍、関節炎、心機能不全、老人の体力回復、ＡＬＳ、成人における成長 ホルモン不足、小児における成長ホルモン不足を含む生理的低身長、ターナ症候 群、子宮内成長遅延、カヘキシーと癌やエイズによる蛋白質減少の治療方法。 ８．請求項１の化合物の医薬としての用途。 ９．成長ホルモンの放出の促進としての請求項１の化合物または医薬として許容 しうるその塩の用途。