JP2001513758A - 酸アミドの製造および化合物の金属化 - Google Patents
酸アミドの製造および化合物の金属化Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、溶融尿素中で酸を脂肪族アミンと反応させることにより酸アミドを製造する方法に関する。本発明は、溶融尿素中で金属イオンに結合しうる化合物を金属イオンと反応させることにより、該化合物を金属化させる方法にも関する。さらに、本発明は、このようにして得られた生成物ならびに腫瘍もしくは炎症性疾患の治療および／または診断のためのそれらの使用を取り扱う。
Description
【発明の詳細な説明】
酸アミドの製造および化合物の金属化
本発明は、酸アミドの製造および金属または金属イオンに結合しうる化合物の
金属化、かくして得られる生成物ならびに腫瘍または炎症性疾患の治療および／
または診断のためのそれらの使用に関する。
金属イオン、例えば、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）、ポルフ
ィリン、フタロシアニンおよびナフタロシアニンに結合しうる化合物を腫瘍の治
療および／または診断に使用することが知られている。これらの化合物を腫瘍に
集中させ、患者の体からの減少速度を低減させるために、多分子物質、例えば、
ポリエチレングリコールがこれらの化合物に結合されている。多分子物質を結合
させるために、酸アミド結合の生成が利用されている。しかしながら、アミンを
用いて酸に直接変換することができない。したがって、酸、例えば、Ｇｄ3+を含
有するＤＴＰＡ（Ｇｄ−ＤＴＰＡ）またはテトラスルホフタロシアニン（ＴＳＰ
Ｃ）は、まず、ハロゲン化剤を用いて酸ハロゲン化物に変換される。次に、過剰
のハロゲン化剤は、分離される。しかしながら、これは、しばしば十分に行なう
ことができなかったり、多額の費用をかけたときにのみ行なうことができる。次
に、酸ハロゲン化物は、精製される。その後、アミン、例えば、アミノ−Ω−メ
トキシ−ポリエチレングリコール（ＡＭＰＥＧ）と反応させ、酸アミドとなる。
次に、酸アミドを精製しなければならない。その結果、この方法は、多額の費用
をかけたときにのみ行なうことができる。
金属イオンは、前記化合物（ＤＴＰＡ、ポルフィリンなど）に結合しうる。し
かしながら、これは、しばしば、該化合物と金属イオンとの間での変換に長時間
を必要とする。その生成物は、また、しばしば低収率でのみ得られる。
したがって、本発明の目的は、任意に金属イオンを有する酸アミドを簡単に、
注意深く、迅速に製造しうる方法を提供することである。
本発明によれば、これは、請求の範囲に定義された主題によって達成される。
したがって、本発明の主題は、酸を溶融尿素中でアミンと反応させる酸アミド
の製造法に関する。
「酸」という表現は、あらゆる種類の酸、特にカルボン酸、スルホン酸および
ホスホン酸を含む。該酸は、数個の酸基、例えば、２〜４個を有していてもよい
。数個の酸基を有する場合、それらは、同一であってもよく、異なっていてもよ
い。好ましい酸は、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）、ジエチレン
トリアミンペンタメチレンホスホン酸（ＤＴＰＭＰＡ）、およびテトラスルホフ
ェニルポルフィリン（ＴＳＰＰ）、テトラカルボキシフェニルポルフィン（ＴＣ
ＰＰ）などの酸基含有ポルフィリン、テトラスルホフタロシアニン（ＴＳＰＣ）
などの酸基含有フタロシアニン、酸基含有ナフタロシアニン、酸基含有クロリン
、酸基含有バクテリオクロリン、酸基含有クロロフィル、酸基含有バクテリオク
ロロフィルまたはそれらの誘導体である。
「ポルフィリン」という表現は、あらゆる種類の高分子の４核または多核のピ
ロール骨格を有する化合物を含む。これらの化合物の代表的なものは、１個また
は数個、好ましくは４個の官能性酸基を有するポルフィリンである。さらに代表
的なものは、サフィリン、ルビリン、ペンタフィリン、スーパーフタロシアニン
、テキサフィリンなどの拡張されたポルフィリンである。
「アミン」という表現は、脂肪族アミノ基を有するあらゆる種類の化合物を含
む。該アミンは、第一アミンまたは第二アミンであってもよい。アミンの例は、
トリス、グルカミン、グルコサミンおよびアミノポリエーテルである。後者は、
ポリエーテル、例えば、アミノ基、特に末端アミノ基を有するポリエチレングリ
コールである。アミノポリエーテルは、好ましくは２，０００〜５，０００ダル
トンの分子量を有する。特に好ましいアミノポリエーテルは、アミノ−Ω−メト
キシポリエチレングリコールである。
酸を溶融尿素中でアミンと反応させる。なお、該溶融尿素は、溶媒として機能
する。尿素の量は、遊離体および任意に生成物も該溶融尿素に溶解するように選
択することができる。反応の際には、アミンは、該アミンが結合する酸基の量に
対して、例えば、５０％、特に２０％の過剰量で使用する。反応温度は、１２０
〜１７０℃、特に好ましくは約１５０〜１６０℃である。該反応は、実質的に定
量的反応が起こるやいなや終了する。これは、一般的な分光法および／またはク
ロマトグラフ法によって当業者が容易に測定することができる。反応時間は、通
常、１分〜１２時間、とりわけ１０〜２０分間、もっともとりわけ約１５分間で
ある。化学において使用され、これらの反応条件下で使用しうるいかなる容器も
前記方法に適している。密封されたガラス瓶内で反応を行なうことが特に好まし
い。加熱は、例えば、蒸気加圧容器内で行なうことができる。
酸アミドは、任意に冷却後に、溶媒中の反応物を取り上げることにより、単離
することができる。尿素を十分に溶解する、水や０．１７ＭのＮａＨＣＯ3など
の酸性またはアルカリ性緩衝液などの水性溶媒は、好適な溶媒であることが証明
されている。溶媒は、生成物が該溶媒中に溶解するように選択することができる
。その後、該酸アミドは、常法、特に限外濾過によって精製することができる。
該酸アミドは、乾燥、例えば、凍結乾燥させたり、水、ジオキサン、ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＡ）、ジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）、ジメチルプロピル尿素（ＤＭＰＨ）などの溶媒に溶解させる
ことができる。
本発明の主題は、また金属イオンに結合しうる化合物を金属化させる方法にも
関し、溶融尿素中での該化合物と金属イオンとの反応を含む。
本発明によれば、「金属イオンに結合しうる化合物」は、ジエチレントリアミ
ンペンタ酢酸、ジエチレントリアミンペンタメチレンホスホン酸、ポルフィリン
、フタロシアニン、ナフタロシアニン、クロリン、バクテリオクロリン、クロロ
フィル、バクテリオクロロフィルまたはそれらの誘導体であってもよい。
金属イオンを結合しうる化合物は、好ましくは酸である（上記を見よ）。該結
合は、錯結合またはイオン結合であってもよい。該結合は、例えば、実質的に一
平面に配列し、管状を形成するように結合した４個の窒素原子を介して、あるい
は数個、例えば３個の前記酸基を介して行なうことができる。
金属イオンは、そのような化合物に結合していてもよい。金属イオンの例は、
Ａｌ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｃｏ、Ｆｅ、Ｎｉ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｇｄ、ＧａおよびＩ
ｎのイオンである。金属イオンの例は、特に、Ｍｇ2+、Ｃｕ2+、Ｚｎ2+、Ｇａ3+
、Ｃｏ3+、Ａｌ3+、Ｚｎ4+、Ｐｔ4+、Ｐｄ4+およびＧｄ3+である。金属イオンは
、放射性であってもよい。金属イオン半径が最適状態で化合物の構造中に適合す
るように該金属イオン半径を選択することが好ましい。ポルフィリン、フタロシ
アニン、ナフタロシアニン、クロリン、バクテリオクロリン、クロロフィルまた
はバクテリオクロロフィルを使用するのなら、該半径は、好ましくは０．７６Å
未満であろう。金属イオンを金属化に使用するのなら、塩、例えば、水酸化物と
して金属イオンを反応物に添加することが好ましいであろう。
上述したように、酸は、金属イオンを結合しうる化合物であってもよい。金属
イオンは、それに結合しうる。金属イオンの結合は、酸とアミンとが反応し、酸
アミドとなる際、その前あるいはその後に行なうことができ、溶融尿素中でその
結合を行なうことができる。これは、溶融尿素中での酸アミドの生成と実質的に
同じ条件下で行なうことができる。
特に好ましい方法を、図１〜６に示す。
本発明の主題は、数多くの利点によって特徴づけられる。該方法では、挿入さ
れる精製工程なしで１つの反応工程で生成物が得られることになる。なお、その
変換は、短時間後に、特に約１５分間後に定量的に行なわれる。更に、酸と錯体
をつくる金属または金属イオンの損失が観察されない。この方法で、腫瘍の診断
および腫瘍の治療の双方に対して重要であるＤＴＰＡ、ポルフィリン、フタロシ
アニンおよびナフタロシアニン錯体の水溶性高分子化合物を直接反応で製造する
ことができる。これらの化合物は、以前はまったく入手できなかったか、あるい
は多額の費用をかけたときにのみ入手することができた。
図面の簡単な説明
図１は、Ｇｄ−ＤＴＰＡおよびＡＭＰＥＧからの酸アミドの製造を示す。
図２は、Ｇｄ−ＤＴＰＭＰＡおよびＡＭＰＥＧからの酸アミドの製造を示す。
図３は、ＴＳＰＰおよびＡＭＰＥＧからの酸アミドの製造を示す。
図４は、ＴＳＰＣおよびＡＭＰＥＧからの酸アミドの製造を示す。
図５は、Ｍｇ2+を用いたＴＣＰＰの金属化を示し、そして
図６は、同時金属化および酸アミドの生成を示す。
以下の実施例により、本発明が説明される。
実施例１ Ｇｄ−ＤＴＰＡおよびＡＭＰＥＧからの酸アミドの調製
調製および生じた酸アミドを図１に示す。
Ｇｄ−ＤＴＰＡ５０ｍｇ（０．０９ｍＭ）を、尿素約３．５ｇおよびＡＭＰＥ
Ｇ１．２ｇ（０．２４ｍＭ／分子量〜５０００）とともに、縁蓋を有する１５ｍ
ｌ容のガラス瓶に入れ、シリコーンゴムの栓とアルミニウムのキャップでしっか
りと密閉し、蒸気加圧容器中で１５５℃まで１５分間加熱した。
約１０５℃まで冷却した後、加圧容器に通気し、反応容器を取り除き、ほとん
ど凝固した溶融尿素を蒸留水１０ｍｌ中に溶解させた。精製および望ましくない
随伴物質の分離を目的として、清澄な溶液を限外濾過セルに移して、限外濾過器
（アミコン（Amicon）、ＹＭ５）上で４〜５回洗浄した（空隙ファクター＞２０
×１０5）。Ｇｄ−ＤＴＰＡおよびＡＭＰＥＧから酸アミドが得られた。該酸ア
ミドは、凍結乾燥し、任意のｐＨを有する水または有機溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＡＡ
、ＤＭＳＯ、ＤＭＰＨ）中に溶解させることができる。
実施例２ Ｇｄ−ＤＴＰＭＰＡおよびＡＭＰＥＧからの酸アミドの調製
調製および生じた酸アミドを図２に示す。
ＤＴＰＡの代わりにＤＴＰＭＰＡを使用した以外は、実施例１と同様の方法を
用いた。
実施例３ ＴＳＰＰおよびＡＭＰＥＧからの酸アミドの調製
調製および生じた酸アミドを図３に示す。
ＴＳＰＰ（テトラ−（４−スルホフェニル）ポルフィン、分子量〜９３４、ポ
ルフィリン製品）約４０ｍｇ（０．０４３ｍＭ）を尿素約３．５ｇおよびＡＭＰ
ＥＧ１．２ｇ（０．２４ｍＭ）とともに、縁蓋を有する１５ｍｌ容のガラス瓶に
入れ、シリコーンゴムの栓とアルミニウムのキャップでしっかりと密閉し、蒸気
加圧容器中で１５５℃まで１５分間加熱した。
約１０５℃まで冷却した後、加圧容器に通気し、反応容器を取り除き、ほとん
ど凝固した溶融尿素を蒸留水１０ｍｌ中に溶解させた。精製および望ましくない
随伴物質の分離を目的として、清澄な深い赤色の溶液を限外濾過セルに移して、
限外濾過器（アミコン（Amicon）、ＹＭ１０）上で４〜５回洗浄した（空隙ファ
クター＞１×１０5）。ＴＳＰＰおよびＡＭＰＥＧから酸アミドが得られた。該
酸アミドは、凍結乾燥し、任意のｐＨを有する水または有機溶媒（ジオキサン、
ＤＭＦ、ＤＭＡＡ、ＤＭＳ０、ＤＭＰＨ）中に溶解させることができる。
実施例４ ＴＳＰＣおよびＡＭＰＥＧからの酸アミドの調製
調製および酸アミドを図４に示す。
ＴＳＰＣ（テトラ−スルホフタロシアニン、分子量〜８３６、ポルフィリン製
品）約４０ｍｇ（０．０４８ｍＭ）を尿素約３．５ｇおよびＡＭＰＥＧ１．２ｇ
（０．２４ｍＭ）とともに、縁蓋を有する１５ｍｌ容のガラス瓶に入れ、シリコ
ーンゴムの栓とアルミニウムのキャップでしっかりと密閉し、蒸気加圧容器中で
１５５℃まで１５分間加熱した。
約１０５℃まで冷却した後、加圧容器に通気し、反応容器を取り除き、ほとん
ど凝固した溶融尿素を蒸留水１０ｍｌ中に溶解させた。精製および望ましくない
随伴物質の分離を目的として、清澄な深い青色の溶液を限外濾過セルに移して、
限外濾過器（アミコン（Amicon）、ＹＭ１０）上で４〜５回洗浄した（空隙ファ
クター＞２×１０5）。ＴＳＰＣおよびＡＭＰＥＧから酸アミドが得られた。該
酸アミドは、凍結乾燥し、任意のｐＨを有する水または有機溶媒（ジオキサン、
ＤＭＦ、ＤＭＡＡ、ＤＭＳＯ、ＤＭＰＨ）中に溶解させることができる。
実施例５ Ｍｇ2+を用いたＴＣＰＰの金属化
調製および生じた錯体を図５に示す。
ＴＣＰＰ（テトラ−（４−カルボキシフェニル）ポルフィン、分子量＝７９０
）約４０ｍｇ（０．０５ｍＭ）を尿素約３．５ｇおよびＭｇ（ＯＨ）2７０ｍｇ
（１．２ｍＭ）とともに、縁蓋を有する１５ｍｌ容のガラス瓶に入れ、シリコー
ンゴムの栓とアルミニウムのキャップでしっかりと密閉し、蒸気加圧容器中で１
５５℃まで１５分間加熱した。
約１０５℃まで冷却した後、加圧容器に通気し、反応容器を取り除き、ほとん
ど凝固した溶融尿素を０．１７ＭのＮａＨＣＯ3１０ｍｌ中に溶解させた。精製
および望ましくない随伴物質の分離を目的として、清澄な二色性の溶液を限外濾
過セルに移して、限外濾過器（アミコン（Amicon）、ＹＣ０５）上で４〜５回洗
浄した（空隙ファクター＞２×１０5）。ＴＣＰＰとＭｇ2+から錯体が得られた
。該錯体は、凍結乾燥により単離し、次いで溶融尿素中で、トリス、グルカミン
、グルコサミン、ＭＰＥＧ等のアミンと反応させて、酸アミドを得ることができ
る。
実施例６ 同時金属化と酸アミドの生成
反応を図６に示す。
ＴＳＰＰ（テトラ−（４−スルホフェニル）ポルフィン、分子量〜９３４）約
４０ｍｇ（０．０４３ｍＭ）を尿素約３．５ｇ、Ｍｇ（ＯＨ）2７０ｍｇ（１．
２ｍＭ）およびＡＭＰＥＧ１．２ｇ（０．２４ｍＭ）とともに、縁蓋を有する１
５ｍｌ容のガラス瓶に入れ、シリコーンゴムの栓とアルミニウムのキャップでし
っかりと密閉し、蒸気加圧容器中で１５５℃まで１５分間加熱した。
約１０５℃まで冷却した後、加圧容器に通気し、反応容器を取り除き、ほとん
ど凝固した溶融尿素を蒸留水１０ｍｌ中に溶解させた。精製および望ましくない
随伴物質の分離を目的として、清澄な二色性の溶液を限外濾過セルに移して、限
外濾過器（アミコン（Amicon）、ＹＭ１０）上で４〜５回洗浄した（空隙ファク
ター＞２×１０5）。生成物は、凍結乾燥し、任意のｐＨを有する水または有機
溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＡＡ、ＤＭＳＯ、ＤＭＰＨ（Ｕ））中に溶解させることがで
きる。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項
【提出日】平成１１年３月１日（１９９９．３．１）
【補正内容】
請求の範囲
１． 溶融尿素中で酸を脂肪族アミンと反応させることを含む酸アミドの製造方
法。
２． 酸がカルボン酸、スルホン酸またはホスホン酸であることを特徴とする請
求項１記載の方法。
３． 化合物がジエチレントリアミンペンタ酢酸、ジエチレントリアミンペンタ
メチレンホスホン酸、酸基含有ポルフィリン、酸基含有フタロシアニン、酸基含
有ナフタロシアニン、酸基含有クロリン、酸基含有バクテリオクロリンおよび酸
基含有クロロフィル、酸基含有バクテリオクロロフィルまたはその誘導体である
ことを特徴とする請求項１または２記載の方法。
４． アミンが、第一または第二脂肪族アミンであることを特徴とする請求項１
〜３いずれか記載の方法。
５． アミンがトリス、グルカミン、グルコサミンまたはアミノポリエーテルで
あることを特徴とする請求項４記載の方法。
６． 反応温度が１２０〜１７０℃であることを特徴とする請求項１〜５いずれ
か記載の方法。
７． 反応を１分〜１２時間行うことを特徴とする請求項１〜６いずれか記載の
方法。
８． さらに、溶融尿素中で酸を金属イオンと反応させることを含む請求項１〜
７いずれか記載の方法。
９． 化合物がジエチレントリアミンペンタ酢酸、ジエチレントリアミンペンタ
メチレンホスホン酸、ポルフィリン、フタロシアニン、ナフタロシアニン、クロ
リン、バクテリオクロリン、クロロフィル、バクテリオクロロフィルまたはその
誘導体であることを特徴とする、溶融尿素中で化合物を金属イオンと反応させる
ことを含む金属イオンに結合しうる化合物を金属化させる方法。
１０． 金属イオンと結合しうる化合物が酸であることを特徴とする請求項９記
載の方法。
１１． 金属イオンが、Ａｌ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｃｏ、Ｆｅ、Ｎｉ、Ｐｔ、Ｐ
ｄ、Ｇｄ、ＧａまたはＩｎのイオンであることを特徴とする請求項８〜１０いず
れか記載の方法。
１２． 反応温度が１２０〜１７０℃であることを特徴とする請求項８〜１１い
ずれか記載の方法。
１３． 反応を１分〜１２時間行うことを特徴とする請求項８〜１２いずれか記
載の方法。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 41/00 Ａ６１Ｋ 41/00
49/00 49/00
Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00
35/00 35/00
Ｃ０７Ｆ 3/02 Ｃ０７Ｆ 3/02 Ｚ
(72)発明者 シュレンク，ハンス−ヘルマン
ドイツ連邦共和国 ツァイスカム デー―
67728 ミッテルヴェーク（番地なし)
(72)発明者 ステーレ，ゲルト
ドイツ連邦共和国 ワイブリンゲン デー
―69123 エーディンガー シュトラーセ
11
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １． 溶融尿素中で酸を脂肪族アミンと反応させることを含む酸アミドの製造方 法。 ２． 酸がカルボン酸、スルホン酸またはホスホン酸であることを特徴とする請 求項１記載の方法。 ３． 化合物がジエチレントリアミンペンタ酢酸、ジエチレントリアミンペンタ メチレンホスホン酸、酸基含有ポルフィリン、酸基含有フタロシアニン、酸基含 有ナフタロシアニン、酸基含有クロリン、酸基含有バクテリオクロリンおよび酸 基含有クロロフィル、酸基含有バクテリオクロロフィルまたはその誘導体である ことを特徴とする請求項１または２記載の方法。 ４． アミンが、第一または第二脂肪族アミンであることを特徴とする請求項１ 〜３いずれか記載の方法。 ５． アミンがトリス、グルカミン、グルコサミンまたはアミノポリエーテルで あることを特徴とする請求項４記載の方法。 ６． 反応温度が１２０〜１７０℃であることを特徴とする請求項１〜５いずれ か記載の方法。 ７． 反応を１分〜１２時間行うことを特徴とする請求項１〜６いずれか記載の 方法。 ８． 溶融尿素中で化合物を金属イオンと反応させることを含む、金属イオンに 結合しうる化合物を金属化させる方法。 ９． 化合物がジエチレントリアミンペンタ酢酸、ジエチレントリアミンペンタ メチレンホスホン酸、ポルフィリン、フタロシアニン、ナフタロシアニン、クロ リン、バクテリオクロリン、クロロフィル、バクテリオクロロフィルまたはその 誘導体であることを特徴とする請求項８記載の方法。 １０． 金属イオンと結合しうる化合物が酸であることを特徴とする請求項８ま たは９記載の方法。 １１． 金属イオンが、Ａｌ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｃｏ、Ｆｅ、Ｎｉ、Ｐｔ、Ｐ ｄ、Ｇｄ、ＧａまたはＩｎのイオンであることを特徴とする請求項８または１１ いずれか記載の方法。 １２． 反応温度が１２０〜１７０℃であることを特徴とする請求項８〜１１い ずれか記載の方法。 １３． 反応を１分〜１２時間行うことを特徴とする請求項８〜１２いずれか記 載の方法。 １４． 請求項１〜７いずれか記載の方法により得られた酸アミド。 １５． 請求項８〜１３いずれか記載の方法により得られた金属化された化合物 。 １６． 腫瘍または炎症性疾患の診断および／または治療のための、請求項１４ に記載の酸アミドまたは請求項１５に記載の金属化された化合物の使用。
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