JP2001513800A - 医薬組成物調製のためのピバガビンの使用 - Google Patents
医薬組成物調製のためのピバガビンの使用Info
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Abstract
(57)【要約】
不安抑鬱症の処置用医薬組成物を調製するためのピバガビンの使用。
Description
【発明の詳細な説明】
医薬組成物調製のためのピバガビンの使用
本発明は、不安抑鬱症の処置用医薬組成物を調製するためのピバガビンの使用
に関する。
ピバガビン、または４-(２,２-ジメチルプロパノール)酪酸は、血液脳関門を
通過できるＧＡＢＡの疎水性誘導体として、また高血圧および癲癇などの脳障害
に対する有効な医薬組成物を調製するための有力候補として、イタリア特許１
２０２ ４０２に記載されている。
しかしながら、この特許に記載された実験データは、ラットでの抗痙攣活性に
対する予備試験、より具体的には、ペンタトラゾールおよびビククリンにより誘
導される痙攣の阻害に対する試験についてのみである。
その後の研究は、主に、動物における抗痙攣活性を研究する目的のものであり
、様々な実験結果は、、ピバガビンが動物においてＧＡＢＡのプロドラッグとし
て働くことを示している[Galzigna L．et al.“Properties of two derivatives
of γ-aminobutyric acid（Gaba）capable of abolishing cardiazol-and bicu
culline-induced convulsion in the rat”，Archives Internationales de
“Different Action of two hydrophobic 4-amino-butyric acid derivatives o
n the whole animal and on isolated tissues”，Aggressologie 22:219-224，
(1981);Bianchi M．et al.“Pharmacokinetics and in vitro effects of a 4-A
mino butyric acid derivative with anticonvulsant action”，Pharmacology
27:237-240(1983)]。最近、マウスにおける抗鬱および不安緩解活性も研究さ
Neuroscienze Pisa，12-14 December(1996)]。
これらの文献から要約すると、動物におけるピバガビンの薬物毒性プロフィー
ルは、次の通りである：
−マウスおよびラットでは、インビボで実質的に毒性作用がなく；実際に、静脈
内経由でのＬＤ50は、マウスで１７５０mg/kgであるのに対し、ラットでは１
g/kgの腹膜内ルート投与量では何の毒性作用も観察されなかった；
−ラットでは皮下投与後３０分および心内投与後１０分でピーク濃度に到達し、
血液脳関門を通過できる；
−タンパク質分解酵素(アミダーゼ)により促進される加水分解によりインビトロ
でＧＡＢＡを放出する。この活性は、他の組織と比べて特に脳ホモジェネート
で顕著である；
−３０分前に痙攣薬を投与すると、筋電図トラックとして記録されるペンタトラ
ゾール(８０mg/kg)またはビククリン(２５mg/kg)による痙攣に拮抗する；
−マウスにおいて、ある種の抗鬱および不安緩解活性を示す；
−ウサギにおいて筋肉内ルートで投与すると、ストリキニンによって誘導される
脳波記録の変更に拮抗する。
ＧＡＢＡA受容体上には、ベンゾジアゼピン部位以外に、内因性神経刺激性ス
テロイド、プロゲステロンおよびデオキシコルチコステロン代謝物に関連する別
の調節部位があることを示す実験証拠も知られている[Gee K．W．et al．“A pu
tative receptor for neurosteroids on the GabaA receptor complex:the phar
macological properties and therapeutic potential of epalons”Crit．Rev．
Neurobiol．9:207-277，(1995)]。
これらの物質(即ち、内因性神経刺激性ステロイド、プロゲステロンおよびデ
オキシコルチコステロン代謝物)については、多くの著者らが、不安緩解性、睡
眠誘導性および認識活性化活性を示唆しており、これらの理論は、様々な動物モ
デルで示されたその活性により確認されている[Hogskilde S et al.,“Anticonv
ulsant properties of pregnanolone emulsion compared with althesin and th
iopentone”，Br．J．Anaesth．61:462-467，(1988);Belelli D．et al.,“Anti
convulsant profile of the progesterone metabolite 5α-pregnan-3-α-ol-20
-one”，Eur．J．Pharmacol．166:325-329.(1989);Crawley J．N．et al.,“Anx
iolytic activity of an endogenous adrenal steroid”，Brain Res．398:382-
385，(1986);Bitran D，et al.,
“Anxiolytic effects of 3α-hydroxy-5α[β]-pregnan-20-one:endogenous me
tabolites of progesterone that are active at the GabaA receptor”，Brain
Res．561:157-161，(1991);Wieland S．et al.,“Anxiolytic activity of the
progesterone metabolite 5α-pregnan-3α-ol-20-one”，Brain Res．565:263
-268，(1991);Diamond D．M．et al.,“The neurosteroid dehydroepiandroster
one sulphate（DHEAS）enhances hippocampal primed burst，but not long-ter
m，Potentiation”，Neurosci．Lett．202:204-208，(1996);Robel P．et al.,
“Neurosteroids:biosynthesis and function”，Crit．Rev．Neurobiol．9:383
-394，(1995);Li P．K．et al.,“Reversal of scopolamine induced amnesia i
n rats by the steroid sulfatase inhibitor estrone-3-0-Sulfamate”，Brain
Res．Cogn．BrainRes．2:251-254．(1995)]。
しかしながら、内因性神経刺激性ステロイドの治療的使用には、多くの不利点
がある。特に、処置が長引いた場合の不満足な許容性プロフィール[Iizuka H．e
t al.,“Clinical effects of cortisol synthesis inhibition on treatment-r
esistant depression”，Nihon-Shinkei-Seishin-Yakurigaku-Zasshi 16:33-36(
1996);Yu R．et al.,“Chronic neurosteroid treatment attenuates single ce
ll GabaA response and its potentiation by modulators in cortical neurons
”，Brain Res．706:160-162，(1996);Calixto E．et al.,“Allopregnanolone
potentiates a Gaba-withdrawal syndrome in the rat cerebral cortex”，Neu
rosci．Lett．195:73-76，(1995);Chen S．W．et al.,“The hyperphagic effec
t of 3 alpha-hydroxylated pregnane steroids in male rats”，Pharmacol．B
iochem．Behav．53:777-782，(1996)]および迅速な代謝による限定された効果[H
ogenkamp D．J．et al.,“Synthesis and in vitro activity of 3β-substitut
ed-3-α-hydroxypregnan-20-ones:allosteric modulators of the GabaA recept
or”，J．Med．Chem．40:61-72，(1997)]に関してである。
予想外になことに、ヒトにおいては、ピバガビンの薬理学的および生化学的プ
ロフィールは動物で知られているものとは実質的に異なることが分かった。実際
、それは実質的に非修飾形で尿中に排出される；癲癇患者のＥＥＧは修飾されて
い
ないため、抗痙攣活性がないことを示しており；不安抑鬱症状におけるその活性
は、予想していたよりもかなり著しいものである。更に、それは、動物において
、幾つかの内因性神経刺激性ステロイドの濃度を統計的有意に高める。そのため
、不安抑鬱症状の処置に有用であるが、望ましくない作用を導き得る抗痙攣活性
は実質的になく、代謝的にも安定であって治療効果持続時間を増大するような薬
剤プロフィールをもたらす。
従って、本発明の目的は、不安抑鬱症状処置用医薬組成物を調製するためのピ
バガビンの使用にある。
不安抑鬱症状の典型的な例は、ＤＳＭ ＩＶの診断基準に従い分類される気分
障害、不安異常、身体型異常および適応異常である[American Psychiatric Asso
ciation:Diagnostic and statistical manual of mental disorders．Ed．IV Wa
shington/American Psychiatric Association(1994)]。
本発明の医薬組成物は、好ましくは、有効量のピバガビンと少なくとも１つの
医薬的に許容できる不活性成分とを含む適切な投薬形態で調製される。
適切な投薬形態の例には、経口投与用の錠剤、カプセル、被覆錠剤、顆粒、溶
液およびシロップ；注射および遅延放出投与用の滅菌溶液がある。
投薬形態はまた、他の常用成分、例えば、保存剤、安定化剤、界面活性剤、緩
衝剤、浸透圧調節用の塩、乳化剤、甘味料、着色料、香料などを含んでいてもよ
い。
特定の治療に必要であるならば、本発明の医薬組成物は、その同時投与が有用
であるような他の薬理学的有効成分を含むこともできる。
本発明の医薬組成物中のピバガビン量は、例えば、処置される疾病の種類、疾
病の重篤度、患者の体重、投薬形態、選択した投与経路および１日当りの投与回
数などの既知の要因に応じて広範囲に変わる。しかしながら、最適量は、当業者
なら容易かつ日常的に決定できる。
典型的には、本発明の医薬組成物中のピバガビン量は、５から２５０mg/kg/日
の投与レベルを確保するようにする。より好ましくは、１０から５０mg/kg/日で
ある。
本発明の医薬組成物の投薬形態は、混合、造粒、圧縮、溶解、滅菌などを含む
製薬化学分野ではよく知られた技術を用いて調製できる。
下記の実施例は、本発明を更に例示説明するものであり、いずれにしても本発
明を限定するものではない。
Ｉ．ヒトでの薬物動態
ピバガビンを単回用量(９００mg)で１２人の患者(男性８人、女性４人)に経口
投与し、その尿を投与後２４時間で集めた。
集めた尿中の非修飾ピバガビン量を分光測光法でＨＰＬＣ分析により測定した
。得られた結果は、下記表１に示す。
II ．ラットでの生化学的研究
それぞれラット１０匹からなる４グループを、用量２００mg/kgで、１日に２
回腹膜内投与することによりピバガビンでの遅延性処置(４日)にかけた。すると
、大脳皮質において幾つかの神経性ステロイド、例えば、アロ-テトラ-ヒドロ-
デオキシコルチコステロン(ＴＨＤＯＣ)およびアロプレグナノロンの濃度の有意
かつ予想外の統計学的増加を示した。大脳性ステロイドは、大脳皮質のホモジェ
ネート中、Biggioによる方法[Biggio G．et al.,“Inhibition of Gabaergic tr
ansmission enhances neurosteroid concentrations in the rat brain”in The
Brain:Source and Target for sex steroid hormones-Eds．Genazzani A．R.，
Petraglia F．and Purdy R．H．(1996)]で測定した。
結果は表２に示す。
更に、同じ実験条件で投与したピバガビンは、急性ストレス原性刺激(フート
ショック(footshock))を受けやすい動物で誘導されるGabaA受容体の機能低下
に拮抗できることを示した。
このGabaA受容体の機能低下は、皮質および海馬における、[35Ｓ]t-ブチルビ
シクロ-ホスホロチオネート([35Ｓ]ＴＢＰＳ)の結合の有意な統計学的増加とし
て測定された(図１および２)[Yanli D．et al.,“House fly head Gaba-gated c
hloride channel：four putative insecticide binding sites differentiated
by [3H]EBOB and[35S]TBPS”，Pestic．Biochem．Physiol．47:98-112，(1993);
Biggio G．et al.,上記引用]。
III ．臨床研究
Ａ．癲癇
癲癇と診断された患者３人(男性１人、女性２人)を含む患者３３人(男性１４
人、女性１９人、年齢１９〜７８歳)の非均一集団で実施した予備研究は、ピバ
ガビンを用量４５０mgで１５日間静脈内経路で投与しても、癲癇患者のＥＥＧは
修飾されなかったことを示した。
Ｂ．不安抑鬱状態
閉経後不安抑鬱症状の女性患者１８６人を無作為にピバガビン(９００mg/日、
経口)またはプラシーボで９０日続けて二重盲検条件で処置した。臨床効果は、
ハミルトン抑鬱尺度(Hamilton Depression scale)[Hamilton M．“Development
of a rating scale for primary depressive illness”，Br．J．Soc．Clin．Ps
ychol．6:278-296(1967)]およびズング自己評価不安尺度(Zung self-evaluation
anxiety scale)[Zung W.W.K.“A rating instrument for anxiety disorders”
，Phychosomatics 12:271-279(1971)]で評価した。
すると、２つの処置グループ(ピバガビン対プラシーボ)の経過において両尺度
のポイントの相異があった(図３および４)。
不安抑鬱症状の老人病患者３０人のグループで実施した第２の研究から、ピバ
ガビン処置の臨床効果における上記データを確認した。これらの患者を無作為に
ピバガビン(９００mg/日、経口)またはプラシーボで９０日続けて二重盲検条件
で処置した。前述の研究と同じく、臨床効果は、ハミルトン抑鬱尺度およびズン
グ自己評価不安尺度で評価した(図５および６)。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項
【提出日】平成１１年４月１７日（１９９９．４．１７）
【補正内容】
ないため、抗痙攣活性がないことを示しており；不安抑鬱症状におけるその活性
は、予想していたよりもかなり著しいものである。更に、それは、動物において
、幾つかの内因性神経刺激性ステロイドの濃度を統計的有意に高める。そのため
、不安抑鬱症状の処置に有用であるが、望ましくない作用を導き得る抗痙攣活性
は実質的になく、代謝的にも安定であって治療効果持続時間を増大するような薬
剤プロフィールをもたらす。
従って、本発明の目的は、請求の範囲第１項に記載のピバガビンの使用にある
。
不安抑鬱症状の典型的な例は、ＤＳＭ ＩＶの診断基準に従い分類される気分
障害、不安異常、身体型異常および適応異常である[American Psychiatric Asso
ciation:Diagnostic and statistical manual of mental disorders．Ed．IV Wa
shington/American Psychiatric Association(1994)]。
本発明の医薬組成物は、好ましくは、有効量のピバガビンと少なくとも１つの
医薬的に許容できる不活性成分とを含む適切な投薬形態で調製される。
適切な投薬形態の例には、経口投与用の錠剤、カプセル、被覆錠剤、顆粒、溶
液およびシロップ；注射および遅延放出投与用の滅菌溶液がある。
投薬形態はまた、他の常用成分、例えば、保存剤、安定化剤、界面活性剤、緩
衝剤、浸透圧調節用の塩、乳化剤、甘味料、着色料、香料などを含んでいてもよ
い。
特定の治療に必要であるならば、本発明の医薬組成物は、その同時投与が有用
であるような他の薬理学的有効成分を含むこともできる。
本発明の医薬組成物中のピバガビン量は、例えば、処置される疾病の種類、疾
病の重篤度、患者の体重、投薬形態、選択した投与経路および１日当りの投与回
数などの既知の要因に応じて広範囲に変わる。しかしながら、最適量は、当業者
なら容易かつ日常的に決定できる。
典型的には、本発明の医薬組成物中のピバガビン量は、５から２５０mg/kg/日
の投与レベルを確保するようにする。より好ましくは、１０から５０mg/kg/日で
ある。
本発明の医薬組成物の投薬形態は、混合、造粒、圧縮、溶解、滅菌などを含む
請求の範囲
１．ヒトにおいて実質的に抗痙攣活性のない不安抑鬱症処置用医薬組成物を調製
するためのピバガビンの使用。
２．該不安抑鬱症が気分障害、不安異常、身体型異常および適応異常を含む、請
求の範囲第１項に記載のピバガビンの使用。
３．該医薬組成物が５から２５０mg/kg/日の投与レベルを確保するようなピバガ
ビン量を含む、請求の範囲第１項または２項に記載のピバガビンの使用。
４．該医薬組成物が１０から１５０mg/kg/日の投与レベルを確保するようなピバ
ガビン量を含む、請求の範囲第１項または２項に記載のピバガビンの使用。
５．該医薬組成物が１０から５０mg/kg/日の投与レベルを確保するようなピバガ
ビン量を含む、請求の範囲第１項または２項に記載のピバガビンの使用。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ
Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ
，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ
，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，
ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ
Ｐ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ
，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，
ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ
Ｕ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．不安抑鬱症の処置用医薬組成物を調製するためのピバガビンの使用。 ２．該不安抑鬱症が気分障害、不安異常、身体型異常および適応異常を含む、請 求の範囲第１項に記載のピバガビンの使用。 ３．該医薬組成物が５から２５０mg/kg/日の投与レベルを確保するようなピバガ ビン量を含む、請求の範囲第１項または２項に記載のピバガビンの使用。 ４．該医薬組成物が１０から１５０mg/kg/日の投与レベルを確保するようなピバ ガビン量を含む、請求の範囲第１項または２項に記載のピバガビンの使用。 ５．該医薬組成物が１０から５０mg/kg/日の投与レベルを確保するようなピバガ ビン量を含む、請求の範囲第１項または２項に記載のピバガビンの使用。
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|---|---|---|---|
| IT97MI000456A IT1290003B1 (it) | 1997-03-03 | 1997-03-03 | Uso di pivagabina per preparare composizioni farmaceutiche |
| IT97A000456 | 1997-03-03 | ||
| PCT/EP1998/001279 WO1998038988A1 (en) | 1997-03-03 | 1998-02-25 | Use of pivagabin to prepare pharmaceutical compositions |
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| JP53816898A Pending JP2001513800A (ja) | 1997-03-03 | 1998-02-25 | 医薬組成物調製のためのピバガビンの使用 |
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| JP2010511615A (ja) * | 2006-11-30 | 2010-04-15 | セナークス、バイオファーマ、インコーポレーテッド | 中枢神経系障害用薬剤としてのピバガビンのジアルキルアミノアルキルエステル |
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| IT1202402B (it) * | 1977-06-01 | 1989-02-09 | Galzigna Lauro | Derivati idrofobici dell'acido 4-aminobutirrico |
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- 1997-03-03 IT IT97MI000456A patent/IT1290003B1/it active IP Right Grant
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- 1998-02-25 JP JP53816898A patent/JP2001513800A/ja active Pending
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- 1998-02-25 AU AU70317/98A patent/AU7031798A/en not_active Abandoned
- 1998-03-02 ZA ZA981729A patent/ZA981729B/xx unknown
- 1998-03-02 AR ARP980100917A patent/AR011907A1/es unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010511615A (ja) * | 2006-11-30 | 2010-04-15 | セナークス、バイオファーマ、インコーポレーテッド | 中枢神経系障害用薬剤としてのピバガビンのジアルキルアミノアルキルエステル |
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| AU7031798A (en) | 1998-09-22 |
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