JP2001508796A - トロンビン阻害薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （ｂ）などの構造（ａ）を有する、ヒトトロンビンを阻害する化合物。

Description

【発明の詳細な説明】 トロンビン阻害薬 発明の背景 トロンビンは、前駆体であるプロトロンビンの形で血漿に存在するセリンプロ テアーゼである。トロンビンは、溶液血漿蛋白であるフィブリノゲンを不溶性の フィブリンに変換することで、血液凝固の機序において中心的役割を果たす。 エドワーズら（Edwards et al.，J.Amer.Chem.Soc．（1992）vol.114,pp.1854 -63）は、セリンプロテアーゼ類であるヒト白血球エラスターゼおよびブタ膵臓 エラスターゼの可逆的阻害薬であるペプチジルａ−ケトベンゾオキサゾール類に ついて記載している。 欧州特許公開３６３２８４号には、基質ペプチドの切れやすいアミド基の窒素 原子が水素または置換カルボニル部分によって置き換わったペプチダーゼ基質の 類縁体について記載されている。 オーストラリア特許公開８６２４５６７７号にも、フルオロメチレンケトンま たはａ−ケトカルボキシル誘導体などの活性 化親電子ケトン部分を有するペプチダーゼ阻害薬について記載されている。 上記の刊行物に記載されているトロンビン阻害薬には、アルギニンおよびリジ ンの側鎖がある。これらの構造は、他のトリプシン様酵素に対しての場合と比較 して、トロンビンに対して示す選択性が低い。その中には、血圧降下および肝臓 毒性という毒性を示すものもある。 欧州特許公開６０１４５９号には、Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミ ノ］ブチル］−１−［Ｎ−（２−ナフタレニルスルホニル）−Ｌ−フェニルアラ ニル］−Ｌ−プロリンアミドなどのスルホンアミド複素環トロンビン阻害薬が記 載されている。 ＷＯ ９４／２９３３６には、トロンビン阻害薬として有用な化合物が記載さ れている。 ＷＯ ９６／１８６４４には、トロンビン阻害薬としての複素環誘導体が記載 されている。発明の概要 本発明は、下記式の化合物および該化合物の医薬的に許容される塩に関するも のである。 式中、 Ｗは 水素、 Ｒ¹−、 Ｒ¹ＯＣ（Ｏ）−、 Ｒ¹Ｃ（Ｏ）−、 Ｒ¹ＳＯ₂−、 （Ｒ¹）_m（ＣＨ₂）_nＮＨ_qＣ（Ｏ）−、 （ｎは０〜４であり；ｍは１もしくは２であり；Ｒ¹は同一であるか異な っており；ｑは０もしくは１であり；ただし、ｎが１〜４の場合は、ｑは１であ って、ｍは１であり；ｎが０の場合は、ｍは１もしくは２であって、ｑは０もし くは１であり；ｎが０の場合は、ｍは２であって、ｑは０である） であり； Ｒ¹は、 Ｒ¹⁷（ＣＨ₂）_t−（ｔは０〜４である） （Ｒ¹⁷）（ＯＲ¹⁷）ＣＨ（ＣＨ₂）_p−（ｐは１〜４である） （Ｒ¹⁷）₂ＣＨ（ＣＨ₂）_r−（ｒは０〜４であり；各Ｒ¹⁷は同一であっても 異なっていても良く；（Ｒ₁₇）₂はＣＨとともにＣ_3-7シクロアルキル、Ｃ_7-12ビ シクロアルキル、Ｃ_10-16トリシクロアルキルによって表される環を形成してい ても良く、あるいは飽和もしくは不飽和であることができて、Ｎ、ＯおよびＳか らなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の単環式もしく は二環式複素環を形成していても良い） Ｒ¹⁷Ｏ（ＣＨ₂）_p−（ｐは１〜４である） であり； Ｒ²、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁷は独立に、 未置換であるかまたは１以上の Ｃ_1-4アルキル Ｃ_1-4アルコキシ ハロゲン 水酸基 ＣＯＯＨまたは ＣＯＮＨ₂ で置換されたフェニル、 ナフチル、 ビフェニル、 飽和または不飽和であることができ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択さ れる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環式複素環または９〜１０員の二 環式複素環、 未置換であるかまたは１以上の 水酸基 ＣＯＯＨ アミノ アリール Ｃ_3-7シクロアルキル ヘテロアリールもしくは ヘテロシクロアルキル で置換されたＣ_1-7アルキル、 ＣＦ₃ Ｃ_3-7シクロアルキル、 Ｃ_7-12ビシクロアルキル、または Ｃ_10-16トリシクロアルキル から選択され； Ｘは ＣＦ₂、 ＣＲ¹⁵Ｒ¹⁶、 （Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は独立に、 水素 Ｃ_3-7シクロアルキル 未置換または１以上の 水酸基 ＣＯＯＨ アミノ アリール ヘテロアリールもしくは ヘテロシクロアルキル で置換されたＣ_1-4アルキル、 アリール、 ヘテロアリール、 ヘテロシクロアルキルであるか；あるいは Ｒ¹⁵とＲ¹⁶とが一体となって、未置換または水酸基、アミノもしくはアリー ルで置換された４〜７員のシクロアルキル 環を形成している）、あるいは Ｓ（Ｏ）_r（ｒは０〜２である） であり； Ｒ³は、 水素、 Ｃ_1-4アルキル、 Ｃ_3-7シクロアルキルまたは トリフルオロメチル であり； Ａは、下記の基のいずれかから選択され； ただし、ＡがＩＶの基である場合は、Ｒ²−ＸはＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロ アルキルおよびトリフルオロメチルではなく； Ｒ⁴は、 水素、 Ｃ_1-4アルキル、 Ｃ_1-4アルコキシ、 ハロゲン、 −ＯＣＨ₂ＣＦ₃、 −ＣＯＯＨ、 −ＯＨ、 −ＣＯＯＲ⁶（Ｒ⁶はＣ_1-4アルキルである）、 −ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸（Ｒ⁷およびＲ⁸は独立に、水素またはＣ_1-4アルキルである ）、 −（ＣＨ₂）_1-4ＯＨ、 −ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₃、 −ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃、 −ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、 −ＳＯ₂ＮＨ₂、 −（ＣＨ₂）_1-4ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、 −（ＣＨ₂）_1-4ＳＯ₂Ｒ⁶、 飽和または不飽和であることができ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択さ れる１〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員の単環式複素環または９〜１０員の 二環式複素環、 −ＺＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、 −ＺＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₃、 −ＺＣＨ₂Ｒ¹⁴、 −ＺＣＨ₂ＣＯ₂（ＣＨ₂）_1-3ＣＨ₃、 −Ｚ（ＣＨＲ⁹）_1-3Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹ （式中、 Ｒ⁹はＨまたはＣ_1-4アルキルであり、 Ｒ¹⁰およびＲ¹¹独立に、 水素 Ｃ_3-7シクロアルキル アリール ヘテロアリール ヘテロシクロアルキル 未置換または１以上の 水酸基 ＣＯＯＨ アミノ アリール ヘテロアリールもしくは ヘテロシクロアルキル で置換されたＣ_1-4アルキル であるか、あるいは Ｒ¹⁰とＲ¹¹が一体となって、未置換または水酸基、アミノもしくはアリ ールで置換された４〜７員のシクロアルキル環を形成しており、 ＺはＯ、ＳまたはＣＨ₂である） であり； Ｒ⁵は、 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-4アルキル、 Ｃ_1-4アルコキシ、 ＣＮまたは ＣＯ₂ＮＨ₂ であり； Ｒ¹²およびＲ¹³は独立に、 水素、 Ｃ_1-4の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルコキシ、 Ｃ_3-7シクロアルキル、 ハロゲンまたは トリフルオロメチル である。 本発明は、哺乳動物における血小板損失を阻害し、血小板凝集物の形成を阻害 し、フィブリン形成を阻害し、血栓形成を阻害し、塞栓形成を阻害する組成物で あって、医薬的に許容される担体に本発明の化合物が含まれている組成物を含む ものである。その組成物には適宜に、抗凝固剤、抗血小板剤および血栓溶解剤を 含有させることができる。該組成物は、血液、血液製剤または哺乳動物臓器に加 えて、所望の阻害を行わせることができる。 本発明はさらに、哺乳動物において、心房細動、人工心臓弁、あるいは左心室 機能低下，播種性血管内凝固，フィブリンの眼球堆積，不安定狭心症，難治性狭 心症，一過性虚血発作，血栓性卒中，塞栓性卒中および再疎通化血管の再閉塞も しくは再狭窄を伴う新しい心筋梗塞を有する患者での心房細動、深部静脈血栓症 、肺塞栓症、心臓血栓塞栓症および関連する卒中の予防もしくは治療のための組 成物であって、医薬的に許容される担体に入った本発明の化合物を含有する組成 物も含む。該組成物には適宜に、抗凝固剤、抗血小板剤および血栓溶解剤を含有 さ せることができる。 本発明はさらに、本発明の化合物を共有結合的または非共有結合的に表面に結 合させることで、哺乳動物における表面の血栓形成性を低下させる方法をも含む ものである。発明の詳細な説明 ある種類の本発明の化合物は下記式の化合物および該化合物の医薬的に許容さ れる塩である。 式中、 Ｗは、 水素、 −Ｃ_1-4アルキル、 −Ｃ_3-7シクロアルキル、 −ＳＯ₂Ｃ_1-7アルキルまたは −（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ（ｎは１〜４である） であり； Ｒ²は、 −Ｃ_1-7アルキル、 −（ＣＨ₂）_u−Ｃ_3-7シクロアルキル（ｕは０、１もしくは２である）、 −（ＣＨ₂）_u−フェニル （フェニルは、未置換または Ｃ_1-4アルキル Ｃ_1-4アルコキシ ハロゲン 水酸基 ＣＯＯＨまたは ＣＯＮＨ₂ からなる群から選択される１以上の部分で置換されており、ｕは０、１もし くは２である）、 −２−チエニル、または −３−チエニル であり； Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ₂−またはＣＨ₂であり； Ｒ³はＣ_1-4直鎖アルキルであり； Ａは以下の基から選択され； ただし、ＡがＩＶの基である場合は、Ｒ²−Ｘ−はＣ_1-4アルキルではない。 この種類の化合物の１群は、下記式の化合物および該化合物の医薬的に許容さ れる塩である。 式中、 Ｗは、 水素、 −ＳＯ₂ＣＨ₃、 −ＣＨ₃または −ＣＨ₂ＣＯＯＨ であり； Ｒ²は、 −ＣＨ₃、 −（ＣＨ₂）_u−Ｃ_3-6シクロアルキル（ｕは０もしくは１である）、 −（ＣＨ₂）_u−フェニル（ｕは０もしくは１である）、 −ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃、 −ＣＨ（ＣＨ₃）₂、 −フェニル−ＣＨ₃、 −２−チエニルまたは −３−チエニル であり； Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ₂−またはＣＨ₂であり； Ｒ³は−ＣＨ₃であり； Ａは以下の基から選択され； ただし、ＡがＩＶの基である場合は、Ｒ²−Ｘ−はＣ_1-4アルキルではない。 この群の具体的な実施態様は以下の通りである。 トロンビン阻害薬である本発明の化合物は、抗凝血療法において有用である。 抗凝血療法は、各種血栓状態、特に冠動脈および脳血管の疾患の治療および予防 が適応である。当業者であれば、抗凝血療法が必要な状況は容易に理解できる。 本明細書で使用する「患者」という用語は、ヒトを含めた霊長類、ヒツジ、ウマ 、畜牛、ブタ、イヌ、ネコ、ラットおよびマウスなどの哺乳動物を意味するもの とする。 トロンビン阻害は、血栓状態の患者の抗凝血療法においてだけでなく、保存全 血の凝集防止ならびに検査用もしくは保存用の他の生物検体での凝血防止などの ために凝血阻害が必要ないかなる場合においても有用である。従って、トロンビ ンを含有するまたはトロンビンを含有すると予想される媒体であって、例えば移 植血管、ステント、整形外科的補綴具、心臓補綴具および体外循環系からなる群 から選択される材料と哺乳動物血液との接触の場合のように、凝血を阻害するこ とが望ましい媒体に、トロンビン阻害薬を加えるかまたは該媒体とトロンビン阻 害薬とを接触させることができる。 本発明の化合物は、錠剤、カプセル（それぞれ、徐放製剤または持続性製剤を 含む）、丸薬、粉剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップおよび 乳濁液などの経口製剤で投与することができる。同様に該化合物は、静脈投与剤 （ボラスまたは注入）、腹腔内投与剤、皮下投与剤または筋肉投与剤の形で投与 することができ、それら使用形態はいずれも医薬業界の当業者には公知である。 抗凝血剤としては、有効であるが無毒性の量の所望の化合物を用いることができ る。フィブリンの眼球堆積治療のためには、該化合物を眼内投与もしくは局所投 与しても、経口投与もしくは非経口投与しても良い。 これら化合物は、有効成分の徐放が行えるような形で製剤できる蓄積注射また は植込物製剤の形で投与することができる。有効成分は、圧縮してペレットまた は小円筒とし、蓄積注射または植込物として皮下または筋肉内に植え込むことが できる。植込物には、例えばダウ・コーニング社（Dow-Corning Corporation） 製造のシラスティック（Sila_stic）、シリコーンゴムその他のポリマーなどの生 物分解性ポリマーまたは合成シリコーンのような不活性材料を用いることができ る。 当該化合物はさらに、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多ラメラ小胞な どのリポソーム投与系の形で投与することもできる。リポソームは、コレステロ ール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類などの各種リン脂質から 形成することができる。 当該化合物はさらに、該化合物分子が結合した個々の担体としてモノクローナ ル抗体を利用して投与することもできる。当該化合物は、標的捕捉性（targetab le）医薬担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのようなポ リマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシ−プロピ ル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミド −フェノールまたはパルミトイル残 基で置換されたポリエチレンオキサイド−ポリリジンなどがあり得る。さらに、 当該化合物は、例えばポリ酢酸、ポリグリコール酸、ポリ酢酸とポリグリコール 酸との共重合体、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエ ステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート 類およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体のような薬剤の徐 放を行う上で有用な種類の生物分解性ポリマーに結合させることができる。 当該化合物を用いる投与法は、患者の種類、動物種、年齢、体重、性別および 医学的状態；治療すべき状態の重度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；な らびに使用する特定の化合物または該化合物の塩などの各種要素に応じて選択さ れる。通常の技術を有する医師または獣医であれば、状態の進行を予防、処置ま たは停止させる上で必要な薬剤の有効量を容易に決定・処方することができる。 上記の効果を得るべく使用する場合の当該化合物の経口用量は、約０．００１ ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／ ｋｇ／日、最も好ましくは０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。静脈投与 では、最も好ましい用量は、定速注入中約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ ／分の範囲である。有利には、トロンビン阻害薬は、１日２回、３回または４回 の分割用量で投与することができる。さらに該薬剤は、好適な経鼻媒体の局所使 用により、あるいは当業者には公知の経皮貼付剤の形を用いる経皮経路によって 、経鼻的な形で投与することができる。経皮投与系の形で投与するには当然のこ とながら、投与は、投与法を通じて間歇的ではなく連続的に行う。 例えば、１〜５００ｍｇ（例：１、１０、１００、２００、３００、４００ま たは５００ｍｇ）という量の活性化合物を含む経口用錠剤を製剤することができ る。代表的には、トロンビン阻害薬化合物を必要とする患者に対し、患者の体重 および代謝に応じて、１日約２０〜５００ｍｇの活性化合物を投与することにな ると考えられる。１日５００ｍｇが必要な患者の場合、活性化合物１２５ｍｇを 含む錠剤２錠を午前中に投与することができ、活性化合物１２５ｍｇを含む２錠 を夕刻に再度投与することができる。１日２００ｍｇが必要な患者の場合、活性 化合物１００ｍｇを含む錠剤１錠を午前中に投与することができ、活性化合物１ ００ｍｇを含む１錠を夕刻に再度投与することができる。１日１０ｍｇが必要な 患者の場合、活性化合物５ｍｇを含む錠剤１錠を午前中に投与することができ、 活性化合物５ ｍｇを含む１錠を夕刻に再度投与することができる。 静脈投与製剤は、絶食している入院患者（例：手術前患者）および留置カテー テルを有するある種の患者などの非経口投与が必要な患者に対して投与すること ができる。例えば、ｐＨ４で有効成分１００ｍｇ／ｍＬを有する静脈投与製剤は 、０．５ｍＬ／ｋｇの用量で、１日２回投与することができると考えられる。 当該化合物は代表的には、所期の投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル、エ リキシル剤、シロップなどに関して好適に選択され、従来の医薬実務に適合する 好適な医薬用の希釈剤、賦形剤または担体（本明細書では総称して「担体」材料 と称する）との混合で、有効成分として投与される。 例えば、錠剤もしくはカプセルの形での経口投与の場合、活性薬剤成分を、ラ クトース、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マ グネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マニトール、ソルビトール などの経口用・無毒性で医薬的に許容される不活性の担体と組み合わせることが でき；液体製剤での経口投与の場合、経口薬剤成分を、エタノール、グリセリン 、水などの経口用・無毒性で医薬的に許容される不活性担体と組み合わせること ができる。さらに、 所望もしくは必要に応じて、その混合物に、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤およ び着色剤を組み込むこともできる。好適な結合剤には、デンプン；ゼラチン；グ ルコースもしくはβ−ラクトースなどの天然糖類；コーン甘味剤；アカシア、ト ラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成のガム；カルボ キシメチルセルロース；ポリエチレングリコール；ロウなどがある。これら製剤 で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ス テアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウ ムなどがある。崩壊剤には、デンプンメチルセルロース、寒天、ベントナイト、 キサンタンガムなどがあるが、これらに限定されるものではない。 当該化合物はさらに、プラスミノーゲン活性化剤またはストレプトキナーゼな どの好適な抗凝血剤または血栓溶解剤との併用で投与して、各種アスキュラー（ ascular）病の治療において相乗効果を得るようにすることもできる。例えば、 当該化合物は、組織プラスミノーゲン活性化因子介在の血栓溶解性再潅流の有効 性を高める。最初に、血栓形成後に当該化合物を投与することができ、後に、組 織プラスミノーゲン活性化因子その他の プラスミノーゲン活性化因子を投与する。当該化合物は、ヘパリン、アスピリン またはワルファリンと併用することもできる。 以下の表には、本発明の化合物を示してある。これら化合物は、in vitro測定 に従って、表に示した効力でトロンビンを阻害する。 プロテイナーゼ阻害測定のためのin vitroアッセイ ヒトａ−トロンビンおよびヒトトリプシンのアッセイを、０．０５Ｍ ＴＲＩ Ｓ緩衝液（ｐＨ７．４）、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、０．１％ＰＥＧ中２５℃で行 った。トリプシンアッセイは１ｍＭのＣａＣｌ₂も含む。 ｐ−ニトロアニリド（ｐｎａ）基質の加水分解速度を測定したアッセイでは、 サーモマックス（Thermomax）９６ウェルプレート読取装置を用いて、ｐ−ニト ロアニリンの時間依存的出現を測定した（４０５ｎｍ）。ｓａｒ−ＰＲ−ｐｎａ （サルコシン−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド）を用いて、ヒトａ−トロ ンビン（Ｋ_m＝１２５μＭ）およびヒトトリプシン（Ｋ_m＝５９μＭ）のアッセイ を行った。ｐ−ニトロアニリド基質濃度は、吸光係数８２７０ｃｍ^-1Ｍ^-1を用い た３４２ｎｍでの吸光度測定値から求めた。 トロンビンの阻害度が高い強力な阻害薬（Ｋ_i＜１０ｎＭ）を用いたある種の 試験では、さらに感受性の高い活性アッセイを用いた。そのアッセイでは、蛍光 発生基質Ｚ−ＧＰＲ−ａｆｃ（Ｃｂｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−７−アミノ− ４−トリフルオロメチルクマリン）（Ｋｍ＝２７μＭ）のトロンビン触媒 加水分解速度を、７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリン産生に関連する ５００ｎｍ（４００ｎｍで励起）での蛍光増加から求めた。Ｚ−ＧＰＲ−ａｆｃ のストック液の濃度は、ストック液小分けサンプルのトロンビンによる完全な加 水分解で産生された７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンの３８０ｎｍ での吸光度の測定値から求めた。 活性のアッセイは、基質のストック液を１０倍以上に希釈して、最終濃度≦０ ．５Ｋ_mとし、酵素または阻害薬と平衡となった酵素を含む溶液とすることで行 った。酵素と阻害薬との間で平衡を得るのに必要な時間は、対照実験で決定した 。阻害薬非存在下での生成物形成の初期速度（Ｖ_o）または阻害薬存在下での生 成物形成の初期速度（Ｖ_i）を測定した。競争的阻害があり、Ｋ_m／［Ｓ］、［Ｉ ］／ｅおよび［Ｉ］／ｅ（［Ｓ］、［Ｉ］およびｅはそれぞれ、基質、阻害薬お よび酵素の総濃度を表す）と比較して１が無視できるものと仮定すると、阻害薬 の酵素からの解離についての平衡定数（Ｋ_i）は、式１で示した［Ｉ］へのＶ_o／ Ｖ_iの依存性から得ることができる。 Ｖ_o／Ｖ_i＝１＋［Ｉ］／Ｋ_i （１） このアッセイによって示された活性は、本発明の化合物が、 不安定狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作、心房細動、血栓性卒 中、塞栓性卒中、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固、ならびに再疎通化血管の 再閉塞もしくは再狭窄を患う患者における各種状態を治療する上で、治療用有用 であることを示している。 本出願で使用している場合のあるいくつかの略称は以下の通りである。名称 ＢＯＣ（Ｂｏｃ）：ｔ−ブチルオキシカルボニル ＨＢＴ（ＨＯＢＴまたはＨＯＢｔ）：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和 物 ＢＢＣ試薬：ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾリルオキシ−ビス（ピロリ ジノ）−カルボニウム ＰｙＣＩＵ：ヘキサフルオロリン酸１，１，３，３−ビス（テトラメチレン） −クロロウロニウム ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩 酸塩 （ＢＯＣ）₂Ｏ：ジ−ｔ−ブチルジカーボネート ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド Ｅｔ₃ＮまたはＴＥＡ：トリエチルアミン ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン ＤＭＥ：ジメトキシエタン ＢＨ₃−ＴＨＦ：ボラン−テトラヒドロフラン錯体 Ｄ−Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ₂）：Ｄ−３，４−ジクロロフェニルアラニン Ｄ−３，３−ｄｉｃｈａ：Ｄ−３，３−ジシクロヘキシルアラニン Ｐｒｏ：プロリン Ａｒｇ：アルギニン Ｇｌｙ：グリシン Ｄ−３，３−ｄｉｐｈｅ：Ｄ−３，３−ジフェニルアラニン ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム Ｃｙ：シクロヘキシル ＰＯＣｌ₃：オキシ塩化リン ＭｅＣＮ：アセトニトリル ＢｎＥｔ₃Ｎ⁺Ｃｌ^-：ベンジルトリエチルアンモニウムクロ ライド ＮａＨ：水素化ナトリウム ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＢｒＣＨ₂ＣＯＯｔＢｕ：ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル ＥｔＯＨ：エチルアルコール Ｐｄ（Ｃ）：パラジウム−活性炭触媒 ＣＦ₃ＣＯＯＨ：トリフルオロ酢酸 ＤＣＭ：塩化メチレン ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン 本発明の化合物はキラル中心を持つことができ、ラセミ体、ラセミ混合物なら びに個々のジアステレオマーもしくはエナンチオマーとして得られる場合があっ て、全ての異性体が本発明に含まれる。 「アルキル」という用語は、炭素数１〜約１０の直鎖もしくは分岐のアルカン を意味し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ− ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基 、イソアミル基、ヘキシル基、オクチル基などがある。「アルケニル」という用 語は、炭素数２〜約１０の直鎖もしくは分岐のアルケ ンを意味し、例えばプロピレニル基、ブテン−１−イル基、イソブテニル基、ペ ンテニレン−１−イル基、２，２−メチルブテン−１−イル基、３−メチルブテ ン−１−イル基、ヘキセン−１−イル基、ヘプテン−１−イル基およびオクテン −１−イル基などがある。「アルキニル」という用語は、炭素数２〜約１０の直 鎖もしくは分岐のアルキンを意味し、例えばエチニル基、プロピニル基、ブチン −１−イル基、ブチン−２−イル基、ペンチン−１−イル基、ペンチン−２−イ ル基、３−メチルブチン−１−イル基、ヘキシン−１−イル基、ヘキシン−２− イル基、ヘキシン−３−イル基、３，３−ジメチルブチン−１−イル基などがあ る。シクロアルキルは、炭素数３〜８の環状飽和環を意味し、例えばシクロプロ ピル、シクロヘキシルなどがある。ハロゲンとは、塩素、臭素、フッ素またはヨ ウ素を意味する。「アリール」という用語は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０ 、１もしくは２個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香環を意味し、例え ばフェニル、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、チオフェン、オキサゾール 、イソオキサゾール、チアゾールならびにそれらのアミノ置換およびハロゲン置 換誘導体などがある。 本発明の化合物の医薬的に許容される塩（水溶性もしくは油溶性もしくは分散 性の生成物の形で）には、例えば無機もしくは有機の酸もしくは塩基から形成さ れる従来の無毒性の塩または４級アンモニウム塩などがある。そのような酸付加 塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安 息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、 カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ド デシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセ ロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩 、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩 、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸 塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリ ン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸 塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩などがある。塩基塩には、アンモニウム塩 ；ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩およびマ グネシ ウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩などの有機塩基と の塩；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；ならびにアルギニン、リジンなどのアミノ 酸との塩などがある。さらに、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物 、臭化物およびヨウ化物などの低級アルキルハライド；ジメチル硫酸、ジエチル 硫酸、ジブチル硫酸およびジアミル硫酸などのジアルキル硫酸；デシル、ラウリ ル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物などの長鎖ハ ライド；ベンジルおよびフェネチルの臭化物などのアラルキルハライドその他の ような薬剤によって、含塩基性窒素基を４級化することができる。 別段の断りがない限り、全てのＮＭＲ測定は、磁界強度４００ＭＨｚを用いて 行った。 ＸがＳ（Ｏ）_rである本発明の化合物は、方法１〜５を用いて製造することが できる。方法１（実施例ＩＩに例示） 段階Ａで、原料の２，４−ジヒドロキシ−３−ニトロピリジンを、例えばオキ シ塩化リンなどの脱水性塩素源と反応させて、 ４−クロロピリジンを得る。それを段階Ｂで、トリエチルアミンなどの塩基の存 在下にチオールと反応させ、次に段階Ｃで、ブロモ酢酸ｔ−ブチルなどの酢酸エ ステル相当物によってアルキル化する。段階Ｄで、ＴＦＡなどの強酸によってエ ステルの脱保護を行い；段階Ｅで、得られるカルボン酸を、この場合はシクロプ ロピル−（２−アミノメチル−４−クロロフェノキシ）−アセトアミド（この種 類のアミンの製造方法については後述する）であるが、適切なアミンとカップリ ングさせ；段階Ｆで、塩化第一スズなどの還元剤によってニトロ基を還元して、 最終生成物を得ることができる。 エチル−（２−アミノメチル−４−クロロフェノキシ）−アセトアミドの製造方 法 段階Ａで、エタノール性炭酸ナトリウム水溶液中で、４−クロロサリチルアル デヒドをヒドロキシルアミン塩酸塩と縮合させる。得られるオキシムを、ロジウ ムなどの触媒での水素化によって還元し、標準的な条件下で、アミンをそれのＢ ＯＣ誘導体として保護する。得られるフェノールを、段階Ｄで、ブロモ 酢酸エチルなどの酢酸エステル相当物でアルキル化し、得られるエステルを水酸 化リチウムで加水分解する。生成物であるカルボン酸を、段階Ｆでエチルアミン もしくはシクロプロピルアミンなどのアミンとカップリングさせ、段階Ｇで、Ｔ ＦＡなどの強酸によって、ＢＯＣ基を脱離させる。 この方法の変法によって、示した合成段階で適切な試薬または適切に置換され た原料を用いて、後述の広義の請求範囲の範囲によって想到される各種Ｒ⁴およ びＲ⁵基を存在させることができる。例えば、段階Ｆにおけるアミンを適切に選 択することで、各種Ｒ¹⁰およびＲ¹¹を得ることができる。上記の方法に明らかな 変更および修正を加えて、類似および明白な類縁物を製造することは、当業者に は明らかであろう。段階Ａ：４−クロロサリチルアルデヒドオキシム ヒドロキシルアミン塩酸塩（１６．７ｇ、０．２４ｍｏｌ）および炭酸ナトリ ウム（１２．７ｇ、０．１２ｍｏｌ）の水溶液（水１２０ｍＬ）を、４−クロロ サリチルアルデヒド（２５．０ｇ、０．１６ｍｏｌ）のエタノール（１６０ｍＬ ）溶液を撹拌したものに加え、得られた溶液を加熱還流した。１時間後、反応液 を冷却し、水（３２０ｍＬ）を加え、得られた結晶沈殿物を濾過によって単離し た。同様にして第２の取得物を回収し、合わせた固体を乾燥して、標題化合物を 得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ６．９２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７． １５（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、 Ｊ＝２．６および８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、 １Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）段階Ｂ：２−ヒドロキシ−５−クロロベンジルアミン ４−クロロサリチルアルデヒドオキシム（１０ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）および ５％Ｒｈ／Ｃ（２．０ｇ）の濃硫酸（１０ｍＬ）を含むエタノール（１００ｍＬ ）中混合物をＨ₂下（６０ｐｓｉ）、パールの装置で２４時間振盪した。水（１ ００ｍＬ）を加え、混合物をセライト濾過した。濾液を濃縮して、生成物を溶液 から結晶化させた。固体を濾取し、濾液をさらに濃縮し、水を加えて第２の取得 生成物を得て、それを第１の取得物と合わせて、乾燥後に標題化合物を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ４．０７（ｓ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８ ．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝２．６および８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７ ．３１（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）段階Ｃ：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−５−クロロベンジルア ミン ２−ヒドロキシ−５−クロロベンジルアミン（１．２２ｇ、 重硫酸塩と仮定した場合に４．７７ｍｍｏｌ）、（ＢＯＣ）₂Ｏ（１．５６ｇ、 ７．１６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１．０５ｍＬ、９．５４ｍｍ ｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を室温で５時間撹拌した。反応液を水と酢 酸エチルの間で分配し、有機層を５％ＫＨＳＯ₄溶液（２回）、炭酸水素ナトリ ウム溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去し て固体を得た。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン（１：５、１２ｍＬ）から再結 晶して、標題化合物を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．４４（ｓ、９Ｈ、ｔ−Ｂｕ）、４．１７（ ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ₂）、５．２２（ｂｒｔ、１Ｈ、ＮＨ）、６． ８７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−３）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、 １Ｈ、Ｈ−６）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝２．６および８．６Ｈｚ１、Ｈ、Ｈ−４ ）段階Ｄ：（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−４−クロロフェノキシ） 酢酸エチル Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−５−クロロベンジルアミン（ ７３０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、ＣＳ₂ＣＯ₃ （９２３ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（０．３１４ｍＬ、 ２．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を２時間撹拌した。粗反応混合 物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ ＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去して油状物を得て、それを次の段階に用いた。段階Ｅ：２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−４−クロロフェノキシ酢酸 段階Ｄからの生成物を１：１：１メタノール／ＴＨＦ／水（９ｍＬ）に懸濁さ せ、水酸化リチウム水和物（１２６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間 後、揮発分を減圧下に除去し、溶液を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄し、乳濁液 を分散させるだけのブラインを加えた。水層を５％ＫＨＳＯ₄溶液で酸性とし、 塩化メチレンで抽出し、それを脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去して標 題化合物を固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．４４（ｓ、９Ｈ、ｔ−Ｂｕ）、４．３５（ ｂｒｓ、２Ｈ、ＮＣＨ₂）、４．６２（ｓ、２Ｈ、ＯＣＨ₂）、５．０４（ｂｒｓ 、１Ｈ、ＮＨ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−３）、７．２０（ ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−６）、７．２４（不明瞭なｄ、１Ｈ、Ｈ−４）段階Ｆ：エチル−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−４−クロロフェ ノキシ）−アセトアミド ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−４−クロロフェノキシ酢酸（３１ ６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、エチル アミン塩酸塩（１０６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０ ．３９６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、 それにＥＤＣ塩酸塩（２４９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間 撹拌した。反応液を酢酸エチルと５％ＫＨＳＯ₄溶液との間で分配し、有機層を ５％ＫＨＳＯ₄溶液、水、ＮａＨＣＯ₃溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎ ａ₂ＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去して固体（３３３ｍｇ）を得て、それを次の段階 に用いた。段階Ｇ：エチル−（２−アミノメチル−４−クロロフェノキシ）−アセトアミド 段階Ｆからのエチル−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−４−クロ ロフェノキシ）−アセトアミドを２：１塩化メチレン／ＴＦＡ（３ｍＬ）に溶か し、１５分後、溶媒を減圧 下に留去した。残留物を水に溶かし、溶液を塩化メチレンで洗浄した（２回）。 水層を飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性とし、ＮａＣｌを飽和するまで加えた。 混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下に溶媒留 去して、標題化合物を結晶固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．１２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ 、３Ｈ、Ｍｅ）、１．５４（ｓ、９Ｈ、ｔ−Ｂｕ）、３．３１（５重線、Ｊ＝７ ．３Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ₂Ｍｅ）、３．９０（ｓ、２Ｈ、ＮＣＨ₂）、４．５８（ｓ 、２Ｈ、ＯＣＨ₂）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−３）、７．１ ９〜７．２３（ｍ、２Ｈ、Ｈ−４，Ｈ−６）、８．０１（ｂｒｓ、１Ｈ、ＣＯＮ Ｈ）方法２（実施例ＩＩＩに例示） 方法１段階Ａの生成物を、段階Ａで、ブロモ酢酸エチルなどの酢酸エステル相 当物でアルキル化し、それを段階Ｂでチオールと反応させる。得られたエステル を段階Ｃで、水酸化リチウムで加水分解し、段階Ｄで、得られたカルボン酸を適 切なアミン、この場合は５−アミノメチル−２−ｔ−ブトキシカルボニ ルアミノ−６−メチルピリジン（このアミンの製造方法については後述）とカッ プリングさせる。段階Ｅで、パラジウム炭素などの触媒の存在下、水素によって ニトロ基を還元し、段階Ｆで、ＨＣｌなどの強酸によってＢＯＣ基を除去して、 最終生成物を得る。 方法１および２の変法によって、示した合成段階で適切な試薬または適切に置 換された原料を用いて、後述の広義の請求範囲の範囲によって想到される各種Ｗ 、Ｒ²、Ｒ³およびＡ基を存在させることができる。例えば、段階Ａでの原料のピ リジンに、６位で側鎖としてエチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフル オロメチルなどを持たせて、各種の操作可能なＲ³を得ることができる。同様に 、段階Ｂでのチオールに、Ｒ²基として、ベンジル、シクロプロピルメチルなど を持たせて、各種操作可能なＲ²を得ることができる。カップリング段階でのア ミンを適切に選択することで、各種操作可能なＡを得ることができる。方法１段 階Ｆおよび方法２段階Ｅの生成物のアルキル化、アシル化またはスルホニル化な どの方法によって、各種Ｗ基を導入することができる。上記の方法に明らかな変 更および修正を加えて、類似および明白な類縁物を製造することは、当業者には 明らかであろう。５−アミノメチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチルピリジンの 製造方法 ２−アミノ−５−シアノ−６−メチルピリジンの製造 ２−アミノ−５−ブロモ−６−メチルピリジン（２０．０ｇ、 ０．１０７ｍｏｌ）（Maybridge）およびシアン化銅（Ｉ）（１１．０ｇ、０． １２３ｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中混合物を４時間加熱還流した。ＤＭＦを 減圧下に留去し、残留物を酢酸エチルと１０％シアン化ナトリウム溶液との間で 分配した。有機層を１０％シアン化ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、脱 水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去して褐色固体を得た。それをごく少量の 酢酸エチルに溶かし、ヘキサンを加えることで生成物を沈殿させた。混合物を濾 過して、標題化合物を褐色粉末として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ２．５６（ｓ、３Ｈ）、４．９７（ｂｒｓ、２ Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ 、１Ｈ）２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−シアノ−６−メチルピリジンの製造 ２−アミノ−５−シアノ−６−メチルピリジン（１０．０ｇ、７５．１ｍｍｏ ｌ）、（ＢＯＣ）²Ｏ（１６．３９ｇ、７５．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン （１１．５ｍＬ、８２．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．９２ｇ、７．５ｍｍ ｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）中混合物を３時間撹拌した。追加のトリエ チ ルアミン（４．２２ｍＬ）および（ＢＯＣ）Ｏ（１．６４ｇ）を加え、１６時間 後、反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ ＡｃＯＨで洗浄し（３回）、脱水し（ Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去して、暗褐色固体を得た。粗生成物をフラッシ ュカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して 、標題化合物を白色固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．５２（ｓ、９Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ） 、７．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８ ８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）５−アミノメチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチルピリジンの 製造 ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−シアノ−６−メチルピリジン（１４ ．６８ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）の氷酢酸（１ ５０ｍＬ）中混合物を、６０ｐｓｉにてパール装置で８８時間振盪した。反応液 をセライト濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を水に溶かし、溶液を塩化メ チレンで洗浄し（２回）、炭酸ナトリウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した （２回）。合わせた酢酸エチル層を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去し て固体を得た。粗生成 物を再結晶して（酢酸エチル／ヘキサン）、標題化合物を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．５０（ｓ、９Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ） 、３．８１（ｓ、２Ｈ）、７．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８． ３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ） この方法の変法によって、示した合成段階で適切な試薬または適切に置換され た原料を用いて、後述の広義の請求範囲の範囲によって想到される各種Ｒ¹²およ びＲ¹³基を存在させることができる。上記の方法に明らかな変更および修正を加 えて、類似および明白な類縁物を製造することは、当業者には明らかであろう。方法３（実施例Ｘに例示） 段階Ａで、方法２段階Ｂの生成物（この場合、Ｒ²はベンジルである）を、鉄 ／酢酸などの還元剤によって還元して、アミンを得る。段階Ｂでそのエステルを 加水分解し、適切なアミン、この場合は２−アミノ−５−アミノメチル−６−メ チルピリジン（このアミンの製造方法については後述）とカップリングさせて、 最終生成物を得る。 この方法の変法によって、示した合成段階で適切な試薬または適切に置換され た原料を用いて、後述の広義の請求範囲の範囲によって想到される各種Ｗ、Ｒ² 、Ｒ³およびＡ基を存在させることができる。例えば、段階Ａでの原料のピリジ ノンに、６位で側鎖としてエチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオ ロメチルなどを持たせて、各種の操作可能なＲ³を得ることができる。同様に、 Ｒ²基として、それにフェニル、シクロプ ロピルメチルなどを持たせて、各種操作可能なＲ²を得ることができる。段階Ｃ でのアミンを適切に選択することで、各種操作可能なＡを得ることができる。段 階Ａの生成物のアルキル化、アシル化またはスルホニル化などの方法によって、 各種Ｗ基を導入することができる。上記の方法に明らかな変更および修正を加え て、類似および明白な類縁物を製造することは、当業者には明らかであろう。２−アミノ−５−メチルアミノ−６−メチルピリジン・２塩酸塩の製造 ２−アミノ−５−シアノ−６−メチルピリジン（４．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３．０８ｇ）のエタノール（８０ｍＬ）、メタノール （３０ｍＬ）、濃ＨＣｌ（６ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中混合物を、６０ｐｓ ｉにでパールの装置で２５時間振盪した。反応液をセライト濾過し、１：１エタ ノール／メタノールで洗浄し、減圧下に溶媒留去して固体とし、それを５：１酢 酸エチル／エタノールで磨砕して、標題化合物を得た（５．９５ｇ、９４％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ２．５８（ｓ、３Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ） 、６．９２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３ （ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ） この方法の変法によって、示した合成段階で適切な試薬または適切に置換され た原料を用いて、後述の広義の請求範囲の範囲によって想到される各種Ｒ¹²およ びＲ¹³基を存在させることができる。上記の方法に明らかな変更および修正を加 えて、類似および明白な類縁物を製造することは、当業者には明らかであろう。方法４（実施例ＩＶに例示） 段階Ａで、方法２段階Ａの生成物を、エタノールもしくはＤＭＦなどの溶媒中 、スルフィン酸塩（この場合、Ｒ²はシクロプロピルメチルである）と反応させ て、スルホンを得る。段階Ｂで、パラジウム炭素などの触媒の存在下、水素によ ってニトロ基を還元し、段階Ｃでエステルを加水分解し、段階Ｄで、得られたカ ルボン酸を適切なアミン、この場合は２−アミノ−５−アミノメチル−６−メチ ルピリジンとカップリングさせて最終生成物を得る。 本発明の化合物の製造で使用されるスルフィン酸塩は、スルフィン酸から生成 することができる。それは、２−スルホニルベンゾチアゾール類の還元的開裂、 二酸化硫黄と有機金属類との反応、スルホニルクロライド類の還元、チオール類 の酸化およびフタルイミドメチルスルホン類の開裂などの他の多くの方法によっ て生成することもできる。 この方法の変法によって、示した合成段階で適切な試薬または適切に置換され た原料を用いて、後述の広義の請求範囲の範囲によって想到される各種Ｗ、Ｒ² 、Ｒ³およびＡ基を存在させることができる。例えば、段階Ａでの原料のピリジ ノンに、６位で側鎖としてエチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオ ロメチルなどを持たせて、各種の操作可能なＲ³を得ることができる。同様に、 段階Ａにおけるスルフィン酸塩にＲ²基として、ベンジル、シクロペンチルなど を持たせて、各種操作可能なＲ²を得ることができる。段階Ｄでのアミンを適切 に選択することで、各種操作可能なＡを得ることができる。段階Ｂの生成物のア ルキル化、アシル化またはスルホニル化などの方法によって、各種Ｗ基を導入す ることができる。上記の方法に明ら かな変更および修正を加えて、類似および明白な類縁物を製造することは、当業 者には明らかであろう。方法５（実施例ＶＩＩｂに例示） 方法２段階Ｂの生成物（この場合、Ｒ²はベンジルである）を、ＯＸＯＮＥ（ 登録商標）またはｍＣＰＢＡのような過酸などの好適な酸化剤で酸化してスルホ ンを得て、それをさらに、例えば方法４段階Ｂ〜Ｄの手順によって操作して、本 発明の生成物を得ることができる。 ＸがＣＲ¹⁵Ｒ¹⁶である本発明の化合物は、方法６および７を用いて製造するこ とができる。方法６（実施例ＸＩに例示） 段階Ａで、原料の２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジンを、ブロモ酢酸ｔ−ブ チルなどの酢酸エステル相当物でアルキル化 して、ピリジノンを得る。それを段階Ｂで、有機マグネシウム試薬、この場合は シクロヘキシルメチルマグネシウムブロマイドと反応させる。得られるラクタム を段階Ｃで、ＤＤＱまたは過酸化ニッケルなどの酸化剤で酸化して、ピリジノン を再生する。段階Ｄで、ＨＣｌなどの強酸を用いてｔ−ブチル基を脱離させ、得 られるカルボン酸を段階Ｅで、適切なアミン、この場合は２−ＢＯＣ−アミノ− ５−アミノメチル−６−メチルピリジンとカップリングさせる。段階Ｆで、パラ ジウム炭素などの触媒を用いる水素化によってニトロ基を還元し、段階Ｇで、Ｔ ＦＡなどの強酸でＢＯＣ基を脱離させて最終生成物を得る。 方法７（実施例Ｉに例示） 段階Ａで、原料の酸をエステル化し、段階Ｂで、ブロモ酢酸ｔ−ブチルでアル キル化する。得られるピリジノンを段階Ｃで、有機マグネシウム試薬、この場合 はベンジルマグネシウムクロライドと反応させ、得られるラクタムを段階Ｄで、 ＤＤＱまたは過酸化ニッケルなどの酸化剤で酸化して、ピリジノンを再生する。 段階Ｅで、ＴＦＡなどの強酸を用いてｔ−ブチル基を脱離させ、得られるカルボ ン酸を段階Ｆで、適切なアミン、この場合は２−ＢＯＣ−アミノ−５−アミノメ チル−６−メチルピリジンとカップリングさせる。得られるエチルエステルを、 段階Ｇで水酸化リチウムで加水分解し、得られる酸を段階Ｈで、ＤＰＰＡおよび トリエチルアミンなどの塩基を用い、次に加熱することで、アシルアジドを介し てイソシアネートに転位させる。次に、中間体のイソシアネートを、塩基存在下 にベンジルアルコールと反応させて、ＣＢＺ誘導体を得る。段階Ｉで、パラジウ ムなどの触媒を用いて水素化を行ってＣＢＺ基を脱離させ、次に段階Ｊで、ピリ ジンなどの塩基の存在下に、この場合はメタンスルホニルクロライドによって、 アミンをスルホン化する。段階Ｋで、ＴＦＡなどの強酸を用いてＢＯＣ基を脱離 させ、最終生成物を得る。 方法６および７の変法によって、示した合成段階で適切な試薬または適切に置 換された原料を用いて、後述の広義の請求範囲の範囲によって想到される各種Ｗ 、Ｒ²、Ｒ³およびＡ基を存在させることができる。例えば、原料のピリジンに、 ６位で側鎖としてエチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル などを持たせて、各種の操作可能なＲ³を得ることができる。有機金属試薬を適 切に選択することで、各種操作可能なＲ²を得ることができる。カップリング段 階でのアミンを適切に選択することで、各種操作可能なＡを得ることができる。 方法６段階Ｆおよび方法７段階Ｉからの生成物のアルキル化、アシル化またはス ルホニル化などの方法によって、各種Ｗ基を導入することができる。上記の方法 に明らかな変更および修正を加えて、類似および明白な類縁物を製造することは 、当業者には明らかであろう。 本発明の化合物を形成するためのアミドカップリングは、ジシクロヘキシルカ ルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボ ジイミドなどの試薬を用いたカルボジイミド法によって行うことができる。アミ ドまたはペプチド結合を形成する他の方法には、酸塩化物、アジド、混 成無水物または活性化エステルを介しての合成経路などがあるが、これらに限定 されるものではない。代表的には、溶液相のアミドカップリングを行うが、古典 的なメリフィールド法による固相合成を代わりに用いることができる。１以上の 保護基の付加および脱離も代表的な実務である。 以下の実施例は、本発明者らによって想到される本発明を説明するためのもの であって、本発明の範囲や精神を限定するものと解釈すべきではない。実施例１ ３−メタンスルホニルアミノ−４−ベンジル−６−メチル−１−（２−アミノ− ６−メチル−５−メチレンカルボキシアミドメチルピリジニル）−２−ピリジノ ンの製造 段階Ａ：６−メチルピリジン［１Ｈ］−２−オン−３−カルボン酸エチル［Ｉ− １］ ２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−カルボン酸７．６６ｇ（５０ｍｍ ｏｌ）、脱水エタノール３．５２ｍＬ（６０ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジ メチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）６１１ｍｇ（５ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（ １００ｍＬ）中スラリーを撹拌しながら、それにジシクロヘキシルカルボジイミ ド（ＤＣＣ）１０．３２ｇ（５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌し た。混合物を濾過し、沈殿物をごく少量のＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した。濾液を濃縮し 、酢酸エチル１００ｍＬから結晶化させて、Ｉ−１を無色固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）∂８．１５（ｄ、１Ｈ、７．５Ｈｚ）、６．３（ｂ ｒｓ、１Ｈ）、４．３７（ｑ、２Ｈ、７．１Ｈｚ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１ ．３８（ｔ、３Ｈ、７．１Ｈｚ）段階Ｂ：６−メチル−１−（ｔ−ブチルアセテート）ピリジン［１Ｈ］−２−オ ン−３−カルボン酸エチル［Ｉ−２］ ６−メチルピリジン−２−オン−３−カルボン酸エチル３．５ｇ（１９．３ｍ ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液をＡｒ下で０℃とし、それにＮａＨ（６ ０％オイル分散品）０．８ｇ（２０ｍｍｏｌ）を少量ずつ２分間かけて加えた。 １０分間かけて混合物が均一となった後、ブロモ酢酸ｔ−ブチル３．５５ｍＬ（ ２２ ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を外し、反応混合物をＡｒ下で終夜撹拌した。減 圧下に反応混合物を濃縮して残留物を得て、それをＣＨＣｌ₃と１Ｍクエン酸と の間で分配した。水層をＣＨＣｌ₃で抽出し、合わせた有機層を１０％Ｎａ₂ＣＯ₃ で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、溶媒を除去して油状物を得て、それを溶離液 を９８．５：１．５から９５：５ＣＨＣｌ₃−ＣＨ₃ＯＨとするＳｉＯ₂７５ｇで のクロマトグラフィーで精製して、Ｉ−２を無色固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）∂８．１（ｄ、１、７．３Ｈｚ）、６．１３（ｄ、 １Ｈ、７．３Ｈｚ）、４．７８（ｓ、Ｈ）、４．３５（ｑ、２Ｈ、７．１Ｈｚ） 、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．３７（ｔ、３Ｈ、７．１ Ｈｚ）段階Ｃ：４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−６−メチル−１−（ｔ−ブチルアセ テート）ピリジン［１Ｈ］−２−オン−３−カルボン酸エチル（Ｉ−３） ６−メチル−１−（ｔ−ブチルアセテート）ピリジン−２−オン−３−カルボ ン酸エチル１．０ｇ（３．３９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を−７ ８℃とし、それに撹拌しながら、ベンジルマグネシウムクロライドの２Ｍ ＴＨ Ｆ溶液を滴 下した。−７８℃で１５分間撹拌後、反応液を冷凍庫（約−１５℃）に終夜保存 した。酢酸２００μＬ（３．５ｍｍｏｌ）で反応停止した後、反応液を減圧下に 濃縮し、冷５％ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣ Ｏ₃、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、減圧下に濃縮して油状物を得て 、それについて溶離液を１１：２９ＥｔＯＡｃ−ヘキサンとするＳｉＯ₂５０ｇ でのクロマトグラフィーを行った。減圧下に分画の濃縮を行って、Ｉ−３を無色 油状物として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）∂７．３５〜７．１５（ｍ、５Ｈ）、４．９４（ｄ 、１Ｈ）４．４Ｈｚ）、４．５４（ｄ、１Ｈ、１７．５Ｈｚ）、４．３〜４．１ （ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｄ、１Ｈ、１７．６Ｈｚ）、３．３５（ｄ、１Ｈ、７ ．３Ｈｚ）、３．１５〜３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．８〜２．６５（ｍ、２Ｈ） 、１．８３（ｔ、３Ｈ、１．３Ｈｚ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｔ、 ３Ｈ、７．１Ｈｚ）段階Ｄ：４−ベンジル−６−メチル−１−（ｔ−ブチルアセテート）ピリジン［ １Ｈ］−２−オン−３−カルボン酸エチル（Ｉ−４） ４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−６−メチル−１−（ｔ− ブチルアセテート）ピリジン［１Ｈ］−２−オン−３−カルボン酸エチル６９０ ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ）のジオキサン（７ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに ２，５−ジクロロ−３，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）４４５ ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。Ａｒ下に７０℃で２４時間加熱後、冷却し た反応混合物をベンゼン２１ｍＬで希釈し、沈殿を濾去した。減圧下に濃縮し、 残留物について、溶離液を１：２から２：３ＥｔＯＡｃ−ヘキサンとするＳｉＯ₂ １５ｇでのクロマトグラフィーを行って、Ｉ−４を淡黄色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）∂７．３５〜７．２（ｍ、５Ｈ）、５．８１（ｓ、 １Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｑ、２Ｈ、７．１Ｈｚ）、３．８２ （ｓ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．３１（ｔ、 ３Ｈ、７．１Ｈｚ）段階Ｅ：４−ベンジル−６−メチル−１−カルボキシメチルピリジン［１Ｈ］− ２−オン−３−カルボン酸エチル（Ｉ−５） ４−ベンジル−６−メチル−１−（ｔ−ブチルアセテート）ピリジン［１Ｈ］ −２−オン−３−カルボン酸エチル４５６ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃ ｌ₂（３０ｍＬ）溶液を撹 拌しながら、それにトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、１５ｍＬを加えた。Ａｒ下に４ 時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、ＤＭＦ３０ｍＬに溶かし、再度濃縮して、Ｉ −５ を粘稠性黄色固体として得て、次の反応に直接使用した。段階Ｆ：４−ベンジル−３−（エトキシカルボニル）−６−メチル−１−（２− ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミド メチルピリジニル）ピリジン［１Ｈ］−２−オン（Ｉ−６） ４−ベンジル−６−メチル−１−カルボキシメチルピリジン［１Ｈ］−２−オ ン−３−カルボン酸エチル２００ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）および２−ｔ−ブチ ルオキシカルボニルアミノ−５−アミノメチル−６−メチルピリジン１４４ｍｇ （０．６１ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＡ ｒ下でジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）１２６ｍｇ（０．６１ｍｍｏ ｌ）を加えた。３時間撹拌後、生成した沈殿を濾去し、ごく少量のＣＨ₂Ｃｌ₂で 洗浄し、濾液を希釈し、１Ｍクエン酸、５％ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄ で脱水し、減圧下に濃縮して、Ｉ−６を淡黄色固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）∂７．６４（ｄ、１Ｈ、８．４Ｈｚ）、 ７．４１（ｄ、１Ｈ、８．４Ｈｚ）、７．３５〜７．２（ｍ、５Ｈ）、７．０９ （ｓ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．４〜４ ．３（ｍ、４Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、１．３２（ｔ、３Ｈ、７．１Ｈｚ）段階Ｇ：４−ベンジル−３−カルボキシ−６−メチル−１−（２−ｔ−ブチルオ キシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジ ニル）ピリジン［１Ｈ］−２−オン（Ｉ−７） ４−ベンジル−３−（エトキシカルボニル）−６−メチル−１−（２−ｔ−ブ チルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチル ピリジニル）ピリジン［１Ｈ］−２−オンの３４８ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）サ ンプルを、１，２−ジメトキシエタン１０ｍＬに溶かし、Ａｒ下に１Ｍ ＬｉＯ Ｈ ２．５ｍＬで４０℃にて１６時間処理した。反応混合物を減圧下に濃縮し、 ＥｔＯＡｃと１Ｍクエン酸との間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、 Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、減圧下に濃縮して、Ｉ−７を黄色固体として得て、それを 次の反応に直接使用した。段階Ｈ：４−ベンジル−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−メチル −１−（２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカ ルボキサミドメチルピリジニル）ピリジン［１Ｈ］−２−オン（Ｉ−８） ４−ベンジル−３−カルボキシ−６−メチル−１−（２−ｔ−ブチルオキシカ ルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル） ピリジン［１Ｈ］−２−オン２８１ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）、ジフェニルホス ホリルアジド１１７μＬ（０．５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ ）７５μＬ（０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ下にジオキサン３ｍＬ中で５０ 〜６０℃にて２０時間加熱した。ベンジルアルコール（６１μＬ、０．５９ｍｍ ｏｌ）と追加のトリエチルアミンを加え、加熱を２０時間続けた。反応混合物を 減圧下に濃縮し、ＣＨＣｌ₃と１Ｍクエン酸との間で分配した。水層をＣＨＣｌ₃ で抽出し、合わせた有機層を１０％Ｎａ₂ＣＯ₃で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、 溶媒を除去して油状物を得て、それについて９５：５ＣＨＣｌ₃／ＣＨ₃ＯＨを溶 離液とするＳｌＯ₂２０ｇでのクロマトグラフィーを行って、Ｉ−８を緑がかっ た油状物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）∂７．６４（ｄ、１Ｈ、８．３Ｈｚ）、７．４２〜 ７．２（ｍ、１０Ｈ）、６．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．８５（ｓ、１Ｈ）、５ ．１６（ｓ、２Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｄ、２Ｈ、５．６Ｈｚ ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１ ．５０（ｓ、９Ｈ）段階Ｉ：４−ベンジル−３−アミノ−６−メチル−１−（２−ｔ−ブチルオキシ カルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル ）ピリジン［１Ｈ］−２−オン（Ｉ−９） ４−ベンジル−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−メチル−１− （２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキ サミドメチルピリジニル）ピリジン［１Ｈ］−２−オン１８５ｍｇ（０．３ｍｍ ｏｌ）のエタノール（１１ｍＬ）溶液を撹拌しながら、風船を用いて、２０％Ｐ ｄ（ＯＨ）₂炭素４１ｍｇで終夜水素化した。触媒を濾去し、エタノールで洗浄 し、濾液を減圧下に濃縮して、Ｉ−９を油状残留物として得て、それを次の段階 に用いた。段階Ｊ：４−ベンジル−３−（メタンスルホニルアミノ）−６−メチル−１−（ ２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサ ミドメチルピリジニル）ピリジン［１Ｈ］−２−オン（Ｉ−１０） 段階Ｉからの生成物をピリジン３ｍＬに溶かし、氷浴で冷却し、メタンスルホ ニルクロライド２８μＬ（０．３６ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴による冷却を ２．５時間かけてなくし、反応液を減圧下に濃縮し、ＣＨＣｌ₃と１Ｍクエン酸 との間で分配した。有機層を５％ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、 活性炭で処理し、濃縮して黄色油状物を得て、それについて９９：１から９７： ３ＣＨＣｌ₃−ＣＨ₃ＯＨを溶離液とするＳｉＯ₂１４ｇでのクロマトグラフィー を行って、Ｉ−１０を無色固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ａ７．６９（ｄ、１Ｈ、８．１Ｈｚ）、７．５８（ ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ、８．４Ｈｚ）、７．３５〜７．２３（ｍ 、３Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ、６．８Ｈｚ）、６．９４（ｂｒｔ、１Ｈ）、６ ．５６（ｓ、１Ｈ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、４．３７ （ｄ、２Ｈ、５．５Ｈｚ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、 ３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）段階Ｋ：４−ベンジル−３−メタンスルホニルアミノ−６−メチル−１−（２− アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）ピリジン ［１Ｈ］−２−オン（Ｉ−１１） ４−ベンジル−３−（メタンスルホニルアミノ）−６−メチル−１−（２−ｔ −ブチルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメ チルピリジニル）ピリジン［１Ｈ］−２−オン６０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のＣ Ｈ₂Ｃｌ₂（８ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＡｒ下でＴＨＦ４ｍＬを加えた 。４５分間撹拌後、反応液を減圧下に濃縮し、上記のようにさらに３０分間のＴ ＦＡによる再処理を行った。反応液を減圧下に濃縮し、Ｃ−１８固定相と移動相 として０．１％ＴＦＡ水溶液／ＣＨ₃ＣＮを用いる勾配溶離分取ＨＰＬＣによる 精製を行った。分画について分析ＨＰＬＣによる定量を行い、それらを合わせ、 減圧下の濃縮して残留物を得て、それを１・４ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで磨砕して 、Ｉ−１１を無色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）∂１３．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７５（ｂ ｒｓ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ、７Ｈｚ）、７．５５（ｂｒｓ、２Ｈ）、７ ．４〜７．１５（ｍ、５Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ、７Ｈｚ）、５．９０（ｓ、 １Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｂｒｄ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、２ Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）実施例ＩＩ ３−アミノ−４−フェニルチオ−６−メチル−１−［シクロプロピル−（２−メ チレンカルボキサミドメチル−４−クロロフェノキシ）−アセトアミド］−２− ピリジノン 段階Ａ：４−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メチル−３−ニトロピリジン（ＩＩ −１） ２，４−ジヒドロキシ−６−メチル−３−ニトロピリジン（Fluka、３．１５ ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）およびＢｎＥｔ₃ＮＣｌ（１６．８ｇ、７４ｍｍｏｌ） のＭｅＣＮ（６５ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ₃（７．６ｍＬ、８１．４ｍｍｏｌ） を加えた。得られた溶液を４０℃で３０分間撹拌し、１時間加熱還流した。溶媒 留去後、水（７０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。生成した沈 殿を濾過し、ヘキサンで洗浄して、ＩＩ−１を黄色固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）ｄ２．２５（ｓ、３Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ ）段階Ｂ：２−ヒドロキシ−６−メチル−３−ニトロ−４−チオフェニルピリジン （ＩＩ−２） ４−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メチル−３−ニトロピリジン（１８８ｍｇ 、１．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＥｔ₃Ｎ０．２ｍＬ（１．４ｍ ｍｏｌ）の溶液に、ＰｈＳＨ０．１１ｍＬ（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。直ちに 沈殿が生成し、溶液を室温で１６時間撹拌した。固体を濾過し、ＥｔＯＨ で洗浄して、ＩＩ−２を得た。段階Ｃ：１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−６−メチル−３−ニトロ− ４−チオフェニル−２−ピリジノン（ＩＩ−３） ２−ヒドロキシ−６−メチル−３−ニトロ−４−チオフェニルピリジン（１７ １ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を０℃とし、それにＮａ Ｈ１７ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で１０分間撹拌してから 、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル０．１０６ｍＬ（０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。 ３時間後、溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ２５ｍＬに再度溶かし、 水で洗浄した（５ｍＬで３回）。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、クロ マトグラフィーを行って（２／３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ＩＩ−３を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ７．５０（ｍ、５Ｈ）、５．４５（ｓ、１Ｈ）、 ４．６５（ｓ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）段階Ｄ：１−メチレンカルボキシ−６−メチル−３−ニトロ−４−チオフェニル −２−ピリジノン（ＩＩ−４） １−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−６−メチル−３ −ニトロ−４−チオフェニル−２−ピリジノン（７７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ） のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を０℃とし、それにＴＦＡ １ｍＬを加えた。溶液を０ ℃で３時間撹拌してから、溶媒を減圧下に除去し、残留物をベンゼン、次にＥｔ ＯＡｃそして次にエーテルと共沸させてＩＩ−４を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ７．５０（ｍ、５Ｈ）、５．４５（ｓ、１Ｈ）、 ４．７５（ｓ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）段階Ｅ：６−メチル−３−ニトロ−４−チオフェニル−１−[シクロプロピル− （２−メチレンカルボキサミドメチル−４−クロロフェノキシ）−アセトアミド ]−２−ピリジノン（ＩＩ−５） １−メチレンカルボキシ−６−メチル−３−ニトロ−４−チオフェニル−２− ピリジノン（６５．２ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）およびＮ−シクロプロピル（ ２−アミノメチル−５−クロロフェノキシ）アセトアミド（５９ｍｇ、０．２０ ４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ ３９．０ｍｇ（０．２０４ ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ ２８ｍｇ（０．２０４ｍｍｏｌ）と次にＤＩＰＥＡ ０．１７７ｍＬ（１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。均一混合物を室温で１６時間撹 拌し、その後溶媒を減圧下に除 去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ₃と次に水で洗浄した。 有機相を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、ＩＩ−５を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ８．８５（ｂｔ、１Ｈ）、８．００（ｂｓ、１Ｈ ）、７．６０（ｍ、５Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、 ２Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．１５ （ｓ、３Ｈ）、０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．４０（ｍ、２Ｈ）段階Ｆ：３−アミノ−６−メチル−４−フェニルチオ−１−[シクロプロピル− （２−メチレンカルボキサミドメチル−４−クロロフェノキシ）−アセトアミド ]−２−ピリジノン（ＩＩ−６） ６−メチル−３−ニトロ−４−チオフェニル−１−［シクロプロピル−（２− メチレンカルボキサミドメチル−４−クロロフェノキシ）−アセトアミド］−２ −ピリジノン（５５．２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶 液に、ＳｎＣｌ₂・Ｈ₂Ｏ １０７ｍｇ（０．４７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物 を１６時間還流撹拌し、冷却し、飽和ＮａＨＣＯ₃ を加えることで塩基性とした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃と次に水で抽出した。 有機相を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、ＩＩ−６を白色固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ７．６５（ｂｓ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、７Ｈ） 、７．１０（ｂｔ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．００ （ｓ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、 ３Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．３０ （ｓ、３Ｈ）、０．７０（ｍ、４Ｈ）実施例ＩＩＩ ３−アミノ−４−イソプロピルチオ−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メチ ル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造 段階Ａ：４−クロロ−６−メチル−３−ニトロ−１−（エチル−メチレンカルボ キシ）−２−ピリジノン（ＩＩＩ−１） ４−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メチル−３−ニトロピリジン（４．７４ｇ 、２５．１ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液を０℃とし、それに撹拌下 、窒素下で水素化ナトリウム（６０％鉱油分散品０．９０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ ）を加えた。２０分後、ブロモ酢酸エチル（３．３５ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ） を加え、混合物を昇温して室温とした。１６時間後、溶媒を減圧下に留去し、残 留物を酢酸エチルと１０％クエン酸溶液との間で分配した。有機層を水およびブ ラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒留去して粘稠溶液を得て、それを シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン） によって精製して、ＩＩＩ−１をオレンジ色固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）ｄ１．２２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２ ．４１（ｓ、３Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．９０（ｓ、 ２Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）段階Ｂ：４−イソプロピルチオ−６−メチル−３−ニトロ−１−（エチル−メチ レンカルボキシ）−２−ピリジノン（ＩＩＩ−２） ４−クロロ−６−メチル−３−ニトロ−１−（エチル−メチ レンカルボキシ）−２−ピリジノン（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＥｔＯ Ｈ（１０ｍＬ）溶液に、イソプロピルチオール０．２２ｍＬ（２．３６ｍｏｌ） とそれに続いてＥｔ₃Ｎ０．３７ｍＬ（２．７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８２ ℃で１５時間撹拌し、冷却し、溶媒留去して油状物を得た。残留物をＥｔＯＡｃ と水との間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮 した。カラムクロマトグラフィー（３：７ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、Ｉ ＩＩ−２を白色固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ６．１３（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、 ４．２５（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｓ 、３Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、３Ｈ）段階Ｃ：４−イソプロピルチオ−６−メチル−３−ニトロ−１−メチレンカルボ キシ−２−ピリジノン（ＩＩＩ−３） ４−イソプロピルチオ−６−メチル−３−ニトロ−１−（エチル−メチレンカ ルボキシ）−２−ピリジノン（３３０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のジオキサン（ ５ｍＬ）−水（２２ｍＬ）溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ １３２ｍｇ（３．１４ｍ ｍｏｌ）で 処理し、全体を１５時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を１Ｎ ＨＣｌ ４ｍ Ｌで処理し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機洗浄液を ＭｇＳＯ₄で脱水し、溶媒留去してＩＩＩ−３を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）ｄ６．５４（ｓ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、 ３．７８（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｔ 、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）段階Ｄ：４−イソプロピルチオ−６−メチル−３−ニトロ−１−（２−ｔ−ブチ ルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピ リジニル）−２−ピリジノン（ＩＩＩ−４） ４−イソプロピルチオ−６−メチル−３−ニトロ−１−メチレンカルボキシ− ２−ピリジノン（１５０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−ア ミノメチル−６−メチルピリジン（１８６ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ （２ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ ２００ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ １４１ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＩＰＥＡ ０．３６ｍＬ（２． ０９ｍｍｏｌ）を加えた。均一混合物を室温で１６時間撹拌し、その後溶媒を減 圧下に除去した。残留物 をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ₃と次に水で洗浄した。有機相を脱水し （ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、ＩＩＩ−４を白色固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ７．８５（ｂｔ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、４ ．６４（ｂｓ、２Ｈ）、４．２５（ｂｓ、２Ｈ）、３．６８（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈ ｚ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、９ Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）段階Ｅ：３−アミノ−４−イソプロピルチオ−６−メチル−１−（２−ｔ−ブチ ルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピ リジニル）−２−ピリジノン（ＩＩＩ−５） ４−イソプロピルチオ−６−メチル−３−ニトロ−１−（２−ｔ−ブチルオキ シカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニ ル）−２−ピリジノンのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ炭素６２ｍｇで 処理し、全体をＨ₂雰囲気下で１６時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し 、濃縮して、ＩＩＩ−５を黄褐色泡状物として得て、そ れをそれ以上精製せずに使用した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ７．４４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｂｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６ ．１１（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｂｓ、１Ｈ）、４．５４（ｂｓ、２Ｈ）、４． ２９（ｂｓ、２Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２５ （ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、６Ｈ）段階Ｆ：３−アミノ−４−イソプロピルチオ−６−メチル−１−（２−アミノ− ６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン （ＩＩＩ−６） ３−アミノ−４−イソプロピルチオ−６−メチル−１−（２−ｔ−ブチルオキ シカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニ ル）−２−ピリジノン（１４０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液をＨＣｌガスで２分間処理した。フラスコ に栓を施し、反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた固体をエー テル／ＥｔＯＡｃで磨砕した。粘稠黄褐色固体を濾過して、ＩＩＩ−６をそれの ２塩酸塩として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）ｄ８．８５（ｂｔ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝９ ．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１ Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｂｓ、２Ｈ） 、３．８０（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１． ４０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、６Ｈ） 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₂Ｓ・２．５５ＣＨ₃ＯＨ・１．６５ＨＣｌ 計算値：Ｃ；４７．７７、Ｈ；７．１９、Ｎ；１３．５６ 実測値：Ｃ；４７．８４、Ｈ；７．１８、Ｎ；１３．５３実施例ＩＶ ３−アミノ−４−シクロプロピルメチルスルホニル−６−メチル−１−（２−ア ミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリ ジノン 段階Ａ：２−シクロプロピルメチルチオベンゾチアゾール（ＩＶ−１） ２−メルカプトベンゾチアゾール（１．６７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ブロモ メチルシクロプロパン（０．９７ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナト リウム（０．８４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（１０ｍＬ）中混合 物を、撹拌しながら加熱還流した。８時間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水 、炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下 に溶媒留去して、ＩＶ−１を油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の 段階に用いた。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）一部選択した信号ｄ０．３９（ｍ、 ２Ｈ）、０．６５（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝７ ．３Ｈｚ、２Ｈ）段階Ｂ：２−シクロプロピルメチルスルホニルベンゾチアゾール（ＩＶ−２） ２−シクロプロピルメチルチオベンゾチアゾール（１．９０ｇ）の酢酸（１５ ０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに過マンガン酸カリウム（１．９０ｇ、１２ ．０ｍｍｏｌ）の水溶液（水１００ｍＬ）を加えた。２時間後、暗褐色混合物を １０％亜硫 酸ナトリウム溶液で脱色し、水（５００ｍＬ）を加えた。得られた沈殿を濾取し 、水で洗浄し、０．５ｍｍＨｇで乾燥して、ＩＶ−２を白色結晶固体として得た 。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）一部選択した信号ｄ０．２８（ｍ、 ２Ｈ）、０．６４（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝７ ．３Ｈｚ、２Ｈ）段階Ｃ：４−シクロプロピルメチルスルホニル−６−メチル−３−ニトロ−１− （エチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（ＩＶ−３） ２−シクロプロピルメチルスルホニルベンゾチアゾール（０．３８ｇ、１．５ ０ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（３ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、冷却下に水 素化ホウ素ナトリウム（１１３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。２時 間後、氷酢酸を滴下して懸濁液を溶解させて、ｐＨ４〜５（湿式ｐＨ試験紙）の 溶液を得て、４−クロロ−６−メチル−３−ニトロ−１−（エチル−メチレンカ ルボキシ）−２−ピリジノン（２７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。固体は 直ちに溶解し、濃厚な沈殿が生じた。２時間後、固体を濾取し、エタノールで洗 浄し、０．５ｍｍＨｇで乾燥して、ＩＶ−３を明黄色粉末として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．７０（ｍ、２Ｈ）、 １．１３（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．４６（ｓ 、３Ｈ）、３．３３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．１ Ｈｚ、２Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）段階Ｄ：３−アミノ−４−シクロプロピルメチルスルホニル−６−メチル−１− （エチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（ＩＶ−４） ４−シクロプロピルメチルスルホニル−６−メチル−３−ニトロ−１−（エチ ル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（３６５ｍｇ）および１０％パラジ ウム炭素（０．３０ｇ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下 （風船）に３時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄し 、減圧下に溶媒留去して、ＩＶ−４を無色結晶固体として得て、それをそれ以上 精製せずに次の段階で使用した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ０．２７（ｍ、２Ｈ）、０．６３（ｍ、２Ｈ）、 １．０８（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．２３（ｄ 、Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）、３．０２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５ （ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２ Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、５．８８（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝ ０．９Ｈｚ、１Ｈ）段階Ｅ：３−アミノ−４−シクロプロピルメチルスルホニル−６−メチル−１− メチレンカルボキシ−２−ピリジノン（ＩＶ−５） ３−アミノ−４−シクロプロピルメチルスルホニル−６−メチル−１−（エチ ル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（段階Ｄの生成物）の２：２：１メ タノール／ＴＨＦ／水（１０ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それに水酸化リチ ウム水和物（８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、濃厚な白色沈殿 物が生じた。混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性として透明溶液を得て、それを塩化メ チレンとブラインの間で分配した。ブラインを塩化メチレンで再度抽出し、合わ せた有機層を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去して、結晶固体を得た。 それを塩化メチレン（１０ｍＬ）中の懸濁液として加熱還流し、冷却し、固体を 濾取して、ＩＶ−５を無色結晶固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）ｄ０．２５（ｍ、２Ｈ）、０．５０（ｍ、２Ｈ） 、０．９２（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈ ｚ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、 ６．１６（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）段階Ｆ：３−アミノ−４−シクロプロピルメチルスルホニル−６−メチル−１− （２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）− ２−ピリジノン（ＩＶ−６） ３−アミノ−４−シクロプロピルメチルスルホニル−６−メチル−１−メチレ ンカルボキシ−２−ピリジノン（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２−アミノ −５−アミノメチル−６−メチルピリジン・２塩酸塩（８４ｍｇ、０．４０ｍｍ ｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（９６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・Ｈ₂ Ｏ（６８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を撹拌しながら 、それにＮ−メチルモルホリン（０．１８７ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えた 。１６時間後、水（２０ｍＬ）を加えて白色沈殿物を得て、３０分間静置した後 、固体を濾取し、水、エタノールおよび酢酸エチルで洗浄し、風乾した。得られ た白色固体の純粋エタノール（５ｍＬ）中の微細懸濁液を撹拌しながら、それに ９．９Ｍ ＨＣｌの純粋エタノール（０．１ｍＬ）溶液を加えて透明液体を得た 。１時間かけて淡黄色結晶沈殿を生成し、それを濾取し、エタノールで洗浄し、 ０．５ｍｍＨｇで乾燥して、ＩＶ−６を淡桃色結晶固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）ｄ０．２５（ｍ、２Ｈ）、０．５０（ｍ、２Ｈ） 、０．９１（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、３． １７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、 ４．６８（ｓ、２Ｈ）、６．１２（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．１８（ｄ、Ｊ＝０．７ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｂｒｓ、２ Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｂｒｔ、Ｊ＝５．６ Ｈｚ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ₁₉Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₄Ｓ・ＨＣｌ・２Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ；４６．８、Ｈ；６．５、Ｎ；１４．２４ 実測値：Ｃ；４６．５１、Ｈ；６．０８、Ｎ；１３．８９実施例Ｖ ３−アミノ−４−シクロプロピルスルホニル−６−メチル−１−（２−アミノ− ６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン の製造 段階Ａ：シクロプロピルスルフィン酸リチウム（Ｖ−１） クロウェルらの方法（Crowell et al.，J.Med.Chem．1989，32，2436）の変法 によってＶ−１を製造した。３０％リチウム鉱油分散品（１．０ｇ）の脱水エー テル（８ｍＬ）中スラリーを窒素下に０℃（内部温度Ｔ＜５℃）で撹拌しながら 、それに臭化シクロプロピル（１．７３ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）の脱水ジエチ ルエーテル（４ｍＬ）溶液を滴下した。３時間後、過剰の二酸化硫黄を混合物の 表面に吹き付けて、濃厚な白色沈殿を得た。溶媒を減圧下に留去し、純粋エタノ ール（５０ｍＬ）を注意深く加えた。得られた混合物を十分に撹拌し、濾過し、 エタノールで洗浄した。濾液を減圧下に溶媒留去してＶ−１を得て、それをそれ 以上精製せずに次の段階で使用した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ０．６１（ｍ、２Ｈ）、０．７５（ｍ、２Ｈ） 、１．８７（ｍ、１Ｈ）段階Ｂ：４−シクロプロピルスルホニル−６−メチル−３−ニトロ−１−（エチ ルメチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（Ｖ−２） 段階Ａからの粗シクロプロピルスルフィン酸リチウム（４４８ｍｇ）の純粋エ タノール（２ｍＬ）溶液に氷酢酸を滴下して、 ｐＨ４〜５（湿式ｐＨ試験紙）の溶液を得た。４−クロロ−６−メチル−３−ニ トロ−１−（エチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（１３７ｍｇ、０ ．５０ｍｍｏｌ）を加えて溶液を得た。１時間かけて濃厚沈殿を生成し、それを 濾取し、エタノールで洗浄し、０．５ｍｍＨｇで乾燥して、Ｖ−２を黄色固体と して得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。段階Ｃ：３−アミノ−４−シクロプロピルスルホニル−６−メチル−１−（２− アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピ リジノン（Ｖ−３） 実施例ＩＶ段階Ｄ〜Ｆの手順を用いて、４−シクロプロピルスルホニル−６− メチル−３−ニトロ−１−（エチルメチレンカルボキシ）−２−ピリジノンからＶ−３ を製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）ｄ１．０４（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｍ、２Ｈ） 、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、４． １６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、６．０９（ｂｒｓ 、２Ｈ）、６．１８（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝９．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝９．０ Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５（ｂｒｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ） 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₄Ｓ・ＨＣｌ−０．３Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ；４８．３２、Ｈ；５．５４、Ｎ；１５．６６ 実測値：Ｃ；４８．４１、Ｈ；５．３８、Ｎ；１５．２８実施例ＶＩ ３−アミノ−４−シクロブチルメチルスルホニル−６−メチル−１−（２−アミ ノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジ ノンの製造 実施例ＩＶ段階Ａ〜Ｆの手順を用いて、ブロモメチルシクロブタンからＶＩ− １ を製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）ｄ１．７６〜２．０１（ｍ、６Ｈ）、２．１６（ ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｄ）Ｊ ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．６７（ｓ 、２Ｈ）、６．１０（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、 Ｊ＝９．０Ｈｚ、 １Ｈ）、７．６６（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、 ８．７３（ｂｒｔ、１Ｈ）実施例ＶＩＩ ３−アミノ−４−ベンジルスルホニル−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メ チル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造 ａ）実施例ＩＶ段階Ａ〜Ｆの手順を用いて、臭化ベンジルからＶＩＩ−２を製 造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）ｄ２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｄ、Ｊ＝１ ．１Ｈｚ、３Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、２ Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、５．７２（ｓ、２Ｈ）、６．０５（ｂｒｓ、３Ｈ ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、 １Ｈ）、７．２７〜７．３４（ｍ、５Ｈ）、８．４３（ｂｒｔ、１Ｈ） ｂ）別法として、４−ベンジルチオ−６−メチル−３−ニト ロ−１−（エチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノンから、ＯＸＯＮＥ（ 登録商標）による酸化で４−ベンジルスルホニル−６−メチル−３−ニトロ−１ −（エチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（ＶＩＩ−１）を得て、次 に実施例ＩＶ段階Ｄ〜Ｆの手順を行うことで、ＶＩＩ−２を製造することができ る。４−ベンジルスルホニル−６−メチル−３−ニトロ−１−（エチル−メチレンカ ルボキシ）−２−ピリジノン（ＶＩＩ−１）の製造 ４−ベンジルチオ−６−メチル−３−ニトロ−１−（エチル−メチレンカルボ キシ）−２−ピリジノン（１３５ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）およびＯＸＯＮＥ （登録商標）（６８８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の１：１メタノール／水（３ｍ Ｌ）中混合物を９日間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機 層を５％メタ重亜硫酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ ＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去して油状物を得た。粗生成物について、シリカでの フラッシュカラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン）による精 製を行って、ＶＩＩ−１を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）ｄ１．３２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２． ２４（ｓ、３Ｈ）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．６２（ｓ、２ Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、５Ｈ）実施例ＶＩＩＩ ３−アミノ−４−フェニルスルホニル−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メ チル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造 段階Ａ：６−メチル−３−ニトロ−４−フェニルスルホニル−１−（エチル−メ チレンカルボキシ）−２−ピリジノン（ＶＩＩＩ−１） ４−クロロ−６−メチル−３−ニトロ−１−（エチル−メチレンカルボキシ） −２−ピリジノン（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ベンゼンスルフィン酸 ナトリウム（６６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４０ｍＬ）溶液を撹 拌した ものに加えた。２時間後、混合物を水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を脱 水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去して黄色ガム状物を得て、それをフラッ シュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離、４０％から７０％酢 酸エチル）によって精製して、ＶＩＩＩ−１を黄色ガム状物として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）ｄ１．２６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．４ ６（ｓ、３Ｈ）、４．２２（ｑ）Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、７．６６〜８．０５（ｍ、５Ｈ）段階Ｂ：３−アミノ−４−フェニルスルホニル−６−メチル−１−（２−アミノ −６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノ ン（ＶＩＩＩ−２） 実施例ＩＶ段階Ｄ〜Ｆの手順を用いて、６−メチル−３−ニトロ−４−フェニ ルスルホニル−１−（エチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノンから、遊 離塩基としてＶＩＩＩ−２を製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）ｄ２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ） 、４．１３（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、６．２９（ ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、 Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ ｂｒｓ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ ＝０．６および３．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝０．６および４．９ Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｂｒｔ、１Ｈ）実施例ＩＸ ３−アミノ−４−（２−チエニルスルホニル）−６−メチル−１−（２−アミノ −６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノ ンの製造 実施例ＶＩＩＩの手順を用いて、４−クロロ−６−メチル−３−ニトロ−１− （エチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノンとチエニルスルフィン酸ナト リウム［クロウェルらの方法（Crowell et al.，J.Med.Chem.，1989，32，2436 ）によって製造］から、ＩＸ−１を製造した。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）ｄ２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．２０ （ｓ、３Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ） 、５．７０（ｓ、２Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ ｓ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、 ７．６２〜７．９９（ｍ、５Ｈ）、８．４１（ｂｒｔ、１Ｈ）実施例Ｘ ３−アミノ−４−ベンジルチオ−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メチル− ５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造 段階Ａ:３−アミノ−４−ベンジルチオ−６−メチル−１−（エチル−メチレン カルボキシ）−２−ピリジノン（Ｘ−１） ４−ベンジルチオ−６−メチル−３−ニトロ−１−（エチル−メチレンカルボ キシ）−２−ピリジノン［実施例ＩＩＩ段階Ｂの手順を用いて、ベンジルメルカ プタンと４−クロロ−６−メチル−３−ニトロ−１−（エチルーメチレンカルボ キシ）− ２−ピリジノンから製造］の酢酸（１．１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の混合 液中の撹拌溶液に鉄粉（３９ｍｇ）を加え、得られた混合物を加熱して９０℃と した。４時間後、混合物を冷却し、濾過し、酢酸で洗浄した。濾液を酢酸エチル と水との間で分配し、有機層を水で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下に溶 媒留去して油状物を得た。粗生成物について、シリカでのフラッシュクロマトグ ラフィー精製を行って（３０％酢酸エチル／ヘキサン）、Ｘ−１を油状物として 得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ１．２８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．１ ６（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ ）、４．４６（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、５．９８（ｓ、１Ｈ） 、７．２６（ｍ、５Ｈ）段階Ｂ：３−アミノ−４−ベンジルチオ−６−メチル−１−（２−アミノ−６− メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン（Ｘ −２） 実施例ＩＶ段階ＥおよびＦの手順を用いて、３−アミノ−４−ベンジルチオ− ６−メチル−１−（エチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノンから、遊離 塩基としてＸ−２を製造し た。 ＭＳ（ＦＡＢ）４２４（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＩ ３−カルボキシメチルアミノ−４−シクロヘキシルメチル−６−メチル−１−（ ２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２ −ピリジノンの製造 段階Ａ：１−（ｔ−ブチルメチレンカルボキシ）−６−メチル−３−ニトロ−ピ リジン［１Ｈ−２−オン（ＸＩ−１） ６−メチル−３−ニトロピリジン−２−オンの１．０ｇ（６．４９ｍｍｏｌ） の脱水ＤＭＦ（１５ｍＬ）懸濁液をＡｒ下に０℃とし、それにＮａＨ（６０％鉱 油分散品）２６２ｍｇ（６．５５ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。１５分間か けて混合物が均一となった後、ブロモ酢酸ｔ−ブチル１．０６ｍＬ（６．５５ｍ ｍｏｌ）を２回に分けて加えた。冷却浴を除去し、反応混合物をＡｒ下で終夜撹 拌した。追加のブロモ酢酸ｔ−ブチル０．２ ｍＬを加え、反応液を加熱して５０℃とし、１７時間経過させた。減圧下に反応 混合物を濃縮して残留物を得て、それを酢酸エチルと１Ｍクエン酸との間で分配 した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を１０％Ｎａ₂ＣＯ₃、ブライ ンで洗浄し、活性炭で処理し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、溶媒を除去して油状物を得 て、それについて溶離液を１：２から１：１ＥｔＯＡｃ−ヘキサンとするＳｉＯ₂ １２ｇでのクロマトグラフィー精製を行って、ＸＩ−１を黄色固体として得た 。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）∂８．３４（ｄ、１Ｈ、８．０Ｈｚ）、６．２０（ ｄ、１Ｈ、７．８Ｈｚ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１． ４９（ｓ、９Ｈ） 段階Ｂ：１−（ｔ−ブチルメチレンカルボキシ）−４−シクロヘキシルメチル− ３，４−ジヒドロ−６−メチル−３−ニトロ−ピリジン［１Ｈ］−２−オン（Ｘ Ｉ−２） 削り状Ｍｇ７３ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）およびＩ₂の小結晶の脱水ＴＨＦ（３ ｍＬ）懸濁液を撹拌しながら、それにブロモメチルシクロヘキサン３４９μＬ（ ２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間加熱還流し、その間Ｍｇがゆっくり溶 けた。室温 まで冷却した後、得られた溶液を注射器で、１−（ｔ−ブチルメチレンカルボキ シ）−６−メチル−３−ニトロ−ピリジン[１Ｈ］−２−オン５３７ｍｇ（２． ０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液の−７８℃で撹拌したものに滴下した 。冷却下に４５分間撹拌した後、冷却浴を外し、反応液が−１５℃に達した時点 で、酢酸２８６μＬ（５ｍｍｏｌ）を滴下して反応停止した。減圧下に溶媒除去 した後、残留物をＥｔＯＡｃと５％ＨＣｌとの間で分配した。有機層を５％Ｎａ ＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、溶媒を除去して黄色油状物 を得て、それについて溶離液を１：３ＥｔＯＡｃ−ヘキサンとするＳｉＯ₂５０ ｇでのクロマトグラフィー精製を行って、ＸＩ−２を黄色半固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）∂４．９７〜５．０（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｄ、 １Ｈ、１７．６Ｈｚ）、４．２１（ｄ、２Ｈ、１７．７Ｈｚ）、３．２５〜３． ３５（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｔ、３Ｈ、１．５Ｈｚ）、１．６０〜１．８０（ ｍ、６Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．０３〜１．４８（ｍ、１１Ｈ）、０． ８〜１．０２（ｍ、２Ｈ）段階Ｃ：１−（ｔ−ブチルメチレンカルボキシ）−４−シクロヘキシルメチル− ６−メチル−３−ニトロ−ピリジン［１Ｈ］−２−オン（ＸＩ−３） 過酸化ニッケル水和物１０４ｍｇのＣＨＣｌ₃（５ｍＬ）懸濁液を撹拌しなが ら、それに１−（ｔ−ブチルメチレンカルボキシ）−４−シクロヘキシルメチル −３，４−ジヒドロ−６−メチル−３−ニトローピリジン［１Ｈ］−２−オン１ ２６ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、追加の過酸化ニッケル水和 物１２７ｍｇを加え、混合物をさらに２時間撹拌した。濾過および濾液の減圧下 での濃縮によって、ＸＩ−３を黄色油状物として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）∂５．９５（Ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、 ２．３７（ｄ、１Ｈ、７．１Ｈｚ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．５２〜１．８ ０（ｍ、６Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．０３〜１．３０（ｍ、８Ｈ）、０ ．８５〜１．０２（ｍ、３Ｈ）段階Ｄ：１−メチレンカルボキシ−４−シクロヘキシルメチル−６−メチル−３ −ニトロ−ピリジン［１Ｈ］−２−オン（ＸＩ−４） １−（ｔ−ブチルメチレンカルボキシ）−４−シクロヘキシルメチル−６−メ チル−３−ニトロ−ピリジン［１Ｈ］−２−オン１２０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（７．５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＴＦＡ ７．５ｍＬ を加え、Ａｒ下に１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ と水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブライン で洗浄し、活性炭で処理し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、溶媒を除去して、ＸＩ−４を 淡黄褐色固体として得て、それをそのまま次の段階で使用した。段階Ｅ：４−シクロヘキシルメチル−６−メチル−３−ニトロ−１−（２−ｔ− ブチルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチ ルピリジニル）−ピリジン［１Ｈ］−２−オン（ＸＩ−５） 段階Ｃからの生成物を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４４ｍｇ（０．３ ２ｍｍｏｌ）および２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−５−アミノメチル −６−メチルピリジン７７ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）とともにＤＭＦ ３ｍＬに 溶かした。その撹拌溶液に、ＥＤＣ ６２ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）およびトリ エチルアミン９０μＬ（０．６５ｍｍｏ１）を加え、Ａｒ 下に終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃと１Ｍクエン酸 との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を１０％Ｎａ₂ ＣＯ₃、ブラインで洗浄し、活性炭で処理し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、溶媒を減圧 下に除去して、ＸＩ−５を黄色油状物として得て、それをそのまま次の段階に用 いた。段階Ｆ：３−アミノ−４−シクロヘキシルメチル−６−メチル−１−（２−ｔ− ブチルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチ ルピリジニル）−ピリジン［１Ｈ］−２−オン（ＸＩ−６） 段階Ｄからの生成物を、エタノール１８ｍＬ、水２ｍＬ、酢酸１ｍＬに溶かし 、２０％Ｐｄ（ＯＨ）₂炭素３２ｍｇを用いて、５０ｐｓｉで終夜水素化した。 触媒を濾去し、減圧下に濃縮し、残留物をＣＨＣｌ₃と１０％Ｎａ₂ＣＯ₃との間 で分配した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、溶媒を減圧下に除去して、ＸＩ−６ を黄色油状物として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）∂７．６４（ｄ、１Ｈ、８．３Ｈｚ）、７．３８（ ｄ、１Ｈ、８．４Ｈｚ）、７．３６（ｂｒｔ、１Ｈ）、７．１２（ｂｒｓ、１Ｈ ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、４．７３ （ｓ、２Ｈ）、４．３３（ｄ、２Ｈ、５．７Ｈｚ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、２ ．３７（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｄ、７．１Ｈｚ）、１ ．５１〜１．７５（ｍ、７Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．０５〜１．２８（ ｍ、４Ｈ）、０．９２〜１．０５（ｍ、２Ｈ）段階Ｇ：３−アミノ−４−シクロヘキシルメチル−６−メチル−１−（２−アミ ノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジ ノン（ＸＩ−７） 段階Ｆからの生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂５ｍＬに溶かし、Ａｒ下にＴＦＡ ５ｍＬで １時間処理し、減圧下に濃縮し、Ｃ−１８固定相と移動相としての０．１％ＴＦ Ａ水溶液／ＣＨ₃ＣＮとを用いる勾配溶離分取ＨＰＬＣによって精製した。分画 を分析ＨＰＬＣによって定量し、合わせ、減圧下に濃縮し、凍結乾燥して、ＸＩ −７ を無色固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）∂８．６８（ｂｒｔ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、 １Ｈ、９．１Ｈｚ）、７．７４（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ、８．８ Ｈｚ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｂｒｄ、２ Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．２０〜２．４０（ｍ、５Ｈ）、２．１６（ｓ 、 ３Ｈ）、１．５０〜１．７０（ｍ、６Ｈ）、１．０５〜１．２５（ｍ、３Ｈ）、 ０．９〜１．０５（ｍ、２Ｈ）実施例ＸＩＩ 錠剤製造 化合物ＶＩＩ−２をそれぞれ１０．０ｍｇ、２５．０ｍｇおよび５０．０ｍｇ 含む錠剤を以下に示すように製造する。 活性化合物、セルロースおよびコーンスターチの一部を全て混和し、造粒して 、１０％コーンスターチペーストを得る。得られる細粒を篩にかけ、乾燥し、残 りのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムと混合する。次に、得られ た細粒を打錠して、１錠当たり有効成分をそれぞれ１０．０ｍｇ、２５．０ｍｇ および５０．０ｍｇ含有する錠剤とする。実施例ＸＩＩＩ 上記の活性化合物の静脈投与製剤は、以下のように製剤される。 ＶＩＩ−２ ０．５〜１０．０ｍｇ クエン酸ナトリウム ５〜５０ｍｇ クエン酸 １〜１５ｍｇ 塩化ナトリウム １〜８ｍｇ 注射用水（ＵＳＰ） １リットルまでの残量 上記の量を用い、予め調製しておいた塩化ナトリウム、クエン酸およびクエン 酸ナトリウムの注射用水（ＵＳＰ：United States Pharmacopeial Convention， Inc.，Rockville，Maryland(著作権1994年)出版の１９９５年度米国薬局方／国 民医薬品集１６３６頁参照）溶液に、室温で活性化合物を溶かす。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ライル，テリー・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 コバーン，クレイグ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記構造を有する化合物および該化合物の医薬的に許容される塩。 ［式中、 Ｗは 水素、 Ｒ¹−、 Ｒ¹ＯＣ（Ｏ）−、 Ｒ¹Ｃ（Ｏ）−、 Ｒ¹ＳＯ₂−、 （Ｒ¹）_m（ＣＨ₂）_nＮＨ_qＣ（Ｏ）−、 （ｎは０〜４であり；ｍは１もしくは２であり；Ｒ¹は同一であるか異な っており；ｑは０もしくは１であり；ただし、ｎが１〜４の場合は、ｑは１であ って、ｍは１であり；ｎが０ の場合は、ｍは１もしくは２であって、ｑは０もしくは１であり；ｎが０の場合 は、ｍは２であって、ｑは０である） であり； Ｒ¹は、 Ｒ¹⁷（ＣＨ₂）_t−（ｔは０〜４である） （Ｒ¹⁷）（ＯＲ¹⁷）ＣＨ（ＣＨ₂）_p−（ｐは１〜４である） （Ｒ¹⁷）₂ＣＨ（ＣＨ₂）_r−（ｒは０〜４であり；各Ｒ¹⁷は同一であっても 異なっていても良く；（Ｒ¹⁷）。はＣＨとともにＣ_3-7シクロアルキル、Ｃ_7-12 ビシクロアルキル、Ｃ_10-16トリシクロアルキルによって表される環を形成して いても良く、あるいは飽和もしくは不飽和であることができて、Ｎ、ＯおよびＳ からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の単環式もし くは二環式複素環を形成していても良い） Ｒ¹⁷Ｏ（ＣＨ₂）_p−（ｐは１〜４である） であり； Ｒ²、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁷は独立に、 未置換であるかまたは１以上の Ｃ_1-4アルキル Ｃ_1-4アルコキシ ハロゲン 水酸基 ＣＯＯＨまたは ＣＯＮＨ₂ で置換されたフェニル、 ナフチル、 ビフェニル、 飽和または不飽和であることができ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択さ れる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環式複素環または９〜１０員の二 環式複素環、 未置換であるかまたは１以上の 水酸基 ＣＯＯＨ アミノ アリール Ｃ_3-7シクロアルキル ヘテロアリールもしくは ヘテロシクロアルキル で置換されたＣ_1-7アルキル、 ＣＦ₃ Ｃ_3-7シクロアルキル、 Ｃ_7-12ビシクロアルキル、または Ｃ_10-16トリシクロアルキル から選択され； Ｘは ＣＦ₂、 ＣＲ¹⁵Ｒ¹⁶、 （Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は独立に、 水素 Ｃ_3-7シクロアルキル 未置換または１以上の 水酸基 ＣＯＯＨ アミノ アリール ヘテロアリールもしくは ヘテロシクロアルキル で置換されたＣ_1-4、 アリール、 ヘテロアリール、 ヘテロシクロアルキルであるか；あるいは Ｒ¹⁵とＲ¹⁶とが一体となって、未置換または水酸基、アミノもしくはアリー ルで置換された４〜７員のシクロアルキル環を形成している）、あるいは Ｓ（Ｏ）_r（ｒは０〜２である） であり； Ｒ³は、 水素、 Ｃ_1-4アルキル、 Ｃ_3-7シクロアルキルまたは トリフルオロメチル であり； Ａは、下記の基のいずれかから選択され； ただし、ＡがＩＶの基である場合は、Ｒ²−ＸはＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロ アルキルおよびトリフルオロメチルではなく； Ｒ⁴は、 水素、 Ｃ_1-4アルキル、 Ｃ_1-4アルコキシ、 ハロゲン、 −ＯＣＨ₂ＣＦ₃、 −ＣＯＯＨ、 −ＯＨ、 −ＣＯＯＲ⁶（Ｒ⁶はＣ_1-4アルキルである）、 −ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸（Ｒ⁷およびＲ⁸は独立に、水素またはＣ_1-4アルキルである ）、 −（ＣＨ₂）_1-4ＯＨ、 −ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₃、 −ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃、 −ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、 −ＳＯ₂ＮＨ₂、 −（ＣＨ₂）_1-4ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、 −（ＣＨ₂）_1-4ＳＯ₂Ｒ⁶、 飽和または不飽和であることができ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択さ れる１〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員の単環式複素環または９〜１０員の 二環式複素環、 −ＺＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、 −ＺＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₃、 −ＺＣＨ₂Ｒ¹⁴、 −ＺＣＨ₂ＣＯ₂（ＣＨ₂）_1-3ＣＨ₃、 −Ｚ（ＣＨＲ⁹）_1-3Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹ （式中、 Ｒ⁹はＨまたはＣ_1-4アルキルであり、 Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立に、 水素 Ｃ_3-7シクロアルキル アリール ヘテロアリール ヘテロシクロアルキル 未置換または１以上の 水酸基 ＣＯＯＨ アミノ アリール ヘテロアリールもしくは ヘテロシクロアルキル で置換されたＣ_1-4アルキル であるか、あるいは Ｒ¹⁰とＲ¹¹が一体となって、未置換または水酸基、アミノもしくはアリー ルで置換された４〜７員のシクロアルキル環を形成しており、 ＺはＯ、ＳまたはＣＨ₂である） であり； Ｒ⁵は、 水素、 ハロゲン、 Ｃ_1-4アルキル、 Ｃ_1-4アルコキシ、 ＣＮまたは ＣＯ₂ＮＨ₂ であり； Ｒ¹²およびＲ¹³は独立に、 水素、 Ｃ_1-4の直鎖もしくは分岐のアルキルもしくはアルコキシ、 Ｃ_3-7シクロアルキル、 ハロゲンまたは トリフルオロメチル である。］ ２．下記式の構造を有する請求項１に記載の化合物および該化合物の医薬的に許 容される塩。 ［式中、 Ｗは、 水素、 −Ｃ_1-4アルキル、 −Ｃ_3-7シクロアルキル、 −ＳＯ₂Ｃ_1-7アルキルまたは −（ＣＨ₂）_nＣＯＯＨ（ｎは１〜４である） であり； Ｒ²は、 −Ｃ_1-7アルキル、 −（ＣＨ₂）_u−Ｃ_3-7シクロアルキル（ｕは０、１もしくは２である）、 −（ＣＨ₂）_u−フェニル （フェニルは、未置換または Ｃ_1-4アルキル Ｃ_1-4アルコキシ ハロゲン 水酸基 ＣＯＯＨまたは ＣＯＮＨ₂ からなる群から選択される１以上の部分で置換されており、ｕは０、１もし くは２である）、 −２−チエニル、または −３−チエニル であり； Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ₂−またはＣＨ₂であり； Ｒ³はＣ_1-4直鎖アルキルであり； Ａは以下の基から選択され； ただし、ＡがＩＶの基である場合は、Ｒ²−Ｘ−はＣ_1-4アルキルではない。］ ３．下記式の構造を有する請求項２に記載の化合物および該化合物の医薬的に許 容される塩。 ［式中、 Ｗは、 水素、 −ＳＯ₂ＣＨ₃、 −ＣＨ₃または −ＣＨ₂ＣＯＯＨ であり； Ｒ²は、 −ＣＨ₃、 −（ＣＨ₂）_u−Ｃ_3-6シクロアルキル（ｕは０もしくは１である）、 −（ＣＨ₂）_u−フェニル（ｕは０もしくは１である）、 −ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃、 −ＣＨ（ＣＨ₃）₂、 −フェニル−ＣＨ₃、 −２−チエニルまたは −３−チエニル であり； Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ₂−またはＣＨ₂であり； Ｒ³は−ＣＨ₃であり； Ａは以下の基から選択され； ただし、ＡがＩＶの基である場合は、Ｒ²−Ｘ−はＣ_1-4アルキルではない。］ ４．下記のものからなる群から選択される請求項３の化合物および該化合物の医 薬的に許容される塩。 ５．請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む、血中トロン ビンを阻害する組成物。 ６．請求項５に記載の組成物を哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物にお ける血中トロンビンの阻害方法。 ７．請求項５に記載の組成物を哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物にお ける血中での血小板凝集物形成の阻害方法。 ８．請求項５に記載の組成物を哺乳動物に投与する段階を有す る、哺乳動物における血中でのフィブリン形成の阻害方法。 ９．請求項５に記載の組成物を哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物にお ける血中での血栓形成の阻害方法。 １０．請求項５に記載の組成物を哺乳動物に投与する段階を有する、保存血液中 でのトロンビン阻害方法。 １１．哺乳動物において、心房細動、人工心臓弁、あるいは左心室機能低下を伴 う新しい心筋梗塞を有する患者での心房細動、深部静脈血栓症、肺塞栓症、心臓 血栓塞栓症および関連する卒中を治療する方法であって、該哺乳動物に請求項５ に記載の組成物を投与する段階を有する治療方法。 １２．哺乳動物において、心房細動、人工心臓弁、あるいは左心室機能低下を伴 う新しい心筋梗塞を有する患者での心房細動、深部静脈血栓症、肺塞栓症、心臓 血栓塞栓症および関連する卒中を予防する方法であって、該哺乳動物に請求項５ に記載の組成物を投与する段階を有する予防方法。 １３．哺乳動物における血栓形成を阻害し、血栓形成を予防し、トロンビンを阻 害し、フィブリン形成を阻害し、血小板凝集物形成を阻害する医薬品の製造での 、請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の使用。