JP2001509166A

JP2001509166A - Thiazolebenzenesulfonamide as a beta lower agonist for the treatment of diabetes and obesity

Info

Publication number: JP2001509166A
Application number: JP53214898A
Authority: JP
Inventors: マスビンク，ロバート・ジエイ; パルメー，エマ・アール; トールマン，サミユエル; ウエーバー，アン・イー
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1997-01-28
Filing date: 1998-01-23
Publication date: 2001-07-10
Also published as: WO1998032753A1; IL131130A0; AU728812B2; ID22273A; NO993646D0; KR20000070568A; EE9900328A; BR9807096A; AU6038498A; PL334833A1; TR199902442T2; EA199900692A1; AR011092A1; IS5131A; CA2278739A1; BG103686A; CN1251099A; SK100099A3; EP0968209A1; HRP980044A2

Abstract

(57)【要約】チアゾール置換ベンゼンスルホンアミド類は、β₁およびβ₂アドレナリン受容体活性がほとんどないβ₃アドレナリン受容体作動薬であり、それら化合物はそれ自体で、細胞における脂肪分解およびエネルギー消費を増加させることができる。従って該化合物は、ＩＩ型糖尿病および肥満の治療において強力な活性を有する。該化合物はさらに、トリグリセリドレベルおよびコレステロールレベルの低下または高密度リポ蛋白レベルの上昇あるいは腸運動性の低下に用いることもできる。さらに該化合物は、神経性炎症軽減に使用することができるか、あるいは抗鬱薬として使用することができる。該化合物は、アミノアルキルフェニル−スルホンアミドと適切に置換されたエポキサイドとをカップリングさせることで製造される。糖尿病および肥満の治療ならびにトリグリセリドレベルおよびコレステロールレベル低下もしくは高密度リポ蛋白レベル上昇または腸運動性低下における該化合物の組成物および該化合物の使用方法も開示されている。 (57) Abstract: thiazole substituted benzene sulfonamides are beta ₁ and beta ₂ adrenergic receptor activity is little beta ₃ adrenergic receptor agonists, they compound per se, lipolysis and energy expenditure in cells Can be increased. Thus, the compounds have potent activity in treating type II diabetes and obesity. The compounds can further be used to reduce triglyceride and cholesterol levels or increase high density lipoprotein levels or reduce intestinal motility. Further, the compounds can be used to reduce neuroinflammation or can be used as antidepressants. The compounds are prepared by coupling an aminoalkylphenyl-sulfonamide with an appropriately substituted epoxide. Also disclosed are compositions of the compounds and methods of using the compounds in the treatment of diabetes and obesity and in reducing triglyceride and cholesterol levels or increasing high density lipoprotein levels or reducing intestinal motility.

Description

【発明の詳細な説明】糖尿病および肥満の治療のためのβ₃作動薬としてのチアゾールベンゼンスルホンアミド発明の背景 β−アドレナリン受容体は、１９６７年以来β₁とβ₂とに分類されている。心拍数の増加はβ₁−受容体刺激の一次的結果であり、β₂刺激からは、気管支拡張および平滑筋弛緩が生じるのが普通である。脂肪細胞脂肪分解は当初、単にβ₁ 介在プロセスであると考えられていた。しかしながら、最近の結果は、受容体介在の脂肪分解は天然では非定型であることを示している。そのような非定型受容体（後に、β₃−アドレナリン受容体と名付けられた）は、白色および褐色の両方の脂肪細胞の細胞表面で認められ、それらの刺激が、脂肪分解（脂肪の破壊）およびエネルギー消費の両方を促進する。この分野での初期の開発において、心房拍動数（β₁）と気管弛緩（β₂）の刺激より、脂肪分解（β₃活性）の刺激の作動活性の方が高い化合物が得られた。アインスワースら(Ainsworth et al.)の米国特許４４７８８４９号および４３９６６２７号に開示されたこれら初期の開発物は、フェニルエタノールアミン類の誘導体であった。そのようなβ₃−アドレナリン受容体に対する選択性により、この種の化合物は抗肥満薬として有用となる可能性を有すると考えられる。さらに、これらの化合物は、非インシュリン依存性糖尿病の動物モデルで抗高血糖効果を示すことが報告されている。 β₃作動薬による慢性疾患治療における主要な欠点は、他のβ−受容体の刺激とその結果として生じる副作用の可能性である。その中で最も可能性の高いものには、筋肉振戦（β₂）および心拍数増加（β₁）などがある。これらのフェニルエタノールアミン誘導体はある程度のβ₃選択性を有するが、この種の副作用がヒト志願者で認められている。それらの副作用は、部分的なβ₁および／または β₂作動によって生じたと予想するのが妥当である。この分野でのより最近の開発については、アインスワースら（Ainsworth et a l .）の米国５１５３２１０号、コールケットら（Caulkett et al.）の米国特許４９９９３７７号、アリクら（Alig et al.）の米国特許５０１７６１９号、レカウントら（Lecount et al.）の欧州特許４２７４８０号およびブルームら（Bloom et al. ）の欧州特許４５５００６号に開示されている。これらのより最近の開発は、β₁活性およびβ₂活性よりβ₃選択性の方が大きい化合物について説明するためのものであるが、その選択性は、試験動物として齧歯類特にラットを用いて測定したものである。そのアッセイで測定して最も高い選択性を有する化合物でさえ、その化合物をヒトで調べた場合に、残存するβ₁ およびβ₂作動薬活性が原因で生じる副作用の徴候を示すことから、ヒトβ₃選択性を予測する上で、齧歯類は良好なモデルではないことが明らかになっている。最近、ヒトにおいて予想される効果をより正確に予見するアッセイが開発されている。これらのアッセイは、チャイニーズ・ハムスター卵巣細胞で発現されたクローン化ヒトβ₃受容体を利用するものである（Emorine et al.，Science，19 89，245：1118-1121;Liggett,Mol.Pharmacol.，1992，42:634-637;およびGranne mann et al.，Mol.Pharmacol.，1992，42:964-970参照）。それら各種化合物の培養細胞に対する作動薬効果および拮抗薬効果は、ヒトにおけるそれら化合物の抗肥満効果および抗糖尿病効果を示すものである。米国特許５４５１６７７号には、下記式の選択的β₃作動薬が開示されている。１９９５年１１月２日公開の米国特許５５６１１４２号には、下記式のβ₃作動薬が開示されている。米国特許５５６１１４２号の包括的開示の範囲に含まれる本発明の化合物は、該特許の新規な選択を示すものである。発明の概要本発明は、抗肥満化合物および抗糖尿病化合物として有用なチアゾール置換ベンゼンスルホンアミド類に関するものである。従って、本発明の目的は、そのような化合物について説明することにある。本発明の別の目的は、前記置換スルホンアミド類の特定の好ましい立体異性体について説明することにある。本発明のさらに別の目的は、そのような化合物の製造方法について説明することにある。本発明のさらに別の目的は、前記化合物を有効成分として用いる方法および組成物について説明することにある。本発明のさらに別の目的については、以下の説明を読むことで明らかになろう。発明の説明本発明は、下記式Ｉの構造を有する化合物ならびに該化合物の医薬的に許容される塩または該化合物のプロドラッグを提供する。式中、Ｘは（１）結合、（２）メチルおよびハロゲンから選択される１個もしくは２個の基で置換されていても良いＣ₁〜Ｃ₃アルキレン、あるいは（３）メチルおよびハロゲンから選択される１個もしくは２個の基で置換されていても良い、酸素１個を有するＣ₁〜Ｃ₃アルキレンであり；ｍは０〜５であり；Ａは（１）フェニル、（２）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環、（３）Ｃ₅〜Ｃ₁₀炭素環に融合したベンゼン環、（４）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環に融合した、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環、あるいは（５）Ｃ₅〜Ｃ₁₀炭素環に融合した、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環であり；Ｒ¹は、（１）（ａ）水酸基、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）シアノ、（ｄ）ＱＲ²、（ｅ）Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、（ｆ）ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキルおよびＣ₁〜Ｃ₁₀アルコキシから選択される５個以下の基で置換されていても良いＡ、（ｇ）Ｑ’ＣＯＲ³、（ｈ）Ｓ（Ｏ）_nＲ³（ｎは０〜２である）、（ｉ）ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ³、（Ｊ）ＮＲ²ＣＯ₂Ｒ²および（ｋ）ＣＯ₂Ｒ² から選択される５個以下の基で置換されていても良いＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル、（２）Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、（３）オキソ、（４）ハロゲン、（５）シアノ、（６）ＱＲ²、（７）Ｓ（Ｏ）_nＲ³（ｎは０〜２である）、（８）Ｑ’ＣＯＲ³、（９）ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ³、（１０）ＮＲ²ＣＯ₂Ｒ²、（１１）（ａ）Ｒ²、（ｂ）ＱＲ²、（ｃ）ハロゲン、および（ｄ）オキソから独立に選択される５個以下の基で置換されていても良いＡ、あるいは（１２）ＣＯ₂Ｒ² であり；Ｒ²は、（１）水素、（２）（ａ）水酸基、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）ＣＯ₂Ｒ⁴、（ｄ）Ｓ（Ｏ）_n−Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル（ｎは０〜２である）、（ｅ）Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、（ｆ）Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルコキシ、および（ｇ）ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキルおよびＣ₁〜Ｃ₁₀アルコキシから選択される５個以下の基で置換されていても良いＡから選択される５個以下の基で置換されていても良いＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル、（３）Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、あるいは（４）（ａ）ハロゲン、（ｂ）ニトロ、（ｃ）オキソ、（ｄ）ＮＲ⁴Ｒ⁴、（ｅ）Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルコキシ、（ｆ）Ｓ（Ｏ）_n−Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル（ｎは０〜２である）、および（ｇ）水酸基、ハロゲン、ＣＯ₂Ｒ⁴、Ｓ（Ｏ）_n−Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル（ｎは０〜２である）、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルコキシ、ならびにハロゲン，Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキルおよびＣ₁〜Ｃ₁₀アルコキシから選択される５個以下の基で置換されていても良いＡから選択される５個以下の基で置換されていても良いＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルからなる５個以下の基で置換されていても良いＡであり；Ｒ³は、（１）Ｒ²または（２）ＮＲ²Ｒ² であり；Ｒ⁴は、（１）Ｈまたは（２）Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキルであり；Ｑは（１）Ｎ（Ｒ²）、（２）Ｏまたは（３）Ｓ（Ｏ）_n（ｎは０〜２である）であり；Ｑ’は（１）Ｎ（Ｒ²）、（２）Ｏまたは（３）結合である。式Ｉの化合物の１小群は、Ｘが（１）結合、（２）ＣＨ₂、（３）ＣＨ₂Ｏ（この場合、Ｃがチアゾールに結合しており、ＯがＡに結合している）である化合物を提供するものである。式Ｉの化合物の別の小群は、Ｒ¹が（１）５個以下のハロゲンで置換されていても良いＣ₁〜Ｃ₁₀、（２）ハロゲン、（３）ＱＲ²、（４）Ｑ’ＣＯＲ³、（５）フェニルであり；Ｒ²が（１）水素、（２）５個以下のハロゲンで置換されていても良いＣ₁〜Ｃ₁₀であり；Ｒ³が（１）Ｃ₁〜Ｃ₁₀であり；Ｑが（１）Ｏである化合物を提供する。チアゾール環の２位の炭素（Ｃ２）を介して、チアゾール部分がベンゼンスルホンアミド部分に結合している式Ｉの化合物の１小群がある。チアゾリル部分がＸに結合しているか、あるいはＸが結合であって、チアゾール環の２位の炭素を介してＡに直接結合している式Ｉの化合物の別の小群がある。好ましくは、ベンゼンスルホンアミド部分またはＸ（またはＸが結合の場合はＡ）のいずれかがチアゾール環のＣ２に結合し、他方がチアゾール環のＣ４位に結合している。式Ｉの化合物のさらに別の小群は、Ａがフェニル、ナフチル、ベンゼン環に融合した酸素，硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員の複素環、ならびに酸素，硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員の複素環から選択される化合物を提供する。好ましくはＡは、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジニル、ベンゾチエニル、キノリニル、インドリル、ベンゾフラニルから選択される。好ましい実施態様では、Ｘが（１）結合、（２）ＣＨ₂、（３）ＣＨ₂Ｏ（この場合、Ｃがチアゾールに結合しており、ＯがＡに結合している）であり；ｍが０〜５であり；Ａが（１）フェニル、（２）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環、（３）Ｃ₅〜Ｃ₁₀炭素環に融合したベンゼン環、（４）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環に融合した、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環、あるいは（５）Ｃ₅〜Ｃ₁₀炭素環に融合した、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環であり；Ｒ¹が、（１）５個以下のハロゲンで置換されていても良いＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル、（２）ハロゲン、（３）ＱＲ²、（４）Ｑ’ＣＯＲ³、（５）フェニルであり；Ｒ²が、（１）水素、（２）５個以下のハロゲンで置換されていても良いＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルであり；Ｒ³が、（１）Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキルであり；Ｑが（１）Ｏである式Ｉの化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩である。より好ましい実施態様では、Ｘが（１）結合、（２）ＣＨ₂、（３）ＣＨ₂Ｏ（この場合、Ｃがチアゾールに結合しており、ＯがＡに結合している）であり；ｍが０〜５であり；Ａが（１）フェニル、（２）酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環、（３）ナフチル、（４）ベンゼン環に融合した、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環であり；Ｒ¹が、（１）５個以下のハロゲンで置換されていても良いＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル、（２）ハロゲン、（３）ＱＲ²、（４）Ｑ’ＣＯＲ³、（５）フェニルであり；Ｒ²が、（１）水素、（２）５個以下のハロゲンで置換されていても良いＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルであり；Ｒ³が、（１）Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキルであり；Ｑが（１）Ｏであり；ベンゼンスルホンアミド部分またはＸ（またはＸが結合の場合はＡ）のいずれかがチアゾール環のＣ２に結合し、他方がチアゾール環のＣ４位に結合している式Ｉの化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩である。米国特許５５６１１４２号に開示された包括的構造に含まれる本発明の化合物は、該特許の新規な選択を示すものである。本発明の化合物は強力なβ₃作動薬であり、動物における経口生物学的利用能が向上している。本発明の代表的な抗肥満および抗糖尿病化合物には、以下のものなどがある。１．Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（２−ナフチルメチル）チアゾール− ２−イル］ベンゼンスルホンアミド；２．Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−２− イル］ベンゼンスルホンアミド；３．Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；４．Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（３，４−ジフルオロフェニルメチル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；５．Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（３−ピリジル）チアゾール−２ −イル］ベンゼンスルホンアミド；６．Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（４−フルオロフェニルメチル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；７．Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４ −（３，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；８．Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニルメチル］チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；９．Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（２−ピリジル）チアゾール−２ −イル］ベンゼンスルホンアミド；１０．Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−［１−（２−フェニル）エチル］チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；１１．Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；１２．Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（２−ナフチル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；１３．Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；１４．Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（４−ヘキシルフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；１５．Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニルメチル］チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；１６．Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシメチル］チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；１７．Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（２−ベンゾ［ｂ］チエニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；１８．Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（３−キノリニル）チアゾール −２−イル］ベンゼンスルホンアミド；１９．Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（６−キノリニル）チアゾール −２−イル］ベンゼンスルホンアミド；２０．Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（２−ベンゾ［ｂ］フリル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；２１．Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（３−インドリル）チアゾール −２−イル］ベンゼンスルホンアミド；２２．Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；２３．Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（３，５−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イル］べンゼンスルホンアミド；２４．Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；２５．Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（２，３−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；２６．Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４ −［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；２７．Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；２８．Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；２９．Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；３０．Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；３１．Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；３２．Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；３３．Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；３４．Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；３５．Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；３６．Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（４−フェニルフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；３７．Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；３８．Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；３９．Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（４−アセトキシフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；４０．Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（４−アセトアミドフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；４１．Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）チアゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド。本発明の化合物はいずれも、構造式Ｉで星印によって示したような１以上の不斉中心を有する。該分子には、別の不斉中心が存在する場合がある。そのような各不斉中心によって２個の光学異性体が生じ、分離された、純粋なまたは部分的に精製された光学異性体またはそれらのラセミ混合物としてのそのような光学異性体はいずれも、本発明の範囲内に含まれるものである。式Ｉで星印によって表される不斉中心の場合、式Ｉｃで見られるように、水酸基置換基が構造の面より上側にある化合物の方が、水酸基置換基が構造の面より下側にある化合物より活性が高く、従って好ましいことが認められている。以下の立体特異的構造は、本発明の好ましい立体異性体を表すものである。上記のチアゾール部分には以下のように番号を施す。本明細書を通じて、以下の用語は下記に示した意味を有する。「アルキレン」とは−（ＣＨ₂）_p−を意味し、ｐは指定の炭素数であり、１個または２個の水素がメチルまたはハロゲンで置換されていても良い。置換されていても良いアルキレンが酸素を有する場合、該酸素はアルキレン鎖のいずれかの末端にあっても良く、あるいは該酸素は鎖の途中に含まれていても良い。その例としては、ＯＣＨ₂、ＣＨ₂Ｏ、ＣＨ₂ＯＣＨ₂、Ｃ（ＣＨ₃）₂Ｏなどがある。上記のアルキル基は、直鎖または分岐のいずれかの形状での指定の長さのアルキル基を含むものである。そのようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ −ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどがある。上記のアルコキシ基は、直鎖または分岐のいずれかの形状での指定の長さのアルコキシ基を含むものである。そのようなアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ −ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシなどがある。「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素というハロゲン原子を含むものである。「炭素環」という用語は、炭素原子のみを有する芳香族および非芳香族の両方の環を含むものである。従って、Ｃ₅〜Ｃ₁₀炭素環に融合したベンゼン環には、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびインデニルなどがある。Ｃ₅ 〜Ｃ₁₀炭素環に融合した酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環には、複素環に融合したベンゼン環と、複素環に融合した非芳香族炭素環などがある。炭素環は好ましくはＣ₅〜Ｃ₇である。孤立していてもあるいは融合環系の一部であっても、５員および６員の複素環は、芳香族および不飽和非芳香族の複素環を含むものであり、複素環が融合環の一部である場合は、１以上の環が芳香環である。５員または６員の環の例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリルなどがある。５員または６員の複素環に融合したベンゼン環の例としては、ベンゾチアジアゾリル、インドリル、インドリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、２，３− ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルなどがある。５員または６員の複素環に融合した５員または６員の複素環の例としては、プリニル、フロピリジンおよびチエノピリジンなどがある。非芳香族炭素環に融合した５員または６員の複素環の例としては、テトラヒドロベンゾチアゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、２，３−シクロペンテノピリジル、４，５，６，７−テトラヒドロインドリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキザリニルなどがある。医薬組成物の場合のような「組成物」という用語は、有効成分と担体を構成している不活性成分を含有するもの、ならびにそれら成分のいずれか２種類以上の組み合わせ、錯体形成もしくは凝集から、あるいはそれら成分の１種類以上の解離から、あるいはそれら成分の１以上の他の種類の反応もしくは相互作用から直接または間接に生じるものを含むものである。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体を混合することで得られるあらゆる組成物を包含するものである。本出願を通じて、「式Ｉの化合物」と言う場合、別段の断りがない限り、該化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグを含むものである。プロドラッグとは、in vivoで活性な薬剤分子に変換される式Ｉの化合物の誘導体である。プロドラッグには、エステル、エーテル、アミド、炭酸エステル、カーバメートおよびＮ−アルキル誘導体などの遊離の水酸基、アミノ基またはカルボン酸基の誘導体などがある。式Ｉの化合物のプロドラッグの具体的な例としては、（ａ）Ｎ−アルキル化（メチル、エチル、イソプロピルおよび２−メトキシエチル）およびＮ−アシル化（１−ピロリジニルアセチル、４−モルホリニルアセチル、（１−アセトキシ）エトキシカルボニルおよびジメチルアミノアセチル）などの２級アミンの誘導体化；（ｂ）Ｏ−アルキル化（エチル）およびＯ−アシル化（アセチル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、シクロプロピルカルボニル）などの２級水酸基の誘導体化；ならびに（ｃ）隣接する２級アミンと２級水酸基が一体となって、下記式の基；（式中、ＵおよびＶは独立に、結合、カルボニル、メチレン、ＣＨ（ＯＨ）またはＣ（ＯＨ）（ＣＨ₃）である）を形成しているものなどがある。上記の種類のプロドラッグは、当業者には公知の方法を用いて、式Ｉの化合物から容易に製造することができる。上記の用語のある種のものは、上記の式で複数回存在する場合があり、そのような場合には、各用語は他のものとは独立に定義されるものとする。従って例えば、ＮＲ²Ｒ²はＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃などを表すことができる。本発明の化合物（Ｉ）は、以下の図式に記載の方法に従って製造することができる。チアゾールＩａ、ＩｂおよびＩｃは、ハンチのチアゾール合成を用いて（ Sainsbury，M．In"Rodd's Chemistry of Carbon Compounds"，Coffey，S.，Ause ll，M.F.， Eds.;Elsevier:Amsterdam，1986;Vol.IV C，399-455）、適切なチオアミドおよび２−ハロカルボニル誘導体から製造される。チアゾールＩａに関して図式１に示したように、４−ブロモチオベンズアミド(E.P.Papadopopoulos,J.Org.Chem., 1976,41,962)を、代表的にはエタノール中６〜２４時間加熱還流させることで、適切なクロロケトン２と縮合させて、ブロモフェニルチアゾール３を得る。簡便には−７８℃でテトラヒドロフラン中、ｎ−ブチルリチウムで処理し、次に二酸化硫黄で処理して、昇温させて室温とすることで、スルフィン酸リチウムが得られる。それは、Ｎ−クロロコハク酸イミドなどの塩素化剤で処理することで、相当するスルホニルクロライド４に容易に変換することができる。保護されたアニリン誘導体５（フィッシャーら（Fisher et al）、１９９６年１０月１日の米国特許５５６１１４２号）を、塩化メチレンまたはクロロホルムなどの脱水溶媒中、−２０〜５０℃、好ましくは０℃の温度で０．５〜２４時間にわたって、スルホニルクロライド４およびピリジンなどの塩基で処理し、次にｔｅｒｔ−ブチルカーバメートの場合には、トリフルオロ酢酸もしくはメタノール性塩化水素などの酸によって保護基を脱離させることで、チアゾールＩａを得る。図式１クロロケトン類２は、市販されているか、文献で公知であるか、あるいは当業者には一般に公知の方法によって容易に製造することができる。簡便には、図式２に示したように、相当する酸塩化物６をジアゾメタンで処理し、次に塩化水素で処理して、クロロケトン２を得る。図式２チアゾールＩａの合成に対する別途方法を図式３に示してある。トリエチルアミンなどの塩基存在下に、硫化水素で処理することで、ニトリル７（フィッシャー（Fisher）ら、１９９６年１０月１日の米国特許５５６１１４２号）を相当するチアミドに変換する。チアゾールを上記のようにクロロケトン２から形成する。トリフルオロ酢酸の塩化メチレン溶液またはメタノール性塩化水素などの酸で処理することで、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基を脱離させることで、所望のチアゾール（Ｉａ）が得られる。図式３チアゾール類Ｉｂは、図式４に示した方法に従って製造される。高温で、簡便にはアセトニトリルまたはアセトニトリル／クロロホルム混合液などの不活性溶媒中で還流温度にて、チオアミド８を適切な２−ブロモアルデヒド９で処理して、上記の方法に従って脱保護を行った後に、チアゾールＩｂを得る。図式４ブロモアルデヒド類９は、文献で公知であるか、あるいは当業者には一般に知られている方法によって容易に製造されるものである。簡便には、例えばｏ−ヨードキシ安息香酸のＤＭＳＯ溶液で処理することで、相当するアルコール１０を酸化してアルデヒド１１とする（Frigerio and Santagostino，Tetrahedron Let t.，1994，35，8019）。臭素化は、臭素化剤、簡便には臭化ｔ−ブチルジメチルシリル／ＤＭＳＯで処理することで、所望のブロモアルデヒド類を得ることで行うことができる（Bellesia et al.，J.Chem.Research（S）1986，428）。図式５チアゾール類Ｉｃは、図式６に示した方法に従って合成される。市販されているが、文献で公知であるか、または当業者には公知の方法によって容易に合成される適切なニトリル１２を、トリエチルアミンなどの塩基の存在下に硫化水素で処理し、得られるチオアミドを、高温で、簡便には還流エタノール中でα，４−ジブロモアセトフェノン（１３）で処理して、チアゾール１４を得る。この化合物を次に、例えばｎ−ブチルリチウムで処理し、次に塩化トリメチルシリルで処理することで５−トリメチルシリル誘導体として、５位で保護する。図式１について前述した方法に従って、得られる臭素誘導体１５を相当するスルホニルクロライドに変換し、次にアニリン５によってスルホンアミドを形成し、ＴＦＡによってＢｏｃ保護基を脱離させる。次に、簡便にはフッ化水素のアセトニトリル溶液で処理することで、シリル基を脱離させて、所望のチアゾールＩｃを得る。図式６チアゾール類Ｉｄは、図式７に示した方法に従って製造することができる。化合物１３をヘキサメチレンテトラミン１７と次にメタノール中塩酸で処理することで、デレピン反応の変法（Goddard，C.J.，J.Heterocyclic Chem.，1991，28 ，17）を用いて、臭素誘導体１３からアミノアセトフェノン１８を製造する。次に、アミン１８を適切な酸塩化物で処理して、ケトン２０を得る。高温で、簡便には還流トルエン中で、ローソン（Lawesson）の試薬で処理することで、チアゾールを形成する。得られる臭素誘導体２１を、チアゾールＩａについて図式１で前述した方法に従って、所望のチアゾールＩｄに変換する。酸塩化物類１９は、市販されているか、文献で公知であるか、あるいは当業者には一般に知られている方法を用いて容易に製造される。図式７場合によっては、上記図式１〜７に記載した反応からの生成物Ｉを、例えば保護基の脱離またはＲ¹における置換基の操作によって、さらに修飾することができる。そのような操作には、当業者には一般に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応などがあり得るが、これらに限定されるものではない。式Ｉの化合物は１以上の不斉中心を有することから、ラセミ体およびラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合がある。本発明は、式Ｉの化合物のそのような異性体を全て含むものとする。本明細書に記載の化合物の中には、オレフィン系二重結合を有するものもあり、別段の断りがない限り、それらはＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むものとする。本明細書に記載の化合物の中には、ケト−エノール互変異性体などの互変異性体として存在するものもある。個々の互変異性体およびそれらの混合物は、式Ｉの化合物に含まれる。式Ｉの化合物は、例えばメタノールもしくは酢酸エチルまたはそれらの混合液のような好適な溶媒からの分別結晶によって、エナンチオマーのジアステレオマー対に分離することができる。そうして得られるエナンチオマー対は、従来の手段、例えば分割剤としての光学活性酸を使用することで、個々の立体異性体に分離することができる。別法として、一般式ＩまたはＩａの化合物のエナンチオマーは、既知の立体配置の光学的に純粋な原料を用いた立体特異的合成によって得ることができる。「医薬的に許容される塩」という用語は、無機塩基または有機塩基および無機酸または有機酸などの医薬的に許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などがある。特に好ましいものとしては、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。医薬的に許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンのような、１級、２級および３級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂の塩などがある。本発明の化合物が塩基性である場合、無機酸および有機酸を含む医薬的に許容される無毒性酸から、塩を製造することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。本発明の化合物は、強力なβ₃−アドレナリン受容体阻害薬であり、それ自体として、β₃−アドレナリン受容体の活性化が介在する疾患、障害または状態の治療または予防に有用である。従って、本発明の１態様は、哺乳動物におけるそのような疾患、障害または状態の治療、管理または予防方法であって、そのような哺乳動物に対して、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を提供するものである。「哺乳動物」という用語は、ヒトならびにイヌおよびネコなどのヒト以外の動物を含むものである。本発明の化合物が治療もしくは予防において有用である疾患、障害または状態には、（１）糖尿病、（２）高血糖症、（３）肥満、（４）高脂血症、（５）高トリグリセリド血症、（６）高コレステロール血症、（７）冠動脈、脳血管動脈および末梢動脈のアテローム性動脈硬化症、（８）消化性潰瘍、食道炎、胃炎および十二指腸炎（H.pyloriによって誘発されるものを含む）、腸管潰瘍（炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病および直腸炎など）および消化管潰瘍などの消化管障害、（９）咳、喘息などの気道の神経性炎症、（１０）抑鬱、（１１）良性前立腺肥大などの前立腺疾患、（１２）過敏性腸症候群および腸の運動性を低下させる必要のある他の障害、（１３）高眼内圧および緑内障などがあるが、これらに限定されるものではない。好適な投与経路を用いて、哺乳動物、特にヒトに対して、有効な用量の本発明の化合物を与えることができる。例えば、経口投与、経直腸投与、局所投与、非経口投与、眼球投与、肺投与、経鼻投与などを行うことができる。剤型には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。好ましくは、式Ｉの化合物は経口投与する。使用する有効成分の有効用量は、使用する特定の化合物、投与形態、治療対象の哺乳動物の種類、治療対象の状態および治療対象の状態の重度に応じて変わり得る。そのような用量は、医学または獣医学における当業者であれば容易に把握することができる。ヒトまたはヒト以外のイヌおよびネコなどの動物において肥満の治療を行う場合（糖尿病および／または高血糖を併発または単独）、本発明の化合物を動物体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの１日用量で、好ましくは単回投与または１日２〜６回の分割投与あるいは徐放製剤で投与すると、満足な結果が得られる。体重７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は約０．７ｍｇ〜約３５００ｍｇである。この投与法を調節して、至適な治療応答を得ることができる。糖尿病および／または高血糖、ならびに式Ｉの化合物が有用である他の疾患もしくは障害を治療する場合、本発明の化合物を動物体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇの１日用量で、好ましくは単回投与または１日２〜６回の分割投与あるいは徐放製剤で投与すると、満足な結果が得られる。体重７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は約０．０７ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この投与法を調節して、至適な治療応答を得ることができる。本発明の別の態様は、式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供するものである。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩を含有するものであり、医薬的に許容される担体および適宜に他の治療成分を含有させることもできる。「医薬的に許容される塩」という用語は、無機の塩基もしくは酸および有機の塩基もしくは酸などの医薬的に許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。組成物には、経口投与、経直腸投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、筋肉投与および静脈投与など）、眼球投与（点眼）、肺投与（経鼻または口腔内吸入）または経鼻投与に好適な組成物などがある。ただし、ある特定の症例で最も好適な経路は、治療対象の状態の性質および重度ならびに有効成分の性質によって決まるものである。それらは簡便には、単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知の方法によって製剤することができる。実際の使用に際しては、式Ｉの化合物は、従来の医薬配合技術に従って、十分に混和した有効成分として医薬用担体と組み合わせることができる。担体は、経口投与または非経口投与（静脈投与など）などの投与に望ましい製剤に応じた多様な形態を取ることができる。経口製剤用の組成物を調製する場合、通常の医薬媒体を用いることができ、それには例えば、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤の場合には水、グリコール、オイル、アルコール、芳香剤、保存剤、着色剤；あるいは粉剤、硬および軟カプセルならびに錠剤などの経口固体製剤の場合には、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体などがあり、固体経口製剤の方が液体製剤より好ましい。投与の容易さから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位製剤であり、その場合は明らかに、固体医薬担体を用いる。所望に応じて、錠剤を標準的な水系または非水系法によってコーティングすることができる。そのような組成物および製剤は、活性化合物を０．１％以上含有しなければならない。当然のことながら、それら組成物中の活性化合物のパーセントは変動し得るものであって、簡便には単位重量の約２％〜約６０％とすることができる。そのような治療上有用な組成物における活性化合物の量は、有効な用量が得られるようなものとする。活性化合物はまた、例えば液体滴剤または噴霧剤として経鼻投与することもできる。錠剤、丸薬、カプセルなどには、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、海藻酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；ならびにショ糖、乳糖またはサッカリンなどの甘味剤を含有させることもできる。単位製剤がカプセルの場合、それには上記の種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有させることができる。他の各種材料を、コーティング剤として、あるいは単位製剤の物理的形状を変えるために存在させることができる。例えば、錠剤をシェラック、糖またはその両方でコーティングすることができる。シロップまたはエリキシル剤には、有効成分以外に、甘味剤としてのショ糖、保存剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、染料およびチェリーもしくはオレンジ芳香などの芳香剤を含有させることができる。式Ｉの化合物はさらに、非経口投与することもできる。これら活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合した水中で調製することができる。分散液は、グリセリン、液体ポリエチレングリコール類およびそれらの油中混合物中で調製することもできる。通常の保管および使用条件下では、これらの製剤には保存剤を含有させて、微生物成長を防止する。注射用に好適な医薬製剤には、無菌の水溶液または分散液ならびに無菌注射用の溶液もしくは分散液の即時調製用の無菌粉剤などがある。いずれの場合も、製剤は無菌であるべきであり、容易に注射できる程度の流動性がなければならない。製剤は、製造および保管条件下で安定でなければならないととともに、細菌および真菌などの微生物の汚染活動に対して保護されるものでなければならない。担体は、例えば水、エタノール、多価アルコール類（例：グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合物ならびに植物油を含む溶媒または分散媒体とすることができる。式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制もしくは改善で使用される他の薬剤との併用で使用することができる。そのような薬剤は、該薬剤について一般に使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時または順次にて投与することができる。式Ｉの化合物を１以上の他薬剤と同時に使用する場合、式Ｉの化合物とともにそのような他薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物以外に、１以上の他の有効成分も含有するものが含まれる。別個または同一の医薬組成物のいずれかで投与される、式Ｉの化合物と併用可能な他の有効成分の例としては、（ａ）（ｉ）グリタゾン類(glitazones)(例：トログリタゾン（troglitazone ）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、エングリタゾン（englitazone）、ＭＣＣ−５５５、ＢＲＬ４９６５３など)などのＰＰＡＲγ作動薬およびＷＯ９７／２７８５７、同９７／２８１１５、同９７／２８１３７および同９７／２７８４７に開示されている化合物；（ｉｉ）メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類のようなインシュリン増感剤；（ｂ）インシュリンまたはインシュリン擬似薬；（ｃ）トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニル尿素類；（ｄ）α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボースなど）；（ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチン（simvastatin）およびプラバスタチン（pravastatin）、フルバスタチン（ fluvastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）および他のスタチン類（sta tins））、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれの塩、（ｉｉｉ）フェノフィブリル酸（fenofi bric acid）誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート（benzafibrate）などの増殖剤−活性剤受容体α作動薬、（ｉｖ）例えばβ−シトステロールなどのコレステロール吸収阻害薬およびメリナミドなどの（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ）阻害薬、（ｖ）プロブコール、（ｖｉ）ビタミンＥ、（ｖｉｉ）チロキシン擬似薬（thyromimetics）などのコレステロール低下薬；（ｆ）ＷＯ９７／２８１４９に開示のものなどのＰＰＡＲδ作動薬；（ｇ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン（dexfenfluramine）、フェンテルミン、シブトラミン（sibutramine）、オルリスタット（orlistat）および他のβ₃アドレナリン受容体作動薬，（ｈ）ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２およびＷＯ９７／２０８２３に開示のものなどの神経ペプチドＹ拮抗薬（例：神経ペプチドＹ５）のような摂食行動調節剤；（ｉ）グラクソ（Glaxo）によるＷＯ９７／３６５７９に記載のようなＰＰＡＲα作動薬；（ｊ）ＷＯ９７／１０８１３に記載のようなＰＰＡＲγ拮抗薬；（ｋ）フルオキセチンおよびセルトラリン（sertraline）などのセロトニン再取込阻害薬などがあるが、これらに限定されるものではない。以下のin vitroアッセイは、β₃作動薬活性についての化合物のスクリーニングならびにβ₁／β₂受容体と比較した場合のβ₃受容体の選択性を求める上で好適である。機能アッセイリガンドに対応したｃＡＭＰ産生は、以下のように変更を加えたバートンらの方法（Barton et al.，1991;Agonist-induced desensitization of D2 dopamin e receptors in human Y-79 retinoblastoma cells，Mol.Pharmacol.，v3229:65 0-658）に従って測定する。クローン化β−アドレナリン受容体(β₁、β₂または β₃)で安定にトランスフェクションしたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、３日間継代培養した後に回収する。回収は、酵素を含まない解離培地（ Specialty Media）を用いて行う。細胞をカウントし、酸化防止剤およびホスホジエステラーゼ阻害薬を含むトリス緩衝液（ＡＣＣ緩衝液：７５ｍＭトリス（ｐＨ７．４）、２５０ｍＭショ糖、１２．５ｍＭＭｇＣｌ₂、１．５ｍＭＥＤＴＡ、０．２ｍＭメタ亜硫酸ナトリウム、０．６ｍＭＩＢＭＸ）に懸濁させた後に、アッセイ管に分配する。細胞２０万個が入った液１００μＬと試験対象の未知リガンドの６倍ストック液２０μＬとを混合することで、反応を開始する。管を室温で４５分間、２７５ｒｐｍにて振盪する。管を３分間沸騰させることで反応を停止する。細胞溶解物を０．１ＮＨＣｌで５倍希釈し、酸希釈サンプル１５０μＬとアセチル化混合物（無水酢酸／トリエチルアミン、１：２．５）６μＬとの混合物でアセチル化する。リガンドに応答して産生されたｃＡＭＰを、自動ＲＩＡ装置（ATTO FLO，Atto Instruments，Baltimore，MD，Brooker et al.，1979，Radioimmunoa ssay of Cyclic AMP and Cyclic GMP．Advances in Cyclic Nucleotide Researc h.vol.10:1-32）を用いて、¹²⁵Ｉ−ｃＡＭＰ指向抗体への結合に関して¹²⁵Ｉ− ｃＡＭＰと競合させることで、溶解物で測定する。標準曲線とレベルを比べることで、未知のｃＡＭＰレベルを求める。別法として、アマシャム（Amersham）からのｃＡＭＰＳＰＡキット（コード番号ＲＰＡ５５６）を用いて、メーカーの説明に従って測定する。後者の方法で調べるサンプルについては、アセチル化する必要がない。３種類の受容体全てで、非選択的な全的作動薬であるβ−アドレナリンリガンドのイソプロテレノールを用いて、最大刺激を求める。いずれのアッセイにおいても、対照としては、ヒトβ₃アドレナリン受容体（ＡＲ）選択的リガンド（Ｓ）−Ｎ−［４−（２−［［２−ヒドロキシ− ３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］アミノ］エチル］−フェニル］− ４−ヨードベンゼンスルホンアミドを用いる。イソプロテレノールは、β₃ＡＲの場合は１０^-10Ｍ〜１０^-5Ｍ、そしてβ₁ＡＲおよびβ₂ＡＲアッセイの場合は１０^-11Ｍ〜１０^-6Ｍというアッセイ最終濃度で力価測定する。（Ｓ）−Ｎ−［４−（２−［［２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］アミノ］エチル］−フェニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミドは、濃度１０^-11Ｍ〜１０^-6Ｍにて、β₃受容体で力価測定する。β₁ＡＲでは、使用する濃度は、１０^-8Ｍ、１０^-7Ｍ、３×１０^-7Ｍ、１０^-6Ｍ、３×１０^-6Ｍおよび１０^-5 Ｍである。β₂ＡＲの場合、１０^-5Ｍという１種類の濃度を用いる。未知リガンドは最初に、１０^-7Ｍの最終アッセイ濃度で、β₃ＡＲにて調べる。その濃度で、イソプロテレノール刺激の３５％以上の活性化を有する化合物について、（Ｓ）−Ｎ−［４−（２−［［２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］アミノ］エチル］−フェニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミドの力価測定に使用したものと同じ濃度でβ₃ＡＲにて力価測定して、ＥＣ₅₀を求める。ＥＣ₅₀は、それ自体の５０％活性化を与える化合物濃度と定義される。データ解析は、プリズム（Prism）プログラム（GraphPan，S an Diego，CA）を用いて行う。結合アッセイ化合物についてはさらに、β₁およびβ²受容体でのアッセイも行って、選択性を求める。それは、以下のように６段階評点結合アッセイを用いて全ての化合物について行う。β₁およびβ₂受容体を発現するＣＨＯ細胞を、分割後３〜４日間にわたって成長させる。付着した細胞をＰＢＳで洗浄し、氷浴で１０分間にわたって、１ｍＭトリス（ｐＨ７．２）中にて溶解させる。フラスコの内容物を掻き取り、膜を４℃で１５分間にわたって３８０００×ｇで遠心する。膜を、濃度１ｍｇ蛋白／ｍＬでＴＭＥ緩衝液（７５ｍＭトリス（ｐＨ７．４）、１２．５ｍＭＭｇＣｌ₂、１．５ｍＭＥＤＴＡ）中に再懸濁させる。膜の大きいバッチを調製し、小分けし、−７０℃で保存することで、１年以内であれば効力の損失はない。ＴＭＥ緩衝液の最終容量２５０μＬにおいて、１０^-10Ｍ〜１０^-5Ｍの最終濃度で、膜（蛋白２０〜５０μｇ）、放射能標識トレーサー¹²⁵Ｉ−シアノピンドロール（¹²⁵Ｉ− ＣＹＰ、４５ｐＭ）および被験化合物を一緒にインキュベーションすることで結合アッセイを行う。室温で１時間振盪することで管をインキュベーションし、サンプルをＩＭＳＣＯ９６ウェルハーベスタで濾過する。濾紙についてγ−カウンタでカウンティングし、ＲＳ１（確立された統計解析プログラムを用いる社内で開発したプログラム）における４パラメータ適合ルーチンを用いてデータ解析を行って、ＩＣ₅₀を求める。ＩＣ₅₀とは、放射能標識トレーサ（¹²⁵Ｉ−ＣＹＰ）の結合を５０％阻害する能力を有する化合物濃度と定義される。β₃受容体に対する化合物の選択性は、比（ＩＣ₅₀β₁ＡＲ，β₂ＡＲ）／（ＥＣ₅₀β₃ＡＲ）を計算することで求めることができる。以下の実施例は、本発明についての理解を深めることを目的として示すものであり、いかなる形でも本発明を限定するものと解釈すべきではない。実施例１ (R) −Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（２−ナフチルメチル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド段階Ａ：２−ナフチルメチル−クロロメチル−ケトン２−ナフチル酢酸（０．７５ｇ）および塩化チオニル５ｍＬの混合物を、１時間加熱還流させた。減圧下に過剰の塩化チオニルを除去し、次にベンゼンによって２回共沸蒸留することで除去した。残留黄色液体を脱水エーテル１０ｍＬに溶かし、過剰のジアゾメタン−エーテラート（０℃で、ジアザルド（Diazald）と水酸化カリウム水溶液から発生）の氷冷溶液に滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、減圧下に濃縮した。黄色油状残留物を脱水エーテル４０ｍＬに溶かし、氷冷し、塩酸のメタノール溶液（塩化アセチル０．３０ｍＬとメタノール２．０ｍＬから０℃で製造）を滴下した。１時間後、溶液を減圧下に濃縮した。ロウ状固体残留物をヘキサンから再結晶して、標題化合物０．８１ｇを得た。融点：７８〜７９℃ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．４および１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）段階Ｂ：２−（４−ブロモフェニル）−４−（２−ナフチルメチル）チアゾール４−ブロモチオベンズアミド（E.P.Paradopoulos，J.Org.Chem.，1976，41，9 62）０．５０ｇおよび上記で得られた２−ナフチルメチル−クロロメチル−ケトン０．４４ｇの純粋エタノール（１０ｍＬ）溶液を、１８時間加熱還流した。混合物を氷冷し、固体を回収し、冷エタノールで洗浄して、黄褐色固体０．５３ｇを得た。融点：１３６〜１３８℃¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．８５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４〜７．８４（ｍ、４Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）段階Ｃ：４−［４−（２−ナフチルメチル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホニルクロライド上記のアリールブロマイド（０．５３ｇ）の脱水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、ｎ−ブチルリチウム溶液（１．６Ｍヘキサン溶液１．０ｍＬ）を滴下した。３０分後、一定流量の二酸化硫黄を、５分間にわたって深赤褐色溶液表面に導入した。得られた黄色溶液を−７８℃で１０分間撹拌し、昇温させて室温とした。１時間後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物をエーテル：ヘキサンの１：１混合液２０ｍＬとともに撹拌した。上清を傾斜法によって除去し、得られたオフホワイト粉末を減圧下に乾燥し、次に塩化メチレン１０ｍＬに懸濁させ、氷浴で冷却した。Ｎ−クロロコハク酸イミド（０．１７５ｇ）を一気に加え、混合物を０℃で１５分間撹拌した。冷却浴を外し、３０分後に混合物を塩化メチレンで希釈し、短いセライト層で濾過した。溶媒留去後に得られた残留物について、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って（８％酢酸エチル／ヘキサン）、標題化合物０．０４２ｇをオフホワイト固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．９３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０〜７．８５（ｍ、４Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）段階Ｄ：(R)−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（２−ナフチルメチル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド (R)−Ｎ−［２−［４−（アミノフェニル）］エチル］−２−ヒドロキシ−２ −（ピリド−３−イル）エチルカルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（フィッシャーら（Fisher et al）、１９９６年１０月１日の米国特許５５６１１４２号）０．０３５ｇの塩化メチレン（１．５ｍＬ）溶液を、上記の塩化チオニル（０．０４２ｇ）およびピリジン（０．０１５ｍＬ）で処理した。溶液を２５ ℃で１８時間撹拌し、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。１．５時間撹拌後、溶液を減圧下に濃縮した。メタノール（１０ｍＬ）との共沸蒸留によって橙赤色の粘稠油状物を得て、それについて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って（９：１塩化メチレン：１０％水酸化アンモニウム／メタノール溶離液）、標題化合物０．０８３ｇを黄色泡状物として得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．５０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄｄ、Ｊ＝４．９および１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４〜７．８０（ｍ、４Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３〜７．５（ｍ、７Ｈ）、７．０４（２個の重複ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、４Ｈ）、４．７９（ｄｄ、Ｊ＝７．３および５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、２．４〜２．９（ｍ、６Ｈ）ＦＡＢＭＳｍ／ｚ：６２１実施例２ (R) −Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミドおよびその塩段階Ａ：(R)−Ｎ−［４−［２−［Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−アミノチオカルボニル）ベンゼンスルホンアミド (R)−Ｎ−［４−［２−［Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−Ｎ −［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−シアノベンゼンスルホンアミド（フィッシャーら（Fisher et al ）、１９９６年１０月１日の米国特許５５６１１４２号）１０．２ｇおよびトリエチルアミン（２．９ｍＬ）のピリジン（１００ｍＬ）溶液に、２５℃で１５分間、一定流量の硫化水素を吹き込んだ。黄色溶液を２．５時間撹拌し、溶液に窒素を３０分間吹き込んだ。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物について、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って（８％メタノール／塩化メチレン溶離液）、標題化合物９．３１ｇを淡黄色泡状物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．４５（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．０１（重複ｓ、４Ｈおよびｍ、１Ｈ）、４．８４（ｍ、１Ｈ）、３．１５〜３．４５（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）段階Ｂ：(R)−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド上記段階Ａからのチオアミド１．７７ｇおよび４−（トリフルオロメチル）フェニル−クロロメチル−ケトン（実施例１段階Ａに記載の方法に従って、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライドおよびジアゾメタンから合成）１．０２ｇの純粋エタノール（１０ｍＬ）中混合物を１８時間加熱還流した。冷反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を塩化メチレン８ｍＬおよびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）２ｍＬに溶かした。室温で１時間撹拌後、溶液を減圧下に濃縮した。塩化メチレンとの共沸蒸留によって残留ＴＦＡを除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：９：１塩化メチレン／１０％ＮＨ₄ＯＨメタノール溶液）によって精製して、標題化合物（１．３６ｇ）を白色粉末として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．４９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄｄ、Ｊ＝５．０および１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．９および５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝７．３および５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０〜２．９０（ｍ、６Ｈ）ＦＡＢＭＳｍ／ｚ：６２５標題化合物の２塩酸塩上記の段階Ｂからの遊離塩基（２．５０ｇ）を塩酸のメタノール溶液（塩化アセチル０．６４ｍＬをメタノール１０ｍＬに加えて、０℃で１５分間経過させて調製したもの）と短時間撹拌した。減圧下に濃縮し、減圧乾燥して、淡黄色粉末２．８１ｇを得て、それを純粋エタノール３５ｍＬに溶かし、濾過し、種を入れ、室温でゆっくり溶媒留去した。得られた結晶固体を回収し、冷エタノールで洗浄し、減圧乾燥して、標題化合物を得た（２．６０ｇ）。融点：２１５〜２１８℃ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．０および５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．３０（ｄｄ、Ｊ＝１０．０および２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｄｄ、Ｊ＝１２．７および２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０〜３．３５（ｍ、４Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）ＦＡＢＭＳｍ／ｚ：６２５（Ｍ＋１）標題化合物の２臭化水素酸塩前記遊離塩基のメタノール溶液を２．２当量のメタノール性臭化水素酸溶液で処理し、室温で３０分間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮・減圧乾燥した。残留粉末を２−プロパノールに懸濁させ、１８時間加熱還流した。溶液を撹拌しながらゆっくり冷却して室温とし、その後氷水浴で冷却した。淡黄色結晶粉末を回収し、冷２−プロパノールで洗浄し、減圧乾燥して標題化合物を得た。融点：１９９〜２０２℃ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．０および５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．３１（ｄｄ、Ｊ＝１０．０および３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｄｄ、Ｊ＝１２．８および３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０〜３．３５（ｍ、４Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）ＦＡＢＭＳｍ／ｚ：６２５（Ｍ＋１）標題化合物の２マレイン酸塩前記遊離塩基を２−プロパノールに懸濁させ、２．０当量のマレイン酸で処理した。固体が全て溶けるまで懸濁液を加熱還流し、濾過し、少し放冷し、種を入れ、室温で終夜放置した。沈殿固体を回収し、２−プロパノールで洗浄し、減圧乾燥して、標題化合物をオフホワイトの結晶粉末として得た。融点：１５４〜１５６℃ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．６０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄｄ、Ｊ＝４．９および１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝７．８および４．７Ｈｚ、１Ｈ）、7 １７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．２７（４Ｈ、ｓ、マレイン酸）、５．０２（ｄｄ、Ｊ＝１０．１および３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５〜３．３５（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）実施例３ (R) −Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド段階Ａ：α−アミノ−４−ブロモアセトフェノン塩酸塩デレピン反応の変法（Goddard，C.J.，J.Heterocyclic Chem.，1991，28，17 ）を用いた。α，４−ジブロモアセトフェノン（２．７８ｇ）およびヘキサメチレンテトラミン（１．４７ｍｇ）のクロロホルム（４０ｍＬ）中混合物を終夜高撹拌した。沈殿固体を回収し、クロロホルムで洗浄し、減圧乾燥し、濃塩酸６ｍＬとメタノール３０ｍＬの混合液に懸濁させ、終夜撹拌した。沈殿固体を回収し、メタノールで洗浄し、減圧乾燥して、白色粉末1．３８ｇを得た。それをそれ以上精製せずに使用した。段階Ｂ：α−アミノ−４−ブロモアセトフェノン４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド上記塩酸塩（１．３８ｇ）およびトリエチルアミン（１．５０ｍＬ）のクロロホルム（４０ｍＬ）中混合物を氷水浴で冷却し、４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド（１．２１ｇ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、クロロホルム３０ｍＬで希釈し、水、５％塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブラインの順で洗浄した。脱水および減圧下での溶媒除去によってオフホワイト固体を得て、それを酢酸エチル：ヘキサン（６：１）で磨砕し、回収し、乾燥し、標題化合物１．２０ｇを白色固体として得た。融点：１７３〜１７４℃¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．９６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．９２（見かけのｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）ＦＡＢＭＳｍ／ｚ：３８７．４（Ｍ＋１）段階Ｃ：５−（４−ブロモフェニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール上記段階Ｂからのアミド（０．３８６ｇ）およびローソン試薬（０．４１０ｇ）の脱水トルエン（６ｍＬ）中混合物を１．５時間加熱還流した。溶液を冷却し、直接シリカゲルカラムに負荷した。ヘキサンと次に１０％酢酸エチル：ヘキサンの順に溶離することで、標題化合物０．３８０ｇを白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．０５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）ＦＡＢＭＳｍ／ｚ：３８７．４（Ｍ＋１）段階Ｄ：５−（４−クロロスルホニルフェニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール上記アリールブロマイド（０．３５６ｇ）の脱水ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を、上記の実施例１段階Ｃで記載の方法に従って、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液０．６３ｍＬ）、次に二酸化硫黄およびＮ−クロロコハク酸イミドで処理した。得られた粗スルホニルクロライド（０．１７１ｇ）を、それ以上精製せずに使用した。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．０９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）段階Ｅ：(R)−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド実施例１段階Ｄで記載の方法に従って、(R)−Ｎ−［２−［４−（アミノフェニル）］エチル］−２−ヒドロキシ−２−（ピリド−３−イル）エチルカルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル０．１３１ｇの塩化メチレン（１．６ｍＬ）溶液を、上記の塩化チオニル（０．１７１ｇ）およびピリジン（０．０４０ｍＬ）で処理し、次にトリフルオロ酢酸を加えた。粗生成物について、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って（９：１塩化メチレン：１０％水酸化アンモニウム／メタノール溶離液）、標題化合物０．２２７ｇを淡黄色泡状物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．５０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄｄ、Ｊ＝５．０および１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｍ、７Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．７８（ｄｄ、Ｊ＝７．３および５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７〜２．９（ｍ、６Ｈ）ＦＡＢＭＳｍ／ｚ：６２５．３（Ｍ＋１）実施例４ (R) −Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド実施例２に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．５２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、Ｊ＝４．９および１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８３（重複ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈおよびｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝７．９および５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．８および４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７〜３．１（ｍ、６Ｈ）ＦＡＢＭＳｍ／ｚ：６４１（Ｍ＋１）実施例１および２に記載の手順に従って、表１に挙げた化合物を製造した。実施例３９ (R) −Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド段階Ａ：２−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）エタナールｏ−ヨードオキシ安息香酸６７２ｍｇのメチルスルホキシド（５ｍＬ）溶液に、２−（４−フルオロフェニル）エタノール２５０μＬを加え、撹拌を３時間続けた。水（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を濾過し、濾液をエーテルで抽出し（２０ｍＬで３回）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、２−（４−フルオロフェニル）エタナールを不安定な油状物として得た。それを直ちに０℃でアセトニトリル（３．５ｍＬ）に溶かし、ブロモトリメチルシラン２６４μＬおよびメチルスルホキシド１４２μＬを加えた。１時間撹拌後、水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物をエーテル抽出し（２０ｍＬで３回）、ブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、標題化合物（２２０ｍｇ）を不安定な油状物として得て、それをそれ以上精製せずに直ちに使用した。段階Ｂ：(R)−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド実施例２段階Ａからのチオアミド５０ｍｇおよび２−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）エタナール２２０ｍｇのクロロホルム／アセトニトリル（２／１、１．５ｍＬ）を１６時間加熱還流した。冷反応混合物を減圧下に濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（９：１塩化メチレン／メタノール溶離液）によって精製して、(R)−Ｎ−［４−［２−［Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド（１２ｍｇ）を得た。それを塩化メチレン２ｍＬおよびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）２ｍＬに溶かした。室温で２時間撹拌後、溶液を減圧下に濃縮した。塩化メチレンとの共沸蒸留によって残留ＴＦＡを除去し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：９：１塩化メチレン／１０％ＮＨ₄ＯＨメタノール溶液）および次に分取逆相ＨＰＬＣ（溶離液：６５／３５メタノール／１０％ＴＦＡ水溶液）によって精製して、標題化合物（５．０ｍｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．７５（ｍ、１Ｈ）、８．６６（ｍ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９〜７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．２２〜７．０９（ｍ、６Ｈ）、５．１６〜５．１０（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．１７（ｍ、４Ｈ）、２．９８〜２．９１（ｍ、２Ｈ）実施例４０ (R) −Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド段階Ａ：４−（トリフルオロメチル）チオベンズアミド実施例２段階Ａに記載の方法を用いて、４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３．４２ｇ）を、トリエチルアミン（２．１２ｇ）および硫化水素で処理した。粗生成物をヘキサン（１５０ｍＬ）で磨砕し、回収して、黄色粉末３．８０ｇを得た。融点：１３３〜１３６℃ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）段階Ｂ：４−（４−ブロモフェニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール上記チオアミド（０．４１ｇ）およびα，４−ジブロモアセトフェノン（０．５６ｇ）の純粋エタノール（５ｍＬ）溶液を１４時間加熱還流した。反応混合物を氷冷し、固体を回収し、エタノールで洗浄して、白色結晶固体０．６７ｇを得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．１２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）ＦＡＢＭＳｍ／ｚ：３８６．１（Ｍ＋１）段階Ｃ：４−（４−ブロモフェニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−（トリメチルシリル）チアゾール上記で得たアリールブロマイド（０．５７６ｇ）の脱水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；１０ｍＬ）溶液をドライアイス−アセトン浴で冷却し、ｎ−ブチルリチウム溶液（１．６Ｍヘキサン溶液１．０ｍＬ）を滴下した。さらに１０分後、トリメチルシリルクロライド（０．１９６ｇ、０．２３ｍＬ）を一気に加えた。さらに１５分後、冷却浴を外し、反応混合物を１時間かけて昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）を加え、混合物を減圧下に濃縮した。エーテル−水分配洗浄によって、白色のロウ状固体を得て、それをシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（５％酢酸エチル−ヘキサン溶離液）、標題化合物０．４９ｇを白色固体として得た。融点：８８〜８９℃ ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．０９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、０．２５（ｓ、９Ｈ）ＦＡＢＭＳｍ／ｚ：４５８．０（Ｍ＋１）段階Ｄ：４−（４−クロロスルホニルフェニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−（トリメチルシリル）チアゾール上記アリールブロマイド（０．４５６ｇ）を、上記の実施例１段階Ｃで記載の方法に従って、ｎ−ブチルリチウムと、次に二酸化硫黄および次にＮ−クロロコハク酸イミドで処理した。得られた粗生成物（０．２２３ｇ）を、それ以上精製せずに使用した。段階Ｅ：(R)−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド実施例１段階Ｄで記載の方法に従って、(R)−Ｎ−［２−［４−（アミノフェニル）］エチル］−２−ヒドロキシ−２−（ピリド−３−イル）エチルカルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（フィッシャーら（Fisher et al）、１９９６年１０月１日の米国特許５５６１１４２号）０．１５０ｇの塩化メチレン（１．６ｍＬ）溶液を、上記の塩化チオニル（０．２２３ｇ）およびピリジン０．０４０ｍＬで処理し、次にトリフルオロ酢酸を加えた。粗生成物について、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って（９：１塩化メチレン：１０％水酸化アンモニウム／メタノール溶離液）、淡黄色泡状物を得た。それをアセトニトリル２ｍＬに溶かし、１５％ＨＦのアセトニトリル溶液で処理した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って（９：１塩化メチレン：１０％水酸化アンモニウム／メタノール溶離液）、標題化合物０．０９１ｇを淡黄色泡状物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．４９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄｄ、Ｊ＝４．９および１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７８（見かけのｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、４Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝５．０および７．９、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．７７（ｄｄ、Ｊ＝７．４および５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７〜２．９（ｍ、６Ｈ）ＦＡＢＭＳｍ／ｚ：６２５．３（Ｍ＋１）実施例４１ (R) −Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）チアゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド実施例４０に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ８．５０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄｄ、Ｊ＝４．９および１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７８（見かけのｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、３Ｈ）、７．３７（見かけのｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．７６（ｄｄ、Ｊ＝７．４および５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７〜２．９（ｍ、６Ｈ）ＦＡＢＭＳｍ／ｚ：６４１．３（Ｍ＋１）DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTIONThiazolebenzenesulfo as a beta- ₃ agonist for the treatment of diabetes and obesity Namide Background of the Invention Beta-adrenergic receptors have been used since 1967₁And β_TwoAnd are categorized as heart The increase in beats is β₁The primary consequence of receptor stimulation, β_TwoBronchodilation from irritation And smooth muscle relaxation usually occurs. Adipocyte lipolysis initially is simply β₁ It was considered an intervening process. However, recent results have shown that receptor-mediated Present lipolysis indicates that it is atypical in nature. Such atypical acceptance Body (later β_Three-Termed adrenergic receptors), both white and brown Are found on the cell surface of one of the adipocytes, and their irritation is caused by lipolysis And promote both energy consumption. In early developments in this area, atrial heart rate (β₁) And tracheal relaxation (β_Two) Lipolysis (β_ThreeA compound having a higher activating activity of the stimulus was obtained. Ainsworth et al.et alU.S. Pat. Nos. 4,478,849 and 439. 6627 These early developments, disclosed in US Pat. there were. Such β_Three-Due to the selectivity for adrenergic receptors, such compounds Is thought to have potential as an antiobesity agent. In addition, these The compound may show anti-hyperglycemic effects in animal models of non-insulin dependent diabetes It has been reported. β_ThreeA major drawback in the treatment of chronic diseases with agonists is the stimulation of other β-receptors. And the resulting side effects. The most likely of them Has muscle tremor (β_Two) And heart rate increase (β₁)and so on. These phenyl Ethanolamine derivatives have some β_ThreeSelective but this type of side effect Recognized in human volunteers. Their side effects are partial β₁And / or β_TwoIt is reasonable to expect that it was caused by actuation. For more recent developments in this area, see Ainsworth et al.et a l U.S. Pat. No. 5,153,210; Coulkett et al.et alUS patent No. 4999377, Alig et al.et alU.S. Pat. No. 5,176,619; Count (Lecountet alEP-A-427480 and Bloom et al.et al. No. 455,006). These more recent developments₁Activity and β_TwoΒ over activity_ThreeSelectivity is greater The purpose of this study is to explain compounds that are not Measured using rodents, especially rats. Highest measured in the assay Even if the compound has a high selectivity, when the compound is examined in humans, the remaining β₁ And β_TwoSince it shows signs of side effects caused by agonist activity, human β_ThreeSelection Rodents are not a good model for predicting selectivity . Recently, assays have been developed that more accurately predict expected effects in humans. ing. These assays were expressed in Chinese hamster ovary cells. Cloned human beta_ThreeUsing the receptor (Emorine et al.,Science, 19 89, 245: 1118-1121; Liggett,Mol.Pharmacol., 1992, 42: 634-637; and Granne mann et al.,Mol.Pharmacol., 1992, 42: 964-970). Of these various compounds Agonist and antagonist effects on cultured cells indicate the effect of these compounds in humans. Anti-obesity effect And an antidiabetic effect. U.S. Pat. No. 5,451,677 includes a selective β of the formula_ThreeAgonist disclosed . U.S. Pat. No. 5,561,142, published Nov. 2, 1995, has the following formula:_ThreeWork Drugs have been disclosed. Compounds of the present invention that fall within the generic disclosure of U.S. Patent No. 5,561,142 include: Figure 3 illustrates a new selection of the patent.Summary of the Invention The present invention relates to thiazole substituted vehicles useful as anti-obesity and anti-diabetic compounds. The present invention relates to benzene sulfonamides. Therefore, the purpose of the present invention is to Explain compound It is in. Another object of the present invention is the specific preferred of the substituted sulfonamides. It is to explain stereoisomers. Yet another object of the present invention is to provide such The purpose of the present invention is to describe a method for producing a compound. Yet another object of the invention is to provide In describing a method and a composition using the compound as an active ingredient, You. Further objects of the present invention will become apparent from reading the following description. U.Description of the invention The present invention relates to compounds having the structure of Formula I: Or a prodrug of the compound. Where: X is (1) binding, (2) substituted with one or two groups selected from methyl and halogen May be C₁~ C_ThreeAlkylene, or (3) substituted with one or two groups selected from methyl and halogen Optionally with one oxygen₁~ C_ThreeAlkylene Is; m is 0-5; A is (1) phenyl, (2) 5 having 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen Membered or 6-membered heterocycle, (3) C_Five~ C_TenA benzene ring fused to a carbon ring, (4) 5 having 1-4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen Selected from oxygen, sulfur and nitrogen fused to a 6 or 6 membered heterocycle A 5- or 6-membered heterocycle having 4 heteroatoms, or (5) C_Five~ C_Ten1 selected from oxygen, sulfur and nitrogen fused to a carbocycle 5- or 6-membered heterocycle having from 4 to 4 heteroatoms Is; R¹Is (1) (A) a hydroxyl group, (B) halogen, (C) cyano, (D) QR^Two, (E) C_Three~ C₈Cycloalkyl, (F) halogen, C₁~ C_TenAlkyl and C₁~ C_TenSelected from alkoxy A which may be substituted with up to 5 groups (G) Q'COR^Three, (H) S (O)_nR^Three(N is 0 to 2), (I) NR^TwoSO_TwoR^Three, (J) NR^TwoCO_TwoR^Twoand (K) CO_TwoR^Two C which may be substituted with up to 5 groups selected from₁~ C_TenAlkyl, (2) C_Three~ C₈Cycloalkyl, (3) oxo, (4) halogen, (5) Cyano, (6) QR^Two, (7) S (O)_nR^Three(N is 0 to 2), (8) Q'COR^Three, (9) NR^TwoSO_TwoR^Three, (10) NR^TwoCO_TwoR^Two, (11) (A) R^Two, (B) QR^Two, (C) halogen, and (D) Oxo A which may be substituted with 5 or less groups independently selected from (12) CO_TwoR^Two Is; R^TwoIs (1) hydrogen, (2) (A) a hydroxyl group, (B) halogen, (C) CO_TwoR^Four, (D) S (O)_n-C₁~ C_TenAlkyl (n is 0 to 2), (E) C_Three~ C₈Cycloalkyl, (F) C₁~ C_TenAlkoxy, and (G) halogen, C₁~ C_TenAlkyl and C₁~ C_TenSelected from alkoxy A which may be substituted with up to 5 groups C which may be substituted with up to 5 groups selected from₁~ C_TenAlkyl, (3) C_Three~ C₈Cycloalkyl, or (4) (A) halogen, (B) nitro, (C) oxo, (D) NR^FourR^Four, (E) C₁~ C_TenAlkoxy, (F) S (O)_n-C₁~ C_TenAlkyl (n is 0 to 2), and (G) hydroxyl group, halogen, CO_TwoR^Four, S (O)_n-C₁~ C_TenAlkyl (n is 0 to 2), C_Three~ C₈Cycloalkyl, C₁~ C_TenAlkoxy, and ha Rogen, C₁~ C_TenAlkyl and C₁~ C_Ten5 or less selected from alkoxy May be substituted with 5 or less groups selected from A Good C₁~ C_TenAlkyl A which may be substituted with up to 5 groups Is; R^ThreeIs (1) R^TwoOr (2) NR^TwoR^Two Is; R^FourIs (1) H or (2) C₁~ C_TenAlkyl Is; Q is (1) N (R^Two), (2) O or (3) S (O)_n(N is 0 to 2) Is; Q 'is (1) N (R^Two), (2) O or (3) Combination It is. One sub-group of compounds of formula I is X is (1) binding, (2) CH_Two, (3) CH_TwoO (where C is attached to thiazole and O is attached to A ing) Is provided. Another sub-group of compounds of formula I is R¹But (1) C which may be substituted with 5 or less halogens₁~ C_Ten, (2) halogen, (3) QR^Two, (4) Q'COR^Three, (5) phenyl Is; R^TwoBut (1) hydrogen, (2) C optionally substituted with up to 5 halogens₁~ C_TenIs; R^ThreeIs (1) C₁~ C_TenIs; A compound is provided wherein Q is (1) O. Via the carbon (C2) at position 2 of the thiazole ring, the thiazole moiety is There is one sub-group of compounds of formula I attached to the honamide moiety. The thiazolyl moiety Is bonded to X, or X is a bond, and the carbon at position 2 of the thiazole ring is There is another sub-group of compounds of formula I which is directly attached to A via Preferably, ben Either the zensulfonamide moiety or X (or A if X is a bond) Is bonded to C2 of the azole ring, and the other is It is bonded to the C4 position of the thiazole ring. Yet another subgroup of compounds of Formula I is that A is fused to a phenyl, naphthyl, benzene ring. 5 or more having 1 to 4 heteroatoms selected from combined oxygen, sulfur and nitrogen Or a 6-membered heterocyclic ring, and 1 to 4 heterocyclic rings selected from oxygen, sulfur and nitrogen. Provided is a compound selected from a 5- or 6-membered heterocyclic ring having a telo atom. Like Or A is phenyl, naphthyl, thienyl, pyridinyl, benzothienyl, It is selected from norinyl, indolyl, benzofuranyl. In a preferred embodiment, X is (1) binding, (2) CH_Two, (3) CH_TwoO (where C is attached to thiazole and O is attached to A ing) Is; m is 0-5; A is (1) phenyl, (2) 5 having 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen Membered or 6-membered heterocycle, (3) C_Five~ C_TenA benzene ring fused to a carbon ring, (4) 5 having 1-4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen Selected from oxygen, sulfur and nitrogen fused to a 6 or 6 membered heterocycle A 5- or 6-membered heterocycle having 4 heteroatoms, or (5) C_Five~ C_Ten1 selected from oxygen, sulfur and nitrogen fused to a carbocycle 5- or 6-membered heterocycle having from 4 to 4 heteroatoms Is; R¹But, (1) C which may be substituted with 5 or less halogens₁~ C_TenAlkyl, (2) halogen, (3) QR^Two, (4) Q'COR^Three, (5) phenyl Is; R^TwoBut, (1) hydrogen, (2) C optionally substituted with up to 5 halogens₁~ C_TenAlkyl Is; R^ThreeBut (1) C₁~ C_TenAlkyl; Q is (1) O A compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt of said compound. In a more preferred embodiment, X is (1) binding, (2) CH_Two, (3) CH_TwoO (where C is attached to thiazole and O is attached to A ing) Is; m is 0-5; A is (1) phenyl, (2) 1-4 hete selected from oxygen, sulfur and nitrogen A 5- or 6-membered heterocyclic ring having a hydrogen atom, (3) naphthyl, (4) 1-4 selected from oxygen, sulfur and nitrogen fused to a benzene ring 5- or 6-membered heterocyclic ring having a hetero atom Is; R¹But, (1) C which may be substituted with 5 or less halogens₁~ C_TenAlkyl, (2) halogen, (3) QR^Two, (4) Q'COR^Three, (5) phenyl Is; R^TwoBut, (1) hydrogen, (2) C optionally substituted with up to 5 halogens₁~ C_TenAlkyl Is; R^ThreeBut (1) C₁~ C_TenAlkyl; Q is (1) O; Either a benzenesulfonamide moiety or X (or A if X is a bond) Is attached to C2 of the thiazole ring and the other is attached to C4 of the thiazole ring A compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt of said compound. Compounds of the Invention Included in the Global Structures Disclosed in US Pat. No. 5,561,142 Indicates a new selection of the patent. The compounds of the present invention have potent β_ThreeAgonist And improved oral bioavailability in animals. Representative anti-obesity and anti-diabetic compounds of the present invention include: 1.N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (3-pyridinyl) ethyl] Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (2-naphthylmethyl) thiazole- 2-yl] benzenesulfonamide; 2.N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl) [Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- [4- (trifluoromethyl) phenyl Enyl] thiazole-2- Yl] benzenesulfonamide; 3.N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl) [Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- [4- (trifluoromethoxy) Phenyl] thiazol-2-yl] benzenesulfonamide; 4.N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl) [Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (3,4-difluorophenylmeth Tyl) thiazol-2-yl] benzenesulfonamide; 5.N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl) [Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (3-pyridyl) thiazole-2 -Yl] benzenesulfonamide; 6.N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl) [Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (4-fluorophenylmethyl) Thiazol-2-yl] benzenesulfonamide; 7.N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl) [Amino] ethyl] phenyl] -4- [4 -(3,4-difluorophenyl) thiazol-2-yl] benzenesulfone Mid; 8.N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl) [Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- [4- (trifluoromethyl) phenyl Enylmethyl] thiazol-2-yl] benzenesulfonamide; 9.N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl) [Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (2-pyridyl) thiazole-2 -Yl] benzenesulfonamide; 10.N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) e [Tyl] amino] ethyl] phenyl] -4- [4- [1- (2-phenyl) ethyl ] Thiazol-2-yl] benzenesulfonamide; 11.N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) e [Tyl] amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (4-fluorophenyl) thia Zol-2-yl] benzenesulfonamide; 12.N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridi N-3-yl) ethyl] amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (2-naphthy Ru) thiazol-2-yl] benzenesulfonamide; 13.N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) e Tyl] amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (3,4,5-trifluorophenyl Enyl) thiazol-2-yl] benzenesulfonamide; 14．N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) e [Tyl] amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (4-hexylphenyl) thia Zol-2-yl] benzenesulfonamide; 15.N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) e [Tyl] amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (trifluoromethoxy) fe Nylmethyl] thiazol-2-yl] benzenesulfonamide; 16.N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) e [Tyl] amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (trifluoromethoxy) fe Noxymethyl] thiazol-2-yl] benzenesulfonamide; 17．N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) e [Tyl] amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (2-benzo [b] thienyl) Thiazol-2-yl] benzenesulfonamide; 18.N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) e [Tyl] amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (3-quinolinyl) thiazole -2-yl] benzenesulfonamide; 19.N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) e [Tyl] amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (6-quinolinyl) thiazole -2-yl] benzenesulfonamide; 20.N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) e [Tyl] amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (2-benzo [b] furyl) thio Azol-2-yl] benzenesulfonamide; 21.N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) e [Tyl] amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (3-indolyl) thiazole -2-yl] benzenesulfo Amide; 22.N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) e [Tyl] amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (2,4-difluorophenyl ) Thiazol-2-yl] benzenesulfonamide; 23.N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) e [Tyl] amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (3,5-difluorophenyl) ) Thiazol-2-yl] benzenezensulfonamide; 24.N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) e [Tyl] amino] ethyl] phenyl] -4- [4- [4- (1,1-dimethylethyl) L) phenyl] thiazol-2-yl] benzenesulfonamide; 25.N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) e [Tyl] amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (2,3-difluorophenyl ) Thiazol-2-yl] benzenesulfonamide; 26.N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) e [Tyl] amino] ethyl] phenyl] -4- [4 -[3- (trifluoromethyl) phenyl] thiazol-2-yl] benzenes Rufonamide; 27.N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) e [Tyl] amino] ethyl] phenyl] -4- [4- [4- (difluoromethyl) phenyl Enyl] thiazol-2-yl] benzenesulfonamide; 28.N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) e [Tyl] amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (2,4-dichlorophenyl) Thiazol-2-yl] benzenesulfonamide; 29.N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) e [Tyl] amino] ethyl] phenyl] -4- [4- [2- (trifluoromethyl) Phenyl] thiazol-2-yl] benzenesulfonamide; 30.N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) e [Tyl] amino] ethyl] phenyl] -4- [4- [2-fluoro-4- (trif Fluoromethyl) phenyl] thiazol-2-yl] benzenesulfonamide; 31.N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridi N-3-yl) ethyl] amino] ethyl] phenyl] -4- [4- [4-fluoro B-2- (trifluoromethyl) phenyl] thiazol-2-yl] benzenes Rufonamide; 32.N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) e [Tyl] amino] ethyl] phenyl] -4- [4- [2,4-bis (trifluoro Methyl) phenyl] thiazol-2-yl] benzenesulfonamide; 33.N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) e [Tyl] amino] ethyl] phenyl] -4- [5- (4-fluorophenyl) thia Zol-2-yl] benzenesulfonamide; 34.N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) e Tyl] amino] ethyl] phenyl] -4- [2- (4-trifluoromethyl Nil) thiazol-4-yl] benzenesulfonamide; 35.N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) e Tyl] amino] ethyl] phenyl] -4- [2- (4-trifluoromethyl Nyl) thiazol-5-yl] benzenesulfonamide; 36.N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) e [Tyl] amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (4-phenylphenyl) thia Zol-2-yl] benzenesulfonamide; 37.N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) e [Tyl] amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (3,4-dihydroxyphenyl) Ru) thiazol-2-yl] benzenesulfonamide; 38.N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) e Tyl] amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (4-hydroxyphenyl) thio Azol-2-yl] benzenesulfonamide; 39.N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) e Tyl] amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (4-acetoxyphenyl) thio Azol-2-yl] benzenesulfonamide; 40.N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) e [Tyl] amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (4-acetamidophenyl) Thiazol-2-yl] ben Zensulfonamide; 41. N- [4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) e Tyl] amino] ethyl] phenyl] -4- [2- (4-trifluoromethoxyphenyl) Enyl) thiazol-4-yl] benzenesulfonamide. Any of the compounds of the present invention may have one or more compounds as indicated by an asterisk in Structural Formula I. It has an asymmetric center. The molecule may have another asymmetric center. like that Each chiral center gives rise to two optical isomers which are separated, pure or partially Such optical isomers as highly purified optical isomers or their racemic mixtures All sexes are included within the scope of the present invention. Represented by an asterisk in Formula I In the case of an asymmetric center, as shown in Formula Ic, the hydroxyl substituent is The compounds at the top are more active than those at the bottom of the structure with hydroxyl substituents. Has been found to be high and therefore preferred. The following stereospecific structures represent preferred stereoisomers of the invention. The above thiazole moieties are numbered as follows. Throughout this specification, the following terms have the meanings indicated below. “Alkylene” refers to — (CH_Two)_pMeans-, p is the designated number of carbon atoms, Alternatively, two hydrogens may be replaced by methyl or halogen. Replaced When the optionally alkylene has oxygen, the oxygen may be any of the alkylene chains It may be terminal or the oxygen may be included in the middle of the chain. Examples As OCH_Two, CH_TwoO, CH_TwoOCH_Two, C (CH_Three)_TwoO and the like. The above alkyl group is an alkyl of specified length in either a straight or branched configuration. It contains a kill group. Such an archi Examples of the methyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec. -Butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl And so on. The alkoxy group described above is an alkyl group having a specified length in either a linear or branched form. It contains a lucoxy group. Examples of such alkoxy groups include methoxy , Ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert -Butoxy, pentoxy, isopentoxy, hexoxy, isohexoxy, etc. is there. The term "halogen" refers to the halogens fluorine, chlorine, bromine and iodine. It contains atoms. The term "carbocycle" includes both aromatic and non-aromatic carbon atoms. And a ring of Therefore, C_Five~ C_TenThe benzene ring fused to the carbon ring Examples include naphthyl, tetrahydronaphthyl, indanyl and indenyl. C_Five ~ C_Ten1 to 4 hetero atoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen fused to a carbocycle A 5-membered or 6-membered heterocyclic ring having a hydrogen atom includes a benzene ring fused to the heterocyclic ring. And a non-aromatic carbon ring fused to a heterocyclic ring. The carbocycle is preferably C_Five~ C₇so is there. 5- and 6-membered heterocycles, whether isolated or part of a fused ring system Represents an aromatic or unsaturated non-aromatic heterocycle. And when the heterocycle is part of a fused ring, one or more of the rings are aromatic. You. Examples of 5- or 6-membered rings include pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, phenyl Ryl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, Oxadiazolyl, oxazolyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, isoxa Zoril and the like. Examples of a benzene ring fused to a 5- or 6-membered heterocycle include , Benzothiadiazolyl, indolyl, indolinyl, benzodioxolyl, Benzodioxanyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, benzimidazolyl , Benzoxazinyl, benzoisoxazolyl, benzothiazolyl, 2,3- Dihydrobenzofuranyl, quinolinyl, benzotriazolyl, benzooxazoly 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl, 1,2,3,4-tetrahi Droquinolinyl and the like. 5- or 6-member fused to a 5- or 6-membered heterocycle Examples of heterocycles include purinyl, furopyridine and thienopyridine. You. Examples of 5- or 6-membered heterocycles fused to non-aromatic carbocycles include Drobenzothiazolyl, 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl, 2,3-cy Clopentenopyridyl, 4,5,6,7-tetrahydroindolyl, 5,6,7 , 8-Tetrahydroisoquinolyl, 5,6,7, 8-tetrahydroquinoxalinyl and the like. The term "composition", as in the case of a pharmaceutical composition, comprises the active ingredient and the carrier. Containing inert components, and any two or more of these components Solutions from one or more of the components, from combination, complex formation or agglomeration From separation or from one or more other types of reactions or interactions of those components. Includes those that occur indirectly or indirectly. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention, Any set obtained by mixing the compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier Includes products. Throughout this application, when referring to “compounds of formula I”, unless otherwise noted. Pharmaceutically acceptable salts and prodrugs of the compounds. Prodora A compound is a derivative of a compound of formula I that is converted in vivo to an active drug molecule. Prodrugs include esters, ethers, amides, carbonates, carbamates And free hydroxyl, amino or carboxylic acid groups such as N-alkyl derivatives Derivatives. Specific examples of prodrugs of the compounds of formula I include (a) N-alkylation (methyl, ethyl, isopropyl and 2-methoxyethyl) and And N-acylated (1-pyrrolidinylacetyl, 4-morpholinylacetyl, ( 1-acetoxy) ethoxycarbonyl and di Derivatization of secondary amines such as methylaminoacetyl); (b) O-alkylation ( Ethyl) and O-acylation (acetyl, t-butoxycarbonyl, benzoyl , Cyclopropylcarbonyl) etc. derivatization of secondary hydroxyl groups; and (c) The contacting secondary amine and secondary hydroxyl group are united to form a group represented by the following formula; (Where U and V are independently a bond, carbonyl, methylene, CH (OH) or Or C (OH) (CH_Three)). The above types Are readily prepared from compounds of formula I using methods known to those skilled in the art. Can be built. Certain of the above terms may occur more than once in the above formula, In such a case, each term shall be defined independently of the other. So for example If NR^TwoR^TwoIs NH_Two, NHCH_Three, N (CH_Three) CH_TwoCH_ThreeCan represent Wear. Compound (I) of the present invention can be produced according to the method described in the following scheme. Wear. Thiazoles Ia, Ib and Ic were synthesized using Hunch's thiazole synthesis ( Sainsbury, M .; In "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds", Coffey, S., Ause ll, M.F., Eds .; Elsevier: Amsterdam, 1986; Vol. IV C, 399-455), suitable thioamides and And 2-halocarbonyl derivatives. In Scheme 1 for thiazole Ia As indicated, 4-bromothiobenzamide (E.P.Papadopopoulos, J.Org.Chem., 1976, 41, 962), typically by heating to reflux for 6 to 24 hours in ethanol, Condensation with the appropriate chloroketone 2 gives bromophenylthiazole 3. Simple Treated with n-butyllithium in tetrahydrofuran at -78 ° C, then diacid Lithium sulfinate was obtained by treating with sulfuric acid and raising the temperature to room temperature. It is. It can be treated with a chlorinating agent such as N-chlorosuccinimide, It can be easily converted to the corresponding sulfonyl chloride 4. Protected ani Phosphorus Derivative 5 (Fisher et al, USA, Oct. 1, 1996 Patent No. 5561142) in a dehydrated solvent such as methylene chloride or chloroform. At a temperature of -20 to 50C, preferably 0C for 0.5 to 24 hours. Treatment with a base such as honyl chloride 4 and pyridine, then tert-butyl In the case of carbamates, such as trifluoroacetic acid or methanolic hydrogen chloride The thiazole Ia is obtained by removing the protecting group with the acid ofScheme 1 Chloroketones2Are commercially available, known in the literature, or Can be easily manufactured by a generally known method. For convenience, the diagram As shown in 2, the corresponding acid chloride6With diazomethane and then hydrogen chloride Treated with chloroketone2Get. Scheme 2 An alternative method for the synthesis of thiazole Ia is shown in Scheme 3. Triethylua Treatment with hydrogen sulfide in the presence of a base such as7(Fisher (Fisher et al., US Pat. No. 5,561,142, Oct. 1, 1996). To thiamide. Thiazole is converted to chloroketone as above2Form from . With an acid such as trifluoroacetic acid in methylene chloride or methanolic hydrogen chloride Treatment to remove the t-butoxycarbonyl (Boc) protecting group. To give the desired thiazole (Ia).Scheme 3 Thiazoles Ib are prepared according to the method shown in Scheme 4. High temperature and simple Contains an inert solvent such as acetonitrile or acetonitrile / chloroform mixture Thioamide in the medium at reflux temperature8The appropriate 2-bromoaldehyde9Process with After deprotection according to the method described above, thiazole Ib is obtained. Scheme 4 Bromoaldehydes9Are known in the literature or generally known to those skilled in the art. It can be easily manufactured by a known method. For convenience, for example,o-Yo Treatment with doxybenzoic acid in DMSO gives the corresponding alcohol.10To Oxidized to aldehyde11(Frigerio and Santagostino, Tetrahedron Let t., 1994, 35, 8019). Bromination is a brominating agent, conveniently t-butyldimethyl bromide. The desired bromoaldehydes are obtained by treatment with silyl / DMSO. (Bellesia et al., J. Chem. Research (S) 1986, 428). Scheme 5 Thiazoles Ic are synthesized according to the method shown in Scheme 6. Commercially available But are known in the literature or readily synthesized by methods known to those skilled in the art. Suitable nitrile12With hydrogen sulfide in the presence of a base such as triethylamine. Process and get The resulting thioamide is converted to α, 4-dibromoform at elevated temperature, conveniently in refluxing ethanol. Setofenone (13) Treated with thiazole14Get. This compound is then For example, treatment with n-butyllithium and then with trimethylsilyl chloride And protected at the 5-position as a 5-trimethylsilyl derivative. As described above for Scheme 1, Bromine derivative obtained according to the methodFifteenTo the corresponding sulfonyl chloride And then aniline5To form a sulfonamide and TFA to form a Boc The protecting group is eliminated. Next, simply treat with a solution of hydrogen fluoride in acetonitrile. As a result, a silyl group is eliminated to obtain a desired thiazole Ic.Scheme 6 Thiazoles Id can be produced according to the method shown in Scheme 7. Conversion Compound13The hexamethylenetetramine17And then treated with hydrochloric acid in methanol. And a modified method of the Delepine reaction (Goddard, C.J., J. Heterocyclic Chem., 1991, 28 , 17) to obtain bromine derivatives13From aminoacetophenone18To manufacture. Next And amine18Is treated with the appropriate acid chloride to give the ketone20Get. High temperature and simple Can be treated with Lawesson's reagent in refluxing toluene to give thiazo Form a rule. The resulting bromine derivative21In Scheme 1 for thiazole Ia Conversion to the desired thiazole Id according to the method described above. Acid chlorides19Are commercially available, known in the literature, or Is easily manufactured using a generally known method.Scheme 7 In some cases, the product I from the reactions described in Schemes 1-7 above may be, for example, stored. Removal of the protecting group or R¹Can be further modified by the manipulation of substituents in Wear. Such operations include reductions, oxidations, and alkyls commonly known to those skilled in the art. , Acylation and hydrolysis reactions, but are not limited to these. is not. The compounds of formula I have one or more asymmetric centers and, therefore, are racemic and racemic. Compounds, single enantiomers, diastereomeric mixtures and individual diastereomers May be obtained as an omer. The present invention relates to such isomers of compounds of formula I Shall be included. Some of the compounds described herein have an olefinic double bond. Unless otherwise specified, they are meant to include both E and Z geometric isomers I do. Some of the compounds described herein include tautomers such as keto-enol tautomers. Some exist as bodies. The individual tautomers and their mixtures have the formula I Included in the compound of The compounds of the formula I are, for example, methanol or ethyl acetate or mixtures thereof. By fractional crystallization from a suitable solvent such as It can be separated into diastereomeric pairs of enantiomers. So obtained Enantiomeric pairs can be obtained by conventional means, for example using optically active acids as resolving agents. By doing so, it can be separated into individual stereoisomers. Alternatively, the enantiomer of a compound of general formula I or Ia may have a known configuration. It can be obtained by stereospecific synthesis using optically pure raw materials. The term "pharmaceutically acceptable salt" refers to inorganic or organic bases and inorganic bases. Manufactured from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids, such as acids or organic acids Refers to salt. Salts derived from inorganic bases include aluminum salts, ammonium salts, Calcium, copper, ferric, ferrous, lithium, magnesium, ferric Manganese salts, manganous salts, potassium salts, sodium salts, zinc salts and the like. Particularly preferred are ammonium salts, calcium salts, magnesium salts, Potassium and sodium salts. From pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases Derived salts include arginine, betaine, caffeine, choline, N, N'-di Benzylethylenediamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol , Ethanolamine, ethylenediamine, N-ethyl-morpholine, N-ethyl Lupiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydravamin, isop Ropylamine, lysine, methylglucamine, morpholine, piperazine, piperidi , Polyamine resin, procaine, purines, theobromine, triethylamine Primary and secondary such as trimethylamine, tripropylamine, tromethamine And tertiary amines, substituted amines including naturally substituted amines, cyclic amines and bases And a salt of a nonionic ion exchange resin. When the compound of the present invention is basic, it is pharmaceutically acceptable, including inorganic and organic acids. Salts can be prepared from the non-toxic acids obtained. Such acids include acetic acid, Benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethanesulfo Acid, fumaric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, isethionic acid , Lactic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, mucus acid, nitric acid , Pamoic acid, pantothenic acid, phosphoric acid, succinic acid, sulfuric acid, tartaric acid, p-toluenesulfur Fonic acid and the like. The compounds of the present invention have potent β_Three-An adrenergic receptor inhibitor, itself As β_Three-Mediated by activation of adrenergic receptors It is useful for treating or preventing an existing disease, disorder or condition. Therefore, the present invention One aspect relates to treating, managing or treating such a disease, disorder or condition in a mammal. Is a prophylactic method which comprises treating such mammals with a therapeutically effective amount of a compound of Formula I. To provide a method comprising administering a substance. The term "mammal" Include humans and non-human animals such as dogs and cats. Departure Diseases, disorders or conditions for which the compounds are useful in treatment or prevention include: (1) diabetes, (2) hyperglycemia, (3) obesity, (4) hyperlipidemia, (5) high trig Lyseridemia, (6) hypercholesterolemia, (7) coronary artery, cerebrovascular artery and Atherosclerosis of the peripheral arteries, (8) peptic ulcer, esophagitis, gastritis and Duodenitis (H.pyloriIntestinal ulcers (including those induced by inflammatory bowel disease) Gastrointestinal tract, including ulcerative colitis, Crohn's disease and proctitis) and gastrointestinal ulcers Disorders, (9) neuroinflammation of the airways such as cough and asthma, (10) depression, (11) pre-benign Prostate diseases such as gonad enlargement, (12) irritable bowel syndrome and decreased intestinal motility Other disorders that need to be treated, such as (13) high intraocular pressure and glaucoma However, the present invention is not limited to this. Using a suitable route of administration, a mammal, especially a human, will receive an effective dose of the present invention. Can be provided. For example, oral administration, rectal administration, topical administration, non-administration Oral administration, ocular administration, pulmonary administration, nasal administration and the like can be performed. Dosage forms include tablets Agents, troches, dispersions, suspensions, solutions, capsules, creams, ointments, aerosols and so on. Preferably, the compounds of formula I are administered orally. The effective dose of the active ingredient used will depend on the particular compound used, the mode of administration, and the subject being treated. Depending on the type of mammal, the condition being treated and the severity of the condition being treated obtain. Such dosages are readily known to one of ordinary skill in medicine or veterinary medicine. can do. For treating obesity in humans or non-human animals such as dogs and cats In combination (with or without diabetes and / or hyperglycemia), the compound of the present invention Daily dose of 0.01 mg to about 100 mg per kg of body weight, preferably in a single dose Or, when administered in divided doses or sustained release preparations 2 to 6 times a day, satisfactory results can be obtained. Can be For an adult weighing 70 kg, the total daily dose should be from about 0.7 mg to about 3500 m g. Adjust this dosing regimen to optimize A therapeutic response can be obtained. Diabetes and / or hyperglycemia as well as other diseases for which compounds of formula I are useful Or treating a disorder, the compound of the present invention may be administered in an amount of about 0.00 A daily dose of 1 mg to about 100 mg, preferably in a single dose or 2 to 6 times a day Satisfactory results have been obtained when administered in divided doses or sustained release formulations. Weight 70kg For adults, the total daily dose will be from about 0.07 mg to about 350 mg. This administration method Can be adjusted to obtain the optimal therapeutic response. Another aspect of the invention relates to a medicament comprising a compound of formula I and a pharmaceutically acceptable carrier. It provides a composition. The pharmaceutical composition of the present invention comprises a compound of formula I as an active ingredient A compound or a pharmaceutically acceptable salt of the compound. It can also contain acceptable carriers and, where appropriate, other therapeutic ingredients. `` Pharmaceutical The term "acceptable salts" refers to inorganic bases or acids and organic bases or salts. Refers to salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids, such as acids. Compositions include oral, rectal, topical, parenteral (subcutaneous, intramuscular) Administration and intravenous administration), ocular administration (eye drops), Compositions suitable for pulmonary administration (nasal or buccal inhalation) or nasal administration and the like. Was However, the most preferred route in certain cases depends on the nature of the condition being treated and the severity of the condition. It depends on the nature of the active ingredient. They are conveniently unitary And can be formulated by methods known in the pharmaceutical arts. In practical use, the compounds of Formula I will be sufficiently converted according to conventional pharmaceutical compounding techniques. Can be combined with a pharmaceutical carrier as an active ingredient. The carrier is Depending on the formulation desired for oral or parenteral administration (such as intravenous administration). It can take various forms. When preparing a composition for oral preparations, use ordinary drugs Vehicles may be used, including, for example, suspensions, elixirs and solutions. Water, glycols, oils, alcohols, fragrances, preservatives Oral solids such as powders, hard and soft capsules and tablets In the case of formulations, starch, sugar, microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, There are carriers such as binders and disintegrants, and solid oral preparations are preferred over liquid preparations. No. Because of their ease of administration, tablets and capsules are the most advantageous oral dosage units. In which case a solid pharmaceutical carrier is obviously used. Tablets, if desired Agents can be coated by standard aqueous or non-aqueous methods. That Such compositions and preparations should contain at least 0.1% of active compound. . It will be appreciated that the percentage of active compound in these compositions may vary. Therefore, it can be conveniently about 2% to about 60% of the unit weight. That's it The amount of active compound in a therapeutically useful composition can be such that an effective dose is obtained. It is assumed that The active compounds can also be administered nasally, for example as liquid drops or sprays. You can also. For tablets, pills, capsules, etc., tragacanth gum, acacia, cornstar Excipients such as dicalcium phosphate; Disintegrants such as starch, potato starch, seaweed acid; magnesium stearate Contains any lubricants; and sweeteners such as sucrose, lactose or saccharin You can also. If the unit dosage form is a capsule, it must contain, in addition to the ingredients listed above, And a liquid carrier such as a fatty oil. Various other materials as a coating agent or unit preparation Can be present to change the physical shape of the For example, tablets And sugar, or both. Syrup or eriki In addition to the active ingredient, sill includes sucrose as a sweetening agent and methylpa as a preservative. Raven and propylparaben, dyes and cherry or orange fragrance, etc. Of a fragrance. The compounds of the formula I can also be administered parenterally. Dissolution of these active compounds The liquid or suspension is suitably mixed with a surfactant such as hydroxypropylcellulose. It can be prepared in combined water. Dispersion is glycerin, liquid polyethylene It can also be prepared in glycols and mixtures thereof in oils. Normal storage And under the conditions of use, these formulations contain a preservative to prevent microbial growth. Stop. Pharmaceutical formulations suitable for injection include sterile aqueous solutions or dispersions and sterile injectables. And sterile powders for the immediate preparation of solutions or dispersions of In each case, The drug should be sterile and must be fluid to the extent that easy syringability exists. . The drug product must be stable under the conditions of manufacture and storage and must not contain any bacteria or bacteria. And protection against microbial contamination activities such as fungi It must be the. Carriers include, for example, water, ethanol, polyhydric alcohols (eg, : Glycerin, propylene glycol and liquid polyethylene glycol), Suitable mixtures thereof as well as solvents or dispersion media containing vegetable oils can be used. You. The compounds of formula I are used for the treatment / prevention / suppression of diseases or conditions for which the compounds of formula I are useful. It can be used in combination with other drugs used for control or improvement. That's it Such agents may be combined with a compound of Formula I by the routes and amounts commonly used for such agents. It can be administered simultaneously or sequentially. Compounds of Formula I with one or more other drugs Sometimes used, pharmaceutical compositions comprising such other drugs together with a compound of formula I preferable. Accordingly, the pharmaceutical compositions of the present invention include, in addition to the compound of Formula I, one or more other And those which also contain an active ingredient. Either separately or in the same pharmaceutical composition Examples of other active ingredients that can be used in combination with a compound of Formula I include: (A) (i) glitazones (eg, troglitazone) ), Pioglitazone (pioglitazone), englitazone (englitazone), MC PPARγ agonists such as C-555, BRL49653) and WO 97 / 27857, 97/28115, 97/28137 and 97/27847. Compounds; (ii) biguanides such as metformin and phenformin Insulin sensitizers such as; (B) insulin or an insulin mimic; (C) sulfonylureas such as tolbutamide and glipizide; (D) α-glucosidase inhibitors (such as acarbose); (E) (i) HMG-CoA reductase inhibitors (lovastatin, simvasta Chin (simvastatin) and pravastatin (pravastatin), fluvastatin ( fluvastatin), atorvastatin (atorvastatin) and other statins (sta tins)), (ii) sequestrants (cholestyramine, colestipol and Dialkylaminoalkyl derivatives of cross-linked dextran), (ii) nicotinyla Alcohol, nicotinic acid or a salt thereof, (iii) fenofibrilic acid (fenofi bric acid) derivatives (gemfibrozil, clofibrate, fenofibre) And activator receptor alpha production such as benzafibrate An active drug, (iv) a co-administrator such as β-sitosterol. (Acyl CoA: cholesterol such as resterol absorption inhibitors and melinamide Lucyltransferase) inhibitor, (v) probucol, (vi) vitamin E, (vii) cholesterol lowering such as thyromimetics medicine; (F) PPARδ agonists such as those disclosed in WO 97/28149; (G) fenfluramine, dexfenfluramine, Entermine, sibutramine, orlistat and And other β_ThreeAdrenergic receptor agonist, (H) WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/208 21, such as those disclosed in WO 97/20822 and WO 97/20823 Feeding behavior modulators such as neuropeptide Y antagonists (eg, neuropeptide Y5); (I) PP as described in WO 97/36579 by Glaxo ARα agonist; (J) PPARγ antagonists as described in WO 97/10813; (K) fluoxetine and sertraline Which serotonin reuptake inhibitors And the like, but are not limited to these. The following in vitro assay uses β_ThreeScreening of compounds for agonist activity And β₁/ Β_TwoΒ as compared to the receptor_ThreeGood for finding receptor selectivity Suitable.Functional assays The cAMP production corresponding to the ligand was performed as described by Burton et al. Method (Barton et al., 1991; Agonist-induced desensitization of D2 dopamin e receptors in human Y-79 retinoblastoma cells, Mol. Pharmacol., v3229: 65 0-658). The cloned β-adrenergic receptor (β₁, Β_TwoOr β_Three) Chinese hamster ovary (CHO) stably transfected with Cells are harvested after 3 days of subculture. Recovery was performed using an enzyme-free dissociation medium ( Specialty Media). Count cells, antioxidants and phospho Tris buffer containing a esterase inhibitor (ACC buffer: 75 mM Tris (p H7.4), 250 mM sucrose, 12.5 mM MgCl_Two, 1.5 mM ED TA, 0.2 mM sodium metasulfite, 0.6 mM IBMX). Later, place in the assay tube Distribute. 100 μL of a solution containing 200,000 cells and 6 times the volume of the unknown ligand to be tested The reaction is started by mixing 20 μL of the stock solution. Tubes at room temperature for 45 minutes, Shake at 275 rpm. The reaction is stopped by boiling the tube for 3 minutes. cell The lysate was diluted 5-fold with 0.1N HCl, 150 μL of the acid diluted sample and acetyl With acetic anhydride (acetic anhydride / triethylamine, 1: 2.5). Chill. The cAMP produced in response to the ligand is transferred to an automatic RIA device (ATTO FLO, Atto Instruments, Baltimore, MD, Brooker et al., 1979, Radioimmunoa ssay of Cyclic AMP and Cyclic GMP. Advances in Cyclic Nucleotide Researc h.vol.10: 1-32)¹²⁵Regarding binding to I-cAMP-directed antibodies¹²⁵I- It is measured in the lysate by competing with cAMP. Compare standard curve to level Then, the unknown cAMP level is determined. Alternatively, Amersham Using their cAMP SPA kit (code number RPA556) Measure as described. For samples examined by the latter method, acetylation Need not be. Β-adrenergic ligand, a non-selective full agonist at all three receptors Maximum stimulation with isoproterenol Ask for. In all assays, human β_ThreeAdrenaline Receptor (AR) selective ligand (S)-N-[4- (2-[[2-hydroxy- 3- (4-hydroxyphenoxy) propyl] amino] ethyl] -phenyl]- Use 4-iodobenzenesulfonamide. Isoproterenol is β_ThreeAR 10 if^-TenM-10^-FiveM and β₁AR and β_TwoFor AR assay 10^-11M-10^-6Titer at an assay final concentration of M. (S)-N− [ 4- (2-[[2-hydroxy-3- (4-hydroxyphenoxy) propyl] Amino] ethyl] -phenyl] -4-iodobenzenesulfonamide has a concentration of 1 0^-11M-10^-6At M, β_ThreeTit at the receptor. β₁In AR, The degree is 10^-8M, 10^-7M, 3 × 10^-7M, 10^-6M, 3 × 10^-6M and 10^-Five M. β_Two10 for AR^-FiveOne concentration of M is used. Unknown ligands are initially 10^-7At the final assay concentration of M, β_ThreeSearch by AR . At that concentration, compounds with more than 35% activation of isoproterenol stimulation about,(S)-N-[4- (2-[[2-hydroxy-3- (4-hydroxy Phenoxy) propyl] amino] ethyl] -phenyl] -4-iodobe Β at the same concentration used for titration of_ThreeAR titer Measure and EC₅₀Ask for. EC₅₀Are compounds that give themselves 50% activation Defined as concentration. Data analysis was performed using the Prism program (GraphPan, S an Diego, CA).Binding assay For compounds, β₁And β^TwoReceptor assays are also performed to ensure selectivity Ask for. It was tested for all compounds using a six-step scoring binding assay as follows: Do about. β₁And β_TwoReceptor-expressing CHO cells were isolated for 3-4 days after splitting. Grow over. The attached cells were washed with PBS and placed in an ice bath for 10 minutes. Is dissolved in 1 mM Tris (pH 7.2). Scrape the contents of the flask Take and centrifuge the membrane at 38000 × g at 4 ° C. for 15 minutes. Membrane with concentration 1 mg protein / mL in TME buffer (75 mM Tris (pH 7.4), 12.5 mM MgCl_Two, 1.5 mM EDTA). Large batches of membranes Prepared, aliquoted and stored at -70 ° C, within one year the loss of potency is Absent. In a final volume of 250 μL of TME buffer, 10^-TenM-10^-FiveThe most of M At the final concentration, the membrane (protein 20-50 μg), radiolabeled tracer¹²⁵I-cyano pindolol (¹²⁵I- (CYP, 45 pM) and test compound are incubated together Perform a binding assay. Incubate the tubes by shaking for 1 hour at room temperature The sample is filtered through an IMSCO 96-well harvester. Γ-cow for filter paper Counting, and RS1 (in-house using established statistical analysis program) Data analysis using a 4-parameter adaptation routine in the program developed in Go to IC₅₀Ask for. IC₅₀Is a radiolabeled tracer (¹²⁵I-CYP ) Is defined as the concentration of compound that has the ability to inhibit binding by 50%. β_ThreeTo the receptor The selectivity of the compound over the ratio (IC₅₀β₁AR, β_TwoAR) / (EC₅₀β_ThreeAR) Can be obtained by calculating The following examples are given for the purpose of deepening the understanding of the present invention. And should not be construed as limiting the invention in any way.Example 1 (R) -N- [4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl [Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (2-naphthylmethyl) thiazolate Ru-2-yl] benzenesulfonamide Step A: 2-Naphthylmethyl-chloromethyl-ketone A mixture of 2-naphthylacetic acid (0.75 g) and 5 mL of thionyl chloride was added for 1 hour. Heated to reflux for a while. The excess thionyl chloride is removed under reduced pressure and then with benzene. And removed by azeotropic distillation twice. Dissolve the residual yellow liquid in 10 mL of dehydrated ether However, an excess of diazomethane-etherate (at 0 ° C. with Diazald) (Generated from aqueous potassium hydroxide solution). The reaction mixture is brought to 0 ° C for 1 hour. Stirred for hours and concentrated under reduced pressure. The yellow oily residue was dissolved in 40 mL of dehydrated ether, cooled with ice, and dissolved in methanol of hydrochloric acid. Liquid (manufactured at 0 ° C from 0.30 mL of acetyl chloride and 2.0 mL of methanol) is added dropwise. did. After 1 hour, the solution was concentrated under reduced pressure. Recover waxy solid residue from hexane Crystallized to give 0.81 g of the title compound. Melting point: 78-79 ° C ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 7.80 (m, 3H), 7.68 (S, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 8.4 and 1. 8 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.04 (s, 2H) Step B: 2- (4-bromophenyl) -4- (2-naphthylmethyl) thiazole 4-bromothiobenzamide (E.P. Paradopoulos,J.Org.Chem., 1976,41, 9 62) 0.50 g and 2-naphthylmethyl-chloromethyl-keto obtained above A solution of 0.44 g of pure ethanol (10 mL) was heated to reflux for 18 hours. Mixed The mixture was cooled on ice and the solid was collected and washed with cold ethanol to give a tan solid 0.53 g. I got Melting point: 136-138 ° C¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.74 to 7.84 (m, 4H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.44 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 4.40 (s, 2H)Step C: 4- [4- (2-Naphthylmethyl) thiazol-2-yl] benzenes Rufonyl chloride Dehydration of the above aryl bromide (0.53 g) in tetrahydrofuran (10 m L) The solution was cooled to −78 ° C. and n-butyllithium solution (1.6 M hexane) (1.0 mL of solution) was added dropwise. After 30 minutes, a constant flow of sulfur dioxide is added for 5 minutes. It was then introduced on the surface of the deep reddish brown solution. The resulting yellow solution is stirred at -78 ° C for 10 minutes. The mixture was stirred and heated to room temperature. After 1 hour, the mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was evaporated. Stir with 20 mL of a 1: 1 mixture of ether: hexane. The supernatant is decanted. And the resulting off-white powder was dried under reduced pressure and then methylene chloride 1 Suspended in 0 mL and cooled in an ice bath. N-chlorosuccinimide (0.175 g ) Was added at once and the mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes. Remove the cooling bath and after 30 minutes The mixture was diluted with methylene chloride and filtered through a short pad of celite. Obtained after evaporation of the solvent Leftover The distillate was purified by flash chromatography on a silica gel column. (8% ethyl acetate / hexane) to give 0.042 g of the title compound as an off-white solid As obtained. ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.70 to 7.85 (m, 4H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.40 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 4.43 (s, 2H) Step D: (R) -N- [4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridine-3-i Ru) ethyl] amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (2-naphthylmethyl) Thiazol-2-yl] benzenesulfonamide (R) −N-[2- [4- (aminophenyl)] ethyl] -2-hydroxy-2 -(Pyrid-3-yl) ethylcarbamic acid 1,1-dimethylethyl ester ( Fisher et al., US Pat. No. 42) 0.035 g of a methylene chloride (1.5 mL) solution was added to the above thionium chloride solution. (0.042 g) and pyridine (0.015 mL). 25 solution Stir at 18 ° C. for 18 hours and add trifluoroacetic acid (3 mL). After 1.5 hours stirring The solution was concentrated under reduced pressure. Azeotropic distillation with methanol (10 mL) gave an orange-red viscous oil which was Was purified by flash chromatography on silica gel (9: 1). Methylene chloride: 10% ammonium hydroxide / methanol eluent), title compound 0 . 083 g was obtained as a yellow foam.¹1 H NMR (400 MHz, CD_ThreeOD) δ 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 4.9 and 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d , J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 to 7.80 (m, 4H), 7.58 (s, 1H), 7.3-7.5 (m, 7H), 7.04 (two duplicates d, J = 8.6H) z, 4H), 4.79 (dd, J = 7.3 and 5.7 Hz, 1H), 4.36 (S, 2H), 2.4 to 2.9 (m, 6H) FAB MS m / z: 621Example 2 (R) -N- [4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl [Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (4-trifluoromethylphenyl) Ru) thiazol-2-yl] benzenesulfonamide and salts thereof Step A: (R) -N- [4- [2- [N- (1,1-dimethylethoxycarbonyl) ) -N- [2-Hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] amino] ethyl [Phenyl] -4-aminothiocarbonyl) benzenesulfonamide (R) −N-[4- [2- [N-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-N -[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] amino] ethyl] f Enyl] -4-cyanobenzenesulfonamide (Fisher et al ), U.S. Pat. No. 5,561,142, Oct. 1, 1996) 10.2 g and birds To a solution of ethylamine (2.9 mL) in pyridine (100 mL) at 25 ° C. for 15 minutes During this time, a constant flow of hydrogen sulfide was blown. Stir the yellow solution for 2.5 hours and add nitrogen to the solution. The element was blown for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. Purify by flash chromatography on Kagel (8% methanol / chloride Methylene eluent), 9.31 g of the title compound in pale yellow Obtained as a colored foam. ¹1 H NMR (400 MHz, CD_ThreeOD) δ 8.45 (m, 2H), 7.87 (D, J = 8.5 Hz, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.70 (m, 2H) , 7.01 (duplicate s, 4H and m, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.15 ~ 3.45 (m, 4H), 2.7 (m, 2H), 1.30 (s, 9H)Step B: (R) -N- [4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridine-3-i L) ethyl] amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (4-trifluoromethyl Ruphenyl) thiazol-2-yl] benzenesulfonamide 1.77 g of the thioamide from Step A above and 4- (trifluoromethyl) phenyl Enyl-chloromethyl-ketone (following the procedure described in Example 1, Step A, 4- ( (Synthesized from trifluoromethyl) benzoyl chloride and diazomethane) The mixture in 02 g of pure ethanol (10 mL) was heated at reflux for 18 hours. Cold reaction The mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with 8 mL of methylene chloride and trifluoroacetic acid. (TFA) dissolved in 2 mL. After stirring at room temperature for 1 hour, the solution was concentrated under reduced pressure. The residual TFA is removed by azeotropic distillation with methylene chloride and the residue is flash B Chromatography (eluent: 9: 1 methylene chloride / 10% NH_FourOH methanol solution Liquid) to give the title compound (1.36 g) as a white powder. ¹1 H NMR (400 MHz, CD_ThreeOD) δ 8.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 5.0 and 1.5 Hz, 1H), 8.18 (d , J = 7.9 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.09 (S, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.77 (m, 1H) , 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 7.9 and 5.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.80 (dd, J = 7.3 and 5.7 Hz, 1H) ), 2.70 to 2.90 (m, 6H) FAB MS m / z: 625Dihydrochloride of the title compound The free base from step B above (2.50 g) was added to a solution of hydrochloric acid in methanol (ammonia chloride). Add 0.64 mL of cetyl to 10 mL of methanol and allow it to elapse at 0 ° C for 15 minutes. Prepared) and briefly stirred. Concentrate under reduced pressure and dry under reduced pressure to obtain a pale yellow powder. 2.81 g, which is dissolved in 35 mL of pure ethanol, filtered, seeded and at room temperature The solvent was slowly evaporated. The obtained crystalline solid is recovered, washed with cold ethanol, and reduced. Dry under pressure to give the title compound (2.60 g). Melting point: 215-218 ° C ¹1 H NMR (400 MHz, CD_ThreeOD) δ 8.96 (s, 1H), 8.82 (D, J = 5.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8. 20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.0 and 5.7 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz) , 2H), 5.30 (dd, J = 10.0 and 2.9 Hz, 1H), 3.44 (Dd, J = 12.7 and 2.9 Hz, 1H), 3.20-3.35 (m, 4 H), 2.97 (t, J = 8.3 Hz, 2H) FAB MS m / z: 625 (M + 1)Dihydrobromide of the title compound The methanol solution of the free base was converted to 2.2 equivalents of methanol. Treat with a hydrobromic acid solution, stir at room temperature for 30 minutes, filter, concentrate and dry the filtrate under reduced pressure. Dried. The residual powder was suspended in 2-propanol and heated at reflux for 18 hours. solution Was slowly cooled to room temperature with stirring and then cooled in an ice-water bath. Pale yellow The crystalline powder was recovered, washed with cold 2-propanol and dried under reduced pressure to give the title compound. . Melting point: 199-202 ° C ¹1 H NMR (400 MHz, CD_ThreeOD) δ 8.97 (s, 1H), 8.82 (D, J = 5.4 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8. 20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.0 and 5.7 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz) , 2H), 5.31 (dd, J = 10.0 and 3.1 Hz, 1H), 3.44 (Dd, J = 12.8 and 3.1 Hz, 1H), 3.20-3.35 (m, 4 H), 2.98 (t, J = 8.3 Hz, 2H) FAB MS m / z: 625 (M + 1)2-maleate of the title compound The free base is suspended in 2-propanol and treated with 2.0 equivalents of maleic acid did. Heat the suspension to reflux until all solids are dissolved, filter, allow to cool slightly, and seed. And left at room temperature overnight. Collect the precipitated solid, wash with 2-propanol, Drying afforded the title compound as an off-white crystalline powder. Melting point: 154-156 ° C ¹1 H NMR (400 MHz, CD_ThreeOD) δ 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 4.9 and 1.6 Hz, 1H), 8.20 (d , J = 7.9 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.13 (S, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.49 (dd, J = 7.8 and 4.7 Hz, 1H), 717 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.27 (4H , S, maleic acid), 5.02 (dd, J = 10.1 and 3.3 Hz, 1H). 3.15-3.35 (m, 4H), 2.95 (m, 2H)Example 3 (R) -N- [4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl [Amino] ethyl] phenyl] -4- [2- (4-trifluoromethylphenyl) Ru) thiazol-5-yl] benzenesulfonamide Step A: α-amino-4-bromoacetophenone hydrochloride Modification of the Delepine reaction (Goddard, C.J., J. Heterocyclic Chem., 1991, 28, 17) ) Was used. α, 4-dibromoacetophenone (2.78 g) and hexamethy A mixture of lenttetramine (1.47 mg) in chloroform (40 mL) was raised overnight. Stirred. The precipitated solid was collected, washed with chloroform, dried under reduced pressure, and concentrated hydrochloric acid 6m L and methanol (30 mL), and the mixture was stirred overnight. Collect the precipitated solid After washing with methanol and drying under reduced pressure, 1.38 g of a white powder was obtained. It it Used without further purification.Step B: α-amino-4-bromoacetophenone 4- (trifluoromethyl) Benzamide Chloroform of the above hydrochloride (1.38 g) and triethylamine (1.50 mL) The mixture in form (40 mL) was cooled in an ice-water bath and 4- (trifluoromethyl) benzene was added. A solution of nzoyl chloride (1.21 g) in chloroform (5 mL) was added dropwise. The mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour, diluted with 30 mL of chloroform, water, 5% hydrochloric acid, Washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated brine in that order. Dehydration and reduction Removal of the solvent under pressure gave an off-white solid, which was combined with ethyl acetate: hexa. (6: 1), collected and dried to give 1.20 g of the title compound as a white solid. I got it. Melting point: 173-174 ° C¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.0 H) z, 2H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.92 (apparent d, J = 4.3Hz, 2H) FAB MS m / z: 387.4 (M + 1). Step C: 5- (4-bromophenyl) -2- (4-trifluoro) Romethylphenyl) thiazole Amide from step B above (0.386 g) and Lawson's reagent (0.410 g) )) In dry toluene (6 mL) was heated at reflux for 1.5 hours. Cool the solution Was loaded directly onto a silica gel column. Hexane and then 10% ethyl acetate: hexa Elution in the order described above gave 0.380 g of the title compound as a white solid. ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7. 55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H) FAB MS m / z: 387.4 (M + 1). Step D: 5- (4-chlorosulfonylphenyl) -2- (4-trifluoromethyl Ruphenyl) thiazole A solution of the above aryl bromide (0.356 g) in dehydrated THF (6 mL) was added to the above solution. Following the procedure described in Example 1, Step C above, n-butyllithium (1.6 M (0.63 mL of a sun solution), then treated with sulfur dioxide and N-chlorosuccinimide. I understood. The obtained crude sulfonyl chloride (0.171 g) was further purified. Used without.¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.58 (m, 4H), 7.45 (d, J = 8 . 6Hz, 2H)Step E: (R) -N- [4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridine-3-i L) ethyl] amino] ethyl] phenyl] -4- [2- (4-trifluoromethyl Ruphenyl) thiazol-5-yl] benzenesulfonamide Following the procedure described in Example 1, Step D, (R) -N- [2- [4- (aminophen Nyl)] ethyl] -2-hydroxy-2- (pyrid-3-yl) ethylcarbamic Acid 1,1-dimethylethyl ester 0.131 g of methylene chloride (1.6 mL) )) The solution was mixed with thionyl chloride (0.171 g) and pyridine (0.040 m L), then trifluoroacetic acid was added. Silica gel for crude product (9: 1 methylene chloride: 10%) Ammonium hydroxide / methanol eluent), 0.227 g of the title compound in pale yellow foam Obtained as a solid. ¹1 H NMR (400 MHz, CD_ThreeOD) δ 8.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 5.0 and 1.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (m, 7H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7. 04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.78 (dd, J = 7.3 and 5.2 Hz, 1H), 2.7-2.9 (m, 6H) FAB MS m / z: 625.3 (M + 1)Example 4 (R) -N- [4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl [Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (4-trifluoromethoxy) Nyl) thiazol-2-yl] benzenesulfonamide The title compound was prepared according to the procedure described in Example 2. ¹1 H NMR (400 MHz, CD_ThreeOD) δ 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 4.9 and 1.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.83 (duplicate d, J = 8. 5 Hz, 2H and m, 1H), 7.38 (dd, J = 7.9 and 5.0 Hz) , 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.5) Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.85 (dd, J = 8.8 and 4.2 Hz, 1H), 2.7-3.1 (m, 6H) FAB MS m / z: 641 (M + 1) Following the procedures described in Examples 1 and 2, the compounds listed in Table 1 were prepared. Example 39 (R) -N- [4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl [Amino] ethyl] phenyl] -4- [5- (4-fluorophenyl) thiazo 2-yl] benzenesulfonamide Step A: 2-bromo-2- (4-fluorophenyl) ethanal To a solution of 672 mg of o-iodoxybenzoic acid in methyl sulfoxide (5 mL) , 250 μL of 2- (4-fluorophenyl) ethanol are added and stirring is continued for 3 hours. I did. Water (20 mL) was added, the reaction mixture was filtered, and the filtrate was extracted with ether ( (3 × 20 mL), washed with brine (10 mL), dried over magnesium sulfate Concentrated to give 2- (4-fluorophenyl) ethanal as an unstable oil Obtained. Immediately dissolve it in acetonitrile (3.5 mL) at 0 ° C. 264 μL of methyl silane and 142 μL of methyl sulfoxide were added. 1 hour After stirring, water (10 mL) was added, and the reaction mixture was extracted with ether (3 times with 20 mL). ), Washed with brine (10 mL), dried over magnesium sulfate, concentrated, The title compound (220 mg) was obtained as an unstable oil which was not purified further. Immediately used.Step B: (R) -N- [4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridine-3-i L) ethyl] amino] ethyl] phenyl] -4- [5- (4-fluorophenyl) ) Thiazol-2-yl] benzenesulfonamide Example 2 50 mg of the thioamide from Step A and 2-bromo-2- (4-fur (Orophenyl) ethanal 220 mg of chloroform / acetonitrile (2/1 , 1.5 mL) was heated at reflux for 16 hours. Concentrate the cold reaction mixture under reduced pressure and prep Purify by thin layer chromatography (9: 1 methylene chloride / methanol eluent). Made, (R) −N-[4- [2- [N-(1,1-dimethylethoxycarbonyl )-N-[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] amino] ethyl [Phenyl] -4- [5- (4-fluorophenyl) thiazol-2-yl] Benzenesulfonamide (12 mg) was obtained. 2 mL of methylene chloride and Dissolved in 2 mL of trifluoroacetic acid (TFA). After stirring at room temperature for 2 hours, reduce the solution. Concentrated under pressure. The residual TFA was removed by azeotropic distillation with methylene chloride and the residual The product was separated by preparative thin-layer chromatography (eluent: 9: 1 methylene chloride / 10% N). H_FourOH methanol solution) and then preparative reverse phase HPLC (eluent: 65/35 (10% TFA in water) to give the title compound (5.0 mg). I got¹1 H NMR (400 MHz, CD_ThreeOD) δ 8.75 (m, 1H), 8.66 (M, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8 Hz, 2H), 7 . 85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.79 to 7.69 (m, 3H), 7.22 ７7.09 (m, 6H), 5.16 to 5.10 (m, 1H), 3.30 to 3.1 7 (m, 4H), 2.98 to 2.91 (m, 2H)Example 40 (R) -N- [4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl [Amino] ethyl] phenyl] -4- [2- (4-trifluoromethylphenyl) Ru) thiazol-4-yl] benzenesulfonamide Step A: 4- (trifluoromethyl) thiobenzamide Example 2 Using the method described in Step A, 4- (trifluoromethyl) benzoni Tolyl (3.42 g) is treated with triethylamine (2.12 g) and hydrogen sulfide. I understood. The crude product was triturated with hexane (150 mL) and collected to give a yellow powder. 80 g were obtained. Melting point: 133-136 ° C ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H) Step B: 4- (4-bromophenyl) -2- (4-trifluoromethylphenyl ) Thiazole The above thioamide (0.41 g) and α, 4-dibromoacetophenone (0. A solution of 56 g) in pure ethanol (5 mL) was heated at reflux for 14 hours. Reaction mixture Was cooled on ice, and the solid was collected and washed with ethanol to obtain 0.67 g of a white crystalline solid. Was. ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.9 H) z, 2H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H) FAB MS m / z: 386.1 (M + 1)Step C: 4- (4-bromophenyl) -2- (4-trifluoromethylphenyl ) -5- (Trimethylsilyl) thiazole Dehydration of the aryl bromide (0.576 g) obtained above in dehydrated tetrahydrofuran ( (THF; 10 mL) solution was cooled in a dry ice-acetone bath, and n-butyllithium was added. Solution (1.6 mL of a 1.6 M hexane solution) was added dropwise. After another 10 minutes, Limethylsilyl chloride (0.196 g, 0.23 mL) was added at once. Sa After 15 minutes, the cooling bath was removed and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature over 1 hour. . A saturated aqueous ammonium chloride solution (1 mL) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. An ether-water partition wash provided a white waxy solid which was silica gel Purify by flash chromatography on a ram (5% ethyl acetate- Xan eluent) to give 0.49 g of the title compound as a white solid. Melting point: 88-89 ° C ¹1 H NMR (400 MHz, CDCl_Three) Δ 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 H) z, 2H), 7.49 (d, J = 8.6Hz, 2H), 0.25 (s, 9H) FAB MS m / z: 458.0 (M + 1)Step D: 4- (4-chlorosulfonylphenyl) -2- (4-trifluoromethyl Ruphenyl) -5- (trimethylsilyl) thiazole The aryl bromide (0.456 g) was prepared as described in Example 1, Step C above. According to the method, n-butyllithium, then sulfur dioxide and then N-chloro Treated with succinimide. The obtained crude product (0.223 g) was further purified. Used without.Step E: (R) -N- [4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridine-3-i L) ethyl] amino] ethyl] phenyl] -4- [2- (4-trifluoromethyl Ruphenyl) thiazol-4-yl] benzenesulfonamide Following the procedure described in Example 1, Step D, (R) -N- [2- [4- (aminophen Nyl)] ethyl] -2-hydroxy-2- (pyrid-3-yl) ethylcarbamic Acid 1,1-dimethylethyl ester (Fisher et al., 19 (US Pat. No. 5,561,142, Oct. 1, 1996) 0.150 g of methyl chloride A solution of ren (1.6 mL) was added to the above thionyl chloride (0.223 g) and And then added trifluoroacetic acid. About crude products And purified by flash chromatography on silica gel (9: 1 methyl chloride). Len: 10% ammonium hydroxide / methanol eluent) to give a pale yellow foam. Dissolve it in 2 mL of acetonitrile and treat with 15% HF in acetonitrile did. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours and concentrated under reduced pressure. About crude products And purified by flash chromatography on silica gel (9: 1 methyl chloride). Len: 10% ammonium hydroxide / methanol eluent), title compound 0.091 g was obtained as a pale yellow foam. ¹1 H NMR (400 MHz, CD_ThreeOD) δ 8.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 4.9 and 1.6 Hz, 1H), 8.19 (d , J = 7.7 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.05 (S, 1H), 7.78 (apparent t, J = 8.5 Hz, 4H), 7.35 (d d, J = 5.0 and 7.9, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.77 (dd, J = 7.4 and 5.2Hz, 1H), 2.7 ~ 2.9 (m, 6H) FAB MS m / z: 625.3 (M + 1)Example 41 (R) -N- [4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl [Amino] ethyl] phenyl] -4- [2- (4-trifluoromethoxy) Nil) thiazol-4-yl] benzenesulfonamide The title compound was prepared according to the procedure described in Example 40. ¹1 H NMR (400 MHz, CD_ThreeOD) δ 8.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 4.9 and 1.6 Hz, 1H), 8.11 (d , J = 2.9 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 7.99 (S, 1H), 7.78 (apparent d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.37 (looking D, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ), 4.76 (dd, J = 7.4 and 5.1 Hz, 1H), 2.7-2.9 ( m, 6H) FAB MS m / z: 641.3 (M + 1)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 25/24 25/24 25/28 25/28 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 417/14 Ｃ０７Ｄ 417/14 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者パルメー，エマ・アールアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者トールマン，サミユエルアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ウエーバー，アン・イーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126──────────────────────────────────────────────────続き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 3/10 A61P 3/10 25/24 25/24 25/28 25/28 43/00 43/00 C07D 417/14 C07D 417/14 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CN, CU, CZ, EE, GE, W, HU, ID, IL, IS, JP, KG, KR, KZ, LC, LK, LR, LT, LV, MD, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG , SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, US, UZ, VN, YU (72) Inventor Palme, Emma R. United States of America, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Tolman, Samiuel United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue 126 (72) Inventor Weber, Ann E United States, New Jersey 07065, Lowway, East・ Lincoln Avenue ・ 126

Claims

[Claims] 1. Compounds having the structure of Formula I: and pharmaceutically acceptable salts thereof. Or a prodrug of the compound. [Where, X is (1) binding, (2) substituted with one or two groups selected from methyl and halogen May be C₁~ C_ThreeAlkylene, or (3) substituted with one or two groups selected from methyl and halogen Optionally with one oxygen₁~ C_ThreeAlkylene Is; m is 0-5; A is (1) phenyl, (2) 5 having 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen Membered or 6-membered heterocycle, (3) C_Five~ C_TenA benzene ring fused to a carbon ring, (4) 5 having 1-4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen Selected from oxygen, sulfur and nitrogen fused to a 6 or 6 membered heterocycle A 5- or 6-membered heterocycle having 4 heteroatoms, or (5) C_Five~ C_Ten1 selected from oxygen, sulfur and nitrogen fused to a carbocycle 5- or 6-membered heterocycle having from 4 to 4 heteroatoms Is; R¹Is (1) (A) a hydroxyl group, (B) halogen, (C) cyano, (D) QR^Two, (E) C_Three~ C₈Cycloalkyl, (F) halogen, C₁~ C_TenAlkyl and C₁~ C_TenSelected from alkoxy A which may be substituted with up to 5 groups (G) Q'COR^Three, (H) S (O)_nR^Three(N is 0 to 2), (I) NR^TwoSO_TwoR^Three, (J) NR^TwoCO_TwoR^Twoand (K) CO_TwoR^Two C which may be substituted with up to 5 groups selected from₁~ C_TenAlkyl, (2) C_Three~ C₈Cycloalkyl, (3) oxo, (4) halogen, (5) Cyano, (6) QR^Two, (7) S (O)_nR^Three(N is 0 to 2), (8) Q'COR^Three, (9) NR^TwoSO_TwoR^Three, (10) NR^TwoCO_TwoR^Two, (11) (A) R^Two, (B) QR^Two, (C) halogen, and (D) Oxo A which may be substituted with 5 or less groups independently selected from (12) CO_TwoR^Two Is; R^TwoIs (1) hydrogen, (2) (A) a hydroxyl group, (B) halogen, (C) CO_TwoR^Four, (D) S (O)_n-C₁~ C_TenAlkyl (n is 0 to 2), (E) C_Three~ C₈Cycloalkyl, (F) C₁~ C_TenAlkoxy, and (G) halogen, C₁~ C_TenAlkyl and C₁~ C_TenSelected from alkoxy A which may be substituted with up to 5 groups C which may be substituted with up to 5 groups selected from₁~ C_TenAlkyl, (3) C_Three~ C₈Cycloalkyl, or (4) (A) halogen, (B) nitro, (C) oxo, (D) NR^FourR^Four, (E) C₁~ C_TenAlkoxy, (F) S (O)_n-C₁~ C_TenAlkyl (n is 0 to 2), and (G) hydroxyl group, halogen, CO_TwoR^Four, S (O)_n-C₁~ C_TenAlkyl (n is 0 to 2), C_Three~ C₈Cycloalkyl, C₁~ C_TenAlkoxy, and ha Rogen, C₁~ C_TenAlkyl and C₁~ C_Ten5 or less selected from alkoxy of May be substituted with 5 or less groups selected from A which may be substituted with a group. C₁~ C_TenAlkyl A which may be substituted with up to 5 groups Is; R^ThreeIs (1) R^TwoOr (2) NR^TwoR^Two Is; R^FourIs (1) H or (2) C₁~ C_TenAlkyl Is; Q is (1) N (R^Two), (2) O or (3) S (O)_n(N is 0 to 2) Is; Q 'is (1) N (R^Two), (2) O or (3) Combination It is. ] 2. X is (1) binding, (2) CH_Two, (3) CH_TwoO (where C is attached to thiazole and O is attached to A ing) The compound according to claim 1, wherein the compound is: 3. R¹But (1) C which may be substituted with 5 or less halogens₁~ C_Ten, (2) halogen, (3) QR^Two, (4) Q'COR^Three, (5) phenyl Is; R^TwoBut (1) hydrogen, (2) C optionally substituted with up to 5 halogens₁~ C_Ten Is; R^ThreeIs (1) C₁~ C_TenIs; Q is (1) O A compound according to claim 1. 4. X is (1) binding, (2) CH_Two, (3) CH_TwoO (where C is attached to thiazole and O is attached to A ing) Is; m is 0-5; A is (1) phenyl, (2) 5 having 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen Membered or 6-membered heterocycle, (3) C_Five~ C_TenA benzene ring fused to a carbon ring, (4) 5 having 1-4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen Selected from oxygen, sulfur and nitrogen fused to a 6 or 6 membered heterocycle Has 4 heteroatoms 5- or 6-membered heterocycle, or (5) C_Five~ C_Ten1 selected from oxygen, sulfur and nitrogen fused to a carbocycle 5- or 6-membered heterocycle having from 4 to 4 heteroatoms Is; R¹But, (1) C which may be substituted with 5 or less halogens₁~ C_TenAlkyl, (2) halogen, (3) QR^Two, (4) Q'COR^Three, (5) phenyl Is; R^TwoBut, (1) hydrogen, (2) C optionally substituted with up to 5 halogens₁~ C_TenAlkyl Is; R^ThreeBut (1) C₁~ C_TenAlkyl; Q is (1) O A compound according to claim 1. 5. Benzenesulfonamide moiety or X (or A when X is a bond) Which is bonded to C2 of the thiazole ring and the other is bonded to C4 of the thiazole ring. A compound according to claim 4. 6. X is (1) binding, (2) CH_Two, (3) CH_TwoO (where C is attached to thiazole and O is attached to A ing) Is; m is 0-5; A is (1) phenyl, (2) 5 having 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen Membered or 6-membered heterocycle, (3) naphthyl, (4) 1-4 selected from oxygen, sulfur and nitrogen fused to a benzene ring 5- or 6-membered compound having a hetero atom Elementary ring Is; R¹But, (1) C which may be substituted with 5 or less halogens₁~ C_TenAlkyl, (2) halogen, (3) QR^Two, (4) Q'COR^Three, (5) phenyl Is; R^TwoBut, (1) hydrogen, (2) C optionally substituted with up to 5 halogens₁~ C_TenAlkyl Is; R^ThreeBut (1) C₁~ C_TenAlkyl; Q is (1) O A compound according to claim 5. 7. A is phenyl, naphthyl, thienyl, pyridinyl, ben Selected from the group consisting of zothienyl, quinolinyl, indolyl and benzofuranyl 7. The compound according to claim 6, which is prepared. 8.N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (3-pyridinyl) ethyl] a Mino] ethyl] phenyl] -4- [4- (2-naphthylmethyl) thiazole-2 -Yl] benzenesulfonamide; N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- [4- (trifluoromethyl) phenyl L] thiazol-2-yl] benzenesulfonamide; N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- [4- (trifluoromethoxy) phenyl Nyl] thiazol-2-yl] benzenesulfonamide; N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (3,4-difluorophenylmethyl ) Thiazol-2-yl] benzenesulfonamide; N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridine-3) -Yl) ethyl] amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (3-pyridyl) thio Azol-2-yl] benzenesulfonamide; N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (4-fluorophenylmethyl) thia Zol-2-yl] benzenesulfonamide; N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (3,4-difluorophenyl) thia Zol-2-yl] benzenesulfonamide; N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- [4- (trifluoromethyl) phenyl [Methyl] thiazol-2-yl] benzenesulfonamide;N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (2-pyridyl) thiazol-2-i Ru] benzenesulfonamide; N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- [1 -(2-phenyl) ethyl] thiazol-2-yl] benzenesulfonamide; N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (4-fluorophenyl) thiazole -2-yl] benzenesulfonamide; N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (2-naphthyl) thiazol-2-i Ru] benzenesulfonamide; N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (3,4,5-trifluorophenyl ) Thiazol-2-yl] benzenesulfonamide; N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (4-hexylphenyl) thiazole -2-yl] benzenesulfonamide; N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (g Trifluoromethoxy) phenylmethyl] thiazol-2-yl] benzenesulfo Amide; N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (trifluoromethoxy) phenoxy Methyl] thiazol-2-yl] benzenesulfonamide; N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (2-benzo [b] thienyl) thiazo 2-yl] benzenesulfonamide; N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (3-quinolinyl) thiazole-2- Yl] benzenesulfonamide; N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (6-quinolinyl) thiazole-2- Yl] benzenesulfonamide; N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridine-3) -Yl) ethyl] amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (2-benzo [b] Furyl) thiazol-2-yl] benzenesulfonamide; N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (3-indolyl) thiazole-2- Yl] benzenesulfonamide; N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (2,4-difluorophenyl) thia Zol-2-yl] benzenesulfonamide; N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (3,5-difluorophenyl) thia Zol-2-yl] benzenesulfonamide; N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- [4- (1,1-dimethylethyl) phenyl Enyl] thiazol-2-yl] benzenesulfonamide;N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (2,3-difluorophenyl) thia Zol-2-yl] benzenesulfonamide; N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- [3- (trifluoromethyl) phenyl L] thiazol-2-yl] benzenesulfonamide; N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- [4- (difluoromethyl) phenyl ] Thiazol-2-yl] benzenesulfonamide; N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (2,4-dichlorophenyl) thiazo 2-yl] benzenesulfonamide; N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- [2- (trifluoromethyl) phenyl Ru] thiazol-2-yl] Benzenesulfonamide; N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- [2-fluoro-4- (trifluoro Methyl) phenyl] thiazol-2-yl] benzenesulfonamide; N- [4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- [4-fluoro-2- (trifluoro Methyl) phenyl] thiazol-2-yl] benzenesulfonamide; N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- [2,4-bis (trifluoromethyl ) Phenyl] thiazol-2-yl] benzenesulfonamide; N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] Amino] ethyl] phenyl] -4- [5- (4-fluorophenyl) thiazole -2-yl] benzenesulfonamide; N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] Amino] ethyl] phenyl] -4- [2- (4 -Trifluoromethylphenyl) thiazol-4-yl] benzenesulfonami Do;N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] Amino] ethyl] phenyl] -4- [2- (4-trifluoromethylphenyl) Thiazol-5-yl] benzenesulfonamide; N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (4-phenylphenyl) thiazole -2-yl] benzenesulfonamide; N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (3,4-dihydroxyphenyl) thio Azol-2-yl] benzenesulfonamide; N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (4-hydroxyphenyl) thiazole Ru-2-yl] benzenesulfonamide; N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridine-3) -Yl) ethyl] amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (4-acetoxyf Enyl) thiazol-2-yl] benzenesulfonamide; N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] Amino] ethyl] phenyl] -4- [4- (4-acetamidophenyl) thiazo 2-yl] benzenesulfonamide; and N-[4- [2-[[2-hydroxy-2- (pyridin-3-yl) ethyl] Amino] ethyl] phenyl] -4- [2- (4-trifluoromethoxyphenyl) ) Thiazol-4-yl] benzenesulfonamide A compound selected from the group consisting of: 9. The compound according to claim 1, which has a structure of the following formula: 10. Administering an effective amount of the compound of claim 1 to a diabetic patient. How to treat diabetes. 11. Administering to a mammal an effective amount of a compound of claim 1. A method for treating obesity in a dairy animal. 12. Whether you need to lower triglyceride and cholesterol levels Is an effective amount of claim 1 for patients who need to increase high density lipoprotein levels Triglyceride levels and cholesterol comprising administering the described compound. How to reduce the level of lipoproteins or increase the level of high density lipoproteins. 13. An effective amount of the compound of claim 1 for a patient in need of reduced intestinal motility. Administering intestinal motility. 14． Claims 1. An effective amount according to claim 1 for a patient in need of reducing neurogenic inflammation. A method for reducing neuroinflammation of the respiratory tract, comprising administering a compound as described above. 15. Administering an effective amount of the compound of claim 1 to a depressed patient. How to reduce depression. 16. Administering an effective amount of the compound of claim 1 to a patient with a gastrointestinal disorder. For treating digestive tract disorders. 17． Treatment of diabetes or obesity; or if triglycerides Reduced cholesterol levels or high-density lipoprotein levels; Decreased mobility; or reduced neuroinflammation; or treatment for depression; or gastrointestinal tract disorders A composition for treating harm, comprising an inert carrier and an effective amount of the compound of claim 1. A composition containing the compound. 18. A pharmaceutical composition comprising a compound of Formula I and a pharmaceutically acceptable carrier.