JP2001513106A

JP2001513106A - グルココルチコイドと局所麻酔剤との相乗的な併用による好酸球関連病態、例えば気管支喘息の治療

Info

Publication number: JP2001513106A
Application number: JP53770098A
Authority: JP
Inventors: ジェイ．グレイク，ジェラルド
Original assignee: Mayo Foundation for Medical Education and Research
Current assignee: Mayo Foundation for Medical Education and Research
Priority date: 1997-02-26
Filing date: 1998-02-26
Publication date: 2001-08-28
Also published as: EP0979085A1; CA2282639A1; WO1998037896A1; US5837713A; AU6327498A

Abstract

(57)【要約】好酸球に関連した病態、例えば気管支喘息を治療するための方法を提供する。この方法は、この治療を必要とする哺乳動物に、有効量の、少くとも１つの局所麻酔剤、例えばリドカインと、有効量の１つ以上のグルココルチコイドまたは医薬に適するそれの塩とを投与することによる。

Description

【発明の詳細な説明】グルココルチコイドと局所麻酔剤との相乗的な併用による好酸球関連病態、例えば気管支喘息の治療発明の背景長年、気管支喘息は、呼吸器の平滑筋の異常と見なされてきた。そこでは、患者は、気管支平滑筋の活性過剰の結果としての気管支痙攣の発作にみまわれる。後に、気管支のマスト細胞が、気管支平滑筋の刺激において、収縮を惹起するロイコトリエンＣ４（アナフィラキシーの遅反応性物質）及びヒスタミンを生産するという決定的な役割を果たしていると考えられた。しかし、ここ数年間、気管支喘息の病態生理学上の概念が大きく変化し、この気道の炎症に、好酸性の白血球、すなわち「好酸球」が関与していることが疑われている。好酸球は、酸性色素で強く染色される細胞質顆粒を有する白血球の型である。今世紀初期から、好酸球は、気管支喘息との関連が認められていた。これらは、喘息で死亡した患者の肺組織に特徴的に多数存在している(Ellis et al.，J ．Me d ．Sci.，136，407(1908))。1970年代中頃、気管支喘息の重症度が、患者の末梢血中の好酸球数に関係していることが示された（Horn et al,，N ．Engl．J．Med .，292 1152(1975)）。その頃には、好酸球の研究から、塩基性（陽イオン性）の顆粒タンパク質の存在が示された。好酸球の顆粒に関連する主要タンパク質の１つである主要塩基性タンパク質(MBP)は、モルモットにおいて、その顆粒タンパク質の50％超を占めること、強塩基性（アルギニンが豊富）であること、そしてタンパク質であることから命名された(Gleich，J ．Exp．Med.，137，1459(1973);Wasmoen et al．，J ．Biol．Che m .，263，12559(1988))。MBPは、寄生虫（蠕虫類）及び哺乳動物細胞に毒性を示し、気管支の呼吸器上皮に損傷を与える（Gleich et al.，Adv ．Immunol.，39， 177(1986)）。例えば、MBPを、10μｇ／ml(7.1×10^-7Ｍ)程度の低い濃度で呼吸器上皮に直接適用することで、毛様体静止及び上皮損傷が起きる。この損傷は、上皮細胞の気管腔内への剥離、並びに上皮細胞の明白な破壊からなる。MBPの作用は、用量依存的で、より多用量を適用することによって、少用量の場合に比べてより急速に、そしてより強く損傷が起きる（Frigas et al.，Lab ．Invest.，42，35(1980) ）。これらの作用は、モルモットの好酸球及び人間の好酸球由来の両方のMBPによって引き起こされ、そしてモルモット及び人間の両方の呼吸器に悪い影響を与える(Gleich et al.，J ．Immunol.，123，2925(1979);Frigas et al.，Mayo Cli n ．Proc .，56，345(1981))。 MBPによって起こされる上皮細胞の毛様体静止、剥離、及び呼吸器上皮細胞への損傷は、気管支喘息における病理概念の変化を示唆するものである。気管支喘息では、好酸球を含む滲出液、正常及び変性した気管上皮細胞、並びに上皮細胞凝集（Creola体と称される）が、気管腔内に存在する。気管粘膜及び粘膜下組織には、水腫、繊毛細胞の分離及び脱毛、並びに好酸球の浸潤が見られる。従って、好酸球顆粒のMBPのインビトロ効果は、気管支喘息の病態特徴と類似している（Dunnill，J ．Clin．Path.，13，27(1960)）。この発見のために、気管支喘息の患者の痰中のMBPレベルを測定して、このレベルが増加しているかどうか、そしてその程度が決定された。種々の呼吸器疾患の患者206人から得た痰サンプル中のMBPレベルが、ラジオイムノアッセイ法で測定された。この内165人の患者では、MBPは測定不能なレベルであるか、またはMBP濃度は0.1μｇ／ml未満であった。この165人の内で唯一人が喘息と診断されていた。痰中のMBP濃度が 0.1μｇ／mlを超えた患者41人の内、28人が喘息であると診断され、残りの13人の内、６人が、喘息とよく間違がわれる閉塞性の肺疾患にかかっていた。喘息の治療のために入院していた15人の患者では、痰中のMBPレベルは、0.5(0.04×10^- ⁶ Ｍ)〜93μｇ／ml(6.6×10^-6Ｍ)の範囲であった（相乗平均は7.1μｇ／ml、0.51 ×10^-6Ｍであった）。更に、この15人の患者の痰中のMBPレベルは、グルココルチコイドによる治療中に減少した(Frigas et al.，Mayo Clinic ．Proc.，56，34 5(1981))。これらの結果は、喘息患者の痰中に、毒性範囲レベルのMBPが存在したこと、痰中のMBPレベルは、急性疾患患者において最も高かったこと、そしてステロイド治療後に痰中のMBPレベルが減少したことを示した。喘息で死亡した患者の肺組織内のMBPの局在を免疫蛍光法で調ベて、MBPが気管支上皮に直接損傷を与える可能性を検討した(Filley et al.，Lancet，２，11(1 982))。喘息で死亡した患者は、気管支喘息の古典的病態特徴、例えば、肥厚した基底膜域、杯状細胞過形成、及び気管支周辺の炎症部位粘膜固有層への好酸球の浸潤を示した。これらと同じ切片を用いて免疫蛍光法でMBPの局在を調べたところ、MBPが損傷した気管支上皮上に集積していることが判った。これらの結果は、MBPが好酸球から放出され、そして組織の損傷部位に存在したことを示す。これらの観察を発展させた研究からは、MBPだけではなく、他の２つの陽イオン性の好酸球顆粒タンパク質、すなわち好酸球ペルオキシダーゼ(EPO)及び好酸球陽イオン性タンパク質(ECP)も、気管支上皮に損傷を与えることが示された(Mo tojima et al.，Am ．Rev ．Respir．Dis .，139，801(1989))。呼吸器上皮に対するMBPの効果を分析したところ、MBPは繊毛打の頻度を低下させるが、その主な効果は、繊毛運動している繊毛細胞の数を減らすことであった。繊毛運動を停止させるMBPの効果は、呼吸器上皮細胞で、そしてアクソネーム（繊毛の収縮要素）のところで見られた(Has tle et al.，Am ．Rev．Resp．Dis.，135，845(1987))。気管支喘息でのシグナル異常の１つは、気管支の過剰反応である。気管支の過剰反応は、患者において、非特異的な刺激、例えば冷気、ほこり、そして実験室レベルでは、吸入されたメタコリンに対する気管の顕著な反応性として示される。実際、この過剰反応は、喘息の診断基準の１つである（N.J．Gross et al.，i n Allergy ，Principles and Practice，Vol．I.，E4 Middleton，Jr．etal.，ed s．(1988)at page 790）。喘息患者の肺分泌液（気管支と肺胞の洗浄によって得られる）中のMBPを分析したところ、肺液中のMBPレベルが、気管支の過剰反応と相関していることが示された(Wardlaw et al.，Am ．Rev．Resp．Dis.，137，62( 1988))。カニクイザルでは、好酸球の多い炎症の誘発は、気管支の過剰反応及び肺分泌液中のMBPの存在を伴なっていた。すなわち、好酸球数とMBP濃度の両方が、メタコリンに対する気管支の過剰反応と有意に相関していた(Gundel et:al.，J ．Appl．Physiol .，68，779(1990))。分子レベルでは、好酸球の増殖と分化は、種々のサイトカイン、例えばIL−３，IL−５及びGM−CSFによって調節されている(Silberstein et al.，Hematol ．O ncol．Clin．North Am .，3，511(1989))。これらのサイトカインは、IFN−γと同様に、インビトロで好酸球の生存を伸ばすこと（Valerius et al.，J ．Immuno l .，145，2950(1990)）、そして好酸球の機能を冗進すること(Rothenberg et al .，J ．Clin．Invest.，81 1986(1988);Fujisawa et al.，J ． Immunol .，144，642(1990);Silberstein et al.，J ．Immunol.，137，3290(1986 ))が判っている。更に、IL−５は、化学走性因子、例えば血小板活性化因子、ロイコトリエンＢ４及びIL−８、に対する運動性を促進する様に好酸球を初期化する（Sehmi et al.，Blood，79，2952(1992)）。また、最近の情報からは、アレルゲンで誘発した肺の遅延性アレルギー反応後に、肺中にIL−５が存在すること（Sedgwick et al.，Am ．Rev．Respir．Dis.，144，1274(1991)）、喘息患者の気管支上皮中にIL−５のmRNAが発現していること(Hamid et al.，J ．Clin．Inve st .，87，1541(1991))が示されている。これらの観察から、喘息に伴う炎症が、サイトカイン、特にIL−５の存在に決定的に依存していることが示唆される。抗 IL−５抗体が、抗原による好酸球増加症の誘発及び抗原による気管支の過剰反応の誘発を抑えるという最近のデータは、前記の見解を支持している（Mauser et al.，Am ．Rev．Respir．Dis.，145，A859(1992)）。グルココルチコイドは、多くの好酸球関連疾患、例えば気管支喘息を治療するための最も有用な薬剤のタイプである（Schleimer et al.，Am ．Rev．Respir．D is .，141，559(1990)）。これは、健常者では好酸球減少症を生じさせるが、好酸球増加症の患者では、循環している好酸球を減らし、そして炎症部位への好酸球進入を減少させる（Butterfield et al.，in Antiinflammatory Steroid Acti on:Basic and Clinical Aspects ，Schleimer et al.，eds．Academic Press，In c．(1989)at p．151）。この作用機序は未だに明かではない。Lamas et al．in J ．Immunol .，142，3978（1989）and J ．Allergy Clin．Immunol．85，282(1990 )の報告には、グルココルチコイドと共に培養した人間の血管内皮細胞の培養上清では、インビトロでの好酸球の生存促進活性が低下したことが記載されている。最近、IL−５による好酸球生存促進がデキサメタゾン、メチルプレトニゾロン及びヒドロコルチゾンによって用量依存的に阻害されること、そしてIL−３，GM −CSF及びIFN−γによる好酸球生存促進がデキサメタゾンによって阻害されることが報告された(Wall en et al.，J ．Immunol.，147，3940(1991))。デキサメタゾンは、生存促進に必要なIL−５のEC₅₀を、用量依存的に増加した。これらのグルココルチコイドにおける相対的な好酸球生存阻害能は、以前に報告されている抗炎症活性、及びグルココルチコイド受容体との親和性大きさと相関していて、すなわちデキサメタゾン＞メチルプレドニゾロン＞ヒドロコルチゾンであった。多くの喘息患者にとって、グルココルチコイドは主要な治療法であり、これらの患者は、長期間、例えば月から年単位でグルココルチコイド治療を必要とする。そのため、この病気は、特徴として、慢性のグルココルチコイド毒性を伴うことがある。そこでは、これらのステロイドの毒性の発症率、そしてそれによる死亡率も高い。更に、グルココルチコイド治療の中止によって退薬症状、例えば倦怠感及び筋肉痛が起きる。しかし、現在は、グルココルチコイドが、重症な喘息にとって唯一有効な治療法であり、その毒性に関わらず長期間処方されている。先に検討した情報は、気管支喘息、及び、気管支喘息の病態生理学において、例えばMBPなどの毒性の好酸球顆粒タンパク質の役割に関するものである。それらの毒性タンパク質も、上気道の好酸球浸潤を伴う疾患の病因に寄与していることを示す証拠がある。例えば、Ayars et al．in Am ．Rev．Resp．Dis.，140，12 5(1989)の報告には、MBPが鼻からの気管上皮に対して毒性を示すこと、そしてBa scom et al.，in J ．Allergy Clin．Immunol.，84，338（1989）の報告には、実験的に枯草熱に羅患した後に、鼻水中に高濃度のMBPが存在することが記載されている。Harlin et al.，J ．Allergy Clin．Immunol.，81，867( 1988)の報告によれば、MBPは、上気道上皮の損傷に伴って、その上皮に集積する。従って、毒性の好酸球顆粒タンパク質は、気管支喘息において下気道に疾患をもたらすのと同様に、上気道の疾患を引き起こしているのかもしれない。最後に、Udell et al.，in Am ．J．Ophthamol．92，824（1981）の文献では、春に見られる結膜炎、すなわち目のアレルギー性炎症にかかった患者の涙で、MB Pが増加していること、そしてTrocme et al.，in Am ．J．Ophthamol，108，57(1 989)の文献では、その様な患者の炎症性結膜にMBPが集積していることが報告された。従って、これらはMBPが結膜に対して毒性を示す証拠である。以上のことから、好酸球、または好酸球によって放出される前記毒性タンパク質によって惹起されるか、または悪化する病態、例えば気管支喘息を治療するための改良された方法が必要とされている。発明の要約本発明は、好酸球のレベル増加を特徴とする病態（すなわち好酸球関連病態）を治療する方法を提供する。この方法は、この治療を必要とする哺乳動物に、一定量の局所麻酔剤及び一定量のグルココルチコイドを同時投与することを含んでいる。ただし、前記の一定量とは、前記病態の少くとも１つの徴候を打ち消すために有効な量を意味する。前記の哺乳動物は、人間、特に喘息で苦しんでいる患者が好ましい。本明細書では、用語「同時投与する」または「同時投与」とは、各成分が、共に治療に有効な量で、インビボの標的部位に共に到達し、そして存在するために、各成分を、混合液として、または連続的に、同時期に投与することを含んで意味する。 Gleich et al．(US Patent No．5,510,339)は、喘息患者のステロイド治療に対する依存性を減少させるために局所麻酔剤を用いることを開示している。逆に、本発明は、本発明者による驚くべき発見、すなわちリドカインとデキサメサゾンとが相乗的に作用して、人間の好酸球のインビトロ生存を抑制する事実に基づいている。すなわち、局所麻酔剤とグルココルチコイドとを組み合わせて投与することによって、治療効果のために必要な各薬剤の量は、相加的に作用する場合に必要とされる量に比べて少なくなる。従って、局所麻酔剤とグルココルチコイドとの組み合わせによって好酸球関連疾患を治療することは、いずれかの薬剤を単独で用いて治療することに比べてより有効である。本発明の好ましい態様は、気管支喘息、好酸球関連鼻内炎症、例えば鼻のポリープ、副鼻腔及びアレルギー性鼻炎、好酸球関連皮膚炎、好酸球関連の胃腸管疾患、例えば炎症性腸疾患、並びに好酸球関連の目の炎症、例えば春に起こるアレルギー性の結膜炎の治療法である。例えば、本発明は、局所投与によって、例えば、局所麻酔剤、例えばリドカイン、ブピラカイン、エチドカイン、テトラカインなどと、グルココルチコイドとを含んでいる組成物を吸入または通気することによって、気管支喘息及びその他の気管の過敏性疾患を治療する方法を提供する。この局所麻酔剤は、好酸球活性化サイトカイン、例えばIL−５の活性を阻害し、そして、呼吸器上皮またはその他の組織における好酸球による負の効果を制限することができる。この局所麻酔剤の活性は、グルココルチコイドとの同時投与によって効率よく促進される。本発明の組成物の局所投与、例えば点鼻剤または点眼剤による局所投与によって、鼻腔または目の好酸球関連炎症、例えばアレルギー性鼻炎またはアレルギー性結膜炎を原因とする徴候または症状を軽減することができる。本発明は、哺乳動物における好酸球関連病態を治療するための薬剤を調製するために、局所麻酔剤とグルココルチコイドとの組み合わせを使用することも提供する。更に、本発明は、好酸球関連病態の症状の少くとも１つを消し去るために有効な量で、局所麻酔剤とグルココルチコイドとを組み合わせて含んでいる医薬組成物も提供する。本明細書では、用語「局所麻酔剤」または「グルココルチコイド」は、遊離の化合物、及びそれの医薬に適する塩を含んで意味する。図面の簡単な説明図１は、リドカインによる好酸球の生細胞率阻害効果の時間経過を図示したものである。培養液には、組換えヒトインターロイキン５（rhIL−５）10pg／mlを補充した。ゲンタマイシン50μg／ml及び10％ウシ血清(Hyclone Laboratories， Logan，UT)を含んでいるection，Rockville，MD)（○）、またはリドカイン(0.25mg／ml)(●)を加えた培養液中での好酸球生細胞率を、２日目と４日目に比較して検査した。図２は、各サイトカインによる好酸球生存に対するリドカインによる阻害を図示したものである。好酸球の生存検査において、単離した好酸球を４日目に調べた。ヨウ化プロピジウムで染色後、FACSで分析して、その生細胞率を決定した。図３は、患者Ａに対するトリアムシノロンの吸入（Ａ）、リドカインの吸入（Ｂ）及びプレドニゾンの経口投与（Ｃ）の薬剤投与様式を図示したものである。図４は、患者Ｂに対するブデゾニデの吸入（Ａ）、リドカインの吸入（Ｂ）及びプレドニゾンの経口投与（Ｃ）の薬剤投与様式を図示したものである。図５は、サイトカインによる好酸球生存に対するリドカイン及びデキサメサゾンの効果を図示したものである。単離した好酸球を、96ウエルプレート上で、2. 5×10⁵／mLの濃度で、種々の濃度のIL−５の存在下または非存在下で、薬剤（LC ＝リドカイン、Dex＝デ 00μｌ中でインキュベーションした。培養４日後に、好酸球（EO）の生存率％を決定した。発明の詳細な説明好酸球関連病態前述した過敏性疾患、例えば気管支喘息、鼻の炎症及び結膜炎の他に、好酸球活性化及び集積レベルの増加を伴うその他多くの症状、このうちのいくつかは現在グルココルチコイドで治療されているものは、本発明の組み合せによる治療法で治療される。これらの症状には、限定しないが、慢性好酸性肺炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性胃腸疾患、好酸性胃腸炎、アトピー性皮膚炎、水疱性類天疱瘡、好酸球増加を伴う再発性アンジオデマ(angiodema )、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、春に起こる結膜炎、巨大乳頭状結膜炎、及びアレルギー性結膜炎が含まれる。局所麻酔剤局所麻酔剤は、一時的に哺乳動物の神経伝達を遮断する当業界で認められた一群の薬剤であり、これの全てが、本発明において有用であると思われる。これらは、一般に、２つの化学構造群、すなわち、Ｎ−アリールアミドまたはカルボキシアミド、例えばリドカイン；及び、アミノアルキルベンゾエート、例えばプロカイン、ベノキシネート及びプロパラカイン、に分類される。好ましいＮ−アリールアミドには、アミノ置換（Ｃ₁−Ｃ₅ ）カルボン酸のＮ−（Ｃ₇−Ｃ₂₂）アリールアミド、例えば脂肪族（Ｃ₁−Ｃ₅）カルボン酸のＮ−［（モノまたはジ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル）フェニル］アミドがあり、好ましくは前記酸は(R)(R¹)N−（式中ＲはＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、Ｒ¹は（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルである）で置換されている。例えば、好ましいカルボン酸は、一般式(R)(R¹)N(X)CO₂H（式中Ｒ及びＲ¹は前記通りであり、Ｘは、分枝状または直鎖状（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキレン鎖基、例えば１，１−エチレン、１，２−エチレン、メチレン、２，２−プロピレン、１，３−プロピレンなどである）を有する。別の好ましいＮ−アリールアミドの型は、５または６−員複素環式脂肪族カルボン酸のＮ−［（モノまたはジ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル）フェニル］アミドであり、前記酸は、１または２の［（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル置換］Ｎ原子を含み、例えばＮ−ブチルピペリジン−２−カルボン酸である。アミノアルキルベンゾエートは、安息香酸と、一般式(R⁴)(R⁵)N(X)OHのアルコールとのエステルを含む（前記式中、Ｘは前記通りであり、Ｒ⁴はＨまたは（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキル、Ｒ⁵は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるか、あるいは、Ｒ⁴及びＲ⁵ がＮと共に一緒になり、５または６−員複素環式脂肪族環を形成し、これは、場合によっては（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルで置換されるか、または付加された環のＯまたはＮ原子を含んでいるものである）。安息香酸部分は、(R²)(R³)ArCO₂H(式中A rは芳香族−C₆H₃−のラジカル「フェニレン」または（フェニレン）であり、Ｒ² 及びＲ³は、各々Ｈ、ハロ、好ましくはCl，(R⁵)(H)N−，H₂N−または（Ｃ₁−Ｃ₅ ）アルコキシである）である。有用な局所麻酔剤には、リドカイン((２−ジエチルアミノ)−Ｎ−（２，６− ジメチルフェニル）−アセトアミド)(see Lofgren et al．(U.S．Patent No．2, 441,498)，May & Baker(British Patent No．706409）and Macfarlane & Co．(B ritish Patent No．758，224));ブピバカイン（１−ブチル−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−ピペリジンカルボキシアミド）(see Thuresson et al. ，(U.S．Patent No．2,955,111）and Sterling Drug(British Patent Nos．1,16 6,802 and 1,180,712)）；メピバカイン（２−ピペリジンカルボキシアミド、Ｎ −（２，６−ジメチルフェニル）−１−メチル）、クロロプロカイン（４−アミノ−２−クロロ安息香酸２−（ジエチルアミノ）エチルエステル）；プロカイン（４−アミノ安息香酸２−（ジエチルアミノ）エチルエステル）；エチドカイン（Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（エチルプロピルアミノ）ブタンアミド；see，Astra(German Patent No．2162744)）；テトラカイン（４−（ブチルアミノ）安息香酸２−(ジメチルアミノエチルエステル；see Shupe(U.S．Pate nt No．3,272,700))；ベノキシネート（４−アミノ−３−ブトキシ安息香酸２− （ジエチルアミノ）エチルエステル(U.K．Patent No．654,484)）；プロパラカイン（３−アミノ−４−プロポキシ安息香酸２−（ジエチルアミノ）エチルエステル）；ジブカイン（３−ブトキシ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］− ４−キノリンカルボキシアミド；Miescher(U.S．Patent No．1,825,623)）；ジクロニン(１−（４−ブトキシフェニル）−３−（１−ピペリジニル−１−プロパノ))；イソブカイン（１−プロパノール、２−メチル−２−［（２−メチルプロピル）アミノ］ベンゾエート；メプリルカイン（［(２−メチル)(２−プロピルアミノ)プロピル］ベンゾエート）；ピペロカイン((２−メチルピペリジン−１−イルプロピル(ベンゾエート))；プリロカイン（Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−（プロピルアミノ）プロパンアミド）；プロポキシカイン（２−（ジエチルアミノ）エチル−(［２’−メチル−４−アミノ］ベンゾエート))；ピロカイン（１−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、ブタカイン(((３−ジブチルアミノ)プロピル)−(２’−アミノベンゾエート))；シクロメチルカイン（((３−(２’−メチルプロペリジン−１−イル))プロピル）−［４’−シクロヘキシルオキシ−ベンゾエート］）；ジメチルイソキン、ジペロドン、ヘキシルカイン((［(２−シクロヘキシルアミノ)(１−メチル)］エチル)(ベンゾエート）；プロパラカイン（((２−ジエチルアミノ)エチル)［（４’−プロピルオキシル−３’−アミノ）ベンゾエート］）：コカイン及びその類似体(see，Carroll et al.，J ．Med．Ch em .，34，2719(1991)；Eur ．J．Pharmacol.，184，329(1990))；並びにこれらの医薬に適する塩が含まれる。好ましい塩には、無機及び有機酸のアミン添加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、プロピオン酸塩及びリン酸塩が含まれる。本発明では、塩酸塩及び硫酸塩の使用が好ましい。これらの局所麻酔剤及びその塩に関して、その詳細がRemington's Pharmaceut ical Sciences ，A．Osol．ed.，Mack Pub．Co.，East on，PA(16th ed．1980)及びThe Merck Index（11th ed．1989）に記載されている。グルココルチコイド副腎皮質中には50以上のステロイドが存在することが判っている。しかし、これらの内７つだけが、副腎皮質機能に関連する重要な生物学的効果を発揮することが示されている。更に、副腎皮質は、アンドロゲン性ステロイドも生産している。アンドロゲン以外の全ての副腎皮質ステロイドは、21個の炭素原子、Ａ環中のα，β−不飽和ケトン、及びＤ環に付加されたα−ケトール鎖を有している。これらは、炭素11，17または19での酸素化またはヒドロキシル化の程度が異なっている。主要な生物学的効果が、電解質及び水の代謝に関係するか、または炭水化物及びタンパク質の代謝に関係するかに応じて、これらの皮質ステロイドは、各々ミネラルコルチコイドまたはグルココルチコイドに分けられる。一般的には、臨床経験から、人間での副腎皮質ステロイドの抗炎症活性は、そのグルココルチコイド活性に良く相関していることが判っている。望ましくない副作用（ナトリウム停滞、浮腫）は、ミネラルコルチコイド活性に関係している。グルココルチコイドへの興味は、主に、その抗炎症効果及び免疫抑制効果に集中している。抗炎症効果のためのグルココルチコイドの投与は、その疾患の根原因が残ることから、待期療法ではあるが、炎症の抑制及びその結果から、この薬剤は、臨床的に、生命を助ける際に、非常に有用である。また、グルココルチコイドは、望ましくない免疫反応を原因とする疾患を治療する際にもとても有用である。前記疾患は、液性免疫を原因とする症状、例えば原発性血小板減少症から、細胞性免疫で仲介される症状、例えば移植臓器拒絶までに亘る。グルココルチコイドの免疫抑制作用及び抗炎症作用は、分かちがたく結びついている。なぜなら両者は、白血球の特異的機能を阻害することに大きく依存しているからである。いくつかの例では、白血球に対するそれらの作用は、リンホカインの合成及び／又は作用のグルココルチコイドによる阻害誘導の結果である。本発明の実現にとって有用なグルココルチコイドには、限定しないが、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾン、ベタメタゾンアセテート、ベタメタゾンナトリウムホスフェート、ベタメタゾンバレレート、ブテソニド、コルチゾール、コルチゾールアセテート、コルチゾールシピオネート、コルチゾールナトリウムホスフェート、コルチゾールナトリウムスクシネート、コルチゾンアセテート、テキサメタゾン、フルメタゾンピバレート、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオロメトロン、フルランドレノリド、フルチカゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセテート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート、パラメタゾンアセテート、プレドニゾロン、プレドニゾロンアセテート、プレドニゾロンナトリウムホスフェート、プレドニゾロンナトリウムスクシネート、プレドニゾロンスクシネート、プレドニゾロンテブテート、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンジアセテート、トリアムシノロンヘキサアセトニド、アムシノニド、ベタメタゾンベンゾエート、ベタメタゾンジプロピオネート、クロベタゾンブチレート、クロコルトロンピバレート、コルチゾールブチレート、コルチゾールバレレート、デソニド、デソキシメタゾンなどがある。これらのグルココルチコイド及びその塩に関する詳細は、Remington's Pharmaceut ical Sciences，A．Osol．ed.，Mack Pub．Co.，Easton，PA(16th ed．1980)に記載されている。好ましいグルココルチコイドは、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、コルチゾール、コルチゾン、デキサメタゾン、フルメタゾン、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオロメトロン、フルランドレノリド、フルチカゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、アムシノニド、デソニド、デソキシメタゾン、またはその医薬に適する塩である。より好ましいグルココルチコイドは、ベタメタゾン、コルチゾール、コルチゾン、デキサメタゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロンまたはプレドニゾロン、あるいはその医薬に適する塩である。最も好ましいグルココルチコイドは、デキサメタゾンまたはこの医薬に適する塩である。例えば、本発明の実現にとって有用なデキサメタゾンの塩には、デキサメタゾンのtert−ブチルアセテート、21−ホスフェート、21−ホスフェートジナトリウム塩、テトラヒドロフタレート、21−パルミテート、17，21−ジプロピオネート、21−イソニコチネート及び21−ジエチル−アミノ−アセテート塩が含まれる。投与及び投与量局所麻酔剤及びグルココルチコイドを、これらが両方とも、治療に有効な量で、活性化された部位（インビボ）に存在する様に、同時に投与する。従って、本活性成分を、純粋な形または１つ以上の医薬に適する担体と組み合わせた形で、単一の組成物として混合する。あるいは、本活性成分を、別個の組成物として調合し、そして、二重内腔のカテーテルを介して、カプセルに詰めた被覆微小粒子によって、２つの出口を有する吸入器を介して、あるいは同様な投与形態を介して、同時に投与する。本活性成分を、連続的に、すなわち、２つの別個の吸入器、注射、錠剤などを用いて、本活性成分両方が、標的部位で共に治療上のレベルに到達する様に、投与することもできる。例えば、本活性成分を、経口投与または腸管外投与（例えば筋肉内、皮下及び静脈内）するために適した単一の組成物として投与する。腸管外投与に適した形には、吸入または通気による投与、あるいは鼻内への投与、あるいは局所（例えば頬内、直腸内、膣内及び舌下）投与に適する形も含まれる。適する場合には、本活性成分は、別個の単位投与形であってもよく、それらは、医薬業界に周知な任意の方法で調製される。この方法は、活性化合物を、液体担体、固体マトリックス、半固体担体、細分された固体担体またはこれらの組み合わせと一緒にする過程、更に必要がある場合には、この生成物を希望する配達系に成形する過程を含んでいる。更に、経口投与に適する組成物は、別個の投与単位形、例えば、予め決定した量の活性成分を含んでいる硬または軟ゼラチンカプセル剤、カシェ剤あるいは錠剤として；散剤または顆粒剤として；溶液、懸濁液または乳液として；あるいは、咀嚼基剤中で、例えばチューイングガムからの活性成分の摂食に適する合成樹脂中で、提供される。本活性成分は、巨丸剤、舐剤またはパスタ剤としても提供される。経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、従来の賦形剤、例えば結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤または湿潤剤を含んでよい。錠剤を、業界に周知な方法で、腸溶性被膜で被覆してもよい。経口液体調製物は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、乳液、シロップまたはエリキシールの形であってもよく、あるいは、使用前に水もしくは他の適当な媒体によって構成するための乾燥品として提供されてもよい。この様な液体調製品は、従来の添加剤、例えば懸濁化剤、乳化剤、非水性媒体（食用油を含む）、または保存剤を含んでよい。本活性成分を、腸管外投与（例えば注入、例えば一回で行う注射または連続して行う注入）に適する様に調合してもよく、そしてアンプル、予め充填された注入器、小容量の注入用容器または保存剤を添加した多数回投与用容器などの単位投与形中で提供してもよい。本活性成分は、懸濁液、溶液または、油性もしくは水性媒体中の乳液などの形を取ってよく、そしてそれらは、調合するための薬剤、例えば懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散化剤を含んでよい。あるいは、本活性成分は、使用前に適当な媒体、例えば滅菌したパイロジェンフリーの水によって構成するための散剤であって、滅菌固体から無菌的に単離するか、または溶液から凍結乾燥することによって得た散剤の形であってもよい。表皮への局所投与のために、本活性成分を、軟膏、クリームまたはローションとして、あるいは経皮用パッチの活性成分として調合してよい。適当な経皮配達系は、例えば米国特許4,788,603(A．Fisher et al.)または米国特許4,931,279； 4,668,506及び4,713,224(R．Bawa et al.)で開示されている。軟膏及びクリームを、例えば、適当な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加した水性または油性基剤を用いて調合してよい。ローションを、水性または油性基剤で調合してよく、これは、一般に、１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散化剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤も含んでよい。本活性成分を、イオン導入法によって配達することもでき、これは、米国特許4,140,122；4,383,529；及び4,051,842に開示されている。希望する場合には、前記製剤を、用いた活性成分が持続的に放出される様に、例えば、天然ゲル、合成高分子ゲルまたはそれらの混合物を含んでいる親水性高分子マトリックスと組み合わせることによって、調整することができる。直腸投与に適する、担体が固体である組成物は、最も好ましくは単位投与の座剤として提供される。適当な担体には、ココアバター及び当業界で普通に用いられるその他の物質があり、この座剤は、本活性化合物を、柔らかくした、または溶かした担体と混合し、次に、冷却し、そして成形することによって、作ることができる。膣内投与に適する組成物は、本活性成分と、適当な周知の担体とを含んでいるペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ、泡またはスプレー剤として提供される。吸入または通気による投与、あるいは、鼻腔内、口腔内または他の局所（頬内及び舌下を含む）投与に適する様に、本活性成分を調合することもできる。例えば、吸入によって上気道（鼻腔）または下気道へ投与するために、吸入器、ネブライザーまたは加圧パック、あるいは、噴霧されるエアゾールを配達する他の従来手段を用いて、本活性成分を配達する。加圧パックは、適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを含んでよい。加圧エアゾールの場合、単位投与量を、一定量を配達するバルブを付けることで計量することができる。あるいは、吸入または通気によって投与するために、本活性成分は、乾燥粉末組成物の形、例えば、本活性成分と、適当な粉末基剤、例えばラクトースまたはスターチ、との粉末混合物であってもよい。この粉末組組成は、単位投与形として、例えば、カプセルまたはカートリッジ、あるいは、吸入器、通気器または投与量計量式の吸入器を用いて本粉末剤を投与するゼラチンまたはブリスターパックの形で提供されてよい。鼻腔内に投与するためには、点鼻剤、液体スプレー、例えば、プラスチックボトルのアトマイザーまたは投与量計量式の吸入器によって、本活性成分を投与することもできる。代表的なアトマイザー点滴剤、例えば点眼剤または点鼻剤を、１つ以上の分散化剤、溶解化剤または懸濁化剤を含んでいる水性または非水性基剤を用いて調合することができる。都合のよいことには、液体スプレーは、加圧パックから配達される。点滴剤は、単純な眼用点滴器が付いたボトル、または液体内容物を一滴ずつ配達する様にしたプラスチックボトル、特別に成形された閉め具を介して、配達される。口またはのどに局所投与するために、本活性成分を調合することもできる。例えば、本活性成分を、香味基剤、普通はスクロース及びアラビアゴムまたはトラガカントゴムを含んでいる舐剤として：不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴム中に本組成物を含んでいる錠剤(pastilles)として；そして、適当な液体担体中に本組成物を含んでいる口腔洗浄剤として、調合することができる。本明細書で、本調合剤及び本組成物は、他の成分、例えば抗微生物剤または保存剤を含んでよい。更に、本活性成分を、他の治療薬、例えば気管支拡張薬と組み合わせて用いることもできる。治療に用いるために必要な本活性成分を含んでいる調合剤の量は、選ばれた特定の局所麻酔剤及びグルココルチコイドによってだけでなく、投与経路、治療される症状の性質、及び患者の年齢と症状によっても変わり、最終的には担当の医師または獣医師によって決定されると考えられる。しかし、一般的には、気管の総合的な症状を打ち消すためには、局所麻酔剤の適当な単位投与量は、１日あたり約0.05〜約10−15mg／kg体重、例えば約0.10〜約5.0mg／kg体重である。グルココルチコイドの適当な単位投与量は、１日あたり約0.050〜約10−15mg／kg体重、例えば約0.10〜約5.0mg／kg体重である。都合がよいことには、この希望する投与量を、１回の投与で、または、適当な間隔に分割した投与で、例えば１日２，３，４回またはそれ以上の小分けした投与で提供することができる。この小分けした投与を更に、別個の大まかな間隔の投与回数に分けることもでき、例えば、吸入器による複数回の吸入または眼または鼻への複数滴の点滴を行うことができる。本発明を、以下の実施例を参考にして更に記載する。実施例１：IL−５仲介性の好酸球生存のリドカインによる阻害。Ａ．好酸球の単離。好酸球をヒト末梢血から、Fujisawa et al.，J．Immunol.，144，642（1992）の記載通りに精製した。簡単に述べると、ヘパリン添加（10Ｕ／ml）した静脈血を、健常者または、中度の喘息もしくは枯草熱にかかった患者から得て、６％デキストランの0.9％NaCl溶液（Gentran 70）(Travenol Laboratories，Deerfield ，IL)を５：１（ｖ／ｖ）の割合で加えて、37℃で45分間沈降させた。その緩衝液層を集め、50Ｕ／ml DNase(Sigma Chemical Co.，St．Louis，MO)を含有したP ipes緩衝液(25mM piperazine-N，N'-bis[2-ethanesulfonic acid]．110mM NaCl ，5mMKCL，25mM NaOH，5.4mM glucose，pH7.4)で２回洗浄した。これらの細胞を、５％の熱非働化した限定ウシ血清(DCS)(Hyclone Laboratories，Logan，UT)を含有した密度1.070ｇ／mlのパーコール（Sigma）2.4mlに懸濁して、密度1.080， 1.085，1.090，1.100及び1.120g／mlから成る不連続パーコール勾配上に重層した。パーコールの浸透圧は290〜315mOsm／kgであり、このpHは7.4であった。JA −20固定アングルローターを着けたBeckman J2-21によって、1500gで４℃45分間、細胞を遠心した。分画を集め、ランドルフ染色によって好酸球数を決定した。好酸球の多い分画を混合集積し、１％ DCSを含んだPipes緩衝液で２回洗浄し、すぐに実験に用いた。この好酸球調製液では、ランドルフ染色及びトリパンブルー排除染色で測定したところ、各々純度＞80％及び生存率＞98％であった。混入細胞は好中球であった。リンパ球または単球の混入はなかった。Ｂ．好酸球生存検査。好酸球を、90ウエル平底組織培養プレート上で、細胞濃度2.5×10⁵細胞／mlまたは1.25×10⁶細胞／mlで、ゲンタマイシン及び10 CO₂の条件下で培養した。特に言及しない場合、全ての実験において、生存率を４日目に決定した。Neubauerの血球計算板（C.A．Hausser & Son;Philadelphia ，PA）と蛍光顕微鏡を用いて、フルオレセインジアセテートによって緑に染色することで生細胞を計数し(Rotman et al.，PNAS USA，55，134(1966))、そしてヨウ化プロピジウムによって赤に染色することで死亡細胞を計数した（Pullen et al.，J ．Immunol．Methods 43，87(1981)）。生細胞率を、式：生細胞率％＝［（生細胞数）／（生細胞数＋死亡細胞数）］×100で計算した。各実験を対で行い、すべての結果を、３回以上の実験から得た。Ｃ．サイトカイン仲介性の好酸球の生存及び局所麻酔剤の効果。 Wallen et al.，J ．Immunol.，147，3940(1991)の報告通りに、IL−５，IL− ３，GM−CSF及びIFN−γの濃度増加による好酸球生存応答を調べた。サイトカイン仲介性の生存に対するリドカイン及び他の局所麻酔剤の効果を調べるために、特定のサイトカイン及び局所麻酔剤濃度の存在下に好酸球を培養し、検査した麻酔剤存在下の生細胞率を、多量のサイトカインを含んだ培養液中の生細胞率と比較した。麻酔剤を、0.15Ｍ NaCl中に溶解し、−20℃で保存し、使用直前に培養液で希釈した。従って、各実験のコントロールとして0.15Ｍ NaClを用いた。サイトカイン仲介性の生細胞率に対する麻酔剤及びコントロール媒体の効果を検査した。生細胞率の阻害を、式：阻害率％＝(Vmed−Van)／Vmed×100％（式中Vmed ＝多量のサイトカインを含んだ培養液中での生細胞率、Van＝特定の麻酔剤とサイトカイン濃度存在下での生細胞率）で決定した。IC₅₀は、生細胞率を50％阻害する麻酔剤の濃度である。種々のリドカイン濃度の存在下で、サイトカインの用量依存性を調べ、各リドカイン濃度におけるEC₅₀を計算した。EC₅₀は、生細胞率を50％増加させるIL−５の濃度であり、50％の生細胞率増加を、最大生細胞率からベースラインの生細胞率を引き、その差を２で割ること、すなわちＶ₅₀＝（Vmax−Vmin）／２（式中Vmax＝至適サイトカイン濃度で得られた生細胞率、Vmin＝サイトカイン及び麻酔剤の非存在下での生細胞率）で決定した。麻酔剤の効果の時間経過を決定するために、培養液中に、rhIL−５、220fMまたは890fMを補充し、麻酔剤1000nM、100nMまたはコントロールの効果を、麻酔剤添加または未添加１日、２日、及び４日目の生細胞率を比較することで検査した。Ｄ．統計すべての値を、平均±SEMで表し、３回以上の対の実験から計算した。生細胞率の有意差を、片側Studentのｔ検定によって決定した。Ｅ．結果図１で示す通り、好酸球培養において10pg／mlのIL−５を用いた場合、リドカインによる有意な阻害は、培養４日目まで見られなかった。次に、図２で示す通り、リドカインによる好酸球生存阻害は、高濃度のIL−３及びGM−CSFによって大きく克服されたが、IL-５では克服されなかった。実施例２：局所麻酔剤による好酸球の阻害他の局所麻酔剤、特にカルボキシアミド（リドカイン）のクラス、またはベンゾエートのクラスのものでも、好酸球生細胞率をインビトロで阻害することができるかどうか決めるために、実施例１の（Ｃ）の検査を行った。100pg／ml IL −５と、1mM/ml、0.1mM／ml及び0.01mM／mlのリドカイン並びに９つの他の局所麻酔剤との存在下に、好酸球を培養し、麻酔剤存在下の生細胞率を、IL−５を含んだ、そして含まない培養液中での生細胞率と比較した。この実験の結果を、以下の表１に記載する。前記載通り、好酸球生存検査において、生存刺激因子、例えばインターロイキン（IL）−５の非存在下及び存在下に、好酸球を培養した。表１では、10または 100pg／mlのIL−５の添加によって、培養液に比べて好酸球の生細胞率が増加した。例えば、任意の生存促進因子の非存在下での好酸球の生存率は４日目で22％（好酸球の78％が死んでいた）であった。IL−５の存在下では、100pg／mlのIL −５によって、好酸球の生存率は78％まで増加した。100pg／mlのIL−５の存在下では、１mMのリドカインは、好酸球の生存を阻害し、４日目で細胞のたった10 ％が生存していた。同様に、ブピバカイン、エチドカイン、テトラカイン、ベノキシネート、ジブカイン及びジクロニンは、顕著に好酸球生存を阻害した。これらは、より強くはなくても、リドカインと同程度に強いことが示唆される。更に、プロパラカインも、弱いIL−５阻害活性を示し、好酸球の生存率を78％(100pg／ml IL−５存在下）から27％に減らした。これらのデータから、多数の局所麻酔剤が、好酸球の生存に対して強力な作用を有し、リトガインと同程度の生物活性を示すことが判る。実施例３：リドカインによる気管支喘息の治療。グルココルチコイドは、サイトカインの集積及び炎症性細胞の活性化を妨害する能力のために、気管支喘息を制御する効果を有すると思われる。実施例１−２は、リドカイン及び他の局所麻酔剤が、グルココルチコイドの生物活性を模倣することができることを示す。従って、気管支喘息の治療において、リドカインを、グルココルチコイドの代りを果す能力に関して評価した。Ａ．患者Ａ患者Ａは、慢性の重症のグルココルチコイド依存の気管支喘息を示す女性（43 才）である。この患者に、deVilbissのネブライザー（モデル＃5610Ｄ）を用いたリドカイン吸入（２％リドカイン水溶液、噴霧あたり２ml、１日４回）による配達を始めた。この濃度のリドカインの噴霧は、口腔、並びに咽頭及び喉頭の上部分の一時的麻痺以外の副作用を引き起こさず、これは十分に許容された。患者Ａに対するリドカイン吸入は、1992年９月初旬から始まった。同時に、本患者は、１日あたり40mgのプレドニゾンを経口採取すると共に、アズマコート(a sthmacort)(トリアムシノロン)を20回噴霧した。先行する４か月において、本患者は、実際上連続的なプレドニゾン治療を受けた。最小投与量は、1992年６月中旬の数日間で１日５mgであった。治療において、ここまで減少した後に、本患者は、グルココルチコイド量を急に１日40mgまで増加する必要があった。ここで漸次の減少が終り、その後１日に40mgのプレドニゾンを摂取し、１日おきにプレドニゾン投与量を徐々に下げて摂取した。図３で示す通り、本患者は、結局、１日に20mgのプレドニゾンを摂取し、次の日は、プレドニゾンなしになった。しかし、この様式の後に、喘息の重度の発赤が続いた。従って、７月中、本患者は、１日80mgのプレドニゾンによる治療が必要だった。９月後半では、リドカイン治療の開始によって、患者の夜行性の咳の減少、そして患者の息切れの軽減が認められた。以前のプレドニゾン治療は、喘息を制御したが、症状を完全に除去しなかった。一方、リドカイン治療によって、満足感、及び症状の実際上の完全な除去が認められた。リドカイン治療開始後、患者のプレドニゾンは徐々に減少し、1992年12月まで、本患者は、１日おきに５mgを摂取した。この量は、1992年６月に一時的に達成した以外は、達成できなかった量であった。11月中旬、気管感染後に喘息の悪化が起こった。これを、80mgのプレドニゾンを患者に１回投与することによって治療した。Ｂ．患者Ｂ患者Ｂは女性（34才）であり、前記Ａの通りに、1992年９月中旬に、リドカイン治療を始めた。図４で示す様に、本患者では、平均１日50mgのプレドニゾン投与から、1992年12月初旬には１日５mg投与まで減少することができた。この減少は、長期間グルココルチコイドを摂取した患者でグルココルチコイドを減少させた場合に見られる症状以外の厄介な効果を伴わなかった（グルココルチコイドの中止は、倦怠感及び筋肉痛を伴う特徴的症候群を引き起こす：患者Ａ及びＢの両人が、これらの症状を経験した）。実施例４：単離したヒト好酸球に対するリドカイン及びデキサメサゾンの効果。好酸球生存のインビトロ検査を行って、単離したヒト好酸球に対するリドカイン及びデキサメサゾンの効果を調べた。以下の実験で、全薬品をSigmaから購入した。ヒト組換えIL−５は、Shering-Plough Corporationから提供された。リドカインを、10％アルファウシ血清を含有するHybri-Care培養液に懸濁した。使用毎に、新しくこれを調製した。デキサメサゾンをDMSO中に懸濁し、このデキサメ培養液で希釈した。好酸球に添加したデキサメサゾン溶液中のDMSO濃度は、0.00 1％を超えなかった。Ａ．好酸球の単離 Ide et al.，J ．Immunol．Methods，168，187(1994)の記載通りに、パーコールに重層することによってヒト好酸球を単離し、更に、抗CD16−磁気ビーズとMA CSカラムによって残存した好中球から分離した。単離された好酸球の純度は＞97 ％であった。Ｂ．好酸球生存検査単離した好酸球を、96ウエルプレート上で、2.5×10⁵細胞／mlの濃度で、種々の濃度のIL−５と共に、薬剤を添加して、または添加せずに、総容量200μｌ中でインキュベーションした。この好酸球を、37℃及び５％CO₂の条件下で４日間インキュベーションした。生存率を決定するために、各ウエルの全溶液を個別の 12×75のポリスチレンチューブに移し、0.5mg／mLのヨウ化プロピジウム（PI）溶液200μｌで染色した。このサンプルを、PI蛍光用の蛍光表示式フローサイトメーター(Becton Dickinson FACScan flow cytometer)で分析した。生存している好酸球の割合％を、通過して分析された好酸球の総数に対するPI陰性の好酸球数として決定する。Ｃ．結果図５に示す通り、好酸球生存率に対する１mMのリドカイン（LC）とデキサメサゾンとの組合せによる相乗効果は、デキサメサゾンの濃度が0.1μＭの時に明白である。より低濃度のLCは、より低濃度のIL−５において、デキサメサゾンと共に相乗的に作用するだろう。しかし、最も顕著な結果は、1000pg／mlのIL−５の時に見られた。請求の範囲を逸脱することなく、本発明の多くの変更及び修飾が行われることは当業者に自明である。

【手続補正書】【提出日】平成１２年７月２１日（２０００．７．２１）【補正内容】請求の範囲１．好酸球に関連する病態を治療するために有効な医薬であって、この治療を必要とする哺乳動物における前記病態の少くとも１つの症状を打ち消すために有効な医薬を調製するために、一定量の局所麻酔剤と一定量のグルココルチコイドとを使用すること。２．前記の哺乳動物が人間である、請求項１に記載の使用。３．前記の病態が、気管支喘息、好酸球に関連する鼻腔内の炎症、副鼻腔の炎症、アレルギー性鼻炎、好酸球に関連する皮膚の炎症、好酸球に関連する胃腸管の疾病、または好酸球に関連する眼の炎症である、請求項１に記載の使用。４．前記の病態が気管支喘息である、請求項３に記載の使用。５．前記の医薬が、スプレーまたはネブライザーによって局所麻酔剤及びグルココルチコイドを哺乳動物の気管に投与するために適している、請求項１に記載の使用。６．前記の局所麻酔剤を、医薬に適する液体担体と組み合わせる、請求項５に記載の使用。７．前記の医薬が、一日あたり約0.05〜15mg／kgの投与量の前記局所麻酔剤を投与するために適している、請求項１に記載の使用。８．前記の局所麻酔剤が、N-アリールアミド、アミノアルキルベンゾエート又はそれらの医薬に適する塩である、請求項１に記載の使用。９．前記の局所麻酔剤が、アミノアルキルベンゾエート又はそれの医薬に適する塩である、請求項１に記載の使用。 10．前記の局所麻酔剤が、アミノ置換された(C₁-C₅)カルボン酸のN-(C₇-C₂₂) アリールアミド又はそれの医薬に適する塩である、請求項８に記載の使用。 11．前記の局所麻酔剤が、脂肪族(C₁-C₅)カルボン酸のN-[(モノ又はジ-(C₁-C₄ )アルキル)フェニル]アミドであり、だだし前記の酸が(R)(R¹)N-で置換され、そのRがH又は(C₁-C₅)アルキルであり、そしてR¹が(C₁-C₅)アルキルであるもの、又はそれの医薬に適する塩である、請求項10に記載の使用。 12．前記の局所麻酔剤が、リドカイン、プリロカイン又はエチドカイン、あるいはそれらの医薬に適する塩である、請求項11に記載の使用。 13．前記の局所麻酔剤がリドカイン又は塩酸リドカインである、請求項12に記載の使用。 14．前記の局所麻酔剤が、下記のカルボン酸とアルコールとのエステル、又はそれの医薬に適する塩である、請求項９に記載の使用：前記カルボン酸は、下記の一般式で表されるものであり；一般式：(R²)(R³)ArCO₂H 前記式中ArがC₆H₃であり、R²及びR³が各々H、ハロ、(R⁵)(H)N-、H₂N-又は(C₁-C₅ )アルコキシであり；前記アルコールは、下記の一般式で表されるものである；一般式：(R⁴)(R⁵)N(X)OH 前記式中Xが分鎖状又は直鎖状の(C₁-C₅)アルキレンであり；R⁴がH又は(C₁-C₄)アルキルであり、R⁵が(C₁-C₄)アルキルであるか、あるいはR⁴とR⁵とがＮと一緒に５又は６員の複素環式脂肪族環を形成し、場合によりこれは(C₁-C₃)アルキルで置換されているか又は追加のＯ若しくはＮの環原子を含んでいる。 15．前記の局在麻酔剤が、プロカイン、クロロプロカイン、ジクロニン、テトラカイン、ベノキシネート、プロパラカイン、メプリルカイン、ピペロカイン又はそれらの医薬に適する塩である、請求項14に記載の使用。 16．前記の局所麻酔剤が、ブピバカイン、ジブカイン又はそれらの医薬に適する塩である、請求項１に記載の使用。 17．前記のグルココルチコイドが、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、コルチゾール、コルチゾン、デキサメタゾン、フルメタゾン、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオロメトロン、フルランドレノリド、フルチカゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、アムシノニド、デソニド、デソキシメタゾン、又はそれらの医薬に適する塩である、請求項１に記載の使用。 18．前記のグルココルチコイドが、ベタメタゾン、コルチゾール、コルチゾン、デキサメタゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン又はプレドニゾロン、あるいはそれらの医薬に適する塩である、請求項17に記載の使用。 19．前記のグルココルチコイドがデキサメタゾン又はそれの医薬に適する塩である、請求項18に記載の使用。 20．前記の医薬が、前記の各量を同時に投与するために適している、請求項１に記載の使用。 21．前記の医薬が、前記の各量を連続的に投与するために適している、請求項１に記載の使用。 22．哺乳動物における好酸球に関連する病態を治療する医薬を調製するために、局所麻酔剤とグルココルチコイドとの組み合わせを使用すること。 23．前記の哺乳動物が人間である、請求項22に記載の使用。 24．前記の病態が、気管支喘息、好酸球に関連する鼻腔内の炎症、副鼻腔の炎症、アレルギー性鼻炎、好酸球に関連する皮膚の炎症、好酸球に関連する胃腸管の疾病、または好酸球に関連する眼の炎症である、請求項22の使用。 25．前記の病態が気管支喘息である、請求項24の使用。 26．前記の局所麻酔剤がN-アリールアミド、アミノアルキルベンゾエート又はそれらの医薬に適する塩である、請求項22に記載の使用。 27．前記の局所麻酔剤がアミノアルキルベンゾエート又はそれの医薬に適する塩である、請求項22の使用。 28．前記の局所麻酔剤が、アミノ置換された(C₁-C₅)カルボン酸のN-(C₇-C₂₂) アリールアミド又はそれの医薬に適する塩である、請求項26に記載の使用。 29．前記の局所麻酔剤が、脂肪族(C₁-C₅)カルボン酸のN-[(モノ又はジ-(C₁-C₄ )アルキル)フェニル]アミドであり、だだし前記の酸が(R)(R¹)N-で置換され、そのRがH又は(C₁-C₅)アルキルであり、そしてR¹が(C₁-C₅)アルキルであるもの、又はそれの医薬に適する塩である、請求項28に記載の使用。 30．前記の局所麻酔剤がリドカイン、プリロカイン又はエチドカイン、あるいはそれらの医薬に適する塩である、請求項29に記載の使用。 31．前記の局所麻酔剤がリドカイン又は塩酸リドカインである、請求項30に記載の使用。 32．前記の局所麻酔剤が、下記のカルボン酸とアルコールとのエステル、又はそれの医薬に適する塩である、請求項27に記載の使用：前記カルボン酸は、下記の一般式で表されるものであり；一般式：(R²)(R³)ArCO₂H 前記式中ArがC₆H₃であり、R²及びR³が各々H、ハロ、(R⁵)(H)N-、H₂N-又は(C₁-C₅ )アルコキシであり；前記アルコールは、下記の一般式で表されるものである；一般式：(R⁴)(R⁵)N(X)OH 前記式中Xが分鎖状又は直鎖状の(C₁-C₅)アルキレンであり；R⁴がH又は(C₁-C₄)アルキルであり、R⁵が(C₁-C₄)アルキルであるか、あるいはR⁴とR⁵とがＮと一緒に５又は６員の複素環式脂肪族環を形成し、場合によりこれは(C₁-C₃)アルキルで置換されているか又は追加のＯ若しくはＮの環原子を含んでいる。 33．前記の局在麻酔剤が、プロカイン、クロロプロカイン、ジクロニン、テトラカイン、ベノキシネート、プロパラカイン、メプリルカイン、ピペロカイン又はそれらの医薬に適する塩である、請求項32に記載の使用。 34．前記の局所麻酔剤が、ブピバカイン、ジブカイン又はそれらの医薬に適する塩である、請求項22に記載の使用。 35．前記のグルココルチコイドが、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、コルチゾール、コルチゾン、デキサメタゾン、フルメタゾン、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオロメトロン、フルランドレノリド、フルチカゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、アムシノニド、デソニド、デソキシメタゾン、又はそれらの医薬に適する塩である、請求項22に記載の使用。 36．前記のグルココルチコイドが、ベタメタゾン、コルチゾール、コルチゾン、デキサメタゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン又はプレドニゾロン、あるいはそれらの医薬に適する塩である、請求項35に記載の使用。 37．好酸球に関連する病態の少くとも１つの症状を打ち消すために有効な量のグルココルチコイドと局所麻酔剤との組み合せを含んでいる医薬組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/47 Ａ６１Ｋ 31/47 Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 17/00 17/00 27/02 27/02 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】 1. 好酸球に関連する病態を治療する方法であって、この治療を必要とする哺乳動物に、一定量の局所麻酔剤と一定量のグルココルチコイドとを同時に投与することを含んでいて、ただし前記の量とは、前記病態の症状の少くとも１つを打ち消すために有効な量である、前記方法。 2. 前記の哺乳動物が人間である、請求項１の方法。 3. 前記の病態が、気管支喘息、好酸球に関連する鼻腔内の炎症、副鼻腔の炎症、アレルギー性鼻炎、好酸球に関連する皮膚の炎症、好酸球に関連する胃腸管の疾病、または好酸球に関連する眼の炎症である、請求項１の方法。 4. 前記の病態が気管支喘息である、請求項３の方法。 5. 前記の局所麻酔剤及びグルココルチコイドを、前記の人間の気管に、スプレーまたはネブライザーによる噴霧によって投与する、請求項１の方法。 6. 前記の局所麻酔剤を、医薬に適する液体担体と組み合わせて投与する、請求項５の方法。 7. 前記の局所麻酔剤を、一日あたり約0.05〜15mg／kgの投与量で投与する、請求項１の方法。 8. 前記の局所麻酔剤がＮ−アリールアミドアミノアルキルベンゾエートまたはこれの医薬に適する塩である、請求項１の方法。 9. 前記の局所麻酔剤がアミノアルキルベンゾエートまたはこれの医薬に適する塩である、請求項１の方法。 10．前記の局所麻酔剤が、アミノ置換された（Ｃ₁−Ｃ₅）カルボン酸のＮ−（Ｃ₇−Ｃ₂₂）アリールアミドまたはこれの医薬に適する塩である、請求項８の方法。 11．前記の局所麻酔剤が、脂肪族（Ｃ₁−Ｃ₅）カルボン酸のＮ−［（モノ−又はジ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル）フェニル］アミドであり、だだし前記の酸が(R)( R¹)N−で置換されていて、前記式中のＲがＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルであり、そしてＲ¹が（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルであるもの；あるいは、これの医薬に適する塩である、請求項10の方法。 12．前記の局所麻酔剤がリドカイン、プリロカインまたはエチドカイン、あるいはこれらの医薬に適する塩である、請求項11の方法。 13．前記の局所麻酔剤がリドカインまたはリドカインの塩酸塩である、請求項 12の方法。 14．前記の局所麻酔剤が、一般式：(R²)(R³)ArCO₂H、式中ArがC₆H₃であり、Ｒ²及びＲ³が各々Ｈ、ハロ、(R⁵)(H)N−，H₂N−、または（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルである前記一般式のカルボン酸と、一般式：(R⁴)(R⁵)N(X)OH、式中Ｘは分鎖状または直鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキレンであり；Ｒ⁴はＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、Ｒ⁵は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるか、あるいは、Ｎと一緒になったＲ⁴及びＲ⁵が５または６員の複素環式脂肪族環であり、これが場合によっては（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルで置換されているか、または付加された環のＯまたはＮ原子を含んでいる前記一般式のアルコールとのエステルであるか、またはこれの医薬に適する塩である、請求項９の方法。 15．前記の局在麻酔剤がプロカイン、クロロプロカイン、ジクロニン、テトラカイン、ベノキシネート、プロパラカイン、メプリルカイン、ピペロカインまたはこれらの医薬に適する塩である、請求項14の方法。 16．前記の局所麻酔剤がブピバカイン、ジブカインまたはこれらの医薬に適する塩である、請求項１の方法。 17．前記のグルココルチコイドがベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、コルチゾール、コルチゾン、デキサメタゾン、フルメタゾン、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオロメトロン、フルランドレノリド、フルチカゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、アムシノニド、デソニド、デソキシメタゾン、またはこれらの医薬に適する塩である、請求項１の方法。 18．前記のグルココルチコイドがベタメタゾン、コルチゾール、コルチゾン、デキサメタゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロンまたはプレドニゾロン、あるいはこれらの医薬に適する塩である、請求項17の方法。 19．前記のグルココルチコイドがデキサメタゾンまたはこれの医薬に適する塩である、請求項18の方法。 20．前記の量を同時に投与する、請求項１の方法。 21．前記の量の前記局所麻酔剤と、前記の量の前記グルココルチコイドとを含んでいる医薬組成物を投与する、請求項20の方法。 22．医薬に適する担体と共に前記局所麻酔剤を含んでいる１つ目の医薬組成物と、医薬に適する担体と共に前記グルココルチコイドを含んでいる２つ目の医薬組成物とを同時に投与する、請求項20の方法。 23．前記の量を連続的に投与する、請求項１の方法。 24．哺乳動物における好酸球に関連する病態を治療する医薬を調製するために、局所麻酔剤とグルココルチコイドとの組み合わせを使用すること。 25．前記の哺乳動物が人間である、請求項24の使用。 26．前記の病態が、気管支喘息、好酸球に関連する鼻腔内の炎症、副鼻腔の炎症、アレルギー性鼻炎、好酸球に関連する皮膚の炎症、好酸球に関連する胃腸管の疾病、または好酸球に関連する眼の炎症である、請求項24の使用。 27．前記の病態が気管支喘息である、請求項26の使用。 28．前記の局所麻酔剤がＮ−アリールアミドアミノアルキルベンゾエートまたはこれの医薬に適する塩である、請求項24の使用。 29．前記の局所麻酔剤がアミノアルキルベンゾエートまたはこれの医薬に適する塩である、請求項24の使用。 30．前記の局所麻酔剤が、アミノ置換された（Ｃ₁−Ｃ₅）カルボン酸のＮ−（Ｃ₇−Ｃ₂₂）アリールアミドまたはこれの医薬に適する塩である、請求項28の使用。 31．前記の局所麻酔剤が、脂肪族（Ｃ₁−Ｃ₅）カルボン酸のＮ−［（モノ−又はジ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル）フェニル］アミドであり、だだし前記の酸が(R)( R¹)N−で置換されていて、前記式中のＲがＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルであり、そしてＲ¹が（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルであるもの；あるいは、これの医薬に適する塩である、請求項30の使用。 32．前記の局所麻酔剤がリドカイン、プリロカインまたはエチドカイン、あるいはこれらの医薬に適する塩である、請求項31の使用。 33．前記の局所麻酔剤がリドカインまたはリドカインの塩酸塩である、請求項 32の使用。 34．前記の局所麻酔剤が、一般式：(R²)(R³)ArCO₂H、式中ArがC₆H₃であり、Ｒ²及びＲ³が各々Ｈ、ハロ、(R⁵)(H)N−，H₂N−、または（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルである前記一般式のカルボン酸と、一般式：(R⁴)(R⁵)N(X)OH、式中Ｘは分鎖状または直鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキレンであり；Ｒ⁴はＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、Ｒ⁵は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであるか、あるいは、Ｎと一緒になったＲ⁴及びＲ⁵が５または６員の複素環式脂肪族環であり、これが場合によっては（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルで置換されているか、または付加された環のＯまたはＮ原子を含んでいる前記一般式のアルコールとのエステルであるか、またはこれの医薬に適する塩である、請求項29の使用。 35．前記の局在麻酔剤がプロカイン、クロロプロカイン、ジクロニン、テトラカイン、ベノキシネート、プロパラカイン、メプリルカイン、ピペロカインまたはこれらの医薬に適する塩である、請求項34の使用。 36．前記の局所麻酔剤がブピバカイン、ジブカインまたはこれらの医薬に適する塩である、請求項24の使用。 37．前記のグルココルチコイドがベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、コルチゾール、コルチゾン、デキサメタゾン、フルメタゾン、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオロメトロン、フルランドレノリド、フルチカゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、アムシノニド、デソニド、デソキシメタゾン、またはこれらの医薬に適する塩である、請求項24の使用。 38．前記のグルココルチコイドがベタメタゾン、コルチゾール、コルチゾン、デキサメタゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロンまたはプレドニゾロン、あるいはこれらの医薬に適する塩である、請求項37 の使用。 39．前記のグルココルチコイドがデキサメタゾンまたはこれの医薬に適する塩である、請求項38の使用。 40．好酸球に関連する病態の症状の少くとも１つを打ち消すために有効な量のグルココルチコイドと局所麻酔剤との組み合せを含んでいる医薬組成物。