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JP2001515046A - 成長ホルモン分泌促進物質 - Google Patents

成長ホルモン分泌促進物質

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Publication number
JP2001515046A
JP2001515046A JP2000509436A JP2000509436A JP2001515046A JP 2001515046 A JP2001515046 A JP 2001515046A JP 2000509436 A JP2000509436 A JP 2000509436A JP 2000509436 A JP2000509436 A JP 2000509436A JP 2001515046 A JP2001515046 A JP 2001515046A
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JP
Japan
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alkyl
aryl
mmol
alkylaryl
hydrogen
Prior art date
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Pending
Application number
JP2000509436A
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English (en)
Inventor
ジェフリー・アラン・ドッジ
ケネス・リー・ハウザー
マーク・ルイス・ヘイマン
スコット・アラン・ジョーンズ
チャールズ・アーサー・アルト
ヘンリー・アールマン・ブライアント
ジェフリー・ダニエル・コーエン
ジェイムズ・デンズモア・コップ
ウィリアム・ハーラン・グリットン
ルイス・ニコラウス・ジュンガイム
チャールズ・ウィリス・ルガー・ザ・サード
ブライアン・スティーブン・ミュール
アラン・デイビッド・パルコウィッツ
アンドリュー・マイケル・ラッツ
ゲイリー・アンソニー・ローズ
ロバート・ルイス・ロビー
ティモシー・アラン・シェパード
ケネス・ジェフ・スラッシャー
ウィリアム・ジョージ・トランクル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、哺乳類における内因性成長ホルモンレベルの調節に有用な新規化合物に関する。本発明はさらに、該化合物の合成に使用するための新規中間体、並びにこれらの合成において用いられる新規製造方法に関する。さらに、該化合物の投与を含む哺乳類を処置する方法も含まれる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の背景 成長ホルモンは、動物の下垂体の分泌タンパク質であり、その生物に対する広
範囲の発育効果を有する。成長ホルモンレベルの人工的操作は、治療上かなり有
効であることが示されている。ヒト成長ホルモンの補充は、ヒトにおける成長ホ
ルモン欠乏症およびそれに関連する病的状態の有効な処置であることが証明され
ている。この応用とは別に、成長ホルモンレベルを制御する能力にさらなる重要
性を与える成長ホルモンの新規で意義のある特性が研究によって解明されてきた
。例えば、最近の臨床的研究は、成長ホルモンの補充がヒトにおける老化の弊害
と闘うことにおいて有用かもしれないということを示している。動物における成
長ホルモンレベルの上昇によって除脂肪筋肉量が増加することが証明されている
。この後者の観察結果の或る１つの応用によって、より脂肪の少ない食肉製品を
より大量に生産し、またはより大きいおよび／またはより強い動物を生産するこ
とが可能となった。
【０００２】 成長ホルモンは、自然界において下垂体により産生するものであるが、成長ホ
ルモンの血流への分泌は、別のタンパク質、即ち成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ
）によって制御される。このホルモンもまた、当分野において、ソマトクリニン
、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、および成長放出ホルモン（ＧＲＨ）
として一般に知られている。
【０００３】 成長ホルモンの循環レベルを増加させる問題に対する解決手段には２つの方法
、即ち（１）生体におけるヒト成長ホルモンのレベルを直接的に増加させる、ま
たは（２）生体が本来持っている成長ホルモンを産生する傾向を増強する。後者
の方法は、ＧＲＦの補充により行うことができる。ＧＲＦは生体内で成長ホルモ
ンの循環レベルを増加させることが示されている（Rivierら，Nature（London）
，300：276（1982）。その構造的類縁体を含めて、ＧＲＦの成長ホルモン産生に
対する効果は広く研究されてきた。直接的な補充としてＧＲＦを使用することに
対する主な障害の１つは、生体内でのその短い寿命である。L．A．Frohmanら，J
ournal of Clinical Investigation，78:906（1986）。したがって、より強力な
および／またはより長く持続するＧＲＦ分子が、有効なヒトの治療薬または畜産
用の薬物の開発のために望まれる。
【０００４】 ＧＲＦの構造は様々な方法で修飾され、より長く持続するおよび／またはより
強力なＧＲＦ類縁体が得られている。Ｎ末端から最初の２９個のアミノ酸はＧＲ
Ｆの完全な活性を保持するに十分であることが示されている。Speissら，Bioche
mistry，21：6037（1982）。１つの方法は、ＧＲＦ分子の様々な領域に新規のＤ
−アミノ酸残基を導入することである。V．A．Lanceら，Biochemical and Bioph
ysical Research Communications，119：265（1984）；D. H. Coyら，Peptides ，8（suppl.１）: 49（1986）。別の方法は、Ｎ末端領域におけるペプチド結合 アイソスター（isosteres）の導入によってＧＲＦのペプチド骨格を修飾するこ とである。D．Tourwe，Janssen. Chim. Acta，3: 3（1985）；S. J. Hocartら，
Journal of Medicinal Chemistry，33: 1954−58（1990）。ＧＨＲＨの一連の非
常に活性な類縁体は、欧州特許公報第５１１,００３号（１９８２年１０月２８ 日発行）に記載されている。
【０００５】 ＧＨＲＨの作用以外にも、成長ホルモンを放出することが知られている様々な
経路がある。例えば、アルギニン、Ｌ−３,４−ジヒドロキシフェニルアラニン （Ｌ−ＤＯＰＡ）、グルカゴン、バソプレシン等の化学物質、およびインスリン
誘発性低血糖症、並びに睡眠や運動などの活動は、視床下部になんらかの様式で
作用し、ソマトスタチンの分泌の減少またはＧＨＲＨの分泌の増加のいずれかを
引き起こすことにより、成長ホルモンの下垂体からの放出を間接的に引き起こす
。
【０００６】 成長ホルモンのレベルの増加が望ましい場合において、外因性の成長ホルモン
を与えたり、またはＧＨＲＨもしくは成長ホルモンの産生または放出を刺激する
関連するペプチジル化合物を投与することにより、この問題は一般的に解決され
てきた。いずれの場合でも、ペプチジル的性質を有するが故に、注射による投与
を余儀なくされてきた。
【０００７】 ＧＨＲＨに関連した類縁ペプチジル化合物のような、内因性成長ホルモンの放
出を刺激する他の化合物が開発されてきた。これらのペプチドは、成長ホルモン
よりもかなり小さいとはいえ、依然として代謝的に不安定になりやすい。
【０００８】 ヘキサペプチドの成長ホルモン放出ペプチド−６（ＧＨＲＰ−６）は、ヒトを
含む多くの種において成長ホルモンの分泌をもたらす。このペプチドは、ペンタ
ペプチドであるＭet−エンケファリンにその構造が基づいている一連の合成ペプ
チドのうちの１つである。ＧＨＲＰは下垂体に特異的に結合するが、その結合に
は、オピオイド、ＧＨＲＨまたはソマトスタチンレセプターは関与しないことが
わかっている。
【０００９】 近年、この一連の化合物の非ペプチジル類縁体の開発にかなりの努力が注がれ
ている。成長ホルモン分泌促進物質と呼ばれるそのような化合物は、経口的バイ
オアベイラビリティーを有し、成長ホルモンの産生または放出を誘導し、ＧＨＲ
Ｈと共に協調してまたは相乗的に作用する。
【００１０】 代表的な成長ホルモン分泌促進物質は、米国特許第３,２３９,３４５号；米国
特許第４,０３６,９７９号；米国特許第４,４１１,８９０号；米国特許第５,２ ０６,２３５号；米国特許第５,２４８,８４１号；米国特許第５,３１０,７３７ 号；米国特許第５,３１０,０１７号；欧州特許公報第１４４,２３０号；欧州特 許公報第５１３,９７４号；ＰＣＴ特許公報ＷＯ９４/０７４８６；ＰＣＴ特許公
報ＷＯ９４/０８５８３；ＰＣＴ特許公報ＷＯ９４/１３６９６；米国出願第０８
/７０４,４９４号（１９９６年８月２０日出願），米国出願第０８/７００,２０
６号（１９９６年８月２０日出願），およびScience，260: 1640-1643（1993） に開示されている。
【００１１】 米国特許第５,２０６,２３５号（１９９３年４月２７日発行）は、以下の構造
式で示される一連のベンゾラクタム化合物を記載している。
【化４２】
【００１２】 これらの化合物は、成長ホルモン分泌レベルの上昇について、ヒトにおいて臨
床的な活性が実証されている。B. J. Gertz，Journal of Clinical Endocrinolo
gy and Metabolism，77: 1393-1397（1993）。
【００１３】 成長ホルモン分泌促進物質の別のグループは、ＰＣＴ特許公報ＷＯ９４/１３ ６９６（１９９４年６月２３日発行）に記載されている。これらの化合物は以下
の２つの構造式によって示される。
【化４３】
【化４４】
【００１４】 本発明は、成長ホルモン分泌促進物質としての活性を有する一連の化合物を提
供する。これらの化合物は、非ペプチジル性の化合物であり、したがって成長ホ
ルモン、成長ホルモン放出ホルモン、またはこれらタンパク質のいずれの類縁体
よりも代謝的に安定である。本発明で用いる化合物は、ヒトの医薬として、また
特にウシ、ブタ、ヒツジ、家禽および魚などの家畜用として好ましいものである
。
【００１５】 本発明は、式（Ｉ）：
【化４５】 Ｉ ［式中、ＡはＣ1−Ｃ6アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1− Ｃ6アルキル（Ｏ）Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｓ）Ｃ1−Ｃ 6 アルキルアリール、インドリル、インドリニル、チエニル、（Ｃ1−Ｃ6アルキ ル）チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフタニル、シクロヘキシル
、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）インドリル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ベンゾチエニル、（
Ｃ1−Ｃ6アルキル）ナフタニル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ベンゾフラニル、および
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）シクロヘキシルであり； ＢはＮＨ2、ＮＨＲ1、Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＨ2、Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＨＲ1、Ｃ 1 −Ｃ6アルキルアリールＮＨ2、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリールＮＨＲ1、Ｃ1−Ｃ6ア
ルキルシクロヘキシルＮＨ2、Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロヘキシルＮＨＲ1、Ｒ1− ピペリジン−３−イル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｒ1−ピペリジン−２−イル（Ｃ1 −Ｃ6アルキル）、Ｒ1−ピペリジン−４−イル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｒ1−キ ノリン−２−イル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｒ1−（２,４−ジヒドロキノリン−２
−イル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｒ1−イソキノリン−２−イル（Ｃ1−Ｃ6アルキ ル）およびＲ1−（２,４−ジヒドロイソキノリン−２−イル（Ｃ1−Ｃ6アルキル
）であり； Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（ＯＨ）、または Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル（ＯＨ）Ｒ2であり； Ｒ2はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｏ）Ｃ1−
Ｃ6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールまたはＣ1−Ｃ6アルキ ルアリールであり； ＸはＣ1−Ｃ6アルキリデニル、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）
であり； Ｖは
【化４６】 および
【化４７】 からなる群から選択され； ＷはＳ、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ2であり； ＹはＮまたはＣＨであり； ＺはＮまたはＣＨであり； Ｙ'はＮまたはＣＨであり； Ｚ'はＮまたはＣＨであり； Ｒ4およびＲ5は独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ6アルキ
ルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル
）2、またはＣ1−Ｃ6アルキルＣＯＲ7であり； Ｒ7は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモプロリン 、またはプロリンであり； Ｄは水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｏ）（ＣＯ）Ｃ1−Ｃ6アル
キル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｏ）（ＣＯ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、Ｃ1−Ｃ6ア ルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｏ）Ｒ6、Ｃ1−Ｃ6アルキル
（ＯＨ）、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ1−Ｃ6アルキルＲ6、アリール、（
Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｎ ＨＳＯ2（アリール）であり； Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、ナフチル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリ ール、アセチル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）
、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アリー ル、ＮＨ（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ 1 −Ｃ6アルキル）、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＮＨ
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール）、ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ 6 アルキルアリール）、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキ ル）、ＮＨ（ナフチル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル） （アリール）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール）、Ｏ（Ｃ 1 −Ｃ6アルキル）、Ｏ（アリール）、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール）、ピペリ
ジニル、ピペリジニル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ピペリジニル−Ｃ
（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール）、ピペリジニル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1− Ｃ6アルキル）2、ピペリジニル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（アリール）
、ピロリジニル、ピロリジニルＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）−、ピロリジニルＣ（
Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−、ピロリジニルＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル）2−、ピロリジニルＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール）−、ピロリ ジニルＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アリール−、ピロリニル、モルホリノ
、ヘキサメチレンイミノ、ヘプタメチレンイミノ、キノリニル、２,４−ジヒド ロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、２,４−ジヒドロイソキ
ノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル、プロリ ン、ホモプロリン、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チ
ロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、アスパラギ
ン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リシン、アルギニン、グルタミン、ヒスチ
ジン、システイン、およびメチオニンからなる群から選択されるアミノ酸、また
は
【化４８】 からなる群から選択される窒素含有ヘテロ環であり； Ｅは水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、（アリ
ール）Ｃ（Ｏ）ＮＲ6、（アリール）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ1− Ｃ6アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）アリール 、ナフチル、Ｃ1−Ｃ6アルキルナフチル、Ｃ（Ｏ）ナフチル、Ｃ1−Ｃ6アルキル
Ｃ（Ｏ）ナフチル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルヘテロアリール、Ｃ（Ｏ
）ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）ヘテロアリール、インダニル、Ｃ 1 −Ｃ6アルキルインダニル、Ｃ（Ｏ）インダニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）イ
ンダニル、シクロアルキルであり； またはＤとＥが一緒になってインダニル、フルオレニル、またはシクロアルキ
ルを形成し； Ｇは水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、および
Ｃ1−Ｃ6アルケニルであり； Ｊは水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、およびＣ1−Ｃ6アルキルアリールで
あり； Ｌは水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ6アルキル、アリール、Ｃ1 −Ｃ6アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6アル ケニル、−Ｆ、および−ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｏ
−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ6である］ で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物に関する。
【００１６】 本発明はさらに、式（Ｉ）で示される化合物を、単独で、または他の成長ホル
モン分泌促進化合物および／または適当な骨再吸収拮抗剤と組み合せて含有する
医薬製剤、並びに少なくとも哺乳類における成長ホルモンの内因性レベルの増加
のための該化合物および／または製剤の使用に関する。
【００１７】 本発明はさらに、内因性成長ホルモンの増加によって調節し得る生理学的状態
の処置または予防のための方法であって、その処置を必要とする動物に有効量の
式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。
【００１８】 本発明はさらに、式（ＩＡ）：
【化４９】 ＩＡ で示される化合物に関する。
【００１９】 本発明はさらに、式（ＩＢ）：
【化５０】 ＩＢ で示される化合物に関する。
【００２０】 本発明はさらに、式（Ｉａ'）：
【化５１】 [式中、Ｅは前記と同意義である］ で示される化合物に関する。
【００２１】 さらに、式（Ｉ）の化合物の製造におけるキラル中間体として有用な、式（Ｚ
Ｚ）および式（ＺＺＺ）：
【化５２】 ＺＺ
【化５３】 ＺＺＺ [式中、Ｅは前記と同意義である］ で示される化合物も提供される。
【００２２】 本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【００２３】 本実施例で使用する用語および略語は、特記しない限り、それらの通常の意味
を有する。例えば、「℃」は摂氏温度を意味し；「Ｎ」は規定のまたは規定度を
意味し；「mmol」はミリモルまたはミリモル数を意味し；「ｇ」はグラムまたは
グラム数を意味し；「ｍL」はミリリットルまたはミリリットル数を意味し；「 Ｍ」はモル濃度のまたはモル濃度を意味し；「ＭＳ」は質量分析法を意味し；「
ＦＤＭＳ」はフィールドデソープション質量分析法を意味し；「ＵＶ」は紫外線
分光法を意味し；「ＩＲ」は赤外線分光法を意味し；そして「ＮＭＲ」は核磁気
共鳴法を意味する。
【００２４】 本明細書で使用する「Ｃ1−Ｃ6アルキル」なる語は、直鎖または分岐鎖の、１
価の、炭素原子１〜６の飽和脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、およ
びヘキシルが含まれるがこれらに限られない。「Ｃ1−Ｃ6アルキル」は、その定
義内に「Ｃ1−Ｃ4アルキル」なる語を含む。
【００２５】 本明細書において使用する「シクロアルキル」なる語は、炭素原子１〜６の環
化した鎖を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシ
クロヘキシルが含まれるがこれらに限られない。
【００２６】 「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００２７】 「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ」は、酸素原子に結合した、１〜６個の炭素原子を有す
る直鎖または分岐鎖のアルキル鎖を意味する。典型的なＣ1−Ｃ6アルコキシ基に
は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキ
シ、ペントキシ等が含まれる。「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ」なる語は、その定義内に
「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ」なる語を含む。
【００２８】 「Ｃ2−Ｃ6アルカノイル」は、カルボニル部分を介して結合した１〜５個の炭
素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル鎖を意味する。典型的なＣ2−Ｃ6ア
ルカノイル基には、エタノイル（アセチルとも呼ばれる）、プロパノイル、イソ
プロパノイル、ブタノイル、t−ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル等が 含まれる。
【００２９】 「Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル」は、炭素原子１〜６の、直鎖または分岐鎖の、２
価の飽和脂肪族鎖を意味し、メチレニル、エチレニル、プロピレニル、イソプロ
ピレニル、ブチレニル、イソブチレニル、ｔ−ブチレニル、ペンチレニル、イソ
ペンチレニル、ヘキシレニル等が含まれるがこれらに限られない。
【００３０】 「アリール」なる語は、芳香族環またはフェニル、ナフチル、ビフェニルを含
む環、および１〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員の芳香族基（「ヘテロアリ
ール」）を意味し、場合により、それらのすべては、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＯＣ 1 −Ｃ6アルキル、−ＯＣＦ3、アミド、ＮＨアミド、カルボキシアミド、スルホ ンアミド、ＮＨスルホンアミド、イミド、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、ク
ロロ、フルオロ、トリ（クロロまたはフルオロ）メチル、シアノなどが含まれる
１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。芳香族環は、安定な構造を
もたらすいずれかの炭素原子またはヘテロ原子において結合することができる。
３,４−メチレンジオキシフェニルはここに含まれる。
【００３１】 「ヘテロ環」なる語は、飽和または不飽和の、炭素原子と窒素、酸素または硫
黄からなる群から選択される１〜４のへテロ原子からなる、安定な５〜７員の単
環のまたは７〜１０員の二環式のヘテロ環を意味し、窒素および硫黄ヘテロ原子
が場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子が場合により四級化されて
いてもよく、上記で定義したいずれかのへテロ環がベンゼン環と融合している二
環式基を含む。ヘテロ環は、安定な構造をもたらすいずれかのヘテロ原子または
炭素原子において結合することができ、場合により、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＯＣ 1 −Ｃ6アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオロ、またはトリ（クロロ
またはフルオロ）メチルなどからなる群から選択される１またはそれ以上の置換
基で置換されていてもよい。
【００３２】 本明細書で使用する「カルボキシ保護基」なる語は、化合物の他の官能基を反
応させている間に、カルボキシ官能基をブロックまたは保護するために通常用い
られるカルボキシ基の置換基を意味する。このような保護基の例には、メチル、
エチル、p−ニトロベンジル、p−メチルベンジル、p−メトキシベンジル、３,４
−ジメトキシベンジル、２,４−ジメトキシベンジル、２,４,６−トリメトキシ ベンジル、２,４,６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３,４−メ チレン−ジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４,４'−ジメトキシ−ベンズヒド
リル、２,２',４,４'−テトラメトキシベンズヒドリル、ｔ−ブチル、t−アミー
ル、トリチル、４−メトキシトリチル、４,４'−ジメトキシトリチル、４,４', ４''−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロパン−２−イル、トリメチルシ
リル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェナシル、２,２,２−トリクロロエチル、
２−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、p−トルエンスルホニルエチル 、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチ
ルシリルメチル）プロパン−１−エン−３−イルなどが含まれる。本発明を実施
するための好ましいカルボキシ保護基は、メチルまたはエチルである。これらの
基のさらなる例は、E. Haslam（前掲）第５章および T.W. Greeneら（前掲）第 ５章に記載されている。
【００３３】 本明細書で使用する「アミノ保護基」は、その化合物の他の官能基を反応させ
ている間にアミノ官能基をブロックまたは保護するために通常用いられる置換基
を意味する。そのようなアミノ保護基の例には、ホルミル、トリチル、フタルイ
ミド、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル
、およびウレタンタイプのブロッキング基、例えばベンジルオキシカルボニル、
４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル
、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボ
ニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボ
ニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２,４−ジクロロベンジルオキシ カルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシ
カルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシ
カルボニル、n−ブトキシカルボニル、（ＮＢoc）ｔ−ブトキシカルボニル、１,
１−ジフェニルエタン−１−イルオキシカルボニル、１,１−ジフェニルプロパ ン−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロパン−２−イルオキシカルボ
ニル、２−（ｐ−トルイル）−プロパン−２−イルオキシカルボニル、シクロペ
ンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シ
クロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニ
ル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホ
ニル）−エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、
２−（トリフェニルホスフィノ）−エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシ
−カルボニル（ＦＭＯＣ）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、ア
リルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパン−１−エニル
オキシカルボニル、５−ベンズイソキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキ
シベンジルオキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２−
エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４
−（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル
、１−ピペリジルオキシカルボニルなど；ベンゾイルメチルスルホニル基、２−
ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィンオキシドおよび同様のアミ
ノ保護基。
【００３４】 使用するアミノ保護基は、誘導されたアミノ基が、その中間体分子の他の位置
における後の反応の条件に対して安定である限り厳密なものではなく、他のいず
れかのアミノ保護基を含んでいる分子の残部を分解することなく、適当な時点で
選択的に脱離し得る。本発明の実施のための好ましいアミノ保護基は、ｔ−ブト
キシカルボニル（ＮＢoc）である。上記の用語によって言及される基のさらなる
例は、E．Haslam、Protective Groups in Organic Chemistry、（J.G.W. McOmie
編、1973）第２章；および T.W. Greeneおよび P.G.M. Wuts、Protective Group
s in Organic Synthesis（1991）第７章に記載されている。
【００３５】 「脱離基」（Ｑ）なる語は、求核置換反応における求核原子の攻撃により炭素
原子から脱離する原子の集団を意味する。適当な脱離基には、ブロモ、クロロ、
およびヨード、ベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、およびト
ルエンスルホニルオキシが含まれる。「脱離基」（Ｑ）なる語には、活性化基が
含まれる。
【００３６】 本明細書で使用する「活性化基」なる語は、それが結合しているカルボニル基
（−Ｃ＝Ｏ）と一緒にした場合、その基が存在しない例えば遊離酸での反応の場
合と比べて、より一層アシル化反応に加わり易い脱離基を意味する。このような
活性化基は当業者にはよく知られており、例えば、サクシンイミドオキシ、フタ
ルイミドキシ、ベンゾトリアゾリルオキシ、アジド、または−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ4 −Ｃ7アルキル）が挙げられよう。
【００３７】 本発明の方法において使用する化合物は、１またはそれ以上の不整中心を有す
るであろう。これらのキラル中心の結果として、本発明の化合物は、ラセミ体と
して、エナンチオマーの混合物として、および個々のエナンチオマーとして、ま
たジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物として存在する。すべての
不整形態、個々の異性体およびその組み合せは、本発明の範囲内である。
【００３８】 有機化学において通常使用される、本明細書で使用する「Ｒ」および「Ｓ」な
る語は、キラル中心の特定の立体配置を意味する。「Ｒ」（レクタス）なる語は
、最も優先順位の低い基に向かう結合の方向から見たときに、基の優先順位（最
も高い方から次に高いものへ）が時計回りの関係になっているキラル中心の配置
を意味する。「Ｓ」（シニスター）なる語は、最も優先順位の低い基に向かう結
合の方向から見たときに、基の優先順位（最も高い方から次に高いものへ）が時
計と反対回りの関係になっているキラル中心の配置を意味する。基の優先順位は
それぞれの原子番号（原子番号が小さくなる順序で）に基づく。優先順位の部分
的なリストおよび立体化学の議論は、Nomenclature of Organic Compounds: Pri
nciples and Practice、（J.H. Fletcherら編、1974）103-120頁に記載されてい
る。
【００３９】 （Ｒ）−（Ｓ）系に加え、古いＤ−Ｌ系もまた、絶対配置を示すために特にア
ミノ酸関して本明細書において使用する。この系では、Fischerの投影式を、主 鎖の１番の炭素が一番上にくるような方向に向ける。接頭辞「Ｄ」は、官能（決
定）基がキラル中心の炭素原子の右側にある異性体の絶対配置を示すために使用
し、「Ｌ」は、それが左側にある異性体の絶対配置を示すために使用する。
【００４０】 ある１つの光学異性体をそのエナンチオマーに対して選択的に製造するために
、数多くの経路が利用できる。例えば、エナンチオマーの混合物を製造した後、
２つのエナンチオマーを分離することができる。ラセミ混合物（即ちエナンチオ
マーの混合物）を個々のエナンチオマーに分割するのに一般に用いられる方法は
、光学活性な酸または塩基と最初に塩を形成することによってエナンチオマーを
ジアステレオマーに変換するというものである。次いで、これらのジアステレオ
マーを溶解度の差異、分別結晶、クロマトグラフィーなどを用いて分離すること
ができる。エナンチオマー混合物の分割に関するさらなる詳細は、J. Jacquesら
、Enantiomers, Racemates, and Resolutions, (1991）に見つけることができよ
う。
【００４１】 本発明に好ましい化合物は、式中、 Ａが、
【化５４】 であり； Ｂが
【化５５】 であり； ＪがＨであり； ＧがＨであり； ＸがＮＨであり； Ｖが
【化５６】 であり； Ｅが
【化５７】 であり； Ｄが−Ｃ（Ｏ）Ｒ6（式中、Ｒ6は１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−
メチル−１−ピペリジニル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、
【化５８】 であり； ＬがＨまたはＣＨ3である、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る 塩もしくは溶媒和物である。
【００４２】 好ましい化合物には、以下の式（Ｉｄ）：
【化５９】 Ｉｄ で示される化合物が含まれる。
【００４３】 さらに、好ましい化合物は、上記の式（ＩＡ）および（ＩＢ）で示される化合
物である。
【００４４】 以下のいずれかの合成手順の間に、関係するいずれかの分子に存在する影響を
受けやすいまたは反応性のある基を保護することが、必要であるかまたは望まし
いことがあるだろう。これは、上記の慣用の保護基を用いることによって行うこ
とができる。
【００４５】 本発明の化合物は、多くの経路によって製造することができ、その大部分は当
業者に知られている。式（Ｉ）の化合物の合成において用いようとする工程の具
体的な順序は、合成しようとする化合物、使用する出発物質、および様々な置換
された部分の相対的な不安定性に依存する。そのような合成経路の例は、以下の
反応式Ｉ〜ＩＶおよび実施例に示されよう。
【００４６】 本発明の化合物の１つの合成経路を以下の反応式Ｉに示す。式（ＩＶ'）およ び（ＩＶ）の化合物は商業的に入手可能であるか、または当分野で知られた方法
を用いて製造し得る。式（ＩＶ）の化合物は、塩化チオニルまたは塩化オキサリ
ルを用い、標準的な方法によって製造した中間体の酸クロリドを経て、式（ＩＶ
'）の化合物から製造し得る。得られた酸クロリドを、Ｎ−ブロモサクシンイミ ドのような臭素源で処理した後、エタノールで酸クロリドをクエンチし、式（Ｉ
Ｖ）の化合物を得る。式（ＩＶ）の化合物に存在する臭素基は、実際には、本明
細書において定義したいずれかの適当な脱離基（Ｑ）であろう。この製造を以下
の反応式ＩＡに示す。反応式ＩＡ
【化６０】 式中、Ｒは上で式（Ｉ）の化合物において定義されたＥである。
【００４７】 出発物質にはさらに、商業的に入手可能な、または当分野で容易に知られてい
る技術を用いて常套的に合成し得る、式（Ｖ）の化合物が含まれる。式（ＩＶ）
の化合物を、当分野で知られた方法によって式（Ｖ）（４−ニトロイミダゾール
）の化合物とカップリングさせ、式（ＩＩｂ'）の化合物を製造することができ る。これらの化合物のカップリングに用いる適当な手段には、式（ＩＶ）の化合
物を有機または無機の塩基で処理し、次いで式（ＩＶ）のブロモ化合物と反応さ
せることが含まれる。標準的な有機塩基には、トリアルキルアミン、カリウムヘ
キサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロ
ピルアミド、炭酸カリウムなどが含まれる。本発明の実施に好ましいのは、ジメ
チルホルムアミド中の水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムである。次いで、式
（ＩＩｂ'）の化合物を、水酸化リチウムを用いて脱保護して式（ＩＩｂ）の化 合物を得るが、他の脱保護試薬もこの反応に使用することができる。そのような
脱保護試薬には、標準的なけん化剤、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、および水酸化リチウムが含まれる。
【００４８】 式（ＩＩｂ）の実質的に純粋な（Ｒ）エナンチオマーもまた、本明細書の一部
を構成する米国特許第５,３４４,９３７号および同第５,３８０,８６６号に記載
された方法によって合成することができる。
【００４９】 次いで、式（ＩＩｂ）の化合物を、適当な条件下、式（ＶＩ）の化合物により
対応するアミドに変換して式（ＩＩａ）の化合物を製造する。通常、式（ＶＩ）
の第一級または第二級アミンのアミド化は、当分野でよく知られた多くの方法に
よって行うことができ、その方法では、より良好な脱離基を形成するための酸の
活性化が最初の工程である。これに適している活性化基も当分野で知られており
、ジシクロヘキシカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）とヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（ＨＯＢＴ）、塩化オキサリル、塩化チオニル、ＰyＢＯＰ（商標）（ベン ゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロ
ホスフェート）などが含まれる。本発明の実施に好ましいのはヒドロキシベンゾ
トリアゾール（ＨＯＢＴ）である。次いで、得られた式（ＩＩａ）の化合物のニ
トロ基を、いずれかの適当な手段を用い、適当な還元剤を用いてアミノ基に還元
し得る。本発明の実施に好ましいのは、水素および５％パラジウム炭素を用いる
接触還元である。式（ＩＩ）の化合物は、この還元反応により生じる。
【００５０】 これらの反応において使用する好ましい反応温度の範囲は、−４０℃〜１５０
Ｃであり、最も好ましくは１０〜４０℃である。これらの反応は、特定の化合物
をその製造後に単離することなく、in situで便利に行うことができる。
【００５１】 これらの反応の例を、以下の反応式Ｉに示す。反応式Ｉ
【化６１】 式中、Ｒは前記で定義したＥを示し、Ｒ2Ｒ1Ｎは前記で定義したＲ6である。
【００５２】 式（Ｉ）の化合物の全合成のさらなる部分を、以下の反応式ＩＩに示す。この
合成の代表的な出発物質は、式（ＩＩＩｂ'）の化合物であり、これはアミノ酸 Ｏ−セリンの化学的に保護された形態である。化学的保護とは、アミノ−および
カルボキシ−官能基の両方が、この分子のさらなる反応を促進させるために適当
に保護されていることを意味する。そのような保護反応は当業者に知られており
、他の適当な出発物質に応用することができる。式（ＩＩＩｂ'）の中間体は商 業的に入手可能かまたはアミノ酸の標準的な合成により製造し得る。そのような
合成は、当業者によく知られており、例えば、Chemistry and Biochemistry of
amino Acids、（G. C. Chapman編、1985）に記載されている。保護されたアミノ
基は、トリフルオロ酢酸および塩化メチレンを用いて特異的に脱保護し、このア
ミノ官能基とのさらなる反応を可能にすることができる。この脱保護反応により
、式（ＩＩＩｂ)の化合物が生じる。
【００５３】 次いで、式（ＩＩＩｂ）の化合物を、式（Ｘ）のアミノ保護化合物によりＮ−
アシル化して式（ＩＩＩａ'）の化合物を製造し得る。このＮ−アシル化反応の のための適当な活性化剤は当分野において知られており、ＤＣＣ、ＨＯＢＴ、Ｅ
ＤＣ、および塩化オキサリルが含まれる。本発明の実施に好ましいのは、ＨＯＢ
Ｔである。式（Ｘ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、または適当に入手
し得る出発物質から容易に製造される。次いで、式（ＩＩＩａ'）の化合物に存 在する保護されたカルボキシ基を、典型的には水酸化リチウムを用いて選択的に
脱保護して式（ＩＩＩ）の化合物を製造する。出発物質（ＩＩＩｂ'）が２−Ｎ Ｂoc−アミノ−ペンタン酸メチルエステルである式（ＩＩＩ）の化合物もまた、
反応式ＩＩに記載された経路によって製造し得る。
【００５４】 次いで、式（ＩＩＩ）の化合物を、水素とパラジウム触媒による式（ＩＩｂ' ）の還元から製造した化合物と、カップリング反応を用いてカップリングさせて
、式（Ｉａ）の化合物を製造する。このＮ−アシル化に典型的な試薬もまた、当
分野において知られており、ＤＣＣおよびＨＯＢＴが含まれ、本発明の実施にお
いて用いるカップリングの好ましい方法である。次いで、式（Ｉａ）の化合物を
カルボキシ基において選択的に脱保護し、この部位で式（ＶＩ）の化合物とカッ
プリングさせた後、さらにアミノ基を脱保護して式（Ｉａ）の化合物を製造する
。これらの脱保護およびカップリング反応に適当な試薬は後述されており、当分
野において知られている。式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物に包含され
、薬学的に活性である。
【００５５】 これらの反応において使用する好ましい反応温度の範囲は、−４０℃〜１５０
℃の間であり、最も好ましい範囲は１０℃〜４０℃である。これらの反応は、特
定の化合物をその製造後に単離することなく、in situで便利に行うことができ る。
【００５６】 別法として、式（ＩＩａ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物とカップリングし
て中間体を得、これを脱保護して式（Ｉａ）の化合物を得ることができる。
【００５７】 代表的な反応を以下の反応式ＩＩに示す。反応式ＩＩ
【化６２】
【００５８】反応式ＩＩ（続き）
【化６３】 式中、Ｒは前記で定義したＥであり、Ｒ2Ｒ1Ｎは、前記で定義したＲ6と同意義 である。
【００５９】 別の合成反応式を以下の反応式ＩＩＩに示す。式（ＶＩＩ）の化合物（５−ニ
トロベンズイミダゾール）は、商業的に入手可能であるか、または当分野で知ら
れた試薬を用いて便利に製造することができる。式（ＶＩＩ）の化合物を、後述
するカップリング試薬を用いてアルキル反応において式（ＩＶ）の化合物とカッ
プリングさせる。カルボキシ官能基が保護された式（ＶＩＩＩ'）の化合物を製 造する。次いで、この保護基を、典型的には水酸化リチウムを用いて前記のよう
に脱離した後、式（ＸＩＩ）の化合物とカップリングさせる。次いで、得られた
式（ＶＩＩＩ）の化合物のニトロ基を還元した後、式（ＩＩＩ）の化合物とカッ
プリングさせる。次いで、得られた式（Ｉｂ'）の化合物を、脱保護して式（Ｉ ｂ）の化合物を得る。式（Ｉｂ）の化合物は式（Ｉ）に包含され、薬学的に活性
である。これらの反応を以下の反応式ＩＩＩに示す。
【００６０】反応式ＩＩＩ
【化６４】
【００６１】 さらに、式（Ｉ）の化合物のさらなる代表的な合成を以下の反応式ＩＶに示す
。出発物質である式（ＩＸ）の化合物（３−アミノ−ニトロベンゼン）は、商業
的に入手可能である。最初に式（ＩＸ）の化合物を、前記の手段により式（ＩＶ
）の化合物とカップリングさせる。次いで、得られた式（ＸＩ'）の化合物を脱 保護したのち、式（ＸＩＩ）の化合物とカップリングさせて式（ＸＩ）の化合物
を得る。次いで、式（ＸＩ）の化合物を還元し、Ｎ−アシル化反応において式（
ＩＩＩ）の化合物とさらにカップリングさせる。次いで、得られた式（Ｉｃ'） の化合物を脱保護して式（Ｉｃ）の化合物を得る。これらの反応の条件は、既に
議論されている。式（Ｉｃ）の化合物は、式（Ｉ）に包含され、薬学的に活性で
ある。
【００６２】反応式ＩＶ
【化６５】
【００６３】 上に記載した反応式に加え、式（Ｉ）の化合物の製造のためのエナンチオ選択
的プロトコルを用いることができる。典型的には、出発物質において所望の配置
で存在するキラル中心を維持するような合成反応様式を選択する。好ましい反応
式は、生成物の９５％以上が所望のエナンチオマーである化合物を通常生ずるも
のである。以下の反応式Ｖにおいて、Ｒ−置換のフェニルは、上記式（Ｉ）の化
合物において記載された置換基Ｅを表す。
【００６４】反応式Ｖ
【化６６】
【００６５】 以下の議論は、反応式Ｖに記載された反応に関するものである。特に、式（Ｉ
）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物の反応については、上記の反応式Ｉの
議論において記載したとおりである。
【００６６】 式（ＩＶ）の化合物は、水素化ナトリウムのような塩基を用いて標準的な方法
により式（ＩＩＩ）の化合物をアルキル化した後、ヨウ化メチルのような求電子
試薬で処理することによって製造し得る。この反応に好ましい塩基にはナトリウ
ム−、リチウム−、またはカリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプ
ロピルアミド、および水素化ナトリウムが含まれる。好ましいメチル化剤にはハ
ロゲン化メチルまたは、トシラート、メシラートのような適当な脱離基を有する
いずれかのメチル基などが含まれる。
【００６７】 式（Ｖ）の化合物は、当分野において知られた標準的なけん化条件を用いる、
式（ＩＶ）の化合物の加水分解によって製造し得る。この変換に適当な試薬には
、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムが含まれる。得られたカルボン酸は、
塩化チオニルまたは、好ましくは塩化オキサリルを用いる標準的な方法によって
酸クロリドに変換し得る。次いで、酸クロリドを（４Ｒ、５Ｓ）−（＋）−４−
メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジノンのようなキラル補助剤のリチウム
塩と反応させて、シリカゲルクロマトグラフィーにより容易に分離される式（Ｖ
）および（ＶＩ）の化合物を得ることができる。
【００６８】 式（ＶＩＩ）の化合物は、水酸化リチウムのような塩基性条件下でキラル補助
剤を除去することにより製造することができる。オキサゾリジノンタイプのキラ
ル補助剤を脱離するための当分野において知られた他の試薬をこの変換に使用す
ることができる。これらには、リチウム水酸化物／ヒドロペルオキシド条件、還
元/酸化プロトコル、アルキル硫黄置換、およびアミノ基転移が含まれる。
【００６９】 式（ＶＩＩＩ）の化合物は、当分野において知られた標準的な方法により、式
（ＶＩＩ）の化合物から製造し得る。塩化オキサリルまたは塩化チオニルを用い
る酸クロリドの形成、次いで適当な置換アミン（ＮＲ2）との反応によって式（ ＶＩＩＩ）の化合物を得る。
【００７０】 水素とパラジウム炭素を用いる式（ＶＩＩＩ）の化合物の還元により式（ＩＸ
）の化合物を製造し得る。ニトロ基の還元に用いることができる当分野において
知られた他の方法には、塩化スズ（ＩＩ）、酸性溶液中の鉄、硫酸第一鉄とアル
カリ水溶液、活性化アルミナ、および硫化ナトリウムの使用が含まれる。次いで
、得られた式（ＶＩＩａ）の４−アミノイミダゾール化合物を、ジペプチドの活
性化エステルを形成した後アミン（ＶＩＩａ）と反応させる標準的なペプチドカ
ップリング条件下で、適当なジペプチド酸（式（ＩＩＸ）の化合物）と直接反応
させる。アミド形成に適当な条件には、ＨＯＢＴとの、ＤＣＣ、ＥＤＣが含まれ
る。式（ＩＩＸ）の化合物は、当分野において知られているＤ−ベンジルオキシ
セリン、Ｄ−トリプトファン、およびＤ−２−アミノ−５−フェニル−ペンタン
酸などの非天然Ｄ−アミノ酸のメチルエステルから製造し得る。ＤＣＣ/ＨＯＢt
を用いるアミノ酸の活性化エステルの形成、次いでＮ−Ｂoc−アミノイソ酪酸と
の反応が関わる標準的なカップリングプロトコルによって、式（ＩＩＸ）のジペ
プチド酸は得られる。
【００７１】 式（ＩＸ）の化合物のＢoc保護基は、酢酸中の塩酸または酢酸エチル、トリフ
ルオロ酢酸、テトラメチルヨードシラン、塩化アルミニウム、ジオキサン中の硫
酸、およびメタンスルホン酸などの標準的な酸性条件下で脱離し得る。
【００７２】 式（Ｉ）のジアステレオマー化合物を製造するためのさらなる方法では、キラ
ル相を用いるクロマトグラフィーを使用する。そのような製造の例は、後述する
実施例パート６に見られよう。
【００７３】 本発明の実施に好ましいのは、表示された立体化学が２つのキラル中心におい
て（Ｒ,Ｒ）である式（Ｉ）の化合物である。この好ましい立体化学の例は、上 記の式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物で示される。
【００７４】 キラル中間体を製造するための２つのさらなる反応式を、以下の反応式ＶＡお
よびＶＢに示す。反応式ＶＡに記載したように、Ｂocなどの適当な保護基との反
応によって、光学的に純粋なアリールグリシンアミノ酸をアミノの位置で保護す
ることができる。Ｂoc保護された中間体の、ヨウ化メチルなどの標準的なメチル
化試薬との反応により、対応するフェノール性メチルエーテルを得ることができ
る。カルボキシアミドは、標準的なカップリング法を用いて、ジメチルアミン、
ピロリジンまたは４−メチルピペリジンなどのアミンとのカップリングにより製
造し得る。本発明に好ましいカップリング剤は、ジエチルシアノホスホラン（Ｄ
ＥＣＰ）、トリエチルアミンおよび０℃の該アミンである。トリフルオロ酢酸を
用いるのが好ましい標準的酸性条件下で、Ｂoc保護基を脱離することができる。
所望の４−ニトロイミダゾール化合物は、遊離のアミンと１,４−ジニトロイミ ドゾールとの反応により、キラルＨＰＬＣでの測定により光学的に純粋な化合物
を得ることができる。そのようなキラル中間体を反応式ＩおよびＩＩに記載され
ているように処理してジアステレオマー的に純粋な生成物を得ることができる。
例えば、反応式ＶＡまたはＶＢに記載の、キラルなニトロイミダゾールを、パラ
ジウム触媒による水素化のような標準的な条件下で還元し、対応のキラルなアミ
ノ中間体ＩＩを得ることができる。次に、このような中間体をタイプＩＩＩの化
合物と前記と同様にカップリングしてキラルな中間体を得、これを脱保護してジ
アステレオマー的に純粋な式（Ｉａ）の化合物を得ることができる。
【００７５】反応式ＶＡ
【化６７】
【００７６】反応式ＶＢ
【化６８】
【００７７】 本発明の化合物を製造するためのさらなる方法およびそれに対応する合成反応
式を以下の反応式ＶＩに示す：反応式ＶＩ
【化６９】
【００７８】 式（Ｉ）の薬学的に活性な化合物には、少なくとも、上記の式（ＩＡ）、（Ｉ
Ｂ）、（Ｉｄ）および（Ｉａ'）の化合物が含まれる。
【００７９】 式（Ｉ）の化合物は、成長ホルモン分泌促進活性について便利にスクリーニン
グすることができる。典型的なアッセイは、カルチャーにおいて確立させた下垂
体細胞を用い、次いで式（Ｉ）の種々の化合物を加え、成長ホルモンのレベルを
しかるべく測定することができる。成長ホルモンレベルは、当業者に知られた様
々なラジオイムノアッセイ法を用いて計算することができる。成長ホルモン分泌
促進活性についての化合物のスクリーニングは、高処理量のスクリーニング用に
便利にスケールアップすることができる。
【００８０】 本発明はさらに、式（Ｉ）で定義される化合物の薬学的に許容し得る塩を用い
る方法を包含する。通常は中性であるが、本発明の化合物は十分に酸性の、十分
に塩基性の、または両方の官能基を有することができ、多くの無機の塩基および
無機および有機の酸のいずれかと、しかるべく反応させて薬学的に許容し得る塩
を形成することができる。
【００８１】 本明細書中で使用する「薬学的に許容し得る塩」なる語は、生体に対して実質
的に非毒性の、式（Ｉ）で示される化合物の塩を意味する。典型的な薬学的に許
容し得る塩には、本発明の化合物と、薬学的に許容し得る鉱酸もしくは有機酸ま
たは無機塩基との反応により製造された塩が含まれる。そのような塩は、酸付加
塩および塩基付加塩として知られている。
【００８２】 酸付加塩を形成するのに通常用いられる酸は、無機の酸、例えば塩酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など、および有機の酸、例えばｐ−トルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭
酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などである。そのような薬学上許容さ
れ得る塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン
酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物
、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、ア
クリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸
塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマ
ル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,６−二酸塩、安
息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロ
キシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンス
ルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエ
ン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレ
ン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、メシラートなどである。好ましい薬学的
に許容され得る酸付加塩は、塩酸および臭化水素酸などの鉱酸、およびマレイン
酸およびメタンスルホン酸などの有機酸とともに形成される塩である。
【００８３】 アミン基の塩には、アミノ窒素がアルキル、アルケニル、アルキニルまたはア
ルアルキル部分などの適当な有機の基を有する第四級アミン塩も含まれる。
【００８４】 塩基付加塩には、無機の塩基、例えばアンモニウム、アルカリまたはアルカリ
土類金属の水酸化物塩、炭酸塩、炭酸水素塩などから誘導されるものが含まれる
。したがって、本発明の塩の製造に有用なこのような塩基には、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなど
が含まれる。カリウムおよびナトリウム塩の形態が特に好ましい。
【００８５】 本発明のいずれかの塩の一部を形成する特定の対イオンは、その塩が全体とし
て薬理学的に許容し得るものであり、その対イオンが全体としてのその塩にとっ
て望ましくない性質を付与しない限りは、重要な性質のものではないということ
は理解されよう。
【００８６】 本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る溶媒和物を用いる方
法を包含する。式（Ｉ）の化合物の多くは、水、メタノール、エタノールおよび
アセトニトリルなどの溶媒と組み合せて、対応する水和物、メタノレート、エタ
ノレートおよびアセトニトレートなどの薬学的に許容し得る溶媒和物を形成する
ことができる。
【００８７】 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得るプロドラッグを用いる
方法も包含する。プロドラッグは、化学的に修飾され、その薬物の作用部位にお
いて生物学的に不活性であり得るが、１またはそれ以上の酵素またはその他の生
体内の過程により、本来の生物学的に活性な形態に分解または修飾され得る薬物
である。このプロドラッグは、もとの薬物とは異なる薬動力学的プロファイルを
有し、粘膜上皮からのより容易な吸収、より良好な塩の形成または溶解性、また
は改善された全身的安定性（例えば、血漿半減期の増加）を可能にする。
【００８８】 典型的には、そのような化学的修飾には以下のものが含まれる： １）エステラーゼまたはリパーゼが分解し得るエステルまたはアミド誘導体； ２）特異的または非特異的プロテアーゼが認識し得るペプチド；または ３）プロドラッグ形態または修飾されたプロドラッグ形態の膜選択により、作用
部位で蓄積する誘導体；または上記１〜３の組み合せ。 適当なプロドラッグ誘導体の選択および製造のための慣用の手順は、例えば、H ，Bundgaard，Design of Prodrugs,（1985）に記載されている。
【００８９】 本明細書において使用する「有効量」なる語は、内因性成長ホルモンのレベル
の減少に起因し得る、ヒトを含む哺乳類におけるさらなる症状を阻害、軽減、改
善、治療または予防することが可能な本発明の化合物の量を意味する。
【００９０】 「薬学的に許容し得る製剤」は、担体、希釈剤、賦形剤および塩が、その製剤
の活性成分（式（Ｉ）の化合物）と適合し、且つその服用者に危険ではないこと
を意味する。医薬製剤は、当分野において知られた方法により製造することがで
きる。例えば、本発明の化合物を一般的な賦形剤、希釈剤または担体とともに製
剤化し、錠剤、カプセル剤などを形成することができる。このような製剤に適当
な賦形剤、希釈剤、および担体の例には、以下のものが含まれる：デンプン、糖
、マンニトール、およびケイ素誘導体などの充填剤または増量剤；カルボキシメ
チルセルロース、およびその他のセルロース誘導体、アルギネート、ゼラチン、
およびポリビニルピロリドンなどの結合剤；グリセリンなどの湿潤剤；寒天、炭
酸カルシウム、および炭酸水素ナトリウムなどの崩壊剤；パラフィンなどの溶解
遅延剤；第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；セチルアルコール、グリ
セリンモノステアレートなどの界面活性剤；カオリンおよびベントナイトなどの
吸着担体；およびタルク、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸マグネシ
ウム、および固形のポリエチレングリコールなどの滑沢剤。最終的な剤型には、
使用する賦形剤の種類によって、丸剤、錠剤、粉末剤、トローチ剤、シロップ剤
、エアロゾル剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、軟膏、坐
剤、滅菌注射用溶液、または滅菌包装粉末剤などがあろう。
【００９１】 さらに、本発明の化合物は、徐放性の投与形態としての製剤によく適する。本
製剤はまた、この製剤が活性成分を腸管でのみ、好ましくは腸管の特定の部位で
、なるべく長い時間にわたって放出するように構成することもできる。そのよう
な製剤は、ポリマー材料またはワックス類から作られたコーティング、エンベロ
ープ、または保護マトリックスを含む。
【００９２】 本発明にしたがって、ヒトを含む哺乳類におけるうっ血性心不全の症状および
／または疾患を処置、阻害または阻止するに必要な化合物の具体的な用量は、特
定の疾患、症状、および重篤度に依存するであろう。用量、投与経路、および投
与の頻度は、主治医によって最善に決定される。一般に、許容され有効な用量は
、１５ｍg〜１０００ｍgであり、より典型的には１５ｍg〜８０ｍgであろう。そ
のような用量は１日に１〜３回、効力に応じて必要ならばより頻繁に、処置を必
要とする患者に投与し得る。
【００９３】 さらに、本明細書において開示した成長ホルモン分泌促進化合物は、当分野で
知られた他の成長ホルモン分泌促進物質、および／または適当な骨再吸収拮抗剤
または骨粗鬆症および／または筋肉強度の損失の予防または処置のための薬剤と
組み合せてその処置を必要とする患者に投与し得る。この適当な骨再吸収拮抗剤
には、選択的エストロゲンレセプター調節物質、ビスホスホネート、カルシトニ
ン、およびホルモン置換治療剤が含まれる。さらに、ＰＴＨを該成長ホルモン分
泌促進物質と組み合せて投与することができる。この組み合せ処置は、同時にま
たは逐次的に投与し得る。
【００９４】 式（Ｉ）の化合物の適当な用量範囲には、０.０１μg／ｋg／日〜６０ｍg／ｋ
g／日が含まれる。式（Ｉ）の化合物を含有する代表的な医薬製剤を以下に記載 する。
【００９５】 以下の製剤は、説明を目的として記載するものであり、限定を何ら意図するも
のではない。そのような製剤中の総活性成分量は製剤重量の０.１％〜９９.９％
を占める。「活性成分」なる後は、式（Ｉ）の化合物を意味する。
【００９６】製剤例１ 以下の成分を含む硬質ゼラチンカプセルを製造する： 量 成 分 （ｍg／カプセル） 活性成分 ３０.０ デンプン ３０５.０ ステアリン酸マグネシウム ５.０ 上記成分を混合し、３４０ｍgの量で硬質ゼラチンカプセルに入れる。
【００９７】製剤例２ 以下の成分を用いて錠剤を製造する： 量 成 分 （ｍg／錠剤） 活性成分 ２５.０ セルロース、微晶性 ２００.０ コロイダル二酸化ケイ素 １０.０ ステアリン酸 ５.０ 成分を混合し、圧縮して各重量２４０ｍgの錠剤を形成する。
【００９８】製剤例３ 以下の成分を含有する乾燥粉末吸入製剤を製造する： 成 分 重 量％ 活性成分 ５ ラクトース ９５ 活性成分をラクトースと混合し、混合物を乾燥粉末吸入器に加える。
【００９９】製剤例４ それぞれ活性成分３０ｍgを含有する錠剤を以下のとおり製造する： 量 成分 （ｍg／錠剤） 活性成分 ３０.０ｍg デンプン ４５.０ｍg 微晶性セルロース ３５.０ｍg ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４.０ｍg ナトリウム カルボキシメチルデンプン ４.５ｍg ステアリン酸マグネシウム ０.５ｍg タルク １.０ｍg 合計 １２０ｍg 活性成分、デンプン、およびセルロースをＮo.２０メッシュＵ．Ｓ．シーブに
通し、十分に混合する。得られた粉末をポリビニルピロリドン溶液と混合し、次
に１６メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。こうして製造した顆粒を５０℃から６０
℃で乾燥し、１６メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。あらかじめＮo.３０メッシュ
Ｕ．Ｓ．シーブに通しておいたナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリ
ン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加えて混合後、錠剤製造機で打錠して各
重量１２０ｍgの錠剤とする。
【０１００】製剤例５ 各々薬物を４０ｍg含有するカプセル剤を以下のとおり製造する： 量 成 分 （ｍg／カプセル） 活性成分 ４０.０ｍg デンプン １０９.０ｍg ステアリン酸マグネシウム １.０ｍg 合計 １５０.０ｍg 活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混合し
、Ｎo.２０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、１５０ｍgの量で硬質ゼラチンカプ セルに入れる。
【０１０１】製剤例６ 活性成分を各々２５ｍg含有する坐剤を以下のとおり製造する： 成分 量 活性成分 ２５ｍg 飽和脂肪酸グリセリドを加えて２,０００ｍgにする 活性成分をＮo.６０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、予め必要最小限の加熱で
融解しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、混合物を公称２.０ ｇ容の坐剤用金型に注ぎ、冷却する。
【０１０２】製剤例７ ５.０ｍL用量中に薬物を各々５０ｍg含有する懸濁剤を以下のとおり製造する： 成分 量 活性成分 ５０.０ｍg キサンタンガム ４.０ｍg ナトリウム カルボキシメチルセルロース（１１％） 微晶性セルロース（８９％） ５０.０ｍg スクロース １.７５ｇ 安息香酸ナトリウム １０.０ｍg 香料および着色料 適量 精製水を加えて５.０ｍLとする 薬物、スクロースおよびキサンタンガムを混合し、Ｎo.１０メッシュＵ．Ｓ．
シーブに通した後、予め調整しておいた微晶性セルロースとナトリウムカルボキ
シメチルセルロースの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料および着色
料を少量の水で希釈して撹拌しながら添加する。次に十分量の水を加えて必要な
容積とする。
【０１０３】製剤例８ 薬物を各々１５ｍg含有するカプセル剤を以下のとおり製造する： 量 成分 （ｍg／カプセル） 活性成分 １５.０ｍg デンプン ４０７.０ｍg ステアリン酸マグネシウム ３.０ｍg 合計 ４２５.０ｍg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、
、Ｎo.２０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、４２５ｍgの量で硬質ゼラチンカプ セルに入れる。
【０１０４】製剤例９ 静脈内製剤を以下のとおり製造する： 成分 量 活性成分 ２５０.０ｍg 等張生理食塩水 １０００ｍL
【０１０５】製剤例１０ 局所用製剤を以下のとおり製造する： 成分 量 活性成分 １−１０ｇ 乳化ワックス ３０ｇ 流動パラフィン ２０ｇ 白色ワセリンを加えて１００ｇとする 白色ワセリンを融解するまで加熱する。流動パラフィンと乳化ワックスを加え
、溶解するまで撹拌する。活性成分を加え、分散するまで撹拌を続ける。次いで
、混合物を固化するまで冷却する。
【０１０６】製剤例１１ 活性成分を各々１０ｍg含有する舌下錠またはバッカル錠を以下のようにして 製造することができる： 量 成分 錠剤あたり 活性成分 １０.０ｍg グリセリン ２１０.５ｍg 水 １４３.０ｍg クエン酸ナトリウム ４.５ｍg ポリビニルアルコール ２６.５ｍg ポリビニルピロリドン １５.５ｍg 合計 ４１０.０ｍg グリセリン、水、クエン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、およびポリビ
ニルピロリドンを、撹拌して温度を約９０℃に維持しながら混合する。ポリマー
が溶液になったら、溶液を約５０〜５５℃に冷却し、薬物をゆっくりと混合する
。均一な混合物を不活性な材料から作られた型に注ぎ、厚さ２〜４ｍｍの薬物を
含有する拡散マトリックスを製造する。次いで、この拡散マトリックスを切断し
、それぞれ適当な大きさの錠剤とする。
【０１０７】 本発明の方法に用いるさらなる製剤は、経皮送達デバイスまたはパッチを利用
する。そのような経皮パッチを使用して、制御した量での本発明の化合物の継続
的または断続的注入をもたらすことができる。薬剤の送達のための経皮パッチの
構成と使用は、当分野においてよく知られている。例えば、本明細書の一部を構
成する米国特許第５,０２３,２５２号を参照。そのようなパッチは、継続的な、
脈動的な、あるいは要求に応じた薬剤の送達用に構成し得る。
【０１０８】 しばしば、組成物の脳への直接的または間接的な投与が望ましいかまたは必要
場合があろう。直接法は、通常、ドラッグデリバリーカテーテルを宿主の静脈系
内へ設置して血液−脳関門をバイパスする。身体の特定の解剖学的領域への生物
学的因子の移送に用いる１つのそのような植え込み可能な送達システムは、本明
細書の一部を構成する米国特許第５,０１１,４７２に記載されている。
【０１０９】 一般的に好ましい間接法は、通常、親水性の薬物を脂溶性の薬物またはプロド
ラッグに変換することによって薬物を潜在化（latentiation）するように組成物
を製剤化する。潜在化は、通常、薬物に存在する水酸基、カルボニル基、硫酸基
、および第一級アミン基のブロッキングにより行い、薬物をより脂溶性にして、
血液−脳関門を通る輸送に順応させる。別法として、一時的に血液−脳関門を開
く高張性溶液の動脈内注入により、親水性薬物の送達を増強することができる。
【０１１０】 以下の実施例および製剤例は、本発明の化合物の合成に用いる製造方法を説明
するものである。当業者が理解し得るとおり、その他の合成反応式を用いて本発
明の化合物を製造することができる。
【０１１１】実施例パート１ 製造例１
【化７０】 室温で撹拌したｂｏｃ−(ＯＢｚ)−Ｄ−Ｓｅｒ−ＯＨ（２５.０ｇ，８４.７mm
ol）の無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍL）溶液に、炭酸水素ナトリ
ウム（１４.２ｇ，１６９mmol）、続いてヨウ化メチル（２６.４ｍL，４２４mmo
l）を加えた。１８時間後、反応混合物を約１００ｍLにまで濃縮した。酢酸エチ
ルを加え、該混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインを用いて洗浄し
た。該有機抽出液を乾燥し、濃縮して淡黄色油状物の目的物（２５ｇ，９６％）
を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 3.70 (m, 1H), 3.75 (s,
3H), 3.85 (m, 1H), 4.50 (m, 3H), 7.30 (m, 5H); MS (FD) m/e 310; 分析（C1 6 H23NO5として計算）:（計算値）C, 62.12; H, 7.49; N, 4.53.（実測値）C, 62
.31; H, 7.49; N, 4.43。
【０１１２】製造例２
【化７１】 ジクロロメタン（２５ｍL）およびアニソール（１ｍL）中で撹拌した製造例１
の化合物（５.０ｇ，１６mmol) の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸を加えた。 ４時間後、室温で飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、該混合物を酢酸エチルで
抽出した。有機抽出液を併せてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮
した。該粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１１３】製造例３
【化７２】 ジクロロメタン（５００ｍL）中０℃で撹拌した、製造例２の化合物（６５.４
mmol）、ｂｏｃ−α−アミノイソラク酸（１３.２ｇ，６５.４ｍｍｏ）、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（８.８ｇ，６５.４mmol）およびＮ,Ｎ−ジイソプ ロピルエチルアミン（２２.８ｍL，１３０.７mmol）の溶液に、１−(３−ジメチ
ルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（１２.３ｇ，７１.９mmol）を 加えた。１８時間後、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウムを加え、該混合物
を塩化アンモニウム、炭酸水素ナトリウムおよびブラインで抽出した。有機抽出
液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（
２５％酢酸エチル／ヘキサン）を行なって、白色固体の目的物（２１.６ｇ，８ ３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (s, 9H), 1.48 (s, 6H), 3.6
2 (dd, J = 3.4, 9.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.85 (dd, J = 3.4, 9.1 Hz, 1H
), 4.48 (dd, J = 12.5, 22.7 Hz, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 7.11 (d
, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (m, 5H); MS (FD) m/e 395; 分析（C20H30N2O6として
計算）:（計算値）C, 60.90; H, 7.67; N, 7.10.（実測値）C, 61.02; H, 7.78;
N, 7.10。
【０１１４】製造例４
【化７３】 室温でジオキサン（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中、撹拌した製造例３
の化合物（５.３０ｇ，１３.４）の溶液に、水酸化リチウム（２.８０ｇ，６７.
３mmol）を加えた。１８時間後、水を加え、溶液を濃縮した。生成した混合物を
ジエチルエーテルで抽出した。塩化ナトリウムを該水相に加え、１Ｎ ＨＣｌを
用いてｐＨを３.５に調節した。生成した混合物を酢酸エチルで抽出し、該有機 抽出液を併せて硫酸ナトリウムで乾燥、次いで濃縮して白色発泡体の表題化合物
（４.４０ｇ，８６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (s, 9H), 1.
45 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.70
(m, 1H), 5.51 (bs, 1H), 7.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.25 (m, 5H), 9.90 (b
s, 1H); MS (FD) m/e 381; 分析（C19H28N2O6として計算）:（計算値）C, 59.99
; H, 7.42; N, 7.36.（実測値）C, 59.74; H, 7.26; N, 7.30。
【０１１５】製造例５
【化７４】 無水エタノール（５００ｍL）中室温で撹拌したα−ブロモフェニル酢酸（１ ００ｇ，４６６mmol）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸・モノ水和物（１０ｇ
，５３mmol）を加えた。本溶液を還流するまで加熱し、８時間後乾固するまで濃
縮した。生成した残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
ブラインで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して橙色油状物の目的物
（７７ｇ，６８％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 241.9
, 243.9。
【０１１６】製造例６
【化７５】 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４０ｍL）中で撹拌した水素化ナトリウム（
１３.６ｇ，鉱油中６０％分散、３４１mmol）のスラリーに、４−ニトロイミダ ゾール（３８.６ｇ，３４１mmol）を添加の間の温度が４０℃以下を維持するよ うに、注意深く加えた。この生成したスラリーを１時間撹拌し、次いで５℃まで
冷却した。本混合物に、反応温度が２０℃以下を保つようにＢＸ８−ＭＥＺ−１
４８（７６ｇ，３１０mmol）をゆっくりと加えた。４時間後、反応液を濃縮し、
引き続いて酢酸エチルで抽出した。該有機抽出液を併せてろ過し、水、ブライン
で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。生成した残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー精製（メタノール／クロロホルム勾配）を行なって、白色
固体の目的物（６０.１ｇ，７０％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している
。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 275 (M+); 分析（計算値）C, 56
.73; H, 4.73; N, 15.27.（実測値）C, 56.48; H, 4.78; N, 15.08。
【０１１７】製造例７
【化７６】 ジオキサン（５０ｍL）中室温で撹拌した５％Ｐｄ／Ｃ（０.８５ｇ）および製
造例６の化合物（２.１３ｇ，７.２１mmol）の懸濁液に、パール装置上水素ガス
（３５ｐｓｉ）を加えた.４時間後、混合物を窒素でパージし、セライトを加え 、溶液をセライトのパッドを通してろ過した。生成したろ液に、窒素雰囲気下、
製造例４の化合物（２.７４ｇ，７.２１mmol）、１−ヒドロキシネンゾトリアゾ
ール（０.９７ｇ，７.２１mmol）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２.５
ｍL，１４.４mmol）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカル
ボジイミド（１.３６ｇ，７.９３mmol）を加えた。１８時間後、酢酸エチルを加
え、該混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お
よびブラインで洗浄した。該有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
シリカゲルクロマトグラフィー精製（５％メタノール／ジクロロメタン）を行な
って、黄色発泡体の表題化合物（１.２５ｇ，２９％）を得た。1H NMR (300 MHz
, CDCl3) δ 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.51 (
s, 3H), 3.60 (dd, J = 5.1, 9.7 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.54
(dd, J = 14.08, 26.3 Hz, 2H), 4.62 (m, 1H), 5.08 (bs, 1H), 5.82 (s, 1H)
, 7.12 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.35 (m, 12H), 9.75 (bs, 1H); MS (FD) m/e 6
07; 分析（C32H41N5O7として計算）:（計算値）C, 63.29; H, 6.80; N, 11.52. （実測値）C, 63.07; H, 6.81; N, 11.74。
【０１１８】製造例８
【化７７】 ジオキサン（５０ｍL）／水（２５ｍL）中室温で撹拌した製造例７の化合物（
５.３ｇ，８.７５）の溶液に、水酸化リチウム（０.７３ｇ，１７.５０mmol）を
加えた。２０分後、水を加え、反応液を約３０ｍＬまで濃縮した。生成した混合
物をジエチルエーテルで抽出し、該水相を塩化ナトリウムで飽和にし、次いで１
Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを３.５に調節した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、 有機抽出液を併せて硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮して淡橙色発泡体の表題化合物
（４.９０ｇ，９７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ; MS (FD) m/e ;
分析:（計算値）C, ; H,; N, .（実測値）C, ; H, ; N, 。
【０１１９】製造例９
【化７８】 無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中０℃で撹拌した製造例８の化合物（２.０９ｇ，３.
６１mmol）、ピロリジン（０.３０ｍL，３.６１mmol）および１−ヒドロキシベ ンゾトリアゾール（０.５４ｇ，３.９７mmol）を加えた。室温で１８時間後、該
反応液を濃縮し、ジクロロメタンに溶解、ろ過して濃縮した。シリカゲルクロマ
トグラフィー精製（５％メタノール／ジクロロメタン）を行なって、淡橙色固体
の表題化合物（１.７４ｇ，７６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41
(s, 9H), 1.43 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 2.88 (m, 4H), 3.42 (m, 1H), 3.50 (
m, 4H), 4.08 (m, 1H), 4.55 (dd, J = 14.9, 27.4 Hz, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.
96 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 7.15 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.35 (m,
12H), 9.28 (bs, 1H); MS (FD) m/e 632; 分析（C34H44N6Oとして計算）:（計 算値）C, 64.54; H, 7.01; N, 13.28.（実測値）C, 63.48; H, 6.95; N, 12.19 。
【０１２０】実施例１
【化７９】 無水ジクロロメタン（１２ｍＬ）中０℃で撹拌した製造例９の化合物（１.０ ０ｇ，１.５８mmol）およびアニソール（０.３ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢
酸（３ｍＬ）を加え、該反応混合物を室温まで昇温した。４時間後、該ジクロロ
メタンを真空下で除去し、過剰のジエチルエーテルを加えた。２０分後、反応混
合物をろ過して、白色固体の表題化合物（１.０２ｇ，８５％）を加えた。1H NM
R (300 MHz, CDCl3) δ 1.60 (s, 6H), 1.90 (m, 4H), 3.08 (m, 1H), 3.58 (m,
3H), 3.88 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.72 (m, 1H), 6.10 (m, 2H), 7.25 (m, 6
H), 7.46 (m, 5H), 7.70 (m 1H), 8.00 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 11.15 (m, 1H)
; MS (FD) m/e 532 (M-2TFA); 分析（C33H38F6N6O8として計算）:（計算値）C,
52.10; H, 5.03; N, 11.05.（実測値）C, 51.54; H, 5.25; N, 11.21。
【０１２１】製造例１０
【化８０】 ３Ｎ硫酸（２００ｍＬ）中０℃で撹拌したｄ,ｌ−α−アミノ−４−フェニル 酪酸（２０.０ｇ，１１１mmol）のスラリーに、よく粉砕した臭化カリウム（４ ８ｇ，４０３mmol）を加えた。本スラリーを−１０℃まで冷却し、次いで亜硝酸
ナトリウム（１１.０ｇ，１６０mmol、水（７５ｍL）中）を滴下した。生成した
溶液を、周囲温度までゆっくりと昇温させながら、４時間撹拌した。生成した沈
殿物をろ過して、黄色固体（２０.０ｇ）を得た。該黄色固体（１８.８ｇ，８０
mmol）の無水エタノール（４００ｍL）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸・モノ 水和物（４.６ｇ，２４mmol）を加えた。本溶液を４時間還流して、ろ過、濃縮 した。生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（酢酸エチル／ヘキサ
ン勾配）を行なって、透明油状物の目的物（７.２ｇ，２４％）を得た。1Ｈ−Ｎ
ＭＲは構造と一致している。MS (FD) 269, 27。
【０１２２】製造例１１
【化８１】 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中周囲温度で撹拌した水素化ナ トリウム（１.０ｇ，鉱油中６０％分散）のスラリーに、４−ニトロイミダゾー ル（５.７ｇ，２０mmol）溶液を注意深く加えた。本混合物を０℃まで冷却し、 製造例１０の化合物（１５.２ｇ，６０mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（
１０ｍＬ）の溶液を加えた。１６時間後、該混合物を周囲温度までゆっくりと昇
温させ、濃縮し、生成した残渣をクロロホルムで抽出した。該抽出液を併せて水
、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過して濃縮した。生成した残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー精製（クロロホルム）を行なって、透明油状物
の目的物（５.０ｇ，８２％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (
FD) 303 (M+); 分析: （計算値）C, 59.40; H, 5.65; N, 13.85.（実測値）C, 5
9.73; H, 5.71; N, 13.40。
【０１２３】製造例１２
【化８２】 テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）およびエタノール（３０ｍＬ）中室温で撹拌
した製造例１１の化合物（４.２４ｇ，１４mmol）の溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ（ ３５ｍL，７０mmol）を加えた。１時間後、本混合物をｐＨ＝２.５になるまで５
Ｎ ＨＣｌで処理した。酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加え、
生成した溶液を酢酸エチルで抽出した。該有機抽出液を併せてブラインで洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、濃縮して黄色油状物の目的物（３.８ｇ，９ ８％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 276 (M+)。
【０１２４】製造例１３
【化８３】 室温で撹拌した製造例１２の化合物（３.８ｇ，１４mmol）、ｌ−プロリンメ チルエステル（１.８ｇ，１４mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ・水和物（２.１ｇ，１５mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）
溶液に、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３.２ｇ，１５.４mmol）を 加えた。１６時間後、該混合物を濃縮し、生成した残渣を酢酸エチルと水で分配
した。該有機抽出液を併せて水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濃
縮した。生成した橙色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー精製（メタノール
／クロロホルム勾配）を行なって、黄色油状物の目的物（３.８ｇ，７０％）を 得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 386.2 (M+)。
【０１２５】製造例１４
【化８４】 １０％Ｐｄ／Ｃのジオキサン（１０ｍＬ）スラリーに、製造例１３の化合物（
２.４ｇ，６.２mmol）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液を加えた。次いで、該混
合物をパール装置上水素ガス（４０ｐｓｉ）で処理した。５時間後、１０％Ｐｄ
／Ｃ（０.５ｇ）のジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。該混合物を４時間水素化 し、次いで注意深くセライトろ過した。該生成したろ液に、製造例４の化合物（
２.４ｇ，６.２mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（０.９２ ｇ，６.８mmol）、続いて１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１.４ｇ， ６.８mmol）を加えた。１６時間後、該反応液を濃縮し、生成した残渣を酢酸エ チルを用いて抽出した。該有機抽出液を併せて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過して濃縮した。シリカゲルクロ
マトグラフィー精製（メタノール／クロロホルム勾配）を行なって、黄褐色発泡
体の目的物（２.２ｇ，５０％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS
(FD) 718.7 (M+); 分析:（計算値）C, 63.49; H, 7.01; N, 11.69.（実測値）C
, 63.30; H, 6.91; N, 11.84。
【０１２６】実施例２
【化８５】 ジクロロメタン（２５ｍＬ）中で撹拌した製造例１４の化合物（２.１ｇ，３.
０mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ、１０４mmol）を加えた。１時間
後、水（２５ｍＬ）を加え、該溶液を炭酸ナトリウムを用いて注意深くクエンチ
し、次いでクロロホルムで抽出した。該有機抽出液を併せてブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、濃縮した。生成した残渣のジエチルエーテル（
４０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのジエチルエーテル（４０ｍＬ）溶液を加えた。生成
したスラリーを乾固するまで濃縮して黄褐色発泡体の目的物（１.６ｇ，８０％ ）を得た；1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 618.3 (M+); 分析:（計
算値）C, 57.31; H, 6.41; N, 12.15.（実測値）C, 57.52; H, 6.19; N, 12.04 。IR (KBr) 2954, 1743, 1656, 1559, 1496, 1453 cm-1。
【０１２７】製造例１５
【化８６】 製造例１０に記載の通り、ｄ,ｌ−α−ファニルアラニン（２０.０ｇ，１２０
mmol）、臭化カリウム（４８ｇ，４００mmol）、亜硝酸ナトリウム（１１.０ｇ ，１６０mmol）、水（７５ｍＬ）、３Ｎ硫酸（２００ｍＬ）、ｐ−トルエンスル
ホン酸・モノ水和物（５.７ｇ，３０mmol）および無水エタノール（５００ｍＬ ）を反応させて、無色油状物の目的物（１８.０ｇ，７０％）を得た；1Ｈ−ＮＭ
Ｒは構造と一致している。MS (FD) 256, 258。
【０１２８】製造例１６
【化８７】 製造例１１に記載の通り、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）中、 製造例１５の構造物（１５.２２ｇ，６０mmol）、水素化ナトリウム（２.８４ｇ
，鉱油中６０％分散、７２mmol）、４−ニトロイミダゾール（８.１ｇ，７２mmo
l）を反応させて、黄色発泡体の目的物（９.５ｇ，５５％）を得た。1Ｈ−ＮＭ Ｒは構造と一致している。MS (FD) 289.1 (M+); 分析:（計算値）C, 58.13; H,
5.23; N, 14.53.（実測値）C, 58.40; H, 5.17; N 14.24。
【０１２９】製造例１７
【化８８】 製造例１２に記載の通り、酢酸エチル（３０ｍＬ）／エタノール（３０ｍＬ）
中、製造例１６の化合物（３.３ｇ，１２.０mmol）、２Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ
、６０mmol）を反応させて、白色固体の目的物（２.８５ｇ，９０％）を得た；1 Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 262 (M+); 分析:（計算値）C, 55.1
7; H, 4.24; N, 16.09.（実測値）C, 55.14; H, 4.24; N, 15.94。
【０１３０】製造例１８
【化８９】 製造例１３に記載の通り、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中、 製造例１７の化合物（２.８ｇ，１１.０mmol）、ｌ−プロリンメチルエステル（
１.４ｇ，１１.０mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（１.６ ３ｇ，１２.１mmol）および１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２.５ｇ ，１２.１mmol）を反応させて、白色固体の目的物（３.２ｇ，７０.４％）を得 た；1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 372 (M+)。
【０１３１】製造例１９
【化９０】 製造例１４に記載の通り、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中、 製造例１８の化合物（０.６ｇ，１.６mmol）、５％Ｐｄ／Ｃ（０.６６ｇ）の酢 酸エチル（５０ｍＬ）、エタノール（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（４ｍＬ
）、製造例４の化合物（０.４６ｇ，１.２mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物（０.１８ｇ，１.３mmol）および１,３−ジシクロヘキシルカルボ ジイミド（０.２７ｇ，１.３mmol）を反応させて、黄褐色発泡体の目的物（０. ２９ｇ，３４％）を得た；1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 704.5 (
M+)。
【０１３２】実施例３
【化９１】 実施例２に記載の通り、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中、製造例１９の化合物
（０.２３ｇ，０.３３mmol）、トリフルオロ酢酸（４.０ｍＬ、２４mmol）を反 応させ、続いてＨＣｌ／酢酸エチル溶液（４０ｍＬ）で処理して、白色発泡体の
目的物（０.１７ｇ，７７％）を得た；1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (
FD) 604 (M+); 分析:（計算値）C, 56.72; H, 6.25; N, 12.40.（実測値）C, 56
.53; H, 6.31; N, 12.19。IR (KBr) 2931.09, 1743.64, 1653.48, 1533.67, 145
3.73 (cm-1)。
【０１３３】製造例２０
【化９２】 実施例パート２Ａ由来の製造例３に記載の通り、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ ド（５０ｍＬ）中周囲温度で、ブロモ酢酸エチル（４.９ｍＬ、４４mmol）、４ −ニトロイミダゾール（５.００ｇ，４４mmol）および炭酸カリウム（１２.２ｇ
，８８mmol）を反応させて、橙色固体の目的物（７.７７ｇ，８８％）を得た；1 Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 199 (M+); 分析:（計算値）C, 42.2
1; H, 4.55; N, 21.10.（実測値）C, 42.51; H, 4.66; N, 21.24。
【０１３４】製造例２１
【化９３】 製造例１２に記載の通り、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（
５ｍＬ）中、製造例２０の化合物（２.００ｇ，１０.０mmol）および２Ｎ Ｎａ
ＯＨ（３０ｍＬ、６０mmol)を反応させて、黄褐色固体の目的物（１.３ｇ，７６ ％）を得、このものはさらに精製を行なうことなく使用した。
【０１３５】製造例２２
【化９４】 製造例１３に記載の通り、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、製造例２１の化 合物（１.２０ｇ，７.０mmol）、ｌ−プロリンメチルエステル・塩酸塩（１.２ ７ｇ，８.４mmol）、ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（１.０４ｇ，
８.４mmol）、トリエチルアミン（１.９５ｍＬ、１４.０mmol）および１,３−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（１.６ｇ，８.４mmol）を反応させて、黄褐色半
固体の目的物（０.６ｇ，３０％）を得た；1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。
MS (FD) 282 (M+)。
【０１３６】製造例２３
【化９５】 製造例１４に記載の通り、酢酸エチル（２０ｍＬ）／エタノール（２０ｍＬ）
中、製造例２２の化合物（０.４７ｍｇ，１.７mmol）および５％Ｐｄ−Ｃ（０. １５ｇ）の水素化反応を行ない、続いて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水
和物（２２５ｍｇ，１.７mmol）、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３
４０ｍｇ，１.７mmol）および３６８９７９（６３３ｍｇ，１.７mmol）で処理す
ることにより、目的物（０.４５ｇ，３９％）を得た；1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致
している。MS (FD) 614 (M+)。
【０１３７】実施例４
【化９６】 実施例２に記載の通り、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、製造例２３の化合物
（０.４０ｇ，０.６５mmol）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ、６４mmol）を反
応させて、帯灰白色固体の目的物（０.２２ｇ，６７％）を得た；1Ｈ−ＮＭＲは
構造と一致している。MS (FD) 514 (M+); 分析:（計算値）C, 58.35; H, 6.66;
N, 16.33.（実測値）C, 58.25; H, 6.40; N, 16.16。
【０１３８】製造例２４
【化９７】 製造例１に記載の通り、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）中、５− ニトロインドール（３.０ｇ，１８.５mmol）、α−ブロモフェニル酢酸エチルエ
ステル（４.５ｇ，１８.５mmol）および水素化ナトリウム（０.８ｇ，２０mmol 、鉱油中６０％分散）を反応させて、目的物（３.９ｇ，６５％）を得た；1Ｈ−
ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 324 M+; 分析:（計算値）C, 66.66; H,
4.97; N, 8.64.（実測値）C, 66.80; H, 5.11; N, 8.81。
【０１３９】製造例２５
【化９８】 製造例１２に記載の通り、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）／エタノール（８
ｍＬ）中、製造例２４の化合物（２.０ｇ，６.２mmol）および２Ｎ ＮａＯＨ（
５０ｍＬ、１００mmol）を反応させて、黄色固体の目的物（１.４ｇ，７６％） を得た；1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 296 (M+); 分析:（計算値
）C, 64.86; H, 4.08; N, 9.45.（実測値） C, 64.60; H, 4.14; N, 9.29。
【０１４０】製造例２６
【化９９】 製造例１３に記載の通り、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中、製 造例２５の化合物（１.０ｇ，５.７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
・水和物（０.８５ｇ，６.３mmol）、ｌ−プロリンメチルステル・塩酸塩（１. ０３ｇ，６.３mmol）、トリエチルアミン（１.６ｍＬ、１１.４mmol）および１,
３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１.３ｇ，６.３mmol）を反応させて、黄
色固体の目的物（１.３５ｇ，５８％）を得た；1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致してい
る。MS (FD) 407 (M+); 分析:（計算値）C, 64.86; H, 5.20; N, 10.31.（実測 値）C, 65.20; H, 5.50; N, 10.10。
【０１４１】製造例２７
【化１００】 製造例１４に記載の通り、エタノール（２５ｍＬ）／酢酸エチル（２５ｍＬ）
中、５％Ｐｄ／Ｃ（０.０８ｇ）を用いて製造例２６の化合物（０.４１ｇ，１. ０mmol）の水素化反応を行ない、続いて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物（０.１５ｇ，１.１mmol）、1,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.２ ３ｇ，１.１mmol）および３６８９７９（０.４２ｇ，１.１mmol）を用いて処理 を行なって、目的物（０.３８ｇ，５１％）を得た；1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致し
ている。MS (FD) 739.7 (M+)。
【０１４２】実施例５
【化１０１】 実施例２に記載の通り、製造例２７の化合物（０.３８ｇ，０.５１mmol）およ
びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６mmol）を反応させて、目的物（０.１２５ｇ ，３８％）を得た；1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 639 (M+); 分 析（1 H2Oとして計算）:（計算値）C, 65.74; H, 6.59; N, 10.65.（実測値）C,
65.75; H, 6.42; N, 10.98。
【０１４３】製造例２８
【化１０２】 テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）および無水エタノール（６０ｍＬ）中、周囲
温度で撹拌した製造例６の化合物（２７ｇ，９８mmol）の溶液に、２Ｎ ＮａＯ
Ｈ（２５０ｍＬ、５００mmol）を加えた。３.５時間後、該混合物をジエチルエ ーテルで洗浄し、引き続いて該有機抽出液を水洗した。該抽出水溶液を併せて酸
性とし、生成した混合液を酢酸エチルで抽出した。該有機抽出液を併せてブライ
ンで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、濃縮して黄褐色固体の目的物
（２４.２ｇ，７５％）を得た。；1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD)
246.9 (M+); 分析:（計算値）C, 53.44; H, 3.67; N, 17.00.（実測値）C, 53.7
1; H, 3.67; N, 16.83。mp = 218-221°C。
【０１４４】製造例２９
【化１０３】 ジクロロメタン（１００ｍＬ）中撹拌した製造例２８の化合物（８.１５ｇ， ３３mmol）のスラリーに、塩化オキサリル（１１.５ｍL，１３０mmol）およびＮ
,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を加えた。周囲温度で９０分後、混合物を 濃縮し、残渣をジクロロメタン（４０ｍＬ）中に溶解した。生成した溶液をジク
ロロメタン（４ｍＬ）中、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６.５ｍＬ、３
６０mmol）およびｌ−プロリンメチルエステル（３.９ｇ，２０mmol）に加えた 。周囲温度で２時間後、混合物を酢酸エチルで抽出し、該有機抽出液を併せて水
、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、濃縮した。生成した残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー精製（酢酸エチル／ヘキサン）を行なって、黄
褐色発泡体の目的物（１０.７ｇ，７１％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致し
ている。分析:（計算値）C, 56.98; H, 5.06; N, 15.63.（実測値）C, 56.75; H
, 5.14; N, 15.44。Mp, 103-111°C。
【０１４５】製造例３０
【化１０４】 ５％Ｐｄ／Ｃ（０.２８ｇ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）スラリーに、製造例２ ９の化合物（１.０ｇ，２.８mmol）のエタノール（１００ｍＬ）溶液を加えた。
混合物をパール装置上で水素化反応（４０ｐｓｉ）を行なった。２５分後、さら
に５％Ｐｄ／Ｃ（０.５ｇ）を加え、引き続いて該混合物について水素化反応を ４５分間行ない、次いでセライトろ過を行なって、濃縮した。生成した残渣のＮ
,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）スラリーに、ｂｏｃ−ｄ−ベンジル オキシセリン（０.６２ｇ，２.１mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・
水和物（０.３１ｇ，２.３mmol）、続いて１,３−ジシクロヘキシルカルボジイ ミド（０.４８ｇ，２.３mmol）を加えた。４８時間後、混合物をろ過し、濃縮し
て、残渣をラジアルクロマトグラフィー精製（シリカゲル、メタノール／クロロ
ホルム勾配）を行なった。生成した生成物を酢酸エチルに溶解し、水洗、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濃縮して黄褐色発泡体の目的物（０.５ｇ，３０％）を得た ；1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 605 (M+)。
【０１４６】製造例３１
【化１０５】 メタノール（２００ｍＬ）中室温で撹拌した製造例３０の化合物（３.１ｇ， ５.１mmol）の溶液に、５Ｎ ＨＣｌ（５１.０mmol）を加えた。１６時間後、残
渣を酢酸エチルおよび水で分配し、酢酸エチルで抽出した。該有機抽出液を併せ
てブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、濃縮して黄褐色発泡体の
目的物（２.１ｇ，８１％）を得た；1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致しているMS (FD)
506 (M+); 分析:（計算値）C, 64.14; H, 6.18; N, 13.85.（実測値）C, 63.92,
H, 6.18; N, 13.56。
【０１４７】製造例３２
【化１０６】 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中で撹拌した製造例３１の化合 物（２.１ｇ，４.２mmol）の溶液に、Ｂｏｃ−α−アミノイソ酪酸（０.８５ｇ ，４.２mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（０.６２ｇ，４. ６mmol）を加えた。１６時間後、混合物を乾固するまで濃縮し、生成した残渣を
酢酸エチルで抽出した。該有機抽出液を併せて水、ブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥、ろ過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（メタノ
ール／クロロホルム）を行なって、黄褐色発泡体の目的物（２.３ｇ，８０％） を得た；1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 690 (M+)。
【０１４８】実施例６
【化１０７】 ジクロロメタン（１９０ｍＬ）中撹拌した製造例３２の化合物（１.７５ｇ， ２.５mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（６３ｍＬ、７８０mmol）を加えた。 １時間後、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注意深く注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。該有機抽出液を併せてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
、ろ過し、濃縮した。該残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に溶解し、引き続い
てＨＣｌの酢酸エチル飽和溶液（１００ｍＬ）で処理した。生成した混合物を乾
固するまで濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートし、ろ過して黄褐色固体
の目的物（０.６ｇ，３８％）を得た；1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (
FD) 590 (M+); 分析:（計算値）C, 54.60; H, 5.92; N, 12.33.（実測値）C, 54
.47; H, 5.72; N, 12.16。IR (KBr) 3164, 3030, 2978, 2952, 2878, 1743, 166
4, 1531, 1456, 1436, 1498, 1197, 1179 cm-1。
【０１４９】製造例３３
【化１０８】 光学的に優先なＳ−異性体を、製造例２９の化合物を分別結晶（酢酸エチル／
ヘキサン）することで単離して、目的の異性体（１.３ｇ）を得た；1Ｈ−ＮＭＲ
は構造と一致している。MS (FD) 358 (M+); 分析:（計算値）C, 56.98; H, 5.06
; N, 15.63.（実測値）C, 57.22; H, 4.87; N, 15.34。mp = 114-118°C。
【０１５０】製造例３４
【化１０９】 製造例１に記載の通り、無水エタノール（２０ｍＬ）／酢酸エチル（２０ｍＬ
）中製造例２９の化合物（１.０ｇ，２.８mmol）および５％Ｐｄ/Ｃ（０.７５６
ｇ）の水素化反応を行ない、続いて生成した混合物を製造例１に記載の通り、ｂ
ｏｃ−ｄ−ベンジルオキシセリン（０.８３ｇ，２.８mmol）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール・水和物（０.４２ｇ，３.４mmol）および１,３−ジシクロヘ キシルカルボジイミド（０.６４ｇ，３.１mmol）で処理を行なって、結晶性固体
の目的物（０.６９ｇ，４１％）を得た。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ メタノール／クロロホルム）を行ない、続いて再結晶（酢酸エチルから）を行な
った；1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 605 (M+); 分析:（計算値）
C, 63.46; H, 6.49; N, 11.56.（実測値）C, 63.61; H, 6.31; N, 11.38。mp =
184-186°C。
【０１５１】製造例３５
【化１１０】 製造例１に記載の通り、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中、製造例３４の化合物
（０.６１ｇ，１.０mmol）およびトリフルオロ酢酸（１.７ｍＬ，２２mmol）を 反応させて、発泡体の目的物（０.５ｇ，１００％）を得た；1Ｈ−ＮＭＲは構造
と一致している。MS (FD) 506 (M+); mp = 55-60°C。
【０１５２】製造例３６
【化１１１】 製造例３２に記載の通り、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中、製 造例３５の化合物（０.５ｇ，１mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・ 水和物（０.１５ｇ，１.１mmol）および１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミ ド（０.２３ｇ，１.１mmol）を反応させて、発泡体の目的物（０.６９ｇ，１０ ０％）を得た；1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 690.2 (M+); mp =
81-84°C。
【０１５３】実施例７
【化１１２】 製造例１に記載の通り、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中、製造例３６の化合物
（０.５９５ｇ，０.９５mmol）およびトリフルオロ酢酸（０.７ｍＬ、９.０mmol
）を反応させて、固体の目的物（０.３７ｇ，７５％）を得た；1Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致している。MS (FD) 590 (M+); 分析:（計算値）C, 63.04; H, 6.48; N,
14.23.（実測値）C, 62.98; H, 6.59; N, 14.01。Mp, 156-159°C。
【０１５４】製造例３７
【化１１３】 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中、製造例２９の化合物（２.６
３ｇ，８.０mmol）、ｂｏｃ−ｌ−ベンジルオキシセリン（２.４ｇ，８.０mmol ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（１.２ｇ，８.８mmol）、１, ３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１.８ｇ，８.８mmol）を反応させて、黄
褐色発泡体の目的物（２.４ｇ，５０％）を得た；1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致して
いる。MS (FD) 605 (M+)。
【０１５５】製造例３８
【化１１４】 ジクロロメタン（９０ｍＬ）中、製造例３７の化合物（２.３ｇ，３.８mmol）
およびトリフルオロ酢酸（３５ｍＬ、４５mmol）を反応させて、黄褐色発泡体の
目的物（１.４ｇ，７４％）を得た；1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD
) 506 (M+)。
【０１５６】製造例３９
【化１１５】 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中、製造例３８の化合物（１.１
ｇ，２.２ｍｍL）、ｂｏｃ−α−アミノイソ酪酸（０.４５ｇ，２.２mmol）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０.３３ｇ，２.４mmol）および１,３ −ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.５ｇ，２.４mmol）を反応させて、黄褐
色発泡体の目的物（０.８４ｇ，５５％）を得た；1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致して
いる。MS (FD) 690 (M+)。
【０１５７】実施例８
【化１１６】 ジクロロメタン中、製造例３９の化合物（０.７ｇ，１.０mmol）、トリフルオ
ロ酢酸（２５ｍＬ、３２０mmol）の反応を行ない、続いて酢酸エチル（１００ｍ
Ｌ）中に溶解し、およびＨＣｌで飽和にした酢酸エチル（１００ｍＬ）で処理し
て、白色固体の目的物（０.２９ｇ，４４％）を得た；1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致
している。MS (FD) 590 (M+); 分析:（計算値）C, 56.11; H, 6.08; N, 12.66. （実測値）C, 56.16; H, 5.92; N, 12.56。IR (KBr) 3163.75, 3031.15, 2952.4
6, 2876.38, 1745.07, 1664.94, 1530.69, 1497.79, 1453.37, 1435.81, 1197.2
1, 1177.62, 1094.93, 747.95, 701.04 cm-1。
【０１５８】製造例４０
【化１１７】 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中室温で撹拌した、製造例２８の 化合物（１.０ｇ，４.０mmol）、モルホリン（０.３５ｍＬ、４.０mmol）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（０.６ｇ，４.４mmol）の溶液に、１, ３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.９ｇ，４.４mmol）を加えた。１６時
間後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。該有機抽出液を併せてろ
過し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄、硫酸ナトリウムで
乾燥し、ろ過、濃縮した。生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（
メタノール／クロロホルム）を行なって、白色発泡体の目的物（０.７５ｇ，６ ０％)を得た；1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 316 (M+)。
【０１５９】製造例４１
【化１１８】 ５％Ｐｄ／Ｃ（０.１８ｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ）スラリーに、製造例４０ （０.６７ｇ，２.０mmol）の酢酸エチル（２５ｍＬ）／エタノール（２５ｍＬ）
溶液を加えた。生成したスラリーをパール装置上４０ｐｓｉで水素ガスで処理し
た。１時間後、５％Ｐｄ／Ｃ（０.１８ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）スラリー を本混合物に加え、続いて水素化反応（４０ｐｓｉ）を行なった。Ｎ,Ｎ−ジメ チルホルムアミド（１００ｍＬ）中撹拌した残渣に、製造例４の化合物（０.５ ３ｇ，１.４）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０.２１ｇ，１
.５４mmol）、続いて１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.３２ｇ，１.
５４mmol）を加えた。室温で１６時間後、該溶液を濃縮し、酢酸エチルで抽出し
た。該有機抽出液を併せて水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過
し、濃縮した。生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（メタノール
／クロロホルム）を行なって、黄褐色発泡体の目的物（０.２７ｇ，３０％）を 得た；1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 448 (M+)。
【０１６０】実施例９
【化１１９】 ジクロロメタン（１２ｍＬ）中室温で撹拌した製造例４１の化合物（０.２７ ｇ，０.４２mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ、５１mmol）を加えた。 １.５時間後、水（４０ｍＬ）を加え、該反応混合物を固体の炭酸水素ナトリウ ムで注意深くクエンチした。生成した混合物を酢酸エチルで抽出し、該有機抽出
液を併せてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、濃縮した。該濃
縮物を酢酸エチル（４０ｍＬ）中に溶解し、引き続いてＨＣｌの酢酸エチル飽和
溶液（４０ｍＬ）で処理した。１５分後、混合物を濃縮して、白色固体の目的物
（０.１４ｇ，５４％）を得た；1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 54
8 (M+); 分析:（計算値）C, 56.04; H, 6.16; N, 13.52.（実測値）C, 55.78; H
, 6.11; N, 13.27; IR (KBr) 2927, 2858.9, 1659.3, 1542.2, 1114.4 cm-1。
【０１６１】製造例４２
【化１２０】 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、製造例２８の化合物（１.０ｇ
，４.０mmol）、ピペリジン（０.４ｍＬ、４０mmol）、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール・水和物（０.６ｇ，４.４mmol）および１,３−ジシクロヘキシルカ ルボジイミド（０.９ｇ，４.４mmol）を反応させて、黄褐色発泡体の目的物（０
.９５ｇ，７５％）を得た；1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。 MS (FD) 314 (M+)。
【０１６２】製造例４３
【化１２１】 製造例４２の化合物（０.９１ｇ，２.９mmol）の酢酸エチル（５０ｍＬ）／エ
タノール（５０ｍＬ）、５％Ｐｄ／Ｃ（０.３６ｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ）の 水素化反応を行ない、続いて製造例４の化合物（０.９５ｇ，２.５mmol）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（０.３７ｇ，２.７５mmol）および１, ３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.５７ｇ，２.７５mmol）と反応させて
、黄褐色発泡体の目的物（０.４３ｇ，２５％）を得た；1Ｈ−ＮＭＲは構造と一
致している。MS (FD) 646 (M+)。
【０１６３】実施例１０
【化１２２】 ジクロロメタン（１２ｍＬ）中、製造例４３の化合物（０.３８ｇ，０.５９mm
ol）およびトリフルオロ酢酸（４ｍＬ、５１mmol）を反応させ、続いてＨＣｌを
用いて酸性とすることによって、黄褐色固体の目的物（０.０３ｇ，８.３％）を
得た；1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 546 (M+); IR (KBr) 3141,
2937, 2859, 1642, 1534, 1453, 1444 cm-1。
【０１６４】製造例４４
【化１２３】 ５％Ｐｄ／Ｃ（１.０ｇ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）スラリーに、製造例６の 化合物（８.２５ｇ，３０mmol）の酢酸エチル（２５ｍＬ）／無水エタノール（ ２５ｍＬ）の溶液を加えた。該スラリーをパール装置上水素化反応（４０ｐｓｉ
）を行なった。７５分後、５％Ｐｄ／Ｃ（０.７ｇ）の酢酸エチル（２５ｍＬ） スラリーを、該反応混合物に加えた。水素化反応（４０ｐｓｉ）を１.５時間行 なった後、混合物をセライトろ過して濃縮した。該濃縮物をＮ,Ｎ−ジメチルホ ルムアミド（５００ｍＬ）中に溶解し、ｂｏｃ−ｄ−ベンジルオキシセリン（９
.０ｇ，３０.８mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（４.５ｇ ，３３mmol）および１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（６.８ｇ，３３mm
ol）を加えた。周囲温度で１６時間後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽
出した。該有機抽出液を併せて水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、
ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（メタノール／クロロホ
ルム）を行なって、黄褐色固体の目的物（８.３３ｇ，５３％）を得た；1Ｈ−Ｎ
ＭＲは構造と一致している。MS (FD) 522 (M+); 分析:（計算値）C, 64.35; H,
6.56; N, 10.72.（実測値）C, 64.59; H, 6.83; N, 10.77。
【０１６５】製造例４５
【化１２４】 ジクロロメタン（７５ｍＬ）中室温で撹拌した製造例４４の化合物（８.１ｇ ，１５.５mmol）溶液に、トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ、３２０mmol）を加えた 。５０分後、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注意深く注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。該有機抽出液を併せてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥、ろ過し、濃縮して黄褐色固体の目的物（６.５ｇ，９９％）を得た。1Ｈ−
ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 422 (M+)。
【０１６６】製造例４６
【化１２５】 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）中、室温で撹拌した製造例４５ の化合物（６.５ｇ，１５.０mmol）、ｂｏｃ−α−アミノソ酪酸（３.０５ｇ， １５.０mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（２.２３ｇ，１６
.５mmol）溶液に、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３.４ｇ，１６.５
mmol）を加えた。１６時間後、混合物を濃縮し、生成した残渣を酢酸エチルで抽
出した。該有機抽出液を併せて水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、
ろ過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（メタノール／クロロホル
ム）を行なって、黄褐色発泡体の目的物（６.３９ｇ，７０％）を得た。1Ｈ−Ｎ
ＭＲは構造と一致している。MS (FD) 607 (M+)。分析（計算値）C, 63.25; H, 6
.80; N, 11.52.（実測値）C, 63.36; H, 6.92; N, 11.59。
【０１６７】製造例４７
【化１２６】 無水エタノール(５０ｍＬ)／テトラヒドロフラン(５０ｍＬ)中、室温で撹拌し
た製造例４６の化合物（６.０４ｇ，９.９mmol）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ(５ ０ｍＬ、４９.５mmol）を加えた。３０分後、１Ｎ ＨＣｌを用いて該混合物を 酸性とし、酢酸エチルを用いて抽出した。該有機抽出液を併せてブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、濃縮して黄褐色発泡体の目的物（５.４ｇ ，９４％）を得た；1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ (ＦＤ) ５８０ ( ｍ＋);分析（計算値）C, 62.16; H, 6.43; N, 12.08、（実測値）C, 61.86; H,
6.29; N, 12.06。
【０１６８】製造例４８
【化１２７】 室温で撹拌した製造例４７の化合物（０.７ｇ，１.２mmol）、Ｎ−メチルアミ
ン・塩酸塩（０.０８ｇ，１.２mmol）、トリエチルアミン（０.５ｍＬ、３.６mm
ol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（０.１８ｇ，１.３２mm
ol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、１,３−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（０.２７ｇ，１.３２mmol）を加えた。１６時間後、混合物
を濃縮し、生成した残渣を酢酸エチルで抽出した。該有機抽出液を併せて水、ブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。シリカゲルクロマトグ
ラフィー精製（メタノール／クロロホルム）を行なって、白色固体の目的物（０
.２５ｇ，３５％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。ＭＳ（ＦＤ）
５９２.４（Ｍ＋）；分析（０.３２ｍｏｌ水和物として計算）（計算値）C, 62.
21; H, 6.76; N, 14.04、（実測値）C, 62.17; H, 6.74; N, 14.19。
【０１６９】実施例１１
【化１２８】 室温で撹拌した製造例４８の化合物（０.２ｇ，０.３４mmol）のジクロロメタ
ン（１２ｍＬ）スラリーに、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ、５２mmol）を加えた。
２時間後、更にトリフルオロ酢酸（４ｍＬ、５２mmol）を加え、反応液を加熱還
流した。７時間後、混合物を室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）、続いて過剰量の
固体の炭酸水素ナトリウムを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、該有機抽出
液を併せてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。生成した粗生
成物を酢酸エチル（４０ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌのジエチルエーテル飽和溶液
（４０ｍＬ）を加えた。１５分後、このスラリーを濃縮して、白色固体の目的物
（０.１３ｇ，６８％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。ＭＳ（ＦＤ
）４９２（Ｍ＋）；分析（計算値）C, 55.22; H, 6.06; N, 14.86、（実測値）C
, 55.33; H, 6.28; N, 13.24；IR (KBr) 3224, 3061, 3032, 2962, 2936, 2873,
1678, 1636, 1538, 1498, 1454, 1101 cm-1。
【０１７０】製造例４９
【化１２９】 製造例４に記載の通り、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、製造 例４７の化合物（１.００ｇ，５８０mmol）、ヘキサメチレンイミン（０.２ｍＬ
、１.７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（０.２５ｇ，１. ９mmol）および１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.４ｇ，１.９mmol ）を反応させて、黄褐色発泡体の目的物（０.７６ｇ，６８％）を得た。1Ｈ−Ｎ
ＭＲは構造と一致している。ＭＳ（ＦＤ）６６０.２（Ｍ+）；分析（計算値）C,
65.43; H, 7.32; N, 12.02、（実測値）C, 65.92; H, 7.86; N, 11.71。
【０１７１】実施例１２
【化１３０】 製造例４に記載の通り、製造例４９の化合物（０.６７ｇ，１.０mmol）および
トリフルオロ酢酸（４ｍＬ、５２mmol）をジクロロエタン（１２ｍＬ）中、周囲
温度で１時間反応させ、続いてＨＣｌの酢酸エチル溶液で酸性とすることにより
、白色固体の目的物（０.３ｇ，４８％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致して
いる；ＭＳ（ＦＤ）５６０.４（Ｍ）；分析（計算値）C, 58.77; H, 6.56; N, 1
2.01（実測値）C, 56.48; H, 6.41; N, 12.06。
【０１７２】製造例５０
【化１３１】 無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中、室温で撹拌したｍ−ニト ロアニリン（１.０ｇ，７.２４mmol）溶液に、製造例５の化合物（２.１１ｇ， ８.６９mmol）の無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を加えた。
２.５時間後、反応混合物をＨ2Ｏ（７０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した
。該有機抽出液を併せてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して黄色
油状物を得た。ラジアルクロマトグラフィー精製（シリカゲル、１０％〜７５％
酢酸エチル／ヘキサン）を行なって、橙色固体の生成物（１：１のジアステレオ
マー混合物）（１.６５ｇ，７６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47
-7.53 (m, 3H), 7.33-7.41 (m, 4H), 7.20-7.25 (擬t, 1H, J = 8.1Hz), 6.81-6
.85 (dd, 1H, J = 8.0Hz; 2.1Hz), 5.10 (s, 1H), 4.12-4.26 (m, 2H), 1.20-1.
25 (t, 3H, J = 7.1Hz); 13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ 171.0, 149.2, 146.5,
136.4, 129.6, 128.9, 128.5, 127.0, 119.1, 112.5, 107.2, 62.1, 60.3, 13.
9; FD+ MS（C16H16N2O4として）= 300; 分析（C16H16N2O4として）: （計算値 ）C, 63.99; H, 5.37; N, 9.33;（実測値）C, 64.77; H, 5.26; N, 9.17。
【０１７３】製造例５１
【化１３２】 Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中、室温で撹拌した水素化ナトリ ウム（鉱油中６０％分散、０.１５ｇ，３.８６mmol）のスラリーに、６−ニトロ
ベンズイミダゾール（０.６０ｇ，３.６８mmol）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミ ド（１０ｍＬ）溶液を加えた。１０分後、α−ブロモフェニル酢酸エチルエステ
ルのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を加え、溶液を室温で４時 間撹拌し、水でクエンチして酢酸エチルで抽出した。該有機抽出液を併せて水、
ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）および濃縮した。シリカゲルクロマトグ
ラフィー精製（２５％〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）を行なって、黄色油状物
の生成物（ジアステレオマー混合物）（０.５８０ｇ，５０％）を得た。1H NMR
(300 MHz, CDCl3) δ 8.72-8.73 (d, 1H, J = 2.1Hz), 8.22-8.27 (dd, 1H, J =
9.2Hz; 2.1Hz), 8.15 (s, 1H), 7.44-7.50 (擬t, 3H, J = 6.9Hz), 7.34-7.41
(m, 3H), 6.19 (s, 1H), 4.26-4.39 (m, 2H), 1.27-1.33 (t, 3H, J = 6.9Hz);
FD+ MS （C17H15N3O4として） = 325; 分析（C17H15N3O4として）:（計算値）C,
62.76; H, 4.65; N, 12,92; （実測値） C, 62.89; H, 4.92; N, 12.92。
【０１７４】製造例５２
【化１３３】 ジオキサン（３０ｍＬ）中室温で撹拌した製造例５０の化合物（０.８１ｇ， ２.７３mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０.５７ｇ，１３.６mmol）およびＨ 2 Ｏ（１５ｍＬ）を加えた。４５分後、混合物をおよそ２０ｍＬの量にまで濃縮 した。生成した水溶液をＨ2Ｏ（７５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出 した。水相を１Ｈ ＨＣｌを用いて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。該有機抽
出液を併せてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、黄色固体の生
成物（１：１のジアステレオマー混合物）（０.７１ｇ，９５％）を得た。1H NM
R (300 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.55 (m, 3H), 7.35-7.43 (m, 4H), 7.21-7.27 ( 擬t, 1H, J = 8.1Hz), 6.81-6.85 (dd, 1H, J = 8.2Hz; 2.0Hz), 5.16 (s, 1H);
FD+ MS （C14H12N2O4として） = 272; 分析（C14H12N2O4として）:（計算値）C
, 61.76; H, 4.44; N, 10.29; （実測値）C, 62.15; H, 4.52; N, 9.63。
【０１７５】製造例５３
【化１３４】 ジオキサン（２０ｍＬ）中、室温で撹拌した製造例５１の化合物（０.４８ｇ ，１.４８mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０.３１ｇ，７.３８mmol）および
Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。４５分後、反応混合物をおよそ１５ｍＬにまで濃 縮した。生成した水溶液をＨ2Ｏ（７５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽 出した。１Ｎ ＨＣｌを用いて水相を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。該有機
抽出液を併せてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、淡黄色固体
の生成物（１：１のジアステレオマー混合物）（０.４５０ｇ，＞９５％）を得 た。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.63 (s, 1H), 8.56-8.57 (d, 1H, J = 2.1Hz)
, 8.14-8.20 (dd, 1H, J = 9.2Hz; 2.1Hz), 7.82-7.86 (d, 1H, J = 9.2Hz), 7.
52-7.58 (m, 2H), 7.38-7.49 (m, 3H), 6.88 (s, 1H); FD+ MS （C15H11N3O4と して） = 297; 分析（C15H11N3O4として計算）:（計算値）C, 60.61; H, 3.73;
N, 14.14;（実測値）C, 59.59; H, 4.16; N, 12.78。
【０１７６】製造例５４
【化１３５】 室温で撹拌した、製造例５２の化合物（０.７５ｇ，２.７８mmol）、Ｌ−プロ
リンメチルエステル・塩酸塩（０.４６ｇ，２.７８mmol）、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール・水和物（０.３８ｇ，２.７８mmol）およびＮ,Ｎ−ジイソプロ ピルエチルアミン（１.２６ｇ，９.７２mmol）の１,２−ジクロロメタン（３０ ｍＬ）溶液に、1−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド （０.５８５ｇ，３.０５mmol）を加えた。１８時間後、反応混合物をＨ2Ｏ（５ ０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。該有機抽出液を併せて１０％クエン
酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4 ）、濃縮した。ラジアルクロマトグラフィー精製（シリカゲル、４０％〜７５％
酢酸エチル／ヘキサン）を行なって、黄色固体の生成物（１：１のジアステレオ
マー混合物）（０.５６ｇ，５３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43
-7.50 (m, 3H), 7.27-7.43 (m, 4H), 7.13-7.20 (擬t, 1H, J = 7.5Hz), 6.83-6
.91 (t, 1H, J = 5.8Hz), 5.14 (s, 1H), 4.52-4.58 (m, 0.5H), 4.41-4.47 (m,
0.5H), 3.89-3.97 (m, 1H), 3.71 (s, 1.5H), 3.62 (s, 1.5H), 3.23-3.36 (m,
1H), 1.82-2,24 (m, 5H); 13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ 172.2, 171.7, 168.
7, 168.5, 149.0, 146.9, 146.5, 136.4, 135.9, 129.5, 129.4, 129.0, 128.8,
128.5, 128.2, 128.0, 127.8, 119.9, 119.6, 112.2, 112.0, 106.5, 106.5, 5
9.5, 59.4, 59.3, 59.3, 52.2, 52.0, 46.7, 46.7, 28.7, 28.6, 24.9, 24.5; F
D+ MS （C20H21N3O5として計算） = 383; 分析（C20H21N3O5）:（計算値）C, 62.65; H, 5.52; N, 10.96;（実測値）C, 61
.93; H, 5.62; N, 10.46。
【０１７７】製造例５５
【化１３６】 室温で撹拌した、製造例５３の化合物（０.４３ｇ，１.４６mmol）、Ｌ−プロ
リンメチルエステル・塩酸塩（０.２４ｇ，１.４６mmol）、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール・水和物（０.２０ｇ，１.４６mmol）およびＮ,Ｎ−ジイソプロ ピルエチルアミン（０.６６ｇ，５.１０mmol）の無水１,２−ジクロロメタン（ ３０ｍＬ）溶液に、1−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイ ミド（０.３１ｇ，１.６０mmol）を加えた。１８時間後、反応混合物をＨ2Ｏ（ ５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。該有機抽出液を併せて１０％
クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥（ Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。ラジアルクロマトグラフィー精製（シリカゲル、５０
％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチルにまで勾配）を行なって、白色発
泡固体の単一ジアステレオマー（０.２５ｇ，４２％）を得た。1H NMR (300 MHz
, CDCl3) ｄ 8.75-8.76 (δ, 1H, J = 2.1Hz), 8.28-8.32 (dd, 1H, J = 8.9Hz;
2.1Hz), 7.91 (s, 1H), 7.45-7.58 (m, 6H), 6.26 (s, 1H), 4.65-4.70 (m, 1H
), 3.83-3.92 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.30-3.39 (m, 1H), 1.95-2.30 (m, 5H)
; FD+ MS （C21H20N4O5として計算） = 408; 分析（C21H20N4O5として計算）:（
計算値）C, 61.76; H, 4.94; N, 13.72; （実測値）C, 61.24; H, 5.16; N, 13.
10。
【０１７８】製造例５６
【化１３７】 ５％Ｐｄ／Ｃ（０.０７ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）スラリーに、製造例５ ４の化合物（０.１５ｇ，０.３９mmol）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液を加えた
。混合物をパール装置上水素ガス（３２ｐｓｉ）を用いて室温で４時間処理し、
次いで注意深くセライトろ過した。得られたろ液を蒸発させて、帯灰白色の発泡
体を得、このものをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中に溶解した。 この溶液に、製造例４の化合物（０.１６ｇ，０.４１mmol）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物（０.０６ｇ，０.４１mmol）および１,３−ジシクロヘ キシルカルボジイミド（０.０９ｇ，０.４５mmol）を加えた。本溶液を室温で終
夜撹拌し、引き続いて水（５０ｍＬ）で希釈、次いで酢酸エチルで抽出した。該
有機抽出液を併せて水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて黄
褐色発泡体を得た。ラジアルクロマトグラフィー精製（シリカゲル、５０％酢酸
エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチルまで勾配）を行なって、帯灰白色発泡固
体の生成物（ジアステレオマー混合物）（０.２３ｇ，８２％）を得た。1H NMR
(300 MHz, CDCl3) δ 8.83-8.91 (m, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.20-7.36 (m,
8H), 6.88-7.06 (m, 3H), 6.32-6.38 (擬t, 1H, J = 6.9Hz), 5.28 (s, 1H), 5.
12-5.19 (m, 1H), 4.88-4.91 (br. s, 1H), 4.48-4.60 (m, 3H), 4.17-4.24 (m,
1H), 3.64-3.72 (擬q, 2H, J = 8.0Hz), 3.62 (s, 3H), 3.39-3.52 (m, 1H), 3
.28-3.39 (m, 1H), 1.81-2.15 (m, 5H), 1.53-1.57 (擬d, 3H, J = 7.9Hz), 1.3
8 (s, 3H), 1.39 (s, 9H); FD+ MS （C39H49N5O8として計算） = 716; 分析（C3 9 H49N5O8として計算）:（計算値）C, 65.44; H, 6.90; N, 9.78;（実測値）C, 6
5.23; H, 7.43; N, 10.34。
【０１７９】製造例５７
【化１３８】 ５％Ｐｄ／Ｃ（０.０４２ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）スラリーに、製造 例５５の化合物（０.０８ｇ，０.２０mmol）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液を加
えた。混合物を水素ガス（３２ｐｓｉ）を用いて室温で４時間処理し（パール装
置上）、次いで注意深くセライトろ過した。得られたろ液を蒸発させて白色発泡
体を得、このものをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に溶解した。 この溶液に、製造例４の化合物（０.０８ｇ，０.２０mmol）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール・水和物（０.０３ｇ，０.２２mmol）および１,３−ジシクロ ヘキシルカルボジイミド（０.０５ｇ，０.２２mmol）を加えた。本溶液を室温で
終夜撹拌し、引き続いて水（５０ｍＬ）で希釈、次いで酢酸エチルで抽出した。
該有機抽出液を併せて水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。
ラジアルクロマトグラフィー精製（シリカゲル、７５％酢酸エチル／ヘキサン〜
１００％酢酸エチルまで勾配）を行なって、帯灰白色発泡固体の生成物（１個の
ジアステレオマー）（０.１０ｇ，６６％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致し
ている。FD+ MS（C40H48N6O8として計算） = 740。
【０１８０】実施例１３
【化１３９】 無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中、０℃で撹拌した製造例５６の化合物（０. １７ｇ，０.２４mmol）およびアニソール（０.０３ｇ，０.２６mmol）溶液に、 トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。４時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を用いて反応混合物を注意深くクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出
液を併せて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ 2 ＳＯ4）、蒸発させて帯灰白色発泡体の目的物（１：１のジアステレオマー混合
物）（０.１００ｇ，６７％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致していた； FD
+ MS（C34H41N5O6として計算） = 615; 分析（C34H41N5O6として計算）:（計算 値）C, 66.32; H, 6.71; N, 11.37;（実測値）C, 65.83; H, 6.50; N, 6.50。
【０１８１】実施例１４
【化１４０】 無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中、０℃で撹拌した製造例５７の化合物（０. ０８０ｇ，０.１１mmol）およびアニソール（０.０１２３ｇ，０.１１４mmol） 溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。４時間後、飽和炭酸水素ナトリ
ウムを用いて混合物を注意深くクエンチし、酢酸エチルで抽出した。該有機抽出
液を併せて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ 2 ＳＯ4）、濃縮して帯灰白色固体の目的物（１個のジアステレオマー）（０.０ ９ｇ，９５％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致していた。FD+ MS （C35H40N6 O6・2CF3COOHとして計算） = 640 (M-2CF3COOH);分析（C39H42N6O10F6として計 算）:（計算値）C, 53.92; H, 4.87; N, 9.67;（実測値）C, 51.86; H, 4.74; N
, 9.54。
【０１８２】実施例パート２Ａ 製造例１ａ
【化１４１】 ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリンメチルエステル 室温で撹拌したｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリン（２５. ０ｇ，８４.７mmol）のジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）溶液に、炭酸水素 ナトリウム（１４.２ｇ，１６９mmol）、続いてヨウ化メチル（２６.４ｍＬ、４
２４mmol）を加えた。１８時間後、反応混合物をおよそ１００ｍＬにまで濃縮し
た。酢酸エチルを加え、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗
浄した。該有機抽出液を乾燥し、濃縮して淡黄色油状物の目的物（２５ｇ，９６
％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 3.70 (m, 1H), 3.75
(s, 3H), 3.85 (m, 1H), 4.50 (m, 3H), 7.30 (m, 5H); MS (FD) m/e 310;分析 （C16H23NO5として計算）:（計算値）C, 62.12; H, 7.49; N, 4.53.（実測値）C
, 62.31; H, 7.49; N, 4.43。
【０１８３】製造例１ｂ
【化１４２】 Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリンメチルエステル ジクロロメタン（４０ｍＬ）およびアニソール（１ｍＬ）中、０℃で撹拌した
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリンメチルエステル
（ＢＦ８−ＥＺ０−２７５）（５.０ｇ，１６mmol）の溶液に、トリフルオロ酢 酸（１０ｍＬ）を加えた。室温で４時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、生成した混合物を酢酸エチルで抽出した。該有機抽出液を併せてブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。該粗生成物をさらに精製することな
く次の工程に使用した。
【０１８４】製造例１ｃ
【化１４３】 ０℃で撹拌した、Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリンメチルエステル（製造例１ｂの生
成物）（６５.４mmol）、ｂｏｃ−ａ−アミノイソ酪酸（１３.２ｇ，６５.４mmo
l）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８.８ｇ，６５.４mmol）およびＮ,Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（２２.８ｍＬ、１３０.７mmol）のジクロロメタ
ン（５００ｍＬ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカ ルボジイミド（１２.３ｇ，７１.９mmol）を加えた。１８時間後、酢酸エチルお
よび塩化アンモニウム（飽和水溶液）を加え、生成した混合物を塩化アンモニウ
ム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで抽出した。該有機抽出液
を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（２
５％酢酸エチル／ヘキサン）を行なって、白色固体の目的物（２１.６ｇ，８３ ％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (s, 9H), 1.48 (s, 6H), 3.62
(dd, J = 3.4, 9.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.85 (dd, J = 3.4, 9.1 Hz, 1H),
4.48 (dd, J = 12.5, 22.7 Hz, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 7.11 (d,
J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (m, 5H); MS (FD) m/e 395; 分析（C20H30N2O6で計算）
:（計算値）C, 60.90; H, 7.67; N, 7.10.（実測値）C, 61.02; H, 7.78; N, 7.
10。
【０１８５】製造例１ｄ
【化１４４】 ジオキサン（１００ｍＬ）／水（５０ｍＬ）中、室温で撹拌した製造例１ｃの
生成物（５.３０ｇ，１３.４）の溶液に、水酸化リチウム（２.８０ｇ，６７.３
mmol）を加えた。１８時間後、水を加え、溶液を濃縮した。生成した混合物をジ
エチルエーテルで抽出した。ブラインを該水相に加え、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐ
Ｈを３.５に調節した。生成した混合物を酢酸エチルで抽出し、該有機抽出液を 併せて硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮して白色発泡体の表題化合物（４. ４０ｇ，８６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (s, 9H), 1.45 (s
, 3H), 1.47 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.70 (m,
1H), 5.51 (bs, 1H), 7.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.25 (m, 5H), 9.90 (bs, 1H
); MS (FD) m/e 381; 分析 （C19H28N2O6として計算）:（計算値）C, 59.99; H,
7.42; N, 7.36.（実測値）C, 59.74; H, 7.26; N, 7.30。
【０１８６】製造例１ｅ
【化１４５】 金属ナトリウム（５２.８９ｇ，２.３００７ｍｏｌ）をエタノール（１５００
ｍＬ）に３時間かけて加えることで、エトキシナトリウム溶液を生成した。該エ
トキシナトリウム溶液に、エタノール（２２５ｍＬ）に溶解したアセトアミドマ
ロン酸ジエチル（４９９.７５ｇ，２.３００７ｍｏｌ）溶液を周囲温度で加えた
。該反応混合物を周囲温度で１.５時間撹拌した。１−ブロモ−３−フェニルプ ロパン（４５８.０７ｇ，２.３００７ｍｏｌ）を１５分間かけて加え、ｈｐｌｃ
によって反応の完結が決定されるまで（１６時間)、反応混合物を還流した。該 反応混合物を乾固するまで濃縮し、残渣を酢酸エチル（１×１５００ｍＬおよび
２×５００ｍＬ）および水（１５００ｍＬ）で分配した。該酢酸エチル相を併せ
て飽和塩化ナトリウム溶液（４×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用い
て乾燥、濃縮して淡黄色固体の目的物（７５２.１ｇ，９８％）を得た。試料（ １.０ｇ）をヘキサン：酢酸エチル（１９：１、ｖ／ｖ）から再結晶を行なって 、ｍｐ ８４〜８６℃のものを得た。1H nmr (CDCl3): δ 1.18-1.23 (t, 6H),
1.37-1.50 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.34-2.41 (m, 2H), 2.58-2.62 (t, 2H), 4
.16-4.24 (q, 4H), 6.76 (s, 幅広い, 1H), 7.11-7.28 (m, 5H)。13C nmr (CDCl 3 ): 13.95, 23.03, 25.67, 31.85, 35.45, 62.46, 66.49, 125.40, 125.90,
128.27, 128.35, 141.77, 168.11, 168.94. MS (FIA ) m/z 336.3 ([M+H]+).
IR (KBr, cm-1) 1645.98 (アミド), 1744.76 (C=O).分析（C18H25NO5として計算
）:（計算値）C, 64.46; H, 7.51; N, 4.17.（実測値）C, 64.60; H, 7.37; N,
4.39。
【０１８７】製造例１ｆ
【化１４６】 (ＤＬ)−Ｎ−アセチル−２−アミノ−５−フェニルペンタン酸 製造例１ｅ（２４９.１５ｇ，０.７４２８ｍｏｌ）および２.５Ｎ水酸化ナト リウム溶液を含むスラリーを１００℃で３時間加熱した。反応混合物を３０℃ま
で冷却し、濃塩酸を用いてｐＨを５.０に調節した。ヨウエキヲ１００℃まで加 熱し、必要に応じて反応の完結がｈｐｌｃによって決定されるまで、濃塩酸を用
いてｐＨを５.０に保った。熱いまま、珪藻土を通して該溶液をろ過した。ろ液 を５〜１０℃まで冷却し、濃塩酸を用いてｐＨを１.０に調節した。生成したス ラリーを５℃で１時間撹拌し、ろ過、５０℃で真空で乾燥して、白色粉末の(Ｄ Ｌ)−Ｎ−アセチル−２−アミノ−５−フェニルペンタン酸（１６０.３４ｇ，９
２％）を得た。mp 145-148C。1H nmr (DMSO-d6): δ 1.60-1.71 (m, 4H), 1.86
(s, 3H), 2.56-2.59 (m, 2H), 4.19-4.23 (m, 1H), 7.16-7.30 (m, 5H), 8.14 (
d, 1H). 13C nmr (DMSO-d6): δ 23.17, 28.25, 31.55, 35.51, 52.55, 126.60
, 129.14, 142.64, 170.25, 174.65. MS ( FIA) m/z 236.2 (M+). IR (KBr,
cm-1) 1609.17 (アミド), 1741.12 (C=O)。分析（C13H17NO3として計算）:（計
算値）C, 66.36; H, 7.28; N, 5.95、（実測値）C, 66.41; H, 7.15; N, 5.96。
【０１８８】製造例１ｇ
【化１４７】 (Ｄ)−Ｎ−アセチル−２−アミノ−５−フェニルペンタン酸 (ＤＬ)−Ｎ−アセチル−２−アミノ−５−フェニルペンタン酸（４３８.０ｇ ，１.８６２ｍｏｌ）、塩化コバルト（１.１０ｇ）、２Ｎ水酸化カリウム溶液（
９３１ｍＬ、１.８６２ｍｏｌ）および水（８０００ｍＬ）を含む溶液を、２Ｎ 水酸化カリウム溶液を加えることによって、ｐＨを８.０に調節した。該反応混 合物にアシラーゼＩ（アスペルギルス・メレウス(aspergillus melleus)、３９.
４２ｇ）を加え、２Ｎ水酸化カリウムを加えることによってｐＨを８.０に保ち ながら４０℃で２４時間激しく撹拌した。生成したスラリーをろ過した。該ろ液
をｐＨ２.０に調節し、濃厚なスラリーを得た。ろ過により生成物を単離し、ヘ キサン（２０００ｍＬ）で洗浄、５０℃で真空乾燥し、(Ｄ)−Ｎ−アセチル−２
−アミノ−５−フェニルペンタン酸（１８８.５２ｇ，４３％）を得た。1H nmr
(DMSO-d6): δ 1.59-1.74 (m, 4H), 1.86 (s, 3H), 2.57-2.60 (m, 2H), 4.22-4
.26 (m, 1H), 7.16-7.30 (m, 5H), 8.02 (d, 1H), 12.39 (s, 幅広い, 1H). 13 C nmr (DMSO-d6): 23.18, 28.13, 31.66, 35.54, 52.58, 126.56, 129.10, 142
.67, 170.12, 174.48. MS (FIA) m/z 236.1 (M+). IR (KBr, cm-1) 1625.08
(アミド), 1700.24 (C=O)。分析（C13H17NO3として計算）:（計算値）C, 66.36;
H, 7.28; N, 5.95.（実測値）C, 66.49; H, 7.00; N, 6.03。
【０１８９】製造例１ｈ
【化１４８】 (Ｄ)−２−アミノ−５−フェニルペンタン酸エチルエステル・塩酸塩 (Ｄ)−アセチル−２−アミノ−５−フェニルペンタン酸（１８８.８ｇ，０.８
０２４ｍｏｌ）、エタノール（５３５ｍＬ）および濃塩酸（２６８ｍＬ、３.２ １ｍｏｌ）を含む溶液を８５℃まで加温し、ｈｐｌｃにより追跡した。１４.５ 時間では、ｈｐｌｃにより反応が未完結であることが分かり、更に濃塩酸（５０
ｍＬ）を加えた。２２.５時間後、ｈｐｌｃにより反応が完結したことが分かっ た。エタノール（８００ｍＬ）を連続して加えおよび蒸留することにより、水を
共沸蒸留させた。酢酸エチル（２０００ｍＬ）を連続して加えおよび蒸留するこ
とにより、エタノールを共沸蒸留させた。該溶液を０℃まで冷却すると、生成物
は結晶化した。生成物を含有する溶液を０℃で１時間撹拌し、ろ過、および該ケ
ーキを真空下４０℃で乾燥して、２−アミノ−５−フェニルペンタン酸エチルエ
ステル・塩酸塩（１９９.０ｇ，９６％）を得た。mp 117-121 C. 1H nmr (DMSO
-d6): δ 1.15-1.21 (t, 3H), 1.50-1.89 (m, 4H), 2.48-2.67 (m, 2H), 3.92-3
.98 (t, 1H), 4.08-4.25 (m, 2H), 7.12-7.29 (m, 5H), 8.76 (s, 幅広い, 3H).
13C nmr (DMSO-d6): δ 13.90, 25.97, 29.52, 34.41, 51.71, 61.56, 124.91,
125.81, 128.24, 141.27, 169.35. MS (FIA ) m/z 222.3 (M+). IR (KBr, cm -1 ) 1741.14 (C=O)。[α]20 D = -11.17 (c = 30.62 mg / 3mL, MeOH). 分析（
C13H20NO2Clとして計算）:（計算値）C, 60.58; H, 7.82; N, 5.43.（実測値）C
, 60.45; H, 7.67; N, 5.55。
【０１９０】製造例１ｉ
【化１４９】 Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−α−アミノイソ酪酸（９０.６４ｇ，０.４４６ｍｏｌ）、２
−クロロ−４,６−ジエトキシ−１,３,５−トリアジン（７５.９０ｇ，０.４２ ５ｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（８８.１３ｇ，０.８７１ｍｏｌ）およびジ
エチルエーテル（１０００ｍＬ）を含むスラリーを、ｈｐｌｃにより反応の完結
が決定されるまで、周囲温度で撹拌した。該Ｄ−２−アミノ−５−フェニルペン
タン酸エチルエステル・塩酸塩（１０９.５５ｇ，０.４２５ｍｏｌ）を加え、反
応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸溶液（１
０００ｍＬ）および酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で分配した。有機相を１０％
クエン酸溶液（３×５００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×５００ｍ
Ｌ）、水（１×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、乾固するまで濃
縮した。残渣をヘキサン（３０００ｍＬ）から再結晶して、目的物（１５５.１ １ｇ）を得た。mp 97-99 C. 1H nmr (CDCl3): δ 1.25-1.28 (t, 3H), 1.43 (s
, 9H), 1.48 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.70-1.73 (m, 3H), 1.87-1.93 (m, 1H),
2.62-2.67 (m, 2H), 4.16-4.21 (m, 2H), 4.57-4.62 (m, 1H), 4.95 (s, 1H),
6.96 (s, 幅広い, 1H), 7.16-7.19 (m, 3H), 7.26-7.33 (m, 2H). 13C nmr (CD
Cl3): δ 14.53, 26.32, 27.17, 28.67, 32.47, 35.73, 52.54, 57.17, 61.62,
126.21, 128.69, 128.79, 142.12, 154.99, 172.81, 174.69. MS (FIA ) m/z 4
07.5 ([M+H]+). IR (KBr, cm-1) 1652.75, 1685.52 (アミド), 1741.73 (C=O).
[α]20 D = 7.83 (c = 10.22 mg / 1mL, MeOH). UV (0.1% トリフルオロ酢酸 ／水：アセトニトリル) λ最大 215.6 nm。分析（C22H34N2O5として計算）:（計
算値）C, 65.00; H, 8.43; N, 6.89.（実測値）C, 65.23; H, 8.34; N, 6.94。
【０１９１】製造例１ｊ
【化１５０】 製造例１ｉの生成物（１５２.５３ｇ，０.３７５２ｍｏｌ）およびテトラヒド
ロフラン（８８４ｍＬ）を含む溶液を５℃まで冷却した。水酸化リチウム（２６
.９６ｇ，１.１２６ｍｏｌ）および水（１４１９ｍＬ）を含む溶液を、５〜１０
℃の温度を保持しながら、該溶液に１０分間かけて滴下した。エタノール（１８
３ｍＬ）を加え、ｈｐｌｃによって反応の完結が決定されるまで（２時間）、反
応液を５〜１０℃で撹拌した。５〜１０℃を保ちながら、６Ｎ塩酸溶液を用いて
、反応混合物のｐＨを２.０に調節した。酢酸エチル（３×５００ｍＬ）を用い て、溶液から生成物を抽出した。該酢酸エチル抽出液を併せて硫酸ナトリウムで
乾燥、乾固するまで濃縮して目的物（１４１.５１ｇ，１００％）を得た。1H nm
r ( DMSO-d6): δ 1.32-1.37 (m, 15H), 1.57-1.75 (m, 4H), 2.51-2.58 (m, 2H
), 4.23-4.27 (m, 1H), 6.85 (s, 幅広い, 1H), 7.15-7.28 (m, 5H), 7.42 (d,
1H), 12.5 (s, 幅広い, 1H). 13C nmr ( DMSO-d6): δ 26.31, 27.85, 29.00,
31.86, 35.60, 52.53, 56.60, 78.95, 126.52, 129.05, 129.10, 142.69, 155.0
6, 174.40, 175.17. MS (FIA ) m/z 379.5 ([M+H]+). IR (KBr, cm-1) 1641.9
8, 1692.22 (アミド), 1719.72 (C=O)。[α]20 D = -5.73 (c = 10.48 mg / 1mL,
MeOH)。分析（C20H30N2O5として計算）:（計算値）C, 63.47; H, 7.99; N, 7.4
0。（実測値）C, 63.25; H, 7.84; N, 7.46。
【０１９２】製造例１Ｌ
【化１５１】 撹拌した、Ｎ−Ｂｏｃ−ａ−アミノイソ酪酸（４.４３ｇ，２１.７ｍｍ、１当
量）および２−クロロ−(４,６)−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン（ＣＤＭ Ｔ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）スラリーに、Ｎ−メチルモルホリン（４
.７９ｍＬ、２当量、４７.３ｍｍ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１.５時 間撹拌後、Ｄ−トリプトファンエステル・塩酸塩を加えた。終夜撹拌後、１０％
クエン酸水溶液（１５０ｍＬ）を加えることによって、反応混合物をクエンチし
た。相分離し、該エーテル相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）およ
び水（５０ｍＬ）を用いて洗浄した。水酸化リチウム（２.４３ｇ，５当量）を 水（１００ｍＬ）中に溶解し、該溶液をジエチルエーテル溶液に加え、室温で４
時間激しく撹拌した。相分離し、１Ｍ ＨＣｌを用いて水相のｐＨを５.６に調 節した。次いで、１０％クエン酸溶液を用いてｐＨ３.９５に調節し、該水相を 酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いて抽出した。該酢酸エチル相をブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。揮発物を真空下で除去し、白色発泡体
の目的物（収率８２％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。
【０１９３】製造例２Ａ
【化１５２】 ４−メトキシフェニル酢酸（９８ｇ，５９０mmol）の無水エタノール（３００
ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（２０ｇ，１０５mmol）を加えた。反応
混合物を加熱還流し、その温度で５時間保ち、室温まで冷却、乾固するまで濃縮
した。生成した油状物をフラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、２０
％酢酸エチル／ヘキサン）を行なって、無色油状物の目的物（１０２ｇ，８９％
）を得た。1H-NMR (δ, DMSO) 1.17 (t, J = 8.7 Hz, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.73
(s, 3H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.17 (d, 8
.7 Hz, 2H); MS (イオンスプレー) 195.3 (M+1); 分析（C11H14O3として計算）:
（計算値）C, 68.02; H, 7.27.（実測値）: C, 67.95, 7.17。
【０１９４】製造例２Ｂ
【化１５３】 製造例２Ａの生成物（４０ｇ，２００mmol）の四塩化炭素（５００ｍＬ）溶液
に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３７ｇ，２０６mmol）および臭化水素酸（４８
％水溶液を４滴）を加えた。生成した混合物を加熱還流し、その温度で５時間保
ち、次いで室温まで冷却、ろ過して濃縮した。生成した油状物をフラッシュクロ
マトグラフィー精製（シリカゲル、クロロホルム）を行なって、無色油状物の目
的物（５１.１ｇ，９４％）を得た。1H-NMR ( δ , DMSO) 1.19 (t, J = 8.4 Hz
, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.18 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H
), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H); MS (FD) 272, 274 (M+); 分析（C11H13BrO3とし
て計算）:（計算値）C, 48.37; H, 4.80.（実測値）C, 48.52, 4.77。
【０１９５】製造例３
【化１５４】 ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中、室温で撹拌した製造例２Ｂの生成物
（４９.５ｇ，１８１mmol）の溶液に、４−ニトロイミダゾール（２０.５ｇ，１
８１mmol）および炭酸カリウム（７５ｇ，５４３mmol）を加えた。１６時間後、
反応液をろ過して濃縮した。生成した油状物を酢酸エチルおよび水で分配し、酢
酸エチルで抽出した。有機抽出液を併せてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥、ろ過して濃縮した。生成した油状物をフラッシュクロマトグラフィー精製
（シリカゲル、３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）を行なって、橙色油状
物の目的物（３３.６ｇ，６１％）を得、このものを放置すると固化した。1H-NM
R (δ, DMSO) 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz
, 2H), 6.57 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H),
7.92 (s, 1H), 8.38 (s, 1H); MS (イオンスプレー) 306 (M+1); 分析（C14H15 N3O5として計算）:（計算値）C, 55.08; H, 4.95; N, 13.76.（実測値）C, 54.9
3; H, 4.89; N, 13.82。
【０１９６】製造例４
【化１５５】 １０％パラジウム／炭素（６.０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）スラ リーに、製造例３の生成物（８.４ｇ，２７.５mmol）のテトラヒドロフラン（３
０ｍＬ）スラリーを加えた。反応が完結するまで、パール装置を用いて反応混合
物を水素雰囲気下（４０ｍｍＨｇ）に置き、次いでセライトろ過を行なった。室
温で撹拌しながら、生成した溶液に、製造例１ｄの生成物（１０.５ｇ，２７.５
mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４.１ｇ，３０.３mmol）および１
−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（６.３ｇ，３０.
３mmol）を加えた。１６時間後、反応混合物を濃縮し、生成した油状物を酢酸エ
チル中にスラリーとしてろ過した。該溶液を水で希釈し、次いで酢酸エチルを用
いて抽出した。該有機抽出液を併せてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
、ろ過して濃縮した。生成した粗物質をフラッシュクロマトグラフィー精製（シ
リカゲル、３％メタノール／クロロホルム）を行なって、黄褐色発泡体の目的物
（１４.４ｇ，８３％）を得た。1H-NMR (δ, DMSO) 1.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H),
1.27-1.32 (m, 15H), 3.60 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.20 (d,
J = 7.2 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.57 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 6
.97 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.20-7.35 (m, 10H), 7.40 (m, 1H), 7.52 (s, 1H);
MS (イオンスプレー) 638 (M+1); 分析（C33H43N5O8として計算）:（計算値）C
, 62.15; H, 6.80; N, 10.98.（実測値）C, 62.41; H, 6.85; N, 11.09。
【０１９７】製造例５
【化１５６】 室温で撹拌した製造例４の生成物（１４.４ｇ，２３mmol）のジオキサン（１ ５０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（０.６５ｇ，２７.６mmol）の水（７５ｍＬ
）溶液を加えた。２０分後、１Ｎ塩酸を用いて反応混合物をｐＨ２.９に酸性と した。生成した溶液に水および酢酸エチルを加え、該混合物を酢酸エチルで抽出
した。該有機抽出液を併せてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し
て黄色発泡体の目的物（１３.０ｇ，９３％）を得た。1H NMR (δ, DMSO) 1.25-
1.40 (m, 15H), 3.65-3.70 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.44 (d, J = 3.4 Hz, 2H)
, 4.57 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.97 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 7.15-7.35 (m, 10
H), 7.42 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 10.2 (s, 1H); MS (イオンスプレー) 610.7
(M+1)；分析（C31H39N5O8として計算）:（計算値）C, 61.07; H, 6.45; H, 11.4
9.（実測値）C, 60.90; H, 6.43; N, 11.32。
【０１９８】製造例６
【化１５７】 室温で撹拌した製造例５の生成物（８.０ｇ，１３.０mmol）のジメチルホルム
アミド（１５０ｍＬ）溶液に、４−メチルピペリジン（１.６ｍL，１３.０mmol ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２.０ｇ，１４.３mmol）および１−( ３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（３.０ｇ，１４.３m
mol）を加えた。１６時間後、反応混合物をろ過して濃縮した。生成した物質を 酢酸エチルおよび水で分配し、酢酸エチルを用いて抽出した。該有機抽出液を併
せてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過して乾固するまで濃縮した
。生成した粗物質をフラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、３％メタ
ノール／クロロホルム）を行なって、黄色発泡体の目的物（７.６５ｇ，８５％ ）を得た。1H-NMR (δ, DMSO) 0.2 (m, 1H), 0.50 (d, J = 6.0 Hz, 1.5 H), 0.
80 (d, J = 6.0 Hz, 1.5 H), 1.05 (m, 1H), 1.22-1.45 (m, 15H), 1.50-1.65 (
m, 4H), 2.65 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (s,
3H), 4.37 (m, 1H), 4.40-4.50 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.62 (d, J = 13 Hz,
1H), 6.98 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 7.10-7.45 (m, 11H), 10.15 (br s, 1H); MS
(イオンスプレー) 691.3 (M+1); 分析（C37H50N6O7 .0.6H2Oとして計算）:（計 算値）C, 63.34; H, 7.35; N, 11.98.（実測値）C, 63.25; H, 7.03; 11.87。
【０１９９】実施例１および２
【化１５８】 室温で撹拌した製造例６の生成物（７.２６ｇ，１０.５mmol）のジクロロメタ
ン（２５ｍL）溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍL)を加えた。４時間後、反応 混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、クロロホルムを用いて抽出した。
該有機抽出液を併せてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、濃縮
して黄褐色発泡体の遊離塩基（６.１２ｇ，９９％）を得た。該ジアステレオマ ー物質（３.０ｇ）を、クロマトグラフィー精製（クロマシル(Kromasil)ＣＨＩ −ＤＭＰキラル相でパックした８×１５ｃｍのプロクロマ(Prochrom)カラムを使
用、３Ａエタノール(体積比１３％）、ジメチルエチルアミン（体積比０.２％）
のヘプタン混合液で溶出、流速２５０ｍＬ／分）を行なって、純粋体の個々のジ
アステレオマーを得た。 実施例１． 異性体１ 純粋な異性体の酢酸エチル溶液に、塩酸のジエチルエー
テル飽和溶液を加えた。生成したスラリーを乾固するまで濃縮して、白色固体の
目的物（１.１ｇ，３７％）を得た。1H NMR (δ, DMSO) 0.50 (d, J = 6.0 Hz,
1.5 H), 0.80 (d, J = 6.0 Hz, 1.5 H), 1.16 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.50-1.
70 (m, 8H), 2.60-2.70 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 6H), 4.40 (m,
1H), 4.53 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.90-7.08 (m, 3H), 7.25-7.45 (m, 9H),
8.20-8.40 (m, 4H), 8.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 11.15 (br s, 1H); tR = 7.93
分; MS (イオンスプレー) 591.6 (M+1); 分析（C32H42N6O5 .2HClとして計算）:
（計算値）C, 57.92; H, 6.69; N, 12.66.（実測値）C, 57.72; H, 6.47; N, 12
.42。 実施例２． 異性体２ 純粋な異性体の酢酸エチル溶液に、塩酸のジエチルエー
テル飽和溶液を加えた。生成したスラリーを濃縮して白色固体の目的物（０.９ ８ｇ，３３％）を得た。1H NMR (δ, DMSO) 0.50 (δ, J = 6.0 Hz, 1.5 H), 0.
80 (d, J = 6.0 Hz, 1.5 H), 1.16 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.50-1.70 (m, 8H)
, 2.60-2.70 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 6H), 4.40 (m, 1H), 4.53
(s, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.90-7.08 (m, 3H), 7.25-7.45 (m, 9H), 8.20-8.40
(m, 4H), 8.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 11.15 (br s, 1H); tR = 11.78分; MS (
イオンスプレー) 591.6 (M+1); 分析（C32H42N6O5 .2.2HClとして計算）:（計算 値）C, 57.29; H, 6.64; N, 12.53.（実測値）C, 57.23; H, 6.29; N, 12.57。
【０２００】製造例７
【化１５９】 製造例６に記載の通り、製造例５の生成物（０.６ｇ，１.０mmol）、４−(４ −フルオロベンゾイル)ピペリジン・塩酸塩（０.２４ｇ，１.０mmol）、トリエ チルアミン（０.１５ｍＬ、１.１mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（
０.１６ｇ，１.１mmol）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチル
カルボジイミド（０.２３ｇ，１.１mmol）をジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）
中反応させて、黄褐色発泡体の目的物（０.５８ｇ，７３％）を得た。1H-NMR ( δ, DMSO) 1.20-1.40 (m, 18H), 1.40-1.90 (m, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.55-3.73
(m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 4.45 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.60 (m,
1H), 6.65 (d, J = 10.93 Hz, 1H), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H),
7.20-7.50 (m, 11H), 8.00-8.10 (m, 2H), 10.15 (br s, 1H); MS (FD) 798.7 (
M+); 分析（C43H51FN6O8として計算）:（計算値）C, 64.65; H, 6.43; N, 10.53
.（実測値）C, 64.38; H, 6.48; N, 10.61。
【０２０１】実施例３および４
【化１６０】 実施例１に記載の通り、製造例７の生成物（０.５３ｇ，０.６６mmol）および
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をジクロロメタン（６ｍＬ）中反応させて、目的の
黄褐色発泡体のジアステレオマー混合物（０.３４ｇ，７４％）を得た。この物 質（０.１１ｇ）をＨＰＬＣクロマトグラフィー精製（クロマシル（登録商標） ＣＨＩ−ＤＭＰキラル相でパックした８×１５ｃｍのプロクロマ・カラムを使用
、３Ａアルコール、ジメチルエチルアミンのヘプタン混合液で溶出）を行なって
個々のジアステレオマーを得、このものを実施例１に記載の通り個々の塩酸塩に
変換した。 実施例３． 異性体１． 1H-NMR (δ, DMSO) 1.15-1.20 (m, 6H), 1.20-1.60 (
m, 3H), 1.70 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.55-3.70 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.8
5 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.40-4.55 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.65 (d, J = 1
1 Hz, 1H), 7.00-7.05 (m 2H), 7.20 (m, 1H), 7.20-7.40 (m, 13H), 8.00-8.10
(m, 2H), 10.40 (br s, 1H); tR = 6.4分; MS (イオンスプレー) 699.7 (M+1); 分析（C38H43FN6O6として計算）:（計算値）C, 65.31; H, 6.20; N, 12.03（実
測値）C, 65.08; H, 6.18; N, 11.87。 実施例４． 異性体２ 1H-NMR (δ, DMSO) 1.15-1.20 (m, 6H), 1.20-1.60 (m, 3H), 1.70 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.55-3.70 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.85
(m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.40-4.55 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.65 (d, J = 11
Hz, 1H), 7.00-7.05 (m 2H), 7.20 (m, 1H), 7.20-7.40 (m, 13H), 8.00-8.10 (
m, 2H), 10.40 (br s, 1H); tR = 8.0分; MS (高分解能)（C38H44FN6O6として計
算）:（計算値）699.3306.（実測値）699.3313。
【０２０２】製造例８
【化１６１】 製造例６に記載の通り、製造例５の生成物（１.０ｇ，１.７mmol）、ピペリジ
ン（０.１７ｍＬ、１.７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２５ ｇ，１.９mmol）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイ ミド（０.４ｇ，１.９mmol）およびジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を反応さ
せることにより、黄褐色発泡体の目的物（０.７ｇ，６０％）を得た。1H-NMR ( δ, DMSO) 0.97 (m, 1H), 1.25-1.40 (m, 15H), 1.40-1.55 (m, 7H), 3.30-3.4
5 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.45 (d, J = 3.4 Hz
, 2H), 4.57 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13 (m, 1H
), 7.25-7.45 (m, 10H), 10.15 (br s, 1H); MS (イオンスプレー) 677.5 (M+1)
; 分析（C36H48N6O7として計算）:（計算値）C, 63.89; H, 7.15; N, 12.42.（ 実測値）C, 63.97; H, 6.99; N, 12.44。
【０２０３】実施例５
【化１６２】 実施例１に記載の通り、製造例８の生成物（０.６８ｇ，１.０mmol）およびト
リフルオロ酢酸（２ｍＬ）をジクロロメタン（６ｍＬ）中反応させることにより
、白色固体の目的物（０.６ｇ，９３％）を得た。1H-NMR (δ, DMSO) 0.95 (m,
1H), 1.30-1.60 (m, 11H), 3.20-3.40 (m, 3H), 3.60-3.75 (m, 3H), 3.78 (s,
3H), 4.50-4.55 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz,
2H), 7.25-7.35 (m, 7H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.10 (m, 1H), 8.20-8.
30 (m, 3H), 8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 11.00 (br s, 1H); MS (イオンスプレ
ー) 577.4 (M+1); 分析（C31H40N6O5 .2.2HClとして計算）:（計算値）C, 56.68;
H, 6.48; N, 12.79.（実測値）C, 56.70; H, 6.64; N, 12.37。
【０２０４】製造例９
【化１６３】 製造例６に記載の通り、製造例５の生成物（１.４２ｇ，２.３mmol）、ｄ−プ
ロリンメチルエステル（０.３ｇ，２.３mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（０.３５ｇ，２.５mmol）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−
エチルカルボジイミド（０.５３ｇ，２.５mmol）をテトラヒドロフラン（１５ｍ
Ｌ）中で反応させることにより、白色発泡体の目的物（０.９９ｇ，６０％）を 得た。1H-NMR (δ, DMSO) 1.25-1.40 (m, 18H), 1.75-1.90 (m, 2H), 2.40 (m,
1H), 3.30 (m, 1H), 3.60-3.80 (m, 7H), 4.40 (m, 1H), 4.45-4.50 (m, 2H), 4
.57 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.10-7.40 (m, 11H), 10.20
(br s, 1H); MS (イオンスプレー) 721.3 (M+1); 分析（C37H48N6O9として計算 ）:（計算値）C, 61.65; H, 6.71; N, 11.66.（実測値）C, 61.42; H, 6.43; N,
11.65。
【０２０５】実施例６
【化１６４】 実施例１に記載の通り、製造例９の生成物（０.８７ｇ，１.２mmol）およびト
リフルオロ酢酸（２ｍＬ）をジクロロメタン（６ｍＬ）中反応させて、目的物（
０.５８ｇ，７０％）を得た。1H-NMR (δ, DMSO) 1.40-1.60 (m, 6H), 1.75-1.9
5 (m, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.60-3.80 (m, 9H), 4.40 (m, 1H),
4.50-4.55 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2H),
7.40-7.45 (m, 9H), 8.05 (m, 1H), 8.20-8.30 (m, 3H), 8.55 (m, 1H), 10.95
(m, 1H); MS (イオンスプレー) 621.5 (M+1); 分析（C32H40N6O7 .2.3HClとして
計算）:（計算値）C, 54.55; H, 6.05; N, 11.93.（実測値）C, 54.46; H, 5.81
; N, 11.79。
【０２０６】製造例１０
【化１６５】 ５％パラジウム／炭素（１.７５ｇ）およびテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ ）の懸濁液に、製造例３の生成物（３.５１ｇ，１１.５mmol）を加えた。該反応
混合物をパール装置上で水素雰囲気下（４０ｍｍＨｇ）に２時間置いておき、次
いでセライトろ過を行なった。引き続いて、０℃で撹拌した製造例１ｊ（４.３ ３ｇ，１１.５mmol）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボ ジイミド（２.６０ｇ，１２.６mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（１.７２ｇ，１２.６mmol）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、該ろ液
を加えた。室温で１６時間後、反応混合物を濃縮した。生成した残渣を酢酸エチ
ル中に溶解し、ろ過して生成したろ液を濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマト
グラフィー精製（シリカゲル、９０％酢酸エチル／ヘキサン〜１０％メタノール
／酢酸エチルで勾配）を行なって、淡橙色発泡体の目的物（４.５ｇ，６２％） を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (IS) m/e 636 (M + 1)。分析(C 34 H45N5O7) C, H, N.
【０２０７】製造例１１
【化１６６】 テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中、室温で撹拌した製
造例１０の生成物（１.０１ｇ，１.５９mmol）溶液に、水酸化リチウム（０.２ ６ｇ，６.３０mmol）を加えた。２５分後、反応混合物を濃縮し、生成した残渣 を水で希釈し、ジエチルエーテルを用いて抽出した。１Ｎ塩酸を用いて該水性抽
出液をｐＨ２〜３に酸性とし、次いで酢酸エチルを用いて抽出した。該有機抽出
液を併せてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮して淡黄褐色発泡体
の目的物（０.９６ｇ，９９％）を得、このものを更に精製することなく用いた 。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (IS) m/e 608 (M + 1)。分析 (C32H41 N5O7) C:（計算値）63.25;（実測値）62.68, H, N。
【０２０８】製造例１２
【化１６７】 室温で撹拌した製造例１１の生成物（０.９３ｇ，１.５３mmol）のジクロロメ
タン（２５ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０.２０ｍＬ、１.８３mmol）
および２−クロロ−(４,６)−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン（０.３５ｇ，
１.９９mmol）を加えた。１時間後、４−メチルピペリジン（０.２０ｍＬ、１. ６８mmol）を加え、生成した混合物を室温で２時間撹拌し、その後２−クロロ−
(４,６)−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン（０.１０ｇ，０.７０mmol）を加 えた。１時間後、反応混合物を濃縮して、生成した残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィー精製（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール勾配）を行なって、淡黄色
発泡固体の目的物（０.８７５ｇ，８３％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致し
ている。MS (IS) m/e 689 (M + 1)。分析(C38H52N6O6) C,H,N.
【０２０９】実施例７
【化１６８】 ０℃で撹拌した製造例１２の生成物（０.７７ｇ，１.１２mmol）およびアニソ
ール（０.１３ｍＬ、１.１３mmol）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリ
フルオロ酢酸を加えた。３〜４時間後、反応混合物を室温まで昇温させ、次いで
冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液上に注ぐことでクエンチした。該有機相を集め
、水相をジクロロメタンを用いて２回抽出した。該有機抽出液を併せて炭酸水素
ナトリウム水溶液、水、ブラインを用いて洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥
して濃縮した。生成した物質をフラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル
、５％メタノール／９５％酢酸エチル〜５％トリエチルアミン／１０％メタノー
ル／８５％酢酸エチルまで勾配）を行なって、目的の帯灰白色発泡体のジアステ
レオマー混合物（０.６３ｇ，９５％）を得た。該混合物（１９０ｍｇ）をキラ ルＨＰＬＣ［クロマシルパック用物質、１５％ ３Ａアルコール／８５％ヘプタ
ン（ｗ／０.２％ジメチルアミン）］により分割を行なって、目的の２個のジア ステレオマーを得た。酢酸エチル（５ｍＬ）中で撹拌したジアステレオマー２（
６５ｍｇ）（保持時間＝９.００分）の溶液に、塩酸のジエチルエーテル飽和溶 液を加えた。生成した白色沈殿物を真空ろ過によって集め、ジエチルエーテルで
すすいで白色アモルファス状固体の目的物（６０ｍｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは 構造と一致している。MS (IS) m/e 589 (M + 1)。分析(C33H44N6O4 .2HCl) C, H,
N。
【０２１０】製造例１３
【化１６９】 テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）中で撹拌した製
造例３（３.００ｇ，９.８４mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム（５Ｎ水溶液の
２０ｍＬ）を加えた。加水分解反応が完結するまで、生成した混合物を周囲温度
で撹拌し、引き続いて塩酸水溶液を用いてｐＨ２.０にまで酸性とした。該反応 混合物を酢酸エチルを用いて抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。テト
ラヒドロフラン（１００ｍＬ）中室温で撹拌した、ピロリジン（０.７１０ｇ， １０mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（１.３５ｇ，１０mmo
l）および１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２.０６ｇ，１０.０mmol）
と、該生成したカルボン酸を混ぜ合わせた。１８時間後、混合物を濃縮し、残渣
を酢酸エチル中でスラリーとし、次いでろ過して濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィー精製（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）を行なって、目的物
（２.７４ｇ，８４％）を得た。MS: (M+H)+ 331.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.19 (d, 1H, J = 1.51 Hz), 7.80(d, 1H, J = 1.51 Hz), 7.45 (d, 2H, J
= 8.67 Hz),7.02(d, 2H, J = 8.67 Hz), 6.58 (s, 1H), 3.77 (s, 3H),3.75-3.
60 (m, 1H) 3.45-3.30 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 1H)1.95-1.60 (m, 4H); 分析（
C16H18N4O4として計算）:（計算値）C, 58.18; H, 5.49;N, 16.96.（実測値）C,
58.44; H, 5.45; N, 16.87。
【０２１１】製造例１４
【化１７０】 １０％パラジウム／炭素（０.６５ｇ）およびパラジウム／黒（０.１５ｇ）の
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）混合物に、製造例１３の生成物（１.１３ｇ， ３.４２mmol）を加え、該混合物をパール装置中、水素（３８ｐｓｉ）下で振り 混ぜた。還元反応が完結後、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を直ちに１,３ −ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.７１ｇ，３.４５mmol）、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（０.４６ｇ，３.４０mmol）および製造例１ｊ（１.３０ ｇ，３.４４mmol）および追加のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）と混ぜ合わせ た。周囲温度で終夜撹拌後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル中でスラリーと
し、次いでろ過した。ろ液を濃縮して残渣をフラッシュクロマトグラフィー精製
（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）を行なって、目的物（１.５０ｇ， ６６％）を得、このものを更に精製することなく使用した。
【０２１２】実施例８
【化１７１】 製造例１４の生成物（１.４５ｇ，２.２０mmol）のジクロロメタン（３０ｍＬ
）溶液に、トロフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。２時間後、混合物を濃縮し
、残渣を過剰量の炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、抽出した。該有機抽出液
を併せて濃縮し、生成した残渣をフラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲ
ル、クロロホルム／メタノール）を行なって、黄色固体の目的物（０.６８ｇ） を得た。MS: (M+H)+ 561.3。1Ｈ−ＮＭＲは生成物と一致している。分析（C31H 40 N6O4 .0.2 CHCl3として計算）:（計算値）C, 64.11; H, 6.93;N, 14.38.（実測
値）C, 64.19; H, 7.19; N, 14.50。先の実施例７に記載の通り、異性体混合物 （１.７２ｇ）を分離し、異性体１（tR = 7.50分）（０.６４ｇ）および異性体 ２(tR = 10.15分)（０.４９ｇ）を得た。異性体２（４８６ｍｇ，０.８７mmol）
を最小量の酢酸エチル中に溶解し、過剰量の塩酸の酢酸エチル飽和溶液を用いて
処理した。濃縮し、引き続いてジエチルエーテルから蒸発させて、帯灰白色固体
（５８０ｍｇ）を回収した。MS: (M+H)+ 561.3, 562.4。1Ｈ−ＮＭＲは生成物 と一致している。分析（C31H40N6O4 .3.0 HClとして計算）:（計算値）C, 55.57;
H, 6.47; N, 12.54.（実測値）C, 56.40; H, 6.43; N, 12.20。
【０２１３】製造例１５
【化１７２】 テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中、製造例１３の生成物（０.８５ｇ，２.５
７mmol）を１０％パラジウム／炭素（０.５０ｇ）およびパラジウム／黒（０.１
５ｇ）と混ぜ合わせ、該混合物をパール装置中水素雰囲気下（３８ｐｓｉ）、振
り混ぜた。還元反応が完結後、触媒をセライトろ過により除去し、該アミン／テ
トラヒドロフラン溶液を直ちに、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.
５３ｇ，２.５７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.３５ｇ，２. ５７mmol）、製造例１Ｌの生成物（１.００ｇ，２.５７mmol）および追加のテト
ラヒドロフラン（６０ｍＬ）と混ぜ合わせた。周囲温度で終夜撹拌後、混合物を
濃縮し、残渣を酢酸エチル中にスラリーとしてろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を
フラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、クロロロホルム／メタノール
）を行なって目的物（１.６２ｇ）を得、このものを更に精製することなく使用 した。
【０２１４】実施例９
【化１７３】 製造例１５の化合物（１.５７ｇ，２.３４mmol）をジクロロメタン（２５ｍＬ
）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。生成した混合物を周囲
温度で２.５時間撹拌し、残渣を過剰量の炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて処 理した。該水性混合物を酢酸エチルを用いて抽出し、該有機抽出液を併せて濃縮
し、乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（クロロホルム／メタ
ノール）を行なって、目的物（０.７１ｇ，５３％）を得た。MS: (M+H)+ 572.5
。1Ｈ−ＮＭＲは生成物と一致していた。分析（C31H37N7O4 .0.35 CHCl3として計
算）:（計算値）C, 61.38; H, 6.14; N, 15.98.（実測値）C, 61.36; H, 6.11;
N, 16.08。先の実施例７に記載の通り、異性体混合物（２.１６ｇ）を分割し、 異性体１（tR = 10.34分）（１.１０ｇ）および異性体２（tR = 13.70分）（０.
８０ｇ）を得た。異性体２由来の生成物（０.８０ｇ，１.４０mmol）を最小量の
酢酸エチル中に溶解し、生成した溶液を過剰量の塩酸の酢酸エチル溶液を用いて
処理した。次いで、該溶液を濃縮して帯灰白色固体の目的物（０.８８ｇ，８２ ％）を得た。MS: (M+H)+ 572.3, 573.4。1Ｈ−ＮＭＲは生成物と一致していた 。分析（C31H37N7O4 .3.0 HClとして計算）:（計算値）C, 54.67; H, 5.92; N, 1
4.40.（実測値）C, 54.25; H, 5.89; N, 13.35。
【０２１５】製造例１６
【化１７４】 室温で撹拌した製造例３ −411159−の生成物（５.７５ｇ，１８.９mmol）の
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（５Ｎ水溶液の２５
ｍＬ）を、水（１５ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）と共に加えた。加水分
解反応が完結後、混合物を塩酸を用いてｐＨ２.０に酸性とし、抽出した。有機 抽出液を併せて乾燥し、ろ過、濃縮して黄褐色固体の目的物を定量的に得た。1H
NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 14.05-13.60 (bs, 1H), 8.34 (s, 1H) 7.90 (s, 1H
), 7.45 (d, 2H, J = 8.67 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.67 Hz), 6.42 (s, 1H), 3
.77 (s, 3H). FDMS: 277 (M)+ 、分析（C12H11N3O5 .0.67 H2Oとして計算）:（計
算値）C, 49.82; H, 4.30;N, 14.52.（実測値）C, 50.05; H, 4.01; N, 14.12。
【０２１６】製造例１７
【化１７５】 テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中、製造例１６の化合物（２.５０ｇ，９.０
mmol）をジメチルアミン水溶液（４０％、１.１５ｍＬ、９.０mmol）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール・水和物（１.２２ｇ，９.０mmol）および１,３−ジ シクロヘキシルカルボジイミド（１.８６ｇ，９.０mmol）と混ぜ合わせ、混合物
を周囲温度で撹拌した。１８時間後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル中でス
ラリーとしてろ過した。該ろ液を濃縮して、生成した残渣をフラッシュクロマト
グラフィー精製（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）を行なって、目的物
（１.８３ｇ，６７％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H) 7
.76 (s, 1H), 7.42 (d, 2H, J = 8.67 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.67 Hz), 6.78
(s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.91 (2, 3H), 2.85 (s, 3H). ESMS: (M+H)+ 305.2。
【０２１７】製造例１８
【化１７６】 テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中、製造例１７の化合物（１.２６ｇ，４.１
４mmol）を１０％パラジウム／炭素（０.７０ｇ）およびパラジウム／黒（０.１
５ｇ）と混ぜ合わせ、該混合物をパール装置中水素下（３８ｐｓｉ）で振り混ぜ
た。還元反応が完結後、触媒をセライトろ過により除去し、該溶液を直ちに１, ３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.８２ｇ， mmol）、１−ヒドロキシ ベンゾトリアゾール・モノ水和物（０.５４ｇ，４.０mmol）、製造例１ｊの生成
物（１.５０ｇ，３.９７mmol）および追加のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）と
混ぜ合わせた。周囲温度で終夜撹拌後、混合物を濃縮し、生成した残渣を酢酸エ
チル中にスラリーとしてろ過した。該ろ液を濃縮して残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー精製（クロロホルム／メタノール）を行なって、目的物（１.５０ｇ ，５７％）を得た。MS: (M+H)+ 635.6。1ＮＭＲは生成物と一致していた。分析
（C34H46N6O6として計算）:（計算値）C, 64.33; H, 7.30; N, 13.24.（実測値 ）C, 64.09; H, 7.09; N, 13.01。
【０２１８】実施例１０
【化１７７】 室温で撹拌した製造例１８の化合物（１.４５ｇ，２.２９mmol）のジクロロメ
タン（５０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加えた。３時間後、
反応混合物を濃縮し、残渣を過剰量の炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。該
混合物を酢酸エチルを用いて抽出し、該有機抽出液を併せて硫酸ナトリウムで乾
燥して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、クロ
ロホルム／メタノール）を行なって、黄色固体の目的物（０.７３ｇ，６０％） を得た。(60%. ESMS: (M+H)+ 535.4。1Ｈ−ＮＭＲは生成物と一致していた。分
析（C29H38N6O4 .0.05 CHCl3として計算）:（計算値）C, 64.54; H, 7.09; N, 15
.54.（実測値）C, 64.28; H, 6.70; N, 15.35。ジアステレオマー混合物（２.３
５ｇ）をＨＰＬＣ（クロマシルＣＨＩ−ＤＭＰキラル相でパックした８×１５ｃ
ｍのプロクロマ・カラムを使用、３Ａアルコールおよびジメチルエチルアミンの
ヘプタン混合液を用いて溶出）を行なって、純粋体の個々のジアステレオマー（
異性体１、tR = 7.84分)、（異性体２、1.03 g, tR = 10.27分)を得た。異性体 ２（１.０３ｇ，１.９３mmol）の酢酸エチル溶液に、塩酸の酢酸エチル飽和溶液
を加えた。生成した溶液を濃縮し、ジエチルエーテルを用いて処理、濃縮して、
帯灰白色固体の目的物（１.２３ｇ）を得た。ESMS: (M+H)+ 535.3, 536.4. 1Ｈ −ＮＭＲは生成物と一致していた。分析（C29H38N6O4 .3.0 HClとして計算）:（ 計算値）C, 54.08; H, 6.42; N, 13.05.（実測値）C, 54.12; H, 6.38; N, 12.8
6。
【０２１９】製造例１９
【化１７８】 テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中、製造例１７の化合物（０.７３ｇ，２.３
８mmol）を１０％パラジウム／炭素（０.５０ｇ）およびパラジウム／黒（０.１
０ｇ）と併せ、混合物をパール装置中水素下（３８ｐｓｉ）振り混ぜた。還元反
応が完結後、触媒をセライトろ過によって除去し、生成した溶液を直ちにジシク
ロヘキシルカルボジイミド（０.４９ｇ，２.３８mmol）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール・モノ水和物（０.３２ｇ，２.３７mmol）、製造例１Ｌの生成物（
０.９３ｇ，２.３９mmol）および追加のテトラヒドロフラン（６０ｍL)と混ぜ合
わせた。周囲温度で終夜撹拌後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル中でスラリ
ー化してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（
クロロホルム／メタノール）を行なって、帯灰白色固体の目的物（０.７６ｇ， ５０％）を得、このものを更に精製することなく使用した。
【０２２０】製造例１１
【化１７９】 室温で撹拌した製造例１９の化合物（０.７４ｇ，１.１５mmol）のジクロロメ
タン（３０ｍL)溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍL）を加えた。２時間後、混 合物を濃縮し、残渣を過剰量の炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて処理した。生
成した混合物を酢酸エチルを用いて抽出し、該有機抽出液を併せて濃縮した。残
渣をフラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、クロロホルム／メタノー
ル）を行なって、目的物（０.２３ｇ，３７％）を得た。ESMS: (M+H)+ 546.6。 1 ＨＭＲは生成物と一致していた。分析（C29H35N7O4 .0.25 CHCl3として計算）: （計算値）C, 61.05; H, 6.17; N, 17.04.（実測値）C, 61.41; H, 6.32; N, 16
.52。実施例１０に記載の通り、異性体混合物（２.００ｇ）を分離して異性体１
（tR = 9.85分)（０.７３ｇ）および異性体２（tR = 12.87分）（０.８２ｇ）を
得た。酢酸エチルおよびメタノール中で撹拌した異性体２（０.８２ｇ，１.５０
mmol）の溶液に、塩酸の酢酸エチル飽和溶液を加えた。生成した混合物を濃縮し
て、目的物（０.８４ｇ）を得た。ESMS: (M+H)+ 546.2, 547.3。1ＮＭＲは生成
物と一致していた。分析（C29H35N7O4 .3.0 HClとして計算）:（計算値）C, 53.1
8; H, 5.85; N, 14.97.（実測値）C, 53.73; H, 6.03; N, 14.04。
【０２２１】製造例２０
【化１８０】 製造例１に記載の通り、無水エタノール（２００ｍＬ）中、(３,４−ジメトキ
シフェニル)酢酸（３０.０ｇ，１５３mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸（６
.５ｇ，３３.８mmol）を反応させて、黄色油状物の目的物（３１.６ｇ，９２％ ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (イオンスプレー) 225 (M+1)
; 分析（C12H16O4として計算）:（計算値）C, 64.27; H, 7.19.（実測値）C, 64
.08; H, 7.07。
【０２２２】製造例２１
【化１８１】 製造例２に記載の通り、四塩化炭素（３０ｍＬ）中、製造例２０の化合物（１
.５ｇ，６.７mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１.３ｇ，７.４mmol）、２, ２'−アゾビス(２−メチルプロピオニトリル）(０.２ｇ）を反応させて、透明油
状物の目的物（２.０３ｇ，１００％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致してい
る。分析（C12H15BrO4として計算）:（計算値）C, 47.54; H, 4.99.（実測値）C
, 47.64; H, 5.17。
【０２２３】製造例２２
【化１８２】 製造例３に記載の通り、テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中、製造例２１の
生成物（１３.３ｇ，４４mmol）、４−ニトロイミダゾール（５.０ｇ，４４mmol
）および水素化ナトリウム（２.１ｇ，５３mmol）を反応させて、黄褐色油状物 の目的物（２２.６ｇ，８５％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS
(イオンスプレー) 334.1 (M-1); 分析（C15H17N3O6 .0.1CHCl3として計算）:（ 計算値）C, 52.23; H, 4.96; N, 12.10.（実測値）C, 52.55; H, 4.81; N, 11.8
5。
【０２２４】製造例２３
【化１８３】 実施例４に記載の通り、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中、１０％パラジ
ウム／炭素（１.５ｇ）を用いて、製造例２２の化合物（２.１ｇ，６.３mmol） を水素化反応させ、続いて製造例１ｄの生成物（２.４ｇ，６.３mmol）、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（０.９７ｇ，６.９mmol）、１−(３−ジメチルア ミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（１.４３ｇ，６.９mmol）と反応さ せて、赤色発泡体の目的物（２.０８ｇ，４９％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と
一致している。MS (イオンスプレー) 668.4 (M+1)。
【０２２５】製造例２４
【化１８４】 製造例５に記載の通り、ジオキサン（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中、製
造例２３の生成物（426814）（１.９３ｇ，２.９mmol）および水酸化リチウム（
０.０８ｇ，３.５mmol）を反応させて、黄褐色発泡体の目的物（１.６８ｇ，９ １％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (イオンスプレー) 640.3
(M+1); 分析（C32H41N5O9として計算）:（計算値）C, 60.08; H, 6.46; N, 10.
95.（実測値）C, 60.31; H, 6.75; N, 10.65。
【０２２６】製造例２５
【化１８５】 製造例６に記載の通り、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中、製造例２５の
生成物（426815）（０.８ｇ，１.３mmol）、４−メチルピペリジン（０.１６ｍ Ｌ、１.３mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２ｇ，１.４３mmol ）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０. ３ｇ，１.４３mmol）を反応させて、黄褐色発泡体の目的物（０.５６ｇ，６０％
）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (イオンスプレー) 721.5 (M+
1); 分析（C38H52N6O8として計算）:（計算値）C, 63.31; H, 7.27; N, 11.66. （実測値）C, 63.18; H, 7.30; N, 11.60。
【０２２７】実施例１２
【化１８６】 実施例１に記載の通り、ジクロロメタン（６ｍＬ）中、製造例２５の化合物（
０.５ｇ，０.７mmol）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を反応させて、目的の
白色固体の異性体混合物（０.４ｇ，８３％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致
している。MS (イオンスプレー) 621.6 (M+1)；分析（C33H44N6O6 .2.3塩酸とし て計算）:（計算値）C, 56.25; H, 6.62; N, 11.93.（実測値）C, 56.39; H, 6.
33; N, 11.83。
【０２２８】製造例２６
【化１８７】 実施例６に記載の通り、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中、製造例２４の
生成物（０.８ｇ，１.３mmol）、ジメチルアミン・塩酸塩（０.１１ｇ，１.３mm
ol）、トリエチルアミン（０.２ｍＬ、１.４３mmol）、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（０.２ｇ，１.４３mmol）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)
−３−エチルカルボジイミド（０.３ｇ，１.４３mmol）を反応させて、黄褐色発
泡体の目的物（０.３ｇ，３５％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。
MS (イオンスプレー) 667.4 (M+1); 分析（C34H46N6O8として計算）:（計算値）
C, 61.25; H, 6.95; N, 12.60.（実測値）C, 60.83; H, 6.48; N, 12.45。
【０２２９】実施例１３
【化１８８】 実施例１に記載の通り、ジクロロメタン（６ｍＬ）中、製造例２６の生成物（
０.２８ｇ，０.４２mmol）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を反応させて、目
的の白色固体の異性体混合物（０.２１ｇ，７８％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造
と一致している。MS (高分解能)（C29H39N6O6として計算）:（計算値）567.2931
.（実測値）567.2938。分析（C29H38N6O6・2塩酸として計算）:（計算値）C, 54
.46; H, 6.30; N, 13.14.（実測値）C, 54.67; H, 6.08; N, 13.00。
【０２３０】製造例２７
【化１８９】 製造例１に記載の通り、無水エタノール（１００ｍＬ）中、４−トリフルオロ
メチルフェニル酢酸（１５.０ｇ，７３.４mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸
（２.８ｇ，１４.７mmol）を反応させて、無色油状物の目的物（１６.３ｇ，９ ５％）を得た。1H-NMR (δ, DMSO) 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.80 (s, 2H),
4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz,
2H); MS (FD) 232 (M+); 分析（C11H11F3O2として計算）:（計算値）C, 56.90;
H, 4.77.（実測値）C, 56.81; H, 4.85。
【０２３１】製造例２８
【化１９０】 製造例２に記載の通り、四塩化炭素（８０ｍＬ）中、製造例２７の生成物（１
５.８ｇ，６８.０mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２.５ｇ，７０mmol） および４８％ＨＢｒ（３滴）を反応させて、無色油状物の目的物（１９.８ｇ， ９４％）を得た。1H-NMR (δ, DMSO) 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.15-4.25 (m
, 2H), 6.07 (s, 1H), 7.78 (s, 4H); MS (FD) 309, 311 (M+); 分析（C11H10Br
F3O2として計算）:（計算値）C, 42.47; H, 3.24.（実測値）C, 42.38; H, 3.13
。
【０２３２】製造例２９
【化１９１】 製造例３に記載の通り、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６００ｍＬ）中、製 造例２８の生成物（５１.８ｇ，１６７mmol）、４−ニトロイミダゾール（１８.
８ｇ，１６７mmol）および炭酸カリウム（５１ｇ，３６８mmol）を反応させて、
粘性橙色油状物の目的物（２１.７ｇ，３８％）を得た。1H-NMR (δ, DMSO) 1.1
9 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.76 (d,
J = 8.3 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.51 (s, 1H); M
S (イオンスプレー) 344 (M+1); 分析（C14H12F3N3O4として計算）:（計算値）C
, 48.99; H, 3.52; N, 12.24.（実測値）C, 49.03; H, 3.74; N, 11.96。
【０２３３】製造例３０
【化１９２】 テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中、１０％パラジウム／炭素（６.０ｇ）を 用いて製造例２９の生成物（８.５ｇ，２４.８mmol）を水素化反応させ、続いて
製造例１ｄの生成物（９.５ｇ，２４.８mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（３.７ｇ，２７.３mmol）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−
エチルカルボジイミド（５.６ｇ，２７.３mmol）とカップリング反応させて、黄
褐色発泡体の目的物（１２.８ｇ，７７％）を得た。1H-NMR (δ, DMSO) 1.17 (t
, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25-1.35 (m, 15H), 3.60 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.27
(q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.63 (s, 1H
), 7.23-7.30 (m, 7H), 7.45 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 3H), 7.81 (d, J = 8.3
Hz, 2H), 10.25 (br s, 1H); MS (イオンスプレー) 676.5 (M+1); 分析（C33H40 F3N5O7として計算）:（計算値）C, 58.66; H, 5.97; N, 10.36.（実測値）C, 58
.58; H, 6.17; N, 10.27。
【０２３４】製造例３１
【化１９３】 製造例５に記載の通り、ジオキサン（１００ｍＬ）および水（７５ｍＬ）中、
製造例３０の生成物（１２.３ｇ，１８.２mmol）および水酸化リチウム（０.５ ２ｇ，２１.８mmol)を反応させて、黄褐色発泡体の目的物（１１.８ｇ，１００ ％）を得た。1H-NMR (δ, DMSO) 1.20-1.35 (m, 15 H), 3.60 (m, 1H), 3.65 (m
, 1H), 4.45 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.15 (m, 1H
), 7.20-7.35 (m, 6H), 7.42 (m, 1H), 7.57-7.65 (m, 3H), 7.79 (d, J = 8.3
Hz, 2H), 10.25 (br s, 1H); MS (イオンスプレー) 648.9 (M+1); 分析（C31H36 F3N5O7として計算）:（計算値）C, 57.41; H, 5.60; N, 10.81.（実測値）C, 57
.31; H, 5.59; N, 10.53。
【０２３５】製造例３２
【化１９４】 製造例６に記載の通り、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中、製 造例３１の生成物（８.０ｇ，１２.３mmol）、４−メチルピペリジン（１.５ｍ Ｌ、１２.３mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１.８３ｇ，１３.５m
mol）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（ ２.８ｇ，１３.５mmol）を反応させて、黄褐色発泡体の目的物（７.３３ｇ，８ １％）を得た。1H-NMR (δ, DMSO) 0.78 (d, J = 6.0 Hz, 1.5H), 0.84 (d, J =
6.0 Hz, 1.5H), 0.95 (m, 1H), 1.25-1.35 (m, 16H), 1.50-1.70 (m, 4H), 2.6
5 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.35-4.50 (m, 3H),
4.60 (m, 1H), 6.88 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 7H), 7.45 (m, 1H),
7.48-7.55 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.75-7.85 (m, 2H), 10.25 (br s, 1H); M
S (イオンスプレー) 729 (M+1); 分析（C37H47F3N6O6として計算）:（計算値）C
, 60.98; H, 6.50; N, 11.53.（実測値）C, 61.24; H, 6.44; N, 11.77。
【０２３６】実施例１４および１５
【化１９５】 実施例１に記載の通り、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中、製造例３２の生成物
（７.０ｇ，１０.０mmol）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を反応させて、
目的の黄褐色発泡体（３.０ｇ）の（５.６２ｇ，９３％）を得、このものをＨＰ
ＬＣ精製（クロマシルＣＨＩ−キラル相を用いてパックした８×１５ｃｍのプロ
クロマ・カラムを使用、３Ａアルコールおよびジメチルエチルアミンのヘプタン
混合液を用いて溶出）を行なって、異性体１（１.５ｇ，４５％）および異性体 ２（１.１ｇ，３０％）を得た。 実施例１４（異性体１）：1H-NMR (δ, DMSO) 0.25 (m, 1H), 0.76 (d, J = 6.4
Hz, 1.5H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.00 (m, 1H), 1.45-1.70 (m, 8H),
2.65-2.75 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 3H), 4.40 (m, 1H), 4.51
(s, 2H), 4.75 (m, 2H), 7.10 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.20-7.40 (m, 6H), 7.5
8 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80-7.90 (m, 2H), 8.10
(br s, 1H), 8.20-8.35 (m, 3H), 8.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 10.95 (br s, 1
H); tR = 8.23分; MS (イオンスプレー) 629.3 (M+1);分析（C32H39F3N6O4 .2HCl
として計算）:（計算値）C, 54.78; H, 5.89; N, 11.98.（実測値）C, 54.85; H
, 5.71; N, 11.70。 実施例１５（異性体２）: 1H-NMR (δ, DMSO) 0.25 (m, 1H), 0.76 (d, J = 6.4
Hz, 1.5H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.00 (m, 1H), 1.45-1.70 (m, 8H),
2.65-2.75 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 3H), 4.40 (m, 1H), 4.51
(s, 2H), 4.75 (m, 2H), 7.10 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.20-7.40 (m, 6H), 7.5
8 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80-7.90 (m, 2H), 8.10
(br s, 1H), 8.20-8.35 (m, 3H), 8.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 10.95 (br s, 1
H); tR = 10.77分; MS (イオンスプレー) 629.3 (M+1); 分析（C32H39F3N6O4 .2.
2HClとして計算）:（計算値）C, 54.22;H, 5.86; N, 11.85.（実測値）C, 54.15
; H, 5.84; N, 11.64。
【０２３７】製造例３３
【化１９６】 製造例６に記載の通り、ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中、製造例３１の
生成物（０.６ｇ，０.９３mmol）、４−(４−フルオロベンゾイル)ピペリジン・
塩酸塩（０.２３ｇ，０.９３mmol)、トリエチルアミン（０.１５ｍＬ、１０.２m
mol）、１−ヒドロキエンゾトリアゾール（０.１４ｇ，１.０２mmol）および１ −(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２１ｇ，１.
０２mmol）を反応させて、黄色発泡体の目的物（０.３５ｇ，４５％）を得た。1 H-NMR (δ, DMSO) 1.25-1.35 (m, 15H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1
.85 (m, 1H), 2.85-3.00 (m, 2H), 3.55-3.75 (m, 3H), 3.90 (m, 1H), 4.40-4.
50 (m, 3H), 4.60 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.25-7.40 (m, 12H), 7.50-7.60 (m
, 3H), 8.03-8.10 (m, 2H), 10.20 (br s, 1H); MS (イオンスプレー) 837.4 (M
+1); 分析（C43H48F4N6O7として計算）:（計算値）C, 61.71; H, 5.78; N, 10.0
4.（実測値）C, 61.53; H, 5.98; N, 9.95。
【０２３８】実施例１６
【化１９７】 実施例１に記載の通り、ジクロロメタン（６ｍＬ）中、製造例３３の生成物（
０.３４ｇ，０.４mmol）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を反応させて、黄色
固体の目的物（０.２ｇ，６３％）を得た。1H-NMR (δ, DMSO) 1.45-1.65 (m, 6
H), 1.75 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.85-3.05 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.60-4.
00 (m, 7H), 4.40-4.55 (m, 3H), 4.75 (m, 1H), 7.05 (d, J = 10.6 Hz, 1H),
7.25-7.40 (m, 8H), 7.55-7.70 (m, 2H), 7.75-7.85 (m, 2H), 8.00-8.10 (m, 2
H), 8.15-8.25 (m, 3H), 8.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.75 (br s, 1H); MS ( イオンスプレー) 737.0 (M+1); 分析（C38H40F4N6O5・2.4HClとして計算）:（計
算値）C, 55.37; H, 5.18; N, 10.20.（実測値）C, 55.39; H, 5.45; N, 10.07 。
【０２３９】製造例３４
【化１９８】 製造例４に記載の通り、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中、１０％パラジウ
ム／炭素（１.４ｇ）を用いて製造例２９の生成物（１.７５ｇ，５.１mmol）を 水素化反応させ、続いて製造例１Ｌの生成物（２.０ｇ，５.１mmol）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（０.７６ｇ，５.６mmol）、１−(３−ジメチルアミ ノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（１.１６ｇ，５.６mmol）を反応させ て、黄褐色発泡体の目的物（２.５１ｇ，７２％）を得た。1H-NMR (δ, DMSO) 1
.15-1.35 (m, 18H), 3.05-3.15 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.65 (br s, 1H), 6.6
2 (s, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.95-7.08 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.40-7.55
(m, 2H), 7.55-7.65 (m, 3H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 10.20 (br s, 1H),
10.75 (br s, 1H); MS (イオンスプレー) 685 (M+1); 分析（C34H39F3N6O6・1H 2 0として計算）:（計算値）C, 58.11; H, 5.88; N, 11.96.（実測値）C, 58.15;
H, 5.59; N, 11.92。
【０２４０】製造例３５
【化１９９】 製造例５に記載の通り、ジオキサン（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中、製
造例３４の生成物（２.２ｇ，３.２mmol）および水酸化リチウム（０.１ｇ，３.
９mmol）を反応させて、黄褐色発泡体の目的物（２.１ｇ，１００％）を得た。1 H-NMR (δ, DMSO), 1.15-1.35 (m, 15H), 3.05-3.15 (m, 2H), 4.65 (br s, 1H)
, 6.97 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.98-7.10 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.40
-7.55 (m, 2H), 7.57-7.64 (m, 3H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 10.20 (br s,
1H), 10.75 (br s, 1H), 13.80 (br s, 1H); MS (イオンスプレー) 657.4 (M+1
); 分析（C32H35F3N6O6として計算）:（計算値）C, 58.53; H, 5.37; N, 12.80.
（実測値）C, 59.28; H, 5.17; N, 12.65。
【０２４１】製造例３６
【化２００】 製造例６に記載の通り、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中、製造 例３５の生成物（０.７ｇ，１.１mmol）、４−メチルピペリジン（０.１３ｍＬ 、１.１mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１７ｇ，１.２mmol） および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２ ６ｇ，１.２mmol）を反応させて、黄褐色発泡体の目的物（０.４７ｇ，５８％）
を得た。1H-NMR (δ, DMSO) 0.78 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 0.86 (d, J = 6.3 H
z, 1.5H), 1.15-1.35 (m, 18H), 1.50-1.70 (m, 3H), 2.60-2.70 (m, 2H), 3.00
-3.15 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 6.85-6.95(m, 2H
), 7.00-7.10 (m, 2H), 7.17-7.30 (m, 2H), 7.40-7.60 (m, 4H), 7.75-7.85 (m
, 2H), 10.20 (br s, 1H), 10.75 (br s, 1H); MS (イオンスプレー) 738.5 (M+
1); 分析（C38H46F3N7O5 .1H20として計算）:（計算値）C, 60.39; H, 6.40; N,
12.97.（実測値）C, 60.18; H, 6.21; N, 12.99。
【０２４２】実施例１７および１８
【化２０１】 実施例１に記載の通り、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中、製造例３６の生成物
（４.８ｇ，６.５mmol）およびトリフルオロ酢酸（１６ｍＬ）を反応させて、目
的の黄褐色発泡体の混合物（２.０ｇ，４４％）を得た。ＨＰＬＣ精製（クロマ シルＣＨＩ−ＤＭＰキラル相を用いてパックした８×１５ｃｍのプロクロマ・カ
ラムを使用、３Ａアルコール（体積比１３％）、ジメチルエチルアミン（体積比
０.２％）のヘプタン混合液を用いて溶出、流速２５０ｍＬ／分）を行なって、 異性体１（０.５ｇ，１２％）および異性体２（０.４ｇ，９％）を得た。実施例
１７（異性体１）1H-NMR (δ, DMSO) 0.77 (d, J = 6.5 Hz, 1.5H), 0.87 (d, J
= 6.0 Hz, 1.5H), 1.00 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.50-1.70 (m
, 2H), 2.72 (m, 1H), 3.00-3.30 (m, 4H), 3.75 (m, 1H), 4.05-4.33 (m, 3H),
4.20 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 6.94 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 2
H), 7.55-7.70 (m, 2H), 7.75-8.00 (m, 4H), 8.05-8.15 (m, 2H), 8.50 (m, 1H
), 10.86 (s, 1H), 11.05 (s, 1H); tR = 6.01分; MS (イオンスプレー) 638.2
(M+1). 実施例１８ (異性体２） 1H-NMR (δ, DMSO) 0.77 (d, J = 6.5 Hz, 1.5
H), 0.87 (d, J = 6.0 Hz, 1.5H), 1.00 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.50 (s, 3H)
, 1.50-1.70 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 3.00-3.30 (m, 4H), 3.75 (m, 1H), 4.05
-4.33 (m, 3H), 4.20 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 6.94 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7
.30-7.40 (m, 2H), 7.55-7.70 (m, 2H), 7.75-8.00 (m, 4H), 8.05-8.15 (m, 2H
), 8.50 (m, 1H), 10.86 (s, 1H), 11.05 (s, 1H); tR = 7.5分; MS (イオンス プレー) 638.2 (M+1)。
【０２４３】製造例３７
【化２０２】 テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中、製造例２９の生成物（１１.１ｇ，３ ２.３mmol）および５％パラジウム／炭素（１.７ｇ）の混合物を、パール装置を
用いて室温で水素化反応（６０ｐｓｉ）を行なった。１.５時間後、生成した褐 色溶液をセライトろ過し、濃縮して粗油状物（８.８ｇ，８７％）を得、このも のを精製することなく用いた。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中、０℃で撹拌
した該アミンの混合物に、製造例１ｊの生成物（１０.６ｇ，２８.１mmol）のテ
トラヒドロフラン（３０ｍＬ）を加えた。この混合物に、１−ヒドロキシ−７−
アゾベンゾトリアゾール（４.０ｇ，２９.５mmol）および１,３−ジシクロヘキ シルカルボジイミド（６.１ｇ，２９.５mmol）を加えた。該溶液を室温まで昇温
させ、３日後生成した混合物をろ過した。ろ液を濃縮し、引き続いてフラシュク
ロマトグラフィー精製（シリカゲル、３.５％メタノール／ジクロロメタン）を 行なって、橙色固体の目的物（１２.１ｇ，６４％）を得た。1H-NMR (δ, DMSO)
1.15 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.18-1.32 (m, 15H), 1.35-1.70 (m, 4H), 3.23 (m,
2H), 4.19 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.31 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.00 (br s, 1H
), 7.05-7.22 (m, 6H), 7.41 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8 Hz
, 2H), 10.19 (br s, 1H); MS (イオンスプレー) 674.7 (M+1); 分析（C34H42F3 N5O6として計算）:（計算値）C, 60.61; H, 6.28; N, 10.39.（実測値）C, 60.4
4; H, 6.48; N, 10.36。
【０２４４】製造例３８
【化２０３】 ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、室温で撹拌した製造例３７
の生成物（１２.０ｇ，１７.８mmol）の溶液に、水酸化リチウム（０.８４ｇ， ３５.６mmol）を加えた。断続的に超音波照射を行ないながら９０分後、該反応 液を硫酸水素ナトリウム（１２ｇ／５０ｍＬ Ｈ2Ｏ）およびブライン（２０ｍ Ｌ）溶液中に注ぎ、次いで酢酸エチルを用いて抽出した。該有機抽出液を併せて
硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して黄褐色固体の目的物（１１.５ｇ，１ ００％）を得た。1H-NMR (δ, DMSO) 1.17-1.31 (m, 15 H), 1.40-1.70 (m, 4H)
, 2.45 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.05-7.23 (m,
6H), 7.40 (m, 1H), 7.55-7.71 (m, 3H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 2H), 10.25 (br
s, 1H); MS (イオンスプレー) 646.6 (M+1); 分析（C32H38F3N5O6・0.7 H2Oとし
て計算）:（計算値）C, 58.39; H, 6.03; N, 10.64.（実測値）C, 58.52; H, 6.
01; N, 9.87*。
【０２４５】製造例３９
【化２０４】 ０℃で撹拌した製造例３８の生成物（６.０ｇ，９.３mmol）のジメチルホルム
アミド溶液に、ジメチルアミン・塩酸塩（０.７６ｇ，９.３mmol）、シアノホス
ホン酸ジエチル（１.４１ｍＬ、９.３mmol）およびトリエチルアミン（１.２９ ｍＬ、９.３mmol）を加えた。３０分後、第二の当量のジメチルアミン・塩酸塩 、ＤＥＣＰおよびトリエチルアミンを加えた。３０分後、反応混合物を酢酸エチ
ル（３００ｍＬ）を用いて希釈し、硫酸水素ナトリウム水溶液およびブラインを
用いて洗浄した。該有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。
生成した粗物質をラジアルクロマトグラフィー精製（シリカゲル、４％メタノー
ル／ジクロロメタン）を行なって、黄褐色発泡体の目的物（４.７ｇ，７５％） を得た。1H-NMR (δ, CDCl3) 1.25(s, 9H), 1.42(s, 6H), 1.60-1.80 (m, 4H),
1.90 (br s, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.98 (s, 6H), 4.48 (m, 1H), 7.05-7.21 (m,
6H), 7.50(m, 1H), 7.62-7.76 (m, 5H), 8.93 (br s, 1H), 10.93 (br s, 1H);
MS (イオンスプレー) 673.7 (M+1)。
【０２４６】実施例１９および２０
【化２０５】 製造例３９の生成物（４.７ｇ，７.０mmol）を、塩酸の氷酢酸（３０ｍＬ）の
飽和溶液中、室温で撹拌した。９０分後、混合物を濃縮した。生成した物質を酢
酸エチルを用いて希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて抽出した。該有機
抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して橙色固体（３.７ｇ，９３％ ）を得た。MS (イオンスプレー) 573.4 (M+1)。該ジアステレオマー（３.４ｇ）
をキラルクロマトグラフィー精製（クロマシル−ＣＨＩ順相カラムを使用）によ
って分離して、異性体１（１.４０ｇ，４１％）および異性体２（１.２６ｇ，３
７％）を得た。塩酸の氷酢酸飽和溶液（４ｍＬ）中に、個々の異性体を溶解し、
続けて濃縮して黄褐色固体の目的物を得た。 実施例１９.（異性体１）1H-NMR (δ, DMSO) 1.41 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.5
1-1.73 (m, 4H), 2.53 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 4.39 (m, 1H),
6.91 (s, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.18-7.29 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 2H), 7
.78 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.91 (br s, 1H), 8.15 (br s, 3H), 8.38 (d, J = 7.
5 Hz, 1H), 10.78 (br s, 1H); MS (イオンスプレー) 573.4 (M+1)；分析（C29H 35 F3N6O3・2.3HClとして計算）:（計算値）C, 53.06; H, 5.73; N, 12.80.（実 測値）C, 52.90; H, 5.66; N, 12.70。 実施例２０.（異性体２）1H-NMR (δ, DMSO) 1.42 (s, 6H), 1.51-1.73 (m, 4H)
, 2.53 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 4.39 (m, 1H), 6.91 (s, 1H),
7.10 (m, 3H), 7.18-7.29 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8
Hz, 2H), 7.91 (br s, 1H), 8.15 (br s, 3H), 8.38 (d, J = 7.5 Hz,1H), 10.7
8 (br s, 1H); MS (イオンスプレー) 573.4 (M+1); 分析（C29H35F3N6O3・2HCl として計算）:（計算値）C, 53.96;H, 5.78; N, 13.02.（実測値）C, 53.84; H, 5.71; N, 12.93。
【０２４７】製造例４０
【化２０６】 製造例１に記載の通り、無水エタノール（２００ｍL）中、(２−フルオロ−４
−トリフルオロメチル)フェニル酢酸（２０.０ｇ，９０mmol）およびｐ−トルエ
ンスルホン酸（５.０、２６mmol）を反応させて、無色油状物の目的物（２２.５
ｇ，１００％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 250 (M+); 分析（C11H10F4O2として計算）:（計算値）C, 52.81; H, 4.03.（実測値）C, 5
2.94; H, 3.94。
【０２４８】製造例４１
【化２０７】 製造例２に記載の通り、四塩化炭素（１７０ｍＬ）中、製造例４０の生成物（
１６.８ｇ，６７mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２.３ｇ，６９mmol）お
よび４８％ＨＢｒ（３滴）を反応させて、無色油状物の目的物（２２.０５ｇ， １００％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 328, 330 (M+)
; 分析（C11H9BrF4O2として計算）:（計算値）C, 40.15; H, 2.76.（実測値）C,
40.00; H, 2.77。
【０２４９】製造例４２
【化２０８】 製造例３に記載の通り、ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中、製造例４１
の生成物（２１.４ｇ，６５mmol）、４−ニトロイミダゾール（８.８ｇ，７８mm
ol）および炭酸カリウム（２６.８ｇ，１９５mmol）を反応させて、黄褐色油状 物の目的物（３.７５ｇ，１６％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。
MS (イオンスプレー) 362.2 (M+1); 分析（C14H11F4N3O4として計算）:（計算値
）C, 46.55; H, 3.07; N, 11.63.（実測値）C, 47.13; H, 3.49; N, 11.37。
【０２５０】製造例４３
【化２０９】 テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中、１０％パラジウム／炭素（１.４５ｇ） を用いて製造例４２の生成物（２.８８ｇ，８.０mmol）の還元反応を行ない、続
いて製造例１ｄの生成物（３.０ｇ，８.０mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（１.２ｇ，８.８mmol）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−
エチルカルボジイミド（８.８mmol）とカップリング反応させて、黄褐色発泡体 の目的物（２.８５ｇ，５１％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS
(イオンスプレー) 694.4 (M+1); 分析（C33H39F4N5O7として計算）:（計算値）
C, 57.14; H, 5.67; N, 10.10.（実測値）C, 57.28; H, 5.59; N, 10.09。
【０２５１】製造例４４
【化２１０】 製造例５に記載の通り、ジオキサン（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中、製
造例４３の生成物（２.６４ｇ，３.８mmol）および水酸化リチウム（０.１１ｇ ，４.６mmol）を反応させて、黄褐色発泡体の目的物（２.５３ｇ，１００％）を
得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (イオンスプレー) 664.4 (M+1)。
【０２５２】製造例４５
【化２１１】 製造例６に記載の通り、ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中、製造例４４の
生成物（０.８ｇ，１.２mmol）、４−メチルピペリジン（０.１４ｍＬ，１.２mm
ol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１８ｇ，１.３２mmol）および１
−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２７ｇ，１.
３２mmol）を反応させて、黄色発泡体の目的物（０.６３ｇ，７０％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (イオンスプレー) 747.4 (M+1)。
【０２５３】実施例２１
【化２１２】 実施例１に記載の通り、ジクロロメタン（６ｍＬ）中、製造例４６の生成物（
０.５４ｇ，０.７２mmol）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を反応させて、目
的の白色固体の異性体混合物（０.４ｇ，７７％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と
一致している。MS (イオンスプレー) 647.6 (M+1); 分析（C32H38F4N6O4 .2HClと
して計算）:（計算値）C, 53.41; H, 5.60; N, 11.68.（実測値）C, 53.34; H,
5.84; N, 11.65。
【０２５４】製造例４６
【化２１３】 製造例６に記載の通り、ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中、製造例４４の
生成物（０.８ｇ，１.２mmol）、ジメチルアミン・塩酸塩（０.１ｇ，１.２mmol
）、トリエチルアミン（０.１９ｍＬ、１.３mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（０.１８ｇ，１.３mmol）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−
３−エチルカルボジイミド（０.２７ｇ，１.３mmol）を反応させて、目的物（０
.４８ｇ，５８％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (イオンスプ
レー) 693.4 (M+1); 分析（C33H40F4N6O6として計算）:（計算値）C, 57.22; H,
5.82; N, 12.13.（実測値）C, 57.48; H, 5.74; N, 12.02。
【０２５５】実施例２２
【化２１４】 実施例１に記載の通り、製造例４６の生成物（０.４３ｇ，０.６２mmol)およ びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を反応させて、目的のジアステレオマー混合物（
０.２５ｇ，６０％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (イオンス
プレー) 593.9 (M+1); 分析（C28H32F4N6O4 .2塩酸として計算）:（計算値）C, 5
0.53; H, 5.15; N, 12.62.（実測値）C, 50.25; H, 5.20; N, 12.35。
【０２５６】製造例４７
【化２１５】 製造例１に記載の通り、４−フルオロフェニル酢酸（１５.０ｇ，９７.０mmol
）、ｐ−トルエンスルホン酸（２.０ｇ，１０.５mmol）および無水エタノール（
１００ｍＬ）を反応させて、無色油状物の目的物（１５.４ｇ，８７％）を得た 。1H-NMR (δ, DMSO) 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.66 (s, 2H), 4.06 (q, J =
7.2 Hz, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.25-7.35 (m, 2H); MS (FD) 182 (M+); 分
析（C10H11FO2として計算）:（計算値）C, 65.92; H, 6.09.（実測値）C, 65.67
; H, 5.96。
【０２５７】製造例４８
【化２１６】 製造例２に記載の通り、四塩化炭素（８０ｍＬ）中、製造例４７の生成物（１
４.９ｇ，８２mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４.９ｇ，８４.５mmol） および４８％ＨＢｒ（４滴）を反応させて、無色油状物の目的物（１８.３ｇ， ８５％）を得た。1H-NMR (δ, DMSO) 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.15-4.25 (m
, 2H), 5.95 (s, 1H), 7.15-7.30 (m, 2H), 7.56-7.70 (m, 2H); MS (FD) 260,
262 (M+); 分析（C10H10BrFO2として計算）:（計算値）C, 46.00; H, 3.96.（実
測値）C, 46.10; H, 3.95。
【０２５８】製造例４９
【化２１７】 製造例３に記載の通り、ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中、製造例４８
の生成物（６８ｇ，２６０mmol）、４−ニトロイミダゾール（３５.０ｇ，３１ ２mmol）および炭酸カリウム（１０８ｇ，７８０mmol）を反応させて、橙色油状
物の目的物（３９.８ｇ，５２％）を得た。1H-NMR (δ, DMSO) 1.83 (t, J = 7.
2 Hz, 3H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.
55-7.65 (m, 2H), 7.95 (d, 1.13 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H); MS (イ
オンスプレー) 294.2 (M+1); 分析（C13H12FN3O4として計算）:（計算値）C, 53
.24; H, 4.12; N, 14.33.（実測値）C, 53.51; H, 4.07; N, 14.42。
【０２５９】製造例５０
【化２１８】 テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中、１０％パラジウム／炭素（６.０ｇ） を用いて製造例４９の生成物（８.９ｇ，３０.３mmol）を反応させ、続けて製造
例１ｄの生成物（１１.４ｇ，３０mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール （４.５ｇ，３３mmol）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチル カルボジイミド（６.８ｇ，３３mmol）とカップリング反応させて、黄褐色発泡 体の目的物（１０.８ｇ，５８％）を得た。1H-NMR (δ, DMSO) 1.18 (t, J = 7.
2 Hz, 3H), 1.25-1.35 (m, 15H), 3.60 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.25 (q, J =
7.2 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.20-
7.40 (m, 9H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 10.25 (br s, 1H); MS (イ オンスプレー) 626.1 (M+1); 分析（C32H40FN5O7として計算）:（計算値）C, 61
.43; H, 6.44; N, 11.19.（実測値）C, 61.63; H, 6.42; N, 11.26。
【０２６０】製造例５１
【化２１９】 製造例５に記載の通り、ジオキサン（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中
、製造例５０の生成物（１０.５ｇ，１７.０mmol）および水酸化リチウム（０. ４８ｇ，２０.４mmol）を反応させて、黄褐色発泡体の目的物（１０.１ｇ，１０
０％）を得た。1H-NMR (δ, DMSO) 1.25-1.40 (m, 15H), 3.35 (br s, 1H), 3.6
0 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.44 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.33 (s
, 1H), 7.20-7.35 (m, 9H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 10.20 (br s,
1H); MS (イオンスプレー) 598.5 (M+1); 分析（C30H36FN5O7として計算）:（計
算値）C, 60.29; H, 6.07; N, 11.72.（実測値）C, 60.38; H, 6.29; N, 11.49 。
【０２６１】製造例５２
【化２２０】 製造例６に記載の通り、ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中、製造例５１
の生成物（９.２ｇ，１５.４mmol）、４−メチルピペリジン（１.８３ｍＬ、１ ５.４mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２.３ｇ，１７mmol）および
１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（３.５ｇ，１ ７mmol）を反応させて、黄褐色発泡体の目的物（９.７ｇ，９３％）を得た。1H-
NMR (δ, DMSO) 0.76 (d, J = 6.1 Hz, 1.5H), 0.86 (d, J = 6.1 Hz, 1.5H), 1
.00 (m, 1H), 1.20-1.40 (m, 15H), 1.45-1.70 (m, 3H), 2.55-2.70 (m, 2H), 3
.05 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.44 (d, J =
2.6 Hz, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.73 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.15-7.35 (m, 9H)
, 7.35-7.50 (m, 4H), 10.20 (br s, 1H). MS (イオンスプレー) 679.6 (M+1);
分析（C36H47FN6O6として計算）:（計算値）C, 63.70; H, 6.98; N, 12.38.（ 実測値）C, 63.44; H, 6.86; N, 12.22。
【０２６２】実施例２３および２４
【化２２１】 実施例１に記載の通り、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中、製造例５２の生成物
（９.７ｇ，１４.３mmol）をトリフルオロ酢酸（１６ｍＬ）と反応させて、目的
のジアステレオマー混合物（６.８ｇ，７３％）を得た。該混合物（３.２ｇ）を
ＨＰＬＣ精製（クロマシルＣＨＩ−ＤＭＰキラル相を用いてパックした８×１５
ｃｍのプロクロマ・カラムを使用、３Ａアルコールおよびジメチルエチルアミン
のヘプタン混合液を用いて溶出）を行なって、白色固体の異性体１（０.８ｇ， ２４％）および異性体２（０.９ｇ，２６％）を得た。 実施例２３.（異性体１）.1H-NMR (δ, DMSO) 0.75 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 0.
88 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.10 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.45-1.70 (m, 8H),
2.60-2.75 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.65-3.85 (m, 3H), 4.35 (m, 1H), 4.52
(s, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.95 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.20-7.49 (m, 9H), 7.4
5 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 8.05 (br s, 1H), 8.25 (m, 3H), 8.56 (m, 1H), 10
.95 (br s, 1H); tR = 6.73分; MS (イオンスプレー) 579.4 (M+1); 分析（C31H 39 FN6O4 .2HCl.0.2CHCl3として計算）:（計算値）C, 56.29; H, 6.24; N, 12.67.
（実測値）C, 56.47; H, 6.17; N, 12.24。 実施例２４．(異性体２) 1H-NMR (δ, DMSO) 0.75 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 0.8
8 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.10 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.45-1.70 (m, 8H),
2.60-2.75 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.65-3.85 (m, 3H), 4.35 (m, 1H), 4.52 (
s, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.95 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.20-7.49 (m, 9H), 7.45
(m, 1H), 7.52 (m, 1H), 8.05 (br s, 1H), 8.25 (m, 3H), 8.56 (m, 1H), 10.
95 (br s, 1H); tR = 9.09分; MS (イオンスプレー) 579.4 (M+1); 分析（C31H3 9 FN6O4 .2HClとして計算）:（計算値）C, 57.14; H, 6.34; N, 12.90.（実測値）
C, 57.17; H, 6.18; N, 12.79。
【０２６３】製造例５３
【化２２２】 製造例６に記載の通り、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中、製造例５１の
生成物（０.６ｇ，１.０mmol）、ピロリジン（０.０８ｍＬ、１.０mmol）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１５ｇ，１.１mmol）および１−(３−ジメ チルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ，１.１mmol）を 反応させて、白色発泡体の目的物（０.２７ｇ，４１％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは
構造と一致している。MS (FD) 650.5 (M+); 分析（C34H43FN6O6 .0.6H20として計
算）:（計算値）C, 61.73; H, 6.73; N, 12.70.（実測値）C, 61.98; H, 6.43;
N, 12.66。
【０２６４】実施例２５
【化２２３】 実施例１に記載の通り、ジクロロメタン（６ｍＬ）中、製造例５３の生成物（
０.２ｇ，０.３mmol）およびトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を反応させて、目的の
黄色固体の異性体混合物（０.１６ｇ，８４％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一
致している。MS (高分解能)（C29H36FN6O4として計算）:（計算値）551.2782.（
実測値）551.2790。
【０２６５】製造例５４
【化２２４】 製造例６に記載の通り、ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中、製造例５１の
生成物（１.０ｇ，１.７mmol）、ジメチルアミン・塩酸塩（０.１４ｇ，１.７mm
ol）、トリエチルアミン（０.２６ｍＬ、１.９mmol）、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（０.２６ｇ，１.９mmol）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)
−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ，１.９mmol）を反応させて、黄色発泡体
の目的物（０.５５ｇ，５２％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS
(イオンスプレー) 625.4 (M+1); 分析（C32H41FN6O6として計算）:（計算値）C
, 61.53; H, 6.61; N, 13.45.（実測値）C, 61.22; H, 6.33; N, 13.44。
【０２６６】実施例２６
【化２２５】 実施例１に記載の通り、製造例５４の生成物（０.５４ｇ，０.８６mmol）、ト
リフルオロ酢酸（２ｍＬ）およびジクロロメタン（６ｍＬ）を反応させて、目的
の異性体混合物（０.４ｇ，７７％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している
。MS (イオンスプレー) 525.4 (M+1); 分析（C27H33FN6O6 .2HClとして計算）:（
計算値）C, 54.27; H, 5.90; N, 14.06.（実測値）C, 53.11; H, 5.70; N, 13.5
8。
【０２６７】製造例５５
【化２２６】 製造例６に記載の通り、ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中、製造例５１の
生成物（０.６ｇ，１.０mmol）、４−(４−フルオロベンゾイル)ピペリジン・塩
酸塩（０.２５ｇ，１.０mmol）、トリエチルアミン（０.１６ｍＬ、１.１mmol）
、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１５ｇ，１.１mmol）および１−(３ −ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ，１.１mmo
l）を反応させて、黄褐色発泡体の目的物（０.４２ｇ，５３５）を得た。1Ｈ− ＮＭＲは構造と一致している。MS (イオンスプレー) 787.4 (M+); 分析（C42H48 F2N6O7として計算）:（計算値）C, 63.83; H, 6.17; N, 10.63.（実測値）C, 63
.95; H, 5.90; N, 10.44。
【０２６８】実施例２７
【化２２７】 実施例１に記載の通り、ジクロロメタン（６ｍＬ）中、製造例５５の生成物（
０.４ｇ，０.５mmol）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を用いて反応させ、黄色発
泡体の目的物（０.３２ｇ，８２％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している
。MS (高分解能) （C37H41F2N6O5として計算）:687.3106.（実測値）687.3103.
分析（C37H40F2N6O5・2.4HClとして計算）:（計算値）C, 57.40; H, 5.52; N, 1
0.85.（実測値）C, 57.56; H, 5.53; N, 10.50。
【０２６９】製造例５６
【化２２８】 製造例４の生成物（４.８ｇ，１６.０mmol）を１０％パラジウム／炭素（５. ０ｇ）およびテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）を用いて還元反応させ、続いて
製造例１ｊの生成物（６.０ｇ，１６.０mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ーール（２.４ｇ，１７.６mmol）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３
−エチルカルボジイミド（３.６ｇ，１７.６mmol）とカップリング反応させて、
黄褐色発泡体の目的物（１５.４ｇ，７７％）を得た。1H-NMR (δ, DMSO) 1.17
(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23-1.45 (m, 15H), 1.45-1.57 (m, 6H), 7.16 (q, J =
6.8 Hz, 2H), 4.40 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.10-7.30 (m, 8H
), 7.40-7.48 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 10.20 (br s, 1H); MS (イオンスプレ ー) 624.4 (M+1); 分析（C33H42FN5O6として計算）:（計算値）C, 63.55; H, 6.
79; N, 11.23.（実測値）C, 63.83; H, 6.78; N, 11.38。
【０２７０】製造例５７
【化２２９】 製造例５に記載の通り、ジオキサン（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中
、製造例５６の生成物（１４.８ｇ，２４.０mmol）を水酸化リチウム（０.６６ ｇ，２９.０mmol）と反応させ、黄褐色発泡体の目的物（１４.３ｇ，１００％）
を得た。1H-NMR (δ, DMSO) 1.25-1.40 (m, 15H), 1.50-1.75 (m, 6H), 4.40 (s
, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.10-7.30 (m, 8H), 7.40-7.50 (m, 3H),
7.55 (s, 1H), 10.2 (br s, 1H), 13.63 (br s, 1H); MS (イオンスプレー) 59
6.5 (M+1); 分析（C31H38FN5O6 .0.1ジオキサンとして計算）:（計算値）C, 62.3
9; H, 6.47; N, 11.59.（実測値）C, 62.16; H, 6.56; N, 11.28。
【０２７１】製造例５８
【化２３０】 製造例６に記載の通り、ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中、製造例５７
の生成物（１３.３ｇ，２３.１mmol）、４−メチルピペリジン（３ｍＬ、２３. １mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３.４ｇ，２５.４mmol）および
１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（５.２ｇ，２ ５.４mmol）を反応させて、黄色発泡体の目的物（１４.４ｇ，９３％）を得た。 1 H-NMR (δ, DMSO) 0.76 (d, J = 6.4 Hz, 1.5 H), 0.86 (d, J = 4.9 Hz, 1.5H
), 1.00 (m, 1H), 1.25-1.45 (m, 17H), 1.45-1.75 (m, 8H), 2.60-2.80 (m, 2H
), 3.75 (m, 1H), 4.30-4.45 (m, 2H), 6.71 (d J = 11.7 Hz, 1H), 7.05 (m, 1
H), 7.10-7.30 (m, 9H), 7.30-7.45 (m, 3H), 10.15 (m, 1H); MS (イオンスプ レー) 677.5 (M+1); 分析（C37H49FN6O5として計算）:（計算値）C, 65.66; H,
7.30; N, 12.42.（実測値）C, 65.78; H, 7.19; N, 12.44。
【０２７２】実施例２８および２９
【化２３１】 実施例１に記載の通り、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中、製造例５８の生成物
（１３.８ｇ，２０.４mmol）をトリフルオロ酢酸（１６ｍＬ）と反応させて、目
的の黄色発泡体の混合物（１０.５ｇ，８９％）を得た。該混合物（４.０ｇ）を
ＨＰＬＣ精製（クロマシルＣＨＩ−ＤＭＰキラル相を用いてパックした８×１５
ｃｍのプロクロマ・カラムを使用、３Ａアルコールおよびジメチルエチルアミン
のヘプタン混合液を用いて溶出）を行なって、白色固体の異性体１（１.５ｇ， ３８％）および異性体２（０.７７ｇ，２０％）を得た。実施例２８.（異性体１
）1H-NMR (δ, DMSO) 0.75 (t, J = 6.4 Hz, 1.5 H), 0.87 (t, J = 6.0 Hz, 1.
5 H), 1.15 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.45-1.80 (m, 12H), 2.55-2.75 (m, 3H),
3.05 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 2H), 4.30-4.50 (m, 2H), 6.94 (d, J = 12 Hz,
1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.20-7.40 (m, 7H), 7.45 (m, 1H), 7.55 (m, 1H),
8.08 (m, 1H), 8.15-8.30 (m, 3H), 8.44 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 10.90 (br s,
1H); tR = 6.62分; MS (イオンスプレー) 578.3 (M+1); 分析（C32H41FN6O3 .2.3
HCとして計算）:（計算値）C, 58.81; H, 6.61; N, 12.72.（実測値）C, 57.91;
H, 6.55; N, 12.72。 実施例２９. (異性体２) 1H-NMR (δ, DMSO) 0.75 (t, J = 6.4 Hz, 1.5 H), 0.
87 (t, J = 6.0 Hz, 1.5 H), 1.15 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.45-1.80 (m, 12H
), 2.55-2.75 (m, 3H), 3.05 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 2H), 4.30-4.50 (m, 2H)
, 6.94 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.20-7.40 (m, 7H), 7.45 (m
, 1H), 7.55 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.15-8.30 (m, 3H), 8.44 (t, J = 7.2 H
z, 1H), 10.90 (br s, 1H); tR = 8.95分; MS (イオンスプレー) 578.3 (M+1);
分析（C32H41FN6O3 .2.3HClとして計算）:（計算値）C, 58.81; H, 6.61; N, 12.
72.（実測値）C, 58.05; H, 6.64; N, 12.43。
【０２７３】製造例５９
【化２３２】 製造例１に記載の通り、無水エタノール（１５０ｍＬ）中、３,４−ジフルオ ロフェニル酢酸（２５.０ｇ，１４５mmol）をｐ−トルエンスルホン酸（９.５ｇ
，４９.５mmol）と反応させて、無色油状物の目的物（２８.７ｇ，９９％を得た
。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 201 (M+)。
【０２７４】製造例６０
【化２３３】 製造例２に記載の通り、四塩化炭素（４０ｍＬ）中、製造例５９の生成物（１
０.０ｇ，５０.０mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９.１７ｇ，５１.５mmol
）および４８％ＨＢｒ（４滴）を反応させて、無色油状物の目的物（１２.０ｇ ，８６％）を得、このものを更に精製することなく用いた。1Ｈ−ＮＭＲは構造 と一致している。MS (イオンスプレー) 278, 280 (M+1)。
【０２７５】製造例６１
【化２３４】 製造例３に記載の通り、ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）中、製造例６０
の生成物（１０.５ｇ，３８mmol）、４−ニトロイミダゾール（５.２ｇ，４５. ６mmol）および炭酸カリウム（１５.１ｇ，１１４ｍｏｌ）を反応させて、橙色 油状物の目的物（４.５４ｇ，３９％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致してい
る。MS (イオンスプレー) 312.0 (M+1); 分析（C13H11F2N3O4 .0.2H20として計算
）:（計算値）C, 49.59; H, 3.65; N, 13.35.（実測値）C, 49.58; H, 3.62; N,
13.09。
【０２７６】製造例６２
【化２３５】 製造例４に記載の通り、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中、１０％パラジウ
ム／炭素（０.８ｇ）を用いて製造例６１の生成物（１.３５ｇ，４.３mmol）を 還元反応し、続いて製造例１ｄの生成物（１.６４ｇ，４.３mmol）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（０.７ｇ，４.７mmol）および１−(３−ジメチルアミ ノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（１.０４ｇ，４.７mmol）とカップリ ング反応させて、黄褐色発泡体の目的物（１.９ｇ，６９％）を得た。1Ｈ−ＮＭ
Ｒは構造と一致している。MS (イオンスプレー) 644 (M+1); 分析（C32H39F2N5O 7 として計算）:（計算値）C, 59.71; H, 6.11; N, 10.80.（実測値）C, 59.72;
H, 6.04; N, 10.63。
【０２７７】製造例６３
【化２３６】 製造例５に記載の通り、ジオキサン（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中、製
造例６２の生成物（１.９ｇ，３.０mmol）を水酸化リチウム（０.０９ｇ，３.６
mmol）と反応させて、黄褐色発泡体の目的物（１.６ｇ，８７％）を得た。1Ｈ−
ＮＭＲは構造と一致している。MS (イオンスプレー) 616.4 (M+1)。
【０２７８】製造例６４
【化２３７】 製造例６に記載の通り、ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中、製造例６３の
生成物（０.５ｇ，０.８mmol）、４−メチルピペリジン（０.１ｍL，０.８mmol ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１２ｇ，０.８８mmol）および１−
(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.１８ｇ，０.８
８mmol）を反応させて、白色発泡体の目的物（０.３ｇ，５４％）を得た。1Ｈ−
ＮＭＲは構造と一致している。MS (イオンスプレー) 697 (M+1); 分析（C36H46F 2 N6O6として計算）;（計算値）C, 62.06; H, 6.65; N, 12.06.（実測値）C, 61.
82; H, 6.57; N, 11.96。
【０２７９】実施例３０
【化２３８】 実施例１に記載の通り、ジクロロメタン（６ｍＬ）中、製造例６４の生成物（
０.２２ｇ，０.３mmol）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を反応させて、黄色
発泡体の目的物（０.２ｇ，１００％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致してい
る。MS (イオンスプレー) 597.5 (M+1); 分析（C31H38F2N6O4 .2.2HClとして計算
）;（計算値）C, 55.01; H, 5.99; N, 12.42.（実測値）C, 55.16; H, 5.96; N,
12.20。
【０２８０】製造例６５
【化２３９】 製造例６に記載の通り、ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中、製造例６３の
生成物（０.５ｇ，０.８mmol）、ピロリジン（０.０７ｍＬ、０.８mmol）、１−
ヒドロキシンベンゾトリアゾール（０.１２ｍL，０.８８mmol）および１−(３−
ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.１８ｇ，０.８８mmo
l）を反応させて、黄色発泡体の目的物（０.２５ｇ，４２％）を得た。1Ｈ−Ｎ ＭＲは構造と一致している。MS (イオンスプレー) 669.4 (M+1); 分析（C34H42F 2 N6O6 .0.7H20として計算）:（計算値）C, 59.94; H, 6.42; N, 12.33.（実測値 ）C, 59.96; H, 6.28; N, 11.97。
【０２８１】実施例３１
【化２４０】 実施例１に記載の通り、ジクロロメタン（６ｍＬ）中、製造例６５の生成物（
０.２ｇ，０.３mmol）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を反応させて、黄色発
泡体の目的物（０.１４ｇ，７４％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している
。MS (イオンスプレー) 569.4 (M+1); 分析（C29H34F2N6O4 .2.2HClとして計算）
:（計算値）C, 53.68; H, 5.62; N, 12.95.（実測値）C, 53.83; H, 5.57; N, 1
2.37。
【０２８２】製造例６６
【化２４１】 製造例５に記載の通り、ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中、製造例６３の
生成物（０.５ｇ，０.８mmol）、４−(４−フルオロベンゾイル)ピペリジン・塩
酸塩（０.２ｇ，０.８mmol）、トリエチルアミン（０.１３ｍＬ、０.８８mmol）
、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１２ｇ，０.８８mmol）および１−( ３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.１８ｇ，０.８ ８mmol）を反応させて、白色発泡体の目的物（０.１４ｇ，２２％）を得た。1Ｈ
−ＮＭＲは構造と一致している。MS (イオンスプレー) 805.6 (M+1); 分析（C42 H47F3N6O7として計算）:（計算値）C, 62.68; H, 5.89; N, 10.44.（実測値）C,
62.45; H, 5.82; N, 10.40。
【０２８３】実施例３２
【化２４２】 実施例１に記載の通り、ジクロロメタン（６ｍL）中、製造例６６の生成物（ ０.１４ｇ，０.１７mmol）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を反応させて、目
的の黄色固体の異性体混合物（０.１ｇ，７７％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と
一致している。MS (イオンスプレー) 705.5 (M+1); 分析（C37H39F3N6O5 .2.1HCl
として計算）:（計算値）C, 56.88; H, 5.30; N, 10.76.（実測値）C, 56.64; H
, 5.31; N, 10.30。
【０２８４】製造例６７
【化２４３】 製造例１に記載の通り、無水エタノール（１５０ｍＬ）中、２,４−ジフルオ ロフェニル酢酸（２０ｇ，１１６mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸（６.０ ｇ，３１mmol）を反応させ、無色油状物の目的物（２２.１ｇ，９５％）を得、 このものは放置すると固化した。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 2
00 (M+)。
【０２８５】製造例６８ 製造例２に記載の通り、四塩化炭素（１００ｍＬ）中、製造例６７の生成物（
２１.４ｇ，１００mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１９.６ｇ，１０３mmol
）および４８％ＨＢｒ（６滴）を反応させて、無色油状物の目的物（２７.９ｇ ，１００％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 278, 280 (M
+); 分析（C10H9BrF2O2として計算）:（計算値）C, 43.04; H, 3.25.（実測値）
C, 42.92; H, 3.15。
【０２８６】製造例６９
【化２４４】 製造例３に記載の通り、ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中、製造例６８
の生成物（２６.９ｇ，９６mmol）、４−ニトロイミダゾール（１３.０ｇ，１１
５mmol）および炭酸カリウム（４０ｇ，２８８mmol）を反応させ、橙色油状物の
目的物（１４.３ｇ，４８％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (
イオンスプレー) 312 (M+1); 分析（C13H11F2N3O4として計算）:（計算値）C, 5
0.17; H, 3.56; N, 13.50.（実測値）C, 49.90; H, 3.56; N, 13.26。
【０２８７】製造例７０
【化２４５】 製造例４に記載の通り、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中、１０％パラジウ
ム／炭素（０.８ｇ）を用いて製造例６９の生成物（１.３５ｇ，４.３mmol）を 還元反応し、続いて製造例１ｄの生成物（１.６４ｇ，４.３mmol）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（０.７ｇ，４.７mmol）および１−(３−ジメチルアミ ノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（１.０４ｇ，４.７mmol）とカップリ ング反応させて、黄褐色発泡体の目的物（１.５２ｇ，５５％）を得た。1Ｈ−Ｎ
ＭＲは構造と一致している。MS (イオンスプレー) 644.5 (M+1); 分析（C32H39F 2 N5O7として計算）:（計算値）C, 59.71; H, 6.11; N, 10.88.（実測値）C, 59.
43; H, 5.97; N, 10.91。
【０２８８】製造例７１
【化２４６】 製造例５に記載の通り、ジオキサン（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中、製
造例７０の生成物（１.４２ｇ，２.２mmol）を水酸化リチウム（０.０７ｇ，２.
６４mmol）と反応させ、黄褐色発泡体の目的物（１.３５ｇ，１００％）を得た 。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (イオンスプレー) 616.3 (M+1); 分析
（C30H35F2N5O7として計算）;（計算値）C, 58.33; H, 5.73; N, 11.38.（実測 値）C, 57.71; H, 5.86; N, 10.80。
【０２８９】製造例７２
【化２４７】 製造例６に記載の通り、ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中、製造例７１の
生成物（０.６ｇ，１.０mmol）、４−メチルピペリジン（０.１２ｍＬ、１.０mm
ol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１５ｇ，１.１mmol）および１−
(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ，１.１
mmol）を反応させ、黄褐色発泡体の目的物（０.６６ｇ，９４％）を得た。1Ｈ−
ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 696 (M+); 分析（C36H46F2N6O6として計
算）:（計算値）C, 62.05; H, 6.65; N, 12.06.（実測値）C, 62.21; H, 6.48;
N, 12.17。
【０２９０】実施例３３
【化２４８】 実施例１に記載の通り、ジクロロメタン（６ｍＬ）中、製造例７２の生成物（
０.５１ｇ，０.７３mmol）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を反応させて、黄
褐色発泡体の目的物（０.２５ｇ，５１％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致し
ている。MS (イオンスプレー) 597.5 (M+1); 分析（C31H38F2N6O4 .2.2HClとして
計算）:（計算値）C, 55.01; H, 5.99; H, 12.42.（実測値）C, 56.92; H, 5.98
; N, 12.36。
【０２９１】製造例７３
【化２４９】 製造例６に記載の通り、製造例７１の生成物（０.６ｇ，１.０mmol）、ピロリ
ジン（０.８ｍＬ、１.０mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１５ ｇ，１.１mmol）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボ ジイミド（０.２３ｇ，１.１mmol）、ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を反応
させて、白色発泡体の目的物（０.４ｇ，５８％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と
一致している。MS (イオンスプレー) 669.5 (M+1); 分析（C32H42F2N6O6として 計算）:（計算値）C, 61.07; H, 6.33; N, 12.57.（実測値）C, 60.84; H, 6.31
; N, 12.32。
【０２９２】実施例３４
【化２５０】 実施例１に記載の通り、ジクロロメタン（６ｍＬ）中、製造例７３の生成物（
０.３ｇ，０.４５mmol)およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を反応させ、白色発 泡体の目的物（０.２１ｇ，７０％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している
。MS (イオンスプレー) 569.4 (M+1); 分析（C29H34F2N6O4 .2.3HClとして計算）
: （計算値）C, 53.38; H, 5.61; N, 12.88.（実測値）C, 53.59; H, 5.58; N,
12.42。
【０２９３】製造例７４
【化２５１】 室温で撹拌した製造例４９の化合物（１７.０ｇ，５８.０mmol）溶液に、水酸
化ナトリウム（２Ｎ水溶液を１２５ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）お
よびエタノール（１０ｍＬ）と共に加えた。加水分解反応が完結後、該混合物を
浴中冷却し、塩酸を用いてｐＨ２.７５に酸性とし、酢酸エチルを用いて抽出し た。該有機抽出液を併せて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮して、目的
のカルボン酸（１５.０ｇ，９９％）を得た。該粗物質をテトラヒドロフラン（ １５０ｍＬ）中、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン水溶液（４０％、９.０ｍＬ、７１.８m
mol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（７.６４ｇ，５６.６mmol ）および１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１１.７ｇ，５６.６mmol） と混ぜ合わせた。１８時間後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル中にスラリー
とし、ろ過してろ液を濃縮した。該濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー精製
（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）を行なって、目的物（１０.２ｇ， ６２％）を得た。ESMS: (M+H)+ 293.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.21 (d,
1H, J = 1.51 Hz) 7.80(d, 1H, J = 1.13 Hz), 7.60-7.50 (m, 2H,), 7.38-7.2
5 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.86 (s, 3H)。分析（C13H13N4O3と して計算）:（計算値）C, 53.43; H, 4.48; N, 19.17.（実測値）C, 53.43; H,
4.71; N, 19.07。
【０２９４】製造例７５
【化２５２】 テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中、製造例７４の生成物（２.０ｇ，６.８５
mmol）を１０％パラジウム／炭素（１.８０ｇ）およびパラジウム／黒（０.２０
ｇ）と組み合わせ、該混合物をパール装置中、水素雰囲気下（３８ｐｓｉ）で振
り混ぜた。還元反応が完結後、触媒をセライトろ過により除去し、生成した溶液
を直ちに１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１.５１ｇ，７.３mmol）、 １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１.０ｇ，７.３mmol）、製造例１ｊの生成
物（２.７７ｇ，７.３mmol）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に室温で加
えた。１６時間後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル中でスラリーとし、次い
でろ過した。ろ液を濃縮し、生成した粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー
精製（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）を行なって、目的物（３.４７ ｇ，８１％）を得た。ESMS: (M+H)+ 623.5, 624.6。1Ｈ−ＮＭＲは生成物と一
致している。分析（C33H43N6O4F・0.02 CHCl3として計算）（計算値）C, 63.44;
H, 6.94; N, 13.44.（実測値）C, 63.04; H, 7.41; N, 11.93。
【０２９５】実施例３５
【化２５３】 室温で撹拌した製造例７５の生成物（１.４５ｇ，２.２９mmol）のジクロロメ
タン（５０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加えた。３時間後、
混合物を濃縮し、該物質を過剰量の炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。該混
合水溶液を酢酸エチルを用いて抽出し、該有機抽出液を併せて濃縮した。生成し
た残渣をフラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、クロロホルム／メタ
ノール）を行なって、目的物（１.５５ｇ）を得た。ESMS: (M+H)+ 523.3。先の
実施例７に記載の通り、該異性体混合物（３.４４ｇ）を分離して、異性体１（t R = 7.94分）（０.９８ｇ）および異性体２（tR = 10.57分）（０.８１ｇ）を得
た。異性体２について、０.８０ｇ（１.５３mmol）を酢酸エチル／メタノール中
に溶解し、塩酸のジエチルエーテル飽和溶液を用いて処理した。生成した混合物
を濃縮して、淡黄褐色固体の目的物（０.９０ｇ，９２％）を得た。ESMS: (M+H) + 523.4, 524.5。 1Ｈ−ＮＭＲは生成物と一致している。分析（C28H35N6O3F.3
.25 HClとして計算）:（計算値）C, 52.46; H, 6.01; N, 13.11.（実測値）C, 5
2.49; H, 6.23; N, 11.80。
【０２９６】製造例７５
【化２５４】 テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中、製造例７４の生成物（２.００ｇ，６.８
５mmol）を１０％パラジウム／炭素（１.８０ｇ）およびパラジウム／黒（０.２
０ｇ）と混ぜ合わせ、該混合物をパール装置中、水素雰囲気下（３８ｐｓｉ）で
振り混ぜた。還元反応が完結後、触媒をセライトろ過により除去し、生成した該
アミン／テトラヒドロフラン溶液を直ちに１,３−ジシクロヘキシルカルボジイ ミド（１.４１ｇ，６.８５mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・モノ水
和物（０.９３ｇ，６.８５mmol）、製造例１ｊの生成物（２.６０ｇ，６.８４mm
ol）および追加のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）と混ぜ合わせた。周囲温度で
終夜撹拌後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル中でスラリーとした。ろ液を濃
縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、クロロホルム／
メタノール）を行なって、黄褐色固体の目的物（３.６５ｇ，８５％）を得た。E
SMS: (M+H)+ 625.4。 1Ｈ−ＮＭＲは生成物を一致している。分析（C32H41N6O6 . 0.03クロロホルムとして計算）:（計算値）C, 61.17; H, 6.60; N, 13.34.（実
測値）C, 61.25; H, 6.90; N, 12.69。
【０２９７】実施例３６
【化２５５】 室温で撹拌した製造例７５の生成物（３.３０ｇ，５.３mmol）のジクロロメタ
ン（３０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。３時間後、混
合物を濃縮し、残渣を過剰量の炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて処理した。生
成した混合物を酢酸エチルを用いて抽出し、該有機抽出液を併せて１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をフフ
ラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）を
行なって、淡黄色発泡体の目的物（１.４０ｇ，５１％）を得た。ESMS: (M+H)+
525.3。1Ｈ−ＮＭＲは生成物と一致している。分析（C27H33N6O4F.1.3メタノー
ルとして計算）:（計算値）C, 60.03; H, 6.80; N, 14.84.（実測値）C, 60.19;
H, 6.81; N, 14.56。先の実施例７に記載の通り、該異性体混合物（３.２０ｇ ）を分離して、異性体１（tR = 7.57分）（１.５７ｇ）および異性体２（tR = 1
0.43分）（０.８８ｇ）を得た。異性体２について、０.８８ｇ（１.６８mmol） を酢酸エチル中に溶解し、塩酸のジエチルエーテル飽和溶液を用いて処理した。
生成した混合物を濃縮し、ジエチルエーテルを用いて洗浄して目的物（０.９７ ｇ）を得た。ESMS: (M+H)+ 525.4, 526.7。1Ｈ−ＮＭＲは生成物と一致してい る。分析（C25H33N6O4F.2.75 HClとして計算）:（計算値）C, 51.73; H, 6.07;
N, 13.41.（実測値）C, 51.62; H, 5.74; N, 13.34。
【０２９８】製造例７６
【化２５６】 製造例１に記載の通り、無水エタノール（１５０ｍＬ）中、４−エトキシフェ
ニル酢酸（２３.５ｇ，１３０mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸（４.０ｇ，
２１mmol）を反応させて、無色油状物の目的物（２３.２ｇ，８６％）を得た。1 H-NMR (δ, DMSO) 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.5
6 (s, 2H), 3.99 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.85 (d,
J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H); MS (イオンスプレー) 209 (M+1)
; 分析（C12H16O3として計算）:（計算値）C, 69.21; H, 7.74.（実測値）C, 68
.91; H, 7.55。
【０２９９】製造例７７
【化２５７】 室温で撹拌した製造例７６の生成物（５３ｇ，２５５mmol）の四塩化炭素（６
００ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４６.６ｇ，２６２mmol）およ び２,２'−アゾビス(２−メチルプロピオニトリル)（３.０ｇ，１８.３mmol）を
加えた。生成した反応混合物を加熱還流した。３.５時間後、溶液を室温まで冷 却し、ろ過して濃縮した。生成した油状物をシリカゲルクロマトグラフィー精製
（クロロホルムを用いて溶出）を行なって、無色油状物の目的物（７０.９ｇ， ９７％）を得た。1H-NMR (δ, DMSO) 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25-1.35 (m
, 3H), 4.00-4.10 (m, 2H), 4.13-4.25 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 6.92 (d, J =
8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H); MS (FD) 287, 289 (M+)。
【０３００】製造例７８
【化２５８】 製造例３に記載の通り、ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中、製造例７７
の生成物（１１.４ｇ，４０mmol）、４−ニトロイミダゾール（４.５ｇ，４０ｍ
ｏｌ）および炭酸カリウム（１６.６ｇ，１２０mmol）を反応させて、黄色油状 物の目的物（５.４７ｇ，４３％）を得た。1H-NMR (δ, DMSO) 1.18 (t, J = 7.
2 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.23 (q,
J = 7.2 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.
7 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.34 (s, 1H); MS (イオンスプレー) 320.2 (M+1);
分析（C15H17N3O5として計算）:（計算値）C, 56.42; H, 5.37; N, 13.16.（実 測値）C, 56.29; H, 5.17; N, 13.15。
【０３０１】製造例７９
【化２５９】 製造例４に記載の通り、テトラヒドロフラン（１００ｍL）中、１０％パラジ ウム／炭素（７.０ｇ）を用いて製造例７８の生成物（９.６ｇ，３０mmol）の還
元反応を行ない、続いて製造例１ｄの生成物（１１.５ｇ，３０mmol）、１−ヒ ドロキシベンゾトリアゾール（４.５ｇ，３３mmol）および１−(３−ジメチルア
ミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（６.８ｇ，３３mmol）とカップリン
グ反応させて、黄褐色発泡体の目的物（９.９ｇ，５０％）を得た。1H-NMR (δ,
DMSO) 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25-1.40 (m, 18H), 3.58 (m, 1H), 3.70
(m, 1H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.44 (d, J
= 3.4 Hz, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.1
5-7.35 (m, 9H), 7.43 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 10.2 (br s, 1H); MS (イオン スプレー) 652.4 (M+1); 分析（C34H45N5O8として計算）:（計算値）C, 62.66;
H, 6.96; N, 10.74.（実測値）C, 62.92; H, 7.00; N, 10.98。
【０３０２】製造例８０
【化２６０】 製造例５に記載の通り、ジオキサン（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中
で、製造例８０の生成物（９.７ｇ，１５.０mmol）および水酸化リチウム（０. ４２ｇ，１８.０mmol）を反応させ、黄褐色発泡体の目的物（９.４ｇ，１００％
）を得た。1H-NMR (δ, DMSO) 1.25-1.40 (m, 18H), 3.60 (m, 1H), 3.68 (m, 1
H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.
19 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28-7.35 (m, 9H), 7.40 (m, 1H), 7
.51 (s, 1H), 10.2 (br s, 1H), 13.5 (br s, 1H); MS (イオンスプレー) 624.5
(M+1); 分析（C43H41N5O8として計算）:（計算値）C, 61.62; H, 6.63; N, 11.
23.（実測値）C, 61.58; H, 6.92; N, 10.99。
【０３０３】製造例８１
【化２６１】 製造例６に記載の通り、ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中、製造例８０
の生成物（７.４３ｇ，１２.０mmol）、４−メチルピペリジン（１.４２ｍＬ、 １２.０mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１.７８ｇ，１３.２mmol ）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（２. ７２ｇ，１３.２mmol）を反応させ、黄褐色発泡体の目的物（６.４ｇ，７６％）
を得た。1H-NMR (δ, DMSO) 0.74 (d, J = 6.4 Hz, 1.5 H), 0.87 (d, J = 6.0
Hz, 1.5H), 1.05 (m, 1H), 1.25-1.40 (m, 18H), 1.50-1.70 (m, 3H), 2.55-2.7
0 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.65-3.85 (m, 2H), 4.00-4.20 (m,
2H), 4.38 (m, 1H), 4.44 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.61 (d, J =
12.0 Hz, 1H), 6.95-7.00 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.20-7.45 (m, 9H), 1
0.15 (br s, 1H); MS (イオンスプレー) 705.5 (M+1); 分析（C38H52N6O7として
計算）:（計算値）C, 64.75; H, 7.44; N, 11.92.（実測値）C, 64.59; H, 7.21
; N, 11.87。
【０３０４】実施例３７および３８
【化２６２】 実施例１に記載の通り、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中、製造例８１の生成物
（６.４、９.１mmol）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を反応させて、目的
の黄褐色発泡体のジアステレオマー混合物（４.７１ｇ，７７％）を得た。ジア ステレオマー（２.４ｇ）の分割を、ＨＰＬＣ（クロマシルＣＨＩ−ＤＭＰキラ ル固定相、３Ａアルコール／ジメチルエチルアミン／ヘプタンを用いて溶出）に
より行なって、異性体１（２００ｍｇ）（８％）および異性体２（０.８ｇ）（ ３１％）を得、これら両方を実施例７に記載の通り、塩酸を用いて酸性にした後
、白色固体として単離した。 実施例３７.（異性体１）1H-NMR (δ, DMSO) 0.74 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 0.8
8 (d, J = 6.0 Hz, 1.5H), 1.20 (m, 1H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.45-1.
70 (m, 8H), 2.60-2.70 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 3H), 4.00-4.2
0 (m, 3H), 4.37 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.80 (d, J = 13.2 H
z, 1H), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.25-7.40 (m, 9H), 7.92 (br s, 1H), 8.20-8.30
(m, 3H), 8.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.9 (br s, 1H); tR = 9.17分; MS (イ
オンスプレー) 605 (M+1); 分析（C33H44N6O5 .2HCl.0.1 CHCl3として計算）:（ 計算値）C, 58.45; H, 6.74; N, 12.74.（実測値）C, 58.64; H, 6.77; N, 12.3
6。 実施例３８.（異性体２） 1H-NMR (δ, DMSO) 0.74 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 0.
88 (d, J = 6.0 Hz, 1.5H), 1.20 (m, 1H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.45-1
.70 (m, 8H), 2.60-2.70 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 3H), 4.00-4.
20 (m, 3H), 4.37 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.80 (d, J = 13.2
Hz, 1H), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.25-7.40 (m, 9H), 7.92 (br s, 1H), 8.20-8.3
0 (m, 3H), 8.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.9 (br s, 1H); tR = 12.68分; MS (
イオンスプレー) 605 (M+1); 分析（C33H44N6O5 .HClとして計算）:（計算値）C,
59.35; H, 6.85; N, 12.98.（実測値）C, 59.62; H, 7.01; N, 12.71。
【０３０５】製造例８２
【化２６３】 製造例６に記載の通り、ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、製造例８０の
生成物（０.９ｇ，１.５mmol）、ジエチルアミン・塩酸塩（０.１３ｇ，１.５mm
ol）、トリエチルアミン（０.２３ｍＬ、１.６５mmol）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（０.２３ｇ，１.６５mmol）および１−(３−ジメチルアミノプロ ピル)−３−エチルカルボジイミド（０.３４ｇ，１.６５mmol）を反応させて、 黄褐色発泡体の目的物（０.４６ｇ，４７％）を得た。1H-NMR (δ, DMSO) 1.25-
1.35 (m, 18H), 2.90 (m, 6H), 3.57 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 4.03 (q, J = 7.
2 Hz, 2H), 4.43-4.47 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8
.7 Hz, 2H), 7.15-7.45 (m, 11H), 10.16 (br s, 1H); MS (イオンスプレー) 65
1.4 (M+1); 分析（C34H46N6O7として計算）:（計算値）C, 62.75; H, 7.13; N,
12.91.（実測値）C, 62.55; H, 6.84; N, 12.84。
【０３０６】実施例３９および４０
【化２６４】 実施例１に記載の通り、ジクロロメタン（６ｍＬ）中、製造例８２の生成物（
０.４４ｇ，０.６８mmol）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を反応させ、黄褐
色発泡体の目的物（０.１９ｇ，４５％）を得た。該ジアステレオマー（９０ｍ ｇ，０.１４mmol）の分割を、ＨＰＬＣ（クロマシルＣＨＩ−ＤＭＰキラル固定 相、３Ａアルコール／ジメチルエチルアミン／ヘプタンを用いて溶出）により行
なって、異性体１（５０ｍｇ）（５０％）および異性体２（２７ｍｇ）（２７％
）を得、これら両方を実施例７に記載の通り、塩酸を用いて酸性にした後、白色
固体として単離した。 実施例３９.（異性体１）: 1H-NMR (δ, DMSO) 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.5
0 (s, 6H), 2.86 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.70-3.80 (m, 2H), 4.03 (q, J = 7
.2 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 H
z, 2H), 7.25-7.40 (m, 9H), 8.06 (m, 1H), 8.20-8.30 (m, 3H), 8.52-8.60 (m
, 1H), 11.00 (br s, 1H); tR = 7.70分; MS (高分解能)（C29H39N6O5として計 算）:（計算値）551.2982.（実測値）551.2987. 分析（C29H38N6O5 .2.3 HCl.0.
3酢酸エチルとして計算）:（計算値）C, 54.88; H, 6.51; N, 12.72.（実測値）
C, 54.70; H, 6.49; N, 12.43。 実施例４０.（異性体２）: 1H-NMR (δ, DMSO) 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.5
0 (s, 6H), 2.86 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.70-3.80 (m, 2H), 4.03 (q, J = 7
.2 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 H
z, 2H), 7.25-7.40 (m, 9H), 8.06 (m, 1H), 8.20-8.30 (m, 3H), 8.52-8.60 (m
, 1H), 11.00 (br s, 1H); tR = 9.09分; MS (高分解能)（C29H39N6O5として計 算）:（計算値）551.2982.（実測値）: 551.2976。分析（C29H38N6O5 .2.HCl.0.3
酢酸エチルとして計算）:（計算値）C, 55.18; H, 6.53; N, 12.79.（実測値）C
, 55.01; H, 6.33; N, 12.54。
【０３０７】製造例８３
【化２６５】 製造例６に記載の通り、ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中、製造例８０の
生成物（０.９ｇ，１.５mmol）、ピロリジン（０.１３ｍＬ、１.５mmol）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２３ｇ，１.６５mmol）および１−(３−ジ メチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.３４ｇ，１.６５mmol ）を反応させて、黄褐色発泡体の目的物（０.７ｇ，７４％）を得た。1H-NMR ( δ, DMSO) 1.25-1.40 (m, 18H), 1.70-1.90 (m, 4H), 2.95 (m, 1H), 3.30-3.40
(m, 2H), 3.55-3.70 (m, 3H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 3.4
Hz, 2H), 4.57 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20-7.35
(m, 9H), 7.40-7.45 (m, 2H), 10.15 (br s, 1H); MS (イオンスプレー) 677.6
(M+1); 分析（C36H48N6O7 .0.2H20として計算）:（計算値）C, 63.55; H, 7.17;
N, 12.35.（実測値）C, 63.32; H, 6.96; N, 12.24。
【０３０８】実施例４１
【化２６６】 実施例１に記載の通り、ジクロロメタン（６ｍＬ）中、製造例８３の生成物（
０.５９ｇ，０.９mmol）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を反応させ、目的の
ジアステレオマー混合物（０.３６ｇ，６４％）を得た。1H-NMR (δ, DMSO) 1.3
2 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.45-1.60 (m, 6H), 1.65-1.90 (m, 4H), 2.90 (m, 1H
), 3.25-3.45 (m, 2H), 3.65-3.75 (m, 3H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.45-
4.55 (m, 2H), 4.70-4.80 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H),
7.20-7.40 (m, 9H), 8.05 (m, 1H), 8.20-8.30 (m, 3H), 8.54 (d, J = 7.2 Hz
, 1H), 10.95 (br s, 1H); MS (高分解能)（C31H41N6O5として計算）: 577.3138
.（実測値）: 577.3132. 分析（C31H40N6O5 .2HClとして計算）:（計算値）C, 5
7.32; H, 6.52; N, 12.94.（実測値）C, 57.46; H, 6.59; N, 12.91。
【０３０９】製造例８４
【化２６７】 製造例１に記載の通り、無水エタノール（１００ｍＬ）中、４−ブチルオキシ
フェニル酢酸（１０.０ｇ，４８mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸（２.５ｇ
，１３mmol）を反応させて、無色油状物の目的物（１１.０４ｇ，９８％）を得 た。1H-NMR (δ, DMSO) 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
, 1.40-1.50 (m, 2H), 1.60-1.80 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.93 (q, J = 6.5 H
z, 2H), 4.08 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J =
8.4 Hz, 2H); MS (イオンスプレー) 237 (M+1); 分析（C14H20O3として計算）:
（計算値）C, 71.16; H, 8.53.（実測値）C, 71.33; H, 8.55。
【０３１０】製造例８５
【化２６８】 製造例８４の生成物（６.０ｇ，２５mmol）の四塩化炭素（１００ｍＬ）溶液 に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４.７ｇ，２５.８mmol）および２,２'−アゾビ
ス(２−メチルプロピオニトリル）（０.６ｇ）を加えた。反応混合物を加熱還流
した。３.５時間後、混合物を室温まで冷却し、ろ過して濃縮した。生成した油 状物をフラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、クロロホルム／メタノ
ール）を行なって、無色油状物の目的物（６.９ｇ，８８％）を得た。1H-NMR ( δ, DMSO) 0.93 (t, J = 7.35 H, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.40-1.50
(m, 2H), 1.60-1.80 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 4.10-4.15 (m, 2H), 5.87 (
s, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H); MS (FD) 314,
316 (M+); 分析（C14H19BrO3 .0.5CHCl3として計算）:（計算値）C, 52.54; H,
5.98.（実測値）C, 52.35; H, 5.84。
【０３１１】製造例８６
【化２６９】 製造例３に記載の通り、ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中、製造例８５
の生成物（５.８２ｇ，１９.０mmol）、４−ニトロイミダゾール（２.１ｇ，１ ９.０mmol）および炭酸カリウム（８.０ｇ，５７mmol）を反応させて、黄色油状
物の目的物（３.５ｇ，５３％）を得た。1H-NMR (δ, DMSO) 0.93 (t, J = 7.3
Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.35-1.50 (m, 2H), 1.60-1.80 (m, 2H)
, 3.92-4.06 (m, 2H), 4.20-4.30 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.6 H
z, 2H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.37 (s, 1H); MS (イオン
スプレー) 348.3 (M+1); 分析（C17H21N3O5として計算）:（計算値）C, 58.78;
H, 6.09; N, 12.10.（実測値）C, 59.08; H, 6.21; N, 12.19。
【０３１２】製造例８７
【化２７０】 製造例４に記載の通り、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中、１０％パラジウ
ム／炭素（０.８ｇ）を用いて、製造例８６の生成物（１.５ｇ，４.３mmol）の 還元反応を行ない、続けて製造例１ｄの生成物（１.６４ｇ，４.３mmol）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.７ｇ，４.７mmol）および１−(３−ジメチ ルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（１.０４ｇ，４.７mmol）とカ ップリング反応させて、黄褐色発泡体の目的物（１.１ｇ，３８％）を得た。1H-
NMR (δ, DMSO) 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25-
1.40 (m, 15H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.70
(m, 1H), 3.95-4.00 (m, 2H), 4.20-4.25 (m, 2H), 4.45-4.48 (m, 2H), 4.57 (
m, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.97 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.15-7.35 (m, 9H), 7.40
(m, 1H), 7.50 (s, 1H), 10.20 (br s, 1H); MS (イオンスプレー) 680.5 (M+1)
; 分析（C36H49N5O8として計算）:（計算値）C, 63.61; H, 7.27; N, 10.30.（ 実測値）C, 63.53; H, 6.99; N, 10.54。
【０３１３】製造例８８
【化２７１】 製造例５に記載の通り、ジオキサン（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中、製
造例８７の生成物（１.１ｇ，１.６mmol）および水酸化リチウム（０.５ｇ，１.
９２mmol）を反応させて、黄褐色発泡体の目的物（１.０４ｇ，１００％）を得 た。1H-NMR (δ, DMSO) 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.25-1.35 (m, 15H), 1.35
-1.50 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.95 (t, J
= 6.4 Hz, 2H), 4.57 (m, 1H), 6.19 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.
96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10-7.35 (m, 9H), 7.40 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 1
0.20 (br s, 1H), 13.45 (br s, 1H); MS (イオンスプレー) 652.5 (M+1); 分析
（C32H45N5O8として計算）:（計算値）C. 62.66; H, 6.96; N, 10.75.（実測値 ）C, 62.45; H, 7.07; N, 10.72。
【０３１４】製造例８９
【化２７２】 製造例６に記載の通り、ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中、製造例８８の
生成物（１.０ｇ，１.６mmol）、４−メチルピペリジン（０.１９ｍＬ、１.６mm
ol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２４ｇ，１.８mmol）および１−
(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.３５ｇ，１.８
mmol）を反応させて、黄褐色発泡体の目的物（０.５７ｇ，４８％）を得た。1H-
NMR (δ, DMSO) 0.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 0.85-0.95 (m, 6H), 1.25-1.40 (m
, 15H), 1.40-1.75 (m, 7H), 2.55-2.75 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 3.55 (m, 1H)
, 3.60-3.85 (m, 2H), 3.95-4.00 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.85-4.98 (m, 3H),
6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90-7.00 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.20-7.45 (m
, 10H), 10.15 (br s, 1H); MS (イオンスプレー) 733.5 (M+1); 分析（C40H56N 6 O7として計算）:（計算値）C, 65.55; H, 7.70; N, 11.47.（実測値）C, 65.44
; H, 7.49; N, 11.59。
【０３１５】実施例４２および４３
【化２７３】 実施例１に記載の通り、ジクロロメタン（６ｍＬ）中、製造例８９の生成物（
０.５５ｇ，０.７５mmol）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を反応させて、目
的のジアステレオマー混合物（０.４ｇ，７５％）を得た。本物質をＨＰＬＣ精 製（クロマシルＣＨＩ−ＤＭＰキラル固定相、３Ａアルコール／ジメチルエチル
アミン／ヘプタン）を行なって、目的のジアステレオマーを得、このものを実施
例７に記載の通り、塩酸を用いて酸性とした後、白色固体として単離した。 実施例４２.（異性体１）：1H-NMR (δ, DMSO) 0.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 0.8
5-1.00 (m, 5H), 1.25-1.40 (m, 2H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.50-1.60 (m, 6H),
1.60-1.75 (m, 4H), 2.60=2.70 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 3.60-3.75 (m, 3H),
3.95-4.00 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 6.89 (d, J
= 14 Hz, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.20-7.40 (m, 9H), 8.10 (m, 1H), 8.20-8
.30 (m, 3H), 8.60 (m, 1H), 11.02 (br s, 1H); tR = 5.90分; MS (高分解能) （C35H49N6O5として計算）: 633.3764.（実測値）: 633.3768。分析（C35H48N6O 5 . 2.3HClとして計算）:（計算値）C, 58.66; H, 7.07; N, 11.73.（実測値）C,
58.59; H, 6.99; N, 11.46。 実施例４３.（異性体２）:1H-NMR (δ, DMSO) 0.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 0.85
-1.00 (m, 5H), 1.25-1.40 (m, 2H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.50-1.60 (m, 6H),
1.60-1.75 (m, 4H), 2.60=2.70 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 3.60-3.75 (m, 3H), 3
.95-4.00 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 6.89 (d, J =
14 Hz, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.20-7.40 (m, 9H), 8.10 (m, 1H), 8.20-8.
30 (m, 3H), 8.60 (m, 1H), 11.02 (br s, 1H); tR = 7.47分; MS (高分解能)（
C35H49N6O5として計算）: 633.3764.（実測値）: 633.3762. 分析（C35H49N6O5 . HClとして計算）:（計算値）C, 59.57; H, 7.14; N, 11.91.（実測値）C, 59.7
4; H, 7.30; N, 11.72。
【０３１６】製造例９０
【化２７４】 製造例１に記載の通り、無水エタノール（１５０ｍＬ）中、４−フェノキシフ
ェニル酢酸（２５.０ｇ，１１０mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸（５.０ｇ
，２６mmol）を反応させて、黄色油状物の目的物（２７.６ｇ，９８％）を得た 。1H-NMR (δ, DMSO) 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.64 (s, 2H), 4.08 (q, J =
7.2 Hz, 2H), 6.90-7.00 (m, 4H), 7.13 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J =
8.7 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 5.7 Hz, 2H); MS (イオンスプレー) 257.2 (M+1);
分析（C15H16O3として計算）:（計算値）C, 74.98; H, 6.29.（実測値）C, 74.8
8; H, 6.31。
【０３１７】製造例９１
【化２７５】 製造例２に記載の通り、四塩化炭素（４０ｍＬ）中、製造例９０の生成物（１
０.０ｇ，３９.０mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７.２ｇ，４０.２mmol) および４８％ＨＢｒ（４滴）を反応させて、無色油状物の目的物（１１.９ｇ， ９２％）を得た。1H-NMR (δ, DMSO) 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 4.15-4.30 (m
, 2H), 5.94 (s, 1H), 6.95-7.15 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H),
7.52-7.70 (m, 2H); MS (FD) 334, 336 (M+); 分析（C16H15BrO3 .0.05CHCl3と して計算）:（計算値）C, 56.51; H, 4.45.（実測値） C, 56.85; H, 4.27。
【０３１８】製造例９２
【化２７６】 製造例３に記載の通り、ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中、製造例９１
の生成物（１０.９ｇ，３３.０mmol）、４−ニトロイミダゾール（４.５ｇ，３ ９.６mmol）および炭酸カリウム（１３.４ｇ，９９.０mmol）を反応させて、黄 色油状物の目的物（５.９２ｇ，４９％）を得た。1H-NMR (δ, DMSO) 1.17 (t,
J = 6.8 Hz, 3H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.00-7.10 (m, 4
H), 7.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 6.8
Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.41 (s, 1H); MS (イオンスプレー) 368.2 (M+1); 分析（C19H17N3O5 .0.15CHCl3:として計算）（計算値）C, 59.30; H, 4.49; N, 1
0.91.（実測値）C, 59.55; H, 4.73; N, 10.97。
【０３１９】製造例９３
【化２７７】 製造例４に記載の通り、テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中、１０％パラジウ
ム／炭素（０.８ｇ）を用いて、製造例９２の生成物（１.５８ｇ，４.３mmol） を還元反応し、続いて製造例１ｄの生成物（１.６４ｇ，４.３mmol）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（０.７ｇ，４.７mmol）および１−(３−ジメチルア ミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（１.０４ｇ，４.７mmol）とカップ リング反応させて、黄褐色発泡体の目的物（１.９２ｇ，６２％）を得た。1H-NM
R (δ, DMSO) 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25-1.35 (m, 15H), 3.57 (m, 1H),
3.70 (m, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.45-4.47 (m, 2H), 4.60 (m, 1H)
, 6.43 (s, 1H), 7.00-7.10 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 6H), 7.35
-7.45 (m, 6H), 7.55 (s, 1H), 10.20 (br s, 1H); MS (イオンスプレー) 700.7
(M+1); 分析（C38H45N5O8として計算）:（計算値）C, 65.22; H, 6.48; N, 10.
01.（実測値）C, 65.12; H, 6.43; N, 9.87。
【０３２０】製造例９４
【化２７８】 製造例５に記載の通り、ジオキサン（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中、製
造例９３の生成物（１.７２ｇ，２.５mmol）および水酸化リチウム（０.０７ｇ ，３.０mmol）を反応させて、黄褐色発泡体の目的物（１.６８ｇ，１００％）を
得た。1H-NMR (δ, DMSO) 1.25-1.40 (m, 15H), 3.60 (m, 1H), 3.70 (m, 1H),
4.45-4.50 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 7.00-7.07 (m, 4H), 7.15-7
.35 (m, 8H), 7.35-7.45 (m, 5H), 7.55 (s, 1H), 10.20 (br s, 1H), 13.55 (b
r s, 1H); MS (イオンスプレー) 672.6 (M+1); 分析（C36H41N5O8として計算）:
（計算値）C, 64.37; H, 6.15; N, 10.43.（実測値）C, 64.56; H, 6.37; N, 10
.23。
【０３２１】製造例９５
【化２７９】 製造例６に記載の通り、ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中、製造例９４の
生成物（０.４５ｇ，０.６７mmol）、ピロリジン（０.０７ｍＬ、０.６７mmol）
、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１ｇ，０.７４mmol）および１−(３ −ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.１５ｇ，０.７４m
mol）を反応させて、白色発泡体の目的物（０.２２ｇ，４５％）を得た。1H-NMR
(δ, DMSO) 1.20-1.40 (m, 15H), 1.65-1.90 (m, 4H), 3.05 (m, 1H), 3.25-3.
45 (m, 2H), 3.55-3.75 (m, 3H), 4.45-4.50 (m, 2H), 4.60(m, 1H), 6.43 (s,
1H), 7.05 (t, J = 8.7 Hz, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 7H), 7.35-7.5
0 (m, 7H), 10.20 (br s, 1H); MS (イオンスプレー) 725.7 (M+1); 分析（C40H 48 N6O7として計算）:（計算値）C, 66.28; H, 6.68; N, 11.59.（実測値）C, 66
.42; H, 6.68; N, 11.59。
【０３２２】実施例４４
【化２８０】 実施例１に記載の通り、ジクロロメタン（６ｍＬ）中、製造例９５の生成物（
０.２２ｇ，０.３mmol）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を反応させて、目的
の異性体混合物（０.２ｇ，１００％）を得た。1H-NMR (δ, DMSO) 1.45-1.55 (
m, 6H), 1.70-1.90 (m, 4H), 2.95 (m, 1H), 3.25-3.45 (m, 2H), 3.50-3.90 (m
, 3H), 4.45-4.55 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 7.00-(m, 3H), 7.20
(m, 1H), 7.25-7.50 (m, 12H), 7.98 (m, 1H), 8.15-8.30 (m, 3H), 8.52 (t,
J = 7.6 Hz, 1H), 10.88 (br s, 1H); MS (イオンスプレー) 625.4 (M+1); 分析
（C35H40N6O5 .2HClとして計算）;（計算値）C, 60.26; H, 6.07; N, 12.05.（実
測値）C, 60.02; H, 6.01; N, 11.81。
【０３２３】製造例９６
【化２８１】 製造例６に記載の通り、ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中、製造例９４の
生成物（０.６ｇ，０.９mmol）、４−メチルピペリジン（０.１ｍＬ、０.９mmol
）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１４ｇ，１.０mmol）および１−( ３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２ｇ，１.０mmo
l）を反応させて、白色発泡体の目的物（０.４ｇ，５９％）を得た。1Ｈ−ＮＭ Ｒは構造と一致している。MS (イオンスプレー) 753.5 (M+1); 分析（C42H52N6O 7 として計算）:（計算値）C, 67.00; H, 6.96; N, 11.16.（実測値）C, 66.73;
H, 6.91; N, 11.04。
【０３２４】実施例４５
【化２８２】 実施例１に記載の通り、製造例９６の生成物（０.３４ｇ，０.４５mmol）およ
びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を反応させて、目的の白色固体の異性体混合物（
０.２７ｇ，８３％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (高分解能
) （C37H45N6O5として計算）: 653.3451.（実測値）: 653.3446。
【０３２５】製造例９７
【化２８３】 製造例１に記載の通り、無水エタノール（２５０ｍＬ）中、ビフェニル酢酸（
２５.２ｇ，１１９mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸（３.３ｇ，１７mmol）
を反応させて、黄色油状物の目的物（２５.４ｇ，８９％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ
は構造と一致している。MS (FD) 240.1 (M+); 分析（C16H16O2として計算）:（ 計算値）C, 79.97; H, 6.71.（実測値）C, 79.75; H, 6.59。
【０３２６】製造例９８
【化２８４】 製造例２に記載の通り、四塩化炭素（８０ｍＬ）中、製造例９７の生成物（１
８.０ｇ，７５.０mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１３.７ｇ，７７.２５ｍ
Ｌ）および４８％ＨＢｒ（４滴）を反応させて、黄色油状物の目的物（２２.５ ６ｇ，９４％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 318, 320
(M+); 分析（C16H15BrO2 .0.05塩酸(Chydrochloric acid3)として計算）:（計算 値）C, 60.21; H, 4.74.（実測値）C, 59.50; H, 4.75。
【０３２７】製造例９９
【化２８５】 室温で撹拌した水素化ナトリウム（２.４２ｇ，６０.５mmol）のジメチルホル
ムアミド（２００ｍＬ）スラリーに、４−ニトロイミダゾール（６.９ｇ，６０.
５mmol）を加えた。１０分後、製造例９８の目的物（１７.６２ｇ，５５.０mmol
）を加えた。１６時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル中でスラリー
とし、次いでろ過した。生成した油状物を酢酸エチルおよび水で分配し、次いで
酢酸エチルを用いて抽出した。該有機抽出液を併せてブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥、ろ過して濃縮した。生成した油状物をシリカゲル上に吸着させ
、フラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、３０〜５０％酢酸エチル／
ヘキサン）を行なって、黄色粘性油状物の目的物（１２.０ｇ，６２％）を得た 。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 351 (M+)。
【０３２８】製造例１００
【化２８６】 製造例４に記載の通り、水素雰囲気下、１０％パラジウム／炭素（０.８ｇ） およびテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）を用いて、製造例９９の生成物（２.０ ｇ，５.８mmol）を還元反応し、続いて製造例１ｄの生成物（２.２ｇ，５.８mmo
l）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.８６ｇ，６.４mmol）および１−(
３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（１.３ｇ，６.４mmo
l）とカップリング反応させて、黄褐色発泡体の目的物（０.７ｇ，１８％）を得
た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 683 (M+); 分析（C38H45N5O7 として計算）:（計算値）C, 66.75; H, 6.63; N, 10.34.（実測値）C, 66.79; H
, 6.48; N, 10.32。
【０３２９】製造例１０１
【化２８７】 製造例５に記載の通り、ジオキサン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、製
造例１００の生成物（０.７ｇ，１.０mmol）および水酸化リチウム（０.０３ｇ ，１.２mmol）を反応させて、黄褐色発泡体の目的物（０.６６ｇ，１００％）を
得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 656 (M+); 分析（C36H41N5O 7 として計算）:（計算値）C, 65.94; H, 6.30; N, 10.68.（実測値）C, 65.90;
H, 6.37; N, 10.42。
【０３３０】製造例１０２
【化２８８】 製造例６に記載の通り、ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中、製造例１０１
の生成物（０.７ｇ，１.１mmol）を４−メチルピペリジン（０.１３ｍＬ、１.１
mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１７ｇ，１.２mmol）および１
−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジミド（０.２５ｇ，１.２
mmol）と反応させて、黄褐色発泡体の目的物（０.５２ｇ，６５％）を得た。1Ｈ
−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 728.4 (M+); 分析（C37H47F3N6O6とし
て計算）:（計算値）C, 60.98; H, 6.50; N, 11.53.（実測値）C, 61.18; H, 6.
35; N, 11.44。
【０３３１】実施例４６および４７
【化２８９】 実施例１に記載の通り、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中、製造例１０２の生成
物（０.３６ｇ，０.４９mmol）およびトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を反応させて
、目的の異性体混合物（０.３ｇ，８８％）を得た。該ジアステレオマー（４ｇ ，３.６mmol）の分割を、ＨＰＬＣ精製（クロマシルＣＨＩ−ＤＭＰキラル固定 相、３Ａアルコール／ジメチルエチルアミン／ヘプタンを用いて溶出）を行なっ
て、異性体１（０.６、１６％）および異性体２（０.５ｍｇ，１２％）を得、こ
のものを共に実施例７に記載の通り、それらの個々の塩酸塩を形成させた後、白
色固体として単離した。 実施例４６.（異性体１）1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している; tR = 6.9分; MS (
イオンスプレー) 637.4 (M+1); 分析（C37H44N6O4 .2.5HClとして計算）:（計算 値）C, 61.05; H, 6.44; N, 11.54.（実測値）C, 60.89; H, 6.53; N, 11.25。 実施例４７.（異性体２）1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している; tR = 9.2分; MS (
イオンスプレー) 637.4 (M+1); 分析（C37H44N6O4 .2.6HClとして計算）:（計算 値）C, 60.75; H, 6.42; N, 11.49.（実測値）C, 60.67; H, 6.63; N, 11.18。
【０３３２】製造例１０３
【化２９０】 製造例１に記載の通り、無水エタノール中、３−フルオロフェニル酢酸（１５
.０ｇ，９７.０mmol)およびｐ−トルエンスルホン酸（３.０ｇ，１６mmol）を反
応させて、無色油状物の目的物（１６.５ｇ，９４％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致している。MS (FD) 182 (M+); 分析（C10H11FO2として計算）:（計算値
）C, 65.92; H, 6.09.（実測値）C, 64.94; H, 5.99。
【０３３３】製造例１０４
【化２９１】 製造例２に記載の通り、四塩化炭素（８０ｍＬ）中、製造例１０３の生成物（
１５.０ｇ，８２mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１５.０ｇ，８４.５mmol ）および４８％ＨＢｒ（４滴）を反応させて、無色油状物の目的物（１９.２ｇ ，９０％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 259, 261 (M+)
; 分析（C10H10BrFO2として計算）:（計算値）C, 46.00; H, 3.86.（実測値）C,
45.71; H, 3.90。
【０３３４】製造例１０５
【化２９２】 製造例３に記載の通り、ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中、製造例１０
４の生成物（１５.０ｇ，５８.０mmol）、４−ニトロイミダゾール（７.８ｇ， ６３.８mmol）および水素化ナトリウム（２.８ｇ，６３.８mmol）を反応させて 、黄色油状物の目的物（１１.１３ｇ，６５％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一
致している。MS (FD) 293 (M+); 分析（C13H12FN3O4として計算）:（計算値）C,
53.24; H, 4.12; N, 14.33.（実測値）C, 53.12; H, 4.22; N, 14.47。
【０３３５】製造例１０６
【化２９３】 製造例４に記載の通り、水素雰囲気下、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中、
１０％パラジウム／炭素（０.７ｇ）を用いて製造例１０５の生成物（１.７ｇ，
５.８mmol）を還元反応し、続いて製造例１ｄの生成物（２.２ｇ，５.８mmol） 、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.８６ｇ，６.４mmol）および１−(３ −ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（１.３ｇ，６.４mmol ）とカップリング反応させて、黄色発泡体の目的物（２.０５ｇ，６０％）を得 た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 625 (M+); 分析（C32H40FN5O7 として計算）:（計算値）C, 61.43; H, 6.44; N, 11.19.（実測値）C, 61.28; H
, 6.64; N, 11.32。
【０３３６】製造例１０６
【化２９４】 製造例５に記載の通り、ジオキサン（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、製
造例１０４の生成物（０.１２ｇ，３.２mmol）および水酸化リチウム（０.０９ ｇ，３.８４mmol）を反応させて、黄褐色発泡体の目的物（１.９１ｇ，１００％
）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 598 (M+); 分析（C30H3 6 FN5O7として計算）:（計算値）C, 60.29; H, 6.07; N, 11.72.（実測値）C, 60
.21; H, 6.41; N, 11.06。
【０３３７】製造例１０７
【化２９５】 製造例６に記載の通り、ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中、製造例１０
６の生成物（０.７ｇ，１.２mmol）、４−メチルピペリジン（０.１４ｍＬ、１.
２mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１８ｇ，１.３mmol）および
１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２７ｇ， １.３mmol）を反応させて、白色固体の目的物（０.５２ｇ，６４％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 678 (M+); 分析（C36H47FN6O6とし て計算）:（計算値）C, 63.70; H, 6.98; N, 12.38.（実測値） C, 63.62; H, 7
.10; N, 12.31。
【０３３８】実施例４８
【化２９６】 実施例１に記載の通り、ジクロロメタン（６ｍＬ）中、製造例１０７の生成物
（０.５１ｇ，０.７５mmol）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を反応させて、
目的の黄色固体の異性体混合物（０.２４ｇ，４９％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致している。MS (FD) 578 (M+); 分析（C31H39FN6O4 .2.7HClとして計算）
:（計算値）C, 54.99; H, 6.21; N, 12.41.（実測値）C, 54.97; H, 6.23; N, 1
2.40。
【０３３９】製造例１０８
【化２９７】 製造例６に記載の通り、ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中、製造例１０６
の生成物（０.７ｇ，１.２mmol）、ピロリジン（０.１ｍＬ、１.２mmol）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１８ｇ，１.３mmol）および１−(３−ジメ チルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２７ｇ，1.３mmol）を反
応させて、黄色発泡体の目的物（０.５４ｇ，６９％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致している。MS (FD) 650 (M+); 分析（C34H43FN6O6 .0.2CHCl3として計算
）:（計算値）C, 60.89; H, 6.45; N, 12.46.（実測値）C, 60.91; H, 6.39; N,
12.36。
【０３４０】実施例４９
【化２９８】 実施例１に記載の通り、ジクロロメタン（６ｍＬ）中、製造例１０８の生成物
（０.４ｇ，０.６mmol）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を反応させて、目的
の黄色固体の異性体混合物（０.３ｇ，７９％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一
致している。MS (FD) 550 (M+); 分析（C29H35FN6O4 .2.2HClとして計算）:（計 算値）C, 55.21; H, 5.94; N, 13.32.（実測値）C, 55.07; H, 5.91; N, 12.53 。
【０３４１】 製造例１０９
【化２９９】 製造例１に記載の通り、無水エタノール（１００ｍＬ）中、２−フルオロフェ
ニル酢酸（１５.０ｇ，９７.０mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸（２.８ｇ ，１４.５mmol）を反応させて、無色油状物の目的物（１７.０ｇ，９６％）を得
た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 182 (M+)。
【０３４２】製造例１１０
【化３００】 製造例２に記載の通り、四塩化炭素（８０ｍＬ）中、製造例１０９の生成物（
１５.０ｇ，８２mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１５.０ｇ，８４.５mmol ）および４８％ＨＢｒ（３滴）を反応させて、無色油状物の目的物（２１ｇ，９
８％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 260 (M+)。
【０３４３】製造例１１１
【化３０１】 製造例３に記載の通り、ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中、製造例１１
０の生成物（１５.０ｇ，５８mmol）、４−ニトロイミダゾール（７.８ｇ，６３
.８mmol）および水素化ナトリウム（２.８ｇ，６３.８mmol）を反応させて、白 色固体の目的物（１１.３６ｇ，６７％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致して
いる。MS (FD) 293.1 (M+); 分析（C13H12FN3O4として計算）:（計算値）C, 53.
24; H, 4.12; N, 14.33.（実測値）C, 53.54; H, 4.18; N, 14.11。
【０３４４】製造例１１２
【化３０２】 製造例４に記載の通り、水素雰囲気下、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中、
１０％パラジウム／炭素（０.７ｇ）を用いて、製造例１１１の生成物（１.７ｇ
，５.８mmol）を反応させ、続いて製造例１ｄの生成物（２.２ｇ，５.８mmol)、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.８６ｇ，６.４mmol）および１−(３− ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（１.３ｇ，６.４mmol） とカップリング反応させて、黄色発泡体の目的物（２.４ｇ，６７％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 625 (M+); 分析（C32H40FN5O7とし て計算）:（計算値）C, 61.43; H, 6.44; N, 11.19.（実測値）C, 61.51; H, 6.
50; N, 11.34。
【０３４５】製造例１１３
【化３０３】 製造例５に記載の通り、ジオキサン（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、製
造例１１２の生成物（２.３５ｇ，３.８mmol）および水酸化リチウム（０.１ｇ ，４.６mmol）を反応させて、黄褐色発泡体の目的物（２.２７ｇ，１００％）を
得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 598 (M+); 分析（C30H36FN5 O7として計算）:（計算値）C, 60.29; H, 6.07; H, 11.72.（実測値）C, 60.08; H, 6.28; N, 11.42。
【０３４６】製造例１１４
【化３０４】 製造例６に記載の通り、ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中、製造例１１
３の生成物（０.７ｇ，１.２mmol）、４−メチルピペリジン（０.１４ｍＬ、１.
２mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１８ｇ，１.３mmol）および
１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２７ｇ， １.３mmol）を反応させて、黄褐色発泡体の目的物（０.５６ｇ，６９％）を得た
。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 678.2 (M+); 分析（C36H47FN6O6 として計算）:（計算値）C, 63.70; H, 6.98; N, 12.38.（実測値）C, 63.44; H
, 7.05; N, 12.10。
【０３４７】実施例５０
【化３０５】 実施例１に記載の通り、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中、製造例１１４の生成
物（０.５３ｇ，０.７８mmol）およびトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を反応させて
、目的の黄色固体の異性体混合物（0.３８ｇ，７５％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは 構造と一致している。MS (FD) 578 (M+); 分析（C31H39FN6O4 .2.2HClとして計算
）:（計算値）C, 56.51; H, 6.30; N, 12.75.（実測値）C, 56.45; H, 6.10; N,
12.43。
【０３４８】製造例１１５
【化３０６】 製造例６に記載の通り、ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中、製造例１１
３の生成物（０.７ｇ，１.２mmol）、ピロリジン（０.１ｍＬ、１.２mmol）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１８ｇ，１.３mmol）および１−(３−ジ メチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２７ｇ，１.３mmol） を反応させて、黄褐色発泡体の目的物（０.６ｇ，７７％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ
は構造と一致している。MS (FD) 650 (M+); 分析（C34H43FN6O6として計算）:（
計算値）C, 62.75; H, 6.66; N, 12.91.（実測値）C, 62.53; H, 6.58; N, 12.7
1。
【０３４９】実施例５１
【化３０７】 実施例１に記載の通り、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中、製造例１１５の生成
物（０.４６ｇ，０.７mmol）およびトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を反応させて、
目的の白色発泡体の混合物（０.４４ｇ，１００％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造
と一致している。MS (高分解能)（C29H36FN6O4として計算）: 551.2782.（実測 値）: C, 551.2779. 分析（C29H35FN6O4 .2HClとして計算）:（計算値）C, 55.8
6; H, 5.98; N, 13.48.（実測値）C, 56.09; H, 5.91; N, 13.44。
【０３５０】製造例１１６
【化３０８】 製造例１に記載の通り、無水エタノール（２００ｍＬ）中、３−トリフルオロ
メチルフェニル酢酸（１５.０ｇ，７３.４mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸
（３ｇ，１５.６mmol）を反応させて、無色油状物の目的物（１５.６ｇ，９３％
）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 232 (M+); 分析（C11H1 1 F3O2として計算）:（計算値）C, 56.90; H, 4.77.（実測値）C, 56.93; H, 4.6
5。
【０３５１】製造例１１７
【化３０９】 製造例２に記載の通り、四塩化炭素（７０ｍＬ）中、製造例１１６の生成物（
１０.０ｇ，４４.０mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８.０ｇ，４５.３mmol
）および４８％ＨＢｒ（４滴）を反応させて、無色油状物の目的物（１１.２ｇ ，８２％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 264 (M+); 分 析（C11H10BrF3O2として計算）:（計算値）C, 42.47; H, 3.24.（実測値）C, 42
.37; H, 3.26。
【０３５２】製造例１１８
【化３１０】 製造例３に記載の通り、ジメチルホルムアミド（１８０ｍＬ）中、製造例１１
７の生成物（１１.２ｇ，３６.０mmol）、４−ニトロイミダゾール（４.９ｇ， ４３.２mmol）および水素化ナトリウム（１.７ｇ，４３.２mmol）を反応させて 、黄色油状物の目的物（６.２２ｇ，５０％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致
している。MS (FD) 343.1 (M+); 分析（C14H12F3N3O4として計算）: C,（計算値
）48.99; H, 3.52; N, 12.24.（実測値）C, 48.74; H, 3.63; N, 12.06。
【０３５３】製造例１１９
【化３１１】 製造例４に記載の通り、水素雰囲気下、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中、
製造例１１８の生成物（２.０ｇ，５.８mmol）を１０％パラジウム／炭素（０. ６ｇ）と反応させ、続けて製造例１ｄの生成物（２.２ｇ，５.８mmol）、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（０.８６ｇ，６.４mmol）および１−(３−ジメチ ルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（１.３ｇ，６.４mmol）とカッ プリング反応させて、黄色発泡体の目的物（１.８２ｇ，４７％）を得た。1Ｈ−
ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 675.4 (M+); 分析（C33H40F3N5O7として
計算）:（計算値）C, 58.66; H, 5.97; N, 10.36.（実測値）C, 58.67; H, 5.87
; N, 10.51。
【０３５４】製造例１２０
【化３１２】 製造例５に記載の通り、ジオキサン（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、製
造例１２０の生成物（１.６７ｇ，２.５mmol）および水酸化リチウム（０.０７ ｇ，２.８mmol）を反応させて、黄色発泡体の目的物（１.６０ｇ，９９％）を得
た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 648(M+); 分析（C31H36F3N5O7 として計算）:（計算値）C, 57.49; H, 5.60; N, 10.81.（実測値）C, 57.52; H
, 5.62; N, 10.75。
【０３５５】製造例１２１
【化３１３】 製造例６に記載の通り、ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中、製造例１２０
の生成物（０.６ｇ，０.９３mmol）、４−メチルピペリジン（０.１１ｍＬ、０.
９３mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１３ｇ，１.０２mmol）お
よび１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.１２ ｇ，１.０２mmol）を反応させて、黄褐色発泡体の目的物（０.５５ｇ，８１％）
を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 728.9 (M+); 分析（C37H4 7 F3N6O6として計算）:（計算値）C, 60.98; H, 6.50; N, 11.53.（実測値）C, 6
0.81; H, 6.57; N, 11.69。
【０３５６】実施例５２
【化３１４】 実施例１に記載の通り、ジウロロメタン（６ｍＬ）中、製造例１２１の生成物
（０.５ｇ，０.６８mmol）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を反応させて、目
的の黄色固体の異性体混合物（０.３３ｇ，６９％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造
と一致している。MS (イオンスプレー) 628.8 (M+1); 分析（C32H39F3N6O4 .2.3H
Clとして計算）:（計算値）C, 53.94; H, 5.84; N, 11.79.（実測値）C, 53.89;
H, 5.92; N, 11.65。
【０３５７】製造例１２２
【化３１５】 製造例１に記載の通り、無水エタノール（２００ｍＬ）中、３−トリフルオロ
メチルフェニル酢酸（１５.０ｇ，７３.４mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸
（２.８ｇ，１４.５mmol）を反応させて、無色油状物の目的物（１６.１１ｇ， ９４％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 232 (M+). 分析
（C11H11F3O2として計算）:（計算値）C, 56.90; H, 4.77.（実測値）C, 56.64;
H, 4.90。
【０３５８】製造例１２３
【化３１６】 製造例２に記載の通り、四塩化炭素（８０ｍＬ）中、製造例１２２の生成物（
１５.０ｇ，６５mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１１.９ｇ，６７.０mmol ）および４８％ＨＢｒ（４滴）を反応させて、無色油状物の目的物（１７.１ｇ ，８５％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 311, 313 (M+)
。
【０３５９】製造例１２４
【化３１７】 製造例３に記載の通り、ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中、製造例１２
３の生成物（１５.０ｇ，４８.０mmol）、４−ニトロイミダゾール（６.０ｇ， ５２.８mmol）および水素化ナトリウム（２.１ｇ，５２.８mmol）を反応させて 、黄色油状物の目的物（１２.２５ｇ，７４％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一
致している。MS (FD) 343 (M+); 分析（C14H12F3N3O4として計算）:（計算値）C
, 48.99; H, 3.52; N, 12.24.（実測値）C, 49.10; H, 3.58; H, 12.22。
【０３６０】製造例１２５
【化３１８】 製造例４に記載の通り、水素雰囲気下、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中、
製造例１２４の生成物（２.０ｇ，５.８mmol）を１０％パラジウム／炭素（１. ０ｇ）を用いて反応させ、続いて製造例１ｄの生成物（２.２ｇ，５.８mmol）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.８６ｇ，６.４mmol）および１−(３− ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（１.３ｇ，６.４mmol） とカップリング反応させて、黄褐色発泡体の目的物（３.１６ｇ，９３％）を得 た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 675.4 (M+); 分析（C33H40F3N 5 O7として計算）:（計算値）C, 58.66; H, 5.97; N, 10.36.（実測値）C, 58.81
; H, 6.04; N, 10.12。
【０３６１】製造例１２６
【化３１９】 製造例５に記載の通り、ジオキサン（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、製
造例１２５の生成物（２.７８ｇ，４.１mmol）を水酸化リチウム（０.１２ｇ， ４.９mmol）と反応させて、黄色発泡体の目的物（２.６ｇ，９８％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS(FD) 648.2 (M+); 分析（C31H36F3N6O7と して計算）:（計算値）C, 57.49; H, 5.60; N, 10.81.（実測値）C, 58.06; H,
6.14; N, 10.27。
【０３６２】製造例１２７
【化３２０】 製造例６に記載の通り、ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中、製造例１２６
の生成物（０.７ｇ，１.１mmol）、４−メチルピペリジン（0.１３ｍＬ、１.１m
mol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１７ｇ，１.２mmol)および１−
(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.２５ｇ，１.２
mmol）を反応させて、黄褐色発泡体の目的物（０.３２ｇ，４０％）を得た。1Ｈ
−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 728 (M+); 分析（C37H47F3N6O6として
計算）:（計算値）C, 60.98; H, 6.50; N, 11.53.（実測値）C, 60.76; H, 6.59
; N, 11.36。
【０３６３】実施例５３
【化３２１】 実施例１に記載の通り、ジクロロメタン（６ｍＬ）中、製造例１２７の生成物
（０.３ｇ，０.４１mmol）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を反応させて、目
的の白色固体の異性体混合物（０.２８ｇ，９７％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造
と一致している。MS (FD) 628 (M+); 分析（C32H39F3N6O4 .2.2HClとして計算）:
（計算値）C, 54.22; H, 5.86; N, 11.85.（実測値）C, 54.33; H, 5.84; N, 11
.56。
【０３６４】製造例１２８
【化３２２】 製造例６に記載の通り、ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中、製造例１２６
の生成物（０.５ｇ，０.７７mmol）、ピロリジン（０.０７ｍＬ、０.７７mmol）
、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１２ｇ，０.８５mmol）および１−( ３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.１８ｇ，０.８ ５mmol）を反応させて、黄褐色固体の目的物（０.２ｇ，３７％）を得た。1Ｈ−
ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 700 (M+); 分析（C35H43F3N6O6 .0.4H20 として計算）:（計算値）C, 59.38; H, 6.24; N, 11.87.（実測値）C, 59.17; H
, 6.24; N, 11.87。
【０３６５】実施例５４
【化３２３】 実施例１に記載の通り、ジクロロメタン（６ｍＬ）中、製造例１２８の生成物
（０.２ｇ，０.２９mmol）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を反応させて、目
的の白色固体の異性体混合物（０.１８ｇ，１００％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致している。MS (FD) 600 (M+)。
【０３６６】製造例１２９
【化３２４】 製造例６に記載の通り、ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中、製造例１２６
の生成物（０.７５ｇ，１.２mmol）、ジメチルアミン・塩酸塩（０.１ｇ，１.２
mmol）、トリエチルアミン（０.１９ｇ，１.３mmol）、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（０.１８ｇ，１.３mmol）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)
−３−エチルカルボジイミド（０.２７ｇ，１.３mmol）を反応させて、黄褐色発
泡体の目的物（０.４９ｇ，６０％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している
。MS (FD) 675 (M+); 分析（C33H41F3N6O6として計算）:（計算値）C, 58.75; H
, 6.13; N, 12.46.（実測値）C, 58.69; H, 6.12; N, 12.28。
【０３６７】実施例５５
【化３２５】 実施例１に記載の通り、ジクロロメタン（６ｍＬ）中、製造例１２９の生成物
（０.４２ｇ，０.６２mmol）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を反応させて、
目的の黄色固体の異性体混合物（０.３ｇ，７５％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造
と一致している。MS (FD) 574 (M+); 分析（C28H33F3N6O4 .2.8 HClとして計算）
:（計算値）C, 48.70; H, 5.33; N, 12.42.（実測値）C, 49.84; H, 5.27: N, 1
2.09。
【０３６８】製造例１３０
【化３２６】 製造例６に記載の通り、ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中、製造例１２６
の生成物（０.５ｇ，０.７７mmol）、４−(４−フルオロベンゾイル)ピペリジン
・塩酸塩（０.１９ｇ，０.７７mmol)、トリエチルアミン（０.１２ｍＬ、０.８ ５mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１２ｇ，０.８５mmol）およ
び１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.１８ｇ ，０.８５mmol）を反応させて、黄色発泡体の目的物（０.４５ｇ，６９％）を得
た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (FD) 836.8 (M+); 分析（C43H48F4N 6 O7 .0.4H20として計算）:（計算値）C, 61.19; H, 5.83; N, 9.96.（実測値）C,
60.92; H, 5.56; N, 10.09。
【０３６９】実施例４６
【化３２７】 実施例１に記載の通り、ジクロロメタン（６ｍＬ）中、製造例１３０の生成物
（０.４ｇ，０.４８mmol）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を反応させて、目
的の白色固体の異性体混合物（０.２６ｇ，６７％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造
と一致している。MS (FD) 736.7 (M+); 分析（C38H40F4N6O5 .2.1 HClとして計算
）:（計算値）C, 56.12; H, 5.22; N, 10.33.（実測値）C, 56.08; H, 5.46; N,
10.38。
【０３７０】製造例１３１
【化３２８】 製造例３に記載の通り、ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）中、アルファ−ブ
ロモシクロヘキシル酢酸（５.０ｇ，２１.０mmol）、４−ニトロイミダゾール（
２.６ｇ，２３.１mmol）および水素化ナトリウム（０.９３ｇ，２３.１mmol）を
反応させて、透明油状物の目的物（１.９ｇ，３４％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致している。MS (イオンスプレー) 268 (M+1); 分析（C12H17N3O4押して 計算）:（計算値）C, 53.92; H, 6.41; N, 15.72.（実測値）C, 53.63; H, 6.33
; N, 15.77。
【０３７１】製造例１３２
【化３２９】 製造例４に記載の通り、水素雰囲気下、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中、
製造例１３１の生成物（１.４ｇ，５.２mmol）を１０％パラジウム／炭素（０. ８ｇ）を用いて反応させ、続いて製造例１ｄの生成物（２.０ｇ，５.２mmol）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.８ｇ，５.７mmol）および１−(３−ジ メチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（１.２ｇ，５.７mmol）と カップリング反応させて、黄褐色発泡体の目的物（２.０９ｇ，６５％）を得た 。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (イオンスプレー) 600.4 (M+1); 分析
（C31H45N5O7として計算）:（計算値）C, 62.08; H, 7.56; N, 11.68.（実測値 ）C, 62.04; H, 7.53; N, 11.74。
【０３７２】製造例１３３
【化３３０】 製造例５に記載の通り、ジオキサン（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中、製
造例１３２の生成物（２.０ｇ，３.３mmol）を水酸化リチウム（０.１ｇ，４.０
mmol）を用いて反応させて、黄褐色発泡体の目的物（１.９ｇ，９９％）を得た 。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (イオンスプレー) 586.4 (M+1); 分析
（C30H43N5O7として計算）:（計算値）C, 61.52; H, 7.40; N, 11.96.（実測値 ）C, 61.41; H, 7.42; N, 11.82。
【０３７３】製造例１３４
【化３３１】 製造例６に記載の通り、ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中、製造例１３３
の生成物（０.８ｇ，１.４mmol）、４−メチルピペリジン（０.１７ｍＬ、１.４
mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２１ｇ，１.５４mmol）および
１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.３２ｇ， １.５４mmol）を反応させて、黄褐色発泡体の目的物（０.９２ｇ，９９％）を得
た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している。MS (イオンスプレー) 667.5 (M+1); 分
析（C36H54N6O6として計算）:（計算値）C, 64.84; H, 8.16; N, 12.60.（実測 値）C, 64.55; H, 7.73; N, 12.26。
【０３７４】実施例５７
【化３３２】 実施例１に記載の通り、ジクロロメタン（６ｍＬ）中、製造例１３４の生成物
（０.７ｇ，１.０mmol）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を用いて反応させて
、目的の黄褐色固体の異性体混合物（０.４３ｇ，６４％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ
は構造と一致している。MS (イオンスプレー) 567.6 (M+1); 分析（C31H46N6O4 . 2HClとして計算）:（計算値）C, 58.21; H, 7.56; N, 13.14.（実測値）C, 58.3
6; H, 7.33; N, 13.19。
【０３７５】製造例１３５
【化３３３】 製造例６に記載の通り、ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中、製造例１３３
の生成物（０.８ｇ，１.４mmol）、ジメチルアミン・塩酸塩（０.１２ｇ，１.４
mmol）、トリエチルアミン（０.２２ｍＬ、１.５４mmol）および１−(３−ジメ チルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.３２ｇ，１.５４mmol） を反応させて、黄褐色発泡体の目的物（０.８６ｇ，１００％）を得た。1Ｈ−Ｎ
ＭＲは構造と一致している。MS (イオンスプレー) 613.4 (M+1); 分析（C32H48N 6 O6として計算）:（計算値）C, 62.72; H, 7.90; N, 13.72.（実測値）C, 62.44
; H, 7.64; N, 13.57。
【０３７６】実施例５８
【化３３４】 実施例１に記載の通り、ジクロロメタン（６ｍＬ）中、製造例１３５の生成物
（０.７ｇ，１.０mmol）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を反応させて、目的
の黄褐色固体の異性体混合物（０.４３ｇ，６４％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造
と一致している。MS (イオンスプレー) 567.6 (M+1); 分析（C31H46N6O4 .2HClと
して計算）:（計算値）C, 58.21; H, 7.56; N, 13.14.（実測値）C, 58.36; H,
7.33; N, 13.19。
【０３７７】製造例１３６
【化３３５】 ２−ナフチル酢酸（４９.３７ｇ，２６５.０mmol)の四塩化炭素（５５ｍＬ） の懸濁液に、塩化チオニル（８０ｍＬ）を加えた。該混合物を２０分間加熱還流
し、次いで周囲温度まで冷却した。四塩化炭素（１２５ｍＬ）、Ｎ−ブロモスク
シンイミド（５６.６０ｇ，３１８.０mmol）および臭化水素酸（４８％水溶液、
０.５ｍＬ）を加えた。該混合物を３０分間加熱還流し、周囲温度まで冷却、ろ 過して濃縮した。生成した物質をジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解し、過
剰量のエタノール（１００ｍＬ）を滴下した。１時間後、反応液を濃縮し、生成
した粗物質をフラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、３０％酢酸エチ
ル／ヘキサン）を行なって、黄褐色固体を得た。本粗物質をジメチルホルムアミ
ド（２００ｍＬ）中に溶解し、４−ニトロイミダゾール（２９.７８ｇ，２６３.
５mmol）および炭酸カリウム（７２.７９ｇ，５２６.８mmol）を加えた。１６時
間後、反応液を１００ｍＬにまで濃縮した。酢酸エチルおよび水を加え、混合物
を炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥して濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、３
０％酢酸エチル／ヘキサン）を行なって、褐色発泡体の目的物（４０.２ｇ，４ ７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)−構造と一致している。分析（C17H15N 3 O4として計算）;（計算値）62.76 C, 4.65 H, 12.92 N;（実測値）60.54 C, 4.
35 H, 12.04 N; ISMS (M+) - 326。
【０３７８】製造例１３７
【化３３６】 製造例４に記載の通り、水素雰囲気下、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中
、製造例１３６の生成物（４.８０ｇ，１４.７７mmol）を５％パラジウム／炭素
（２.５ｇ）と反応させ、続いて製造例１ｄの生成物（５.６１ｇ，１４.７７mmo
l）、ＥＤＣＩ（２.７９ｇ，１６.２５mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ ール（２.００ｇ，１４.７７mmol）およびＮ−メチルモルホリン（１.６ｍＬ、 １４.７７mmol）とカップリング反応させて、淡橙色発泡体の目的物（６.０４ｇ
，６２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) - 構造と一致している; 分析（C3 6 H43N5O7として計算）;（計算値）65.74 C, 6.59 H, 10.65 N;（実測値）64.02
C, 6.09 H, 10.13 N; ISMS (M+) - 658。
【０３７９】製造例１３８
【化３３７】 水酸化リチウム（０.３８ｇ，９.１６mmol）の水（５０ｍＬ）溶液を、製造例
１３７の生成物（６.０４ｇ，９.１６mmol）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ
）溶液に加えた。３０分後、水を加え、混合物をジエチルエーテルで洗浄した。
該水相を硫酸水素ナトリウムを用いてｐＨ＝３.０に調節し、塩化ナトリウムで 飽和とし、酢酸エチルで洗浄した。該有機抽出液を併せて硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮した。室温で撹拌した該生成した粗物質のジメチルホルムアミド（５０
ｍＬ）に、1−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（２.
０８ｇ，１０.０１mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１.２４ｇ，９
.１６mmol）および４−メチルピペリジン（１.１ｍＬ、９.１６mmol）を加えた 。１８時間後、反応液を飽和炭酸水素を用いてクエンチし、酢酸エチルを用いて
洗浄した。該有機抽出液を併せてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して
濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、５％メタ
ノール／ジクロロメタン）を行なって、薄黄色発泡体の目的物（４.９ｇ，７５ ％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) - 構造と一致している; 分析（C40H50N6 O6として計算）; 67.58 C, 7.09 H, 11.82 N;（実測値）65.60 C, 7.09 H, 11.5
0 N; ISMS (M+) - 711。
【０３８０】実施例５９および６０
【化３３８】 ジクロロメタン（４０ｍＬ）およびアニソール（１.０ｍＬ）中室温で撹拌し た製造例１３８の生成物（４.９０ｇ，６.８９mmol）の溶液に、トリフルオロ酢
酸（１０ｍＬ）を加えた。３時間後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウムでクエン
チし、酢酸エチルを用いて抽出した。該有機抽出液を併せてブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。生成した粗物質をフラッシュクロマトグラ
フィー精製（シリカゲル、５％メタノール／ジクロロメタン）を行なって、ジア
ステレオマー混合物を得た。本物質をＨＰＬＣ（クロマシルＣＨＩ−ＤＭＰキラ
ル固定相、３Ａアルコール／ジメチルエチルアミン／ヘプタンを用いて溶出）に
より分割して、目的物の遊離のアミンを得た。個々のジアステレオマーを酢酸エ
チル中に溶解し、塩酸のジエチルエーテル飽和溶液を用いて処理した。生成した
沈殿をろ過して、黄褐色固体の目的物（426779 − ０.６４ｇ，１４％）（426
780 − ０.４３ｇ，９％）を得た。実施例５９. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) -
構造と一致している；分析（C35H44N6O4Cl2として計算）;（計算値）61.49 C, 6
.49 H, 12.29 N;（実測値）60.28 C, 6.38 H, 11.74 N; ISMS (M+) - 611。実施
例６０. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) - 構造と一致している；分析（C35H44N6O4C
l2として計算）; 61.49 C, 6.49 H, 12.29 N;（実測値）47.81 C, 5.29 H, 9.83
N; ISMS (M+) - 611。
【０３８１】製造例１３９
【化３３９】 製造例４に記載の通り、水素雰囲気下、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中、
製造例１３６の生成物（１.３１ｇ，４.０２mmol）を１０％パラジウム／炭素（
0.５ｇ）と反応させ、続いて製造例１ｊの生成物（１.５２ｇ，４.０２mmol）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.６８ｇ，４.４２mmol）および１−(３ −ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（０.９１ｇ，４.４２m
mol）とカップリング反応させて、黄褐色固体の表題化合物（１.０６ｇ，３８％
）を得た。1H NMR (d6-DMSO,δ): 1.22(m, 18H), 1.50(m, 4H), 2.55(m, 2H), 4
.26(q, J = 9.0Hz, 2H), 4.37(bs, 1H), 5.75(s, 1H), 6.60(s, 1H), 7.02(bs,
1H), 7.16(m, 3H), 7.22(m, 3H), 7.43(m, 1H), 7.50(d, J = 9.3Hz, 2H), 7.60
(m, 2H), 7.97(m, 3H), 10.21(m, 1H). イオンスプレー MS (M+ +1): 656。
【０３８２】製造例１４０
【化３４０】 製造例５に記載の通り、ジオキサン（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中、製
造例１３９の生成物（１.０６ｇ，１.６２mmol）を水酸化リチウム（７５ｍｇ，
１.７８mmol）と反応させて、金黄色固体の表題化合物（１.０１ｇ，１００％）
を得た。1H NMR (d6-DMSO,δ): 1.20(m, 15H), 1.50(m,4H), 2.55(m, 2H), 4.38
(bs, 1H), 6.58(s, 1H), 7.02(bs, 1H), 7.17(m, 3H), 7.25(m, 3H), 7.35(m, 1
H), 7.50(m, 2H), 7.58(m, 2H), 7.98(m, 3H), 8.09(m, 1H), 10.36(bs, 1H). イオンスプレー MS (M+ +1): 628。
【０３８３】製造例１４１
【化３４１】 製造例６に記載の通り、製造例４０の生成物（５００ｍｇ，０.８０mmol）、 ジメチルアミン・塩酸塩（７２ｍｇ，０.８８mmol）、トリエチルアミン（０.１
２ｍＬ、０.８８mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３４ｍｇ，０.
８８mmol）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミ
ド（１８ｍｇ，０.８８mmol）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、白 色固体の表題化合物（３４２ｍｇ，６６％）を得た。1H NMR (d6-DMSO,δ): 1.2
7(m, 15H), 1.57(m, 4H), 2.55(m, 2H), 2.90(s, 3H), 2.95(s, 3H), 4.38(bs,
1H), 6.80(s, 1H), 7.02(bs, 1H), 7.15(m, 3H), 7.22(m, 3H), 7.35(m, 1H), 7
.47(m, 2H), 7.57(m, 2H), 7.88(s, 1H), 7.98(m, 3H), 10.15(bs, 1H). イオ ンスプレー MS (M+ +1): 655。 分析(C37H46N6O5): H,N;C: （計算値）67.87;（
実測値）66.19。
【０３８４】実施例６１
【化３４２】 実施例１に記載の通り、ジクロロメタン（１７ｍＬ）中、製造例１４１の生成
物（３３３ｍｇ，０.５１mmol）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）と反応させて、 黄褐色固体（５２ｍｇ，６５％）を得、このものをＨＰＬＣ精製（クロマシルＣ
ＨＩ−ＤＭＰキラル固定相、３Ａアルコール／ジメチルエチルアミン／ヘプタン
を用いて溶出）を行なって遊離のアミンを得、このものを塩酸を用いて酸性とし
て目的物を得た。1H NMR (d6-DMSO,δ): 1.21(m, 6H), 1.57(m, 4H), 2.54(m, 2
H), 2.90(s, 3H), 2.95(s, 3H), 4.41(bs, 1H), 6.82(s, 1H), 7.02(bs, 1H), 7
.14(m, 3H), 7.24(m, 3H), 7.48(m, 2H), 7.57(m, 2H), 7.87(s, 1H), 7.97(m,
3H), 8.12(bs, 1H), 10.40(s, 1H). FAB+ 精密 MS (M+ +1): 555.3084 （計算値
）、 555.3079（実測値）。分析(C32H41N6O3Cl3):C,H,N。
【０３８５】製造例１４２
【化３４３】 製造例４に記載の通り、水素雰囲気下、製造例１３６の生成物（８.７ｇ，２ ７mmol）を１０％パラジウム／炭素（４.０ｇ）と反応させ、続いて製造例１ｄ の生成物（１０.１４ｇ，２６.７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（
４.４９ｇ，２９.３mmol）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチ
ルカルボジイミド（６.０５ｇ，２０.３mmol）とカップリング反応させて、黄褐
色固体の表題化合物（５.４ｇ，３１％）を得た。1H NMR (d6-DMSO, δ): 1.26(
t, J = 7.4Hz, 3H), 1.40(s, 9H), 1.55(m, 6H), 3.55(m, 1H), 4.02(s, 1H), 4
.25(m, 2H), 4.50(dd, J = 10.0Hz, 2H), 4.86(s, 1H), 5.92(s, 1H), 7.02(d,
J = 7.0Hz, 1H), 7.22(m, 8H), 7.33(m, 3H), 7.41(s, 1H), 7.49(m, 1H), 7.80
(m, 2H), 9.22(bs, 1H). イオンスプレー MS (M+ +1): 658。 分析 (C36H43N5O7 ):C,H,N。
【０３８６】製造例１４３
【化３４４】 製造例５に記載の通り、ジオキサン（１２０ｍＬ）および水（７５ｍＬ）中、
製造例１４２の生成物（５.３９ｇ，８.１９mmol）を水酸化リチウム（３６１ｍ
ｇ，８.６０mmol）と反応させて、金黄色固体の表題化合物（４.９２ｇ，９５％
）を得た。1H NMR (d6-DMSO,δ): 1.28 (m, 15H), 3.57(m, 1H), 3.66(m, 1H),
4.43(s, 2H), 4.48(d, J = 5.3Hz, 1H), 4.56(bs, 1H), 5.75(bs, 1H), 7.13(bs
, 1H), 7.26(m, 6H), 7.31(d, J = 6.0Hz, 2H), 7.40(m, 1H), 7.45(m, 2H), 7.
65(s, 1H), 7.83(m, 3H), 10.10(bs, 1H)。イオンスプレー MS (M+ +1): 630。
【０３８７】製造例１４４
【化３４５】 製造例６に記載のように、製造例１４３の生成物(４.８８ｇ，７.７５mmol)、
ジメチルアミン（４.２ｍL，８.５３mmol，テトラヒドロフラン中２.０Ｍ）、１
−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１.１６ｇ，８.５３mmol）および
１−（３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（１.７６ｇ，
８.５３mmol）をテトラヒドロフラン（１２０ｍL）中で反応させ、標題の化合物
２.０６ｇ（４０％）を黄色の泡状物として得た。 41H NMR (d6-DMSO, d): 1.28(m, 15H), 2.92(s, 3H), 2.95(s, 3H), 3.60(m,1H)
, 4.43(d, J= 4.5Hz), 4.57(bs, 1H), 6.83(s, 1H), 7.24(m, 8H), 7.39(m, 1H)
, 7.50(m, １H), 7.56(m, 2H), 7.88(s, 1H), 7.96(m, 3H). イオンスプレーMS
(M+ +1) 657 分析(C36H44N6O4): H, N; C: 計算値 65.84; 測定値63.70.
【０３８８】実施例６２
【化３４６】 製造例１４４の生成物（１.８７ｇ，２.８５mmol）を飽和した氷酢酸溶液乾燥
塩化水素(５０ｍL，〜３N塩酸）に室温で攪拌しながら添加した。２時間後、溶 液を濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濃縮した。その粗生成物をHPLC（カラム）により精製し、得られた０.５ｇの所 望の異性体を酢酸エチルに溶解し、塩酸で飽和した無水ジエチルエーテルの攪拌
した溶液に滴下した。生成した白色沈殿物はろ過により集め、乾燥により４７４
ｍｇ（７９％）の白色固体として得た。1 H NMR (d6DMSO, d): 1.47(m, 6H), 2.90(s, 3H), 2 .95 (s, 3H), 3 .65 (dd,
J = 9Hz, 2H) 4.49 (d, J = 7.9Hz, 2H), 4.73(m, 1H), 6.93(s, 1H), 7.18(s,
1H), 7.26(m, 6H), 7.49(d, J = 8.7Hz, 1H), 7.60(m, 2H), 7.84(d, J = 10.5H
z, 1H), 7.98(m, 3H), 8.14(d, J = 9.4Hz, 2H), 8.45(d, J = 6.8Hz, 1H), 10.
74(bs, 1H). FAB+ イクザクト MS (M+ +1): 557.2876 計算値, 557.2873 測定値 分析. (C31H39N6O4Cl3): H, N; C: 計算値, 56.01; 測定値, 56.72.
【０３８９】実施例パート２B 製造例１４５
【化３４７】 ５６℃のクロロホルム(３２ｍL)中の、ｍ-アニスアルデヒド、２７.２ｇ（２ ００mmol）と塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、２.４６ｇ（１０.８mmol）
の攪拌した溶液に、水酸化ナトリウム（５０％の水溶液５０ｍL）を２時間にわ たって、温度を５４℃から５８℃の間に保ちながら滴下した。１時間後、溶液を
冷却し、氷／水混合物に注ぎ入れた。得られた生成物をエーテルで洗浄した。水
層を６N硫酸で酸性にした後、エーテルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗 浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過、濃縮して３６.４ｇの油状物を得、こ れは精製せずに使用した。
【０３９０】製造例１４６
【化３４８】 純粋エタノール（２００ｍL）中の製造例１４５の生成物（３６.４ｇ，２００
mmol）の攪拌した溶液に、ゆっくりと濃硫酸（２０ｍL）を添加した。生成混合 物を５時間還流するまで加熱し、その後、環境温度まで冷却し、氷／水混合物に
注ぎ入れ、エーテルにより抽出した。一緒にした有機抽出液を飽和重炭酸ナトリ
ウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。生成物は
フラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル,１５％酢酸エチル／ヘキサン）で
精製し、１３.６ｇ（２つの工程より３３％高い）の所望の油状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。
【０３９１】製造例１４７
【化３４９】 ０℃のクロロホルム(５０ｍL)中の製造例１４６の生成物(４.０ｇ,１９mmol）
の攪拌した溶液中に、三臭化リン（２.１ｍL，２１mmol）を添加した。反応混合
物を環境温度まで温め、5時間攪拌した後、氷／水混合物に注ぎ入れ、クロロホ ルムで抽出した。一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、ろ過、濃縮した。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリ
カゲル，クロロホルム）により精製し、３.９ｇ（７５％）の所望の油状物とし て得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 272, 274 (M+)
【０３９２】製造例１４８
【化３５０】 室温のジメチルホルムアミド（３０ｍL）中の水素化ナトリウム（０.８６ｇ，
２０mmol）の攪拌したスラリーに、４−ニトロイミダゾール（２.２６ｇ，２０m
mol）を添加した。反応物を０℃に冷却し、製造例１４７の生成物（３.９ｇ，１
９mmol）を添加した。１６ｇ後、混合物は緩やかに環境温度までに温まった。反
応物を氷／水混合物に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機抽
出液を水、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留
物をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル，４０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）により精製し、０.８７ｇ（１５％）の所望の生成物を得た。1Ｈ−ＮＭＲは
構造と一致する。MS (イオンスプレー) 306 (M+1); 元素分析 C14H15N3O5につい
ての計算値 : C, 55.08; H, 4.95; N, 13.76. 測定値: C, 55.63; H, 4.99' N,
12.98.
【０３９３】製造例１４９
【化３５１】 テトラヒドロフラン中の１０％パラジウム−炭素（２.２６ｇ，２０mmol）の スラリーに、テトラヒドロフラン（２０ｍL）に溶解した製造例１４８の生成物(
１.２１ｇ，３.９６mmol)の溶液を添加した。その混合物を水素雰囲気中（４０ ｐｓｉ）でＰａｒｒ機器で3時間反応させた後、セライトでろ過した。この溶液 に製造例１ｄの生成物（１.５ｇ，３.９６mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（０.５９ｇ，４.３５mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド(０.９ｇ，４.３５mmol)を添加した。１６時間後、
反応混合物をろ過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュ・クロマトグラフ
ィー（シリカゲル、クロロホルムから１％メタノール／クロロホルム勾配）で精
製し、２.２４ｇ(８９％）の所望の生成物を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致す る。MS (イオンスプレー) 638.4 (M+1) ; 元素分析 C33H43N5O8についての計算 値: C, 62.15; H, 6.80; N, 10.98. 測定値: C, 61.47; H, 6.41; N, 11.09.
【０３９４】製造例１５０
【化３５２】 室温のジオキサン（５０ｍL）中の製造例１４９の生成物（２.１９ｇ，３.４m
mol）の攪拌した溶液に、水（３５ｍL）中の水酸化リチウム（０.１ｇ，４.０８
mmol）の溶液を添加した。１５分後、反応物を１N塩酸でｐＨ３.０に酸性にし、
酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、ろ過、濃縮し２.０ｇ（９５％）の所望の生成物を黄褐色 泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (イオンスプレー) 610 (
M+1); 元素分析 C31H39N5O8・1.2ジオキサンについての計算値: C, 60.10; H, 6
.85; N, 9.79. 測定値: C, 59.78; H, 6.58; N, 10.14.
【０３９５】製造例１５１
【化３５３】 製造例１５０の生成物（０.６ｇ，１.０mmol）の溶液に、４−メチルピペリヂ
ン（０.１２ｍL，１.０mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.１５ｇ,
１.１mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ イミド（０.２３ｇ，１.１mmol）を添加した。16時間後、反応混合物を濃縮し、
酢酸エチル中にスラリー状にし、ろ過した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで
抽出した。一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、ろ過、濃縮した。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル，
４％メタノール／クロロホルム）により精製し、０.４６ｇ（６７％）の所望の 生成物を白色泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (イオンス プレー) 691.3 (M+1); 元素分析 C37H50N6O7についての計算値: C, 64.33; H, 7
.29; N, 12.16. 測定値: C, 64.07; H, 7.29; N, 12.34.
【０３９６】実施例６３および６４
【化３５４】 室温のジクロロメタン（６ｍL）中の製造例１５１の生成物（０.３７ｇ，０. ５３mmol）の攪拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍL)を添加した。１時間後
、反応混合物を飽和した重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れた。その混合物をクロ
ロホルムで抽出した。一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、この溶液をエー
テル中の塩酸の飽和溶液で酸性にした。得られたスラリーを濃縮し、所望の生成
物０.３ｇ(８６％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS(イオンスプレー
) 591. 6 (M+1); 元素分析 C32H24N6O5・2.2HClについての計算値: C, 57.29; H
, 6.64; N, 12.53. 測定値: C, 57.18; H, 6.54; N, 12.23. 遊離塩基０.１４ｇ（０.２mmol）をキラル分離に使用した。ＨＰＬＣによるジア
ステレオマー分割により２つの生産物が検出された。 実施例６３．（異性体１）． 酢酸エチル中の精製した異性体の溶液に、エーテル中の塩酸の飽和溶液を添加
した。得られたスラリーを濃縮し、所望の異性体を０.０４ｇ（２８％）白色固 体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。tR = 6.92 分; MS(high res) C3 2 H43N6O5についての計算値: 591.3295. 測定値: 591.3299. 元素分析 C32H43N6O 5 ・2.2HC1についての計算値: C, 57.29; H, 6.64; N, 12.53. 測定値: C, 57.29
; H, 6.25; N, 12.37. 実施例６４．（異性体２）． 酢酸エチル中の精製した異性体の溶液に、エーテル中の塩酸の飽和溶液を添加
した。得られたスラリーを濃縮し、所望の異性体を０.０３ｇ（２１％）黄褐色 泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。tR=9.64 分; MS (high res)
C32H43N6O5についての計算値: 591.3295. 測定値: 591.3288.
【０３９７】製造例１５２
【化３５５】 製造例１５０に記載のように、製造例１５０の生成物（０.６ｇ，１.０mmol）
、ピロリジン（０.８ｍL，１.０mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ ０.１５ｇ，１.１mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド（０.２３ｇ，１.１mmol）をジメチルホルムアミド（２０ｍL）中 で反応させ、所望の生成物０.４２ｇ（６４％）を白色泡状物として得た。1Ｈ−
ＮＭＲは構造と一致する。MS (イオンスプレー) 663.4 (M+1); 元素分析 C35H46 N6O7についての計算値: C, 63.43; H, 7.00; N, 12.68. 測定値: C, 63.39; H,
6.97; N, 12.58.
【０３９８】実施例６５
【化３５６】 実施例６３に記載のように、製造例１５２の生成物（０.３５ｇ，０.５３mmol
）およびトリフルオロ酢酸(２ｍL)をジクロロメタン（６ｍL）中で反応させ、所
望の生成物０.２３ｇ（６８％）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一
致する。MS (イオンスプレー) 563.5 (M+1); 元素分析 C30H38N6O5・2.3HClにつ
いての計算値: C, 55.73; H, 6.28; N, 13.00. 測定値: C, 55.97; H, 6.18; N,
12.87.
【０３９９】製造例１５３
【化３５７】 製造例１４５に記載のように、２−アニスアルデヒド（１３.５ｇ,１００mmol
)、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１.２３ｇ，５mmol）、クロロホルム
（１６ｍL）および５０％水酸化ナトリウム（２５ｍL）の溶液を反応させ、所望
の生成物１５.０ｇを油状物として得、これはさらに精製することなく使用した 。
【０４００】製造例１５４
【化３５８】 製造例１４６に記載のように、製造例の生成物（１５.０４ｇ，８３mmol）、 濃硫酸（１０ｍL）および純粋エタノール（１００ｍL）の溶液を反応させ、所望
の生成物８.１ｇ（２つの工程より３８％高い）を油状物として得た。1Ｈ−ＮＭ
Ｒは構造と一致する。MS (FD) 210 (M+).
【０４０１】製造例１５５
【化３５９】 製造例１４７に記載のように、製造例の生成物（４.０ｇ，１９mmol）、三臭 化リン酸（２.０５ｍL，２０mmol）およびクロロホルム（５０ｍL）の溶液を反 応させ、所望の生成物４.９ｇ（９５％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する
。MS (FD) 272, 274(M+).
【０４０２】製造例１５６
【化３６０】 製造例１４８に記載のように、製造例１５５の生成物（５.１８ｇ，１９.０mm
ol）、４−ニトロイミダゾール（２.３７ｇ，２０.９mmol）および水素化ナトリ
ウム（０.８４ｇ，２０.９mmol）をジメチルホルムアミド（５０ｍL）中で反応 させ、所望の生成物５.８ｇ（１００％）を、放置により固化する無色の油状物 として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 305 (M+); 元素分析 C14H 15 N3O5についての計算値: C, 55.08; H, 4.95; N, 13.76. 測定値: C, 54.87; H
, 4.96; N, 13.47.
【０４０３】製造例１５７
【化３６１】 製造例１４９に記載のように、製造例１５６の生成物（１.８ｇ，５.８mmol）
、１０％パラジウム−炭素（０.９ｇ）をテトラヒドロフラン中で還元させた後 、製造例１ｄの生成物（２.２ｇ，５.８mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（０.８６ｇ，６.４mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド（１.３ｇ，６.４mmol）とカップリングさせ、所望の生
成物２.０ｇ（５４％）を黄褐色泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致す
る。MS (FD) 637 (M+); 元素分析 C33H43N5O8・0.2H2Oについての計算値: C, 61
.80; H, 6.82; N, 10.92.測定値: C, 61.65; H, 6.93; N, 11.12.
【０４０４】製造例１５８
【化３６２】 製造例１５０に記載のように、製造例１５７の生成物（１.９５ｇ，３.０mmol
）および水酸化リチウム（０.０９ｇ，３.６mmol）をジオキサン（４０ｍL）お よび水（２０ｍL）中で反応させ、所望の生成物１.７２ｇ（９４％）を白色泡状
物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 610 (M+).
【０４０５】製造例１５９
【化３６３】 製造例１５１に記載のように、製造例１５８の生成物（０.５ｇ，０.８２mmol
）、４−メチルピペリジン（０.１ｍL，０.８２mmol）、１−ヒドロキシベンゾ トリアゾール（０.１２ｇ，０.９mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド（０.１９ｇ，０.９mmol）をジメチルホルムア
ミド（４０ｍL）中で反応させ、所望の生成物０.４５ｇ（８０％）を黄褐色泡状
物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 690 (M+); 元素分析 C3 7 H50N6O7についての計算値: C, 64.33; H, 7.30; N, 12.16. 測定値: C, 64.32;
H, 7.21; N, 11.97.
【０４０６】実施例６６
【化３６４】 実施例６３に記載のように、製造例１５９の生成物（０.４ｇ，０.５８mmol）
およびトリフルオロ酢酸（２ｍL）をジクロロメタン（６ｍL）中で反応させ、所
望の生成物０.３ｇ（７９％）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致
する。MS (high res) C32H43N6O5についての計算値: 591.3295. 測定値: 591.32
98. 元素分析 C32H42N6O5・2HC1についての計算値: C, 57.92; H, 6.68; N, 12.
66. 測定値: C, 57.27; H, 6.24; N, 11.82.
【０４０７】製造例１６０
【化３６５】 製造例１５１に記載のように、製造例１５８の生成物（０.５ｇ，０.８２mmol
）、ピロリジン（０.０７ｍL）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１２ ｇ，０.９mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル ボジイミド（０.１９ｇ，０.９mmol）をジメチルホルムアミド（４０ｍL）中で 反応させ、所望の生成物０.３５ｇ（６５％)を黄褐色泡状物として得た。1Ｈ− ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 662 (M+); 元素分析 C35H46N6O7についての 計算値: C, 63.43; H, 7.00; N, 12.68. 測定値: C, 63.26; H, 6.94; N, 12.43
.
【０４０８】実施例６７
【化３６６】 実施例６３に記載のように、製造例１６０の生成物（０.３ｇ，０.４mmol）お
よびトリフルオロ酢酸（２ｍL）をジクロロメタン（６ｍL）中で反応させ、所望
の生成物０.２４ｇ（９６％）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致
する。MS (high res) C30H39N6O5 についての計算値: 563.2982. 測定値: 563.2
989. 元素分析 C30H38N6O5・2.4HC1についての計算値: C, 55.42; H, 6.26; N,
12.93. 測定値: C, 55.51; H, 6.10; N, 12.30
【０４０９】製造例１６１
【化３６７】 製造例１５１に記載のように、製造例１５８の生成物（０.５ｇ，０.８２mmol
）、４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジンハイドロクトライド（０.２ｇ ，０.８２mmol）、トリエチルアミン（０.１３ｍL，０.９mmol）、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（０.１２ｇ，０.９mmol）および１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.１９ｇ，０.９mmol）をジメチル
ホルムアミド（４０ｍL）中で反応させ、所望の生成物０.４１ｇ（６２％）を白
色泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 799 (M+); 元素 分析 C43H5 1FN6O8についての計算値: C, 64.65; H, 6.43; N, 10.52. 測定値: C
, 64.44; H, 6.56; N, 10.53.
【０４１０】実施例６８
【化３６８】 実施例６３に記載のように、製造例１６１の生成物（０.３６ｇ，０.４５mmol
）およびトリフルオロ酢酸（２ｍL）をジクロロメタン（６ｍL）中で反応させ、
所望の生成物０.２６ｇ（７４％）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と
一致する。MS (FD) 699 (M+); 元素分析 C38H43FN6O6・2HClについての計算値:
C, 59.14; H, 5.88; N, 10.89. 測定値: C, 59.36; H, 5.99; N, 10.80.
【０４１１】製造例１６２
【化３６９】 製造例１４５に記載のように、３−トリルベンズアルデヒド（１２ｇ，１００
mmol）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１.２３ｇ，５mmol）、クロロ ホルム（１６ｍL）および５０％水酸化ナトリウム（２５ｍL）を反応させ、油状
物１６.２ｇを得、これをさらに精製することなく使用した。
【０４１２】製造例１６３
【化３７０】 製造例１４６に記載のように、製造例１６２の生成物（１６.２ｇ，９８mmol ）、濃硫酸（１０ｍL）および純粋エタノール（１００ｍL）を反応させ、所望の
生成物１０.８ｇ（２つの工程より５２％高い）を油状物として得た。1Ｈ−ＮＭ
Ｒは構造と一致する。MS (FD) 194 (M+).
【０４１３】製造例１６４
【化３７１】 製造例１４７に記載のように、製造例１６３の生成物（４.８５ｇ，２５mmol ）、三臭化リン酸（２.６５ｍL，２７.５mmol）およびクロロホルム（５０ｍL）
を反応させ、所望の生成物３.７１ｇ（５８％）を油状物として得た。1Ｈ−ＮＭ
Ｒは構造と一致する。MS (FD) 256 (M+).
【０４１４】製造例１６４
【化３７２】 製造例１４８に記載のように、製造例１６４の生成物（３.７ｇ，１４.４mmol
）、４−ニトロイミダゾール（１.８ｇ，１５.９mmol）および水素化ナトリウム
（０.６４ｇ，１５.９mmol）をジメチルホルムアミド（３０ｍL）中で反応させ 、所望の生成物３.２ｇ（７７％）を油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一
致する。MS (FD) 289 (M+); 元素分析 C14H15N3O4についての計算値: C, 58.13;
H, 5.23; N, 14.52. 測定値: C, 58.18; H, 5.53; N, 14.89.
【０４１５】製造例１６５
【化３７３】 製造例１４９に記載のように、製造例１６４の生成物（１.１５ｇ，４.０mmol
）、５％パラジウム−炭素（０.５７ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍL）中で
還元させた後、製造例１ｄの生成物（１.５ｇ，４.０mmol）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（０.６ｇ，４.４mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド（０.９ｇ，４.４mmol）とカップリングさせ
、所望の生成物２.２４ｇ（９０％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS
(FD) 621 (M+); 元素分析 C33H43N5O7についての計算値: C, 63.75: H, 6.97;
N, 11.26. 測定値: C, 63.69; H, 7.06; N, 11.27.
【０４１６】製造例１６６
【化３７４】 製造例１５０に記載のように、製造例１６５の生成物（２.０ｇ，３.３mmol）
を水酸化リチウム（０.０８８ｇ，３.６４mmol）と一緒に、ジオキサン（２０ｍ
L）および水（１０ｍL）中で反応させ、所望の生成物１.９５ｇ（１００％）を 得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 594 (M+) ; 元素分析 C31H39N5O 7 ・1H2Oについての計算値: C, 61.59; H, 6.93; N, 10.38. 測定値: C, 61.26;
H, 6.86; N, 10.77.
【０４１７】製造例１６７
【化３７５】 製造例１５１に記載のように、製造例１６６の生成物（０.６ｇ，１.０mmol）
、（０.７ｇ）、４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジンハイドロクトライ ド（０.２４ｇ，１.０mmol）、トリエチルアミン（０.１ｇ，１.０mmol）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１５ｇ，１.１mmol）および１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ，１.１mmol）を
ジメチルホルムアミド（１３ｍL）中で反応させ、所望の生成物０.７ｇ（９０％
）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 782 (M+); 元素分析 C43H 51 FN6O7についての計算値: C, 65.97; H, 6.57; N, 10.73. 測定値: C, 66.01;
H, 6.54; N, 10.52.
【０４１８】実施例６９および７０
【化３７６】 実施例６３に記載のように、製造例１６７の生成物（０.４７ｇ，０.６mmol）
をトリフルオロ酢酸（４ｍL）と一緒に、ジクロロメタン（１２ｍL）中で反応さ
せ、所望の生成物０.４４ｇ（９８％）を泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造
と一致する。MS (イオンスプレー) 682.2 (M+1); 元素分析 C38H43FN6O5・2.55H
Clについての計算値: C, 59.22; H, 5.94; N, 10.90. 測定値: C, 58.84; H, 5.
94; N, 10.73. キラルＨＰＬＣによるジアステレオマー（０.２５ｇ，０.３７mmol）分割により
以下の異性体を検出した。 実施例６９．（異性体１）． 所望の異性体のうち０.０６９ｇ（２７％）を遊離塩基として用いた。1Ｈ−Ｎ
ＭＲは構造と一致する。tR = 5.2 分; MS (イオンスプレー) 683.4 (M+1). 実施例７０．（異性体２）． 所望の異性体のうち０.０６５ｇ（２６％）を遊離塩基として用いた。1Ｈ−Ｎ
ＭＲは構造と一致する。tR = 6.5 分; MS (イオンスプレー) 683.4 (M+1); 元素
分析 C38H43FN6O5・0.lH2Oについての計算値: C, 63.48; H, 6.17; N, 11.68. 測定値: C, 63.07; H, 6.07; N, 11.39.
【０４１９】製造例１６８
【化３７７】 製造例１５１に記載のように、製造例１６６の生成物（０.５９ｇ，１.０mmol
）、４−メチルピペリジン（０.０９９ｇ，１.０mmol）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（０.１５ｇ，１.１mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボイミド（０.２３ｇ，１.１mmol）をジメチルホルムアミ
ド（１３ｍL）中で反応させ、所望の生成物０.６７ｇ（１００％）を泡状物とし
て得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (イオンスプレー) 675 (M+1); 元素
分析 C27H50N6O6についての計算値: C, 65.85; H, 7.47; N, 12.45. 測定値: C,
66.09; H, 7.23; N, 12.53.
【０４２０】実施例７１および７２
【化３７８】 実施例６３に記載のように、製造例１６８の生成物（０.５１ｇ，０.７６mmol
）およびトリフルオロ酢酸（４ｍL）をジクロロメタン（１２ｍL）中で反応させ
、所望の生成物０.４２ｇ（８６％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS
(イオンスプレー) 574.1 (M+1); 元素分析 C32H42N6O4・2.25HClについての計 算値: C, 58.52; H, 6.79; N, 12.80.測定値: C, 58.54; H, 6.68; N, 12.80. キラルＨＰＬＣによるジアステレオマー（０.１７３ｇ，０.３２mmol）分割によ
り以下の異性体が検出され、これらの異性体を個別に、ジエチルエーテル中の塩
酸の飽和溶液で処理し所望の生成物を得た。 実施例７１．（異性体１）． 1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。tR = 6.22 分; MS (イオンスプレー) 575.4 (
M+1); 元素分析 C32H42N6O4・2.3HClについての計算値: C, 58.36; H, 6.78; N,
12.76. 測定値: C, 58.23; H, 6.57; N, 12.53. 実施例７０．（異性体２）． 1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。tR = 8.53 分; MS (イオンスプレー) 575.4 (
M+1); 元素分析 C32H42N6O4・2.55HClについての計算値: C, 57.56; H, 6.73; N
, 12.59. 測定値: C, 57.95; H, 6.91; N, 12.29.
【０４２１】製造例１６９
【化３７９】 製造例１５１に記載のように、製造例１６６の生成物（０.５９ｇ，１.０mmol
）、ピロリジン（０.０７１ｇ，１.０mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（０.１５ｇ，１.１mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド（０.２３ｇ，１.１mmol）をジメチルホルムアミド（１３
ｍL）中で反応させ、所望の生成物０.５７ｇ（８８％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ は構造と一致する。MS (イオンスプレー) 646 (M+1); 元素分析 C35H46N6O6につ
いての計算値: C, 65.00; H, 7.17; N, 12.99. 測定値: C, 64.95; H, 6.98; N,
13.19.
【０４２２】実施例７３
【化３８０】 実施例６３に記載のように、製造例１７０の生成物（０.５５ｇ，０.８５mmol
）およびトリフルオロ酢酸（４ｍL）をジクロロメタン（１２ｍL）中で反応させ
、所望の生成物０.３７ｇ（７０％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS
(イオンスプレー) 546.1 (M+1); 元素分析 C30H38N6O4・2.4HClについての計算
値: C, 56.79; H, 6.42; N, 13.24. 測定値: C, 56.81; H, 6.35; N, 13.10.
【０４２３】製造例１７０
【化３８１】 製造例１４５に記載のように、２−メチルベンズアルデヒド（１２.０ｇ，１ ００mmol）、塩化トリエチルベンジルアンモニウム（１.２３ｇ，５mmol）、ク ロロホルム（１６ｍL）および５０％水酸化ナトリウム（２５ｍL）を反応させ、
油状物１６.０ｇを得、これをさらに精製することなく用いた。
【０４２４】製造例１７１
【化３８２】 製造例１４６に記載のように、製造例１７０の生成物（１６.０ｇ，９６mmol ）、濃硫酸（１０ｍL）および純粋エタノール（１００ｍL）を反応させ、所望の
生成物１５.２ｇ（２つの工程より７８％高い）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一
致する。MS (イオンスプレー) 194 (M+1).
【０４２５】製造例１７２
【化３８３】 製造例１４７に記載のように、製造例１７１の生成物（３.８８ｇ，２０mmol ）、三臭化リン酸（２.２ｍL，２２mmol）、クロロホルム（５０ｍL）を反応さ せ、所望の生成物２.８７ｇ（６５％）を油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造
と一致する。MS (イオンスプレー) 256, 258 (M+).
【０４２６】製造例１７３
【化３８４】 製造例１４８に記載のように、製造例１７２の生成物（３.３ｇ，１２.８mmol
）、４−ニトロイミダゾール（１.５３ｇ，１３.５mmol）および水素化ナトリウ
ム（０.３２ｇ，１３.５mmol）をジメチルホルムアミド（３０ｍL）中で反応さ せ、所望の生成物３.１ｇ（８４％）を油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と
一致する。MS (イオンスプレー) 289 (M+1); 元素分析 C14H15N3O4についての計
算値: C, 58.13; H, 5.23; N, 14.52. 測定値: C, 58.41; H, 5.26; N, 14.47.
【０４２７】製造例１７４
【化３８５】 製造例１４９に記載のように、製造例１７３の生成物（１.１５ｇ，３.９６mm
ol）を水素雰囲気下で、１０％パラジウム−炭素（０.５９ｇ）と一緒にテトラ ヒドロフラン（３０ｍL）中で還元させた後、製造例１ｄの生成物（１.５ｇ，３
.９６mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.５９ｇ，４.３５mmol） 、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.９ｇ ，４.３５mmol）とカップリングさせ、所望の生成物２.４３ｇ（９９％）を泡状
物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (イオンスプレー) 621.2 (M+
1); 元素分析 C33H43N5O7についての計算値: C, 63.75; H, 6.97; N, 11.26. 測
定値: C, 63.59; H, 7.12; N, 11.38.
【０４２８】製造例１７５
【化３８６】 製造例１５０に記載のように、製造例１７４の生成物（２.２ｇ，３.６mmol）
を水酸化リチウム（０.０９６ｇ，４.０mmol）と一緒に、ジオキサン（２０ｍL ）および水（１０ｍL）中で反応させ、所望の生成物２.１ｇ（１００％）を得た
。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (イオンスプレー) 594 (M+1); 元素分析 C 31 H39N5O7・0.4H2Oについての計算値: C, 61.27; H, 6.91; N, 10.57. 測定値:
C, 60.93; H, 6.57; N, 10.92.
【０４２９】製造例１７６
【化３８７】 製造例１５１に記載のように、製造例１７５の生成物（０.５９ｇ，１.０mmol
）、４−メチルピペリジン（０.０９９ｇ，１.０mmol）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（０.１５ｇ，１.１mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ，１.１mmol）をジメチルホルムア
ミド（１０ｍL）中で反応させ、所望の生成物を油状物として得た。 1Ｈ−ＮＭ
Ｒは構造と一致する。; MS (イオンスプレー) 674.3 (M+1); 元素分析 C37H50N6 O6についての計算値: C, 65.85; H, 7.47; N, 12.45. 測定値: C, 65.56; H, 7.
53; N, 12.69.
【０４３０】実施例７４
【化３８８】 実施例６３に記載のように、製造例１７６の生成物（０.４９ｇ，０.７２mmol
）をトリフルオロ酢酸（４ｍL）と一緒に、ジクロロメタン（１２ｍL）中で反応
させ、所望の生成物０.３１ｇ（７５％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する
。MS (イオンスプレー) 574 (M+1); 元素分析 C32H42N6O4・2HClについての計算
値:C, 59.35; H, 6.85; N, 12.98. 測定値: C, 59.27; H, 6.76; N, 13.02.
【０４３１】製造例１７７
【化３８９】 製造例１５１に記載のように、製造例１７５の生成物（０.５９ｇ，１.０mmol
）、ピロリジン（０.０７１ｇ，１.０mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（０.１５ｇ，１.１mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド（０.２３ｇ，１.１mmol）をジメチルホルムアミド（１３
ｍL）中で反応させ、所望の生成物０.５１ｇ（７９％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ は構造と一致する。MS (イオンスプレー) 646.2 (M+1); 元素分析 C35H36N6O6に
ついての計算値: C, 65.00; H, 7.17; N, 12.00. 測定値: C, 64.89; H, 7.15;
N, 12.77.
【０４３２】実施例７５および７６
【化３９０】 実施例６３に記載のように、製造例１７７の生成物（０.４０ｇ，０.６２mmol
）をトリフルオロ酢酸（４ｍL）と一緒に、ジクロロメタン（１２ｍL）中で反応
させ、所望の生成物０.３６ｇ（９５％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する
。MS (イオンスプレー) 546 (M+1); 元素分析 C30H38N6O4・2HClについての計算
値:C, 58.16; H, 6.51; N, 13.56. 測定値: C, 58.09; H, 6.43; N, 13.60. キラルＨＰＬＣによるジアステレオマー（０.１７ｇ，０.３１mmol）分割により
以下の異性体が検出され、これらの異性体を個別に、ジエチルエーテル中の塩酸
の飽和溶液で処理し所望の生成物を得た。 実施例７５．（異性体１）． ０.０３９ｇ（２０％）、1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。tR = 6.50 分; MS (
イオンスプレー) 547.2 (M+1); 元素分析 C30H38N6O4・2.3HClについての計算値
: C, 57.15; H, 6.44; N, 13.33. 測定値: C, 57.15; H, 6.17; N, 12.94. 実施例７６．（異性体２）． ０.０５４ｇ（２８％）の所望の異性体を塩化水素酸塩として得た。1Ｈ−ＮＭ
Ｒは構造と一致する。tR = 7.52 分; MS (イオンスプレー) 547.2 (M+1) ; 元素
分析 C30H38N6O4・2.75HClについての計算値: C, 55.70; H, 6.35; N, 12.99. 測定値: C, 55.68; H, 6.35; N, 12.66.
【０４３３】製造例１７８
【化３９１】 製造例１５１に記載のように、製造例１７５の生成物（０.５９ｇ，１.０mmol
）、４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジンハイドロクトライド（０.２４ ｇ，１.０mmol）、トリエチルアミン(０.１１ｇ，１.０mmol）、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（０.１５ｇ，１.１mmol）および１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ，１.１mmol）をジメチルホ
ルムアミド（１３ｍL）中で反応させ、所望の生成物０.５８ｇ（８２％）を得た
。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (イオンスプレー) 783 (M+1); 元素分析 C 43 H51FN5O7についての計算値: C, 65.97; H, 6.57; N, 10.73. 測定値: C, 65.7
0; H, 6.69; N, 10.47.
【０４３４】実施例７７
【化３９２】 実施例６３に記載のように、製造例１７８の生成物（０.５８ｇ，０.７４mmol
）をトリフルオロ酢酸（４ｍL）と一緒に、ジクロロメタン（１２ｍL）中で反応
させ、所望の生成物０.５２ｇ（９３％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する
。MS (イオンスプレー) 682(M+1); 元素分析 C38H43FN6O5・2HClについての計算
値:C, 60.40; H, 6.00; N, 11.12; Cl, 9.38.測定値: C, 60.35; H, 5.96; N, 1
1.17; Cl, 9.23.
【０４３５】製造例１７９
【化３９３】 四塩化炭素（１０ｍL）中の４−メチルフェニル酢酸（７.５ｇ，５０mmol）溶
液に塩化チオニル（１４.４ｍL，２００mmol）を添加した。反応物を還流するま
で加熱した。３０分後、混合物を２０℃に冷却し、四塩化炭素（１５ｍL）中の Ｎ−ブロモスクシンイミド（８.９ｇ，５０mmol）およびＨＢｒ（４８％水溶液 を８滴）の溶液を加えた。この反応物を還流するまで加熱し、３０分後、環境温
度まで冷却し、ろ過し、濃縮した。得られた油状物を０℃で純粋エタノールに添
加した後、濃縮した。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル,３
％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、５.１ｇ（４０％）の所望の生成物を 油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 258 (M+); 元素分 析 C11H13BrO2・l.3CHCl3: C, 44.44; H, 4.34. 測定値: C, 44.58; H, 4.51.
【０４３６】製造例１８０
【化３９４】 製造例１４８に記載のように、製造例１７９の生成物（５.０ｇ，１９.５mmol
）、４−ニトロイミダゾール（２.２ｇ，１９.５mmol）および水素化ナトリウム
（０.４７ｇ，１９.５mmol）をジメチルホルムアミド（５０ｍL）中で反応させ 、所望の生成物１.９ｇ（３３％）を黄色油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造
と一致する。MS (FD) 289 (M+); 元素分析 C14H15N3O4についての計算値: C, 58
.13; H, 5.23; N, 14.52. 測定値: C, 58.33; H, 5.17; N, 14.70.
【０４３７】製造例１８１
【化３９５】 製造例１４９に記載のように、製造例１８０の生成物（４.９ｇ，１７.０mmol
）を水素雰囲気下で、１０％パラジウム−炭素（３.５ｇ）と一緒にテトラヒド ロフラン(１２０ｍL）中で還元させた後、製造例１ｄの生成物（６.４３ｇ，１ ７.０mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２.６ｇ，１８.７mmol）、 １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（３.９ｇ， １８.７mmol）とカップリングさせ、所望の生成物６.５４ｇ（６２％）をオレン
ジ色の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (イオンスプレー)
622.5 (M+1); 元素分析 C33H43N5O7についての計算値: C, 63.75; H, 6.97; N,
11.26. 測定値: C, 63.80; H, 7.09; N, 11.36.
【０４３８】製造例１８２
【化３９６】 製造例１５０に記載のように、製造例１８１の生成物（６.４９ｇ，１０.０mm
ol）を水酸化リチウム（０.３ｇ，１２.０mmol）と一緒に、ジオキサン（９０ｍ
L）及び水（５０ｍL）中で反応させ、所望の生成物５.９３ｇ（１００％）を得 た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (イオンスプレー) 594.6 (M+1); 元素分
析 C31H39N5O7・0.4ジオキサンについての計算値: C, 62.26; H, 6.76; N, 11.1
4. 測定値: C, 62.33; H, 6.41; N, 11.19.
【０４３９】製造例１８３
【化３９７】 製造例１５１に記載のように、製造例１８２の生成物（５.０ｇ，８.４mmol）
、４−メチルピペリジン（１.０ｍL,８.４mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（１.３ｇ,９.２４mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）− ３−エチルカルボジイミド（１.９ｇ，９.２４mmol）をジメチルホルムアミド（
８０ｍL）中で反応させ、所望の生成物４.４４ｇ（７８％）を黄褐色泡状物とし
て得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (イオンスプレー) 675.7 (M+1); 元
素分析 C37H50N6O6・0.3H2Oについての計算値: C, 65.33; H, 7.50; N, 12.35.
測定値: C, 65.28; H, 7.37; N, 12.30.
【０４４０】実施例７８および７９
【化３９８】 実施例６３に記載のように、製造例１８３の生成物（４.１７ｇ，６.４mmol）
およびトリフルオロ酢酸（２０ｍL）をジクロロメタン（５０ｍL）中で反応させ
、所望の生成物２.５９ｇ（６５％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (イオンスプレー) 575.5 (M+1). キラルＨＰＬＣによるジアステレオマー（０.２２ｇ，０.３４mmol）分割により
以下の異性体が検出され、これらの異性体を個別に、ジエチルエーテル中の塩酸
の飽和溶液で処理し所望の生成物を得た。 実施例７８．（異性体１）． ０.０９１ｇ（３６％）、1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。tR =4.40 分; MS ( イオンスプレー) 575.3 (M+1); 元素分析 C32H42N6O4についての計算値: C, 66.
88; H, 7.37; N, 14.62. 測定値: C, 66.30; H, 7.20; N, 14.40. 実施例７９．（異性体２）． ０.０５９ｇ（２４％）、1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。tR = 5.3 分; MS ( イオンスプレー) 575.3 (M+1) ; 元素分析 C32H42N6O4についての計算値: C, 66
.88; H, 7.37; N, 14.62. 測定値: C, 67.02; H, 7.34; N, 14.40.
【０４４１】製造例１８４
【化３９９】 製造例１５１に記載のように、製造例１８２の生成物（０.７ｇ，１.２mmol）
、ジメチルアミンハイドロクトライド（０.１ｇ，１.２mmol）、トリエチルアミ
ン（０.２ｍL,１.３２mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１８ｇ ，１.３２mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル ボジイミド（０.２７ｇ，１.３２mmol）をジメチルホルムアミド(３０ｍL)中で 反応させ、所望の生成物０.５５ｇ（７５％）を黄褐色泡状物として得た。1Ｈ−
ＮＭＲは構造と一致する。MS (イオンスプレー) 621.7 (M+1); 元素分析 C33H4 4 N6O6についての計算値: C, 63.85; H, 7.15; N, 13.54. 測定値: C, 63.56; H,
7.37; N, 13.35.
【０４４２】実施例８０
【化４００】 実施例６３に記載のように、製造例１８４の生成物（０.４６ｇ，０.７４mmol
）をトリフルオロ酢酸（２ｍL）と一緒に、ジクロロメタン（６ｍL）中で反応さ
せ、所望の生成物０.２２ｇ（５０％）を黄色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致する。MS (イオンスプレー) 521.4 (M+1); 元素分析 C28H3 6N6O4・2.5H
Clについての計算値: C, 54.97; H, 6.34; N, 13.74. 測定値: C, 54.85; H, 6.
23; N, 13.58.
【０４４３】製造例１８５
【化４０１】 製造例１５１に記載のように、製造例１８２の生成物（０.５９ｇ，１mmol） 、ピロリジン（０.０７８ｇ，１.１mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（０.１５ｇ，１.１mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド（０.２７ｇ，１.１mmol）をジメチルホルムアミド（１２ｍ
L）中で反応させ、所望の生成物０.５２ｇ（８０％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構 造と一致する。MS (イオンスプレー) 646 (M+1); 元素分析 C3 5H4 6N6O6について
の計算値: C, 65.00; H, 7.17; N, 12.99. 測定値: C, 65.00; H, 7.05; N, 12.
82.
【０４４４】実施例８１
【化４０２】 実施例６３に記載のように、製造例１８５の生成物（０.３９ｇ，０.６１mmol
）をトリフルオロ酢酸（３.５ｍL）と一緒に、ジクロロメタン中で反応させ、所
望の生成物０.３ｇ（９０％）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致
する。MS(イオンスプレー) 546 (M+1); 元素分析 C30H3 6N6O4・1.4HCl: C, 60.9
9; H, 6.69; N, 14.22. 測定値: C, 61.08; H, 6.51; N, 13.89.
【０４４５】製造例１８６
【化４０３】 製造例１５１に記載のように、製造例１８２の生成物（０.７ｇ，１.３２mmol
）、４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジンハイドロクトライド（０.３ｇ ，１.２mmol）、トリエチルアミン（０.２ｍL，１.３２mmol）、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（０.１８ｇ，１.３２mmol）および１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.２７ｇ，１.３２mmol）をジメチ
ルホルムアミド（３０ｍL）中で反応させ、所望の生成物０.６８ｇ（７２％）を
黄褐色泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (イオンスプレー)
783.6 (M+1); 元素分析 C43H51FN6O7についての計算値: C, 65.97; H, 6.57; N
, 10.73. 測定値: C, 65.86; H, 6.62; N, 10.62.
【０４４６】実施例８２および８３
【化４０４】 実施例 パート ２Ａの実施例６３に記載のように、製造例１８６の生成物（
０.７ｇ，０.８９mmol）をトリフルオロ酢酸（２ｍL）と一緒に、ジクロロメタ ン（６ｍL）中で反応させ、所望の生成物０.４５ｇ（６６％）を黄色固体として
得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (イオンスプレー) 683.4 (M+1); 元素
分析 C38H43N6O5・2.4HClについての計算値: C, 59.25; H, 5.94; N, 10.91. 測
定値: C, 59.24; H, 5.66; N, 11.09. キラルＨＰＬＣによるジアステレオマー（０.２１ｇ，０.３２mmol）分割により
以下の異性体が検出され、これらの異性体を個別に、ジエチルエーテル中の塩酸
の飽和溶液で処理し所望の生成物を得た。 実施例８２．（異性体１）． ０.０９２ｇ（３８％）、1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。tR =5.83 分; MS ( イオンスプレー) 683.4 (M+1); 元素分析 C38H43FN6O5・2HClについての計算値:
C, 60.40; H, 6.00; N, 11.12. 測定値: C, 60.11; H, 6.12; N, 10.98. 実施例８３．（異性体２）． ０.０６５ｇ（２７％）の所望の生成物を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは
構造と一致する。tR = 7.62 分; MS (イオンスプレー) 683.4(M+1) ; 元素分析
C38H43FN6O5・2HClについての計算値: C, 60.40; H, 6.00; N, 11.12. 測定値:
C, 60.15; H, 5.82; N, 10.96.
【０４４７】製造例１８７
【化４０５】 製造例１７９に記載のように、１−ナフチル酢酸（９.３ｇ，５０mmol）、塩 化チオニル（１４.４ｍL，２００mmol）、四塩化炭素（３５ｍL）、Ｎ−ブロモ スクシンイミド（８.９ｇ，５０mmol）、４８％ＨＢｒ（８滴）を反応させ、所 望の生成物１２.６ｇ（８６％）を油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致
する。
【０４４８】製造例１８８
【化４０６】 製造例１４８に記載のように、製造例１８７の生成物（１１.８ｇ，４０mmol ）、４−ニトロイミダゾール（４.５ｇ，４０mmol）、および水素化ナトリウム （１.６ｇ，４０mmol）をジメチルホルムアミド（５０ｍL）中で反応させ、所望
の生成物６.０３ｇ（５０％）を油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致す
る。MS (イオンスプレー) 325.1 (M+1); 元素分析 C17H15N3O4・0.37H2Oについ ての計算値: C, 61.50; H, 4.78; N, 12.66. 測定値: C, 61.46; H, 4.60; N, 1
2.73.
【０４４９】製造例１８９
【化４０７】 製造例１４９に記載のように、製造例１８８の生成物（１.２８ｇ，４.０mmol
）を水素雰囲気下で、５％パラジウム−炭素（０.６ｇ）と一緒に還元した後、 製造例１ｄの生成物（１.５ｇ，４.０mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（０.５９ｇ，４.３５mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド（０.９ｇ，４.３５mmol）とテトラヒドロフラン（３０
ｍL)中でカップリングさせ、所望の生成物１.９９ｇ（７７％）をオレンジ色の 泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (イオンスプレー) 657 (
M+1); 元素分析 C36H43N5O7についての計算値: C, 65.74; H, 6.59; N, 10.65.
測定値: C, 65.67; H, 6.53; N, 10.87.
【０４５０】製造例１９０
【化４０８】 製造例１５０に記載のように、製造例１８９の生成物（１.９７ｇ，３.０mmol
）、水酸化リチウム（０.０８ｇ，３.３mmol）、ジオキサン（２０ｍL）、水（ １０ｍL）を反応させ、所望の生成物１.８ｇ（９５％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは 構造と一致する。MS (イオンスプレー) 630 (M+1); 元素分析 C34H39N5O7・1.05
H2Oについての計算値: C, 62.96; H, 6.39; N, 10.80. 測定値: C, 63.09; H, 6
.39; N, 10.40.
【０４５１】製造例１９１
【化４０９】 製造例１５１に記載のように、製造例１９０の生成物（０.６３ｇ，１.０mmol
）、４−メチルピペリジン（０.０９９ｇ，１.０mmol）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（０.１５ｇ，１.１mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ，１.１mmol）をジメチルホルムア
ミド（１２ｍL）中で反応させ、所望の生成物０.６０ｇ（８５％）を白色固体と
して得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (イオンスプレー) 710 (M+1); 元
素分析 C40H50N6O6についての計算値: C, 67.58; H, 7.09; N, 11.82. 測定値:
C, 67.33; H, 6.94; N, 11.58.
【０４５２】実施例８４
【化４１０】 実施例６３に記載のように製造例１９１の生成物（０.６０ｇ，０.８４mmol）
をトリフルオロ酢酸（４ｍL）と一緒に、ジクロロメタン（１２ｍL）中で反応さ
せ、所望の生成物０.４７ｇ（９２％）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致する。MS (イオンスプレー) 610 (M+1); 元素分析 C35H42N6O4・2.7HCl
についての計算値: C, 59.28; H, 6.35; N, 11.85. 測定値: C, 59.34; H, 6.57
; N, 11.75.
【０４５３】製造例１９２
【化４１１】 製造例１５１に記載のように、製造例１９０の生成物（０.６３ｇ，１.０mmol
）、ピロリジン（０.０７１ｇ，１.０mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（０.１５ｇ，１.１mmol）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド（０.２３ｇ，１.１mmol）をジメチルホルムアミド（１２
ｍL）中で反応させ、所望の生成物０.５４ｇ（７８％）を固体として得た。1Ｈ −ＮＭＲは構造と一致する。MS (イオンスプレー) 682 (M+1); 元素分析 C38H46 N6O6についての計算値: C, 66.84; H, 6.79; N, 12.31.測定値: C, 66.59; H, 6
.78; N, 12.29.
【０４５４】実施例８５
【化４１２】 実施例６３に記載のように、製造例１９２の生成物（０.４４３ｇ，０.６５mm
ol）をトリフルオロ酢酸（４ｍL）と一緒に、ジクロロメタン（１２ｍL）中で反
応させ、所望の生成物０.２７ｇ（６５％）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ
は構造と一致する。MS (イオンスプレー) 582 (M+1); 元素分析 C3 3H38N6O4・2.
8HClについての計算値: C, 57.88; H, 6.01; N, 12.27. 測定値: C, 57.83; H,
6.47; N, 12.11.
【０４５５】製造例１９３
【化４１３】 ７０ｍLのジメチルホルムアミド中の実施例 パート １の製造例８の生成物 （１.０ｇ，１.７mmol）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミンハイドロクトライド（０.１４
ｇ，１.７mmol）、トリエチルアミン（０.２６ｍL，１.９mmol）および１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（０.２６ｇ，１.９mmol）の溶液に、１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ，１.９mmol）を添
加した。この反応混合物を一晩攪拌した後、濃縮した。その残留物を酢酸エチル
中にスラリー状にし、ろ過し、水を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出した
。一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過
、濃縮した。残留物を、４％メタノール／クロロホルムを溶媒としてシリカゲル
でクロマトグラフィーし、０.５８ｇ（５６％）の所望の生成物を白色泡状物と して得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 606 (M+); 元素分析 C32H42 N6O6についての計算値: C, 63.35; H, 6.98; N, 13.85. 測定値: C, 63.18; H,
7.03; N, 13.84.
【０４５６】実施例８６
【化４１４】 １２ｍLのジクロロメタン中の製造例１９３の生成物(０.５ｇ，０.８２mmol）
の溶液に４ｍLのトリフルオロ酢酸を添加した。１時間攪拌後、水を加えた。こ の反応を固体重炭酸ナトリウムによりクエンチし、クロロホルムで抽出した。一
緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、
濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、塩酸飽和エーテルを添加した。得られ
たスラリーを濃縮し、０.４ｇ（８５％）の所望の生成物を黄色固体として得た 。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 506.4 (M+); 元素分析 C27H34N6O4・
2.9HClについての計算値: C, 53.85; H, 4.50; N, 13.95. 測定値: C, 53.91; H
, 6.14; N, 13.76.
【０４５７】製造例１９４
【化４１５】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（１. ０ｇ，１.７mmol）、ジエチルアミン（０.１８ｍL，１.７mmol）、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（０.２６ｇ，１.９mmol）、１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ，１.９mmol）、ジメチルホルム
アミド（８０ｍL）を反応させ、所望の生成物０.５３ｇ（４９％）を黄色泡状物
として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 634.3 (M+)
【０４５８】実施例８７
【化４１６】 実施例８６に記載のように、製造例１９４の生成物（０.５２ｇ，０.８２mmol
）、トリフルオロ酢酸（４ｍL）、ジクロロメタン（１２ｍL）を反応させ、所望
の生成物０.４７ｇ（１００％）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一
致する。MS (FD) 534.1 (M+); 元素分析 C29H38N6O4・2.4HClについての計算値:
C, 55.99; H, 6.54; N, 13.51.測定値: C, 55.88; H, 6.91; N, 13.32.
【０４５９】製造例１９５
【化４１７】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（１. ０ｇ，１.７mmol）、Ｎ,Ｎ−メチルエチルアミン（０.１５ｍL，１.７mmol）、 １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２６ｇ，１.９mmol）、１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ，１.９mmol）、ジ
メチルホルムアミド（４０ｍL）を反応させ、所望の生成物０.５６ｇ（５６％）
を黄褐色泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 620 (M+); 元素分析 C33H44N6O6についての計算値: C, 63.85; H, 7.15; N, 13.54. 測定 値: C, 63.45; H, 7.19; N, 13.15.
【０４６０】実施例８８
【化４１８】 実施例８６に記載のように、（０.４ｇ，０.６４mmol）、トリフルオロ酢酸（
２ｍL）、ジクロロメタン（６ｍL）を反応させ、所望の生成物０.３２ｇ（８４ ％）を黄色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 520 (M+); 元素分析 C2 8H3 6N6O4・2.2HClについての計算値: C, 55.97; H, 6.41; N, 13.9
9.測定値: C, 56.11; H, 6.23; N, 13.60.
【０４６１】製造例１９６
【化４１９】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（０. ６ｇ，１.０mmol）、シクロプロピルアミン（０.０７ｍL，１.０mmol）、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（０.１５ｇ，１.１mmol）、１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ，１.１mmol）、ジメチ
ルホルムアミド（３０ｍL）を反応させ、所望の生成物０.３１ｇ（５０％）を白
色泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (イオンスプレー) 619
.6 (M+); 元素分析 C33H4 2N6O6・1.1H2Oについての計算値: C, 62.07; H, 6.98;
N, 13.15. 測定値: C, 62.19; H, 6.43; N, 12.82.
【０４６２】実施例８９
【化４２０】 実施例８６に記載のように、実施例１９６の生成物（０.３１ｇ，０.５mmol）
、トリフルオロ酢酸（２ｍL）、ジクロロメタン（６ｍL）を反応させ、所望の生
成物０.２７ｇ（９０％）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する
。MS (イオンスプレー) 518 (M+1); 元素分析 C2 8H3 4N6O4・2.4HClについての計
算値: C, 55.49; H, 6.05; N, 13.87.測定値: C, 55.63; H, 5.27; N, 13.29.
【０４６３】製造例１９７
【化４２１】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（１. ０ｇ，１.７mmol）、ベンジルアミン（０.２ｍL，１.７mmol）、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（０.２６ｇ，１.７mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ，１.９mmol）、ジメチルホルムア
ミド（８０ｍL）を反応させ、所望の生成物０.８６ｇ（７５％）を白色泡状物と
して得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 669 (M+).
【０４６４】実施例９０
【化４２２】 実施例８６に記載のように、実施例１９７の生成物(０.７６ｇ，１.１mmol)、
トリフルオロ酢酸（４ｍL）、ジクロロメタン（１２ｍL）を反応させ、所望の生
成物０.５２ｇ（７９％）を黄色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する
。MS (FD) 568 (M+); 元素分析 C32H3 5N6O4・2.5HClについての計算値: C, 58.2
5; H, 5.88; N, 12.74.測定値: C, 57.95; H, 6.02; N, 13.18.
【０４６５】製造例１９８
【化４２３】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（１. ０ｇ，１.７mmol）、Ｎ,Ｎ−ベンジルメチルアミン（０.２２ｍL，１.７mmol） 、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２６ｇ，１.９mmol）、１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ，１.９mmol）、
ジメチルホルムアミド（８０ｍL）を反応させ、所望の生成物０.６５ｇ（５６％
）を白色泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 682.5 (M+
).
【０４６６】実施例９１
【化４２４】 実施例８６に記載のように、実施例１９８の生成物(０.６ｇ，０.８８mmol)、
トリフルオロ酢酸（４ｍL）、ジクロロメタン（１２ｍL）を反応させ、所望の生
成物０.５３ｇ（９６％）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する
。MS (FD) 582.2 (M+); 元素分析 C33H3 7N6O4・2.5HClについての計算値: C, 58
.82; H, 6.08; N, 12.47.測定値: C, 58.85; H, 6.27; N, 12.39.
【０４６７】製造例１９９
【化４２５】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（１. ０ｇ，１.７mmol）、メトキシプロピルアミン（０.１８ｍL，１.７mmol）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２６ｇ，１.９mmol）、１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ，１.９mmol）、ジメチ
ルホルムアミド（４０ｍL）を反応させ、所望の生成物０.８ｇ（７３％）を白色
泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 650 (M+).
【０４６８】実施例９２
【化４２６】 実施例８６に記載のように、実施例１９９の生成物（０.７５ｇ，１.１６mmol
）、トリフルオロ酢酸（４ｍL）、ジクロロメタン（１２ｍL）を反応させ、所望
の生成物０.５２ｇ（７２％）を黄色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致
する。MS (FD) 550 (M+); 元素分析 C29H3 8N6O5・2.7HClについての計算値: C,
53.66; H, 6.32; N, 12.95.測定値: C, 53.93; H, 6.27; N, 13.14.
【０４６９】製造例２００
【化４２７】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（０. ６ｇ，１.０mmol）、２−（エチルチオ）エチルアミンハイドロクトライド（０.
１５ｇ，１.０mmol）、トリエチルアミン（０.１６ｍL，１.１mmol）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（０.１５ｇ，１.１mmol）、１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ，１.１mmol）、ジメチル
ホルムアミド（３０ｍL）を反応させ、所望の生成物０.４２ｇ（６３％）を白色
泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 663.3 (M+); 元素 分析 C34H46N6O6Sについての計算値: C, 61.24; H, 6.95; N, 12.60. 測定値: C
, 61.00; H, 6.83; N, 12.48.
【０４７０】実施例９３
【化４２８】 実施例８６に記載のように、実施例２００の生成物（０.３６ｇ，０.５４mmol
）、トリフルオロ酢酸（２ｍL）、ジクロロメタン（６ｍL）を反応させ、所望の
生成物０.２８ｇ（８０％）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致す
る。MS (FD) 566 (M+); 元素分析 C29H3 8N6O4S・2.2 HClについての計算値: C,
53.84; H, 6.26; N, 12.99.測定値: C, 53.99; H, 6.03; N, 12.79.
【０４７１】製造例２０１
【化４２９】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（０. ６ｇ，１.０mmol）、フェノキシエチルアミン（０.１４ｇ，１.０mmol）、１− ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１５ｇ，１.１mmol）、１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ，１.１mmol）、ジメ
チルホルムアミド（２０ｍL）を反応させ、所望の生成物０.５３ｇ（７６％）を
黄褐色泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS(FD) 698 (M+).
【０４７２】実施例９４
【化４３０】 実施例８６に記載のように、実施例２０１の生成物（０.４６ｇ，０.６７mmol
）、トリフルオロ酢酸（２ｍL）、ジクロロメタン（６ｍL）を反応させ、所望の
生成物０.２８ｇ（６２％）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致す
る。MS (FD) 598 (M+); 元素分析 C33H3 8N6O5・2.0HClについての計算値: C, 59
.01; H, 6.00; N, 12.51.測定値: C, 58.97; H, 6.09; N, 12.40.
【０４７３】製造例２０２
【化４３１】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（０. ６ｇ，１.０mmol）、４−フルオロフェネチルアミン（０.１３ｍL，１.０mmol）
、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１５ｇ，１.１mmol）、１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ，１.１mmol）
、ジメチルホルムアミド（３０ｍL）を反応させ、所望の生成物０.５ｇ（７１％
）を黄色泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 700.5 (M+
); 元素分析 C38H45FN6O6・0.5H2Oについての計算値: C, 64.30; H, 6.53; N, 1
1.84.測定値: C, 64.12; H, 6.38; N, 11.73.
【０４７４】実施例９５
【化４３２】 実施例８６に記載のように、実施例２０２の生成物（０.５ｇ，０.７１mmol）
、トリフルオロ酢酸（２ｍL）、ジクロロメタン（６ｍL）を反応させ、所望の生
成物０.２８ｇ（５８％）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する
。MS (FD) 600 (M+); 元素分析 C33H3 7FN6O4・2.2 HClについての計算値: C, 58
.21; H, 5.80; N, 12.34.測定値: C, 58.32; H, 5.92; N, 12.07.
【０４７５】製造例２０３
【化４３３】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（１. ０ｇ，１.７mmol）、３−ピロリン（０.１３ｍL，１.７mmol）、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（０.２５ｇ，１.９mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ，１.９mmol）、ジメチルホルムア
ミド（８０ｍL）を反応させ、所望の生成物０.７５ｇ（７０％）を白色泡状物と
して得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 630.2 (M+).
【０４７６】実施例９６
【化４３４】 実施例８６に記載のように、実施例２０３の生成物（０.７ｇ，１.１mmol）、
トリフルオロ酢酸（４ｍL）、ジクロロメタン（１２ｍL）を反応させ、所望の生
成物０.５２ｇ（８４％）を黄色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する
。MS (FD) 530 (M+); 元素分析 C29H3 3N6O4・2.7HClについての計算値: C, 55.3
7; H, 5.88; N, 13.36.測定値: C, 55.49; H, 5.95; N, 13.56.
【０４７７】製造例２０４
【化４３５】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（１. ０ｇ，１.７mmol）、Ｒ−２−メトキシメチルピロリジン（０.２ｍL，１.７mmol
）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２６ｇ，１.９mmol）、１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ，１.９mmol）
、ジメチルホルムアミド（８０ｍL）を反応させ、所望の生成物０.８２ｇ（７１
％）を白色泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 676.4 (
M+).
【０４７８】実施例９７
【化４３６】 実施例８６に記載のように、実施例２０４の生成物（０.７ｇ，１.０mmol）、
トリフルオロ酢酸（４ｍL）、ジクロロメタン（１２ｍL）を反応させ、所望の生
成物０.５６ｇ（９２％）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する
。MS (FD) 576 (M+); 元素分析 C31H3 9N6O5・2.5HClについての計算値: C, 55.7
5; H, 6.41; N, 12.58.測定値: C, 55.45; H, 6.36; N, 13.17.
【０４７９】製造例２０５
【化４３７】 実施例８６に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（１.０ ｇ，１.７mmol）、Ｄ−プロリンメチルエステル（０.２２ｇ，１.７mmol）、１ −ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２３ｇ，１.７mmol）、１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ，１.９mmol）、ジク
ロロメタン（５０ｍL）を反応させ、所望の生成物０.２ｇ（１７％）を黄色泡状
物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 690 (M+).
【０４８０】実施例９８
【化４３８】 実施例８６に記載のように、実施例２０５の生成物（０.１８ｇ，０.２６mmol
）、トリフルオロ酢酸（３.３ｍL）、ジクロロメタン（１０ｍL）を反応させ、 所望の生成物０.１６ｇ（９３％）を白色泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造
と一致する。MS (FD) 590 (M+).
【０４８１】製造例２０６
【化４３９】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（１. ０ｇ，１.７mmol）、（Ｓ）−２−メトキシメチルピロリジン（０.２ｍL，１.７
mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２６ｇ，１.９mmol）、１−（
３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ，１.９mm
ol）、ジメチルホルムアミド（８０ｍL）を反応させ、所望の生成物０.８７ｇ（
７６％）を黄褐色泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 6
76 (M+).
【０４８２】実施例９９
【化４４０】 実施例８６に記載のように、実施例２０６の生成物（０.７７ｇ，１.１mmol）
、トリフルオロ酢酸（４ｍL）、ジクロロメタン（１２ｍL）を反応させ、所望の
生成物０.５４ｇ（７７％）を黄褐色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致
する。MS (FD) 576.1 (M+); 元素分析 C31H3 9N6O5・2.3HClについての計算値: C
, 56.37; H, 6.45; N, 12.72.測定値: C, 56.28; H, 6.04; N, 13.36.
【０４８３】製造例２０８
【化４４１】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（１. ０ｇ，１.７mmol）、３,５−ジメチルピロリジン（０.２ｍL，１.７mmol）、１ −ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２６ｇ，１.９mmol）、１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ，１.９mmol）、ジメ
チルホルムアミド（８０ｍL）を反応させ、所望の生成物０.９５ｇ（８５％）を
黄褐色泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 661 (M+); 元素分析 C36H48N6O6についての計算値: C, 65.43; H, 7.32; N, 12.72. 測定値
: C, 65.22; H, 7.19; N, 12.87.
【０４８４】実施例１００
【化４４２】 実施例８６に記載のように、実施例２０８の生成物（０.９ｇ，１.４mmol）、
トリフルオロ酢酸（４ｍL）、ジクロロメタン（１２ｍL）を反応させ、所望の生
成物０.６９ｇ（８３％）を黄色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する
。MS (FD) 561 (M+); 元素分析 C31H3 9N6O4・2.2HClについての計算値: C, 58.1
0; H, 6.64; N, 13.11.測定値: C, 58.04; H, 6.75; N, 13.53.
【０４８５】製造例２０９
【化４４３】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（１. ０ｇ，１.７mmol）、アゼチジン（０.１１ｍL，１.７mmol）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（０.２６ｇ，１.９mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ，１.９mmol）、ジメチルホルムアミ
ド（８０ｍL）を反応させ、所望の生成物０.６４ｇ（６１％）を黄褐色泡状物と
して得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 618 (M+).
【０４８６】実施例１０１
【化４４４】 実施例８６に記載のように、実施例２０９の生成物（０.５ｇ，０.８１mmol）
、トリフルオロ酢酸（４ｍL）、ジクロロメタン（１２ｍL）を反応させ、所望の
生成物０.４２ｇ（９３％）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致す
る。MS (FD) 518 (M+); 元素分析 C28H3 3N6O4・2.5HClについての計算値: C, 55
.15; H, 6.03; N, 13.78.測定値: C, 55.36; H, 5.87; N, 14.01.
【０４８７】製造例２１０
【化４４５】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（１. ０ｇ，１.７mmol）、ヘプタメチレンイミン（０.２２ｍL）、１−ヒドロキシベ ンゾトリアゾール（０.２６ｇ，１.９mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ，１.９mmol）、ジメチルホルムアミ
ド（８０ｍL）を反応させ、所望の生成物０.８９ｇ（７７％）を黄褐色泡状物と
して得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 674 (M+); 元素分析 C3 7H50 N6O6・0.6H2Oについての計算値: C, 64 .82； H, 7.53; N, 12.26. 測定値: C,
64.59; H, 7.39; N, 12.83.
【０４８８】実施例１０２
【化４４６】 実施例８６に記載のように、実施例２１０の生成物（０.８３ｇ，１.２mmol）
、トリフルオロ酢酸（４ｍL）、ジクロロメタン（１２ｍL）を反応させ、所望の
生成物０.６７ｇ（９２％）を黄褐色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致
する。MS (high res) C32H43N6O4についての計算値: 575.3346. 測定値: 575.33
52.
【０４８９】製造例２１１
【化４４７】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（１. ０ｇ，１.７mmol）、３−アザビシクロ（３.２.２）ノナン（０.２１ｇ，１.７m
mol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２６ｇ，１.９mmol）、１−（ ３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ，１.９mm
ol）、ジメチルホルムアミド（８０ｍL）を反応させ、所望の生成物１.０ｇ（８
５％）を黄色泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 686 (
M+); 元素分析 C3 8H50N6O6についての計算値: C, 66.45 H, 7.34; N, 12.24. 測
定値: C, 66.65; H, 7.42; N, 12.34.
【０４９０】実施例１０３
【化４４８】 実施例８６に記載のように、製造例２１１の生成物（０.９５ｇ，１.４mmol）
、トリフルオロ酢酸（４ｍL）、ジクロロメタン（１２ｍL）を反応させ、所望の
生成物０.７５ｇ（８６％）を黄色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致す
る。MS (FD) 586 (M+); 元素分析 C33H4 1N6O4・2.2HClについての計算値: C, 59
.43; H, 6.68; N, 12.60. 測定値: C, 59.54; H, 6.86; N, 12.73.
【０４９１】製造例２１２
【化４４９】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（１. ０ｇ，１.７mmol）、チアゾリジン（０.１３４ｍL，１.７mmol）、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（０.２６ｇ，１.９mmol）、１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ，１.９mmol）、ジメチルホルム
アミド（４０ｍL）を反応させ、所望の生成物０.３３ｇ（３０％）を白色泡状物
として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 650 (M+).
【０４９２】実施例１０４
【化４５０】 実施例８６に記載のように、実施例２１２の生成物（０.３１ｇ，０.４８mmol
）、トリフルオロ酢酸（４ｍL）、ジクロロメタン（１２ｍL）を反応させ、所望
の生成物０.２８ｇ（９３％）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致
する。MS (FD) 550 (M+); 元素分析 C28H34N6O4S・2.6HClについての計算値: C,
52.10; H, 5.72; N, 13.01. 測定値: C, 52.01; H, 5.78; N, 13.23.
【０４９３】製造例２１３
【化４５１】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（０. ６ｇ，１.０mmol）、チオモルホリン（０.１ｍL，１.０mmol）、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（０.１５ｇ，１.１mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ，１.１mmol）、ジメチルホルム
アミド（４０ｍL）を反応させ、所望の生成物０.３４ｇ（５５％）を黄褐色泡状
物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 664 (M+); 元素分析 C3 4 H44N6O6S・0.1H2Oについての計算値: C, 61.43; H, 6.67; N, 12.64. 測定値:
59.81; H, 6.79; N, 12.31.
【０４９４】実施例１０５
【化４５２】 実施例８６に記載のように、実施例２１３の生成物（０.３ｇ，０.４５mmol）
、トリフルオロ酢酸（４ｍL）、ジクロロメタン（１２ｍL）を反応させ、所望の
生成物０.２６ｇ（１００％）を黄色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致
する。MS (FD) 564.1 (M+); 元素分析 C29H36N6O5・3HClについての計算値: C,
51.67; H, 5.83; N, 12.47. 測定値: C, 52.08; H, 6.24; N, 12.48.
【０４９５】製造例２１４
【化４５３】 １０ｍLのジクロロメタン中の製造例２１３の生成物(０.５２ｇ，０.７８mmol
）の溶液に、０.３６ｍL（３.１２mmol）の３０％過酸化水素を添加した。その 溶液を４時間還流するまで加熱し、重亜硫酸塩で反応をクエンチし、濃縮した。
残留物を、１０％メタノール／クロロホルムを溶媒として、シリカゲルによるク
ロマトグラフィーにより処理し、０.１６ｇ（３０％）の所望の生成物を白色泡 状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 681 (M+); 元素分析
C34H44N6O7S・l.5H2Oについての計算値: C, 56.42; H, 6.54; N, 11.61. 測定値
: C, 56.39; H, 6.15; N, 11.67.
【０４９６】実施例１０６
【化４５４】 実施例８６に記載のように、実施例２１４の生成物（０.１５ｇ，０.２１mmol
）、トリフルオロ酢酸（４ｍL）、ジクロロメタン（１２ｍL）を反応させ、所望
の生成物０.１３ｇ（１００％）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一
致する。MS (FD) 580 (M+); 元素分析 C29H36N6O5S・2.5HClについての計算値:
C, 51.84; H, 5.78; N, 12.51. 測定値: C, 51.81; H, 5.79; N, 11.84.
【０４９７】製造例２１５
【化４５５】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（０. ５ｇ，０.９mmol）、Ｎ−メチルピペラジン（０.１ｍL，０.９mmol）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（０.１３ｇ，１.０mmol）、１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.２ｇ，１.０mmol）、ジメチルホ
ルムアミド（３０ｍL）を反応させ、所望の生成物０.１２ｇ（２０％）を透明油
状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 662 (M+).
【０４９８】実施例１０７
【化４５６】 実施例８６に記載のように、実施例２１５の生成物（０.１ｇ，０.１５mmol）
、トリフルオロ酢酸（４ｍL）、ジクロロメタン（１２ｍL）を反応させ、所望の
生成物０.０８５ｇ（９４％）を黄色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致
する。MS (FD) 561 (M+).
【０４９９】製造例２１６
【化４５７】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（０. ６ｇ，１.０mmol）、１−アセチルピペラジン（０.１３ｇ，１.０mmol）、１− ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１５ｇ，１.１mmol）、１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ，１.１mmol）、ジメ
チルホルムアミド（４０ｍL）を反応させ、所望の生成物０.５２ｇ（７５％）を
黄褐色泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS(FD) 689.4 (M+).
【０５００】実施例１０８
【化４５８】 実施例８６に記載のように、実施例２１６の生成物（０.４７ｇ，０.６８mmol
）、トリフルオロ酢酸（４ｍL）、ジクロロメタン（１２ｍL）を反応させ、所望
の生成物０.２ｇ（５０％）を黄褐色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致
する。MS (FD) 589.3 (M+); 元素分析 C31H39N7O5・4.5HClについての計算値: C
, 49.40; H, 5.82; N, 13.01. 測定値: C, 49.84; H, 5.99; N, 12.57.
【０５０１】製造例２１７
【化４５９】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（０. ５ｇ，０.９mmol）、Ｎ−フェニルピペラジン（０.１４ｍL，０.９mmol）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１３ｇ，１.０mmol）、１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.２ｇ，１.０mmol）、ジメチ
ルホルムアミド（３０ｍL）を反応させ、所望の生成物０.４２ｇ（６５％）を黄
褐色泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 723.7 (M+); 元素分析 C40H49N7O6についての計算値: C, 66.37; H, 6.82; N, 13.55.測定値:
C, 62.92; H, 6.87; N, 13.24.
【０５０２】実施例１０９
【化４６０】 実施例８６に記載のように、実施例２１７の生成物（０.３８ｇ，０.５mmol）
、トリフルオロ酢酸（４ｍL）、ジクロロメタン（１２ｍL）を反応させ、所望の
生成物０.２ｇ（８７％）を黄褐色泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致
する。MS (FD) 623 (M+).
【０５０３】製造例２１８
【化４６１】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（０. ６ｇ，１.０mmol）、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（０.１８ｇ，１
.０mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１５ｇ，１.１mmol）、１ −（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ， １.１mmol）、ジメチルホルムアミド（３０ｍL）を反応させ、所望の生成物０. ４２ｇ(５７％)を黄褐色泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。 MS (FD) 742 (M+); 元素分析 C40H48N7O6F・0.4H2Oについての計算値: C, 64.14
; H, 6.57; N, 13.09.測定値: C, 64.06; H, 6.35; N, 12.75.
【０５０４】実施例１１０
【化４６２】 実施例８６に記載のように、実施例２１８の生成物（０.３７ｇ，０.５mmol）
、トリフルオロ酢酸（２ｍL）、ジクロロメタン（６ｍL）を反応させ、所望の生
成物０.３６ｇ（１００％）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致す
る。MS (FD) 641 (M+); 元素分析 C35H40N7O4F・2.8HClについての計算値: C, 5
6.52; H, 5.80; N, 13.18.測定値: C, 56.92; H, 5.79; N, 12.86.
【０５０５】製造例２１９
【化４６３】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（０. ６ｇ，１.０mmol）、４−ピペラジノアセトフェノン（０.２ｇ，１.０mmol）、 １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１５ｇ，１.１mmol）、１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ，１.１mmol）、
ジメチルホルムアミド（３０ｍL）を反応させ、所望の生成物０.４２ｇ（５５％
）を黄褐色泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 766.2 (
M+); 元素分析 C42H52N7O7・0.8H2Oについての計算値: C, 64.56; H, 6.91; N,
12.55. 測定値: C, 64.59; H, 6.59; N, 12.31.
【０５０６】実施例１１１
【化４６４】 実施例８６に記載のように、実施例２１９の生成物（０.３６ｇ，０.４７mmol
）、トリフルオロ酢酸（２ｍL）、ジクロロメタン（６ｍL）を反応させ、所望の
生成物０.３３ｇ（９４％）を黄色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致す
る。MS (イオンスプレー) 666 (M+1); 元素分析 C3 7H43N7O5・2.5HClについての
計算値: C, 58.71; H, 6.06; N, 12.95.測定値: C, 58.56; H, 6.44; N, 12.60.
【０５０７】製造例２２０
【化４６５】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（０. ６ｇ，１.０mmol）、１−（２−ピリジル）ピペラジン（０.１６ｍL，１.０mmol
）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１５ｇ，１.１mmol）、１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ，１.１mmol
）、ジメチルホルムアミド（４０ｍL）を反応させ、所望の生成物０.４８ｇ（６
６％）を白色泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (イオンス プレー) 725 (M+1); 元素分析 C39H48N8O7・0.5H2Oについての計算値: C, 63.83
; H, 6.73; N, 15.27. 測定値: C, 63.85; H, 6.76; N, 15.09.
【０５０８】実施例１１２
【化４６６】 実施例８６に記載のように、実施例２２０の生成物（０.４２ｇ，０.５８mmol
）、トリフルオロ酢酸（２ｍL）、ジクロロメタン（６ｍL）を反応させ、所望の
生成物０.３５ｇ（８８％）を白色泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致
する。MS (high res) C3 4H41N3O4についての計算値: 625.3251. 測定値: 625.32
56.
【０５０９】製造例２２１
【化４６７】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（０. ６ｇ，１.０mmol）、１−ベンジルピペラジン（０.１８ｍL，１.０mmol）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１５ｇ，１.１mmol）、１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ，１.１mmol）、ジメ
チルホルムアミド（３０ｍL）を反応させ、所望の生成物０.３ｇ（４０％）を黄
褐色泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 737.6 (M+); 元素分析 C41H51N7O6についての計算値: C, 66.74; H, 6.97; N, 13.29. 測定値
: C, 66.67; H, 7.08; N, 13.09.
【０５１０】実施例１１３
【化４６８】 実施例８６に記載のように、実施例２２１の生成物（０.２８ｇ，０.３８mmol
）、トリフルオロ酢酸（２ｍL）、ジクロロメタン（６ｍL）を反応させ、所望の
生成物０.１９ｇ（７０％）を黄色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致す
る。MS (FD) 637 (M+); 元素分析 C36H43N7O4・3.5HClについての計算値: C, 56
.49; H, 6.12; N, 12.81. 測定値: C, 56.77; H, 6.44; N, 12.31.
【０５１１】製造例２２２
【化４６９】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（０. ６ｇ，１.０mmol）、１（（３−トリフルオロメチル）−２−ピリジル）ピペラ ジン（０.２３ｇ，１.０mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１５ ｇ，１.１mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ イミド（０.２３ｇ，１.１mmol）、ジメチルホルムアミド（４０ｍL）を反応さ せ、所望の生成物０.５ｇ（６３％）を黄褐色泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは
構造と一致する。MS (イオンスプレー) 793 (M+1).
【０５１２】実施例１１４
【化４７０】 実施例８６に記載のように、実施例２２２の生成物（０.４２ｇ，０.５３mmol
）、トリフルオロ酢酸（２ｍL）、ジクロロメタン（６ｍL）を反応させ、所望の
生成物０.３４ｇ（８５％）を黄色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致す
る。MS (イオンスプレー) 693 (M+1); 元素分析 C3 5H3 9N6O4F3・2.3HClについて
の計算値: C, 54.13; H, 5.36; N, 14.43. 測定値: C, 54.00; H, 5.55; N, 14.
07.
【０５１３】製造例２２３
【化４７１】 ３０ｍLの４N水酸化ナトリウム中のｄ−ピペコリン酸(２.０ｇ,１５.５mmol）
の溶液に、０℃で２.９ｍLのベンジルクロロギ酸エステルを滴下した。この混合
物をゆっくりと環境温度まで温めながら一晩攪拌した後、５N塩酸により反応を クエンチした。この混合物をクロロホルムにより抽出した。一緒にした有機抽出 液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過、濃縮し、４.１ｇ（ １００％）の所望の生成物を無色油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致 する。MS (FD) 264 (M+).
【０５１４】製造例２２４
【化４７２】 １００ｍLの純粋エタノール中の製造例２２３の生成物(４.１ｇ,１５.５mmol ）およびｐ−トルエンスルホン酸(０.６ｇ)の溶液を7時間還流した。この混合物
の反応を固体重炭酸ナトリウムによりクエンチし、濃縮した。残留物を酢酸エチ
ルと水の間に分配し、酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機抽出液をブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物を、クロロ
ホルムを溶媒としてシリカゲルでクロマトグラフィーし、０.９１ｇ（２０％） の所望の生成物を無色油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (F
D) 291 (M+); 元素分析 C16H21NO4についての計算値: C, 65.96; H, 7.27; N, 4
.81. 測定値: C, 66.21; H, 7.23; N, 4.93.
【０５１５】製造例２２５
【化４７３】 ２０ｍLの酢酸エチルおよび４０ｍLの純粋エタノール中の製造例２２４の生成
物（０.９ｇ,３.０mmol）の溶液に、２０ｍLの酢酸エチル中の１０％パラジウム
−炭（０.５ｇ）のスラリーを添加した。スラリーを４０ｐｓｉで４０分間水素 化した後、セライトでろ過し、濃縮し、０.３ｇ（６４％）の所望の生成物を無 色油状物として得た。この材料はさらに精製することなく用いた。
【０５１６】製造例２２６
【化４７４】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（１. １ｇ，１.９mmol）、製造例２２５の生成物（０.３ｇ，１.９mmol）、１−ヒド ロキシベンゾトリアゾール（０.２８ｇ，２.１mmol）、１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.４３ｇ，２.１mmol）、ジメチル
ホルムアミド（４０ｍL）を反応させ、所望の生成物０.８１ｇ（５９％）を黄褐
色泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 719 (M+); 元素 分析 C38H50N6O8についての計算値: C, 63.49; H, 7.01; N, 11.69. 測定値: C,
62.98; H, 7.33; N, 11.51.
【０５１７】実施例１１５
【化４７５】 実施例８６に記載のように、実施例２２６の生成物（０.７５ｇ，１.０mmol）
、トリフルオロ酢酸（２ｍL）、ジクロロメタン（６ｍL）を反応させ、所望の生
成物０.６ｇ（８７％）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。
MS (FD) 619 (M+); 元素分析 C3 3H42N6O6・2HClについての計算値: C, 57.31; H
, 6.41; N, 12.15. 測定値: C, 57.09; H, 6.50; N, 12.04.
【０５１８】製造例２２７
【化４７６】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（１. ０ｇ，１.７mmol）、エチルニペコチン酸（０.２７ｍL，１.７mmol）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（０.２５ｇ，１.９mmol）、１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ，１.９mmol）、ジメチルホ
ルムアミド（８０ｍL）を反応させ、所望の生成物０.９７ｇ（７９％）を黄褐色
泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 718 (M+).
【０５１９】実施例１１６
【化４７７】 実施例８６に記載のように、実施例２２７の生成物（０.９１ｇ，１.２６mmol
）、トリフルオロ酢酸（４ｍL）、ジクロロメタン（１２ｍL）を反応させ、所望
の生成物０.７ｇ（８４％）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致す
る。MS (FD) 618 (M+); 元素分析 C3 3H42N6O6・2.2HClについての計算値: C, 56
.71; H, 6.37; N, 12.02. 測定値: C, 56.71; H, 6.44; N, 12.45.
【０５２０】製造例２２８
【化４７８】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（０. ７ｇ，１.２mmol）、３,５−ジメチルピペリジン（０.１６ｍL，１.２mmol）、 １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１８ｇ，１.３２mmol）、１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.２７ｇ，１.３２mmol
）、ジメチルホルムアミド（８０ｍL）を反応させ、所望の生成物０.８ｇ（１０
０％）を黄褐色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 674 (
M+).
【０５２１】実施例１１７
【化４７９】 実施例８６に記載のように、実施例２２８の生成物（０.４７ｇ，０.７mmol）
、トリフルオロ酢酸（４ｍL）、ジクロロメタン（１２ｍL）を反応させ、所望の
生成物０.４ｇ（９３％）を黄色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する
。MS (high res) C3 2H43N6O4についての計算値:575.3346. 測定値: 575.3341.
【０５２２】製造例２２９
【化４８０】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（１. ０ｇ，１.７mmol）、４−フェニルピペリジン（０.２８ｇ，１.７mmol）、１− ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２６ｇ，１.９mmol）、１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ，１.９mmol）、ジメチ
ルホルムアミド（８０ｍL）を反応させ、所望の生成物０.９２ｇ（７５％）を黄
褐色泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 722 (M+).
【０５２３】実施例１１８
【化４８１】 実施例８６に記載のように、実施例２２９の生成物（０.８８ｇ，１.２mmol）
、トリフルオロ酢酸（４ｍL）、ジクロロメタン（１２ｍL）を反応させ、所望の
生成物０.７７ｇ（９６％）を黄色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致す
る。MS (FD) 622.2 (M+); 元素分析 C36H42N6O4・2.3HClについての計算値: C,
61.19; H, 6.33; N, 11.89. 測定値: C, 61.02; H, 6.35; N, 11.97.
【０５２４】製造例２２９Ａ
【化４８２】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（０. ６ｇ，１.０mmol）、４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジンハイ ドロクトライド（ＤＥ３５００８９８，ＤＥ２０４８５８９）（０.２７ｇ，１.
０mmol）、トリエチルアミン（０.１６ｍL，１.１mmol）、１−ヒドロキシベン ゾトリアゾール（０.１５ｇ，１.１mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル
）−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ，１.１mmol）、ジメチルホルムアミ
ド（４０ｍL）を反応させ、所望の生成物０.４ｇ（５０％）を黄褐色泡状物とし
て得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 791 (M+); 元素分析 C42H49F3 N6O6についての計算値:C, 63.79; H, 6.35; N, 10.63. 測定値: C, 63.56; H, 6
.53; N, 10.57.
【０５２５】実施例１１９
【化４８３】 実施例８６に記載のように、実施例２２９Aの生成物（０.３６ｇ，０.４５mmo
l）、トリフルオロ酢酸（２ｍL）、ジクロロメタン（６ｍL）を反応させ、所望 の生成物０.３４ｇ（１００％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD
) 690 (M+); 元素分析 C3 7H41N6O4F3・2.5HClについての計算値: C, 56.86; H,
5.61; N, 10.75. 測定値: C, 56.72; H, 5.88; N, 10.48.
【０５２６】製造例２３０
【化４８４】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（０. ６ｇ，１.０mmol）、４−（４−メトキシフェニル）ピペリジンハイドロクトラ イド（ＷＯ９５１８１１８，ＥＰ６３０８８７）（０.２７ｇ，１.０mmol）、ト
リエチルアミン（０.１６ｍL，１.１mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー ル（０.１５ｇ，１.１mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド（０.２３ｇ，１.１mmol）、ジメチルホルムアミド（４０ｍL ）を反応させ、所望の生成物０.４５ｇ（６０％）を黄褐色泡状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 754 (M+); 元素分析 C42H52N6O7につい ての計算値: C, 67.00; H, 6.96; N, 11.16. 測定値: C, 66.66; H, 7.40; N, 1
0.95.
【０５２７】実施例１２０
【化４８５】 実施例８６に記載のように、実施例２３０の生成物（０.４ｇ，０.５３mmol）
、トリフルオロ酢酸（２ｍL）、ジクロロメタン（６ｍL）を反応させ、所望の生
成物０.３２ｇ（８４％）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する
。MS (FD) 652 (M+); 元素分析 C37H44N6O5・2HClについての計算値: C, 61.24;
H, 6.39; N, 11.58. 測定値: C, 60.97; H,6.38; N, 11.33.
【０５２８】製造例２３１
【化４８６】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（０. ６ｇ，１.０mmol）、４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン（０.１９ｇ，１
.０mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１５ｇ，１.１mmol）、１ −（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ， １.１mmol）、ジメチルホルムアミド（３０ｍL）を反応させ、所望の生成物０. ６３ｇ（８４％）を白色泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS
(FD) 752 (M+); 元素分析 C42H52N6O7・0.1H2Oについての計算値: C, 65.44; H,
7.06; N, 10.90. 測定値: C, 65.56; H, 7.13; N, 10.89.
【０５２９】実施例１２１
【化４８７】 実施例８６に記載のように、実施例２３１の生成物（０.５９ｇ，０.７８mmol
）、トリフルオロ酢酸（２ｍL）、ジクロロメタン（６ｍL）を反応させ、所望の
生成物０.４２ｇ（７４％）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致す
る。MS (FD) 652 (M+); 元素分析 C3 7H44N6O5・2HClについての計算値: C, 61.2
4; H, 6.39; N, 11.58. 測定値: C, 60.94; H, 6.35; N, 11.33.
【０５３０】製造例２３２
【化４８８】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（１. ０ｇ，１.７mmol）、エチルイソニペコチン酸（０.２７ｍL，１.７mmol）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２６ｇ，１.９mmol）、１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ，１.９mmol）、ジメチ
ルホルムアミド（６０ｍL）を反応させ、所望の生成物０.８７ｇ（７１％）を黄
色泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 718 (M+).
【０５３１】実施例１２２
【化４８９】 実施例８６に記載のように、実施例２３２の生成物（０.８５ｇ，１.２mmol）
、トリフルオロ酢酸（４ｍL）、ジクロロメタン（１２ｍL）を反応させ、所望の
生成物０.７２ｇ（９１％）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致す
る。MS (FD) 618 (M+); 元素分析 C3 3H42N6O6・2.6HClについての計算値: C, 55
.56; H, 6.30; N, 11.78. 測定値: C, 55.89; H, 6.34; N, 12.27.
【０５３２】製造例２３３
【化４９０】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（０. ８４ｇ，１.４５mmol）、４−メトキシピペリジンハイドロクトライド（Ｂａｋ ｅｒら；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２年，第３５巻、第１０号，第１７２２
−３４頁）（０.２２ｇ，１.４５mmol）、トリエチルアミン（０.２２ｍL，１. ４５mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２１ｇ，１.６mmol）、１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.３２ｇ， １.６mmol）、ジメチルホルムアミド（４０ｍL）を反応させ、所望の生成物０. ７４ｇ（７６％）を白色泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS
(FD) 676.6 (M+); 元素分析 C36H48N6O7についての計算値: C, 63.89; H, 7.15;
N, 12.42. 測定値: C, 63.84; H, 7.17; N, 12.12.
【０５３３】実施例１２３
【化４９１】 実施例８６に記載のように、実施例２３３の生成物（０.６６ｇ，１.０mmol）
、トリフルオロ酢酸（４ｍL）、ジクロロメタン（１２ｍL）を反応させ、所望の
生成物０.５４ｇ（８４％）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致す
る。MS (FD) 576.3 (M+); 元素分析 C3 1H40N6O5・2.5HClについての計算値: C,
55.75; H, 6.41; N, 12.58. 測定値: C, 55.86; H, 6.52; N, 12.27.
【０５３４】製造例２３４
【化４９２】 １３５ｍLの純粋エタノール中の４−エチルピリジン（１０ｇ，９３.３mmol） および５％Ｒｈ／Ｃ（５ｇ）のスラリーを６０ｐｓｉ、５０℃で一晩水素化した
。この反応混合物をセライトでろ過し、大気圧で蒸留し、３.６ｇ（３４％）の 所望の生成物を無色油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD)
114 (M+); b.p. =153-155℃.
【０５３５】製造例２３５
【化４９３】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（０. ６ｇ，１.０mmol）、４−エチルピペリジン（０.１３ｇ，１.０mmol）、１−ヒ ドロキシベンゾトリアゾール（０.１５ｇ，１.１mmol）、１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ，１.１mmol）、ジメチ
ルホルムアミド（４０ｍL）を反応させ、所望の生成物０.５７ｇ（８５％）を黄
褐色泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (イオンスプレー) 6
75.4(M+1); 元素分析 C3 7H50N6O6・0.1CHCl3についての計算値: C, 64.88; H, 7
.35; N, 12.24. 測定値: C, 65.01; H, 6.95; N, 12.16.
【０５３６】実施例１２４
【化４９４】 実施例８６に記載のように、実施例２３５の生成物（０.５７ｇ，０.８４mmol
）、トリフルオロ酢酸（２ｍL）、ジクロロメタン（６ｍL）を反応させ、所望の
生成物０.３４ｇ（６３％）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致す
る。MS (イオンスプレー) 575 (M+1); 元素分析 C3 2H42N6O4・2HClについての計
算値:C, 59.35; H, 6.85; N, 12.98. 測定値: C, 59.19; H, 6.65; N, 12.80.
【０５３７】製造例２３６
【化４９５】 １２５ｍLの純粋エタノール中の４−イソプロピルピリジン（１５.８ｇ，１３ ０mmol）および５％Ｒｈ／Ｃ（１６ｇ）のスラリーを６０ｐｓｉ、５０℃で１８
時間水素化した。反応混合物をセライトでろ過し、大気圧で蒸留し、２.４ｇ（ １４.４％）の所望の生成物を無色油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致
する。MS (FD) 127 (M+); b.p. =178-180℃; 元素分析 C8H17Nについての計算値
: C, 75.52; H, 13.47; N, 11.01. 測定値: C, 75.36; H, 13.40; N, 11.09.
【０５３８】製造例２３７
【化４９６】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（０. ６ｇ，１.０mmol）、４−イソプロピルピペリジン（０.１３ｇ，１.０mmol）、 １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１５ｇ，１.１mmol）、１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ，１.１mmol）、
ジメチルホルムアミド（２０ｍL）を反応させ、所望の生成物０.５５ｇ（８０％
）を黄褐色泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (イオンスプ レー) 689.5 (M+1); 元素分析 C3 8H50N6O6・2HClについての計算値: C, 66.26;
H, 7.61; N, 12.20. 測定値: C, 66.16; H, 7.46; N, 12.03.
【０５３９】実施例１２５
【化４９７】 実施例８６に記載のように、実施例２３７の生成物（０.４５ｇ，０.６５mmol
）、トリフルオロ酢酸（２ｍL）、ジクロロメタン（６ｍL）を反応させ、所望の
生成物０.３７ｇ（８６％）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致す
る。MS (high res) C3 3H43N6O4についての計算値：589.3502. 測定値: 589.3509
.
【０５４０】製造例２３８ １３０ｍLの純粋エタノール中の４−ｔ−ブチルピリジン（１７.４ｇ，１２８
mmol）および５％Ｒｈ／Ａｌ2Ｏ3（６.８ｇ）のスラリーを６０ｐｓｉ、５０℃ で一晩水素化した。この反応混合物をセライトでろ過し、大気圧で蒸留し、７. ０ｇ（３９％）の所望の生成物を無色油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と 一致する。MS (FD) 142 (M+); b.p. =155℃.
【０５４１】製造例２３９
【化４９８】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（０. ６ｇ，１.０mmol）、４−ｔ−ブチルピペリジン（０.１４ｇ，１.０mmol）、１ −ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１５ｇ，１.１mmol）、１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ，１.１mmol）、ジ
メチルホルムアミド（２０ｍL）を反応させ、所望の生成物０.５９ｇ（８４％）
を白色泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (イオンスプレー)
703.6(M+1); 元素分析 C3 9H52N6O6・0.5H2Oについての計算値 : C, 65.80; H,
7.79; N, 11.80. 測定値: C, 65.63; H, 7.55; N, 11.88.
【０５４２】実施例１２６
【化４９９】 実施例８６に記載のように、実施例２３９の生成物（０.４８ｇ，０.６８mmol
）、トリフルオロ酢酸（２ｍL）、ジクロロメタン（６ｍL）を反応させ、所望の
生成物０.３３ｇ（７２％）を白色泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致
する。MS (イオンスプレー) 603.4 (M+1); 元素分析 C3 4H46N6O4・2.2HC1につい
ての計算値: C, 59.80; H, 7.11; N, 12.30.測定値: C, 59.63; H, 7.03; N, 12
.37.
【０５４３】製造例２４０
【化５００】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（１. ０ｇ，１.７mmol）、４−プロピルピペリジン（０.２２ｇ，１.７mmol）、１− ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２６ｇ，１.９mmol）、１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ，１.９mmol）、ジメチ
ルホルムアミド（６０ｍL）を反応させ、所望の生成物０.９３ｇ（８０％）を黄
色泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 688.5(M+); 元素
分析 C3 8H52N6O6についての計算値: C, 66.20; H, 7.61; N, 12.20. 測定値: C,
66.19; H, 7.64; N, 12.47.
【０５４４】実施例１２７
【化５０１】 実施例８６に記載のように、実施例２４０の生成物（０.９３ｇ，１.４mmol）
、トリフルオロ酢酸（４ｍL）、ジクロロメタン（１２ｍL）を反応させ、所望の
生成物０.８ｇ（９２％）を黄色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する
。MS (FD) 588.2 (M+); 元素分析 C3 3H43N6O4・2.2HC1についての計算値: C, 59
.58; H, 6.98; N, 12.63. 測定値: C, 59.26; H, 7.19; N, 12.82.
【０５４５】製造例２４１
【化５０２】 ８０ｍLの４N水酸化ナトリウム中の４−水酸化ピペリジン（５.０ｇ，５０mmo
l）の溶液に０℃で、９.３ｍL(６５mmol)のベンジルクロロギ酸エステルを滴下 した。この反応混合物を一晩、ゆっくりと環境温度まで温めながら攪拌した後、
１００ｍLの５N塩酸に流し入れた。この混合物をクロロホルムで抽出した。一緒
にした有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃
縮した。残留物を、クロロホルムから５％メタノール／クロロホルムまで、勾配
させた溶媒を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーを行い、１１.５ｇ（９７ ％）の所望の生成物を無色油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。M
S (FD) 235 (M+); 元素分析 C13H17NO3についての計算値； C, 66.36; H, 7.28;
N, 5.95. 測定値: C, 66.39; H, 7.19; N, 5.95.
【０５４６】製造例２４２
【化５０３】 １００ｍLのエーテルおよび１００ｍLのジメチルホルムアミド中の製造例２４
１の生成物（１０.６ｇ，４５mmol）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（２.１
６ｇ，５４mmol）を添加した。０℃で１５分間、攪拌した後、４.１ｍL（５４mm
ol）のクロロメチル メチルエーテルを滴下した。この反応混合物を、ゆっくり と環境温度まで温めながら一晩攪拌した後、濃縮した。残留物を酢酸エチルと水
の間に分配し、酢酸エチルにより抽出した。一緒にした有機抽出液をブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過、濃縮した。残留物を、３−５％メタ
ノール／クロロホルムを溶媒としてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、６
.６４ｇ（６５％）の所望の生成物を無色油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造
と一致する。MS (FD) 279.1 (M+); 元素分析 C15H21NO4についての計算値 : C,
64.50; H, 7.58; N, 5.01. 測定値: C, 65.00; H, 7.20; N, 5.30.
【０５４７】製造例２４３
【化５０４】 ２０ｍLの酢酸エチルおよび４０ｍLの純粋エタノール中の製造例２４２の生成 物（２.０ｇ，７.１mmol）の溶液に、２０ｍLの酢酸エチル中に溶解した１０％ パラジウム−炭（１.０ｇ）を添加した。この混合物を４０ｐｓｉで４時間水素 化し、セライトでろ過し、濃縮して０.７１ｇ（６８％）の所望の生成物を無色 油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致し、さらに特徴づけを行うことな く次に使用した。
【０５４８】製造例２４４
【化５０５】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（１. ０ｇ，１.７mmol）、製造例２４３の生成物（０.２５ｇ，１.７mmol）、１−ヒ ドロキシベンゾトリアゾール（０.２６ｇ，１.９mmol）、１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ，１.１mmol）、ジメチル
ホルムアミド（３０ｍL）を反応させ、所望の生成物０.６３ｇ（５３％）を黄褐
色泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 706.5 (M+); 元 素分析 C3 7H50N6O8・0.5H2Oについての計算値: C, 62.08; H, 7.18; N, 11.74.
測定値: C, 62.12; H, 7.32; N, 11.56.
【０５４９】実施例１２８
【化５０６】 １２ｍLのジクロロメタン中の製造例２４４の生成物（０.５３ｇ，０.７５mmol
）の溶液に６ｍLのトリフルオロ酢酸を添加した。この反応混合物を２時間攪拌 した後、濃縮した。残留物をエーテル中にスラリー状にし、ろ過し、０.５ｇ（ ８５％）の所望の生成物を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する 。MS (FD) 561.9 (M+); 元素分析 C3 0H38N6O5・2トリフルオロ酢酸についての計
算値: C, 51.65; H, 5.10; N, 10.63. 測定値: C, 51.88; H, 5.36; N, 10.61.
【０５５０】製造例２４５
【化５０７】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（０. ６ｇ，１.０mmol）、４−フェノキシピペリジンハイドロクトライド（Ｂｏｓｗ ｅｌｌら；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７４年，第１７巻、第９号，第１０００
−８頁）（０.２ｇ，１.０mmol）、トリエチルアミン（０.１６ｍL，１.１mmol ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１５ｇ，１.１mmol）、１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ，１.１mmol
）、ジメチルホルムアミド（４０ｍL）を反応させ、所望の生成物０.５５ｇ（７
４％）を黄褐色泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 738
(M+); 元素分析 C41H50N6O7についての計算値: C, 66.65; H, 6.82; N, 11.37.
測定値: C, 66.35; H, 6.64; N, 11.28.
【０５５１】実施例１２９
【化５０８】 実施例８６に記載のように、実施例２４５の生成物（０.４６ｇ，０.６mmol）
、トリフルオロ酢酸（２ｍL）、ジクロロメタン（６ｍL）を反応させ、所望の生
成物０.３ｇ（７０％）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。
MS (FD) 638.3 (M+); 元素分析 C3 6H42N6O5・2HClについての計算値: C, 60.76;
H, 6.23; N, 11.81. 測定値: C, 60.62; H, 6.32; N, 11.63.
【０５５２】製造例２４６
【化５０９】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（１. ０ｇ，１.７mmol）、４−ベンジルピペリジン（０.３ｍL，１.７mmol）、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（０.２６ｇ，１.９mmol）、１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ，１.９mmol）、ジメチル
ホルムアミド（８０ｍL）を反応させ、所望の生成物０.８２ｇ（６６％）を黄色
泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 736.3 (M+); 元素 分析 C42H52N6O6・1.1H2Oについての計算値: C, 66.66; H, 7.22; N, 11.11. 測
定値: C, 66.47; H, 6.92; N, 11.67.
【０５５３】実施例１３０
【化５１０】 実施例８６に記載のように、実施例２４６の生成物（０.８ｇ，１.１mmol）、
トリフルオロ酢酸（４ｍL）、ジクロロメタン（１２ｍL）を反応させ、所望の生
成物０.６５ｇ（８８％）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する
。MS (FD) 637 (M+); 元素分析 C3 7H44N6O4・2.1HClについての計算値: C, 62.3
0; H, 6.51; N, 11.78. 測定値: C, 62.21; H, 6.59; N, 12.12.
【０５５４】製造例２４７
【化５１１】 製造例１９３に記載のように、（０.７ｇ，１.２mmol）、４−ベンゾイルピペ
リジンハイドロクトライド（０.２７ｇ，１.２mmol）、トリエチルアミン（０. １８ｍL，１.３２mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１８ｇ，１.
３２mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
（０.２７ｇ，１.３２mmol）、ジメチルホルムアミド（３０ｍL）を反応させ、 所望の生成物０.６５ｇ（７２％）を黄褐色泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致する。MS (FD) 751 (M+).
【０５５５】実施例１３１
【化５１２】 実施例８６に記載のように、実施例２４７の生成物（０.５１ｇ，０.６８mmol
）、トリフルオロ酢酸（４ｍL）、ジクロロメタン（１２ｍL）を反応させ、所望
の生成物０.４７ｇ（９６％）を黄色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致
する。MS (FD) 651 (M+); 元素分析 C3 7H42N6O5・2HClについての計算値: C, 60
.49; H, 6.08; N, 11.44. 測定値: C, 60.44; H, 6.00; N, 11.41.
【０５５６】製造例２４８
【化５１３】 製造例１９３に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（１. ０ｇ，１.７mmol）、４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジンハイドロクト ライド（０.４２ｇ，１.７mmol）、トリエチルアミン（０.２６ｍL，１.９mmol ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２６ｇ，１.９mmol）、１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ，１.９mmol）
、ジメチルホルムアミド（８０ｍL）を反応させ、所望の生成物０.９７ｇ（７５
％）を黄褐色泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS (FD) 768.9
(M+)
【０５５７】実施例１３２
【化５１４】 製造例２４８の生成物（０.９２ｇ，１.２mmol）、トリフルオロ酢酸（４ｍL ）、ジクロロメタン（１２ｍL）を、実施例８６に記載のとおり反応させ、所望 の生成物０.７５ｇ（８８％）を黄色の固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と
一致している；ＭＳ（ＦＤ）６６９（Ｍ＋）； 元素分析（Ｃ37Ｈ42ＦＮ6Ｏ5・２.７ＨＣl）： 計算値：Ｃ，５７.９３；Ｈ，５.７４；Ｎ，１０.９５； 実測値：Ｃ，５７.８３；Ｈ，５.８１；Ｎ，１１.２０。
【０５５８】製造例２４９
【化５１５】 実施例パート１製造例８の生成物（０.７ｇ，１.２mmol）、４−（４−クロロ
ベンゾイル）ピペリジン塩酸塩（０.３２ｇ，１.２mmol）、トリエチルアミン（
０.１８ｍL，１.３２mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１８ｇ，
１.３２mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ ミド（０.２７ｇ，１.３２mmol）、ジメチルホルムアミド（３０ｍL）を、製造 例１９３に記載のとおり反応させ、所望の生成物０.８３ｇ（８９％）を黄褐色 の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ）７８５ （Ｍ＋）。
【０５５９】実施例１３３
【化５１６】 製造例２４９の生成物（０.６４ｇ，０.８２mmol）、トリフルオロ酢酸（４ｍ
L）、ジクロロメタン（１２ｍL）を、実施例８６に記載のとおり反応させ、所望
の生成物０.５１ｇ（８２％）を黄色の固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と
一致している；ＭＳ（ＦＤ）６８５（Ｍ＋）； 元素分析（Ｃ37Ｈ41Ｎ6Ｏ5Ｃl・２ＨＣl）： 計算値：Ｃ，５８.６１；Ｈ，５.７２；Ｎ，１１.０８； 実測値：Ｃ，５８.３４；Ｈ，５.９３；Ｎ，１１.００。
【０５６０】製造例２５０
【化５１７】 実施例パート１製造例８の生成物（０.６ｇ，１.０mmol）、４−（４−メチル
ベンゾイル）ピペリジン塩酸塩（０.２４ｇ，１.０mmol）、トリエチルアミン（
０.１６ｍL，１.１mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１５ｇ，１
.１mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド （０.２３ｇ，１.１mmol）、ジメチルホルムアミド（３０ｍL）を、製造例１９ ３に記載のとおり反応させ、所望の生成物０.５４ｇ（７１％）を黄褐色の泡状 物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ）７６５.４（Ｍ
＋）； 元素分析（Ｃ43Ｈ52Ｎ6Ｏ7）： 計算値：Ｃ，６７.５２；Ｈ，６.８５；Ｎ，１０.９９； 実測値：Ｃ，６７.３２；Ｈ，６.６５；Ｎ，１０.７６。
【０５６１】実施例１３４
【化５１８】 製造例２５０の生成物（０.５ｇ，０.６５mmol）、トリフルオロ酢酸（２ｍL ）、ジクロロメタン（６ｍL）を、実施例８６に記載のとおり反応させ、所望の 生成物０.３３ｇ（６９％）を白色の固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一
致している;（ＦＤ）６５５.２（Ｍ＋）； 元素分析（Ｃ38Ｈ44Ｎ6Ｏ5Ｃl・２.３ＨＣl）： 計算値：Ｃ，６０.９６；Ｈ，６.２３；Ｎ，１１.２３； 実測値：Ｃ，６０.９２；Ｈ，６.５５；Ｎ，１１.１０。
【０５６２】製造例２５１
【化５１９】 実施例パート１製造例８の生成物（０.６ｇ，１.０mmol）、４−（４−メトキ
シベンゾイル）ピペリジン塩酸塩（０.２６ｇ，１.０mmol）、トリエチルアミン
（０.１６ｍL，１.１mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１５ｇ，
１.１mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ ド（０.２３ｇ，１.１mmol）、ジメチルホルムアミド（４０ｍL）を、製造例１ ９３に記載のとおり反応させ、所望の生成物０.２３ｇ（２９％）を黄褐色の泡 状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ）７８０.８（
Ｍ＋）； 元素分析（Ｃ43Ｈ52Ｎ6Ｏ8）： 計算値：Ｃ，６６.１４；Ｈ，６.７１；Ｎ，１０.７６； 実測値：Ｃ，６６.１４；Ｈ，６.６０；Ｎ，１０.６５。
【０５６３】実施例１３５
【化５２０】 製造例２５１の生成物（０.２ｇ，０.２６mmol）、トリフルオロ酢酸（２ｍL ）、ジクロロメタン（６ｍL）を、実施例８６に記載されているように反応させ 、所望の生成物０.１９ｇ（１００％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致してい
る；ＭＳ（ＦＤ）６８１.３（Ｍ＋）； 元素分析（Ｃ38Ｈ44Ｎ6Ｏ6・２ＨＣl）： 計算値：Ｃ，６０.５６；Ｈ，６.１５；Ｎ，１１.１５； 実測値：Ｃ，６０.４３；Ｈ，６.２９；Ｎ，１０.８９。
【０５６４】製造例２５２
【化５２１】 実施例パート１製造例８の生成物（０.６ｇ，１.０mmol）、４−（アルファ−
シアノベンジル）ピペリジン塩酸塩（０.２４ｇ，１.０mmol）、トリエチルアミ
ン（０.１６ｍL，１.１mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１５ｇ
，１.１mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ ミド（０.２３ｇ，１.１mmol）、ジメチルホルムアミド（４０ｍL）を、製造例 １９３に記載されているように反応させ、所望の生成物０.４ｇ（５３％）を黄 褐色の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ）７ ６１.７（Ｍ＋）； 元素分析（Ｃ43Ｈ51Ｎ7Ｏ6）： 計算値：Ｃ，６７.７９；Ｈ，６.７５；Ｎ，１２.８７； 実測値：Ｃ，６７.５４；Ｈ，６.４５；Ｎ，１２.６７。
【０５６５】実施例１３６
【化５２２】 製造例２５２の生成物（０.３１ｇ，０.４mmol）、トリフルオロ酢酸（２ｍL ）、ジクロロメタン（６ｍL）を、実施例８６に記載されているように反応させ 、所望の生成物０.２２ｇ（７６％）を黄褐色の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ
は構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ）６６１.１（Ｍ＋）； 元素分析（Ｃ38Ｈ43Ｎ7Ｏ4・２ＨＣl）： 計算値：Ｃ，６２.１２；Ｈ，６.１７；Ｎ，１３.３５； 実測値：Ｃ，６１.９５；Ｈ，８.３８；Ｈ，１３.１９。
【０５６６】製造例２５３
【化５２３】 実施例パート１製造例８の生成物（０.６ｇ，１.０mmol）、４−（２−エチル
−２−ナフチル））ピペリジン塩酸塩（Efangeら, J. Med Chem. 1993 36(9）,
1278−83）（０.２８ｇ，１.０mmol）、トリエチルアミン（０.１６ｍL，１.１m
mol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１５ｇ，１.１mmol）、１−（ ３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ，１.１
mmol）、ジメチルホルムアミド（４０ｍL）を、製造例１９３に記載されている ように反応させ、所望の生成物０.５８ｇ（７４％）を黄褐色の泡状物として得 た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ）８０１（Ｍ＋）； 元素分析（Ｃ47Ｈ56Ｎ6Ｏ6）： 計算値：Ｃ，７０.４８；Ｈ，７.０５；Ｎ，１０.４９； 実測値：Ｃ，７０.５２；Ｈ，６.８７；Ｎ，１０.５０。
【０５６７】実施例１３７
【化５２４】 製造例２５３の生成物（０.５ｇ，０.６２mmol）、トリフルオロ酢酸（２ｍL ）、ジクロロメタン（６ｍL）を、実施例８６に記載されているように反応させ 、所望の生成物０.２２ｇ（４６％）を黄色の固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは
構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ）７０１（Ｍ＋）。
【０５６８】製造例２５４
【化５２５】 実施例パート１製造例８の生成物（０.６ｇ，１.０mmol）、４−（フェンプロ
ピル）ピペリジン（０.２ｇ，１.０mmol）、トリエチルアミン（０.１６ｍL，１
.１mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１５ｇ，１.１mmol）、１ −（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ， １.１mmol）、ジメチルホルムアミド（４０ｍL）を、製造例１９３に記載されて
いるように反応させ、所望の生成物０.５８ｇ（７６％）を黄褐色の泡状物とし て得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ）７６５.４（Ｍ＋）；
元素分析（Ｃ44Ｈ56Ｎ6Ｏ6）： 計算値：Ｃ，６９.０９；Ｈ，７.３８；Ｎ，１０.９９； 実測値：Ｃ，６８.９５；Ｈ，７.２９；Ｎ，１１.０４。
【０５６９】実施例１３８
【化５２６】 製造例２５４の生成物（０.４１ｇ，０.５mmol）、トリフルオロ酢酸（２ｍL ）、ジクロロメタン（６ｍL）を、実施例８６に記載されているように反応させ 、所望の生成物０.３２ｇ（８７％）を白色の固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは
構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ）６６４（Ｍ＋）； 元素分析（Ｃ39Ｈ48Ｎ6Ｏ4・２ＨＣl）： 計算値：Ｃ，６３.４９；Ｈ，６.８３；Ｎ，１１.３９； 実測値：Ｃ，６３.３０；Ｈ，６.７７；Ｎ，１１.２９。
【０５７０】製造例２５５
【化５２７】 実施例パート１製造例８の生成物（１.０ｇ，１.７mmol）、４,４−ジメチル ピペリジン塩酸塩（０.２６ｇ，１.７mmol）、トリエチルアミン（０.２６ｍL，
１.９mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２６ｇ，１.９mmol）、 １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ， １.９mmol）、ジメチルホルムアミド（８０ｍL）を、製造例１９３に記載されて
いるように反応させ、所望の生成物０.８４ｇ（７３％）を黄褐色の固形物とし て得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ）６７４（Ｍ＋）。
【０５７１】実施例１３９
【化５２８】 製造例２５５の生成物（０.８２ｇ，１.２mmol）、トリフルオロ酢酸（４ｍL ）、ジクロロメタン（１２ｍL）を、実施例８６に記載されているように反応さ せ、所望の生成物０.６５ｇ（８９％）を黄色の固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ
は構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ）５７４.２（Ｍ＋）
【０５７２】製造例２５７
【化５２９】 実施例パート１製造例８の生成物（０.６ｇ，１.０mmol）、３−アザスピロ( ５.５）ウンデカン塩酸塩（Knoelkerら；Synlett. 1992, Issue ５, 371−87）(
０.１９ｇ，１.０mmol）、トリエチルアミン（０.１６ｍL，１.１mmol）、１− ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１５ｇ，１.１mmol）、１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ，１.１mmol）、ジメ
チルホルムアミド（４０ｍL）を、製造例１９３に記載されているように反応さ せ、所望の化合物０.４２ｇ（６０％）を黄褐色の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭ
Ｒは構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ）７１５（Ｍ＋）； 元素分析（Ｃ40Ｈ54Ｎ6Ｏ6）： 計算値：Ｃ，６７.２１；Ｈ，７.６１；Ｎ，１１.７６； 実測値：Ｃ，６７.１３；Ｈ，７.３８；Ｎ，１１.７１。
【０５７３】実施例１４０
【化５３０】 製造例２５７の生成物（０.３７ｇ，０.５mmol）、トリフルオロ酢酸（２ｍL ）、ジクロロメタン（６ｍL）を、実施例８６に記載されているように反応させ 、所望の生成物０.３２ｇ（９４％）を白色の固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは
構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ）６１４（Ｍ＋）； 元素分析（Ｃ35Ｈ46Ｎ6Ｏ4・２.３ＨＣl）： 計算値：Ｃ，６０.１７；Ｈ，６.９７；Ｎ，１２.０３； 実測値：Ｃ，６０.１４；Ｈ，７.１３；Ｎ，１１.８２。
【０５７４】製造例２５８
【化５３１】 実施例パート１製造例８の生成物（０.６ｇ，１.０mmol）、４−（１０,１１ −ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（Ａ,Ｄ）シクロヘプタン−５−イル）ピペリジン （米国特許第４,６２６,５４２号）（０.２８ｇ，１.０mmol）、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（０.１５ｇ，１.１mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド（０.２３ｇ，１.１mmol）、ジメチルホルム
アミド（４０ｍL）を、製造例１９３に記載されているように反応させ、所望の 生成物０.６９ｇ（８２％）を黄褐色の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と
一致している；ＭＳ（ＦＤ）８３９（Ｍ＋）。
【０５７５】実施例１４１
【化５３２】 製造例２５８の生成物（０.６３ｇ，０.７５mmol）、トリフルオロ酢酸（２ｍ
L）、ジクロロメタン（６ｍL）を、実施例８６に記載されているように反応させ
、所望の生成物０.４４ｇ（７２％）を白色の固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは
構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ）７３９（Ｍ＋）； 元素分析（Ｃ45Ｈ50Ｎ6Ｏ4・２ＨＣl）： 計算値：Ｃ，６６.５８；Ｈ，６.４６；Ｎ，１０.３５； 実測値：Ｃ，６６.４１；Ｈ，６.６２；Ｎ，１０.２５。
【０５７６】製造例２５９
【化５３３】 実施例パート１製造例８の生成物（１.０ｇ，１.０mmol）、４−シアノ,４− フェニルピペリジン塩酸塩（０.３８ｇ，１.７mmol）、トリエチルアミン（０. ２６ｍL，１.９mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２６ｇ，１.９
mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０
.４ｇ，１.９mmol）、ジメチルホルムアミド（４０ｍL）を、製造例１９３に記 載されているように反応させ、所望の生成物１.０ｇ（７９％）を白色の泡状物 として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ）７４７.８（Ｍ＋
）。
【０５７７】実施例１４２
【化５３４】 製造例２５９の生成物（１.０ｇ，１.３mmol）、トリフルオロ酢酸（４ｍL） 、ジクロロメタン（１２ｍL）を、実施例８６に記載されているように反応させ 、所望の生成物０.７１ｇ（７６％）を白色の固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは
構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ）６４７.２（Ｍ＋）； 元素分析（Ｃ37Ｈ41Ｎ7Ｏ4・２.６ＨＣl）： 計算値：Ｃ，５９.８５；Ｈ，５.９２；Ｎ，１３.２０. 実測値：Ｃ，５９.７６；Ｈ，５.８８；Ｎ，１３.１０。
【０５７８】製造例２６０
【化５３５】 実施例パート１製造例８の生成物（１.０ｇ，１.０mmol）、４−アセチル−４
−フェニルピペリジン塩酸塩（０.４ｇ，１.７mmol）、トリエチルアミン（０. ２６ｍL，１.９mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２６ｇ，１.９
mmol）、１−(３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.
４ｇ，１.９mmol）、ジメチルホルムアミド（８０ｍL）を、製造例１９３に記載
されているように反応させ、所望の生成物０.５２ｇ（４０％）を白色の泡状物 として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ）７６５（Ｍ＋） ； 元素分析（Ｃ43Ｈ52Ｎ6Ｏ7・０.１Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，６５.９７；Ｈ，６.９５；Ｎ，１０.７３； 実測値：Ｃ，６５.６８；Ｈ，６.９３；Ｎ，１１.１７。
【０５７９】実施例１４３
【化５３６】 製造例２６０の生成物（０.５ｇ，０.６５mmol）、トリフルオロ酢酸（４ｍL ）、ジクロロメタン（１２ｍL）を、実施例８６に記載されているように反応さ せ、所望の生成物０.４４ｇ（９６％）を黄色の固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ
は構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ）６６４.４（Ｍ＋）； 元素分析（Ｃ38Ｈ43Ｎ6Ｏ5・２.７ＨＣl）： 計算値：Ｃ，５９.８０；Ｈ，６.１７；Ｎ，１１.０１； 実測値：Ｃ，５９.６１；Ｈ，６.１８；Ｎ，１１.２４。
【０５８０】製造例２６１
【化５３７】 実施例パート１製造例８の生成物（０.７ｇ，１.２mmol）、４−フェニル−４
−プロピオニルピペリジン塩酸塩（０.３ｇ，１.２mmol）、トリエチルアミン（
０.１８ｍL，１.３２mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１８ｇ，
１.３２mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ ミド（０.２７ｇ，１.３２mmol）、ジメチルホルムアミド（４０ｍL）を、製造 例１９３に記載されているように反応させ、所望の生成物０.７１ｇ（７６％） を黄褐色の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ ）７７９（Ｍ＋）； 元素分析（Ｃ44Ｈ54Ｎ6Ｏ7）： 計算値：Ｃ，６７.８５；Ｈ，６.９９；Ｎ，１０.７９； 実測値：Ｃ，６７.５６；Ｈ，７.１０；Ｎ，１０.９５。
【０５８１】実施例１４４
【化５３８】 製造例２６１の生成物（０.５８ｇ，０.７４mmol）、トリフルオロ酢酸（４ｍ
L）、ジクロロメタン（１２ｍL）を、実施例８６に記載されているように反応さ
せ、所望の生成物０.５４ｇ（１００％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致して
いる；ＭＳ（ＦＤ）６７８（Ｍ＋）； 元素分析（Ｃ39Ｈ46Ｎ6Ｏ5・２.６ＨＣl）： 計算値：Ｃ，６０.５５；Ｈ，６.３３；Ｎ，１０.８６； 実測値：Ｃ，６０.４０；Ｈ，６.２７；Ｎ，１０.７９.
【０５８２】製造例２６２
【化５３９】 実施例パート１製造例８の生成物（０.７ｇ，１.２mmol）、４−ブチリル−４
−フェニルピペリジン塩酸塩（０.３ｇ，１.２mmol）、トリエチルアミン（０. １８ｍL，１.３２mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１８ｇ，１.
３２mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
（０.２７ｇ，１.３２mmol）、ジメチルホルムアミド（４０ｍL）を、製造例１ ９３に記載されているように反応させ、所望の生成物０.７６ｇ（８０％）を黄 褐色の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ）７ ９３（Ｍ＋）。
【０５８３】実施例１４５
【化５４０】 製造例２６２の生成物（０.６５ｇ，０.８２mmol）、トリフルオロ酢酸（４ｍ
L）、ジクロロメタン（１２ｍL）を、実施例８６に記載されているように反応さ
せ、所望の生成物０.５ｇ（８０％）を白色の固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは
構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ）６９２（Ｍ＋）； 元素分析（Ｃ40Ｈ48Ｎ6Ｏ5・２.３ＨＣl）： 計算値：Ｃ，６１.８６；Ｈ，６.５３；Ｎ，１０.８２； 実測値：Ｃ，６１.９６；Ｈ，６.６３；Ｎ，１０.６０。
【０５８４】製造例２６３
【化５４１】 実施例パート１製造例８の生成物（１.０ｇ，１.７mmol）、１,２,３,６−テ トラヒドロピリジン（０.１６ｍL，１.７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリア ゾール（０.２６ｇ，１.９mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド（０.４ｇ，１.９mmol）、ジメチルホルムアミド（８０ｍ
L）を、製造例１９３に記載されているように反応させ、所望の生成物０.６３ｇ
（５７％）を黄褐色の固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している； ＭＳ（ＦＤ）６４４（Ｍ＋）； 元素分析（Ｃ35Ｈ44Ｈ6Ｏ6）： 計算値：Ｃ，６５.２０；Ｈ，６.８８；Ｎ，１３.０３； 実測値：Ｃ，６５.３０；Ｈ，７.０４；Ｎ，１３.１４。
【０５８５】実施例１４６
【化５４２】 製造例２６３の生成物（０.６２ｇ，０.９６mmol）、トリフルオロ酢酸（４ｍ
L）、ジクロロメタン（１２ｍL）を、実施例８６に記載のように反応させ、所望
の生成物０.５３ｇ（９５％）を白色の固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と
一致している；ＭＳ（high res）Ｃ50Ｈ37Ｎ6Ｏ4の計算値：５４５.２８７６； 実測値：５４５.２８８３。
【０５８６】製造例２６４
【化５４３】 実施例パート１製造例８の生成物（０.７ｇ，１.２mmol）、４−フェニル−１
,２,３,６−テトラヒドロピリジン（０.１６ｇ，１.２mmol）、１−ヒドロキシ ベンゾトリアゾール（０.１８ｇ，１.３２mmol）、１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.２７ｇ，１.３２mmol）、ジメチルホ
ルムアミド（４０ｍL）を、製造例１９３に記載されているように反応させ、所 望の生成物０.３６ｇ（５０％）を黄褐色の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致している；ＭＳ（ＦＤ）７２１.２（Ｍ＋）； 元素分析（Ｃ41Ｈ48Ｎ6Ｏ6・０.５Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，６７.４７；Ｈ，６.７７；Ｎ，１１.５１； 実測値：Ｃ，６７.５６；Ｈ，６.８１；Ｎ，１１.２０。
【０５８７】実施例１４７
【化５４４】 製造例２６４の生成物（０.３４ｇ，０.４７mmol）、トリフルオロ酢酸（２ｍ
L）、ジクロロメタン（６ｍL）を、実施例８６に記載されているように反応させ
、所望の生成物０.２８ｇ（８５％）を白色の固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは
構造と一致している；ＭＳ（イオンスプレー）６２１.４（Ｍ＋１）。
【０５８８】製造例２６５
【化５４５】 実施例パート１製造例８の生成物（１.０ｇ，１.７mmol）、３,５−ジメチル ピペリジン（０.２３ｍL，１.７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ ０.２６ｇ，１.９mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド（０.４ｇ，１.９mmol）、ジメチルホルムアミド（８０ｍL）を、 製造例１９３に記載されているように反応させ、所望の生成物０.９３ｇ（８１ ％）を黄褐色の固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ（ ＦＤ）６７４（Ｍ＋）。
【０５８９】実施例１４８
【化５４６】 製造例２６５の生成物（０.７８ｇ，１.１６mmol）、トリフルオロ酢酸（４ｍ
L）、ジクロロメタン（１２ｍL）を、実施例８６に記載されているように反応さ
せ、所望の生成物０.６３ｇ（８９％）を黄色の固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ
は構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ）５７４（Ｍ＋）； 元素分析（Ｃ32Ｈ41Ｎ6Ｏ4・２.８ＨＣl）： 計算値：Ｃ，５６.７９；Ｈ，６.６７；Ｎ，１２.４２； 実測値：Ｃ，５６.７５；Ｈ，６.７０；Ｎ，１２.１２。
【０５９０】製造例２６６
【化５４７】 実施例パート１製造例８の生成物（１.０ｇ，１.７mmol）、デカヒドロキノリ
ン（０.２６ｍL，１.７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２６ｇ
，１.９mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ ミド（０.４ｇ，１.９mmol）、ジメチルホルムアミド（８０ｍL）を、製造例１ ９３に記載されているように反応させ、所望の生成物１.０ｇ（８３％）を黄褐 色の固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ(ＦＤ）７００
.５（Ｍ＋）； 元素分析（Ｃ39Ｈ52Ｎ6Ｏ6）： 計算値：Ｃ，６６.８４；Ｈ，７.４８；Ｎ，１１.９９； 実測値：Ｃ，６６.６９；Ｈ，７.４８；Ｎ，１２.１５。
【０５９１】実施例１４９
【化５４８】 製造例２６６の生成物（０.９３ｇ，１.３mmol）、トリフルオロ酢酸（４ｍL ）、ジクロロメタン（１２ｍL）を、実施例８６に記載されているように反応さ せ、所望の生成物０.７７ｇ（９３％）を黄色の固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ
は構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ）６００（Ｍ＋）； 元素分析（Ｃ34Ｈ43Ｎ6Ｏ4・２.６ＨＣl）： 計算値：Ｃ，５８.７１；Ｈ，６.７５；Ｎ，１２.０８； 実測値：Ｃ，５８.５４；Ｈ，６.９８；Ｎ，１１.９３。
【０５９２】製造例２６７
【化５４９】 実施例パート１製造例８の生成物（１.０ｇ，１.７mmol）、１,２,３,４−テ トラヒドロイソキノリン（０.２２ｍL，１.７mmol）、１−ヒドロキシベンゾト リアゾール（０.２６ｇ，１.９mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド（０.４ｇ，１.９mmol）、ジメチルホルムアミド（４
０ｍL）を、製造例１９３に記載されているように反応させ、所望の生成物０.９
１ｇ（７７％）を白色の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している ；ＭＳ（ＦＤ）６９４.８（Ｍ＋）。
【０５９３】実施例１５０
【化５５０】 製造例２６７の生成物（０.８８ｇ，１.３mmol）、トリフルオロ酢酸（４ｍL ）、ジクロロメタン（１２ｍL）を、実施例８６に記載されているように反応さ せ、所望の生成物０.８７ｇ（１００％）を白色の固形物として得た。1Ｈ−ＮＭ
Ｒは構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ）５９４.３（Ｍ＋）； 元素分析（Ｃ34Ｈ38Ｎ6Ｏ4・２.５ＨＣl）： 計算値：Ｃ，５９.５４；Ｈ，５.９５；Ｎ，１２.２５； 実測値：Ｃ，５９.３１；Ｈ，６.０２；Ｎ，１２.０６。
【０５９４】製造例２６８
【化５５１】 テトラヒドロフラン２００ｍL中のtert−ブチルカルボニル−アルファ−アミ ノイソ酪酸(１０.０ｇ，５０mmol）およびヨウ化メチル３.６ｍL（５５mmol）の
０℃の撹拌溶液に、水素化ナトリウム４.４ｇ（５５mmol）を加えた。１時間後 、混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、濃縮し
、水に溶解した。水溶液を固形のクエン酸でpＨ＝３.４に酸性化した。酢酸エチ
ルを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。集めた有機の抽出物をブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、所望の生成物１０.８ｇ（１ ００％）を白色の固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ （イオンスプレー）２１８（Ｍ＋１）。
【０５９５】製造例２６９
【化５５２】 ジメチルホルムアミド１００ｍＬ中の、製造例２６８の生成物９.７５ｇ（４ ５.０mmol）、tert−ブチルオキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリン１１.
０ｇ（４５.０mmol）、Ｈunig's塩基２８ｍL（１５７.５mmol）および１−ヒド ロキシベンゾトリアゾール６.８ｇ（４９.５mmol）の０℃の溶液に、１−（３−
（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩９.５ｇ（４ ９.５mmol）を加えた。反応混合物を室温にゆっくりと加温し、一晩撹拌したの ち、濃縮した。残留物を酢酸エチルと水の間に分配し、酢酸エチルで抽出した。
集めた有機の抽出物を０.１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで 洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物を、３％メタノー
ル／クロロホルムを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、
所望の生成物１３.８ｇ（７５％）を黄褐色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは
構造と一致している；ＭＳ（イオンスプレー）４０９.４（Ｍ＋１）； 元素分析（Ｃ21Ｈ32Ｎ2Ｏ6）： 計算値：Ｃ，６１.６０；Ｈ，８.１２；Ｎ，６.８４； 実測値：Ｃ，６１.４５；Ｈ，８.１０；Ｎ，６.８７
【０５９６】製造例２７０
【化５５３】 テトラヒドロフラン１０ｍＬ中の製造例２６９の生成物０.５ｇ（１.２２mmol
）の溶液に、水５ｍL中の水酸化リチウム０.０９ｇ（３.７mmol）の溶液を加え た。反応混合物を２時間撹拌し、１Ｎ塩酸でpＨ＝２.４に酸性化した。水を加え
、混合物を酢酸エチルで抽出した。集めた有機の抽出物をブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して所望の生成物０.４８ｇ（１００％） を透明な油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ（イオン スプレー）３９５.２（Ｍ＋１）； 元素分析（Ｃ20Ｈ30Ｎ2Ｏ6）： 計算値：Ｃ，６０.９０；Ｈ，７.６７；Ｎ，７.１０； 実測値：Ｃ，６１.０４；Ｈ，７.７０；Ｎ，７.３４.
【０５９７】製造例２７１
【化５５４】 製造例１６５の生成物（４.５ｇ，１４.７mmol）、１０％パラジウム炭素（５
.８ｇ）、 テトラヒドロフラン（１２０ｍL）、製造例２７０の生成物（５.８ｇ
，１４.７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２.２ｇ，１６.２mmol ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（３.３ｇ，１６.２mmol）を、実施例６３
に記載されているように反応させ、所望の化合物６.５５ｇ（６８％）を黄褐色 の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ（イオンスプレ ー）６５２.４（Ｍ＋１）。
【０５９８】製造例２７２
【化５５５】 製造例２７１の生成物（６.５ｇ，１０.０mmol）、水酸化リチウム（０.３ｇ ，１２.０mmol）、ジオキサン（１００ｍL）、水（５０ｍL）を、実施例６３に 記載されているように反応させ、所望の生成物６.２４ｇ（１００％）を黄褐色 の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ（イオンスプレ ー）６２４.４（Ｍ＋１）； 元素分析（Ｃ43Ｈ41Ｎ5Ｏ8）： 計算値：Ｃ，６１.６２；Ｈ，６.６３；Ｎ，１１.２３； 実測値：Ｃ，６１.３４；Ｈ，６.６８；Ｎ，１１.３３。
【０５９９】製造例２７３
【化５５６】 製造例２７２の生成物（６.１ｇ，１.０mmol）、４−メチルピペリジン（１. ２ｍL，１.０mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１.５ｇ，１.１mmol
）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（２.３ｇ，１.１mmol）、ジメチルホルム
アミド（９０ｍL）を、実施例６３に記載されているように反応させ、所望の生 成物６.１８ｇ（８８％）を黄褐色の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一
致している；ＭＳ（イオンスプレー）７０５.６（Ｍ＋１）； 元素分析（Ｃ38Ｈ52Ｎ6Ｏ7）： 計算値：Ｃ，６４.７５；Ｈ，７.４４；Ｎ，１１.９２； 実測値：Ｃ，６４.６３；Ｈ，７.３９；Ｎ，１１.９９。
【０６００】実施例１５１および１５２
【化５５７】 製造例２７３の生成物（５.６５ｇ，８.０mmol）、トリフルオロ酢酸（１６ｍ
L）、ジクロロメタン（４０ｍL）を、実施例６３に記載されているように反応さ
せ、所望の生成物４.０８ｇ（８５％）を遊離塩基として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構
造と一致している；ＭＳ（イオンスプレー）６０５.４（Ｍ＋１）； 元素分析（Ｃ33Ｈ44Ｎ6Ｏ5）： 計算値：Ｃ，６５.５４；Ｈ，７.３３；Ｎ，１３.９０； 実測値：Ｃ，６５.３０；Ｈ，７.５４；Ｎ，１３.９３. キラルＨＰＬＣによるジアステレオマー（３.５ｇ，５.８mmol）の分割により各
異性体を得、これを各々ジエチルエーテル中の塩酸飽和溶液で処理して所望の生
成物を得た： 実施例１５１（異性体１）：１.４ｇ（３６％）;1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致して いる；ｔR＝６.５０分；ＭＳ（イオンスプレー）６０５.１（Ｍ＋１）； 元素分析（Ｃ33Ｈ44Ｎ6Ｏ5・２.４ＨＣl）： 計算値：Ｃ，５７.２６；Ｈ，６.７６；Ｎ，１２.１４； 実測値：Ｃ，５７.３０；Ｈ，６.６７；Ｎ，１２.００。 実施例１５２（異性体２）：１.４３ｇ（３６％）；1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致し
ている；ｔR＝７.９１分；ＭＳ（イオンスプレー）６０５.１（Ｍ＋１）； 元素分析（Ｃ33Ｈ44Ｎ6Ｏ5・２.２ＨＣl）： 計算値：Ｃ，５７.８７；Ｈ，６.８０；Ｎ，１２.２７； 実測値：Ｃ，５７.７１；Ｈ，６.８４；Ｎ，１２.０９。
【０６０１】製造例２７４
【化５５８】 無水エタノール１００ｍL中の５−フェニル吉草酸１９.５５ｇ（１１０mmol）
の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸２.０ｇ（１０.４mmol）を加えた。混合物を
一晩還流温度に加熱し、室温に冷却し、濃縮した。残留物を、２０％酢酸エチル
／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所望の
生成物２１.３ｇ（９４％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一
致している；ＭＳ（ＦＤ）２０６（Ｍ＋）； 元素分析（Ｃ12Ｈ18Ｏ2）： 計算値：Ｃ，７５.６９；Ｈ，８.８１； 実測値：Ｃ，７５.６９；Ｈ，８.９１。
【０６０２】製造例２７５
【化５５９】 テトラヒドロフラン２５０ｍL中のジイソプロピルアミン１１.５ｍL（８０ mm
L）の−７８℃の溶液に、１.０Ｍｎ−ブチルリチウム５０.０ｍLを滴加した。−
７８℃で２０分撹拌したのち、トリメチルシリルクロリド１５.０ｍL（１１６mm
ol）、次いでテトラヒドロフラン５０ｍL中の製造例２７４の生成物（１５.０ｇ
，７２.５mmol）の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、 濃縮した。エチレングリコールジメチルエーテル５００ｍL中の得られた白色の 固形物の−７８℃のスラリーに、Ｎ−ブロモサクシンイミド１３.５ｇ（７６.１
mmol）を加えた。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌したのち、水でクエンチし
、酢酸エチルで抽出した。集めた有機の抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物を２.５％酢酸エチル／ヘキサンを用 いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所望の生成物１４.８ｇ（７２％） を黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ） ２８４,２８６（Ｍ＋）。
【０６０３】製造例２７６
【化５６０】 ジメチルホルムアミド３００ｍL中の水素化ナトリウム２.４ｇ（６０mmol）の
０℃のスラリーに、４−ニトロイミダゾール６.８ｇ（６０mmol）を加えた。０ ℃で２０分撹拌したのち、ジメチルホルムアミド３０ｍL中の製造例２７５の生 成物の溶液１４.１ｇ（５０mmol）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、室温に ゆっくりと加温し、濃縮した。残留物を酢酸エチルと水の間に分配し、酢酸エチ
ルで抽出した。集めた有機の抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過して濃縮した。得られた残留物を、クロロホルムを溶離液として用いる
シリカゲルクロマトグラフィーに付し、所望の生成物１２.７ｇ（７１％）を橙 色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ）３１ ７（Ｍ＋）； 元素分析（Ｃ16Ｈ19Ｎ3Ｏ4）： 計算値：Ｃ，６０.５６；Ｈ，６.０４；Ｎ，１３.２４； 実測値：Ｃ，６０.７８；Ｈ，６.０９；Ｎ，１２.９８
【０６０４】製造例２７７
【化５６１】 テトラヒドロフラン６０ｍL中の製造例２７６の生成物１２.２ｇ（３８.４mmo
l）の溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム４０ｍLを加えた。混合物を室温で１時間撹
拌した後、５Ｎ塩酸でpＨ＝３に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。集めた有機 の抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、所望
の生成物９.３ｇ（８４％）を橙色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一
致している；ＭＳ（ＦＤ）２９０（Ｍ＋）。
【０６０５】製造例２７８
【化５６２】 ジメチルホルムアミド２００ｍL中の、製造例２７７の生成物９.０ｇ（３１mm
ol）、ピロリジン２.６ｍL（３１mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル４.６ｇ（３４.１mmol）の溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド７.０ｇ （３４.１mmol）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌した後、減圧濃縮した 。残留物を酢酸エチルと水の間に分配し、酢酸エチルで抽出した。集めた有機の
抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留
物を５％メタノール／クロロホルムを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付し、所望の生成物１０.３ｇ（９７％）を黄褐色の油状物として得 た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ）３１２（Ｍ＋）。
【０６０６】 製造例２７８Ａ
【化５６３】 ジオキサン２０ｍL中の１０％パラジウム炭素０.８ｇのスラリーに、ジオキサ
ン２０ｍL中の製造例２７８の生成物０.８ｇ（３.５mmol）の溶液を加えた。混 合物を４０ psiの水素で３時間水素化し、セライトで濾過した。この溶液に製造
例１ｄの生成物１.２ｇ（５.８mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０. ５２ｇ（３.８５mmol）およびジシクロヘキシルカルボジイミド０.８ｇ（３.８ ５mmol）を加えた。反応物を一晩室温で撹拌し、濾過して濃縮した。残留物を酢
酸エチルと水の間に分配し、酢酸エチルで抽出した。集めた有機の抽出物をブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。得られた残留物を
２.５％メタノール／クロロホルムを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグ ラフィーに付し、所望の生成物０.６５ｇ（１６％）を赤色の泡状物として得た 。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ）６７４（Ｍ＋）。
【０６０７】実施例１５３
【化５６４】 ジクロロメタン２４ｍL中の製造例２７８Ａの生成物０.５５ｇ（０.８mmol） の溶液に、トリフルオロ酢酸８ｍLを加えた。反応混合物を２時間撹拌し、炭酸 ナトリウム水溶液でクエンチし、クロロホルムで抽出した。集めた有機の抽出物
をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。酢酸エチル
中の残留物の溶液にエーテル／塩酸を加えた。得られたスラリーを濃縮して所望
の生成物０.４７ｇ（９４％）を黄褐色の固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造
と一致している；ＭＳ（ＦＤ）５７３.９（Ｍ＋）； 元素分析（Ｃ32Ｈ42Ｎ6Ｏ4・０.２ＨＣl）： 計算値：Ｃ，５９.３５；Ｈ，６.８５；Ｎ，１２.９８； 実測値：Ｃ，５９.０４；Ｈ，６.９６；Ｎ，１２.５２。
【０６０８】製造例２７９
【化５６５】 ジクロロメタン３００ｍL中のヒドロ桂皮酸１２.３５ｇ（８２.２mmol）の溶 液に臭素４.２ｍL（８２.２mmol）を滴加した。反応混合物に光を１５分照射し た後、さらに１５分撹拌し、濃縮した。残留物をエーテル／ヘキサン中で粉砕し
て、所望の生成物１４.７ｇ（７８％）を白色の固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ
は構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ）２２８, ２３０（Ｍ＋）； 元素分析（Ｃ9Ｈ9Ｏ2Ｂｒ）： 計算値：Ｃ，４７.１９；Ｈ，３.９６； 実測値：Ｃ，４７.２８；Ｈ，４.０２。
【０６０９】製造例２８０
【化５６６】 ジメチルホルムアミド５０ｍL中の水素化ナトリウム１.１ｇ（２７.３mmol） の０℃のスラリーに４−ニトロイミダゾール３.１ｇ（２７.３mmol）を加えた。
得られた混合物を２０分撹拌した後、製造例２７９の生成物３.０ｇ（１３.０mm
ol）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温に加温しながら一晩撹拌したのち、
濃縮した。残留物を酢酸エチルと１Ｎ塩酸の間に分配し、１Ｎ水酸化ナトリウム
でpＨ＝３.０２に塩基性化した。水層を酢酸エチルで抽出した。集めた有機の抽
出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物
をシリカパッドに吸着させ、１０−４０％メタノール／クロロホルムのグラジェ
ントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所望の生成物０.５５ｇ（ １４.４％）を白色の固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している；Ｍ
Ｓ（ＦＤ）２６１（Ｍ＋）。
【０６１０】製造例２８１
【化５６７】 ジメチルホルムアミド２００ｍL中の、製造例２８０の生成物２.４ｇ（９.３m
mol）、ピロリジン０.７７ｍL（９.３mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール１.６ｇ（１０.２mmol）の溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド２. １ｇ（１０.２mmol）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌した後、減圧濃縮 した。残留物を酢酸エチルと水の間に分配し、酢酸エチルで抽出した。集めた有
機の抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。
残留物を２.５％メタノール／クロロホルムを溶離液として用いるシリカゲルク ロマトグラフィーに付し、所望の生成物０.８４ｇ（２９％）を白色の泡状物と して得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ）３１４（Ｍ＋）。
【０６１１】製造例２８２
【化５６８】 酢酸エチル３０ｍL中の１０％パラジウム炭素０.７ｇのスラリーに、酢酸エチ
ル３０ｍL、テトラヒドロフラン６０ｍLおよびエタノール６０ｍL中の、製造例 ２８１の生成物０.８ｇ（２.５mmol）の溶液を加えた。混合物を４０ psiの水素
で１時間水素化し、セライトで濾過し、濃縮した。残留物をジメチルホルムアミ
ド６０ｍLに溶解した。この溶液に製造例１ｄの生成物０.９５ｇ（２.５mmol） 、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０.３７ｇ（２.７５mmol）およびジシクロ
ヘキシルカルボジイミド０.５７ｇ（２.７５mmol）を加えた。反応物を一晩室温
で撹拌し、濾過して濃縮した。残留物を酢酸エチルと水の間に分配し、酢酸エチ
ルで抽出した。集めた有機の抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過して濃縮した。得られた残留物を２.５％メタノール／クロロホルムを 溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所望の生成物０.３ ２ｇ（２０％）を黄褐色の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致してい る；ＭＳ（ＦＤ）６４６.３（Ｍ＋）。
【０６１２】実施例１５４
【化５６９】 ジクロロメタン１２ｍL中の製造例２８２の生成物０.２５ｇ（０.３８mmol） の溶液に、トリフルオロ酢酸４ｍLを加えた。反応混合物を２時間撹拌し、炭酸 ナトリウム水溶液でクエンチし、クロロホルムで抽出した。集めた有機の抽出物
をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。酢酸エチル
２０ｍL中の残留物の溶液に、エーテル塩酸４０ｍLを加えた。得られたスラリー
を濃縮して所望の生成物０.２２ｇ（９６％）を黄褐色の固形物として得た。1Ｈ
−ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ（high res）Ｃ30Ｈ39Ｎ6Ｏ4の計算値：５
４７.３０３３；実測値：５４７.３０３７。
【０６１３】製造例２８３
【化５７０】 ジメチルホルムアミド４００ｍL中の、水素化ナトリウム６.７２ｇ（１６８mm
ol）の０℃のスラリーに、４−ニトロイミダゾール１９.０ｇ（１６８mmol）を 加えた。得られたスラリーを２０分間撹拌した後、ジメチルホルムアミド１０ｍ
L中の３−ブロモプロピオン酸エチル２５ｇ（１４０mmol）の溶液を滴加した。 反応混合物を室温にゆっくりと加温しながら一晩撹拌した後、濃縮した。残留物
を酢酸エチルの間に分配し、酢酸エチルで抽出した。集めた有機の抽出物をブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をシリカパ
ッドに吸着させ、２０−７０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジェントを用いるシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、所望の生成物２２.７１ｇ（７６％）を黄 色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ）２１ ３（Ｍ＋）； 元素分析（Ｃ8Ｈ11Ｎ3Ｏ4）： 計算値：Ｃ，４５.０７；Ｈ，５.２０；Ｎ，１９.７１； 実測値：Ｃ，４５.０８；Ｈ，５.１８；Ｎ，１９.４２
【０６１４】製造例２８４
【化５７１】 テトラヒドロフラン１００ｍLおよびエタノール１００ｍL中の製造例２８３の
生成物２２.４６ｇ（１００mmol）の溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム１００ｍLを
加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、５Ｎの塩酸でpＨ＝２.５に酸性化し
、酢酸エチルで抽出した。集めた有機の抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過して濃縮し、所望の生成物７.８ｇ（４２％）を橙色の油状 物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ）１８５（Ｍ＋ ）。
【０６１５】製造例２８５
【化５７２】 ジメチルホルムアミド５０ｍL中の、製造例２８４の生成物５.３ｇ（２９mmol
）、ピロリジン２.４ｍL（２９mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
４.３ｇ（３２mmol）の溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド６.６ｇ（３２
mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧濃縮した。残留物を
酢酸エチルと水の間に分配し、酢酸エチルで抽出した。集めた有機の抽出物をブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をシリカ
パッドに吸着させ、２.５〜５％メタノール／クロロホルムのグラジェントを溶 離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所望の生成物０.６９ ｇ（１０％）を黄色の固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している； ＭＳ（ＦＤ）２３８（Ｍ＋）； 元素分析（Ｃ10Ｈ14Ｎ4Ｏ3）： 計算値：Ｃ，５０.４１；Ｈ，５.９２；Ｎ，２３.５２； 実測値：Ｃ，５０.５９；Ｈ，５.７５；Ｎ，２３.４７。
【０６１６】製造例２８６
【化５７３】 酢酸エチル１５ｍL中の１０％パラジウム炭素０.６６ｇのスラリーに、ジクロ
ロメタン６ｍLおよびエタノール１５ｍL中の製造例２８５の生成物０.６６ｇ（ ２.８mmol）の溶液を加えた。混合物を４０psiの水素で４０分間水素化し、セラ
イトで濾過し、濃縮した。残留物をジメチルホルムアミド３０ｍLに溶解した。 この溶液に、製造例１ｄの生成物１.１ｇ（２.８mmol）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール０.４２ｇ（３.１mmol）およびジシクロヘキシルカルボジイミド０
.６３ｇ（３.１mmol）を加えた。反応物を一晩室温で撹拌し、濾過し、濃縮した
。残留物を酢酸エチルと水の間に分配し、酢酸エチルで抽出した。集めた有機の
抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。得ら
れた残留物を、クロロホルム〜３％メタノール／クロロホルムのグラジェントを
溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所望の生成物０.６ ７ｇ（４２％）を黄褐色の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致してい る；ＭＳ（ＦＤ）５７０.２（Ｍ＋）； 元素分析（Ｃ29Ｈ42Ｎ6Ｏ6）： 計算値：Ｃ，６１.０３；Ｈ，７.４２；Ｎ，１４.７３； 実測値：Ｃ，６０.９４；Ｈ，７.２６；Ｎ，１４.５５。
【０６１７】実施例１５５
【化５７４】 ジクロロメタン１２ｍL中の製造例２８６の生成物０.６ｇ（１.１mmol）の溶 液にトリフルオロ酢酸４ｍLを加えた。反応混合物を２時間撹拌し、固形の炭酸 ナトリウムでクエンチし、クロロホルムで抽出した。集めた有機の抽出物をブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。酢酸エチル１０ｍ
L中の残留物の溶液にエーテル塩酸１０ｍLを加えた。得られたスラリーを濃縮し
て所望の生成物０.５２ｇ（９４％）を黄褐色の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ
は構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ）４７１（Ｍ＋１）； 元素分析（Ｃ24Ｈ34Ｎ6Ｏ4・２.２５ＨＣl）： 計算値：Ｃ，５２.１６；Ｈ，６.６１；Ｎ，１５.２１； 実測値：Ｃ，５２.４８；６.８７；Ｎ，１４.８１。
【０６１８】製造例２８７
【化５７５】 エチル−４−ブロモブチレート（１８.４ｍL，１５６mmol）、４−ニトロイミ
ダゾール（１７.６ｇ，１３０mmol）、水素化ナトリウム（６.２４ｇ，１５６mm
ol）、ジメチルホルムアミド（４００ｍL）から、製造例２８３に記載のように して所望の生成物２３.４ｇ（８０％）を黄色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ
は構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ）２２７（Ｍ＋）； 元素分析（Ｃ9Ｈ13Ｎ3Ｏ4）： 計算値：Ｃ，４７.５８；Ｈ，５.７７；Ｎ，１８.４９； 実測値：Ｃ，４７.４８；Ｈ，５.５０；Ｎ，１８.３０。
【０６１９】製造例２８８
【化５７６】 製造例２８７の生成物（２２.８４ｇ，１００mmol）、５Ｎ水酸化ナトリウム （１００ｍL）、テトラヒドロフラン（１００ｍL）、エタノール（１００ｍL） を、製造例２８４に記載のように反応させて、所望の生成物９.８ｇ（５０％） を橙色の固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ） ２００.１（Ｍ＋）； 元素分析（Ｃ7Ｈ9Ｎ3Ｏ4）： 計算値：Ｃ，４２.２２；Ｈ，４.５６；Ｎ，２１.１０； 実測値：Ｃ，４１.９７；Ｈ，４.６３；Ｎ，２１.０４。
【０６２０】製造例２８９
【化５７７】 製造例２８８の生成物（４.８７ｇ，２５mmol）、ピロリジン（２.４ｍL，２ ５mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３.７ｇ，２７.５mmol）、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（５.６ｇ，２７.５mmol）、ジメチルホルムアミド
（５０ｍL）を、製造例２８５に記載されているように反応させ、所望の生成物 ０.６５ｇ（１１％）を黄褐色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致し
ている；ＭＳ（ＦＤ）２５２（Ｍ＋）； 元素分析（Ｃ11Ｈ16Ｎ4Ｏ3）： 計算値：Ｃ，５２.３７；Ｈ，６.３９；Ｎ，２２.２１； 実測値：Ｃ，５２.５９；Ｈ，６.５０；Ｎ，２２.４４.
【０６２１】製造例２９０
【化５７８】 製造例２８９の生成物（０.６ｇ，２.４mmol）、１０％パラジウム炭素（０. ３ｇ）, ジクロロメタン（６ｍL）、酢酸エチル（２０ｍL）、無水エタノール（
２０ｍL）、３８６９７９（０.９１ｇ，２.４mmol）、１−ヒドロキシベンゾト リアゾール（０.３６ｇ，２.６４mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０
.５４ｇ，２.６４mmol）、ジメチルホルムアミド（４０ｍL）を、製造例２８６ に記載のように反応させ、所望の生成物 ０.６９ｇ（５０％）を黄褐色の油状物
として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ）５８５.４（Ｍ＋
）； 元素分析（Ｃ30Ｈ44Ｎ6Ｏ6）： 計算値：Ｃ，６１.６３；Ｈ，７.５８；Ｎ，１４.３７； 実測値：Ｃ，６１.３５；Ｈ，７.５０；Ｎ，１４.３０。
【０６２２】実施例１５６
【化５７９】 製造例２９０の生成物（０.６５ｇ，１.１mmol）、トリフルオロ酢酸（４ｍL ）、ジクロロメタン（１２ｍL）を、実施例１５５に記載のように反応させ、所 望の塩酸塩０.５８ｇ（９８％）を油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致
している；ＭＳ（ＦＤ）４８４（Ｍ＋）； 元素分析（Ｃ25Ｈ36Ｎ6Ｏ4・２.３ＨＣl）： 計算値：Ｃ，５２.８２；Ｈ，６.７９；Ｎ，１４.７８； 実測値：Ｃ，５３.０１；Ｈ，６.８８；Ｎ，１４.４０。
【０６２３】製造例２９１
【化５８０】 エチル−５−ブロモバレレート（２５ｇ，１２０mmol）、４−ニトロイミダゾ
ール（１６.３ｇ，１４４mmol）、水素化ナトリウム（５.８ｇ，１４４ mol）,
ジメチルホルムアミド（４００ｍL）を、製造例２８３に記載のように反応させ て、所望の生成物２１.９ｇ（７５％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ
は構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ）２４１.１（Ｍ＋）； 元素分析（Ｃ10Ｈ15Ｎ3Ｏ4・）： 計算値：Ｃ，４９.７９；Ｈ，６.２７；Ｎ，１７.４２； 実測値：Ｃ，４９.６３；Ｈ，６.１６；Ｎ，１７.２２。
【０６２４】製造例２９２
【化５８１】 製造例２９１の生成物（２１.０８ｇ，８７mmol）、５Ｎ水酸化ナトリウム（ １００ｍL）、テトラヒドロフラン（１００ｍL）、エタノール（１００ｍL）を 、製造例２８４に記載の溶に反応させて、所望の生成物 １１.９ｇ（６４％）を
黄褐色の固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ） ２１４（Ｍ＋）； 元素分析（Ｃ8Ｈ11Ｎ3Ｏ4・）： 計算値：Ｃ，４５.０７；Ｈ，５.２０；Ｎ，１９.７１； 実測値：Ｃ，４４.８９；Ｈ，４.９２；Ｎ，１９.４４。
【０６２５】製造例２９３
【化５８２】 製造例２９２の生成物（９.９ｇ，４６.４mmol）、ピロリジン（４ｍL，４６.
４mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７.０ｇ，５１.０mmol）、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（１０.６ｇ，５１.０mmol）、トリエチルアミン（
３.２３ｍL，４６.４mmol）を、製造例２８５に記載のように反応させ、所望の 生成物８.４ｇ（６９％）を無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致
している；ＭＳ（ＦＤ）２６６（Ｍ＋）； 元素分析（Ｃ12Ｈ18Ｎ4Ｏ3・）： 計算値：Ｃ，５４.１２；Ｈ，６.８１；Ｎ，２１.０４； 実測値：Ｃ，５４.３５；Ｈ，６.９１；Ｎ，２０.９１。
【０６２６】製造例２９４
【化５８３】 製造例２９３の生成物（１.０ｇ，３.８mmol）、１０％パラジウム炭素（０. ５ｇ）、 ジクロロメタン（５ｍL）、酢酸エチル（１０ｍL）、エタノール（２ ０ｍL）、製造例１ｄの生成物（１.４５ｇ，３.８mmol）、１−ヒドロキシベン ゾトリアゾール（０.５６ｇ，４.２mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（
０.８６ｇ，１.１mmol）、ジメチルホルムアミド（４０ｍL）を、製造例２８６ に記載のように反応させて、所望の生成物 ０.８ｇ（３５％）を黄色の油状物と
して得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ）５９８.２（Ｍ＋）
。
【０６２７】実施例１５７
【化５８４】 製造例２９４の生成物（０.７５ｇ，１.２mmol）、トリフルオロ酢酸（４ｍL ）、ジクロロメタン（１２ｍL）を、実施例１５５に記載のようにして反応させ 、塩酸塩としての所望の生成物０.５７ｇ（１００％）を白色の固形物として得 た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ）４９９（Ｍ＋）。
【０６２８】製造例２９５
【化５８５】 Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（６.９ｇ，３７.０mmol）、４−
ニトロイミダゾール（５.０ｇ，４４.０mmol）、水素化ナトリウム（３.２７ｇ ，８０.７mmol）、ジメチルホルムアミド（１５０ｍL）を、製造例２８３に記載
のように反応させ、所望の生成物１.１ｇ（１３％）を黄色の固形物として得た 。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ）２２６.１（Ｍ＋１）； 元素分析（Ｃ9Ｈ14Ｎ4Ｏ3）： 計算値：Ｃ，４７.７８；Ｈ，６.２４；Ｎ，２４.７７； 実測値：Ｃ，４８.０１；Ｈ，６.１３；Ｎ，２４.５６。
【０６２９】製造例２９６
【化５８６】 製造例２９５の生成物（０.６ｇ，２.６mmol）、１０％パラジウム炭素（０. ６ｇ）、酢酸エチル（２０ｍL）、エタノール（１０ｍL）、製造例１ｄの生成物
（１.０ｇ，２.６mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.４ｇ，２.９
mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.６ｇ，２.９mmol）、ジメチルホ
ルムアミド（４０ｍL）を、製造例２８６に記載のように反応させ、所望の生成 物０.３４ｇ（２４％）を黄色の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致し
ている；ＭＳ（ＦＤ）５５８（Ｍ＋１）。
【０６３０】実施例１５８
【化５８７】 製造例２９６の生成物（０.１４ｇ，０.２５mmol）、トリフルオロ酢酸（２ｍ
L）、ジクロロメタン（６ｍL）を、実施例１５５に記載のように反応させ、塩酸
塩としての所望の生成物０.１３ｇ（１００％）を白色の固形物として得た。1Ｈ
−ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ）４５８.２（Ｍ＋）。
【０６３１】製造例２９７
【化５８８】 ジメチルホルムアミド１５０ｍL中の４−ニトロイミダゾール４.６ｇ（４０mm
ol）およびブロモジフェニルメタン１０.０ｇ（４０mmol）の溶液に、炭酸カリ ウム１６.６ｇ（１２０mmol）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、濾過 して濃縮した。残留物を酢酸エチルと水の間に分配し、酢酸エチルで抽出した。
集めた有機の抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃
縮した。得られた粗製物をシリカパッドに吸着させ、２５〜６０％酢酸エチル／
ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所望の生
成物３.２ｇ（２７％）を透明な油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致し
ている；ＭＳ（イオンスプレー）２８０（Ｍ＋１）。
【０６３２】製造例２９８
【化５８９】 テトラヒドロフラン３０ｍL中の１０％パラジウム炭素０.８ｇのスラリーに、
テトラヒドロフラン４０ｍL中の製造例２９７の生成物１.２ｇ（４.３mmol）の 溶液を加えた。混合物を４０ psiの水素で１時間水素化し、セライトで濾過した
。この溶液に、実施例パート１製造例４の生成物１.６４ｇ（４.３mmol）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール０.７ｇ（４.７mmol）およびジシクロヘキシルカ
ルボジイミド１.０４ｇ（４.７mmol）を加えた。反応物を一晩室温で撹拌し、濾
過して濃縮した。得られた残留物を４％メタノール／クロロホルムを溶離液とし
て用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所望の生成物１.５７ｇ（６０ ％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ（イオンスプレー）６１ ２.４（Ｍ＋１）； 元素分析（Ｃ35Ｈ41Ｎ5Ｏ5）： 計算値：Ｃ，６８.７２；Ｈ，６.７６；Ｎ，１１.４５； 実測値：Ｃ，６８.４４；Ｈ，６.７２；Ｎ，１１.１５。
【０６３３】実施例１５９
【化５９０】 ジクロロメタン６ｍL中の製造例２９８の生成物０.５６ｇ（０.９１mmol）の 溶液に、トリフルオロ酢酸２ｍLを加えた。反応混合物を２.５時間撹拌した後、
飽和炭酸ナトリウムの溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。集めた有機の抽出
物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。所望の生
成物を酢酸エチル／ヘキサンで粉砕し、所望の生成物０.４５ｇ（９６％）を黄 褐色の固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ（イオンス プレー）５１２.６（Ｍ＋１）； 元素分析（Ｃ30Ｈ33Ｎ5Ｏ3・０.２Ｈ2０）： 計算値：Ｃ，６９.９４；Ｈ，６.５３；Ｎ，１３.５９； 実測値：Ｃ，６９.８８；Ｈ，６.３６；Ｎ，１３.２５。
【０６３４】 製造例２９９
【化５９１】 ０℃のテトラヒドロフラン２００ｍＬ中の４，４’−ジメトキシベンズヒドロ
ル（4,4'-dimethoxybenzhydrol）５．０ｇ（２０mmol）、４−ニトロイミダゾー
ル２．３１ｇ（２０mmol）およびトリフェニルホスフィン５．３ｇ（２０mmol）
の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート５．０ｍＬ（３２mmol）を滴加した
。得られた混合物を室温にまでゆっくりあたため、一晩攪拌し、濃縮した。残留
物を酢酸エチルと水に分配し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をまとめ、ブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカ
床に吸収させ、２０−４０％酢酸エチル／へキサンを溶出剤として用いてシリカ
ゲルクロマトグラフィーした。この得られた残留物を、３％メタノール／クロロ
ホルムを溶出剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーし、所望の生成物４
．９２ｇ（７２％）を黄色油状物として得た。 1H-NMR は構造と一致していた 。 MS (イオンスプレー) 340 (M+1)。 元素分析 C18H17N3O4 .0.3H20 としての 計算値: C, 62.71; H, 5.15; N, 12.19. 実測値: C, 62.48; H, 4.83; N, 11.8
4。
【０６３５】 製造例３００
【化５９２】 製造例２９９の生成物（１．８ｇ、５．３mmol）、１０％パラジウム−炭素（１
．０ｇ）、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）、３８６９７９（２．０ｇ、５．３
mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．８ｇ、５．８３mmol）、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（１．２ｇ、５．８３mmol）を、製造例１５９に記
載のように反応させ、所望の生成物１．３ｇ（３６％）を黄褐色泡沫として得た
。 1H-NMR は構造と一致していた。 MS (イオンスプレー) 672.7 (M+1)。 元素
分析 C37H45N5O7 としての計算値: C, 66.15; H, 6.75; N, 10.43. 実測値: C
, 66.29; H, 6.82; N, 10.63。
【０６３６】 実施例１６０
【化５９３】 製造例３００の生成物（１．２４ｇ、１．８mmol）、トリフルオロ酢酸（２ｍ
Ｌ）、ジクロロメタン（６ｍＬ）を、実施例１５９に記載のように反応させ、シ
リカゲルクロマトグラフィー（５％ メタノール／クロロホルム）し、所望の生 成物０．７３ｇ（６９％）を白色泡沫として得た。 1H-NMR は構造と一致して いた。 MS (イオンスプレー) 572.4 (M+1)。 元素分析 C32H37N5O5 としての計
算値: C, 67.23; H, 6.52; N, 12.25. 実測値: C, 67.05; H, 6.59; N, 11.97 。
【０６３７】 製造例３０１
【化５９４】 ０℃のジメチルホルムアミド３００ｍＬ中の水素化ナトリウム２．６４ｇ（６
６．０mmol）のスラリーに、４−ニトロイミダゾール７．４ｇ（６６．０mmol）
を加えた。０℃で２０分間攪拌した後、デシルブロミド（desyl bromide）１５ ．０ｇ（５５．０mmol）を加えた。反応混合物を６５時間攪拌して、室温にまで
あたため、濃縮した。残留物を酢酸エチルと水に分配し、酢酸エチルで抽出した
。有機抽出物をまとめ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、
濃縮した。溶出剤としてクロロホルムから５％ メタノール／クロロホルムの濃 度勾配を用いて、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーし、所望の生
成物１０．１ｇ（６０％）を黄色油状物として得、これを放置して固化させた。 1H-NMR は構造と一致していた。 MS (イオンスプレー) 307.1 (M+1)。 元素分
析 C17H13N3O3 としての計算値: C, 66.44; H, 4.26; N, 13.67. 実測値: C,
66.31; H, 4.22; N, 13.39。
【０６３８】 製造例３０２
【化５９５】 テトラヒドロフラン２０ｍＬ中の１０％ パラジウム−炭素０．３ｇのスラリ ーに、テトラヒドロフラン２０ｍＬ中の製造例３０１の生成物０．８ｇ（２．６
mmol）の溶液を加えた。この混合物を４０ｐｓｉの水素で１時間水素化し、セラ
イトを通してろ過した。この溶液に製造例１ｄの生成物１．０ｇ（２．６mmol）
、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．４ｇ（２．９mmol）およびジシクロヘ
キシルカルボジイミド０．６ｇ（２．９mmol）を加えた。この反応物を一晩室温
で攪拌し、ろ過し、濃縮した。得られた残留物を、溶出剤としてクロロホルムか
ら５％ メタノール／クロロホルムの濃度勾配を用いてシリカゲルクロマトグラ フィーし、所望の生成物１．３ｇ（７６％）を得た。 1H-NMR は構造と一致し ていた。 MS (FD) 639.4 (M+)。 元素分析 C36H41N5O6 としての計算値: C, 65
.74; H, 6.59; N, 10.65. 実測値: C, 65.91; H, 6.21; N, 10.67。
【０６３９】 実施例１６１
【化５９６】 ジクロロメタン１２ｍＬ中の製造例３０２の生成物１．０ｇ（１．５６mmol）
の溶液に、トリフルオロ酢酸４ｍＬを加えた。この反応混合物を１．５時間攪拌
し、次いで固形炭酸ナトリウムでクエンチし、クロロホルムで抽出した。有機抽
出物をまとめ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した
。残留物を酢酸エチルに溶解させ、エーテル性塩酸（ether hydrochloric acid ）を加えた。混合物を濃縮し、所望の生成物０．６８ｇ（７１％）を黄褐色固形
物として得た。 1H-NMR は構造と一致していた。 MS (FD) 539 (M+)。 元素分 析 C31H33N5O4 .2HCl としての計算値: C, 60.78; H, 5.76; N, 11.43. 実測値
: C, 60.51; H, 5.84; N, 11.12。
【０６４０】 製造例３０３
【化５９７】 ０℃の四塩化炭素２００ｍＬ中のデスオキシアニソイン（desoxyanisoin）２ ０ｇ（７８mmol）のスラリーに、臭素４ｍＬ（７８mmol）を３０分かけて滴加し
た。この反応混合物を室温にまでゆっくりあたためながら、一晩攪拌し、次いで
濃縮した。残留物をシリカ床に吸収させ、濃度勾配１０−３０％の酢酸エチル／
ヘキサンを溶出剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーし、所望の生成物
１８ｇ（６９％）を白色固形物として得た。 1H-NMR は構造と一致していた。
MS (イオンスプレー) 335, 337 (M+1)。
【０６４１】 製造例３０４
【化５９８】 製造例３０３の生成物（７．０ｇ、２０．０mmol）、４−ニトロイミダゾール
（２．３４ｇ、２０．０mmol）、水素化ナトリウム（１．０ｇ、２４．０mmol）
、ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を、製造例３０１に記載のように反応さ
せた。粗製の物質をシリカ床に吸収させ、濃度勾配３０−８０％の酢酸エチル／
へキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーし、所望の生成物２．８ｇ（３
８％）を黄褐色泡沫として得た。 1H-NMR は構造と一致していた。 MS (イオン
スプレー) 366.1 (M+1)。 元素分析 C19H17N3O5 としての計算値: C, 62.12; H
, 4.66; N, 11.44. 実測値: C, 62.05; H, 4.55; N, 11.57。
【０６４２】 製造例３０５
【化５９９】 製造例３０４の生成物（１．５ｇ、４．１mmol）、１０％ パラジウム−炭素 （１．０ｇ）、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、製造例１ｄの生成物（１．５
６ｇ、４．１mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６１ｇ、４．５
１mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．９３ｇ、４．５１mmol）を、
製造例３０２に記載のように反応させた。３％ メタノール／クロロホルムを溶 出剤として用いて残留物をシリカゲルクロマトグラフィーし、所望の生成物１．
９５ｇ（６８％）を黄褐色泡沫として得た。 1H-NMR は構造と一致していた。
MS (イオンスプレー) 700.8 (M+1)。 元素分析 C38H45N5O8 としての計算値: C
, 65.22; H, 6.48; N, 10.01. 実測値: C, 65.05; H, 6.20; N, 10.25。
【０６４３】 実施例１６２および１６３
【化６００】 製造例３０５の生成物（１．８５ｇ、２．６mmol）、トリフルオロ酢酸（１０
ｍＬ）、ジクロロメタン（２４ｍＬ）を、実施例１６１に記載のように反応させ
、所望の生成物１．５６ｇ（８８％）を塩酸塩として得た。 1H-NMR は構造と 一致していた。 MS (イオンスプレー) 599.2 (M+1)。 元素分析 C33H37N5O6 .2H
Cl: C, 58.93; H, 5.84; N, 10.41. 実測値: C, 59.05; H, 5.87; N, 10.43。 キラルＨＰＬＣ（chiral HPLC）によってジアステレオマー（０．２１ｇ、０． ３８mmol）を分離し、それぞれの異性体を得、これを、ジエチルエーテル中の塩
酸飽和溶液で個々に処理し、所望の生成物を得た。 実施例１６２ (異性体 1) 0.104 g (40%)。 1H-NMR は構造と一致していた。
tR = 9.45 分。 MS (イオンスプレー) 600.3 (M+1)。 元素分析 C33H37N5O6 .2H
Cl としての計算値: C, 58.93; H, 5.84; N, 10.41. 実測値: C, 58.66; H, 5.
80; N, 10.20。 実施例１６３ (異性体 2) 0.066 g (25%)。 1H-NMR は構造と一致していた。
tR = 12.93 分。 MS (イオンスプレー) 600.3 (M+1); 元素分析 C33H37N5O6 .2.
3HCl としての計算値: C, 57.99; H, 5.80; N, 10.25. 実測値: C, 57.94; H,
5.80; N, 10.12。
【０６４４】 製造例３０６
【化６０１】 氷酢酸３０ｍＬ中の４−ニトロイミダゾール１０．０ｇ（８９mmol）のスラリ
ーに、硝酸ガス１０ｍＬをゆっくり加えた。温度を５０℃以下に保つような割合
で、この混合物に無水酢酸２０ｍＬを加えた。この反応混合物を１時間攪拌した
後、氷／水３００ｇに注いだ。白色固形物が３０分間にわたって沈殿した。この
固形物をろ過し、乾燥して所望の生成物６．８ｇを得た。このろ液をジクロロメ
タンで抽出した。有機抽出物をまとめ、飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し
、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、所望の白色固形物をさら
に５．１ｇ得、所望の生成物を総量１１．９ｇ（８５％）得た。 1H-NMR は構 造と一致していた。 MS (FD) 159 (M+)。 元素分析 C3H2N4O4 .0.3H20 としての
計算値: C, 22.04; H, 1.60; N, 34.27. 実測値: C, 22.35; H, 1.52; N, 33.8
7。
【０６４５】 製造例３０７
【化６０２】 ０℃のメタノール２０ｍＬおよび水２０ｍＬ中の９−アミノフルオレン塩酸塩
２．１ｇ（１０．０mmol）のスラリーに、重炭酸ナトリウム０．８ｇ（１０．０
mmol）を加えた。０℃で１０分間攪拌した後、製造例３０６の生成物１．５ｇ（
１０．０mmol）を加えた。この反応混合物を一晩攪拌し、室温にまでゆっくりあ
たため、次いで濃縮した。残留物を酢酸エチルと水に分配し、酢酸エチルで抽出
した。有機抽出物をまとめ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
した。残留物をシリカ床に吸収させ、濃度勾配２５−８０％の酢酸エチル／ヘキ
サンを溶出剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーし、所望の生成物２．
３９ｇ（８８％）を黄褐色固形物として得た。 1H-NMR は構造と一致していた 。 MS (イオンスプレー) 276.2 (M+1)。 元素分析 C16H11N3O2 としての計算値
: C, 69.31; H, 4.00; N, 15.15. 実測値: C, 69.53; H, 4.08; N, 14.93。
【０６４６】 製造例３０８
【化６０３】 テトラヒドロフラン３０ｍＬ中の１０％ パラジウム−炭素０．９５ｇのスラ リーに、テトラヒドロフラン３０ｍＬ中の製造例３０７の生成物１．１ｇ（４．
０mmol）の溶液を加えた。この混合物を４０ｐｓｉの水素で１時間水素化し、セ
ライトを通してろ過した。この溶液に製造例１ｄの生成物１．５ｇ（４．０mmol
）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．６ｇ（４．４mmol）およびジシクロ
ヘキシルカルボジイミド０．９ｇ（４．４mmol）を加えた。この反応物を室温で
一晩攪拌し、ろ過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル中でスラリー化し、ろ過し
、水を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をまとめ、ブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残留物を
、５％ メタノール／クロロホルムを溶出剤として用いてシリカゲルクロマトグ ラフィーし、所望の生成物１．１６ｇ（４８％）を得た。 1H-NMR は構造と一 致していた。 MS (イオンスプレー) 610 (M+1)。 元素分析 C35H39N5O5 として
の計算値: C, 68.95; H, 6.59; N, 11.49. 実測値: C, 68.83; H, 6.46; N, 11
.27。
【０６４７】 実施例１６４
【化６０４】 ジクロロメタン６ｍＬ中の製造例３０８の生成物１．１ｇ（１．８mmol）の溶
液に、トリフルオロ酢酸２ｍＬを加えた。この反応混合物を３時間攪拌し、次い
で炭酸ナトリウム飽和溶液に注いだ。この混合物をクロロホルムで抽出した。有
機抽出物をまとめ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮
した。残留物を酢酸エチルに溶解させ、エーテル／塩酸を加えた。この混合物を
濃縮し、所望の生成物０．９ｇ（９０％）を桃色固形物として得た。 1H-NMR は構造と一致していた。 MS (イオンスプレー) 510.4 (M+1)。 元素分析 C30H3 1 N5O3 .2HCl としての計算値: C, 61.86; H, 5.71; N, 12.02. 実測値: C, 61.7
0; H, 5.78; N, 11.86。
【０６４８】 製造例３０９
【化６０５】 ２，２−ジフェニルエチルアミン（２．５ｇ、１２．７mmol）、重炭酸ナトリ
ウム（１．０７ｇ、１２．７mmol）、製造例３０６の生成物（２．０ｇ、１２．
７mmol）、メタノール（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）を、製造例３０７に記載の
ように反応させ、所望の生成物２．７５ｇ（７４％）を黄褐色固形物として得た
。 1H-NMR は構造と一致していた。 MS (イオンスプレー) 294.2 (M+1)。
【０６４９】 製造例３１０
【化６０６】 製造例３０９の生成物（１．０ｇ、３．４mmol）、１０％ パラジウム−炭素 （１．２ｇ）、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、製造例１ｄの生成物（１．３
ｇ、３．４mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５１ｇ、３．７４
mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．８ｇ、３．７４mmol）を、製造
例３０８のように反応させ、所望の生成物１．４２ｇ（６７％）を黄褐色泡沫と
して得た。 1H-NMR は構造と一致していた。 MS (イオンスプレー) 626.3 (M+1
)。 元素分析 C36H43N5O5 としての計算値: C, 69.10; H, 6.93; N, 11.19. 実測値: C, 68.92; H, 6.70; N, 11.21。
【０６５０】 実施例１６５
【化６０７】 製造例３１０の生成物（１．３７ｇ、２．２mmol）、トリフルオロ酢酸（４ｍ
Ｌ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）を、実施例１６４−４２６７３７に記載のよ
うに反応させ、所望の生成物１．１４ｇ（８７％）を黄褐色固形物として得た。 1H-NMR は構造と一致していた。 MS (イオンスプレー) 526 (M+1)。 元素分析 C31H35N5O3 .2.2HCl としての計算値: C, 61.46; H, 6.19; N, 11.56. 実測値
: C, 61.72; H, 5.95; N, 11.11。
【０６５１】 製造例３１１
【化６０８】 ０℃のメタノール２０ｍＬおよび水１０ｍＬ中の２−アミノインダン塩酸塩２
．０ｇ（１２．７mmol）のスラリーに、重炭酸ナトリウム１．４ｇ（１６．４mm
ol）を加えた。０℃で１０分間攪拌した後、製造例３０６の生成物２．０ｇ（１
２．７mmol）を加えた。この反応混合物を一晩攪拌し、室温にまでゆっくりあた
ため、次いで濃縮した。残留物を酢酸エチルと水に分配し、酢酸エチルで抽出し
た。有機抽出物をまとめ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
た。残留物をシリカ床に吸収させ、濃度勾配５０−８０％の酢酸エチル／ヘキサ
ンを溶出剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーし、所望の生成物１．９
１ｇ（６６％）を黄褐色固形物として得た。 1H-NMR は構造と一致していた。
MS (イオンスプレー) 230.2 (M+1)。 元素分析 C12H11N3O2 としての計算値: C
, 62.88; H, 4.84; N, 18.33. 実測値: C, 63.28; H, 4.90; N, 17.89。
【０６５２】 製造例３１２
【化６０９】 テトラヒドロフラン３０ｍＬ中の１０％ パラジウム−炭素１．３ｇのスラリ ーに、テトラヒドロフラン３０ｍＬ中の製造例３１１の生成物１．２ｇ（５．３
mmol）の溶液を加えた。この混合物を４０ｐｓｉの水素で４０分間水素化し、セ
ライトを通してろ過した。この溶液に、製造例１ｄの生成物２．０ｇ（５．３mm
ol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．８ｇ（５．８mmol）およびジシク
ロヘキシルカルボジイミド１．２ｇ（５．８mmol）を加えた。この反応物を室温
で一晩攪拌し、ろ過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル中でスラリー化し、ろ過
し、水を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をまとめ、ブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残留物
を、３％ メタノール／クロロホルムを溶出剤として用いてシリカゲルクロマト グラフィーし、所望の生成物１．３８ｇ（４８６）を得た。 1H-NMR は構造と 一致していた。 MS (イオンスプレー) 562.4 (M+1)。 元素分析 C31H39N5O5 .0.
1CHCl3 としての計算値: C, 65.12; H, 6.87; N, 12.21. 実測値: C, 65.39; H
, 7.18; N, 11.97。
【０６５３】 実施例１６６
【化６１０】 ジクロロメタン１２ｍＬ中の製造例３１２の生成物１．４ｇ（２．５mmol）の
溶液に、トリフルオロ酢酸４ｍＬを加えた。この反応混合物を２時間攪拌し、次
いで濃縮した。残留物を酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウムに分配し、酢酸エチル
で抽出した。有機抽出物をまとめ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、ろ過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解させ、エーテル性塩酸を加えた
。この混合物を濃縮し、所望の生成物１．２ｇ（９０％）を黄色固形物として得
た。 1H-NMR は構造と一致していた。 MS (イオンスプレー) 462.4 (M+1)。 元
素分析 C26H31N5O3 .2HCl としての計算値: C, 57.99; H, 6.93; N, 12.01. 実
測値: C, 57.87; H, 6.82; N, 12.73。
【０６５４】 製造例３１３
【化６１１】 ０℃のメタノール２０ｍＬおよび水２０ｍＬ中の１−アミノインダン１．２５
ｍＬ（１０．０mmol）のスラリーに、製造例３０６の生成物１．５ｇ（１０．０
mmol）を加えた。この反応混合物を一晩攪拌し、室温にまでゆっくりあたため、
濃縮した。残留物を酢酸エチルと水に分配し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出
物をまとめ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。
残留物をシリカ床に吸収させ、３０−８０％ 酢酸エチル／ヘキサンを溶出剤と して用いてシリカゲルクロマトグラフィーし、所望の生成物１．１３ｇ（４９％
）を黄褐色油状物として得た。 1H-NMR は構造と一致していた。 MS (イオンス
プレー) 230.2 (M+1)。
【０６５５】 製造例３１４
【化６１２】 テトラヒドロフラン２０ｍＬ中の１０％ パラジウム−炭素１．０ｇのスラリ ーに、テトラヒドロフラン２０ｍＬ中の製造例３１３の生成物１．０７ｇ（４．
７mmol）の溶液を加えた。この混合物を４０ｐｓｉの水素で３０分間水素化し、
セライトを通してろ過した。この溶液に製造例１ｄの生成物１．８ｇ（４．７mm
ol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．７ｇ（５．２mmol）およびジシク
ロヘキシルカルボジイミド１．０６ｇ（５．２mmol）を加えた。この反応物を室
温で一晩攪拌し、ろ過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解させ、ろ過し、
次いで水を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をまとめ、
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残留
物を、３％ メタノール／クロロホルムを溶出剤として用いてシリカゲルクロマ トグラフィーし、所望の生成物０．９９ｇ（３８％）を得た。 1H-NMR は構造 と一致していた。 MS (イオンスプレー) 562 (M+1)。 元素分析 C31H39N5O5 と
しての計算値: C, 66.29; H, 7.00; N, 12.47. 実測値: C, 66.05; H, 7.12; N
, 12.58。
【０６５６】 実施例１６７
【化６１３】 ジクロロメタン６ｍＬ中の製造例３１４の生成物０．９７ｇ（１．７mmol）の
溶液に、トリフルオロ酢酸２ｍＬを加えた。この反応混合物を２時間攪拌し、次
いで炭酸ナトリウム飽和溶液に注いだ。この混合物をクロロホルムで抽出した。
有機抽出物をまとめ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃
縮した。残留物を酢酸エチルに溶解させ、ジエチルエーテル中の塩酸飽和溶液を
加えた。得られた混合物を濃縮し、所望の異性体の混合物０．７３ｇ（７６％）
を白色固形物として得た。 1H-NMR は構造と一致していた。 MS (イオンスプレ
ー) 462.4 (M+1)。 元素分析 C26H31N5O3 .2.3HCl としての計算値: C, 57.26;
H, 6.15; N, 12.84. 実測値: C, 57.53; H, 6.04; N, 12.57。
【０６５７】 製造例３１５
【化６１４】 メタノール（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−シ
ス−１−アミノ−２−インダノール（０．９ｇ、６．３mmol）、重炭酸ナトリウ
ム（０．５３ｇ、６．３mmol）、製造例３０６の生成物（１．０ｇ、６．３mmol
）を、製造例３１１に記載のように反応させ、所望の生成物１．０２ｇ（６６％
）を黄褐色泡沫として得た。 1H-NMR は構造と一致していた。 MS (イオンスプ
レー) 246.3 (M+1)。
【０６５８】 製造例３１６
【化６１５】 ジメチルホルムアミド１００ｍＬ中の製造例３１５の生成物２．３３ｇ（９．
５mmol）およびイミダゾール２．０ｇ（３６．９mmol）の溶液に、ｔ−ブチルジ
メチルシリルクロライド１．８６ｇ（１２．３mmol）を加えた。この反応混合物
を室温で一晩攪拌し、次いで濃縮した。残留物を酢酸エチルと水に分配し、酢酸
エチルで抽出した。有機抽出物をまとめ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を、５０％ 酢酸エチル／ヘキサンを溶出剤 として用いてシリカゲルクロマトグラフィーし、所望の生成物３．０７ｇ（９０
％）を黄褐色油状物として得た。 1H-NMR は構造と一致していた。 MS (イオン
スプレー) 360.2 (M+1)。 元素分析 C18H25N3O3Si としての計算値: C, 60.14;
H, 7.01; N, 11.69. 実測値: C, 60.37; H, 6.92; N, 11.43。
【０６５９】 製造例３１７
【化６１６】 製造例３１６の生成物（１．５ｇ、４．２mmol）、１０％ パラジウム−炭素 （１．０ｇ）、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）、製造例１ｄの生成物（１．６
ｇ、４．２mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６３ｇ、４．６mm
ol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．９５ｇ、４．６mmol）を、製造例
３１４に記載のように反応させ、所望の生成物０．７２ｇ（２５％）を赤みがか
った泡沫として得た。 1H-NMR は構造と一致していた。 MS (イオンスプレー)
692.1 (M+1)。 元素分析 C37H53N5O6Si としての計算値: C, 64.34; H, 7.72;
N, 10.12. 実測値: C, 64.14; H, 7.65; N, 10.05。
【０６６０】 実施例１６８
【化６１７】 酢酸中の塩酸飽和溶液１０ｍＬ中の製造例３１７の生成物０．６５ｇ（０．９
４mmol）の溶液を室温で攪拌した。１．５時間後、この溶液を濃縮した。残留物
を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムに分配し、酢酸エチルで抽出した。有機抽
出物をまとめ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物
を、濃度勾配５−１０％のメタノール／クロロホルム／アンモニアを溶出剤とし
て用いてシリカゲルクロマトグラフィーし、所望の生成物を遊離塩基として得た
。得られた泡沫を酢酸エチルに溶解させ、ジエチルエーテル中の塩酸飽和溶液を
加えた。得られたスラリーを濃縮し、所望の生成物０．１８ｇ（３５％）を白色
固形物として得た。 1H-NMR は構造と一致していた。 MS (イオンスプレー) 47
8.3 (M+1)。 元素分析 C26H31N5O4 .2.5HCl としての計算値: C, 47.85; H, 5.5
3; N, 10.73. 実測値: C, 48.08; H, 5.17; N, 10.40。
【０６６１】 製造例３１８
【化６１８】 ０℃のジクロロメタン８０ｍＬ中の製造例３１５の生成物１．７１ｇ（７．０
mmol）およびトリエチルアミン２．２ｍＬ（１５．６mmol）の溶液に、アセチル
クロライド０．９ｍＬ（１２．６ｍＬ）を加えた。この反応混合物を０℃で２．
５時間攪拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。この混合物を酢酸
エチルで抽出した。有機抽出物をまとめ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカ床に吸収させ、濃度勾配３０−８０
％の酢酸エチル／ヘキサンを溶出剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィー
し、所望の生成物１．０６ｇ（５３％）を黄色油状物として得た。 1H-NMR は 構造と一致していた。 MS (イオンスプレー) 288.0 (M+1)。 元素分析 C14H13N 3 O4 としての計算値: C, 58.53; H, 4.56; N, 14.63. 実測値: C, 58.78; H, 4
.58; N, 14.36。
【０６６２】 製造例３１９
【化６１９】 製造例３１８の生成物（１．０ｇ、３．５mmol）、１０％ パラジウム−炭素 （２．０ｇ）、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）、製造例１ｄの生成物（１．３
３ｇ、３．５mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５２ｇ、３．９
mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．８ｇ、３．９mmol）を、製造例
３１４に記載のように反応させ、所望の生成物０．５３ｇ（２５％）を黄褐色泡
沫として得た。 1H-NMR は構造と一致していた。 MS (イオンスプレー) 620.4
(M+1)。 元素分析 C33H41N5O7 .0.15CHCl3 としての計算値: C, 62.44; H, 6.50
; N, 10.98. 実測値: C, 62.42; H, 6.51; N, 11.16。
【０６６３】 実施例１６９
【化６２０】 氷酢酸中の塩酸飽和溶液８ｍＬ中の製造例３１９の生成物０．４３ｇ（０．７
mmol）の溶液を室温で１．５時間攪拌し、次いで濃縮した。残留物をトルエンに
溶解させ、濃縮し、所望の生成物０．２６ｇ（６１％）を黄褐色固形物として得
た。 1H-NMR は構造と一致していた。 MS (イオンスプレー) 520.3 (M+1)。 元
素分析 C28H33N5O5 .2HCl としての計算値: C, 56.76; H, 5.95; N, 11.82. 実
測値: C, 56.87; H, 6.07; N, 11.52。
【０６６４】 製造例３２０
【化６２１】 ジクロロメタン５０ｍＬ中の製造例３１５の生成物１．３６ｇ（５．６mmol）
の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール１．０９ｇ（６．７２mmol）を
加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで４−メチルピペリジン３．
３ｍＬ（２８mmol）を加えた。この反応混合物を一晩攪拌し、０．１Ｎ 塩酸水 溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物
を、溶出剤としてクロロホルムから１％ メタノール／クロロホルムの濃度勾配 を用いてシリカゲルクロマトグラフィーし、所望の生成物１．４ｇ（６７％）を
黄褐色泡沫として得た。 1H-NMR は構造と一致していた。 MS (イオンスプレー
) 371.1 (M+1)。 元素分析 C19H22N4O4 としての計算値: C, 61.61; H, 5.99;
N, 15.13. 実測値: C, 61.95; H, 6.01; N, 14.95。
【０６６５】 製造例３２１
【化６２２】 製造例３２０の生成物（０．８７ｇ、２．３mmol）、１０％ パラジウム−炭 素（２．０ｇ）、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）、製造例１ｄの生成物（０．
９ｇ、２．３mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３５ｇ、２．５
３mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．５２ｇ、２．５３mmol）を、
製造例３１４に記載のように反応させ、所望の生成物０．２３ｇ（１４％）を黄
褐色泡沫として得た。 1H-NMR は構造と一致していた。 MS (イオンスプレー)
703.6 (M+1)。 元素分析 C38H50N6O7 .0.15CHCl3 としての計算値: C, 63.57; H
7.01; N, 11.66. 実測値: C, 63.60; H, 7.32; N, 11.31。
【０６６６】 実施例１７０
【化６２３】 ジクロロメタン６ｍＬ中の製造例３２１の生成物０．２１ｇ（０．３mmol）の
溶液に、トリフルオロ酢酸２ｍＬを加えた。この混合物を室温で４０分間攪拌し
、次いで濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムに分配
し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をまとめ、ブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製の生成物を、１０％ メタノール／ク ロロホルムを溶出剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーした。クロロホ
ルム中の生成物の溶液に、ジエチルエーテル中の塩酸飽和溶液を加えた。このス
ラリーを濃縮し、所望の生成物を白色固形物として得た。 1H-NMR は構造と一 致していた。 MS (イオンスプレー) 603.4 (M+1)。 元素分析 C33H42N6O5 .2.3H
Cl としての計算値: C, 57.73; H, 6.50; N, 12.24. 実測値: C, 57.80; H, 6.
34; N, 12.15。
【０６６７】 製造例３２２
【化６２４】 （１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−インダノール（３．８ｇ、２６．
０mmol）、重炭酸ナトリウム（２．２ｇ、２６．０mmol）、製造例３０６の生成
物（４．０ｇ、２６．０mmol）、メタノール（２８ｍＬ）、水（１２ｍｌ）を、
製造例３１３のように反応させ、所望の生成物４．０ｇ（６３％）を黄褐色泡沫
として得た。 1H-NMR は構造と一致していた。 MS (イオンスプレー) 246.3 (M
+1)。 元素分析 C12H11N3O3 としての計算値: C, 58.77; H, 4.52; N, 17.13. 実測値: c, 58.68; H, 4.48; H, 17.00。
【０６６８】 製造例３２３
【化６２５】 製造例３２２の生成物（２．２ｇ、９．０mmol）、１，１’−カルボニルジイ
ミダゾール（１．７３ｇ、１０．８mmol）、４−メチルピペリジン（５．３ｍＬ
、４５．０mmol）、ジクロロメタン（８０ｍＬ）を、製造例３２０に記載のよう
に反応させ、所望の生成物２．３ｇ（７０％）をオレンジ色泡沫として得た。 1 H-NMR は構造と一致していた。 MS (イオンスプレー) 371.1 (M+1)。 元素分析
C19H22N4O4 .0.15CHCl3 としての計算値: C, 59.23; H, 5.75; N, 14.43. 実 測値: C, 59.38; H, 5.87; N, 14.55。
【０６６９】 製造例３２４
【化６２６】 製造例３２３の生成物（２．２２ｇ、６．０mmol）、１０％ パラジウム−炭 素（３．０ｇ）、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）、製造例１ｄの生成物（２．
３ｇ、６．０mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．９ｇ、６．６mm
ol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．４ｇ、６．６mmol）を、製造例３
１４に記載のように反応させ、所望の生成物１．０ｇ（２４％）を黄褐色泡沫と
して得た。 1H-NMR は構造と一致していた。 MS (イオンスプレー) 703.6 (M+1
)。 元素分析 C38H50N6O7 としての計算値: C, 64.94; H, 7.17; N, 11.96. 実測値: C, 64.81; H, 7.09; N, 11.83。
【０６７０】 実施例１７１
【化６２７】 製造例３２４の生成物（０．９７ｇ、１．４mmol）、トリフルオロ酢酸（４ｍ
Ｌ）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）を、実施例１７０に記載のように反応させ、
所望の生成物０．９５ｇ（１００％）を白色固形物として得た。 1H-NMR は構 造と一致していた。 MS (イオンスプレー) 603.3 (M+1)。 元素分析 C33H42N6O 5 . 2.3HCl としての計算値: C, 57.73; H, 6.50; N, 12.24. 実測値: C, 57.46;
H, 6.53; N, 11.90。
【０６７１】 製造例３２５
【化６２８】 実施例パート４、製造例１に記載のように製造した。 1H-NMR は構造と一致 していた。
【０６７２】 製造例３２６
【化６２９】 実施例パート４、製造例４の生成物（０．４ｇ、１．４mmol）、１０％ パラ ジウム−炭素（０．８ｇ）、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、製造例１ｄの生
成物（０．５３ｇ、１．４mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２
１ｇ、１．５４mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．３２ｇ、１．５
４mmol）を、製造例３１４に記載のように反応させ、所望の生成物０．２５ｇ（
２９％）を黄褐色泡沫として得た。 1H-NMR は構造と一致していた。 MS (イオ
ンスプレー) 620.7 (M+1)。 元素分析 C33H41N5O7 としての計算値: C, 63.96;
H, 6.67; N, 11.30. 実測値: C, 63.91; H, 6.72; N, 11.04。
【０６７３】 実施例１７２
【化６３０】 氷酢酸中の塩酸飽和溶液１０ｍＬ中の製造例３２６の生成物０．２２ｇ（０．
３５mmol）の溶液を室温で２時間攪拌し、次いで濃縮した。残留物をトルエンに
溶解させ、濃縮し、次いでヘキサンでトリチュレートし、所望の生成物０．１８
７ｇ（８９％）を黄褐色固形物として得た。 1H-NMR は構造と一致していた。
MS (イオンスプレー) 520.3 (M+1)。 元素分析 C28H33N5O5 .2HCl としての計算
値: C, 56.76; H, 5.95; N, 11.82. 実測値: C, 56.96; H, 6.06; N, 11.83。
【０６７４】 製造例３２７
【化６３１】 ０℃のメタノール２０ｍＬおよび水１０ｍＬ中のＲ−（−）−２−フェニルグ
リシノール（R-(-)-2-phenylglycinol）２．７５ｇ（２０mmol）の溶液に、重炭
酸ナトリウム１．７ｇ（２０mmol）を加えた。この反応混合物を０℃で２０分間
攪拌し、次いで製造例３０６の生成物３．１６ｇ（２０mmol）を加えた。残留物
をシリカに吸収させ、８０％ 酢酸エチル／へキサンを溶出剤として用いてシリ カゲルクロマトグラフィーし、所望の生成物３．５ｇ（７４％）を無色の油状物
として得た。 1H-NMR は構造と一致していた。 MS (イオンスプレー) 234 (M+1
)。
【０６７５】 製造例３２８
【化６３２】 ０℃のジクロロメタン１５０ｍＬ中の製造例３２７の生成物３．０８ｇ（１３
．０mmol）、トリエチルアミン２．４ｍＬ（１６．９mmol）および４−ジメチル
アミノピリジン０．３ｇ（２．６mmol）の溶液に、無水酢酸１．５ｍＬ（１５．
６mmol）を滴加した。この反応混合物を一晩攪拌し、室温にまでゆっくりあたた
め、次いで濃縮した。残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムに分配し、酢
酸エチルで抽出した。有機抽出物をまとめ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮した。残留物を、８０％ 酢酸エチル／へキサンを溶出剤として 用いてシリカゲルクロマトグラフィーし、所望の生成物３．４ｇ（９５％）を黄
褐色油状物として得た。 1H-NMR は構造と一致していた。 MS (イオンスプレー
) 276.2 (95%)。 元素分析 C13H13N3O4 としての計算値: C, 56.73; H, 4.76;
N, 15.27. 実測値: C, 56.46; H, 4.89; N, 15.17。
【０６７６】 製造例３２９
【化６３３】 テトラヒドロフラン６０ｍＬ中の１０％ パラジウム−炭素４．０ｇのスラリ ーに、テトラヒドロフラン６０ｍＬ中の製造例３２８の生成物３．１ｇ（１１．
３mmol）の溶液を加えた。この混合物を４０ｐｓｉの水素で１．５時間水素化し
、セライトを通してろ過した。この溶液に製造例１ｄの生成物４．３ｇ（１１．
３mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．７ｇ（１２．４mmol）および
ジシクロヘキシルカルボジイミド２．６ｇ（１２．４mmol）を加えた。この反応
物を室温で一晩攪拌し、ろ過し、濃縮した。この反応混合物を一晩攪拌し、ゆっ
くり室温にまであたため、次いで濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解させ、ろ
過し、次いで水を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をま
とめ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られ
た残留物を３％ メタノール／クロロホルムを溶出剤として用いてシリカゲルク ロマトグラフィーし、所望の生成物２．４１ｇ（３５％）を得た。 1H-NMR は 構造と一致していた。 MS (イオンスプレー) 608.3 (M+1)。 元素分析 C32H41N 5 O7 としての計算値: C, 63.25; H, 6.80; N, 11.52. 実測値: C, 63.51; H, 6
.79; N, 11.74。
【０６７７】 実施例１７３
【化６３４】 ジクロロメタン２５ｍＬ中の製造例３２９の生成物２．２ｇ（３．６mmol）の
溶液にトリフルオロ酢酸８ｍＬを加えた。この反応混合物を１時間攪拌し、次い
で濃縮した。残留物をクロロホルムと飽和炭酸ナトリウムに分配し、クロロホル
ムで抽出した。有機抽出物をまとめ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、ろ過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解させ、ジエチルエーテル中の
塩酸飽和溶液を加えた。この混合物を濃縮し、所望の異性体１．７ｇ（８１％）
を白色固形物として得た。 1H-NMR は構造と一致していた。 MS (イオンスプレ
ー) 508.3 (M+1)。 元素分析 C27H31N5O5 .2.3HCl としての計算値: C, 55.00;
H, 5.69; N, 11.89. 実測値: C, 55.06; H, 6.01; N, 11.41。
【０６７８】 製造例３３０
【化６３５】 ジクロロメタン１００ｍＬ中の製造例３２７の生成物３．４５ｇ（１５．０mm
ol）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール３．０ｇ（１８．０mmol）
を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで４−メチルピペリジン８
．９ｍＬ（７５mmol）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで濃
縮した。残留物を酢酸エチルと０．１Ｎ 塩酸水溶液に分配し、０．１Ｎ 塩酸水
溶液で洗浄した。水層をまとめ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をまとめ、
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を、８
０％ 酢酸エチル／へキサンを溶出剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィ ーし、所望の生成物４．４ｇ（８５％）を黄色油状物として得た。 1H-NMR は 構造と一致していた。 MS (イオンスプレー) 359.2 (M+1)。 元素分析 C18H22N 4 O4 .0.3CHCl3 としての計算値: C, 56.46; H, 5.78; N, 14.43. 実測値: C, 56
.81; H, 5.98; N, 14.42。
【０６７９】 製造例３３１
【化６３６】 製造例３３０の生成物（４．２ｇ、mmol）、１０％ パラジウム−炭素（５． ２ｇ）、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）、製造例１ｄの生成物（４．５ｇ、１
１．７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．８ｇ、１２．９mmol）
、ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．７ｇ、１２．９mmol）を製造例３２９
に記載のように反応させ、所望の生成物２．２ｇ（２７％）を黄褐色泡沫として
得た。 1H-NMR は構造と一致していた。 MS (イオンスプレー) 691.3 (M+1)。
元素分析 C37H50N6O7 としての計算値: C, 64.33; H, 7.30; N, 12.17. 実測 値: C, 64.04; H, 7.41; N, 11.88。
【０６８０】 実施例１７４
【化６３７】 製造例３３１の生成物（１．９５ｇ、２．８mmol）、トリフルオロ酢酸（８ｍ
Ｌ）、ジクロロメタン（２５ｍＬ）を、実施例１７３に記載のように反応させ、
所望の生成物１．７ｇ（９０％）を白色固形物として得た。 1H-NMR は構造と 一致していた。 MS (イオンスプレー) 591.6 (M+1)。 元素分析 C32H42N6O5 .2.
4HCl としての計算値: C, 56.67; H, 6.60; N, 12.39. 実測値: C, 56.94; H,
6.63; N, 12.04。
【０６８１】 実施例１７５
【化６３８】 ジクロロメタン１２ｍＬ中の実施例パート１、製造例８の生成物２．５ｇ（４
．１mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸４ｍＬを加えた。この溶液を２時間攪拌
し、次いで濃縮した。残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムに分配し、次
いで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をまとめ、ブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、所望の生成物１．８８ｇ（９０％）を白色
泡沫として得た。 1H-NMR は構造と一致していた。 MS (イオンスプレー) 508.
3 (M+1)。 元素分析 C27H33N5O5 .1H20 としての計算値: C, 61.70; H, 6.71; N
, 13.32. 実測値: C, 61.79; H, 6.25; N, 13.07。
【０６８２】 実施例１７６
【化６３９】 メタノール５０ｍＬ中の実施例１７５−４３８３７７の生成物１．６６ｇ（３
．３mmol）の溶液に、ホウ水素化リチウム０．６ｇを加えた。この反応混合物を
１０分間攪拌し、次いで濃縮した。残留物を酢酸エチルと水に分配し、酢酸エチ
ルで抽出した。有機抽出物をまとめ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、ろ過し、濃縮した。所望の生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、白
色固形物０．９ｇ（５８％）を得た。 1H-NMR は構造と一致していた。 MS (イ
オンスプレー) 466.3 (M+1)。 元素分析 C25H31N5O4 .0.3H20 としての計算値:
C, 63.76; H, 6.76; N, 14.87. 実測値: C, 63.87; H, 6.90; N, 14.77。
【０６８３】 製造例３３２
【化６４０】 ０℃のジクロロメタン３０ｍＬ中の実施例パート１、製造例８の生成物３．０
ｇ（５．２mmol）、Ｎ−メチルモルホリン０．６３ｍＬ（５．７mmol）および４
−ジメチルアミノピリジン２０ｍｇの溶液に、クロロギ酸エチル０．５５ｍＬ（
５．７mmol）を加えた。０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を濃縮乾固した。
残留物を酢酸エチルと１Ｎ ＨＣｌに分配し、酢酸エチルで抽出した。有機物を まとめ、１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、 濃縮乾固した。粗製の物質を、３％ メタノール／クロロホルムを溶出剤として 用いてシリカゲルクロマトグラフィーし、所望の生成物２．７ｇ（８５％）を白
色泡沫として得た。 1H-NMR は構造と一致していた。 MS (イオンスプレー) 60
8.1 (M+1)。 元素分析 C32H41N5O7 としての計算値: C, 63。
【０６８４】 製造例３３３
【化６４１】 ジクロロメタン（６ｍＬ）中の製造例８の生成物（０．４ｇ、０．６９mmol）
、Ｎ−メチルモルホリン（０．０８ｍＬ、０．６９mmol）、クロロギ酸イソブチ
ル（０．１ｍＬ、０．７６mmol）を、製造例３３２に記載のように反応させ、所
望の生成物０．３７ｇ（８４％）を黄褐色泡沫として得た。 1H-NMR は構造と 一致していた。 MS (FD) 635 (M+)。 元素分析 C34H45N5O7 としての計算値: C
, 64.23; H, 7.13; N, 11.02. 実測値: C, 64.15; H, 7.02; N, 10.94。
【０６８５】 実施例１７７
【化６４２】 製造例３３３の生成物（０．３１ｇ、０．５mmol）、トリフルオロ酢酸（２ｍ
Ｌ）、ジクロロメタン（６ｍＬ）を、製造例１７５に記載のように反応させ、所
望の生成物０．２５ｇ（８３％）を黄褐色固形物として得た。 1H-NMR は構造 と一致していた。 MS (FD) 535 (M+)。
【０６８６】 製造例３３４
【化６４３】 実施例パート１、製造例８の生成物（０．６ｇ、１．０mmol）、Ｎ−メチルモ
ルホリン（０．１ｍＬ、１．０mmol）、クロロギ酸フェニル（０．１４ｍＬ、１
．１mmol）、ジクロロメタン（６ｍＬ）を製造例３３２に記載のように反応させ
、所望の異性体の混合物０．４ｇ（６１％）を黄褐色泡沫として得た。 1H-NMR
は構造と一致していた。 MS (FD) 655.3 (M+)。 元素分析 C36H41N5O7 として
の計算値: C, 65.94; H, 6.30; N, 10.68. 実測値: C, 65.64; H, 6.42; N, 10
.43。
【０６８７】実施例１７８
【化６４４】 製造例１７５に記載のように、製造例３３４の生成物(０.３７ｇ，０.５６mmo
l)、トリフルオロ酢酸（２ｍL）、ジクロロメタン（６ｍL）を反応させ、所望の
生成物０.３２ｇ（９１％）を白色の固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致
する。MS (FD) 555 (M+); 元素分析 C3 1H33N5O5・2HClについての計算値: C, 59
.24; H, 5.61; N, 11.14. 測定値: 59.30; H, 5.88; N, 10.97.
【０６８８】製造例３３５
【化６４５】 製造例３３２に記載のように、実施例 パート １の製造例８の生成物（０.４ ｇ，０.６９mmol）、Ｎ-メチルモルホリン（０.０８ｍL，０.６９mmol）、クロ ロギ酸ベンジル（０.１１ｍL，０.７６mmol）、ジクロロメタン(６ｍL)を反応さ
せ、所望の生成物０.３２ｇ（７０％）を白色の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ
は構造と一致する。MS (FD) 669 (M+).
【０６８９】実施例１７９
【化６４６】 製造例１７５に記載のように、製造例３３５の生成物（０.２７ｇ，０.４mmol
）、トリフルオロ酢酸（２ｍL）、ジクロロメタン（６ｍL）を反応させ、所望の
生成物０.２４ｇ（９２％）を黄褐色の固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一
致する。MS (FD) 569 (M+); 元素分析 C32H35N5O5・2HClについての計算値: C,
59.81; H, 5.80; N, 10.90. 測定値: C, 60.05; H, 6.07; N, 10.66.
【０６９０】製造例３３６
【化６４７】 −５℃で、ジメチルホルムアミド（５００ｍL）に攪拌した、鉱油（２６.０ｇ
，０.６mol）中の６０％水素化ナトリウムの懸濁液に、４−ニトロイミダゾール
(７３.５ｇ，０.６５０mol）をゆっくりと添加した。３０分後、ブロモ酢酸エチ ル（１００ｇ，０．５９９mol）を１５分かけて均一に、添加漏斗を用いて添加 した。２４時間後、この溶液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有
機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した後、エーテル中で摩砕し、所望
の生成物６７.１ｇ（５６％）を薄黄色の針状結晶体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは
構造と一致する。MS FD+ =199; 元素分析 C7H9N3O4についての計算値: C, 42.21
; H, 4.55; N, 21.20. (測定値) C, 43.90; H, 4.58; N, 22.02.
【０６９１】製造例３３７
【化６４８】 製造例３３６の生成物を還元およびカップリングしてエステルを得た後、室温
でメタノール(４００ｍｌ)に溶解した。１Ｍ水酸化リチウム（４５.２ｍｌ，４ ５.３ｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。２０分後、この混合物を濃縮し 、１５０ｍLの１０％酢酸／酢酸エチルで希釈し、濃縮し、酢酸エチルで抽出し た。一緒にした有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、所望の物質９
.２６ｇ（８１％）を白色のアモルファス粉末として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と
一致する。MS FD+ =504; 元素分析 C24H33N5O7についての計算値: C, 57.25; H,
6.61; N, 13.91.(測定値) C, 57.04; H, 6.83; N, 14.07.
【０６９２】製造例３３８
【化６４９】 乾燥ジオキサン（５ｍL）中の製造例３３７の生成物（２５０ｍｇｓ，０.４９
mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６７ｍｇｓ，０.５mmol）の 攪拌した溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１０７ｍｇ，０.５２１） を添加した。１５分後、ピペリジン（４９ｍｇ，０.５mmol）を添加した。１８ 時間後、反応混合物をろ過し、濃縮した。ラジアルクロマトグラフィー（４ｍｍ
シリカゲルプレート，６％メタノール／塩化メチレン）で精製し、１０５ｍｇ（
３６％）の白色のアモルファス泡状物を得、さらに精製することなく次の反応に
おいて使用した。
【０６９３】実施例１８０
【化６５０】 ジクロロメタン（５ｍL）中の製造例３３８の生成物（１０５ｍｇ，０.１８mm
ol）の室温で、攪拌した溶液に、アニソール（０.２ｍL）を、続いて、トリフル
オロ酢酸（２ｍL)を添加した。２時間後、反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテ
ルで摩砕し、所望の生成物８６ｍｇ(６７％)を白色のアモルファス固体として得
た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS FD+ =484 ; 元素分析 C25H36N6O4×2ト リフルオロ酢酸についての計算値: C, 48.87; H, 5.38; N, 11.79. (測定値): C
, 48.71; H, 5.30; N, 11.59.
【０６９４】実施例１８１
【化６５１】 製造例３３８に記載のように、製造例３３７の生成物（２５０ｍｇ，０.５mmo
l）および３−メチルピペリジン（４９ｍｇ，０.５mmol）を反応させ、対応する
アミドを得、これを実施例１８０のように脱保護し、所望の生成物を白色のアモ
ルファス固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS FD+ =485; 元素分
析 C2 5H36N6O4×2トリフルオロ酢酸についての計算値: C, 48.87; H, 5.38; N,
11.79. (測定値) C, 48.61; H, 5.25; N, 11.61.
【０６９５】実施例１８２
【化６５２】 製造例３３８に記載のように、製造例３３７の生成物（２５０ｍｇ，０.５mmo
l）および２−メチルピペリジン（４９ｍｇ，０.５mmol）を反応させ、対応する
アミドを得、これを実施例１８０のように脱保護し、所望の生成物を白色のアモ
ルファス固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS FD+ =485; 元素分
析 C2 5H36N6O4×2トリフルオロ酢酸についての計算値: C, 48.87; H, 5.38; N,
11.79. (測定値) C, 48.65; H, 5.39; N, 11.64.
【０６９６】実施例１８３
【化６５３】 製造例３３８に記載のように、製造例３３７の生成物（２５０ｍｇ，０.５mmo
l）および２−メチルピロリジン（４２ｍｇ，０.５mmol）を反応させ、対応する
アミドを得、これを実施例１８０のように脱保護し、所望の生成物を白色のアモ
ルファス固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS FD+ =470; 元素分
析 C24H34N6O4×2トリフルオロ酢酸についての計算値: C, 48.14; H, 5.19; N,
12.03. (測定値) C, 47.21; H, 5.37; N, 11.73.
【０６９７】実施例１８４
【化６５４】 製造例３３８に記載のように、製造例３３７の生成物（２５０ｍｇ，０.５mmo
l）および３−メチルピロリジン（４２ｍｇ，０.５mmol）を反応させ、対応する
アミドを得、これを実施例１８０のように脱保護し、所望の生成物を白色のアモ
ルファス固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS IS+ =471; 元素分
析 C24H34N6O4×2トリフルオロ酢酸についての計算値: C, 48.14; H, 5.19; N,
12.03. (測定値) C, 48.02; H, 5.11; N, 11.83.
【０６９８】実施例１８５
【化６５５】 製造例３３８に記載のように、製造例３３７の生成物（２５０ｍｇ，０.５mmo
l）および４−プロピルピペリジン（６３ｍｇ，０.５mmol）を反応させ、対応す
るアミドを得、これを実施例１８０のように脱保護し、所望の生成物を灰白色の
固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS IS+ =513; 元素分析 C27H4 0 N6O4×2トリフルオロ酢酸についての計算値: C, 50.27; H, 5.72; N, 11.35. (
測定値) C, 52.30; H, 6.37; N, 12.29.
【０６９９】実施例１８６
【化６５６】 製造例３３８に記載のように、製造例３３７の生成物（２５０ｍｇ，０.５mmo
l）およびピペリジン（４９ｍｇ，０.５mmol）を反応させ、対応するアミドを得
、これを実施例１８０のように脱保護し、所望の生成物を灰白色のアモルファス
固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS FD+ =546; 元素分析 C30H3 8 N6O4×2トリフルオロ酢酸についての計算値: C, 48.14; H, 5.19; N, 12.03. (
測定値) C, 48.02; H, 5.11; N, 11.83.
【０７００】実施例１８７
【化６５７】 製造例３３８に記載のように、製造例３３７の生成物（１.７５ｇ，３.４８mm
ol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（７１７ｍｇ，３.４８mmol）、１−ヒ ドロキシベンゾトリアゾール（４７０ｍｇ，３.４８mmol）およびピロリジン（ ０.２９ｍL，３.４８mmol）を反応させ、対応するアミド８７０ｍｇ（４５％） を得、これを実施例１８０のように、アニソール（１ｍL）およびトリフルオロ 酢酸（１０ｍL）を用いて脱保護し、最終生成物５８０ｍｇ（５４％）を黄褐色 のアモルファス固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS IS+ =457;
元素分析 C23H32N6O4×2トリフルオロ酢酸についての計算値: C, 47.37; H, 5.0
1; N, 12.28. (測定値) C, 51.40; H, 5.81; N, 14.34.
【０７０１】実施例１８８
【化６５８】 製造例３３８に記載のように、製造例３３７の生成物（１.７ｇ，３.３８mmol
）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（６９７ｍｇ，３.３８mmol）、１−ヒド ロキシベンゾトリアゾール（４５６ｍｇ，３.３８mmol）、４−(ｐ−フルオロベ
ンゾイル)ピペリジン塩酸塩（８２３ｍｇ，３.３８mmol）およびトリエチルアミ
ン（０.４７ｍL，３.３８mmol）を反応させ、対応するアミド１.９６ｇ（８４％
）を得、これを実施例１８０のように、アニソール（１ｍL）およびトリフルオ ロ酢酸（１０ｍL）を用いて脱保護し、最終生成物１.２８ｇ（５５％）を灰白色
の粉末として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS IS+ =593; 元素分析 C31 H37FN6O5×2トリフルオロ酢酸についての計算値: C, 51.22; H, 4.79; N, 10.24
. (測定値) C, 52.71; H, 5.07; N, 10.92.
【０７０２】実施例１８９
【化６５９】 製造例３３８に記載のように、製造例３３７の生成物（４００ｍｇ，０.７９m
mol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１６４ｍｇ，０.７９mmol）、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（１０７ｍｇ，０.７９mmol）およびシクロヘキシ ルアミン（７８ｍｇ，０.７９mmol）を反応させ、対応するアミド２３４ｍｇ（ ５０％）を得、これを実施例１８０のように、アニソール（０.０５ｍL）および
トリフルオロ酢酸（４ｍL）を用いて脱保護し、最終生成物２２０ｍｇ（７７％ ）を白色のアモルファス固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS IS
+ =485; 元素分析 C2 5H36N6O4×2トリフルオロ酢酸についての計算値: C, 48.88
; H, 5.38; N, 11.79. (測定値) C, 48.70; H, 5.52; N, 11.81.
【０７０３】実施例１９０
【化６６０】 製造例３３８に記載のように、製造例３３７の生成物（４００ｍｇ，０.７９m
mol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１６４ｍｇ，０.７９mmol）、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（１０７ｍｇ，０.７９mmol）および４−ベンジル ピペリジン（１３９ｍｇ，０.７９mmol）を反応させ、対応するアミド１９６ｍ ｇ（６８％）を得、これを実施例１８０のように、アニソール（０.０５ｍL）お
よびトリフルオロ酢酸（４ｍL）を用いて脱保護し、最終生成物１９６ｍｇ（６ ８％）を白色のアモルファス固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。M
S IS+ =561; 元素分析 C31H40N6O4×2トリフルオロ酢酸についての計算値: C, 5
2.37; H, 5.02; N, 10.47. (測定値) C, 52.55; H, 5.33; N, 10.56.
【０７０４】実施例１９１
【化６６１】 製造例３３８に記載のように、製造例３３７の生成物（４００ｍｇ，０.７９m
mol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１６４ｍｇ，０.７９mmol）、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（１０７ｍｇ，０.７９mmol）および４−エチルピ ペリジン（８９ｍｇ，０.７９mmol）を反応させ、対応するアミド２３６ｍｇ（ ５０％）を得、これを実施例１８０のように、アニソール（０.０５ｍL）および
トリフルオロ酢酸（４ｍL）を用いて脱保護し、最終生成物２０４ｍｇ（７１％ ）を白色のアモルファス固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する。MS FD
+ =498; 元素分析 C26H38N6O4×2トリフルオロ酢酸についての計算値: C, 49.59
; H, 5.55; N, 11.57. (測定値) C, 48.77; H, 5.29; N, 11.37.
【０７０５】 実施例１９２
【化６６２】 製造例３３８に記載のように、製造例３３７の生成物（４００ｍｇ、０．７９
mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１６４ｍｇ、０．７９mmol）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０７ｍｇ、０．７９mmol）、４−ベンゾイル
ピペリジン塩酸塩（１７９ｍｇ、０．７９mmol）およびトリエチルアミン（０．
１１ｍＬ、０．７９mmol）を反応させ、対応するアミド１７５ｍｇ（３３％）を
得、実施例１８０に記載のように、アニソール（０．０５ｍＬ）およびトリフル
オロ酢酸（４ｍＬ）を用いてこれを脱保護し、最終生成物１７０ｍｇ（８２％）
を白色非晶固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS IS+ = 5
75。 元素分析 C31H38N6O5 X 2 トリフルオロ酢酸としての計算値: C, 52.37
; H, 4.99; N, 10.47. 実測値： C, 52.13; H, 5.03; N, 10.62。
【０７０６】 実施例１９３
【化６６３】 製造例３３８に記載のように、製造例３３７の生成物（４００ｍｇ、０．７９
mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１６４ｍｇ、０．７９mmol）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０７ｍｇ、０．７９mmol）、および４−ｔ−
ブチルピペリジン（１１２ｍｇ、０．７９mmol）を反応させ、対応するアミド３
４２ｍｇ（６９％）を得、実施例１８０にしたがい、アニソール（０．０５ｍＬ
）およびトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を用いてこれを脱保護し、最終生成物２８
７ｍｇ（７０％）を白色非晶固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致してい
た。 MS IS+ = 527。 元素分析 C28H42N6O4 X 2 トリフルオロ酢酸としての 計算値: C, 50.93; H, 5.84; N, 11.14. 実測値： C, 50.65; H, 5.99; N
, 11.28。
【０７０７】 実施例１９４
【化６６４】 製造例３３８に記載のように、製造例３３７の生成物（４００ｍｇ、０．７９
mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１６４ｍｇ、０．７９mmol）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０７ｍｇ、０．７９mmol）、および４−イソ
プロピルピペリジン（１０１ｍｇ、０．７９mmol）を反応させ、対応するアミド
２０８ｍｇ（４３％）を得、実施例１８０にしたがい、アニソール（０．０５ｍ
Ｌ）およびトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を用いてこれを脱保護し、最終生成物１
９７ｍｇ（７８％）を白色非晶固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致して
いた。 MS IS+ = 513。 元素分析 C27H40N6O4 X 2 トリフルオロ酢酸として の計算値: C, 50.27; H, 5.68; N, 11.35. 実測値： C, 50.21; H, 5.78;
N, 11.64。
【０７０８】 製造例３３９
【化６６５】 ０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、製造例３３７の生成物（４００ｍｇ
、０．７９mmol）およびＮ−メチルモルホリン（０．１ｍＬ）の攪拌溶液に、ク
ロロギ酸イソブチル（０．１３ｍＬ、１mmol）を加えた。１５分後、ベンジルア
ミン（０．１１ｍＬ、１mmol）を滴加し、３０分後に反応混合物を水でクエンチ
し、重炭酸ナトリウム飽和溶液、水および１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。次いで、有 機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、５％ メタノール／ジクロロメタン）によって精製し、所望の 生成物１９９ｍｇ（４２％）を黄色泡沫として得た。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致し
ていた。 MS FD+ = 592。 元素分析 C31H40N6O6 としての計算値: C, 62.82
; H, 6.80; N, 14.18. 実測値： C, 61.82; H, 6.72; N, 13.75。
【０７０９】 実施例１９５
【化６６６】 室温のジクロロメタン（５ｍＬ）中の、製造例３３９の生成物（１８３ｍｇ、
０．３１）の攪拌溶液に、アニソール（０．２ｍＬ）、次いでトリフルオロ酢酸
（２ｍＬ）を加えた。２時間後、反応混合物を濃縮し、次いでジエチルエーテル
でトリチュレートし、所望の生成物９３ｍｇ（４２％）を白色非晶固形物として
得た。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS FD+ = 492。 元素分析 C26H32N 6 O4 x 2トリフルオロ酢酸としての計算値: C, 50.00; H, 4.76; N, 11.66.
実測値： C, 50.28; H, 4.93; N, 11.59。
【０７１０】 製造例３４０
【化６６７】 ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の、カリウムｔ−ブトキシド（１６．
２ｇ、１４５mmol）の攪拌混合物に、４−ニトロイミダゾール（１３．６ｇ、１
２０．７mmol）を少しずつ３０分かけて加えた。１時間後、エチル−１−ブロモ
シクロブタンカルボキシレート（２５ｇ、１２０．７mmol）をゆっくり加えた。
この混合物を１００．０℃にまで加熱し、３６時間後、この混合物を室温にまで
冷却し、濃縮した。得られた固形物をジエチルエーテル中でトリチュレートし、
ろ過した。ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；６０％
酢酸エチル／へキサン）によって精製し、所望の生成物３．８６ｇ（１３％）を
透明な黄色油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS FD+ = 2
39。 元素分析 C10H13N3O4 としての計算値: C, 50.21; H, 5.48; N, 17.56
; 実測値： C, 50.36; H, 5.60; N, 17.54。
【０７１１】 製造例３４１
【化６６８】 ジオキサン（５０ｍＬ）中の製造例３４０の生成物（３．６ｇ、mmol）の溶液
に、５％パラジウム−炭素（０．９ｇ）を加えた。得られた混合物を、Ｐａｒｒ
装置において、４０ｐ.ｓ.ｉ下、室温で３０分間水素化した。次いでこの混合物
をセライトを通してろ過し、ジオキサン（７５ｍＬ）中の製造例１ｄの生成物（
５．７３ｇ、１５．０５mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．０３
ｇ、１５．０５mmol）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（３．１１ｇ、１
５．０５mmol）の溶液に加えた。１８時間後、反応物をろ過し、ろ液を濃縮した
。得られたオレンジ色泡沫をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；メタ
ノール／ジクロロメタン）によって精製し、所望の生成物２．６３ｇを黄色泡沫
として得た。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS IS+ = 572。
【０７１２】 製造例３４２
【化６６９】 室温のメタノール（８０ｍＬ）中の、製造例３４１の生成物（２．６ｇ、４．
５５mmol）の攪拌溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ（９．１ｍＬ、９．１mmol）をゆっく り滴加した。９０分後、この反応混合物を濃縮し、次いで１０％酢酸／酢酸エチ
ル３０ｍＬで希釈し、濃縮した。得られた濃縮物を１０％酢酸／酢酸エチル５０
ｍＬで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃
縮した。この固形物をジエチルエーテル中でトリチュレートし、所望の生成物６
２０ｍｇ（２５％）を白色非晶粉末として得た。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致してい
た。 MS IS+ = 544。
【０７１３】 製造例３４３
【化６７０】 室温のジオキサン（１０ｍＬ）中の、製造例３４２の生成物（６００ｍｇ、１
．１０mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４９ｍｇ、１．１０
mmol）の攪拌溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（２２８ｍｇ、１．１０
mmol）を加えた。１５分後、４−メチルピペリジン（１０９ｍｇ、１．１０mmol
）を加えた。１８時間後、この混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた物質
を放射状クロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物２００ｍｇ（２９％
）を白色非晶泡沫として得た。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS IS+ = 62
5。
【０７１４】 実施例１９６
【化６７１】 室温のジクロロメタン（５ｍＬ）中の、製造例３４３の生成物（２００ｍｇ、
０．３２mmol）の攪拌溶液に、アニソール（０．０５ｍＬ）、次いでトリフルオ
ロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。２時間後、この反応混合物を濃縮し、次いでジエチ
ルエーテル中でトリチュレートし、所望の生成物１１８ｍｇ（４９％）を白色非
晶固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS IS+ = 525。 元
素分析 C28H40N6O4 x 2トリフルオロ酢酸としての計算値: C, 51.06; H, 5.6
2; N, 11.16. 実測値： C, 53.40; H, 6.06; N, 11.99。
【０７１５】 製造例３４４
【化６７２】 室温のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の、製造例５の生成物（１０．０
ｇ、１６．４mmol）の攪拌溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．２
２ｇ、１６．４mmol）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．３
８ｇ、１６．４mmol）を加えた。１５分後、ピロリジン（１．３７ｍＬ、１６．
４mmol）を加えた。１６時間後、この反応混合物をろ過し、濃縮した。得られた
粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール／ジ
クロロメタン）によって精製し、所望の生成物７．０５ｇ（６５％）を黄色泡沫
として得た。1Ｈ ＮＭＲは生成物と一致していた。 MS (イオンスプレー) 663
(M+1)。 元素分析 C35H46N6O7 としての計算値: C, 63.43; H, 7.00; N, 12
.68. 実測値： C, 62.69; H, 6.87; N, 12.91。
【０７１６】 実施例１９７および１９８
【化６７３】 製造例３４４の生成物（７．０ｇ、１０．６mmol）に、ＨＣｌ（ｇ）／酢酸の
飽和溶液（１００ｍＬ）を加えた。４時間後、反応混合物を濃縮し、次いで酢酸
エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム間に分配した。有機層を取り出し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮し、遊離の塩基５．５９ｇ（９４％）を淡黄色泡沫として
得た。ジアステレオマー物質（３．４５ｇ）を、Kromsil CHI‐DIMETHYLFORMAMI
DE キラル相を充填した８×１５ｃｍ Prochrom カラムで、ヘプタン中の３Ａ ア
ルコールおよびジメチルエチルアミンの混合溶出剤を用いてクロマトグラフィー
し、個々のジアステレオマーを純粋な形で得た。1Ｈ ＮＭＲは生成物と一致して
いた。 MS (イオンスプレー) 563 (M+1)。 元素分析 C30H38N6O5 としての計
算値: C, 64.04; H, 6.81; N, 14.94. 実測値： C, 63.98; H, 6.82; N,
14.87。
【０７１７】 実施例１９７（異性体１） 酢酸エチル中の精製された異性体の溶液に、酢酸エチル中の塩酸の飽和溶液を
加えた。得られたスラリーを濃縮乾固し、所望の生成物１．５０ｇ（３９％）を
オフホワイト色固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲは生成物と一致していた。 MS (
イオンスプレー) 563 (M+1)。 元素分析 C30H38N6O5 x 2 HCl としての計算値
: C, 56.69; H, 6.34; N, 13.22. 実測値： C, 55.81; H, 6.40; N, 12.6
8。
【０７１８】 実施例１９８（異性体２） 酢酸エチル中の精製された異性体の溶液に、酢酸エチル中の塩酸の飽和溶液を
加えた。得られたスラリーを濃縮乾固し、所望の生成物１．４３ｇ（３８％）を
オフホワイト色固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (イ オンスプレー) 563 (M+1)。 元素分析 C30H38N6O5 x 2 HCl としての計算値:
C, 56.69; H, 6.34; N, 13.22. 実測値： C, 55.71; H, 6.38; N, 12.74。
【０７１９】 製造例３４５
【化６７４】 テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の製造例９９の生成物（６．０ｇ、１７
．１mmol）および１０％パラジウム−炭素（６．０ｇ）の混合物に。この反応混
合物を、Ｐａｒｒ装置を用いて水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下に３０分間置き、次
いでセライトを通してろ過した。次いで、得られた溶液を、前もって製造してお
いた、テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中の製造例１Ｌの生成物（６．６６ｇ、
１７．１mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．３１ｇ、１７．１mm
ol）および１，３ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．５３ｇ、１７．１mmol
）の混合物に加えた。室温で１６時間後、反応混合物を濃縮し、粗製の物質をフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４％メタノール／ジクロロメタン）
によって精製し、所望の生成物６．１７ｇ（５２％）を茶色泡沫として得た。1 Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (イオンスプレー) 693 (M+1)。
【０７２０】 製造例３４６
【化６７５】 室温のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の、製造例３４５の生成物（４．
６ｇ、６．６４mmol）の攪拌溶液に、水酸化リチウム水溶液（１Ｍ、４０ｍＬ）
を加えた。３０分後、この反応混合物を５Ｎ ＨＣｌ（８．５ｍＬ）で酸性化し た。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をまとめ
、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、所望の生成物４．４ｇ（９９％）を黄色泡
沫として得た。
【０７２１】 製造例３４７
【化６７６】 室温のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の、製造例３４６の生成物（４．０
ｇ、６．０２mmol）の攪拌溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８１３
ｍｇ、６．０２mmol）および１，３ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．２４
ｇ、６．０２mmol）を加えた。１５分後、ジメチルアミン（テトラヒドロフラン
中の２Ｍ溶液、３．０ｍＬ、６．０２mmol）を加えた。密封したフラスコ中で１
６時間攪拌した後、この反応混合物をろ過し、濃縮した。得られた粗製の物質を
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール／ジクロロメタン
）によって精製し、所望の生成物２．７９ｇ（６８％）を黄色泡沫として得た。
【０７２２】 実施例１９９および２００
【化６７７】 製造例３４７の生成物（３．４ｇ、５．０mmol）に、ＨＣｌ（ｇ）／酢酸の飽
和溶液（５０ｍL）を加えた。１．５時間後、この反応混合物を濃縮し、次いで 酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム間に分配した。有機相を取り出し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮し、遊離の塩基２．４５ｇ（８４％）を淡黄色泡沫と
して得た。ジアステレオマー物質（２．４５ｇ）を、Kromsil CHI キラル相を充
填した８×１５ｃｍ Prochrom カラムで、ヘプタン中の３Ａアルコールおよびジ
メチルエチルアミンの溶出混液を用いてクロマトグラフィーし、個々のジアステ
レオマーを純粋な形で得た。1Ｈ ＮＭＲは生成物と一致していた。 MS (イオン
スプレー) 592 (M+1)。 元素分析 C34H37N7O3 としての計算値: C, 69.02;
H, 6.30; N, 16.57. 実測値： C, 67.93; H, 6.29; N, 15.80。
【０７２３】 実施例１９９（異性体１） 酢酸エチル中の精製された異性体の溶液に、酢酸エチル中の塩酸飽和溶液を加
えた。得られたスラリーを濃縮乾固し、所望の生成物９９２ｍｇ（３７％）をオ
フホワイト色固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲは生成物と一致していた。 MS (イ
オンスプレー) 592 (M+1)。 元素分析 C34H37N7O3 x 2 HCl としての計算値:
C, 61.44; H, 5.91; N, 14.75. 実測値： C, 59.54; H, 5.92; N, 13.76 。
【０７２４】 実施例２００（異性体２） 酢酸エチル中の精製された異性体の溶液に、酢酸エチル中の塩酸飽和溶液を加
えた。得られたスラリーを濃縮乾固し、所望の生成物１．１７ｇ（４０％）をオ
フホワイト色固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (イオ ンスプレー) 592 (M+1)。 元素分析 C34H37N7O3 x 2 HCl としての計算値: C
, 61.44; H, 5.91; N, 14.75. 実測値： C, 59.03; H, 6.04; N, 13.84。
【０７２５】 製造例３４８
【化６７８】 ０℃のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の、水素化ナトリウムの攪拌懸濁
液（鉱油中の６０％分散物１．８ｇ、４５mmol）に、４−ニトロイミダゾール（
５．０ｇ、４４．２mmol）をゆっくり加えた。１時間後、ジメチルホルムアミド
（１０ｍＬ）中の４−フルオロベンジルブロミド（５．５ｍＬ、４４．２mmol）
の溶液を１０分かけて滴加した。１６時間後、この反応混合物を室温にまであた
ため、濃縮した。次いで得られた粗製の物質を熱メタノールで希釈し、ろ過し、
冷却させた後、ろ過して、淡黄色結晶５．０ｇ（５１％）を得た。1Ｈ ＮＭＲは
構造と一致していた。 MS (イオンスプレー) 222 (M+1)。 元素分析 C10H8FN 3 O2 としての計算値: C, 54.31; H, 3.65; N, 19.00. 実測値: C, 53.81; H,
3.92; N, 17.48。
【０７２６】 製造例３４９
【化６７９】 ジオキサン（１５ｍＬ）中のラネーニッケル（１１６ｍｇ）のスラリーに、ジ
オキサン（２０ｍＬ）中の製造例３４８の生成物（５８２ｍｇ、２．６３mmol）
のスラリーを加えた。この反応混合物を Parr 装置を用いて水素雰囲気（６０ｐ
ｓｉ）下に置いた。３０分後、この溶液をセライトを通してろ過し、ろ液を直ち
に、前もって製造しておいた、ジオキサン（２５ｍＬ）中の製造例１ｄの生成物
（１．０ｇ、２．６３mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３５５ｍｇ
、２．６３mmol）、および１，３ジシクロヘキシルカルボジイミド（５４３ｍｇ
、２．６３mmol）の混合物に加えた。１６時間後、この反応混合物を濃縮し、粗
製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール／ジク
ロロメタン）によって精製し、所望の生成物を得た。次いでこの物質をジエチル
エーテルから結晶化し、所望の生成物１５０ｍｇ（１０％）を白色粉末として得
た。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。
【０７２７】 実施例２０１
【化６８０】 室温のジクロロメタン（５ｍＬ）中の、製造例３４９の生成物（１５０ｍｇ、
０．２７mmol）の攪拌物に、アニソール（０．０５ｍＬ）およびトリフルオロ酢
酸（２ｍＬ）を加えた。３時間後、この混合物を濃縮し、ジエチルエーテル中で
過度にトリチュレートし、生成物をろ過によって集め、所望の生成物１０１ｍｇ
（５５％）を白色粉末として得た。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (イ オンスプレー) 454 (M+1)。 元素分析 C24H28FN5O3 x 2TFA としての計算値:
C, 49.34; H, 4.44; N, 10.28. 実測値: C, 49.64; H, 4.58; N, 10.36。
【０７２８】 製造例３５０
【化６８１】 ０℃のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の、水素化ナトリウムの攪拌懸濁
液（鉱油中、６０％分散物１．５６ｇ、３９mmol）に、４−ニトロイミダゾール
（４．０ｇ、３５．４mmol）をゆっくり加えた。１時間後、ジメチルホルムアミ
ド（１０ｍＬ）中の４−トリフルオロ−メトキシベンジル ブロミド（９．０３ ｇ、３５．４mmol）の溶液を１０分かけて滴加した。１６時間後、この反応混合
物を室温にまであたため、次いで濃縮した。次いで得られた粗製の物質をフラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ジクロロメタン）によって精製
した後、生成物をジエチルエーテルから結晶化し、所望の生成物３．９５ｇ（３
９％）を白色針状物として得た。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (イオ ンスプレー) 288 (M+1)。 元素分析 C11H8F3N3O3 としての計算値: C, 45.99
; H, 2.79; N, 14.63; F, 19.86. 実測値： C, 46.27; H, 2.86; N, 14.
86; F, 19.74。
【０７２９】 製造例３５１
【化６８２】 ジオキサン（１５ｍＬ）中のラネーニッケル（１５０ｍｇ）のスラリーに、ジ
オキサン（２０ｍＬ）中の製造例３５０の生成物（７５５ｍｇ、２．６３mmol）
のスラリーを加えた。この反応混合物を Parr 装置を用いて水素雰囲気（６０ｐ
ｓｉ）下に置いた。３０分後、この溶液を、セライトを通してろ過し、ろ液を直
ちに、前もって製造しておいた、ジオキサン（２５ｍＬ）中の製造例１ｄの生成
物（１．０ｇ、２．６３mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３５５ｍ
ｇ、２．６３mmol）および１，３ジシクロヘキシルカルボジイミド（５４３ｍｇ
、２．６３mmol）の混合物に加えた。１６時間後、この反応混合物を濃縮し、粗
製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール／ジク
ロロメタン）によって精製し、所望の生成物１７１ｍｇ（１０％）を白色泡沫と
して得た。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。さらに特徴付けをすることなしに
これを用いた。
【０７３０】 実施例２０２
【化６８３】 室温のジクロロメタン（５ｍＬ）中で攪拌した製造例３５１の生成物（１７１
ｍｇ、０．２８mmol）に、アニソール（０．０５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸
（２ｍＬ）を加えた。３時間後、この混合物を濃縮し、ジエチルエーテル中で過
度にトリチュレートし、生成物をろ過によって集め、所望の生成物８４ｍｇ（４
０％）を白色粉末として得た。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (イオン
スプレー) 520 (M+1)。 元素分析 C25H28F3N5O4 x 2 TFA としての計算値: C,
46.59; H, 4.04; N, 9.37. 実測値: C, 48.48; H, 4.48; N, 10.04。
【０７３１】 製造例３５２
【化６８４】 乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍＬ中のＢｏｃ−Ｄ−セリン５．０ｇ
（２４．３７mmol）の冷（０−５℃）溶液を、０−５℃の乾燥ジメチルホルムア
ミド６０ｍＬ中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物２．２ｇ、５５mmol
）の攪拌懸濁液に、窒素下、５分間かけて加えた。ガス放出がほとんど止まるま
で（〜１５分間）得られた淡黄茶色懸濁液を０−５℃で攪拌した。次いで、乾燥
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬ中の４−フルオロベンジルブロミド（３
．１２ｍＬ、２５mmol）の冷（０−５℃）溶液（さらに１０ｍＬのジメチルホル
ムアミドを洗浄液として用いた）を５分間かけて攪拌混合物に加えた。得られた
オフホワイト色懸濁液を０−５℃で２時間攪拌すると、その間にこの混合物は濃
厚な懸濁液に変化し、磁気攪拌は有効でなくなった。この反応フラスコを手で数
回振った。冷却浴を取り除き、反応フラスコを時折手で振りながらこの混合物を
室温にまであたためた。この混合物が室温に達するまでに、この懸濁液は希薄に
なり、磁気攪拌が有効になった。この混合物を室温でさらに１時間攪拌した（総
計５時間）。この混合物を濃縮し、油状残留物を水１５０ｍＬに溶解させ、エー
テルで抽出した。水層を０−５℃にまで冷却し、冷（０−５℃）０．５Ｎ ＨＣ ｌでｐＨ〜３にまで酸性化し、酢酸エチルですばやく抽出した。水層を塩化ナト
リウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル抽出物をまとめ、ブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固し、所望の
生成物６．８６ｇ（８９．９％）を淡黄色粘性油状物として得、これをさらに精
製することなしに次の工程で用いた。 1H-NMR (, DMSO)1.38 (s, 9H), 3.60-3.7
0 (m, 2H), 4.15-4.25 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H ), 7
.16 (t, J = 8.7 Hz および 9.0 Hz, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H), 12.65 (br s, 1
H)。 MS (イオンスプレー) 314 (M+1)。
【０７３２】 製造例３５３
【化６８５】 ジクロロメタン４０ｍＬ中の製造例３５２の生成物６．５ｇ（２０．７５mmol
）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間
攪拌し、次いで濃縮乾固した。得られた油状残留物を脱イオン水３０ｍＬに溶解
させ、氷−水浴で冷却し、ｐＨ〜７にまで中和し、分離された白色沈殿をろ過し
た。この沈殿をエーテル（５×１０ｍＬ）で洗浄し、黄茶色不純物を除去し、得
られた白色沈殿を一定重量にまで乾燥し、所望の生成物２．４５ｇ（５５．４％
）を白色粉末として得た。 1H-NMR (, DMSO)3.37 (dd, J = 3.4, 7.9 Hz, 1H),
3.60 (dd, J = 7.9 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 3.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 7.15
-7.25 (m, 2H), 7.35-7.48 (m, 2H), 7.65 (br s, 1H)。 MS (イオンスプレー)
214 (M+1)。 元素分析 C10H12FNO3 としての計算値: C, 56.33; H, 5.67; N, 6
.57. 実測値: C, 56.32; H, 5.66; N, 6.39。
【０７３３】 製造例３５４
【化６８６】 テトラヒドロフラン３０ｍＬ中の１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（
６．１８ｇ、３０mmol）の溶液を、窒素下、室温のテトラヒドロフラン６０ｍＬ
中の、Ｂｏｃ−ａ−メチルアラニン６．１ｇ（３０mmol）およびＮ−ヒドロキシ
スクシンイミド４．１４ｇ（３６mmol）の攪拌溶液に加え、混合物を窒素下、室
温で一晩攪拌した。この混合物を〜０℃にまで冷却し、セライトを通してろ過し
た。沈殿を冷（０−５℃）テトラヒドロフランで洗浄した。ろ液を濃縮乾固し、
フラッシュクロマトグラフィー（５％アセトン／ジクロロメタン）で精製し、所
望の生成物７．２５ｇ（８０．６％）を白色粉末として得た。 1H-NMR (, DMSO)
1.39 (s, 9H), 1.48 (s, 6H), 2.78 (s, 4H), 7.57 (br s, ~0.5H)。 MS (イオ
ンスプレー) 301 (M+1)。 元素分析 C13H20FN2O6 としての計算値: C, 51.99;
H, 6.71; N, 9.33. 実測値: C, 52.70; H, 6.67; N, 9.30。
【０７３４】 製造例３５５
【化６８７】 テトラヒドロフラン４０ｍＬを、１Ｎ重炭酸ナトリウム１００ｍＬ中の製造例
３５３の生成物４．２６ｇ（２０mmol）の攪拌懸濁液に加え、混合物を１５分間
攪拌し、希薄な懸濁液を得た。水４０ｍＬを反応混合物に加え、懸濁物を溶解さ
せ、透明な溶液を形成させた。窒素雰囲気下、室温で、この攪拌溶液に、テトラ
ヒドロフラン６０ｍＬ中の、製造例３５４の生成物５．７１ｇ（１９mmol）の溶
液を３時間かけて加え、得られた混合物を、窒素下、室温で４時間攪拌した。得
られた濁った溶液を水１５０ｍＬで希釈し、透明な溶液を形成させ、これを石油
エーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。水層を０−５℃にまで冷却し、冷（０
−５℃）１Ｎ ＨＣｌ（〜１００ｍＬ）、次いで０．５Ｎ ＨＣｌ（〜１５ｍＬ）
＋を用いてｐＨ〜３．０にまで酸性化し、分離された白色沈殿を酢酸エチル（１
×２００ｍＬ）ですばやく抽出した。水層を塩化ナトリウムで飽和させ、さらに
ｐＨ〜１にまで酸性化し、酢酸エチル（１×２００ｍＬ）ですばやく抽出した。
酢酸エチル抽出物をまとめ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し
、ろ過し、濃縮乾固して、所望の生成物７．０３ｇ（９２．９％）を白色泡沫と
して得た。1H-NMR (, DMSO) 1.29 (s, 6H), 1.33 (s, 9H), 3.66 (dd, J = 4.0
Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 4.3 Hz, 1H), 4.38-4.48 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 7.0
0-7.20 (m, 3H), 7.28-7.42 (m, 3H), 12.8 (br s, ~0.5H)。 MS (イオンスプレ
ー) 399 (M+1)。 元素分析 C19H27FN2O6 としての計算値: C, 57.28; H, 6.83
; N, 7.03. 実測値: C, 57.05; H, 6.84; N, 6.87。
【０７３５】 製造例３５６
【化６８８】 窒素雰囲気下、５％パラジウム−炭素（乾燥）７．０ｇを、テトラヒドロフラ
ン３５ｍＬ中の実施例パート１、製造例３の生成物６．７ｇ（２２mmol）の溶液
に加え、得られたスラリーを〜５０ｐｓｉの水素圧で２時間水素化した。この混
合物を、セライトを通してろ過し、触媒をテトラヒドロフラン（１５×２５ｍＬ
）で洗浄した。得られた黄茶色のろ液（〜３００ｍＬ）を、製造例３５５の生成
物６．６ｇ（１６．５７mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２．９
７ｇ（２２mmol）の混合物に加えた。この茶色の攪拌溶液に、１，３−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド３．７ｇ（１８mmol）を固形物として１ロットで加え、
混合物を室温で２０時間攪拌した後、濃縮した。残留物を酢酸エチル１５０ｍＬ
に溶解させ、セライトを通してろ過した。茶色のろ液を１Ｎ重炭酸ナトリウム、
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固し、粗製
の生成物１２．３ｇを黄褐色泡沫として得、これをフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、ジクロロメタン中の３％メタノール）によって精製し、所望の
生成物７．７５ｇ（７１．３％）を黄褐色泡沫として得た。 1H-NMR (, DMSO) 1
.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25-1.35 (m, 15H), 3.52-3.65 (m, 1H), 3.66-3.7
2 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.21 (q, J = 7.2, 2H), 4.42 (d, J = 3.4 Hz, 2H)
, 4.53-4.62 (m, 1H), 6.35 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H),
7.05-7.30 (m, 5H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz), 7.51 (s, 1H), 10.20 (br s, 1H)
。 MS (イオンスプレー) 656 (M+1)。 元素分析 C33H42FN5O8 としての計算値
: C, 60.45; H, 6.46; N, 10.68. 実測値: C, 61.35; H, 6.57; N, 10.98。
【０７３６】 製造例３５７
【化６８９】 水酸化リチウムの１Ｍ溶液１４ｍＬ（１４mmol）を、ジオキサン５１ｍＬおよ
び脱イオン水３０ｍＬ中の製造例３５６の生成物（７．２ｇ、１１mmol）の攪拌
溶液に１ロットで加えた。この混合物を室温で２０分間攪拌し、エーテル（３×
４０ｍＬ）で抽出した。淡黄色のエーテル抽出物を廃棄した。茶色の水層（ｐＨ
〜１２）を氷−水浴で冷却し、冷０．５Ｎ ＨＣｌでｐＨ〜４にまで酸性化し、 分離された淡茶色沈殿を酢酸エチル（１×１５０ｍＬ）ですばやく抽出した。淡
黄色の水層を塩化ナトリウムで飽和させ、ｐＨ〜３にまでさらに酸性化し、酢酸
エチルで抽出した。水層を廃棄した。有機抽出物をまとめ、ブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して、所望の生成物６．９ｇ
（１００％）を黄褐色泡沫として得た。 1H-NMR (, DMSO) 1.20-1.45 (m. 15H),
3.50-3.60 (m, 1H), 3.65-3.72 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.425 (d, J = 3 Hz,
2H), 4.50-4.65 (m, 1H), 6.205 (d, 1.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H)
, 7.05-7.32 (m, 5H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 1.9 Hz, 1H),
10.20 (br s, 1H), 13.48 (br s, 1H)。 MS (イオンスプレー) 628 (M+1), 629
(M+2)。 元素分析 C31H38FN5O8 0.5 H2O としての計算値: C, 58.31; H, 6.33
; N, 10.99. 実測値: C, 58.75; H, 6.26; N, 10.56。
【０７３７】 製造例３５８
【化６９０】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１３０ｍＬ中の、製造例３５７の生成物７．０
ｇ（１１mmol）の溶液に、４−メチルピペリジン１．４２ｍＬ（１２mmol）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１．６２ｇ（１２mmol）およびジシクロ
ヘキシルカルボジイミド２．３７ｇ（１１．５mmol）を加えた。この反応混合物
を室温で３８時間攪拌し、次いでろ過し、沈殿を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で
洗浄し、ろ液をロータバップ（rotavap）で濃縮した。得られた茶色のシロップ を酢酸エチル（２００ｍＬ）と０．５Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）間に分配し、層 をすばやく分離した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウムおよびブライン各１０
０ｍＬで洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過し、濃縮
して、粗製の生成物７ｇを黄褐色泡沫として得、これをフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル、３％メタノール／ジクロロメタン）によって精製し、所望
の生成物５．７ｇ（７３％）を淡茶色泡沫として得た。 1H-NMR (, DMSO) 0.12-
0.30 (m, 0.5 H), 0.75 (d, J = 6.4 Hz, 1.5 H), 0.88 (d, J = 6.0 Hz, 1.5 H
), 0.80-1.15 (m, 2H), 1.20-1.40 (m, 15 H), 1.45-1.67 (m, 2.5 H), 2.55-2.
75 (m, 1.5 H), 2.93-3.07 (m, 0.5 H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.60-3.70 (m, 1H
), 3.75 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 3.60-3.85 (m, 1H), 4.30-4.45 (m, 1H), 4.425
(d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.50-4.65 (m, 1H), 6.62 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.98 (
t, J = 9.4 Hz, 2H), 7.05-7.45 (m, 10H), 10.13 (br s, 1H)。 MS (イオンス プレー) 709 (M+1)。 元素分析 C37H49FN6O7 としての計算値: C, 62.70; H, 6
.97; N, 11.86. 実測値: C, 62.44; H, 6.99; N, 11.89。
【０７３８】 実施例２０３および２０４
【化６９１】 ジクロロメタン１５ｍＬ中の製造例３５８の生成物（３．８８ｇ、５．４７mm
ol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加え、得られた茶色の溶液を室温
で４時間攪拌した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム３００ｍＬに注ぎ、酢酸
エチル（１×１５０ｍＬ）で抽出した。黄茶色の有機層を分離し、水層を塩化ナ
トリウムで飽和させ、新たな酢酸エチルで抽出した。水層を廃棄した。有機抽出
物をまとめ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過し、濃縮
して、所望の生成物のジアステレオマー混合物３．２ｇ（９６％）を淡茶色泡沫
として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）は構造と一致していた。 MS (イオン
スプレー) 609 (M+1)。 元素分析 C32H41FN6O5 0.5 H2O としての計算値: C, 6
2.22; H, 6.85; N, 13.60. 実測値: C, 62.14; H, 6.62; N, 13.62。 この物質（３．０ｇ）をＨＰＬＣ（Kromsil CHI-DMP キラル相を充填した８×
１５ｃｍ Prochrom カラム、ヘプタン中の３Ａアルコールおよびジメチルエチル
アミンの混液で溶出）によって精製し、個々のジアステレオマーを得、これを以
下に記載のようにそれぞれの塩酸塩に変換した。
【０７３９】 実施例２０３（異性体１） 異性体１の純粋な遊離のアミン（ロット番号ＣＪ４−ＬＦＫ−５３Ｂ）１．２
８ｇ（２．１mmol）を１Ｎ ＨＣｌ２１ｍＬに溶解させ、脱イオン水２１ｍＬで 希釈し、得られた溶液を凍結乾燥し、所望の生成物１．３ｇ（９６％）を淡茶色
粉末として得た。 1H-NMR (, DMSO) 0.1-0.25 (m, 0.5 H), 0.75 (d, J = 6.4 H
z, 1.5 H), 0.88 (d, J = 6.0 Hz, 1.5 H), 0.8-1.22 (m, 1.5 H), 1.22-1.40 (
m, 0.5 H), 1.40-1.75 (m, 8.5 H), 2.55-2.75 (m, 1.5 H), 2.95-3.10 (m, 0.5
H), 3.60-3.75 (m, 3H), 3.76 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 4.25-4.45 (m, 1H), 4.5
0 (s, 2H), 4.65-4.75 (m, 1H), 6.79 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.95-7.45 (m, 9
H), 7.80-7.95 (m, 1H), 8.19 (br s, 3H, 重水素で交換可能), 8.52 (d, J = 6
.8 Hz, 1H, 重水素で交換可能), 10.86 (br s, 1H, 重水素で交換可能)。 tR =
7.40 min。 MS (イオンスプレー) 610 (M+1)。 元素分析 C32H41FN6O5 2 HCl 0
.5 H2O としての計算値: C, 55.73; H, 6.43; N, 12.19. 実測値: C, 55.50; H,
6.33; N, 12.12。
【０７４０】 実施例２０４（異性体２） 異性体２の純粋な遊離アミン（ロット番号ＣＪ４−ＬＦＫ−５３Ａ）１．１ｇ
（１．８mmol）を１Ｎ ＨＣｌ２０ｍＬに溶解させ、脱イオン水２０ｍＬで希釈 し、得られた溶液を凍結乾燥して、所望の生成物１．１ｇ（９５％）を淡茶色粉
末として得た。 1H-NMR (, DMSO) 0.05-0.25 (m, 0.5 H), 0.75 (d, J = 6.4 Hz
, 1.5 H), 0.89 (d, J = 6.0 Hz, 1.5 H), 0.8-1.40 (m, 2H), 1.40-1.70 (m, 8
.5 H), 2.55-2.75 (m, 1.5 H), 2.95-3.10 (m, 0.5 H), 3.60-3.75 (m, 3H), 3.
77 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 4.30-4.45 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.68-4.78 (m, 1
H), 6.87 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.98-7.18 (m, 4H), 7.25-7.45 (m, 5H), 8.0
5-8.20 (m, 1H), 8.27 (br s, 3H, 重水素で交換可能), 8.57 (d, J = 6.8 Hz,
1H, 重水素で交換可能), 11.04 (br s, 1H, 重水素で交換可能)。 tR = 9.43 mi
n。 MS (イオンスプレー) 610 (M+1)。 元素分析 C32H41FN6O5 2 HCl 0.5 H2O
としての計算値: C, 55.73; H, 6.43; N, 12.19. 実測値: C, 55.33; H, 6.40;
N, 12.02。
【０７４１】 製造例３５９ これは、実施例パート２Ｃの製造例４５７である。
【０７４２】 製造例３６０
【化６９２】 ５％パラジウム−炭素５．５ｇを窒素下、テトラヒドロフラン３０ｍＬ中の４
−ニトロピラゾール４．４９ｇ（１８mmol）の溶液に加え、得られたスラリーを
水素圧〜５０ｐｓｉで２時間水素化した。この混合物をセライトを通してろ過し
、触媒をテトラヒドロフラン（１０×２５ｍＬ）で洗浄した。得られた黄茶色の
ろ液（〜３００ｍＬ）を、製造例１ｊの生成物６．０５ｇ（１６mmol）および１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール２．４３ｇ（１８mmol）の混合物に加えた。こ
の茶色の攪拌溶液に、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド３．５ｇ（１７
mmol）を加え、混合物を室温で２１時間攪拌し、次いで濃縮した。残留物を酢酸
エチル１５０ｍＬに溶解させ、セライトを通してろ過した。茶色のろ液を０．５
Ｎ ＨＣｌ、１Ｎ重炭酸ナトリウム、ブライン各１００ｍＬで連続洗浄し、硫酸 ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固し、粗製の生成物１１．６ｇを黄
褐色泡沫として得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロ
ロメタン中の３％メタノール）によって精製し、所望の生成物９．８ｇ（９６％
）を黄褐色泡沫として得た。 1H-NMR (, DMSO) 1.15 (t, J = 7.1, 6.8 Hz, 3H)
, 1.20-1.40 (m, 15H), 1.45-1.90 (m, 4H), 2.45-2.65 (m, 2H), 3.77 (s, 3H)
, 4.10-4.28 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.10-7.30 (
m, 6H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J =
0.75 Hz, 1H), 7.82 (be s, 1H), 9.70 (br s, 1H)。 MS (イオンスプレー) 63
6 (M+1)。 元素分析 C34H45N5O7 としての計算値: C, 64.23; H, 7.13; N, 11.
02. 実測値: C, 64.50; H, 7.25; N, 11.06。
【０７４３】 製造例３６１
【化６９３】 水酸化リチウムの１Ｍ溶液１６．５ｍＬ（１６．５mmol）を、ジオキサン６０
ｍＬおよび脱イオン水３５ｍＬ中の、製造例３６０の生成物（８．３ｇ、１３mm
ol）の攪拌溶液に１ロットで加えた。この混合物を室温で２０分間攪拌し、エー
テル（３×４０ｍＬ）で抽出した。淡黄色のエーテル抽出物を廃棄した。茶色の
水層（ｐＨ〜１２）を氷−水浴中で冷却し、冷０．５Ｎ ＨＣｌでｐＨ〜４にま で酸性化し、分離された淡茶色沈殿を酢酸エチル（１×２００ｍＬ）ですばやく
抽出した。淡黄色の水層を塩化ナトリウムで飽和させ、ｐＨ〜１−２にまでさら
に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。水層を廃棄した。有機抽出物をまとめ、ブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して、所望
の生成物７．９ｇ（１００％）を黄褐色泡沫として得た。 1H-NMR (, DMSO/D2O)
1.25-1.35 (m, 15H), 1.40-1.85 (m, 4H), 2.45-2.60 (m, 2H), 3.75 (s, 3H),
4.12-4.27 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10-7.18 (m
, 3H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 6.4 Hz,
1H), 7.67 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.80 (br s, 1H, 重水素で交換可能), 9.70
(br s, 1H, 重水素で交換可能), 13.30 (br s, 1H, 重水素で交換可能)。 MS ( イオンスプレー) 608 (M+1)。 元素分析 C32H41N5O7 としての計算値: C, 63.2
5; H, 6.80; N, 11.52. 実測値: C, 63.18; H, 6.98; N, 10.64。
【０７４４】 製造例３６２
【化６９４】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬ中の製造例３６１の生成物６．０８
ｇ（１０mmol）の溶液に、ピロリジン１．２５ｍＬ（１５mmol）、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール水和物１．６２ｇ（１２mmol）およびジシクロヘキシルカ
ルボジイミド２．２７ｇ（１１mmol）を加えた。この反応混合物を室温で４６時
間攪拌し、次いで濃縮した。得られた茶色のシロップを酢酸エチル（１５０ｍＬ
）に溶解させ、ろ過した。ろ液を、０．５Ｎ ＨＣｌ（２×２５ｍＬ）、飽和重 炭酸ナトリウム（２×２５ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）で連続洗浄し
た。有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して、粗製の生
成物５．９６ｇをオフホワイト色泡沫として得、これをフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル、３％メタノール／ジクロロメタン）によって精製し、所望
の生成物５．７ｇ（８０．６％）を白色泡沫として得た。 1H-NMR (, DMSO) 1.2
0-1.40 (m, 15H), 1.45-1.95 (m, 8H), 2.45-2.60 (m, 2H), 2.98-3.10 (m, 1H)
, 3.25-3.43 (m, 2H), 3.45-3.60 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.15-4.30 (m, 1H),
6.36 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10-7.30 (m, 6H, 1H 重水素で交
換可能), 7.34 ( dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.6
3 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.70-7.90 (m, 1H, 重水素で交換可能), 9.66 (m, 1H,
重水素で交換可能)。 MS (イオンスプレー) 662 (M+1)。 元素分析 C36H48N6O 6 としての計算値: C, 65.43; H, 7.32; N, 12.72. 実測値: C, 65.14; H, 7.09
; N, 12.91。
【０７４５】 実施例２０５
【化６９５】 トリフルオロ酢酸（７ｍＬ）を、ジクロロメタン１８ｍＬ中の製造例３６３の
生成物（４．０５ｇ、６．１３mmol）の溶液に加え、得られた透明な茶色溶液を
室温で４時間攪拌した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム３００ｍＬに注ぎ、
酢酸エチル（１×１５０ｍＬ）で抽出した。黄茶色の有機層を分離し、水層を塩
化ナトリウムで飽和させ、新たな酢酸エチルで抽出した。水層を廃棄した。有機
抽出物をまとめ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、ろ過し、
濃縮して、所望の生成物（遊離塩基形態）のジアステレオマー混合物３．４８ｇ
（９９％）を白色泡沫として得た。 1H-NMR (, DMSO) 1.15-1.25 (m, 6H), 1.4
5-1.95 (m, 8H), 2.45-2.60 (m, 2H), 2.97-3.07 (m, 1H), 3.25-3.45 (m, 2H),
3.473.60 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.27-4.37 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.98 (
d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10-7.18 (m, 3H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8
.7 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.10 (br s, 1H, 重水素で交換可能
), 10.10 (s, 1H, 重水素で交換可能)。 MS (イオンスプレー) 562 (M+1)。 元
素分析 C31H40N6O4 0.5 H2O としての計算値: C, 65.35; H, 7.25; N, 14.75.
実測値: C, 65.39; H, 7.27; N, 14.12。
【０７４６】 実施例２０６
【化６９６】 実施例２０５の生成物８２ｍｇ（０．１４６mmol）を１Ｎ ＨＣｌ２ｍＬに溶 解させ、脱イオン水２ｍＬで希釈し、得られたわずかに濁った溶液を凍結乾燥し
、所望の生成物８９．５ｍｇ（９７％）をオフホワイト色の結晶固形物として得
た。1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ）は構造と一致していた。 MS (イオンスプレー
) 562 (遊離塩基) (M+1)。 元素分析 C31H40N6O4 H2O としての計算値: C, 57.
14; H, 6.50; N, 12.90. 実測値: C, 57.35; H, 6.77; N, 12.89。
【０７４７】 製造例３６３
【化６９７】 エタノール（１５０ｍＬ）中のフタリド（６．０ｇ、４４．８mmol）の溶液に
、ピロリジン（１５．０ｍＬ、１８０mmol）を加え、混合物を室温で４８時間攪
拌した。次いでこの混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（
シリカゲル、酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物８．５０ｇ（９２％）
を油状物として得た。 ESMS: (M+1)+ 206.2。 1H NMR (DMSO-d6) 7.53-7.45 (m, 1H), 7.42-7.33 (m
, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 5.11 (t, J = 5.65 Hz, 1H),
4.44 (d, J = 5.65 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.78 Hz, 2H), 3.09 (t,J = 6.78 H
z, 2H), 1.92 (m, 4H)。 元素分析 C12H15NO2.0.1EtOAc としての計算値: C,
69.57; H, 7.44; N, 6.54. 実測値: C, 69.67; H, 7.41; N, 6.54。
【０７４８】 製造例３６４
【化６９８】 製造例３６３の化合物（２．０５ｇ、１０．０mmol）を、テトラヒドロフラン
（７５ｍＬ）中の４−ニトロイミダゾール（１．１３ｇ、１０．０mmol）および
トリフェニルホスフィン（２．６２ｇ、１０．０mmol）と混合し、混合物を氷浴
中で冷却した。次いで、ジエチルアゾジカルボキシレート（２．００ｍＬ、１３
．０mmol）をシリンジで加え、混合物を、室温にまであたためながら、一晩攪拌
した。この混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物１．１６ｇを黄色固形物として
得た。ＥＳＭＳ：（Ｍ＋１）+ ３０１．２。1Ｈ ＮＭＲは生成物と一致していた
。
【０７４９】 製造例３６５
【化６９９】 製造例３６４の生成物（０．５０ｇ、１．７mmol）を、テトラヒドロフラン（
３０ｍＬ）中の１０％パラジウム／炭素（０．２０ｇ）およびパラジウム／黒（
０．０５ｇ）の混合物に加え、この混合物を Parr 装置中、水素（４０ｐｓｉ）
下で振盪した。還元が完了後、反応混合物を、セライトを通してろ過し、ろ液を
直ちに、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．３４４ｇ、１．７mmol
）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．２２５ｇ、１．７mmol）
および製造例１ｄの生成物（０．６３３ｇ、１．７mmol）と混合した。室温で一
晩攪拌した後、この混合物を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル中でスラリー
化し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル、クロロホルム／メタノール）によって精製し、生成物０．６８ｇ（６４
％）を白色固形物として得た。 ＥＳＭＳ：（Ｍ＋１）+ ６３３．２，６３４．２。1Ｈ ＮＭＲは生成物と一致し
ていた。元素分析 C34H44N6O6 としての計算値.: C, 64.54; H, 7.01; N, 13.28. 実測値: C, 64.78; H, 7.21; N, 13.31。
【０７５０】 実施例２０７
【化７００】 室温のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、製造例３６５の化合物（０．５８ｇ
、０．９２mmol）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。１．５
時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物を過剰の重炭酸ナトリウム水溶液
で処理した。この混合物を酢酸エチルおよびクロロホルムで抽出した。この抽出
物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホル
ム／メタノール）によって精製し、生成物０．４０ｇを得た。 ＥＳＭＳ：（Ｍ＋１）+ ５３３．３，５３４．０。1Ｈ ＮＭＲは生成物と一致し
ていた。元素分析 C29H36N6O4. .0.23CHCl3 としての計算値: C, 62.68; H, 6.5
2; N, 15.00. 実測値: C, 62.84; H, 6.56; N, 14.62。
【０７５１】 製造例３６６
【化７０１】 エタノール（５０ｍＬ）中のフタリド（２．１０ｇ、１５．７mmol）の溶液に
、ジメチルアミン（４０％水溶液、５．０ｍＬ、４０mmol）を加え、この混合物
を室温で７２時間攪拌した。次いでこの混合物を濃縮し、残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物１
．４６ｇ（５２％）を油状物として得た。ＥＳＭＳ：（Ｍ＋１）+ １８０．１。 1 Ｈ ＮＭＲは生成物と一致していた。
【０７５２】 製造例３６７
【化７０２】 製造例３６６の化合物（１．４０ｇ、９．０mmol）をジクロロメタン（２５ｍ
Ｌ）に溶解させ、次いでトリエチルアミン（１．２５ｍＬ、９．０mmol）を加え
た。次いでメタンスルホニルクロライド（０．７０ｍＬ、９．０mmol）をシリン
ジで滴加し、得られた混合物を室温で０．５時間攪拌した。次いでこの混合物を
濃縮し、残留物を、ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の炭酸カリウム（１．
２４ｇ、１８．０mmol）および４−ニトロイミダゾール（１．０２ｇ、９．０mm
ol）と混合し、この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を濃縮し、水と混
合し、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物をまとめ、濃縮すると、粗製の生成
物が残留し、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム
／メタノール）によって精製し、所望の生成物０．４０ｇ（１５％）を得た。 E
SMS: (M+1)+ 275.3。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.33 (d, J = 1.51 Hz, 1H
), 7.85(d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.50-7.37 (m, 3H), 7.35-7.28 (m, 1H), 5.24
(s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)。元素分析 C13H14N4O3 としての計算値
: C, 56.92; H, 5.14; N, 20.43. 実測値: C, 57.17; H, 5.16; N, 20.40。
【０７５３】 製造例３６８
【化７０３】 製造例３６７の生成物（１．７０ｇ、６．２mmol）をテトラヒドロフラン（１
００ｍＬ）中の１０％パラジウム／炭素（１．２ｇ）およびパラジウム／黒（０
．５ｇ）の混合物に加え、混合物を Parr 装置中、水素（３８ｐｓｉ）下で振盪
した。還元が完了後、この反応混合物を、セライトを通してろ過し、ろ液を直ち
に、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．２８ｇ、６．２mmol）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．８４０ｇ、６．２mmol）および
製造例１ｊの生成物（２．３５ｇ、６．２mmol）と混合した。室温で一晩攪拌し
た後、この混合物を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル中でスラリー化し、ろ
過した。ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、
クロロホルム／メタノール）によって精製し、生成物３．３５ｇ（８８％）を白
色泡沫として得た。ＥＳＭＳ：（Ｍ＋１）+ ６０５．４，６０６．５。1Ｈ ＮＭ
Ｒは生成物と一致していた。
【０７５４】 実施例２０８
【化７０４】 室温のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の、製造例３６８の化合物（３．３０ｇ
、５．５mmol）の攪拌溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。２．５時
間攪拌した後、この反応混合物を濃縮し、残留物を過剰の重炭酸ナトリウム水溶
液で処理した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物をまとめ、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル
、クロロホルム／メタノール）によって精製し、生成物１．１０ｇをオフホワイ
ト色固形物として得た。ＥＳＭＳ：（Ｍ＋１）+ ５０５．２、５０６．４。1Ｈ
ＮＭＲは生成物と一致していた。元素分析 C28H36N6O3 .0.1CHCl3 としての計算
値: C, 65.34;H, 7.04; N, 16.27. 実測値: C, 65.67; H, 7.08; N, 15.94。
【０７５５】 製造例３６９
【化７０５】 安息香酸メチル−３−ブロモメチル（６．０８ｇ、２６．５mmol）を、ジメチ
ルホルムアミド（７５ｍＬ）中の４−ニトロイミダゾール（３．００ｇ、２６．
５mmol）および炭酸カリウム（９．０４ｇ、２６．５mmol）と混合し、混合物を
室温で一晩攪拌した。次いでこの混合物を濃縮し、残留物を水にとり、クロロホ
ルムで抽出した。抽出物をまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、残留
物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／
メタノール）によって精製し、生成物５．７７ｇ（８３％）をオフホワイト色固
形物として得た。 ESMS: (M+1)+ 262.2。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.5
4 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 (d
, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H) 3.87 (s, 3H) 。 元素分析 C12H11N3O4 .0.15CHCl3 としての計算値: C, 65.54; H, 7.33; N
, 13.90. 実測値: C, 65.41; H, 7.37; N, 13.48。
【０７５６】 製造例３７０
【化７０６】 エタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の製造例３６
９（４．００ｇ、１５．３mmol）の溶液に水酸化ナトリウム（２Ｎ水溶液５０ｍ
Ｌ）を加え、この混合物を室温で、加水分解が完了するまで攪拌した。混合水溶
液を、塩酸水溶液でｐＨ２．０にまで酸性化し、有機層を酢酸エチルで抽出した
。濃縮すると、粗製の酸が残留し、これを、テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中
の１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．１５ｇ、１５．３mmol）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２．０６ｇ、１５．３mmol）および
ジメチルアミン（４０％水溶液、１．７５ｍＬ、１４．０mmol）と混合し、混合
物を室温で一晩攪拌した。この混合物を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル中
でスラリー化し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）によって精製し、所望の生成物
２．５０ｇ（６０％）を黄褐色固形物として得た。ＥＳＭＳ：（Ｍ＋１）+ ２７
５．３。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.54 (d, J = 1.25 Hz, 1H), (d, J =
1.25 Hz, 1H), 7.50-7.32 (m, 4H), 5.34 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.87 (s, 3H
)。 元素分析 C12H11N3O4 としての計算値: C, 56.93; H, 5.14; N, 20.43.
実測値: C, 57.21; H, 5.34; N, 20.36。
【０７５７】 製造例３７１
【化７０７】 製造例３７０の生成物（１．０ｇ、４．０mmol）を、テトラヒドロフラン（１
００ｍＬ）中の１０％パラジウム／炭素（０．８０ｇ）およびパラジウム／黒（
０．３０ｇ）の混合物に加え、この混合物を Parr 装置中、水素（３９ｐｓｉ）
下で振盪した。還元反応が完了した後、この反応混合物を、セライトを通してろ
過し、ろ液を直ちに、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．８２４ｇ
、４．０mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．５４０ｇ、
４．０mmol）および製造例１ｊの生成物（１．５１ｇ、４．０mmol）と混合した
。室温で一晩攪拌した後、この混合物を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル中
でスラリー化し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）によって精製し、所望の生成物
２．０５ｇ（８４％）を白色固形物として得た。ＥＳＭＳ：（Ｍ＋１）+ ６０５
．４，６０６．５。1Ｈ ＮＭＲは生成物と一致していた。元素分析 C33H44N6O5 としての計算値: C, 65.54; H, 7.33; N, 13.90. 実測値: C, 65.41; H, 7.
37; N, 12.73。
【０７５８】 実施例２０９
【化７０８】 室温のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の、製造例３７１の化合物（２．００ｇ
、３．３mmol）の攪拌溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。２時間攪
拌した後、この反応混合物を濃縮し、残留物を過剰の重炭酸ナトリウム水溶液で
処理した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物をまとめ、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ク
ロロホルム／メタノール）によって精製し、純粋な遊離塩基を得た。この物質を
最少量の酢酸エチル／メタノールに溶解させ、塩酸で飽和させたジエチルエーテ
ルで処理した。濃縮すると半固形物が残留し、これをクロロホルムにとり、濃縮
し、乾燥して、淡黄色固形物０．７６５ｇを得た。ＥＳＭＳ：（Ｍ＋１）+ ５０
５．２、５０６．４。1Ｈ ＮＭＲは生成物と一致していた。元素分析 C28H41N6 O3 .1CHCl3 としての計算値: C, 49.98; H, 5.64; N, 12.06. 実測値: C, 49.5
1; H, 6.14; N, 11.67。
【０７５９】 製造例３７２
【化７０９】 トリエチルホスホノアセテート（１３．４４ｇ、６０mmol）をテトラヒドロフ
ラン（１００ｍＬ）に溶解させ、混合物を、窒素雰囲気下、乾燥氷／アセトン浴
中で−５０℃にまで冷却した。次いでｎ−ブチルリチウム（３７．５ｍＬ、ヘキ
サン中１．６Ｍ、６０mmol）をシリンジで加え、混合物を−４０から−５０℃で
２０分間攪拌した後、ｏ−トルアルデヒド（６．０ｇ、５０mmol）を加えた。３
時間攪拌し、１０℃にまであたためた後、この混合物を水でクエンチし、生成物
を酢酸エチルで抽出した。抽出物をまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して
、油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル
）によって精製し、正味９．２５ｇ（９７％）の所望の生成物を得た。 FDMS:
(M+) 190.1。 1H NMR (DMSO-d6) 7.88 (d, J = 15.83 Hz, 1H), 7.71 (d, J
= 7.91 Hz, 1H), 7.35-7.15 (m, 3H), 6.50 (d, J = 15.83 Hz, 1H), 4.19 (q,
J = 7.16 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.16 Hz, 3H)。 元素分析 C1 2 H14O2 .0.1EtOAc としての計算値: C, 74.82; H, 7.49. 実測値: C, 74.65; H
, 7.75。
【０７６０】 製造例３７３
【化７１０】 製造例３７２の生成物（３．００ｇ、１５．８mmol）を四塩化炭素（５０ｍＬ
）に溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．８２ｇ、１５．８mmol）および
２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（cat.５０ｍｇ）を加えた。この混合物
を、７時間加熱還流した後、冷却してろ過した。ろ液を濃縮し、炭酸カリウム（
４．４０ｇ、３１．９mmol）および４−ニトロイミダゾール（１．７８ｇ、１５
．８mmol）といっしょにジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）中に加えた。７２時
間攪拌した後、この混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物
をまとめ、濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホ
ルム／メタノール）によって精製し、生成物２．６０ｇ（５５％）を油状物とし
て得た。 ESMS: (M+1)+ 302.3。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.32 (d, J = 1.
5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.84-7.7
0 (m, 1H), 7.50-7.38 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 1H), 6.54 (d, J = 15.6 Hz, 1
H), 5.59 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz,3H)。 元
素分析 C15H15N3O4 としての計算値: C, 55.31; H, 4.64; N, 12.69. 実測値:
C, 55.37; H, 4.75; N, 12.80。
【０７６１】 製造例３７４
【化７１１】 エタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の製造例３７
３（２．５０ｇ、８．３mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム（２Ｎ水溶液３０ｍ
Ｌ）を加え、混合物を室温で、加水分解が完了するまで攪拌した。混合水溶液を
、塩酸水溶液でｐＨ１．８にまで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。濃縮すると
、酸２．２０ｇが黄褐色固形物として残留した。 ESMS: (M+1)+ 264.2。 1H N
MR(300 MHz, DMSO-d6) 12.58 (bs, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.90 (d, J = 15.6 H
z, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 1H), 7.50-7.37 (m, 2H), 7.17-7.10 (m
, 1H), 6.44 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H)。 この酸（２．００ｇ、７．３mmol）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中
の１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．５１ｇ、７．３mmol）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．９８ｇ、７．３mmol）およびジメ
チルアミン（４０％水溶液、１．００ｍＬ、８．０mmol）と混合し、混合物を室
温で一晩攪拌した。この混合物を濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）によって精製し、所望の
アミド１．７８ｇ（８１％）を得た。 ESMS: (M+1)+ 301.2, 302.3。 元素分析 C15H16N4O3 としての計算値: C, 59.
99; H, 5.37; N, 18.66. 実測値: C, 59.79; H, 5.34; N, 18.51。
【０７６２】 製造例３７５
【化７１２】 製造例３７４の生成物（１．２０ｇ、４．０mmol）を、テトラヒドロフラン（
１００ｍＬ）中の１０％パラジウム／炭素（０．９５ｇ）およびパラジウム／黒
（０．２５ｇ）の混合物に加え、混合物を Parr 装置中、水素（３８ｐｓｉ）下
で振盪した。還元が完了した後、この反応混合物を、セライトを通してろ過し、
ろ液を直ちに、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．８２４ｇ、４．
０mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．５４０ｇ、４．０
mmol）および製造例１ｊの生成物（１．５１ｇ、４．０mmol）と混合した。室温
で一晩攪拌した後、この混合物を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル中でスラ
リー化し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（
シリカゲル、クロロホルム／メタノール）によって精製し、生成物１．７５ｇ（
６９％）を黄色固形物として得た。ＥＳＭＳ：（Ｍ＋１）+ ６３３．５，６３４
．５。1Ｈ ＮＭＲは生成物と一致していた。元素分析 C35H48N6O5 .0.2CHCl3 と
しての計算値: C, 64.38; H, 7.40; N, 12.80. 実測値: C, 64.41; H, 7.63;
N, 12.14。
【０７６３】 実施例２１０
【化７１３】 室温のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、製造例３７５の化合物（１．６ｇ、
２．５mmol）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。１時間攪拌
した後、この反応混合物を濃縮し、残留物を過剰の重炭酸ナトリウム水溶液で処
理した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物をまとめ、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジク
ロロメタン／メタノール）によって精製し、遊離塩基を得た。この化合物を最少
量の酢酸エチルに溶解させ、塩酸で飽和させた過剰のエーテルを加えた。濃縮し
、乾燥して、正味０．５３ｇの塩酸塩を白色固形物として得た。ＥＳＭＳ：（Ｍ
＋１）+ ５３３．２，５３４．３。1Ｈ ＮＭＲは生成物と一致していた。元素分
析 C30H39N6O3 .3HCl としての計算値: C, 59.99; H, 5.37; N, 18.66. 実測値
: C, 59.79; H, 5.34; N, 18.51。
【０７６４】 製造例３７６
【化７１４】 ジクロロメタン（５５ｍＬ）中の３−アミノベンジルアルコール（３．００ｇ
、２４．４mmol）に、トリエチルアミン（１７ｍＬ、１２２mmol）および４−ジ
メチルアミノピリジン（cat．５０ｍｇ）を加え、混合物を窒素雰囲気下、０℃ にまで冷却した。メタンスルホニルクロライド（９．４ｍＬ、１２２mmol）をシ
リンジで滴加し、得られた混合物を２時間、室温にまであたためながら攪拌した
。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）
にとり、固形の炭酸カリウム（２０ｇ、１４６mmol）を、４−ニトロ−イミダゾ
ール（２．７５ｇ、２４．３mmol）とともに加えた。この混合物を室温で９０時
間攪拌した後、混合物を濃縮し、残留物を水にとり、生成物を酢酸エチルで抽出
した。抽出物をまとめ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮すると、
半固形物が残留し、これをクロロホルム中にトリチュレートし、ろ過して所望の
ビス−スルホンアミド（３．５ｇ、３８％）を白色固形物として得た。 ESMS:
(M+1)+ 375.2。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.51 (d, J = 1.13 Hz, 1H),
8.02 (d, J = 1.13 Hz, 1H), 7.65-7.45 (m, 4H), 5.36 (s, 2H) 3.54 (s, 6H) 。
【０７６５】 製造例３７７
【化７１５】 エタノール（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の製造例３７６
（０．７５ｇ、２．０mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム（２Ｎ水溶液１０ｍＬ
）を加え、混合物を室温で、加水分解が完了するまで攪拌した。混合水溶液を、
塩酸水溶液でｐＨ３．５にまで酸性化し、有機層を酢酸エチルで抽出した。濃縮
すると残留物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロ
ロホルム／メタノール）によって精製し、純粋な生成物０．４１ｇ（６９％）を
黄色固形物として得た。 ESMS: (M+1)+ 297.4。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9.81 (s, 1H), 8.47 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.51 H
z, 1H), 7.40-7.30(m, 1H), 7.20-7.00 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 3.00 (s, 3H) 。 元素分析 C11H12N4O4S としての計算値: C, 44.59; H, 4.08; N, 18.91. 実測値: C, 44.12; H, 4.28; N, 18.90。
【０７６６】 製造例３７８
【化７１６】 製造例３７７の生成物（０．５５ｇ、１．８６mmol）をテトラヒドロフラン（
５０ｍＬ）中の１０％パラジウム／炭素（０．４０ｇ）およびパラジウム／黒（
０．１５ｇ）の混合物に加え、混合物を Parr 装置中、水素（４０ｐｓｉ）下で
振盪した。還元が完了した後、この反応混合物を、セライトを通してろ過し、ろ
液を直ちに、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．３８４ｇ、１．８
６mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．２５１ｇ、１．８
６mmol）、製造例１ｊの生成物（０．７０ｇ、１．８５mmol）およびさらなるテ
トラヒドロフラン（３０ｍＬ）と混合した。室温で一晩攪拌した後、この混合物
を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル中でスラリー化し、ろ過した。ろ液を濃
縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メ
タノール）によって精製し、所望の生成物０．６６ｇ（５７％）を白色固形物と
して得た。ＥＳＭＳ：（Ｍ＋１）+ ６２７．４，６２８．５。1Ｈ ＮＭＲは生成
物と一致していた。
【０７６７】 実施例２１１
【化７１７】 室温のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の、製造例３７９の化合物（０．６０ｇ
、０．９６mmol）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。２時間
攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物を過剰の重炭酸ナトリウム水溶液で処
理した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物をまとめ、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロ
ロホルム／メタノール）によって精製し、所望の純粋な生成物０．２５ｇを白色
固形物として得た。ＥＳＭＳ：（Ｍ＋１）+ ５２７．２，５２８．３。1Ｈ ＮＭ
Ｒは生成物と一致していた。元素分析 C26H34N6O4S としての計算値: C, 59.30
; H, 6.51; N, 15.96. 実測値: C, 59.13; H, 6.65; N, 15.66。
【０７６８】 製造例３８０
【化７１８】 製造例３７７の生成物（０．６０ｇ、２．０３mmol）を、テトラヒドロフラン
（４０ｍＬ）中の１０％パラジウム／炭素（０．５０ｇ）およびパラジウム／黒
（０．１０ｇ）の混合物に加え、混合物を Parr 装置中、水素（３９ｐｓｉ）下
で振盪した。還元が完了した後、反応混合物を、セライトを通してろ過し、ろ液
を直ちに、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４１８ｇ、２．０３
mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．２７４ｇ、２．０３
mmol）、製造例１ｄの生成物（０．７７ｇ、２．０３mmol）およびさらなるテト
ラヒドロフラン（４０ｍＬ）と混合した。室温で一晩攪拌した後、この混合物を
濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル中でスラリー化し、ろ過した。ろ液を濃縮
し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタ
ノール）によって精製し、所望の生成物０．２８ｇ（２２％）を淡黄褐色固形物
として得た。1Ｈ ＮＭＲは生成物と一致していた。
【０７６９】 実施例２１２
【化７１９】 室温のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、製造例３８０の化合物（０．２８ｇ
、０．４４mmol）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を加えた。２
．５時間攪拌した後、この反応混合物を濃縮し、残留物を過剰の重炭酸ナトリウ
ム水溶液で処理した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物をまとめ、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル、クロロホルム／メタノール）によって精製し、所望の生成物４５ｍｇを
オフホワイト色固形物として得た。ＥＳＭＳ：（Ｍ＋１）+ ５２９．２。1Ｈ Ｎ
ＭＲは生成物と一致していた。元素分析 C25H32N6O5S.2H2O としての計算値:
C, 53.18; H, 6.43; N, 14.88. 実測値: C, 53.40; H, 6.30; N, 13.53。
【０７７０】 製造例３８１
【化７２０】 エタノール（４０ｍＬ）中の３−イソクロマノン（３．００ｇ、２０．０mmol
）の溶液に、ジメチルアミン（４０％水溶液、３．０ｍＬ、２４mmol）を加え、
混合物を室温で７２時間攪拌した。次いでこの混合物を濃縮し、残留物をフラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）によって精
製し、所望の生成物３．１６ｇ（８１％）を油状物として得た。 ESMS: (M+1)+
194.3。 1H NMR (DMSO-d6) 7.40-7.34 (m, 1H), 7.25-7.13 (m, 2H), 7.09-7.
03 (m, 2H), 5.04 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.72 (s,
2H), 3.02 (s, 3H), 2.85 (s, 3H)。
【０７７１】 製造例３８２
【化７２１】 製造例３８１の化合物（２．００ｇ、１０．４mmol）をジクロロメタン（４０
ｍＬ）に溶解させ、次いでトリエチルアミン（１．７４ｍＬ、１２．５mmol）を
加えた。次いでメタンスルホニルクロライド（０．９６ｍＬ、１２．５mmol）を
シリンジで滴加し、得られた混合物を室温で２．５時間攪拌した。次いでこの混
合物を濃縮し、残留物を、ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の炭酸カリウム
（２．８５ｇ、２０．６mmol）および４−ニトロイミダゾール（１．１７ｇ、１
０．４mmol）と混合し、この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を濃縮し
、水と混合した後、酢酸エチルで抽出した。抽出物をまとめ、濃縮すると、粗製
の生成物が残留し、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロ
ホルム／メタノール）によって精製し、所望の生成物０．８８ｇを淡色固形物と
して得た。 ESMS: (M+1)+ 289.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.32 (s,
1H), 7.88 (s, 1H), 7.30-7.05 (m, 4H), 5.27 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.82 (s, 3H)。 元素分析 C14H16N4O3 .0.05CHC
l3 としての計算値: C, 57.35; H, 5.50; N, 19.04. 実測値: C, 57.10; H, 5
.53; N, 18.80。
【０７７２】 製造例３８３
【化７２２】 製造例３８２の生成物（０．７５ｇ、２．６mmol）を、テトラヒドロフラン（
４０ｍＬ）中の１０％パラジウム／炭素（０．６０ｇ）およびパラジウム／黒（
０．１５ｇ）の混合物に加え、混合物を Parr 装置中、水素（３７ｐｓｉ）下で
振盪した。還元が完了した後、この反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液
を直ちに、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．５３７ｇ、２．６mm
ol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．３５１ｇ、２．６mmol
）および製造例１ｊの生成物（０．９８３ｇ、２．６mmol）と混合した。室温で
一晩攪拌した後、この混合物を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル中でスラリ
ー化し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル、クロロホルム／メタノール）によって精製し、生成物０．８７ｇ（８
４％）を黄褐色泡沫として得た。ＥＳＭＳ：（Ｍ＋１）+ ６１９．７，６２０．
８。1Ｈ ＮＭＲは生成物と一致していた。
【０７７３】 実施例２１３
【化７２３】 室温のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の、製造例３８３の化合物（０．８０ｇ
、１．３mmol）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。１時間攪
拌した後、この反応混合物を濃縮し、残留物を過剰の重炭酸ナトリウム水溶液で
処理した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物をまとめ、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジ
クロロメタン／メタノール）によって精製し、所望の生成物０．１４ｇを白色固
形物として得た。 ＥＳＭＳ：（Ｍ＋１）+ ５１９．３，５２０．４。1Ｈ ＮＭＲは生成物と一致し
ていた。元素分析 C29H38N6O3 .0.2CHCl3 としての計算値: C, 65.48; H, 7.23;
N, 15.69. 実測値: C, 65.06; H, 7.29; N, 15.62。
【０７７４】 製造例３８４
【化７２４】 メタノール（２００ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メチル安息香酸（９．００
ｇ、５８．４mmol）の溶液に、tosic 酸一水和物（cat．０．５０ｇ）を加え、 混合物を一晩加熱還流した。次いで混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）によって精製し、所望
のエステル５．８０ｇを油状物として得た。 ESMS: (M+1)+ 167.9。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 7.56 (dd, J = 9.4 および 2.6 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.48 (s, 3H
)。
【０７７５】 製造例３８５
【化７２５】 製造例３８４の生成物（５．３０ｇ、３１．５mmol）を四塩化炭素（７５ｍＬ
）に溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．６０ｇ、３１．５mmol）および
２，２’−アザビスイソブチロニトリル（2,2'-azabisisobuytronitrile、cat．
７０ｍｇ）を加えた。この混合物を４時間加熱還流した後、混合物を冷却し、ろ
過した。ろ液を濃縮し、炭酸カリウム（５．００ｇ、３６．２mmol）および４−
ニトロイミダゾール（３．５６ｇ、３１．５mmol）とともにジメチルホルムアミ
ド（５０ｍＬ）中に加えた。室温で一晩攪拌した後、この混合物を濃縮し、水を
加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物をまとめ、濃縮し、得られた残留物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）によって精製し、生成
物６．２５ｇを白色固形物として得た。 ESMS: (M+1)+ 280.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.36 (d, J = 1.51 Hz, 1
H), 7.90 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.42 および 2.64 Hz, 1H), 7
.57-7.45 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.87 (s, 3H)。 元素分
析 C12H10N3O4F としての計算値: C, 51.62; H, 3.61; N, 15.05. 実測値: C
, 52.19; H, 3.75; N, 14.87。
【０７７６】 製造例３８６
【化７２６】 エタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の製造例３８５
（３．２５ｇ、１１．６mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム（２Ｎ水溶液２５ｍ
Ｌ）を加え、混合物を室温で、加水分解が完了するまで攪拌した。混合水溶液を
塩酸水溶液でｐＨ２．５にまで酸性化し、有機層を酢酸エチルで抽出した。濃縮
すると、粗製の酸が固形物として残留した。この酸（２．３０ｇ、８．７mmol）
を、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の１，３−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（１．７９ｇ、８．７mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
（１．１７ｇ、８．７mmol）およびジメチルアミン（４０％水溶液、２．００ｍ
Ｌ、４０．０mmol）と混合し、混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を濃縮
し、得られた残留物を酢酸エチル中でスラリー化し、ろ過した。ろ液を濃縮し、
残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノー
ル）によって精製し、所望のアミド１．８５ｇを回収した。 ESMS: (M+1)+ 293.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.32 (d, J = 1.51 Hz, 1
H), 7.84 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.35-7.20 (m, 2H), 5.2
1 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)。
【０７７７】 製造例３８６Ａ
【化７２７】 製造例３８６の生成物（０．６０ｇ、２．０mmol）を、テトラヒドロフラン（
１００ｍＬ）中の１０％パラジウム／炭素（０．５０ｇ）およびパラジウム／黒
（０．１０ｇ）の混合物に加え、混合物を Parr 装置中、水素（３８ｐｓｉ）下
で、振盪した。還元が完了した後、この反応混合物を、セライトを通してろ過し
、ろ液を直ちに、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４２２ｇ、２
．０mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．２７７ｇ、２．
０mmol）および製造例１ｊの生成物（０．７７５ｇ、２．０mmol）と混合した。
室温で７２時間攪拌した後、この混合物を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル
中でスラリー化し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）によって精製し、生成物０．
７８ｇ（６２％）を得た。ＥＳＭＳ：（Ｍ＋１）+ ６２３．５。1Ｈ ＮＭＲは生
成物と一致していた。
【０７７８】 実施例２１４
【化７２８】 室温のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、製造例３８６Ａの化合物（０．６５
ｇ、１．０mmol）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えた。２時間
攪拌した後、この反応混合物を濃縮し、残留物を過剰の重炭酸ナトリウム水溶液
で処理した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物をまとめ、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、
ジクロロメタン／メタノール）によって精製し、所望の生成物０．０５ｇを得た
。ＥＳＭＳ：（Ｍ＋１）+ ５２３．４，５２４．５。1Ｈ ＮＭＲは生成物と一致
していた。 元素分析 C28H35N6O3F.0.4CHCl3 としての計算値: C, 63.86; H, 6
.70; N, 15.93. 実測値: C, 64.28; H, 6.96; N, 15.54。
【０７７９】 製造例３８７
【化７２９】 ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の炭酸カリウム（６．９０ｇ、５０mm
ol）を４−ニトロイミダゾール（５．６５ｇ、５０mmol）および２−シアノベン
ジルブロミド（９．８０ｇ、５０mmol）と混合し、混合物を室温で一晩攪拌した
。次いでこの混合物を濃縮し、残留物を水にとり、酢酸エチルで抽出した。抽出
物をまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、黄褐色固形物が残留し、こ
れをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）
によって精製し、生成物９．７６ｇ（８５％）を得た。 ESMS: (M+1)+ 229.3。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.42 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.
51 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.91 Hz, 1.13 Hz, 1H), 7.77-7.69 (m,, 1H), 7.6
0-7.52 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H)。 元素分析 C1 1 H9N4O2 としての計算値: C, 57.89; H, 3.53; N, 24.55. 実測値: C, 57.65;
H, 3.53; N, 24.33。
【０７８０】 製造例３８８
【化７３０】 製造例３８７の化合物（２．５０ｇ、１１mmol）をテトラヒドロフラン（４０
ｍＬ）に溶解させ、ボラン（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、１５ｍＬ、１５mm
ol）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、メタノールをゆっくり加え
て反応をクエンチした。水素の放出が停止した後、この混合物を濃縮し、残留物
をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）に
よって精製した。所望のアミン０．６１ｇ（１７％）を軽油状物として回収した
。 ESMS: (M+1)+ 233.1。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.42 (d, J = 1.13 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.13 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 7.38-7.15 (m,, 2H), 7.09 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 5.42 (
s, 2H), 3.81 (s,2H), 3.30 (bs, 2H)。
【０７８１】 製造例３８９
【化７３１】 製造例３８８のアミン（０．９０ｇ、３．８８mmol）をテトラヒドロフラン（
４０ｍＬ）中に溶解させ、メチルイソシアネート（０．５０ｍＬ、８．５mmol）
をシリンジで滴加し、混合物を室温で一晩攪拌した。得られた沈殿をろ過し、乾
燥し、正味０．８９ｇ（７９％）の所望の尿素を得た。 ESMS: (M+1)+ 290.2 。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8.35 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.92 (d, J =
1.51 Hz, 1H), 7.37-7.20 (m,, 3H), 7.12 (d, J = 7.54 Hz, 1H), 6.45-6.35 (
m, 1H), 5.90-5.78 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.28 (d, J = 6.03 Hz, 2H), (d,
J = 4.90 Hz, 3H)。 元素分析 C13H15N5O3 としての計算値: C, 53.97; H,
5.23; N, 24.21. 実測値: C, 53.71; H, 5.14; N, 24.10。
【０７８２】 製造例３９０
【化７３２】 製造例３８９の生成物（０．５０ｇ、１．７３mmol）を、テトラヒドロフラン
（８０ｍＬ）中の１０％パラジウム／炭素（０．４０ｇ）およびパラジウム／黒
（０．１０ｇ）の混合物に加え、混合物を Parr 装置中、水素（３９ｐｓｓｉ）
下で振盪した。６時間後、この反応混合物を、セライトを通してろ過し、触媒お
よび溶解していない出発物質（０．１５ｇ、低溶解度）を除去した。ろ液を直ち
に、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．３５６ｇ、１．７３mmol）
、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．２３３ｇ、１．７３mmol）
および製造例１ｄの生成物（０．６５７ｇ、１．７３mmol）と混合した。室温で
７２時間攪拌した後、この混合物を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル中でス
ラリー化し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）によって精製し、生成物０．２５ｇ
を得た。ＥＳＭＳ：（Ｍ＋１）+ ６２２．５。1Ｈ ＮＭＲは生成物と一致してい
た。
【０７８３】 実施例２１５
【化７３３】 室温のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、製造例３９０の化合物（０．２４ｇ
、０．３４mmol）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えた。２
時間攪拌した後、この反応混合物を濃縮し、残留物を過剰の重炭酸ナトリウム水
溶液で処理した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を濃縮し、フラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）によって精
製し、生成物０．０６５ｇを白色固形物として得た。ＥＳＭＳ：（Ｍ＋１）+ ５
２２．３、５２３．５。1Ｈ ＮＭＲは生成物と一致していた。
【０７８４】 製造例３９１
【化７３４】 ０℃のメタノール５０ｍＬおよび水１５ｍＬ中の２−アミノベンジルアミン３
．０ｇ（２４．６mmol）の溶液に、重炭酸ナトリウム２．１ｇを加えた。得られ
たスラリーを１０分間攪拌し、次いで製造例３０６の生成物３．９ｇを加えた。
この反応混合物を室温にまでゆっくりあたためながら、一晩攪拌した後、濃縮乾
固した。得られた残留物をシリカ床に吸着させ、８０％酢酸エチル／へキサンを
溶出液として用いてクロマトグラフィーし、所望の生成物２．６６ｇ（５０％）
をオレンジ色固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (イオ ンスプレー) 219.2 (M+1)。 元素分析 C10H10N4O2 としての計算値: C, 55.04;
H, 4.62; N, 25.67. 実測値: C, 55.31; H, 4.72; N, 25.76。
【０７８５】 製造例３９２
【化７３５】 ０℃のジクロロメタン２００ｍＬ中の、製造例３９１の生成物２．５ｇ（１１
．５mmol）およびトリエチルアミン４ｍＬ（２８．８mmol）の溶液に、メタンス
ルホニルクロライド２．２５ｍＬ（２８．８mmol）を加えた。得られたスラリー
をゆっくり室温にまであたためながら、一晩攪拌し、次いで濃縮乾固した。残留
物を水中でスラリー化し、ろ過した後、クロロホルム中でスラリー化し、ろ過し
、減圧下で乾燥し、所望の生成物３．１ｇ（７２％）を白色固形物として得た。 1 Ｈ−ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (イオンスプレー) 375.2 (M+1)。 元素
分析 C12H14N4O6S2: C, 38.50; H, 3.77; N, 14.96. 実測値: C, 38.45; H, 3
.66; N, 14.74。
【０７８６】 製造例３９３
【化７３６】 無水エタノール６０ｍＬおよびテトラヒドロフラン６０ｍＬ中の製造例３９２
の生成物１．７ｇ（４．６mmol）のスラリーに１Ｎ水酸化ナトリウム２３ｍＬ（
２３mmol）を加えた。得られた溶液を９０分間攪拌した後、濃縮乾固した。残留
物を酢酸エチルと水に分配し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３にまで酸性化した。この 混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をまとめ、ブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。溶出液として３−１０％メタノール／
クロロホルムの濃度勾配を用いて、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーし、
所望の生成物０．７ｇ（５１％）を黄色固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造 と一致していた。 MS (イオンスプレー) 297.4 (M+1)。 元素分析 C11H12N4O4S
としての計算値: C, 44.59; H, 4.08; N, 18.91. 実測値: C, 44.38; H, 4.23
; N, 18.65。
【０７８７】 製造例３９４
【化７３７】 テトラヒドロフラン４０ｍＬ中の製造例３９３の生成物０．５９ｇ（２．０mm
ol）の溶液を、テトラヒドロフラン４０ｍＬ中の１０％パラジウム−炭素（１．
０ｇ）のスラリーに加えた。この混合物を４０ｐｓｉで４０分間水素化し、次い
でセライトを通してろ過した。この溶液に、製造例１ｄの生成物０．７６ｇ（２
．０mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．３ｇ（２．２mmol）および
ジシクロヘキシルカルボジイミド０．４６ｇ（２．２mmol）を加えた。この反応
混合物を室温で一晩攪拌し、次いで濃縮乾固した。残留物を酢酸エチルと水に分
配した後、酢酸エチルで抽出した。有機層をまとめ、ブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残留物を３−１０％メタノール／ク
ロロホルムの濃度勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーし、所望の生成物
０．４５ｇ（３６％）を黄褐色泡沫として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致して いた。ＭＳ（イオンスプレー）６２９．３（Ｍ＋１）。
【０７８８】 実施例２１６
【化７３８】 ジクロロメタン１２ｍＬ中の製造例３９４の生成物０．３５ｇ（０．５６mmol
）の溶液に、トリフルオロ酢酸４ｍＬを加えた。得られた混合物を１時間攪拌し
、次いで濃縮乾固した。残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムに分配し、
次いで酢酸エチルで抽出した。有機層をまとめ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。クロロホルム中の残留物の溶液に、ＨＣ
ｌ飽和エーテルを加えた。スラリーを濃縮乾固し、所望の生成物０．３４ｇ（１
００％）を黄褐色固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (
イオンスプレー) 529.2 (M+1)。 元素分析 C25H32N6O5S.2.3HCl としての計算 値: C, 49.03; H, 5.64; N, 13.72. 実測値: C, 48.94; H, 5.62; N, 13.39。
【０７８９】 製造例３９５
【化７３９】 無水ジメチルホルムアミド（３５０ｍＬ）中の４−ニトロイミダゾール（１２
．７６ｇ、１１２．８mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（４．９６ｇ、１２４
．１mmol、鉱油中６０％）、次いでブロモ酢酸エチルを５分間かけて滴加し、反
応物を室温で一晩攪拌した。この溶液を濃縮し、残留物をクロロホルム中の２０
％イソプロパノールの溶液に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥し、濃縮して、粗製の生成物３５．０ｇをオレンジ色固形物として得た
。これらの固形物を無水ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で処理し、超音波処理
し、蒸気浴で加熱し、０℃の冷蔵庫で一晩冷却した。この混合物をろ過し、固形
物を氷冷ジエチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥し、標題化合物１６．５６ｇを
白色固形物として得た。収率７４％。 1H NMR (d6-DMSO, δ): 1.19 (t, J = 6.
1 Hz, 3H), 4.15 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.32 (s
, 1H)。 MS (イオンスプレー) 200 (M+ +1)。
【０７９０】 製造例３９６
【化７４０】 テトラヒドロフラン１００ｍＬ中の１０％パラジウム−炭素４．０ｇの混合物
に、製造例３９５の生成物（９．９６ｇ、５０．０mmol）を加えた。この混合物
を Parr 装置中、６０ｐｓｉの水素に２時間付し、次いでセライト通してろ過し
、触媒を除去した。ろ液を濃縮し、得られた油状物を無水ジメチルホルムアミド
（１０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液を、氷／アセトン浴中で−１３℃にまで
冷却しておいた無水ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の実施例パート２Ａ
の製造例１ｄの生成物（２０．９２ｇ、５５．０mmol）および１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（８．４２、５５．０mmol）の溶液に加えた。次いでジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（１１．３５ｇ、５５．０mmol）を加え、攪拌溶液を室
温にまで一晩あたためた。溶媒を除去し、酢酸エチルを加え、不溶性ジシクロヘ
キシル尿素をろ過によって除去した。ろ液を１Ｎ ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム飽 和水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタンで溶出）に
よって精製し、標題化合物５．３９ｇを黄褐色固形物として得た。収率３１％。 1H NMR (d6-DMSO, δ): 1.17 (t, J = 6.1 Hz, 3H), 1.25 (m, 15H), 3.55 (q,
J = 3.7 Hz, 1H), 3.65 (m, 1H), 4.08 (q, J = 3.7 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H),
4.56 (brs, 1H), 4.84 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.22 (m, 6H), 7.38 (s, 1H),
7.42 (m, 1H), 10.10 (brs, 1H)。 MS (イオンスプレー) 532 (M+ +1)。
【０７９１】 製造例３９６Ａ
【化７４１】 ジオキサン（１００ｍＬ）中の製造例３９６の生成物（７．１７ｇ、１３．４
９mmol）の溶液に、水（５０ｍＬ）中の水酸化リチウム（６２３ｍｇ、１４．８
４mmol）の溶液を加えた。１時間後、さらに水酸化リチウム（６０ｍｇ、１．４
２mmol）を加えた。３０分後、１Ｎ ＨＣｌで反応をクエンチし、濃縮した。得 られた油状物を２０％イソプロパノール／クロロホルム溶液に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、標題化合物６．１
２ｇを黄金色固形物として得た。収率９０％。 1H NMR (d6-DMSO, δ): 1.32 (m
, 15H), 3.62 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.62 (brs, 1H), 4.85 (
s, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.30 (m, 6H), 7.51 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 10.24 (b
rs, 1H)。 MS (イオンスプレー) 504 (M+ +1)。
【０７９２】 製造例３９７
【化７４２】 無水テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中のＬ−プロリン（５．３８ｇ、２５．
０mmol）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（４．０５ｇ、２５．０mmol）を
加え、溶液を室温で攪拌した。３０分後、ベンジルアミン（２．７３ｍＬ、２５
．０mmol）を滴加し、反応物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留物をジ
クロロメタンに溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブライ ンで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、白色固形物６．２９ｇを得
た。この固形物を乾燥ＨＣｌ（ガス）で飽和させたジエチルエーテル（３５ｍＬ
、塩酸中、約３Ｎ）に溶解させ、室温で２時間強く攪拌した。揮発性物質を除去
し、残留物を２０％イソプロパノール／クロロホルム中に溶解させ、重炭酸ナト
リウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して標題化合物２
．７ｇを黄色油状物として得た。収率６４％。 1H NMR (d6-DMSO,δ): 1.55 (m,
1H), 1.62 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 3.00 (brs, 1H), 3.23 (br
s, 1H), 3.48 (m, 1H), 4.20 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.17 (m, 3H), 7.22 (t, J
= 5.0 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H)。 MS(イオンスプレー) 205 (M+ +1)。
【０７９３】 製造例３９８
【化７４３】 無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の製造例３９６Ａの生成物（１．０１
ｇ、２．０mmol）の０℃溶液に、製造例３９７の生成物（４０９ｍｇ、２．０mm
ol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２２ｍｇ、２．１mmol）およびジ
シクロヘキシルカルボジイミド（４３３ｍｇ、２．１mmol）を加えた。この攪拌
反応物を室温にまで一晩あたためた。不溶性ジシクロヘキシル尿素をろ過によっ
て除去し、ろ液を濃縮した。得られた泡沫を酢酸エチルに溶解させ、１Ｎ ＨＣ ｌ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４−７％メタノール
／ジクロロメタンで溶出）によって精製し、標題化合物６３６ｍｇをかすかに黄
色の固形物として得た。収率４６％。 1H NMR (d6-DMSO,δ): 1.32 (m, 15H), 1
.93 (m, 4H), 2.07 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 4.2
8 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.34 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.63 (brs, 1H), 4.93
(s, 2H), 7.21 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 7.30 (m, 10H), 7.45 (s, 1H), 8.38 (m
, 1H), 10.16 (brs, 1H)。 MS(イオンスプレー) 690 (M+ +1)。 元素分析 (C36H 47 N7O7 として): H,N;C: 計算値 62.68, 実測値 62.13。
【０７９４】 実施例２１７
【化７４４】 製造例３９８の生成物（６２７ｍｇ、０．９１mmol）の溶液に、ＨＣｌ（ガス
）で飽和させた酢酸（２０ｍＬ、塩酸中、約３Ｎ）を加え、溶液を室温で２時間
強く攪拌した。この溶液を濃縮し、トルエンを加え、混合物を濃縮し、酢酸除去
を援助した。得られた白色固形物をジエチルエーテルで処理し、超音波処理し、
ろ過によって黄色固形物７００ｍｇを単離した。この固形物を一晩乾燥し、標題
化合物６２６ｍｇを黄色粉末として得た。収率１００％。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−Ｄ ＭＳＯ，δ）：構造と一致。 MS(イオンスプレー) 590 (遊離塩基のM+ +1)。 元
素分析 (C31H44N7O7Cl として): C,H; N: 計算値 14.81, 実測値 13.83。
【０７９５】 製造例３９９
【化７４５】 無水テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中のＬ−プロリン（５．３８ｇ、２５．
０mmol）の溶液にカルボニルジイミダゾール（４．０５ｇ、２５．０mmol）を加
え、溶液を室温で攪拌した。３０分後、アニリン（２．２８ｍＬ、２５．０mmol
）を滴加し、反応物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留物をジクロロメ
タンに溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄 し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、白色固形物６．３０ｇを得た。固形物
をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）で処
理した。この溶液を室温で１時間強く攪拌した。揮発性物質を除去し、残留物を
ジクロロメタンに溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮して、標題化合物１．６２ｇを白色固形物として得た。３
９％収率。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ）：構造と一致。ＭＳ（イオンスプ レー）１９１（Ｍ+ ＋１）。
【０７９６】 製造例４００
【化７４６】 無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の製造例３９６Ａの生成物（５０４ｍ
ｇ、１．００mmol）の溶液に、製造例３９９の生成物（１７３ｍｇ、０．９１mm
ol）、PyBOP（登録商標）(４７３ｍｇ、０．９１mmol）およびジイソプロピルエ
チルアミン（０．４８ｍＬ、２．７３mmol）を加えた。この反応物を室温で一晩
攪拌した。この溶液を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、再濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４−７％メタ
ノール／ジクロロメタンで溶出）によって精製し、標題化合物２４４ｍｇをオレ
ンジ色固形物として得た。収率４０％。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ）：構 造と一致。ＭＳ（イオンスプレー）６７６（Ｍ+ ＋１）。元素分析（Ｃ35Ｈ45Ｎ 7 Ｏ7として）：Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０７９７】 実施例２１８
【化７４７】 製造例４００の生成物（２３４ｍｇ、０．３５mmol）に、ＨＣｌ（ガス）で飽
和させた酢酸（１０ｍＬ、ＨＣｌ中、３Ｎ）を加え、溶液を室温で１時間強く攪
拌した。この溶液を濃縮し、トルエンを加え、混合物を濃縮して、酢酸除去を援
助した。次いで残留物をジエチルエーテルで処理し、超音波処理し、ろ過によっ
て淡黄褐色固形物２３５ｍｇを単離した。この固形物を乾燥し、標題化合物２３
０ｍｇを得た。収率１００％。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ）：構造と一致 。ＭＳ（イオンスプレー）５７６（遊離塩基のＭ+ ＋１）。元素分析（Ｃ30Ｈ39 Ｎ7Ｏ6Ｃｌ2 として）：Ｃ，Ｈ；Ｎ：理論値１４．７１，実測値１４．１３。
【０７９８】 製造例４０１
【化７４８】 無水テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中のＬ−プロリン（５．３８ｇ、２５．
０mmol）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（４．０５ｇ、２５．０mmol）を
加え、溶液を室温で攪拌した。３０分後、フェネチルアミン（３．１４ｍＬ、２
５．０mmol）を滴加し、反応物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留物を
ジクロロメタンに溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラ インで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、白色固形物６．７７ｇを
得た。この固形物を無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ
酢酸（１５ｍＬ）で処理した。この溶液を室温で１時間強く攪拌した。揮発性物
質を除去し、残留物をジクロロメタンに溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、標題化合物１．０８ｇを白色
固形物として得た。収率２３％。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ）：構造と一 致。ＭＳ（イオンスプレー）２１９（Ｍ+ ＋１）。
【０７９９】 製造例４０２
【化７４９】 無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の製造例３９６Ａの生成物（５０４ｍ
ｇ、１．００mmol）の溶液に、製造例４０１の生成物（１９８ｍｇ、０．９１mm
ol）、PyBOP（登録商標)（４７３ｍｇ、０．９１mmol）およびジイソプロピルエ
チルアミン（０．４８ｍＬ、２．７３mmol）を加えた。この反応物を室温で一晩
攪拌した。この溶液を濃縮し、得られたオレンジ色残留物を酢酸エチルに溶解さ
せ、１Ｎ ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグ ネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４−
７％メタノール／ジクロロメタンで溶出）によって精製し、標題化合物２７２ｍ
ｇを淡オレンジ色固形物として得た。収率４２％。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ ，δ）：構造と一致。ＭＳ（イオンスプレー）７０４（Ｍ+ ＋１）。元素分析（
Ｃ37Ｈ49Ｎ7Ｏ7 として）：Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０８００】 実施例２１９
【化７５０】 製造例４０２の生成物（２６２ｍｇ、０．３７mmol）に、ＨＣｌ（ガス）で飽
和させた酢酸（１５ｍＬ、ＨＣｌ中、３Ｎ）を加え、溶液を室温で１時間強く攪
拌した。この溶液を濃縮し、トルエンを加え、混合物を濃縮した。次いで、残留
物をジエチルエーテルで処理し、所望の化合物２４３ｍｇを得た。収率９４％。 1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ）。構造と一致; MS(イオンスプレー) 603 (遊 離塩基の M+ +1)。 元素分析 (C32H45N7O6Cl2 として): C,H,N。
【０８０１】 製造例４０３
【化７５１】 テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の製造例３９６Ａの生成物（５０４ｍｇ、
１．００mmol）の溶液にＳ−アルファ−メチルベンジルアミン（０．１４ｍＬ、
０．９１mmol）、PyBOP（登録商標）(４７３ｍｇ、０．９１mmol）およびジイソ
プロピルエチルアミン（０．４８ｍＬ、２．７３mmol）を加えた。この反応物を
室温で一晩攪拌した。溶液を濃縮し、得られたオレンジ色残留物をジクロロメタ
ンに溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィー（５％メタノール／ジクロロメタンで溶出）によって精製し、標題化合物２
３２ｍｇを白色固形物として得た。収率４２％。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ， δ）：構造と一致。ＭＳ（イオンスプレー）６０７（Ｍ+ ＋１）。元素分析（Ｃ 32 Ｈ429Ｎ6Ｏ6 として）：Ｈ，Ｎ；Ｃ：理論値６３．３５，実測値６２．６４。
【０８０２】 実施例２２０
【化７５２】 製造例４０３の生成物（２２２ｍｇ、０．３７mmol）に、ＨＣｌ（ガス）で飽
和させた酢酸（１５ｍＬ、ＨＣｌ中、３Ｎ）を加え、溶液を室温で１時間強く攪
拌した。溶液を濃縮し、トルエンを加え、混合物を濃縮した。次いでこの残留物
をジエチルエーテルで処理し、超音波処理し、標題化合物２１８ｍｇを黄褐色固
形物として得た。収率１００％。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ）：構造と一 致。 MS(イオンスプレー) 607 (遊離塩基の M+ +1)。 元素分析 (C27H36N6O4Cl2 として): C,H,N。
【０８０３】 製造例４０４
【化７５３】 テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の製造例３９６Ａの生成物（５０４ｍｇ、
１．００mmol）の溶液に、Ｓ−アルファ−メチルベンジルアミン（０．１４ｍＬ
、０．９１mmol）、PyBOP（登録商標)（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ
トリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト）（４７３ｍｇ、０．
９１mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４８ｍＬ、２．７３mmol）
を加えた。この反応物を室温で一晩攪拌した。この溶液を濃縮し、得られたオレ
ンジ色残留物をジクロロメタンに溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム飽 和水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、再濃縮した。シリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィー（１５％メタノール／１：１ ジエチルエー テル：ヘキサンで溶出）によって精製し、標題化合物１６８ｍｇを白色固形物と
して得た。収率３０％。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ）：構造と一致。ＭＳ （イオンスプレー）６０７（Ｍ+ ＋１）。
【０８０４】 実施例２２１
【化７５４】 製造例４０４の生成物（１６４ｍｇ、０．２３７mmol）に、ＨＣｌ（ガス）で
飽和させた酢酸（１５ｍＬ、ＨＣｌ中、３Ｎ）を加え、混合物を室温で１時間強
く攪拌した。この溶液を濃縮し、トルエンを加え、混合物を濃縮し、酢酸除去を
援助した。次いで残留物をジエチルエーテルで処理し、超音波処理し、ろ過して
、標題化合物１６１ｍｇを黄色固形物として単離した。収率１００％。1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ）：構造と一致。 MS(イオンスプレー) 507 (遊離塩基の
M+ +1)。 元素分析 (C27H36N6O4Cl2 として): C,H; N: 理論値 14.06, 実測値
13.15。
【０８０５】 製造例４０５
【化７５５】 テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の製造例３９６Ａの生成物（５０４ｍｇ、
１．００mmol）の溶液に、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．１
３ｍＬ、０．９１mmol）、PyBOP（登録商標)（４７３ｍｇ、０．９１mmol）およ
びジイソプロピルエチルアミン（０．４８ｍＬ、２．７３mmol）を加えた。この
反応物を室温で一晩攪拌した。この溶液を濃縮し、得られたオレンジ色残留物を
ジクロロメタンに溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラ インで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、再濃縮した。シリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタンで溶出）によって精製し
、標題化合物５６０ｍｇを黄色固形物として得た。収率９９％。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ 6 −ＤＭＳＯ，δ）：構造と一致。ＭＳ（イオンスプレー）６１９（Ｍ+ ＋１） 。
【０８０６】 実施例２２２
【化７５６】 製造例４０５の生成物（５８３ｍｇ、０．９４mmol）に、ＨＣｌ（ガス）で飽
和させた酢酸（１５ｍＬ、ＨＣｌ中、３Ｎ）を加え、混合物を室温で１時間強く
攪拌した。この溶液を濃縮し、トルエンを加え、混合物を濃縮し、酢酸除去を援
助した。次いで残留物をジエチルエーテルで処理し、超音波処理し、ろ過して、
標題化合物５７３ｍｇを黄色固形物として単離した。収率１００％。1Ｈ ＮＭＲ
（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ）：構造と一致。 イオンスプレー MS (遊離塩基の M+ +1)
: 519。 元素分析 (C27H37N6O4Cl3 として): C,N; H: 計算値 5.94, 実測値 6.6
8。
【０８０７】 製造例４０６
【化７５７】 無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の製造例３９６Ａの生成物（５０４ｍ
ｇ、１．００mmol）の溶液に、インドリン（０．１０ｍＬ、０．９１mmol）、Py
BOP（登録商標)（４７３ｍｇ、０．９１mmol）およびジイソプロピルエチルアミ
ン（０．４８ｍＬ、２．７３mmol）を加えた。この反応物を室温で一晩攪拌した
。この溶液を濃縮し、得られたオレンジ色残留物をジクロロメタンに溶解させ、
１Ｎ ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥し、再濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４−７
％メタノール／ジクロロメタンで溶出）によって精製し、標題化合物５４３ｍｇ
を黄色固形物として得た。収率９９％。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ）：構 造と一致。ＭＳ（イオンスプレー）６０５（Ｍ+ ＋１）。
【０８０８】 実施例２２３
【化７５８】 製造例４０６の生成物（５３４ｍｇ、０．８８mmol）に、ＨＣｌ（ガス）で飽
和させた酢酸（１５ｍＬ、ＨＣｌ中、３Ｎ）を加え、混合物を室温で１時間強く
攪拌した。この溶液を濃縮し、トルエンを加え、混合物を濃縮し、酢酸除去を援
助した。次いで残留物をジエチルエーテルで処理し、超音波処理し、ろ過して、
標題化合物３３６ｍｇを黄色固形物として単離した。収率６２％。1Ｈ ＮＭＲ（
ｄ6−ＤＭＳＯ，δ）：構造と一致。 MS(イオンスプレー) 505 (遊離塩基の M+
+1)。 元素分析 (C27H35N6O4Cl3 として): C,H,N。
【０８０９】 製造例４０７
【化７５９】 無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＤ−プロリン（１．０８ｇ、５．０
mmol）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（０．８１ｇ、５．０mmol）を加え
、溶液を室温で攪拌した。３０分後、ベンジルアミン（０．５５ｍＬ、５．０mm
ol）を滴加し、反応物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留物をジクロロ
メタンに溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗 浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、白色固形物１．３１ｇを得た。こ
の固形物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ
）で処理した。反応物を室温で１時間強く攪拌した。この混合物を濃縮し、残留
物を２０％イソプロパノール／クロロホルムに溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和
水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、標題化合物６００ｍｇ
を黄色油状物として得た。収率５９％。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ）：構 造と一致。ＭＳ（イオンスプレー）２０５（Ｍ+ ＋１）。
【０８１０】 製造例４０８
【化７６０】 テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の製造例３９６Ａの生成物（５０４ｍｇ、
１．００mmol）の溶液に、製造例４０７の生成物（１８６ｍｇ、０．９１mmol）
、PyBOP（登録商標)（４７３ｍｇ、０．９１mmol）およびジイソプロピルエチル
アミン（０．４８ｍＬ、２．７３mmol）を加えた。この反応物を室温で一晩攪拌
した。この溶液を濃縮し、得られたオレンジ色残留物を２０％イソプロパノール
／クロロホルムに溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラ インで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、再濃縮した。シリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィー（５−１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出）によって
精製し、標題化合物４５４ｍｇを白色固形物として得た。収率７２％。1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ）：構造と一致。ＭＳ（イオンスプレー）６９０（Ｍ+ ＋１）。元素分析（Ｃ36Ｈ47Ｎ7Ｏ7 として）：Ｈ，Ｎ；Ｃ：計算値６２．６８ ，実測値６１．７２。
【０８１１】 実施例２２４
【化７６１】 製造例４０８の生成物（４４１ｍｇ、０．６４mmol）に、ＨＣｌ（ガス）で飽
和させた酢酸（２０ｍＬ、ＨＣｌ中、３Ｎ）を加え、この溶液を室温で２時間強
く攪拌した。この溶液を濃縮し、トルエンを加え、混合物を濃縮した。次いで残
留物をジエチルエーテルで処理し、超音波処理し、ろ過して、白色固形物４５９
ｍｇを単離した。この固形物を乾燥し、標題化合物４３１ｍｇを白色粉末として
得た。収率９６％。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ）：構造と一致。ＭＳ（イ オンスプレー）５９０（Ｍ+ ＋１）。元素分析（Ｃ31Ｈ42Ｎ7Ｏ5Ｃｌ3として） ：Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０８１２】 製造例４０９
【化７６２】 無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＤ−プロリン（１．０８ｇ、５．０
mmol）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（０．８１ｇ、５．０mmol）を加え
、溶液を室温で攪拌した。３０分後、アニリン（０．４６ｍＬ、５．０mmol）を
滴加し、反応物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン
に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、白色固形物１．２０ｇを得た。この固形
物を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ
で処理した。この反応物を室温で１時間強く攪拌した。揮発性物質を除去し、残
留物を２０％イソプロパノール／クロロホルムに溶解させ、重炭酸ナトリウム飽
和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して標題化合物２８１ｍｇ
を白色固形物として得た。収率４６％。 1H NMR (d6-DMSO,δ): 1.60 (p, J = 8
.6 Hz, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.82 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.30 (
brs, 1H), 3.63 (dd, J = 7.6, 4.3 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22
(t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H)。 MS(イオンスプレー) 191
(M+ +1)。
【０８１３】 製造例４１０
【化７６３】 ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の製造例３９６Ａの生成物（６１９ｍｇ
、１．２３mmol）の溶液に、製造例４０９の生成物（２８１ｍｇ、１．４８mmol
）、PyBOP（登録商標)（６４０ｍｇ、１．２３mmol）およびジイソプロピルエチ
ルアミン（０．４４ｍＬ、２．５０mmol）を加えた。この反応物を室温で一晩攪
拌した。この溶液を濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンに溶解させ、０．
１Ｎ ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥し、再濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３−６
％メタノール／ジクロロメタンで溶出）によって精製し、標題化合物２６５ｍｇ
を黄色固形物として得た。収率３２％。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ）：構 造と一致。ＭＳ（イオンスプレー）６７６（Ｍ+ ＋１）。
【０８１４】 実施例２２５
【化７６４】 製造例４１０の生成物（２６２ｍｇ、０．３９mmol）に、ＨＣｌ（ガス）で飽
和させた酢酸（１５ｍＬ、ＨＣｌ中、３Ｎ）を加え、混合物を室温で１時間強く
攪拌した。この溶液を濃縮し、トルエンを加え、混合物。次いで残留物をジエチ
ルエーテルで処理し、超音波処理し、所望の生成物２６７ｍｇを黄褐色固形物と
して得、これを乾燥して、標題化合物２２５ｍｇを得た。収率８７％。1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ）：構造と一致。 MS(イオンスプレー) 576 (遊離塩基の
M+ +1)。 元素分析 (C30H41N7O6Cl2として): C,H,N。
【０８１５】 製造例４１１
【化７６５】 無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＬ−プロリン（１．０８ｇ、５．０
mmol）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（０．８１ｇ、５．０mmol）を加え
、溶液を室温で攪拌した。３０分後、フェネチルアミン（０．６３ｍＬ、５．０
mmol）を滴加し、この反応物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留物をジ
クロロメタンに溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブライ ンで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、白色固形物１．３９ｇを得
た。この固形物を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させ、トリフルオロ
酢酸（１０ｍＬ）で処理した。この反応物を室温で１時間強く攪拌した。揮発性
物質を除去し、残留物を２０％イソプロパノール／クロロホルムに溶解させ、重
炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、標題
化合物３８６ｍｇを黄色油状物として得た。収率３５％。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−Ｄ ＭＳＯ，δ）：構造と一致。ＭＳ（イオンスプレー）２１９（Ｍ+ ＋１）。
【０８１６】 製造例４１２
【化７６６】 ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の製造例３９６Ａの生成物（３６０ｍｇ
、０．７１mmol）の溶液に、製造例４１１の生成物（１５６ｍｇ、０．７１mmol
）、PyBOP（登録商標)（３７２ｍｇ、０．７１mmol）およびジイソプロピルエチ
ルアミン（０．２５ｍＬ、１．４２mmol）を加えた。この反応物を室温で一晩攪
拌した。この溶液を濃縮し、得られたオレンジ色残留物をジクロロメタンに溶解
させ、０．１Ｎ ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥し、再濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ー（４−８％メタノール／ジクロロメタンで溶出）によって精製し、標題化合物
３０４ｍｇを淡黄褐色固形物として得た。収率６０％。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭ ＳＯ，δ）：構造と一致。ＭＳ（イオンスプレー）７０４（Ｍ+ ＋１）。
【０８１７】 実施例２２６
【化７６７】 製造例４１２の生成物（２６２ｍｇ、０．３７mmol）に、ＨＣｌ（ガス）で飽
和させた酢酸（１５ｍＬ、ＨＣｌ中、３Ｎ）を加え、混合物を室温で１時間強く
攪拌した。この溶液を濃縮し、トルエンを加え、混合物を濃縮した。次いで残留
物をジエチルエーテルで処理し、超音波処理し、ろ過して、標題化合物２８１ｍ
ｇを黄色固形物として単離した。収率９２％。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ）：構造と一致。 MS(イオンスプレー) 604 (遊離塩基の M+ +1)。 元素分析 (C 32 H44N7O5Cl3として): C,H; N: 計算値 13.75, 実測値 12.96。
【０８１８】 製造例４１３
【化７６８】 無水テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中のＬ−プロリン（５．３８ｇ、２５．
０mmol）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（４．０５ｇ、２５．０mmol）を
加え、溶液を室温で攪拌した。３０分後、ｐ−メトキシベンジルアミン（３．２
６ｍＬ、２５．０mmol）を滴加し、反応物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し
、残留物をジクロロメタンに溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム飽和溶 液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた固形物を無水ジク
ロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）で処理した
。この反応物を室温で１時間強く攪拌した。揮発性物質を除去し、残留物をジク
ロロメタンに溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮して、標題化合物０．９５ｇを黄色油状物として得た。収率１
６％。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ）：構造と一致。ＭＳ（イオンスプレー ）２３５（Ｍ+ ＋１）。
【０８１９】 製造例４１４
【化７６９】 無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の製造例３９６Ａの生成物（１．０１
ｇ、２．０mmol）の溶液に、製造例４１３の生成物（４６９ｍｇ、２．０mmol）
、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２２ｍｇ、２．１mmol）およびジシク
ロヘキシルカルボジイミド（４３３ｍｇ、２．１mmol）を加えた。この反応物を
室温で一晩攪拌し、次いでろ過し、濃縮した。得られたオレンジ色残留物をジク
ロロメタンに溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブライン で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、再濃縮した。シリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出）によって精製し、
標題化合物３７０ｍｇを淡黄色泡沫として得た。収率２６％。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ，δ）：構造と一致。ＭＳ（イオンスプレー）７２０（Ｍ+ ＋１）。
元素分析（Ｃ37Ｈ49Ｎ7Ｏ8として）：Ｈ，Ｎ；Ｃ：計算値６１．７４，実測値６
０．９６。
【０８２０】 実施例２２７
【化７７０】 製造例４１４の生成物（３６０ｍｇ、０．５０mmol）に、ＨＣｌ（ガス）で飽
和させた酢酸（１５ｍＬ、ＨＣｌ中、３Ｎ）を加え、溶液を室温で１時間強く攪
拌した。この溶液を濃縮し、トルエンを加え、この混合物を濃縮した。次いで残
留物をジエチルエーテルで処理し、超音波処理し、標題化合物３４９ｍｇを黄色
固形物として得た。収率９９％。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ）：構造と一 致。 MS(イオンスプレー) 620 (遊離塩基の M+ +1)。 元素分析 (C32H46N7O7Cl として): C,H; N: 計算値 14.16, 実測値 13.26。
【０８２１】 製造例４１５
【化７７１】 無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の５−アミノ−２−ナプトール（5-
amino-2-napthol、７．９６ｇ、５０．０mmol）の溶液に、クロロギ酸ベンジル （７．１４ｍＬ、５０．０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（９．６ｍ
Ｌ、５５．０mmol）を加えた。この反応物を室温で一晩攪拌した。この反応物を
０．１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、濃縮し、無水ジエチルエーテル（１５０ｍＬ） で処理し、ろ過して、灰色固形物１１．４９ｇを単離した。この物質を無水テト
ラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に溶解させ、氷／アセトン浴中で−１３℃にまで
冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、１．８８ｇ、４７．０mmol）
で処理し、３０分間攪拌した。この溶液にテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の
ヨウ化メチル（２．６ｍＬ、４１．０mmol）の溶液を加え、この反応物を室温に
まで一晩あたためた。この反応物を０．１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、濃縮した。 得られた残留物をジクロロメタンに溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム 飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、再濃縮した。シリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／へキサンで溶出）によって精製
し、次いでジエチルエーテル中で超音波処理して、標題化合物２．６６ｇを白色
固形物として得た。収率１７％。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，ｄ）：構造と一 致。ＭＳ（イオンスプレー）３０８（Ｍ+ ＋１）。
【０８２２】 製造例４１６
【化７７２】 無水テトラヒドロフラン（４５ｍＬ）および酢酸（４５ｍＬ）中の５％パラジ
ウム−炭素（１．００ｇ）の溶液に、製造例４１５の生成物（２．６６ｇ、８．
６５mmol）を加えた。この混合物を Parr 装置中、２時間６０ｐｓｉの水素に付
し、次いでセライトを通してろ過し、触媒を除去した。溶媒を除去し、得られた
黒色油状物をジクロロメタンに溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィー（２０％酢酸エチル／へキサンで溶出）によって精製し、標題化合物５３７
ｍｇを紫色固形物として得た。３６％収率。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，ｄ） ：構造と一致。ＭＳ（イオンスプレー）６１９（Ｍ+ ＋１）。
【０８２３】 製造例４１７
【化７７３】 テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の製造例３９６Ａの生成物（１．０１ｇ、
２．０mmol）の溶液に、製造例４１６の生成物（３４６ｍｇ、２．０mmol）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２２ｍｇ、２．１mmol）およびジシクロヘ
キシルカルボジイミド（４３３ｍｇ、２．１mmol）を加えた。この反応物を室温
で一晩攪拌した。不溶性ジシクロヘキシル尿素をろ過によって除去し、ろ液を濃
縮した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ、重炭酸ナトリ ウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、再濃縮した。
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタンで
溶出）によって精製し、標題化合物３７２ｍｇを泡沫として得た。収率２８％。 1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，ｄ）：構造と一致。ＭＳ（イオンスプレー）６５ ９（Ｍ+ ＋１）。元素分析（Ｃ35Ｈ42Ｎ6Ｏ7として）：Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０８２４】 実施例２２８
【化７７４】 製造例４１７の生成物（３６２ｍｇ、０．５５mmol）の溶液に、ＨＣｌ（ガス
）で飽和させた酢酸（１５ｍＬ、ＨＣｌ中、３Ｎ）を加え、混合物を室温で１時
間強く攪拌した。この溶液を濃縮し、トルエンを加え、混合物を濃縮した。次い
で残留物をジエチルエーテルで処理し、超音波処理して、標題化合物３５１ｍｇ
を薄紫色固形物として得た。収率１００％。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，ｄ） ：構造と一致。 MS(イオンスプレー) 559 (遊離塩基の M+ +1)。 元素分析 (C30 H39N6O7Clとして): C,H,; N: 計算値 13.32, 実測値 11.61。
【０８２５】 製造例４１８
【化７７５】 テトラヒドロフラン１００ｍＬ中の１０％パラジウム−炭素１．０ｇの混合物
に、製造例３９５の生成物（１．７８ｇ、８．９４mmol）を加えた。この混合物
を Parr 装置中、２時間、６０ｐｓｉの水素に付し、次いでセライトを通してろ
過し、触媒を除去した。大部分の溶媒を除去し（テトラヒドロフラン５０ｍＬが
残っていた）、得られた溶液に実施例パート２Ａの製造例の生成物（３．７８ｇ
、１０．０mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．５３ｇ、１０．０
mmol）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（２．０６ｇ、１０．０mmol）を
加えた。この溶液を室温で一晩攪拌した。不溶性ジシクロヘキシル尿素をろ過に
よって除去し、溶媒を除去した。得られた油状物を酢酸エチルに溶解させ、１Ｎ
ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム で乾燥し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（６％メタノー
ル／ジクロロメタンで溶出）によって精製し、標題化合物３．１７ｇを黄色固形
物として得た。収率６７％。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，ｄ）：構造と一致。 ＭＳ（イオンスプレー）５３０（Ｍ+ ＋１）。元素分析（Ｃ27Ｈ39Ｎ5Ｏ6として
）：Ｃ，Ｈ；Ｎ：計算値１３．２２，実測値１２．６９。
【０８２６】 製造例４１９
【化７７６】 ジオキサン（５０ｍＬ）中の製造例４１８の生成物（３．１７ｇ、５．９９mm
ol）の溶液を、水（２０ｍＬ）中の水酸化リチウム（３０１ｍｇ、７．１８mmol
）の溶液で処理し、強く攪拌した。１時間後、この反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエ ンチし、濃縮した。得られた油状物を酢酸エチルに溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ、水 、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、標題化合物２．８
８ｇを白色泡沫として得た。収率９６％。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ）： 構造と一致。ＭＳ（イオンスプレー）５０２（Ｍ+ ＋１）。
【０８２７】 製造例４２０
【化７７７】 テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の製造例４１９の生成物（１．０ｇ、２．
０mmol）の攪拌溶液に、製造例３９７の生成物（４０９ｍｇ、２．０mmol）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３７ｍｇ、２．２mmol）およびジシクロヘ
キシルカルボジイミド（４５４ｍｇ、２．２mmol）を加えた。この反応物を室温
にまで一晩あたためた。不溶性ジシクロヘキシル尿素をろ過によって除去し、ろ
液を濃縮した。得られた泡沫を酢酸エチルに溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ、重炭酸ナ トリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した
。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４−７％メタノール／ジクロロメ
タンで溶出）によって精製し、標題化合物７９４ｍｇを白色固形物として得た。
収率５８％。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ）：構造と一致。ＭＳ（イオンス プレー）６８８（Ｍ+ ＋１）。
【０８２８】 実施例２２９
【化７７８】 製造例４２０の生成物（７８５ｍｇ、１．１４mmol）に、ＨＣｌ（ガス）で飽
和させた酢酸（２０ｍＬ、ＨＣｌ中、３Ｎ）を加え、混合物を室温で１時間強く
攪拌した。この溶液を濃縮し、トルエンを加え、混合物を濃縮した。次いで残留
物をジエチルエーテルで処理し、超音波処理し、乾燥後に、沈殿は標題化合物６
９５ｍｇを淡桃色粉末として生じた。収率９０％。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ ，δ）：構造と一致。 MS(イオンスプレー) 588 (遊離塩基の M+ +1)。 元素分 析 (C32H45N7O5Cl2として): H,N; C: 計算値 56.63, 実測値 57.53。
【０８２９】 実施例２３０
【化７７９】 無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中の製造例３９６Ａの生成物（５０４ｍｇ、
１．０mmol）の溶液に、ベンジルアミン（０．１１ｍＬ、１．０mmol）、１−ヒ
ドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１５０ｍｇ、１．１mmol）および１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２１１ｍ
ｇ、１．１mmol）を加えた。この反応物を室温で一晩攪拌した。溶液を濃縮し、
得られた残留物をジクロロメタンに溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム 飽和水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、再濃縮した。シリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィー（７％メタノール／ジクロロメタンで溶出
）によって精製し、白色固形物３５６ｍｇを得た。この固形物を、ＨＣｌ（ガス
）で飽和させた酢酸（２０ｍＬ、ＨＣｌ中、３Ｎ）に溶解させ、混合物を室温で
１時間強く攪拌した。溶液を濃縮し、トルエンを加え、混合物を濃縮した。次い
で残留物をジエチルエーテルで処理し、超音波処理し、標題化合物３０２ｍｇを
淡黄褐色固形物として沈殿させた。収率５３％。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ， δ）：構造と一致。 MS(イオンスプレー) 493 (遊離塩基の M+ +1)。 元素分析
(C26H34N6O4Cl2として): C,H; N: 計算値 14.86, 実測値 14.21。
【０８３０】 製造例４２１
【化７８０】 無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中の製造例３９６Ａの生成物（５０４ｍｇ、
１．０mmol）の溶液に、（Ｓ）−（−）−Ｎ，アルファ−ジメチルベンジルアミ
ン（０．１５ｍＬ、１．０mmol）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾ−トリアゾ
ール（１５０ｍｇ、１．１mmol）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド塩酸塩（２１１ｍｇ、１．１mmol）を加えた。この反
応物を室温で一晩攪拌した。溶液を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解
させ、１Ｎ ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マ グネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５
％メタノール／１：１ ジエチルエーテル：ヘキサンで溶出）によって精製し、 標題化合物２８９ｍｇを白色固形物として得た。収率４７％。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ，δ）：構造と一致。ＭＳ（イオンスプレー）６２１（Ｍ+ ＋１）。
元素分析（Ｃ33Ｈ44Ｎ６7Ｏ6として）：Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０８３１】 実施例２３１
【化７８１】 製造例４２１の生成物（２７９ｍｇ、０．２３７mmol）の溶液に、ＨＣｌ（ガ
ス）で飽和させた酢酸（２０ｍＬ、ＨＣｌ中、３Ｎ）を加え、混合物を室温で１
時間強く攪拌した。溶液を濃縮し、トルエンを加え、混合物を濃縮した。次いで
残留物をジエチルエーテルで処理し、超音波処理して、標題化合物２３５ｍｇを
淡赤色固形物として沈殿させた。収率８８％。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ ）：構造と一致。 MS(イオンスプレー) 521 (遊離塩基の M+ +1)。 元素分析 (C 28 H38N6O4Cl2として): C,H; N: 計算値 14.16, 実測値 13.24。
【０８３２】 製造例４２２
【化７８２】 無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中の製造例３９６Ａの生成物（４００ｍｇ、
０．７９mmol）の溶液に、Ｎ−ベンジルメチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８７
mmol）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾ−トリアゾール（１１９ｍｇ、０．８
７mmol）および１−エチル−３−３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩（１６８ｍｇ、０．８７mmol）を加えた。この反応物を室温で一晩攪拌し
た。溶液を濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンに溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ 、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、再濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２−７．５％メタノ
ール／ジクロロメタンで溶出）によって精製し、白色固形物１２２ｍｇを得た。 1 Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ）：構造と一致。ＭＳ（イオンスプレー）６０ ７（Ｍ+ ＋１）。元素分析（Ｃ32Ｈ42Ｎ6Ｏ6として）：Ｈ，Ｎ；Ｃ：計算値６３
．３５，実測値６２．７７。
【０８３３】 実施例２３２
【化７８３】 製造例４２２の生成物（１１０ｍｇ、０．１８mmol）の溶液に、ＨＣｌ（ガス
）で飽和させた酢酸（２０ｍＬ、ＨＣｌ中、３Ｎ）を加え、混合物を室温で１時
間強く攪拌した。この溶液を濃縮し、トルエンを加え、混合物を濃縮した。残留
物をジエチルエーテルで処理し、超音波処理して、標題化合物９５ｍｇを白色固
形物として沈殿させた。収率９０％。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ）：構造 と一致。 MS(イオンスプレー) 507 (遊離塩基の M+ +1)。 元素分析 (C27H36N6O 4 Cl2として): C,H; N: 計算値 14.50, 実測値 13.24。
【０８３４】 製造例４２３
【化７８４】 無水テトラヒドラフラン（２０ｍＬ）中の製造例３９６Ａの生成物（５０４ｍ
ｇ、１．０mmol）の溶液に、ｐ−メトキシベンジルアミン（０．１３ｍＬ、１．
０mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８４ｍｇ、１．２mmol）およ
びジシクロヘキシルカルボジイミド（２４８ｍｇ、１．２mmol）を加えた。この
反応物を室温で一晩攪拌した。ジシクロヘキシル尿素をろ過して除去し、ろ液を
濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンに溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ、重炭酸 ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、再濃縮
した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２−７％メタノール／ジクロ
ロメタンで溶出）によって精製し、標題化合物２３６ｍｇを白色固形物として得
た。収率３８％。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ）：構造と一致。ＭＳ（イオ ンスプレー）６２３（Ｍ+ ＋１）。元素分析（Ｃ32Ｈ42Ｎ6Ｏ7として）：Ｃ，Ｈ
，Ｎ。
【０８３５】 実施例２３３
【化７８５】 製造例４２３の生成物（２２６ｍｇ、０．３６mmol）に、ＨＣｌ（ガス）で飽
和させた酢酸（２０ｍＬ、ＨＣｌ中、３Ｎ）を加え、混合物を室温で１時間強く
攪拌した。この溶液を濃縮し、トルエンを加え、混合物を濃縮した。残留物をジ
エチルエーテルで処理し、超音波処理し、標題化合物１３９ｍｇを白色固形物と
して沈殿させた。収率６５％。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，δ）：構造と一致 。 MS(イオンスプレー) 523 (遊離塩基の M+ +1)。
【０８３６】 実施例パート２Ｃ 製造例４２４
【化７８６】 ０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の、水素化ナトリウム（
鉱油中６０％分散物０．６６ｇ、１６．５mmol）の攪拌スラリーに、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−メチル−５−ニトロイミダゾール（２
．０ｇ、１５．７mmol）の溶液を加えた。この溶液を０℃で１０分間攪拌し、次
いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の実施例パート１の製造例
５の生成物（４．２１ｇ、１７．３mmol）の溶液を加えた。この反応物を室温で
３時間攪拌し、この時点でこれをブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した
。抽出物をまとめ、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で蒸
発させ、黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０
％−５０％ 酢酸エチル／へキサン）し、所望の生成物を淡黄色固形物として得 た（２．５３ｇ、６０％）。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致。 MS (IS) m/e 288 (M -
1)。 元素分析 C14H15N3O4 としての計算値: C, 58.13; H, 5.23; N, 14.53.
実測値: C, 58.18; H, 5.26; N, 14.56。
【０８３７】 製造例４２５
【化７８７】 Parr 反応ビン中の５％ パラジウム−炭素（１．５０ｇ）およびジオキサン（
１２０ｍＬ）の懸濁液に、製造例４２４の固形生成物（２．７０ｇ、９．３３mm
ol）を加えた。この反応ビンを Parr シェイカーに置き、水素雰囲気（３５ｐｓ
ｉ）下、室温で２時間振盪した。セライト５２１床を通してこの反応物をろ過し
、次いでろ液を、前もって製造しておいた、室温のジオキサン５０ｍＬ中の実施
例パート１の製造例１ｄの生成物（２．７９ｇ、７．３４mmol）および１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和物（１．１０ｇ、８．１０mmol）の混合物に加え
た。この溶液を１５分間攪拌し、この時点で１，３−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド（１．６６ｇ、８．１０mmoｌ）を加えた。この反応物を室温で１６時間 攪拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解させ、ろ過
して１，３−ジシクロヘキシル尿素を除去した。ろ液をフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／へキサン−酢酸エチル）によって精製
し、所望の生成物を黄褐色泡沫として得た（３．１０ｇ、６８％）。1Ｈ ＮＭＲ
は構造と一致。 MS (IS) m/e 622 (M + 1)。 元素分析 C33H43N5O7 としての
計算値: C, 63.75; H, 6.97; N, 11.26. 実測値: C, 63.46; H, 6.92; N, 11.
54。
【０８３８】 製造例４２６
【化７８８】 室温のジオキサン（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の、製造例４２５の
生成物（２．８５ｇ、４．５９mmol）の溶液に、水酸化リチウム（０．５５ｇ、
１３．０mmol）を加えた。この反応物を室温で３０分間攪拌し、この時点でジオ
キサンを減圧下で蒸発させた。残留物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し
た（このエーテル抽出物は廃棄した）。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ２ −３）、次いでジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。有機層をまとめ
、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮し、所望の生成
物を淡黄褐色固形泡沫として得（２．６４ｇ、９７％）、これをさらに精製する
ことなしに用いた。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 594 (M +
1)。 元素分析 C31H39N5O7 としての計算値: C, 62.72; H, 6.62; N, 11.80.
実測値: C, 60.94; H, 6.40; N, 11.50。
【０８３９】 製造例４２７
【化７８９】 室温の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の、製造例４２６の
生成物（０．７０ｇ、１．１８mmol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物（０．１７ｇ、１．２２mmol）および４−メチルピペリジン（０．１
３ｍＬ、１．１１mmol）を加えた。この混合物を室温で１５分間攪拌し、この時
点で１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．２５ｇ、１．２２mmol）を
加えた。この反応物を室温で１５時間攪拌した時点で、これをブラインでクエン
チし、酢酸エチルで抽出した。抽出物をまとめ、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸
ナトリウム）し、蒸発させて淡茶色固形泡沫を得た。この泡沫を酢酸エチルに溶
解させ、１，３−ジシクロヘキシル尿素をろ別し、ろ液をフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、７５％ 酢酸エチル／へキサン−１０％ メタノール／酢
酸エチル）によって精製し、所望の生成物を淡黄褐色固形泡沫として得た（０．
４７５ｇ、６０％）。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 673 (M
- 1)。 元素分析 C37H50N6O6 としての計算値: C, 65.85; H, 7.47; N, 12.4
5. 実測値: C, 65.20; H, 7.26; N, 12.67。
【０８４０】 実施例２３４
【化７９０】 ０℃の無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の、製造例４２７の生成物（０．４
１ｇ、０．６１mmol）およびアニソール（０．０５ｍＬ、０．４７mmol）の攪拌
溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）をシリンジで加えた。この反応物を４時間
攪拌し、室温にまであたため、次いで、氷冷飽和重炭酸ナトリウム上に注いでク
エンチした。有機層を集め、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層をま
とめ、重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥し（硫酸ナト
リウム）、減圧下で蒸発させ、淡黄色固形泡沫を得た。この不純な泡沫をフラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−５％ メタノール／酢酸エ チル−５％ トリエチルアミン／１０％メタノール／８５％酢酸エチル）によっ て精製し、所望の生成物を白色固形泡沫として得た（０．２６ｇ、７５％）。1 Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 574 (M + 1)。 元素分析 C3 2 H42N6O4 としての計算値: C, 66.88; H, 7.37; N, 14.62. 実測値: C, 66.64
; H, 7.38; N, 14.34。
【０８４１】 製造例４２８
【化７９１】 室温の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の、製造例４２７の
生成物（０．７０ｇ、１．１８mmol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物（０．１７ｇ、１．２２mmol）およびピロリジン（０．０９ｍＬ、１
．１１mmol）を加えた。この混合物を室温で１５分間攪拌した時点で、１，３−
ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．２５ｇ、１．２２mmol）を加えた。この
反応物を室温で１５時間攪拌した時点で、これをブラインでクエンチし、酢酸エ
チルで抽出した。抽出物をまとめ、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム
）、蒸発させ、淡茶色固形泡沫を得た。この泡沫を酢酸エチル中に溶解させ、１
，３−ジシクロヘキシル尿素をろ別し、ろ液をフラッシュクロマトグラフィー（
シリカゲル、７５％ 酢酸エチル／へキサン−１０％ メタノール／酢酸エチル）
によって精製し、所望の生成物を淡黄褐色固形泡沫として得た（０．５８ｇ、７
６％）。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 647 (M + 1)。 元 素分析 C35H46N6O6 としての計算値: C, 65.00; H, 7.17; N, 12.99. 実測値:
C, 63.16; H, 6.81; N, 12.91。
【０８４２】 実施例２３５
【化７９２】 ０℃の無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の、製造例４２８の生成物（０．４
９ｇ、０．７６mmol）およびアニソール（０．０５ｍＬ、０．４７mmol）の攪拌
溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）をシリンジで加えた。この反応物を４時間
攪拌し、室温にまであたためた後、氷冷飽和重炭酸ナトリウム上に注いでクエン
チした。有機層を集め、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層をまとめ
、重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥し（硫酸ナトリウ
ム）、減圧下で蒸発させ、淡黄色固形泡沫を得た。この不純な泡沫をフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−５％ メタノール／酢酸エチル −５％ トリエチルアミン／１０％ メタノール／酢酸エチル）によって精製し、
所望の生成物を白色固形泡沫として得た（０．２７ｇ、６５％）。1Ｈ ＮＭＲは
構造と一致していた。 MS (IS) m/e 547 (M + 1)。 元素分析 C30H38N6O4 と
しての計算値: C, 65.91; H, 7.01; N, 15.37. 実測値: C, 65.37; H, 6.81;
N, 14.83。
【０８４３】 製造例４２９
【化７９３】 ４−メチルイミダゾール（５．００ｇ、６１mmol）および濃硝酸（８．２２ｍ
Ｌ、１８３mmol）の０℃溶液に、濃硫酸（８．２８ｍＬ、１５５mmol）を攪拌し
ながら加えた。添加完了後、氷浴を除去し、反応物を穏やかな還流温度まで２時
間加熱した。この反応物を冷却した後、氷水に注いだ。淡黄色沈殿を減圧ろ過に
よって集め、水で十分に洗浄し、所望の生成物を淡黄色固形物として得た（５．
２８ｇ、６８％）。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (FD) m/e 127 (M+)
。 元素分析 C4H5N3O2 としての計算値: C, 37.80; H, 3.96; N, 33.06. 実 測値: C, 37.73; H, 3.79; N, 33.32。
【０８４４】 製造例４３０
【化７９４】 ０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の、水素化ナトリウム（
鉱油中６０％分散物１．７０ｇ、４３mmol）の攪拌スラリーに、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（５０ｍＬ）中の製造例４２９の生成物（５．１５ｇ、４１mmol
）の溶液を加えた。この溶液を０℃で１０分間攪拌し、次いでＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（４０ｍＬ）中の実施例パート１、製造例５の生成物（１０．８４
ｇ、４５mmol）の溶液を加えた。この反応物を室温で１．５時間攪拌した時点で
、これをブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物をまとめ、ブラ
インで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させ、所望のレギオ異性体（re
gioisomer）と望ましくない５−ニトロ−４−メチルレギオ異性体の９：１混合 物を含む黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５
−５０％ 酢酸エチル／へキサン）し、所望の生成物を淡黄色固形物として得た （７．１４ｇ、６０％）。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 29
0 (M + 1)。 元素分析 C14H15N3O4 としての計算値: C, 58.13; H, 5.23; N,
14.53. 実測値: C, 58.38; H, 5.33; N, 14.48。
【０８４５】 製造例４３１
【化７９５】 Parr 反応ビン中の５％パラジウム−炭素（１．１０ｇ）およびジオキサン（ ５５ｍＬ）の懸濁液に、製造例４３０の固形生成物（１．５５ｇ、５．３５mmol
）を加えた。この反応ビンを Parr シェイカーに置き、水素雰囲気（４０ｐｓｉ
）下、室温で３時間振盪した。セライト５２１床を通してこの反応物をろ過し、
次いでろ液を、前もって製造しておいた、室温のジオキサン２５ｍＬ中の実施例
パート２Ａ、製造例１ｄの生成物（２．０３ｇ、５．３５mmol）および１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和物（０．８０ｇ、５．８８mmol）の混合物に加え
た。この溶液を１５分間攪拌した時点で、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（１．２１ｇ、５．８８mmol）を加えた。この反応物を室温で１５時間攪拌
した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解させ、１，３−
ジシクロヘキシル尿素をろ別した。ろ液をフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル、５０％ 酢酸エチル／へキサン−酢酸エチル）によって精製し、所望の 生成物を淡黄褐色固形泡沫として得た（１．９１ｇ、５７％）。1Ｈ ＮＭＲは構
造と一致していた。 MS (IS) m/e 622 (M + 1)。 元素分析 C33H43N5O7 とし
ての計算値: C, 63.75; H, 6.97; N, 11.26. 実測値: C, 62.75; H, 6.89; N,
11.76。
【０８４６】 製造例４３２
【化７９６】 室温のジオキサン（７５ｍＬ）および水（３５ｍＬ）中の、製造例４３１の生
成物（１．５１ｇ、２．４１mmol）の溶液に、水酸化リチウム（０．３１ｇ、７
．２４mmol）を加えた。この反応物を室温で２５分間攪拌した時点で、ジオキサ
ンを減圧下で蒸発させた。残留物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（
エーテル抽出物は廃棄した）。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化（ｐＨ２−３）し、 次いでジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。有機層をまとめ、ブライ
ンで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮して、所望の生成物を淡
黄褐色固形泡沫として得（１．１８ｇ、８３％）、これをさらに精製することな
しに用いた。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ５９４（Ｍ
＋１）。
【０８４７】 製造例４３３
【化７９７】 室温の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の、製造例４３２の
生成物（０．５０ｇ、０．８４mmol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物（０．１２６ｇ、０．９３mmol）および４−メチルピペリジン（０．
１０ｍＬ、０．８４mmol）を加えた。この混合物を室温で１５分間攪拌した時点
で、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１９ｇ、０．９３mmol）を
加えた。この反応物を室温で１５時間攪拌した時点で、これをブラインでクエン
チし、酢酸エチルで抽出した。抽出物をまとめ、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫
酸ナトリウム）、蒸発させて、黄褐色固形泡沫を得た。この泡沫を酢酸エチルに
溶解させ、１，３−ジシクロヘキシル尿素をろ別し、ろ液をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカゲル、９０％ 酢酸エチル／へキサン−１０％ メタノール／
酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物をオフホワイト色固形泡沫として得
た（０．２４ｇ、４４％）。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e
675 (M + 1)。 元素分析 C37H50N6O6 としての計算値: C, 65.85; H, 7.47; N
, 12.45. 実測値: C, 64.70; H, 6.86; N, 12.49。
【０８４８】 実施例２３６
【化７９８】 ０℃の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、製造例４３３の生成物（０．１
８ｇ、０．２７mmol）およびアニソール（０．０５ｍＬ、０．４７mmol）の攪拌
溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をシリンジで加えた。この反応物を４時間攪
拌し、室温にまであたため、次いで氷冷飽和重炭酸ナトリウム上に注いでクエン
チした。有機層を集め、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層をまとめ
、重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥し（硫酸ナトリウ
ム）、減圧下で蒸発させ、淡黄色固形泡沫を得た。不純な泡沫をフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−５％ メタノール／酢酸エチル−５ ％ トリエチルアミン／１０％ メタノール／酢酸エチル）によって精製し、所望
の生成物をオフホワイト色固形泡沫として得た（０．１２ｇ、７５％）。1Ｈ Ｎ
ＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 573 (M - 1)。 元素分析 C32H42N 6 O4 としての計算値: C, 66.88; H, 7.37; N, 14.62. 実測値: C, 65.86; H,
7.18; N, 13.82。
【０８４９】 製造例４３４
【化７９９】 室温の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の、製造例４３３の
生成物（０．５０ｇ、０．８４mmol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物（０．１３ｇ、０．９３mmol）およびピロリジン（０．０７ｍＬ、０
．８４mmol）を加えた。この混合物を室温で１５分間攪拌した時点で、１，３−
ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１９ｇ、０．９３mmol）を加えた。この
反応物を室温で１５時間攪拌した時点で、これをブラインでクエンチし、酢酸エ
チルで抽出した。抽出物をまとめ、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム
）、蒸発させ、淡茶色固形泡沫を得た。この泡沫を酢酸エチルに溶解させ、１，
３−ジシクロヘキシル尿素をろ別し、ろ液をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル、９０％ 酢酸エチル／へキサン−１０％ メタノール／酢酸エチル）に
よって精製し、所望の生成物をオフホワイト色固形泡沫として得た（０．２８ｇ
、５０％）。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 647 (M + 1)。 元素分析 C35H46N6O6 としての計算値: C, 65.00; H, 7.17; N, 12.99. 実測
値: C, 64.08; H, 7.31; N, 12.81。
【０８５０】 実施例２３７
【化８００】 ０℃の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、製造例４３４の生成物（０．２
０ｇ、０．３０mmol）およびアニソール（０．０５ｍＬ、０．４７mmol）の攪拌
溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をシリンジで加えた。この反応物を４時間攪
拌し、室温にまであたため、次いで氷冷飽和重炭酸ナトリウム上に注いでクエン
チした。有機層を集め、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層をまとめ
、重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥し（硫酸ナトリウ
ム）、減圧下で蒸発させ、淡黄色固形泡沫を得た。この不純な泡沫をフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−５％ メタノール／酢酸エチル −５％ トリエチルアミン／１０％ メタノール／酢酸エチル）によって精製し、
所望の生成物をオフホワイト色固形泡沫として得た（０．１２ｇ、７３％）。1 Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (FD) m/e 546 (M+)。 元素分析 C30H3 8 N6O4 としての計算値: C, 65.91; H, 7.01; N, 15.37. 実測値: C, 65.10; H
, 7.10; N, 14.97。
【０８５１】 製造例４３５
【化８０１】 ２−エチルイミダゾール（１０．０ｇ、１０４mmol）および濃硝酸（１５ｍＬ
、３１２mmol）の０℃溶液に、濃硫酸（１４ｍＬ、２６５mmol）を攪拌しながら
加えた。添加完了後、氷浴を除去し、反応物を穏やかな還流温度まで１．５時間
加熱した。この反応物を冷却した後、氷水に注ぎ、１Ｎ ＮａＯＨで塩基性化（ ｐＨ〜６）した。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物をまとめ、ブライン
で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させ、オフホワイト色固形物を得た
。粗製の固形物をメタノール中で再結晶し、所望の生成物を白色固形物として得
た（６．２６ｇ、４３％）。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e
142 (M + 1)。 元素分析 C5H7N3O2 としての計算値: C, 42.55; H, 5.00; N,
29.77. 実測値: C, 42.43; H, 4.99; N, 29.48。
【０８５２】 製造例４３６
【化８０２】 ０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の、水素化ナトリウム（
鉱油中６０％分散物０１．４９ｇ、３７．２mmol）の攪拌スラリーに、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の製造例４３５の生成物（５．０ｇ、３５
．４mmol）の溶液を加えた。この溶液を０℃で１０分間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の実施例パート１、製造例５の生成物（９．
５０ｇ、３９．０mmol）の溶液を加えた。この反応物を室温で１５時間攪拌した
時点でこれをブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物をまとめ、
ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させ、オレンジ色油状物を
得た。粗製の油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０−６０
％ 酢酸エチル／へキサン）し、所望の生成物を淡黄色固形物として得た（８． ４８ｇ、７９％）。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 302 (M -
1)。 元素分析 C15H17N3O4 としての計算値: C, 59.40; H, 5.65; N, 13.85.
実測値: C, 59.49; H, 5.43; N, 13.93。
【０８５３】 製造例４３７
【化８０３】 Parr 反応ビン中の５％ パラジウム−炭素（０．７５ｇ）およびジオキサン（
６０ｍＬ）の懸濁液に、製造例４３６の生成物（０．９３ｇ、３．０７mmol）を
固形物として加えた。この反応ビンを Parr シェイカーに置き、水素雰囲気（３
５ｐｓｉ）下、室温で２時間振盪した。この反応物をセライト５２１床を通して
ろ過し、次いでろ液を、前もって製造しておいた、室温のジオキサン３０ｍＬ中
の実施例パート２Ａ、製造例１ｄの生成物（１．１６ｇ、３．０７mmol）および
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．４６ｇ、３．３７mmol）の混合
物に加えた。この溶液を１５分間攪拌した時点で、１，３−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（０．７０ｇ、３．３７mmol）を加えた。この反応物を室温で１５
時間攪拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解させ、
１，３−ジシクロヘキシル尿素をろ別した。ろ液をフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、５０％ 酢酸エチル／へキサン−酢酸エチル）によって精製し 、所望の生成物を淡オレンジ色固形泡沫として得た（１．１８ｇ、６１％）。1 Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 636 (M + 1)。 元素分析 C3 4 H45N5O7 としての計算値: C, 64.23; H, 7.13; N, 11.02。 実測値: C, 63.4
5; H, 6.70; N, 10.91。
【０８５４】 製造例４３８
【化８０４】 室温のジオキサン（７５ｍＬ）および水（３５ｍＬ）中の、製造例４３７の生
成物（１．５１ｇ、２．３８mmol）の溶液に、水酸化リチウム（０．３０ｇ、７
．１３mmol）を加えた。この反応物を室温で２５分間攪拌した時点で、ジオキサ
ンを減圧下で蒸発させた。残留物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（
エーテル抽出物は廃棄した）。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化（ｐＨ２−３）し、 次いでジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。有機層をまとめ、ブライ
ンで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮し、所望の生成物を淡黄
褐色固形泡沫として得（１．４０ｇ、９７％）、これをさらに精製することなし
に用いた。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 606 (M - 1)。 元素分析 C32H41N5O7 としての計算値: C, 63.25; H, 6.80; N, 11.52. 実測 値: C, 61.13; H, 6.44; N, 11.40。
【０８５５】 製造例４３９
【化８０５】 室温の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の、製造例４３８の
生成物（０．４０ｇ、０．６６mmol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物（０．１０ｇ、０．７２mmol）および４−メチルピペリジン（０．０
８ｍＬ、０．６６mmol）を加えた。この混合物を室温で１５分間攪拌した時点で
１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１５ｇ、０．７２mmol）を加え
た。この反応物を室温で１５時間攪拌した時点で、これをブラインでクエンチし
、酢酸エチルで抽出した。抽出物をまとめ、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナト
リウム）し、蒸発させ、淡茶色固形泡沫を得た。この泡沫を酢酸エチルに溶解さ
せ、１，３−ジシクロヘキシル尿素をろ別し、ろ液をフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、９０％ 酢酸エチル／へキサン−１０％ メタノール／酢酸エ
チル）によって精製し、所望の生成物を白色固形泡沫として得た（０．３７２ｇ
、８０％）。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 689 (M + 1)。 元素分析 C38H52N6O6 としての計算値: C, 66.26; H, 7.61; N, 12.20. 実測
値: C, 65.31; H, 7.15; N, 11.85。
【０８５６】 実施例２３８
【化８０６】 ０℃の無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の、製造例４３９の生成物（０．３
０ｇ、０．４３mmol）およびアニソール（０．０６ｍＬ、０．５８mmol）の攪拌
溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）をシリンジで加えた。この反応物を４時間
攪拌し、室温にまであたため、次いで氷冷飽和重炭酸ナトリウム上に注いでクエ
ンチした。有機層を集め、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層をまと
め、重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥（硫酸ナトリウ
ム）し、減圧下で蒸発させ、淡黄色固形泡沫を得た。この不純な泡沫をフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−１０％ メタノール／酢酸エ チル−５％ トリエチルアミン／１０％ メタノール／酢酸エチル）によって精製
し、所望の生成物を白色固形泡沫として得た（０．１９ｇ、７５％）。1Ｈ ＮＭ
Ｒは構造と一致していた。 MS (FD) m/e 588 (M+)。 元素分析 C33H44N6O4 としての計算値: C, 67.32; H, 7.53; N, 14.27. 実測値: C, 67.48; H, 7.32
; N, 14.07。
【０８５７】 製造例４４０
【化８０７】 室温の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の、製造例４３８の
生成物（０．６０ｇ、１．００mmol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物（０．１５ｇ、１．０９mmol）およびピロリジン（０．０８ｍＬ、１
．００mmol）を加えた。この混合物を室温で１５分間攪拌した時点で、１，３−
ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．２３ｇ、１．０９mmol）を加えた。この
反応物を室温で１５時間攪拌した時点で、これをブラインでクエンチし、酢酸エ
チルで抽出した。抽出物をまとめ、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）
し、蒸発させ、黄褐色固形泡沫を得た。この泡沫を酢酸エチルに溶解させ、１，
３−ジシクロヘキシル尿素をろ別し、ろ液をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル、９０％ 酢酸エチル／へキサン−１０％ メタノール／酢酸エチル）に
よって精製し、所望の生成物を黄褐色固形泡沫として得た（０．５０ｇ、７６％
）。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 661 (M + 1)。 元素分 析 C34H45N5O7 としての計算値: C, 65.43; H, 7.32; N, 12.72. 実測値: C, 63.85; H, 7.03; N, 12.71。
【０８５８】 実施例２３９
【化８０８】 ０℃の無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の、製造例４４０の生成物（０．３
５ｇ、０．５４mmol）およびアニソール（０．０７ｍＬ、０．６５mmol）の攪拌
溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）をシリンジで加えた。この反応物を４時間
攪拌し、室温にまであたため、次いで氷冷飽和重炭酸ナトリウム上に注いでクエ
ンチした。有機層を集め、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層をまと
め、重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥（硫酸ナトリウ
ム）し、減圧下で蒸発させ、淡黄色固形泡沫を得た。この不純な泡沫をフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−１０％ メタノール／酢酸エ チル−５％ トリエチルアミン／１０％ メタノール／酢酸エチル）によって精製
し、所望の生成物をオフホワイト色固形泡沫として得た（０．２６ｇ、８６％）
。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (FD) m/e 560 (M+)。 元素分析 C3 1 H40N6O4 としての計算値: C, 66.41; H, 7.19; N, 14.99. 実測値: C, 66.36
; H, 7.16; N, 14.78。
【０８５９】 製造例４４１
【化８０９】 無水酢酸８５ｍＬ中の濃硝酸（２．３８ｍＬ、５３mmol）の０℃溶液に、固形
の２−フェニルイミダゾール（７．５ｇ、５２mmol）を攪拌しながら加えた。添
加完了後、氷浴を除去し、反応物を９５−１００℃で０．５時間加熱した。この
反応物を冷却し、次いで氷水に注ぎ、１Ｎ ＮａＯＨで中和した。この混合水溶 液を酢酸エチルで抽出し、抽出物をまとめ、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナト
リウム）し、蒸発させ、ベージュ色固形物を得た。この粗製の固形物をメタノー
ルから再結晶し、所望の生成物をオフホワイト色固形物として得た（１．５５ｇ
、１６％）。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 190 (M + 1)。 元素分析 C9H7N3O2 としての計算値: C, 57.14; H, 3.73; N, 22.21. 実測値
: C, 57.17; H, 3.85; N, 21.95。
【０８６０】 製造例４４２
【化８１０】 ０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の、水素化ナトリウム（
鉱油中６０％分散物０．３０ｇ、７．３８mmol）の攪拌スラリーに、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の製造例４４１の生成物（１．３３ｇ、７．
０３mmol）の溶液を加えた。この溶液を０℃で１０分間攪拌し、次いでＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の実施例パート１、製造例６の生成物（１
．８８ｇ、７．７３mmol）の溶液を加えた。この反応物を室温で１５時間攪拌し
た時点で、これをブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物をまと
め、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させ、黄色油状物を得
た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０−５０％ 酢酸エチル／ へキサン）し、所望の生成物を黄色固形物として得た（１．５０ｇ、６１％）。 1 Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 352 (M + 1)。 元素分析 C 19 H17N3O4 としての計算値: C, 64.95; H, 4.88; N, 11.96. 実測値: C, 65.2
3; H, 5.04; N, 11.98。
【０８６１】 製造例４４３
【化８１１】 Parr 反応ビン中の５％ パラジウム−炭素（０．６８ｇ）およびテトラヒドロ
フラン（７５ｍＬ）の懸濁液に、製造例４４２の固形生成物（１．３４ｇ、３．
８１mmol）を加えた。この反応ビンを Parr シェイカーに置き、水素雰囲気（４
０ｐｓｉ）下、室温で２時間振盪した。この反応物をセライト５２１床を通して
ろ過し、次いでろ液を、前もって製造しておいた、室温のテトラヒドロフラン３
０ｍＬ中の実施例パート２Ａ、製造例１ｄの生成物（１．４５ｇ、３．８１mmol
）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．５７ｇ、４．２０mmol
）の混合物に加えた。この溶液を１５分間攪拌した時点で、１，３−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（０．８７ｇ、４．２０mmol）を加えた。この反応物を室
温で１５時間攪拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶
解させ、１，３−ジシクロヘキシル尿素をろ別した。ろ液をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカゲル、５０％ 酢酸エチル／へキサン−酢酸エチル）によっ て精製し、所望の生成物をオレンジ−黄色固形泡沫として得た（２．０４ｇ、７
８％）。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 684 (M + 1)。 元 素分析 C38H45N5O7 としての計算値: C, 66.75; H, 6.63; N, 10.24. 実測値:
C, 65.89; H, 6.26; N, 10.12。
【０８６２】 製造例４４４
【化８１２】 室温のジオキサン（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中の、製造例４４３の生
成物（１．９４ｇ、２．８４mmol）の溶液に、水酸化リチウム（０．４８ｇ、１
．１４mmol）を加えた。この反応物を室温で２５分間攪拌した時点で、ジオキサ
ンを減圧下で蒸発させた。残留物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（
エーテル抽出物は廃棄した）。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化（ｐＨ２−３）し、 次いでジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。有機層をまとめ、ブライ
ンで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮し、所望の生成物をオレ
ンジ−黄色固形泡沫として得（１．７１ｇ、９２％）、これをさらに精製するこ
となしに用いた。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 656 (M + 1
)。 元素分析 C36H41N5O7 としての計算値: C, 65.94; H, 6.30; N, 10.68.
実測値: C, 63.03; H, 5.86; N, 10.60。
【０８６３】 製造例４４５
【化８１３】 室温の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の、製造例４４４の
生成物（０．６５ｇ、０．９９mmol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物（０．１４８ｇ、１．０９mmol）およびピロリジン（０．０８ｍＬ、
０．９９mmol）を加えた。この混合物を室温で１５分間攪拌した時点で、１，３
−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．２３ｇ、１．０９mmol）を加えた。こ
の反応物を室温で１５時間攪拌した時点で、これをブラインでクエンチし、酢酸
エチルで抽出した。抽出物をまとめ、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム
）し、蒸発させ、淡黄褐色固形泡沫を得た。この泡沫を酢酸エチルに溶解させ、
１，３−ジシクロヘキシル尿素をろ別し、ろ液をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、９０％ 酢酸エチル／へキサン−１０％ メタノール／酢酸エチル
）によって精製し、所望の生成物を白色固形物として得た（０．３１ｇ、４４％
）。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 709 (M + 1)。 元素分 析 C40H48N6O6 としたの計算値: C, 67.78; H, 6.83; N, 11.86. 実測値: C,
67.17; H, 6.92; N, 11.67。
【０８６４】 実施例２４０
【化８１４】 ０℃の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、製造例４４５の生成物（０．２
７ｇ、０．３８mmol）およびアニソール（０．０７ｍＬ、０．６５mmol）の攪拌
溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）をシリンジで加えた。この反応物を４
時間攪拌し、室温にまであたため、次いで氷冷飽和重炭酸ナトリウム上に注いで
クエンチした。この有機層を集め、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機
層をまとめ、重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥（硫酸
ナトリウム）し、減圧下で蒸発させ、淡黄色固形泡沫を得た。この不純な泡沫を
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−１０％ メタノール ／酢酸エチル−５％ トリエチルアミン／１０％ メタノール／酢酸エチルによっ
て精製し、所望の生成物を白色固形泡沫として得た（０．２３ｇ、９９％）。1 Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 609 (M + 1)。 元素分析 C3 9 H42N6O8F6 としての計算値: C, 55.98; H, 5.06; N, 10.04. 実測値: C, 56.
21; H, 5.14; N, 10.12。
【０８６５】 製造例４４６
【化８１５】 ０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の、水素化ナトリウム（
鉱油中６０％分散物１．１２ｇ、２８mmol）の攪拌スラリーに、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（３０ｍＬ）中の３−ニトロピロール（３．００ｇ、２７mmol）
の溶液を加えた。この溶液を０℃で１０分間攪拌し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（３０ｍＬ）中の実施例パート２Ａ、製造例２の生成物（７．３１ｇ
、２７mmol）の溶液を加えた。この反応物を室温で１５時間攪拌した時点で、こ
れをブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物をまとめ、ブライン
で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させて、オレンジ−黄色油状物を得
た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％−５０％ 酢酸エチル ／へキサン）し、所望の生成物を黄色油状物として得た（６．２０ｇ、７５％）
。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 303 (M - 1)。 元素分析
C15H16N2O5 としての計算値: C, 59.21; H, 5.30; N, 9.21. 実測値: C, 59.
20; H, 5.40; N, 9.03。
【０８６６】 製造例４４７
【化８１６】 Parr 反応ビン中の５％ パラジウム−炭素（２．００ｇ）およびテトラヒドロ
フラン（１００ｍＬ）の懸濁液に、製造例４４６の固形生成物（４．１０ｇ、１
３．５mmol）を加えた。この反応ビンを Parr シェイカーに置き、水素雰囲気（
４０ｐｓｉ）下、室温で２時間振盪した。この反応物をセライト５２１床を通し
てろ過し、次いでろ液を、前もって製造しておいた、０℃のテトラヒドロフラン
５０ｍＬ中の実施例パート２Ａ、製造例１ｊの生成物（５．１０ｇ、１３．５mm
ol）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．０６ｇ、１４．８mmol）
および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．０２ｇ、１４．８mmol）
の混合物に加えた。この反応物を室温で１６時間攪拌した後、溶媒を減圧下で蒸
発させた。残留物を酢酸エチルに溶解させ、１，３−ジシクロヘキシル尿素をろ
別した。ろ液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％ 酢酸エチ ル／へキサン−酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物を淡オレンジ色固形
泡沫として得た（４．００ｇ、４７％）。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。
MS (IS) m/e 635 (M + 1)。 元素分析 C35H46N4O7 としての計算値: C, 66.23
; H, 7.30; N, 8.83. 実測値: C, 66.30; H, 7.31; N, 9.03。
【０８６７】 製造例４４８
【化８１７】 室温のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中の製造例４４
７の生成物（３．８６ｇ、６．０８mmol）の溶液に、水酸化リチウム（０．６４
ｇ、１５．２mmol）を加えた。この反応物を室温で２５分間攪拌した時点で、テ
トラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。残留物を水で希釈し、ジエチルエーテ
ルで抽出した（エーテル抽出物は廃棄した）。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化（ｐ Ｈ２−３）し、次いでジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。有機層を
まとめ、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮して所望
の生成物を淡黄褐色固形泡沫として得（３．５４ｇ、９６％）、これをさらに精
製することなしに用いた。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 60
7 (M + 1)。 元素分析 C33H42N4O7 としての計算値: C, 65.33; H, 6.98; N,
9.23. 実測値: C, 64.83; H, 6.76; N, 8.65。
【０８６８】 製造例４４９
【化８１８】 ０℃の無水ジクロロメタン（７５ｍＬ）中の、製造例４４８の生成物（３．４
６ｇ、５．７１mmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．７６ｍＬ、６．８
６mmol）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（１
．１１ｇ、６．２９mmol）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、室温にまであ
たためた時点で、４−メチルピペリジン（０．７５ｍＬ、６．２８mmol）を加え
た。この反応物を室温で２時間攪拌し、次いでさらに２−クロロ−４，６−ジメ
トキシ−１，３，５−トリアジン（０．２０ｇ、１．１４mmol）を加えた。この
反応物をもう１時間攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに
溶解させ、固形物をろ別し、ろ液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル
、酢酸エチル−１０％ メタノール／酢酸エチル）によって精製し、所望の生成 物をオフホワイト色固形泡沫として得た（０．３．２０ｇ、８２％）。1Ｈ ＮＭ
Ｒは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 688 (M + 1)。 元素分析 C39H53N5O 6 としての計算値: C, 68.10; H, 7.77; N, 10.18. 実測値: C, 67.55; H, 7.
72; N, 10.28。
【０８６９】 実施例２４１および２４２
【化８１９】 ０℃の無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の、製造例４４９の生成物（３．
１０ｇ、４．５１mmol）およびアニソール（０．５２ｍＬ、４．７３mmol）の溶
液に、トリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）をシリンジで加えた。この反応物を４時間
攪拌し、室温にまであたため、次いで氷冷飽和重炭酸ナトリウム上に注いでクエ
ンチした。有機層を集め、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層をまと
め、重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥（硫酸ナトリウ
ム）し、減圧下で蒸発させ、淡黄色固形泡沫を得た。この不純な泡沫をフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−１０％ メタノール／酢酸エ チル−５％ トリエチルアミン／１０％ メタノール／酢酸エチル）によって精製
し、所望の生成物をオフホワイト色固形泡沫として得た（２．０５ｇ、７７％）
。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 586 (M - 1)。 元素分析
C34H45N5O4 としての計算値: C, 69.48; H, 7.72; N, 11.92. 実測値: C, 69
.27; H, 7.69; N, 11.70。 ジアステレオマーの分離： 生成物をＨＰＬＣ［Kromasil packing material, １５％ ３Ａ アルコール／ ８５％ ヘプタン（ｗ／ ０．２％ ＤＭＥＡ）］によって分離し、２つのジアス テレオマーを得た。第一のジアステレオマー（０．８０ｇ）（保持時間＝７．１
３分）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ、次いでジエチルエーテル（３ｍＬ
）中の塩酸飽和溶液を攪拌しながら加えた。白色沈殿を減圧ろ過によって集め、
ジエチルエーテルですすいだ。減圧乾燥し、実施例２４１（０．７９ｇ）を白色
非晶固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 588
(M + 1)。 元素分析 C34H45N5O4 .HCl としての計算値: C, 65.42; H, 7.42; N
, 11.22. 実測値: C, 64.26; H, 7.37; N, 10.93。 第二のジアステレオマー（０．６５ｇ）（保持時間＝８．２３分）を酢酸エチ
ル（２０ｍＬ）に溶解させ、次いでジエチルエーテル（２ｍＬ）中の塩酸飽和溶
液を攪拌しながら加えた。白色沈殿を減圧ろ過によって集め、ジエチルエーテル
ですすいだ。減圧乾燥し、実施例２４２（０．６１ｇ）を白色非晶固形物として
得た。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 588 (M + 1)。 元素 分析 C34H45N5O4 .HCl としての計算値: C, 65.42; H, 7.42; N, 11.22. 実測 値: C, 64.52; H, 7.31; N, 10.72。
【０８７０】 製造例２５０
【化８２０】 ０℃のピラゾール（２０．０ｇ、２９４mmol）および硝酸ガス（４０ｍＬ、８
８１mmol）の溶液に、濃硫酸（４０ｍＬ、７５０mmol）を攪拌しながら加えた。
添加完了後、氷浴を除去し、反応物を穏やかな還流温度にまで１時間加熱した。
この反応物を冷却し、次いで氷水に注いで、オフホワイト色沈殿を得た。この沈
殿を減圧ろ過によって集め、粗製の固形物をメタノールから再結晶し、所望の生
成物を白色固形物として得た（２０．４ｇ、６１％）。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致
していた；ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ１１４（Ｍ＋１）。
【０８７１】 製造例４５１
【化８２１】 ０℃の四塩化炭素（１００ｍＬ）中の２−ナフチル酢酸の攪拌スラリーに、チ
オニルクロライド（６４．０１ｇ、５３８mmol）を加えた。この混合物を７０℃
で１時間加熱し、次いで０℃にまで冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（５７
．４ｇ、３２３mmol）、臭化水素酸（４８％水溶液、１．７ｍＬ）および四塩化
炭素（１００ｍＬ）を加え、この混合物を２時間加熱還流した。この反応混合物
を室温にまで冷却した後、スクシンイミドをろ別し、エタノール（１５０ｍＬ）
を滴加した。この溶液を室温で１時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮してオレンジ
色油状物を得た。この粗製の油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル；１０％ 酢酸エチル／へキサン）によって精製し、黄色油状物を得、これを 静置して固化させた。この固形物を５％ 酢酸エチル／へキサンでトリチュレー トし、所望の生成物を白色固形物として得た（３７．５ｇ、４８％）。1Ｈ ＮＭ
Ｒは構造と一致していた。 MS (FD) m/e 292,294 (M+)。 元素分析 C14H13Br
O2 としての計算値: C, 57.36; H, 4.47. 実測値: C, 58.27; H, 4.51。
【０８７２】 製造例４５２
【化８２２】 ０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）中の、水素化ナトリウム（
鉱油中６０％分散物１．３０ｇ、３２．５mmol）の攪拌スラリーに、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の製造例４５１の生成物（３．５０ｇ、３１
．０mmol）の溶液を加えた。この溶液を０℃で１０分間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の製造例４５１の生成物（９．９８ｇ、３４
．０４mmol）を加えた。この反応物を室温で１２時間攪拌した時点で、これをブ
ラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物をまとめ、ブラインで洗浄
し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で蒸発させ、黄色油状物を得た。フラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％−４０％ 酢酸エチル／へキサン ）し、所望の生成物を淡黄色油状物として得た（５．４０ｇ、５４％）。1Ｈ Ｎ
ＭＲは構造と一致していた。ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ３２６（Ｍ＋１）。
【０８７３】 製造例４５３
【化８２３】 Parr 反応ビン中の５％ パラジウム−炭素（５．００ｇ）およびテトラヒドロ
フラン（１００ｍＬ）の懸濁液に、テトラヒドロフラン５０ｍＬ中の製造例４５
２の生成物（５．００ｇ、１５．４mmol）の溶液を加えた。この反応ビンを Par
r シェイカーに置き、水素雰囲気（３５ｐｓｉ）下、室温で３．５時間振盪した
。この反応物をセライト５２１床を通してろ過し、次いでろ液を、前もって製造
しておいた、室温のテトラヒドロフラン５０ｍＬ中の実施例パート２Ａ、製造例
１ｄの生成物（４．００ｇ、１０．５mmol）、１，３−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（２．４４ｇ、１１．８mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物（１．６１ｇ、１１．８mmol）の混合物に加えた。この反応物を室温で
１６時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解
させ、残りの固形物をろ別した。ろ液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、７０％ 酢酸エチル／へキサン−酢酸エチル）によって精製し、所望の生 成物を白色固形泡沫として得た（４．７５ｇ、６９％）。1Ｈ ＮＭＲは構造と一
致していた。 MS (IS) m/e 658 (M + 1)。 元素分析 C36H43N5O7 としての計
算値: C, 65.74; H, 6.59; N, 10.65. 実測値: C, 65.11; H, 6.46; N, 10.66
。
【０８７４】 製造例４５４
【化８２４】 室温のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）およびエタノール（
１０ｍＬ）中の、製造例４５３の生成物（３．９５ｇ、６．０１mmol）の溶液に
、水酸化リチウム（１．０１ｇ、２４．０mmol）を加えた。この反応物を室温で
２５分間攪拌した時点で、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。残留物を
水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（エーテル抽出物は廃棄した）。水層
を１Ｎ ＨＣｌで酸性化（ｐＨ２−３）し、次いでジエチルエーテルおよび酢酸 エチルで抽出した。有機層を混合し、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム
）し、減圧下で濃縮し、所望の生成物を淡黄褐色固形泡沫として得（３．５５ｇ
、９４％）、これをさらに精製することなしに用いた。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致
していた。ＭＳ（ＩＳ）ｍ／ｅ６３０（Ｍ＋１）。
【０８７５】 製造例４５５
【化８２５】 ０℃の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の製造例４５４の生成物（０．４０
ｇ、０．６４mmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０８ｍＬ、０．７６
mmol）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（０．
１２ｇ、０．７０mmol）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、室温にまであた
ためた時点で、ピロリジン（０．０６ｍＬ、０．７０mmol）を加えた。この反応
物を室温で４時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチ
ルに溶解させ、固形物をろ別し、ろ液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、酢酸エチル−１０％ メタノール／酢酸エチル）によって精製し、所望の 生成物をオフホワイト色固形泡沫として得た（０．２１ｇ、４８％）。1Ｈ ＮＭ
Ｒは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 683 (M + 1)。 元素分析 C34H46N6O 6 としての計算値: C, 66.84; H, 6.79; N, 12.31. 実測値: C, 64.83; H, 6.
53; N, 12.64。
【０８７６】 実施例２４３
【化８２６】 ０℃の無水ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の、製造例４５５の生成物（０．１
９ｇ、０．２９mmol）およびアニソール（０．０３ｍＬ、０．３０mmol）の攪拌
溶液に、トリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ）をシリンジで加えた。この反応物を４
時間攪拌し、室温にまであたため、次いで氷冷飽和重炭酸ナトリウム上に注いで
クエンチした。有機層を集め、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を
まとめ、重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥（硫酸ナト
リウム）し、減圧下で蒸発させて、淡黄色固形泡沫を得た。この不純な泡沫をフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−１０％ メタノール／ 酢酸エチル−５％ トリエチルアミン／１０％ メタノール／酢酸エチル）によっ
て精製し、オフホワイト色固形泡沫（０．１１ｇ、６５％）を得た。遊離の基本
物質（based material）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、次いでジエチルエ
ーテル（１ｍＬ）中の塩酸飽和溶液を攪拌しながら加えた。白色沈殿を減圧ろ過
によって集め、ジエチルエーテルですすいだ。減圧乾燥して、所望の生成物（０
．１２ｇ）を白色非晶固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。MS
(IS) m/e 583 (M + 1)。 元素分析 C33H38N6O4・2HCl としての計算値: C, 60.
46; H, 6.15; N, 12.82. 実測値: C, 61.22; H, 6.50; N, 12.75。
【０８７７】 製造例４５６
【化８２７】 ０℃の無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の、製造例４５４の生成物（０．５
０ｇ、０．８０mmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．１１ｍＬ、０．９
５mmol）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（０
．１５ｇ、０．８７mmol）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、室温にまであ
たためた時点で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（０．８３ｍＬ、１．６７mmol）の２
Ｍ溶液を加えた。この反応物を室温で４時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発
させた。残留物を酢酸エチルに溶解させ、固形物をろ別し、ろ液をフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−１０％ メタノール／酢酸エチル ）によって精製し、所望の生成物を淡黄色固形泡沫として得た（０．２７ｇ、５
２％）。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 657 (M + 1)。 元 素分析 C36H44N6O6 としての計算値: C, 65.84; H, 6.75; N, 12.80. 実測値:
C, 63.89; H, 6.65; N, 13.06。
【０８７８】 実施例２４４
【化８２８】 ０℃の無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の、製造例４５６の生成物（０．２
６ｇ、０．４０mmol）およびアニソール（０．０４ｍＬ、０．４２mmol）の攪拌
溶液に、トリフルオロ酢酸（２．３ｍＬ）をシリンジで加えた。この反応物を４
時間攪拌し、室温にまであたため、次いで氷冷飽和重炭酸ナトリウム上に注いで
クエンチした。有機層を集め、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層をまと
め、重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥（硫酸ナトリウ
ム）し、減圧下で蒸発させ、淡黄色固形泡沫を得た。この不純な泡沫をフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−１０％ メタノール／酢酸エ チル−５％ トリエチルアミン／１０％ メタノール／酢酸エチル）によって精製
し、オフホワイト色固形泡沫を得た（０．１６ｇ、６４％）。遊離の基本物質を
酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、次いでジエチルエーテル（１ｍＬ）中の塩酸
飽和溶液を攪拌しながら加えた。白色沈殿を減圧ろ過によって集め、ジエチルエ
ーテルですすいだ。減圧乾燥し、所望の生成物（０．１７ｇ）をオフホワイト色
非晶固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 557
(M + 1)。 元素分析 C31H36N6O4 .2HCl としての計算値: C, 59.14; H, 6.08;
N, 13.35. 実測値: C, 59.87; H, 6.22; N, 13.16。
【０８７９】 製造例４５７
【化８２９】 ０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）中の、水素化ナトリウム（
鉱油中６０％分散物１．４９ｇ、３７．１mmol）の攪拌スラリーに、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の製造例４５０（４．００ｇ、３５．４mmol
）の溶液を加えた。この溶液を０℃で１０分間攪拌し、次いでＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（５０ｍＬ）中の実施例パート２Ａ、製造例２の生成物（１０．６
ｇ、３８．９mmol）の溶液を加えた。この反応物を室温で１２時間攪拌した時点
で、これをブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物をまとめ、ブ
ラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させ、黄色油状物を得た。フ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％−４０％ 酢酸エチル／へキ サン）し、所望の生成物を淡黄色油状物として得た（９．９０ｇ、９２％）。1 Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 304 (M - 1)。 元素分析 C1 4 H15N3O5 としての計算値: C, 55.08; H, 4.95; N, 13.76. 実測値: C, 55.26
; H, 4.89; N, 13.62。
【０８８０】 製造例４５８
【化８３０】 Parr 反応ビン中の５％ パラジウム−炭素（２．５０ｇ）およびテトラヒドロ
フラン（６０ｍＬ）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の製造例４
５７の生成物（２．６０ｇ、８．５５mmol）の溶液を加えた。この反応ビンを P
arr シェイカーに置き、水素雰囲気（３５ｐｓｉ）下、室温で３．５時間振盪し
た。この反応物をセライト５２１床を通してろ過し、次いでろ液を、前もって製
造しておいた、室温のテトラヒドロフラン３５ｍＬ中の実施例パート２Ａ、製造
例１ｄの生成物（３．２５ｇ、８．５５mmol）、１，３−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（１．９４ｇ、９．４０mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物（１．２８ｇ、９．４０mmol）の混合物に加えた。この反応物を室温
で１６時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶
解させ、固形物をろ別した。ろ液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル
、７０％ 酢酸エチル／へキサン−酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物 を白色固形泡沫として得た（４．１４ｇ、７６％）。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致し
ていた。 MS (IS) m/e 638 (M + 1)。 元素分析 C33H43N5O8 としての計算値
: C, 62.15; H, 6.80; N, 10.98. 実測値: C, 62.05; H, 6.85; N, 11.07。
【０８８１】 製造例４５９
【化８３１】 室温のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）およびエタノール（
１０ｍＬ）中の、製造例４５８の生成物（３．９５ｇ、６．２１mmol）の溶液に
、水酸化リチウム（１．０４ｇ、２４．８mmol）を加えた。この反応物を室温で
２５分間攪拌した時点で、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。残留物を
水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（エーテル抽出物は廃棄した）。水層
を１Ｎ ＨＣｌで酸性化（ｐＨ２−３）し、次いでジエチルエーテルおよび酢酸 エチルで抽出した。有機層をまとめ、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム
）し、減圧下で濃縮し、所望の生成物をオフホワイト色固形泡沫として得（３．
５３ｇ、９３％）、これをさらに精製することなしに用いた。1Ｈ ＮＭＲは構造
と一致していた。 MS (IS) m/e 610 (M + 1)。 元素分析 C31H39N5O8 として
の計算値: C, 61.07; H, 6.45; N, 11.49. 実測値: C, 59.51; H, 6.17; N, 1
1.86。
【０８８２】 製造例４６０
【化８３２】 ０℃の無水ジクロロメタン（３５ｍＬ）中の、製造例４５８の生成物（０．６
０ｇ、０．９９mmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．１３ｍＬ、１．１
８mmol）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（０
．１９ｇ、１．０９mmol）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、室温にまであ
たためた時点で、ピロリジン（０．０９ｍＬ、１．０４mmol）を加えた。この反
応物を室温で２時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エ
チルに溶解させ、固形物をろ別し、ろ液をフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル、９０％ 酢酸エチル／へキサン−１０％ メタノール／酢酸エチル）によ
って精製し、所望の生成物をオフホワイト色固形泡沫として得た（０．３７５ｇ
、５７％）。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 661 (M - 1)。 元素分析 C35H46N6O7 としての計算値: C, 63.43; H, 7.00; N, 12.68. 実測
値: C, 63.03; H, 7.00; N, 12.62。
【０８８３】 実施例２４５
【化８３３】 ０℃の無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の、製造例４６０の生成物（０．２
６ｇ、０．３９mmol）およびアニソール（０．０４ｍＬ、０．４２mmol）の攪拌
溶液に、トリフルオロ酢酸（２．３ｍＬ）をシリンジで加えた。この反応物を４
時間攪拌し、室温にまであたため、次いで氷冷飽和重炭酸ナトリウム上に注いで
クエンチした。有機層を集め、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を
まとめ、重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥（硫酸ナト
リウム）し、減圧下で蒸発させ、淡黄色固形泡沫を得た。この不純な泡沫をフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−１０％ メタノール／酢 酸エチル−５％ トリエチルアミン／１０％ メタノール／酢酸エチル）によって
精製し、白色固形泡沫（０．１７ｇ、８０％）を得た。遊離の基本物質を酢酸エ
チル（５ｍＬ）に溶解させ、次いでジエチルエーテル（１ｍＬ）中の塩酸飽和溶
液を攪拌しながら加えた。白色沈殿を減圧ろ過によって集め、ジエチルエーテル
ですすいだ。減圧乾燥し、所望の生成物（０．１８ｇ）を白色非晶固形物として
得た。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 563 (M + 1)。 元素 分析 C30H38N6O5 .2HCl としての計算値: C, 56.69; H, 6.34; N, 13.22. 実測
値: C, 58.29; H, 6.29; N, 13.52。
【０８８４】 製造例４６１
【化８３４】 ０℃の無水ジクロロメタン（３５ｍＬ）中の、製造例４５９の生成物（０．６
０ｇ、０．９９mmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．１３ｍＬ、１．１
８mmol）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（０
．１９ｇ、１．０９mmol）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、室温にまであ
たためた時点で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（０．５２ｍＬ、１．０４mmol）の２
Ｍ溶液を加えた。この反応物を室温で２時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発
させた。この残留物を酢酸エチルに溶解させ、固形物をろ別し、ろ液をフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル、９０％ 酢酸エチル／へキサン−１０％ メ
タノール／酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物をオフホワイト色固形泡
沫として得た（０．３５ｇ、５６％）。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS
(IS) m/e 635 (M - 1)。 元素分析 C33H44N6O7 としての計算値: C, 62.25;
H, 6.97; N, 13.20. 実測値: C, 61.78; H, 6.89; N, 13.05。
【０８８５】 実施例２４６
【化８３５】 ０℃の無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の、製造例４６１の生成物（０．２
５ｇ、０．３９mmol）およびアニソール（０．０４ｍＬ、０．４２mmol）の攪拌
溶液に、トリフルオロ酢酸（２．３ｍＬ）をシリンジで加えた。この反応物を４
時間攪拌し、室温にまであたため、次いで氷冷飽和重炭酸ナトリウム上に注いで
クエンチした。有機層を集め、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を
まとめ、重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥（硫酸ナト
リウム）し、減圧下で蒸発させ、淡黄色固形泡沫を得た。この不純な泡沫をフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−１０％ メタノール／酢 酸エチル−５％ トリエチルアミン／１０％ メタノール／酢酸エチル）によって
精製し、白色固形泡沫（０．１９ｇ、８９％）を得た。遊離の基本物質を酢酸エ
チル（５ｍＬ）に溶解させ、次いでジエチルエーテル（１ｍＬ）中の塩酸飽和溶
液を攪拌しながら加えた。白色沈殿を減圧ろ過によって集め、ジエチルエーテル
ですすいだ。減圧乾燥し、所望の生成物（０．１９ｇ）を白色非晶固形物として
得た。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 537 (M + 1)。 元素 分析 C28H36N6O5 .2HCl としての計算値: C, 55.17; H, 6.28; N,13.79. 実測 値: C, 56.27; H, 6.15; N, 14.06。
【０８８６】 製造例４６２
【化８３６】 Parr 反応ビン中の５％ パラジウム−炭素（０．６５ｇ）およびテトラヒドロ
フラン（４０ｍＬ）の懸濁液に、テトラヒドロフラン２０ｍＬ中の製造例４５７
の生成物（０．６５ｇ、２．１４mmol）の溶液を加えた。この反応ビンを Parr
シェイカーに置き、水素雰囲気（３５ｐｓｉ）下、室温で２．５時間振盪した。
この反応物をセライト５２１床を通してろ過し、次いでろ液を、前もって製造し
ておいた、室温のテトラヒドロフラン３０ｍＬ中の実施例パート２Ａ、製造例１
ｊの生成物（０．８１ｇ、２．１４mmol）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド（０．４９ｇ、２．３５mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
水和物（０．３２ｇ、２．３５mmol）の混合物に加えた。この反応物を室温で１
６時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解さ
せ、固形物をろ別した。ろ液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７
０％ 酢酸エチル／へキサン−酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物を白 色固形泡沫として得た（０．８２ｇ、６０％）。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致してい
た。 MS (IS) m/e 636 (M + 1)。 元素分析 C34H45N5O7 としての計算値: C,
64.23; H, 7.13; N,11.02. 実測値: C, 64.53; H, 7.04; N, 10.97。
【０８８７】 製造例４６３
【化８３７】 室温のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）およびエタノール（
５ｍＬ）中の、製造例４６２の生成物（０．７２ｇ、１．１４mmol）の溶液に水
酸化リチウム（０．１９ｇ、４．５４mmol）を加えた。この反応物を室温で２５
分間攪拌した時点で、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。残留物を水で
希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（エーテル抽出物は廃棄した）。水層を１
Ｎ ＨＣｌで酸性化（ｐＨ２−３）し、次いでジエチルエーテルおよび酢酸エチ ルで抽出した。有機層をまとめ、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し
、減圧下で濃縮し、所望の生成物を白色固形物として得（０．７１ｇ、９９％）
、これをさらに精製することなしに用いた。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。
MS (IS) m/e 606 (M - 1)。
【０８８８】 製造例４６４
【化８３８】 ０℃の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、製造例４６３の生成物（０．２
０ｇ、０．３２mmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０５ｍＬ、０．３
９mmol）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（０
．０７ｇ、０．３５mmol）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、室温にまであ
たためた時点で、ピロリジン（０．０３ｍＬ、０．３５mmol）を加えた。この反
応物を室温で２時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エ
チルに溶解させ、固形物をろ別し、ろ液をフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル、９０％ 酢酸エチル／へキサン−１０％ メタノール／酢酸エチル）によ
って精製し、所望の生成物をオフホワイト色固形泡沫として得た（０．１８ｇ、
８５％）。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 661 (M + 1)。 元素分析 C36H48N6O6 としての計算値: C, 65.43; H, 7.32; N, 12.72. 実測 値: C, 64.37; H, 7.24; N, 12.47。
【０８８９】 実施例２４７
【化８３９】 ０℃の無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の、製造例４６４の生成物（０．２
１ｇ、０．３１mmol）およびアニソール（０．０４ｍＬ、０．４２mmol）の攪拌
溶液に、トリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ）をシリンジで加えた。この反応物を４
時間攪拌し、室温にまであたため、次いで氷冷飽和重炭酸ナトリウム上に注いで
クエンチした。有機層を集め、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を
まとめ、重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥（硫酸ナト
リウム）し、減圧下で蒸発させ、淡黄色固形泡沫を得た。この不純な泡沫をフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−１０％ メタノール／酢 酸エチル−５％ トリエチルアミン／１０％ メタノール／酢酸エチル）によって
精製し、白色固形泡沫（０．１５ｇ、８６％）を得た。遊離の基本物質を酢酸エ
チル（５ｍＬ）に溶解させ、次いでジエチルエーテル（１ｍＬ）中の塩酸飽和溶
液を攪拌しながら加えた。白色沈殿を減圧ろ過によって集め、ジエチルエーテル
ですすいだ。減圧乾燥し、所望の生成物（０．１３ｇ）を白色非晶固形物として
得た。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 561 (M + 1)。 元素 分析 C31H40N6O4 .2HCl としての計算値: C, 58.76; H, 6.68; N, 13.26. 実測
値: C, 59.73; H, 6.63; N, 13.35。
【０８９０】 製造例４６５
【化８４０】 ０℃の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、製造例４６３の生成物（０．３
２ｇ、０．５２mmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリノ（０．０７ｍＬ、０．６
２mmol）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（０
．１０ｇ、０．５７mmol）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、室温にまであ
たためた時点で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（０．２９ｍＬ、０．５７mmol）の２
Ｍ溶液を加えた。この反応物を室温で２時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発
させた。残留物を酢酸エチルに溶解させ、固形物をろ別し、ろ液をフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル、９０％ 酢酸エチル／へキサン−１０％ メタノ
ール／酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物をオフホワイト色固形泡沫と
して得た（０．１９ｇ、５８％）。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS
) m/e 635 (M + 1)。 元素分析 C34H46N6O6 としての計算値: C, 64.33; H, 7
.30; N, 13.24. 実測値: C, 63.64; H, 7.35; N, 12.95。
【０８９１】 実施例２４８
【化８４１】 ０℃の無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の、製造例４６５の生成物（０．１
９ｇ、０．２９mmol）およびアニソール（０．０３ｍＬ、０．３３mmol）の攪拌
溶液に、トリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ）をシリンジで加えた。この反応物を４
時間攪拌し、室温にまであたためた後、氷冷飽和重炭酸ナトリウム上に注いでク
エンチした。有機層を集め、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層をま
とめ、重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥（硫酸ナトリ
ウム）し、減圧下で蒸発させ、淡黄色固形泡沫を得た。この不純な泡沫をフラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−１０％ メタノール／酢酸 エチル−５％ トリエチルアミン／１０％ メタノール／酢酸エチル）によって精
製し、白色固形泡沫（０．１４ｇ、８８％）を得た。遊離の基本物質を酢酸エチ
ル（５ｍＬ）に溶解させ、次いでジエチルエーテル（１ｍＬ）中の塩酸飽和溶液
を攪拌しながら加えた。白色沈殿を減圧ろ過によって集め、ジエチルエーテルで
すすいだ。減圧乾燥して、所望の生成物（０．１２ｇ）を白色非晶固形物として
得た。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 535 (M + 1)。 元素 分析 C29H38N6O4 .2HCl としての計算値: C, 57.33; H, 6.64; N, 13.83. 実測
値: C, 58.11 H, 6.61; N, 13.78。
【０８９２】 製造例４６６
【化８４２】 Parr 反応ビン中の５％ パラジウム−炭素（２．６０ｇ）およびテトラヒドロ
フラン（１００ｍＬ）の懸濁液に、実施例パート２Ａ、製造例１３６の固形生成
物（５．００ｇ、１５．３mmol）を加えた。この反応ビンを Parr シェイカーに
置き、水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下、室温で２時間振盪した。この反応物をセラ
イト５２１床を通してろ過し、次いでろ液を、前もって製造しておいた、０℃の
テトラヒドロフラン５０ｍＬ中の実施例パート２Ａ、製造例１ｊの生成物（５．
８０ｇ、１５．３mmol）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．４８
ｇ、１６．９mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．２９
ｇ、１６．９mmol）の混合物に加えた。この反応物を室温で１６時間攪拌した後
、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解させ、１，３−ジシク
ロヘキシル尿素をろ別した。ろ液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル
、８０％ 酢酸エチル／へキサン−５％ メタノール／酢酸エチル）によって精製
し、所望の生成物を淡黄色固形泡沫として得た（７．９６ｇ、８０％）。1Ｈ Ｎ
ＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 656 (M + 1)。 元素分析 C37H45N 5 O6 としての計算値: C, 67.77; H, 6.92; N, 10.68. 実測値: C, 67.49; H,
6.88; N, 11.71。
【０８９３】 製造例４６７
【化８４３】 室温のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中の、製造例
４６６の生成物（８，７３ｇ、１３．３mmol）の溶液に水酸化リチウム（２．２
３ｇ、５３．２mmol）を加えた。この反応物を室温で３５分間攪拌した時点で、
テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。残留物を水で希釈し、ジエチルエー
テルで抽出した（エーテル抽出物は廃棄した）。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化（ ｐＨ２−３）し、次いでジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。有機層
をまとめ、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮し、所
望の生成物を淡黄色固形泡沫として得（８．１８ｇ、９８％）、これをさらに精
製することなしに用いた。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 62
8 (M + 1)。 元素分析 C35H41N5O6 としての計算値: C, 66.97; H, 6.58; N,
11.16. 実測値: C, 66.68; H, 6.75; N, 11.12。
【０８９４】 製造例４６８
【化８４４】 ０℃の無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の、製造例４６７の生成物（２．９
０ｇ、４．６１mmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．６１ｍＬ、５．５
３mmol）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（１
．０５ｇ、５．９９mmol）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、室温にまであ
たためた時点で、４−メチルピペリジン（０．６０ｍＬ、５．０７mmol）を加え
た。この反応物を室温で２時間攪拌し、次いでさらに２−クロロ−４，６−ジメ
トキシ−１，３，５−トリアジン（０．２０ｇ）を加えた。この反応物をさらに
１時間攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解させ、固
形物をろ別し、ろ液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル
−１０％ メタノール／酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物を淡黄色固 形泡沫として得た（２．９９ｇ、９２％）。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 709 (M + 1)。 元素分析 C41H52N6O5 としての計算値: C, 69.
47; H, 7.39; N, 11.85. 実測値: C, 69.30; H, 7.47; N, 11.92。
【０８９５】 実施例２４９および２５０
【化８４５】 ０℃の無水ジクロロメタン（１４０ｍＬ）中の、製造例４６８の生成物（４．
４０ｇ、６．２０mmol）およびアニソール（０．７１ｍＬ、６．５０mmol）の攪
拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１４ｍＬ）をシリンジで加えた。この反応物を４
時間攪拌し、室温にまであたため、次いで氷冷飽和重炭酸ナトリウム上に注いで
クエンチした。有機層を集め、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を
まとめ、重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥（硫酸ナト
リウム）し、減圧下で蒸発させ、淡黄色固形泡沫を得た。この不純な泡沫をフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ メタノール／酢酸エチル−５％
トリエチルアミン／１０％ メタノール／酢酸エチル）によって精製し、所望の 生成物を淡黄色固形泡沫として得た（３．７５ｇ、９９％）。1Ｈ ＮＭＲは構造
と一致していた。 MS (IS) m/e 609 (M + 1)。 元素分析 C36H44N6O3 として
の計算値: C, 71.03; H, 7.29; N, 13.80. 実測値: C, 69.83; H, 7.17; N, 1
3.54。 ジアステレオマーの分離：所望の生成物をＨＰＬＣ［Kromasil packing materia
l, １５％ ３Ａ アルコール／８５％ ヘプタン（ｗ／ ０．２％ ＤＭＥＡ）］に
よって分離し、２つのジアステレオマーを得た。第一のジアステレオマー（１．
３０ｇ）（保持時間＝６．７７分）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ、次い
でジエチルエーテル（３ｍＬ）中の塩酸飽和溶液を攪拌しながら加えた。白色沈
殿を減圧ろ過によって集め、ジエチルエーテルですすいだ。減圧乾燥し、実施例
２４９（１．１０ｇ）を白色非晶固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致し
ていた。 MS (IS) m/e 609 (M + 1)。 元素分析 C36H44N6O3 .HCl としての計
算値: C, 67.02; H, 7.03; N, 13.03. 実測値: C, 66.53; H, 6.96; N, 12.80
。 第二のジアステレオマー（１．５０ｇ）（保持時間＝９．１７分）を酢酸エチ
ル（２０ｍＬ）に溶解させ、次いでジエチルエーテル（３ｍＬ）中の塩酸飽和溶
液を攪拌しながら加えた。白色沈殿を減圧ろ過によって集め、ジエチルエーテル
ですすいだ。減圧乾燥し、実施例２５０（１．４７ｇ）を白色非晶固形物として
得た。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 609 (M + 1)。 元素 分析 C36H44N6O3 .HCl としての計算値: C, 67.02; H, 7.03; N, 13.03. 実測 値: C, 66.08; H, 6.95; N, 12.71。
【０８９６】 製造例４６９
【化８４６】 ０℃の無水ジクロロメタン（７５ｍＬ）中の、製造例４６７の生成物（５．１
０ｇ、８．１１mmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１．０７ｍＬ、９．７
３mmol）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（１
．８５ｇ、１０．５mmol）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、室温にまであ
たためた時点で、ピロリジン（０．７５ｍＬ、８．９３mmol）を加えた。この反
応物を室温で２時間攪拌し、次いで２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，
５−トリアジン（０．２０ｇ）をさらに加えた。この反応物をさらに１時間攪拌
し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解させ、固形物をろ別
し、ろ液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−１０％ メタノール／酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物を淡黄色固形泡沫とし
て得た（５．３０ｇ、９６％）。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS)
m/e 681 (M + 1)。 元素分析 C39H48N6O5 としての計算値: C, 68.80; H, 7.1
1; N, 12.34. 実測値: C, 68.07; H, 7.10; N, 12.85。
【０８９７】 実施例２５１および２５２
【化８４７】 ０℃の無水ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の、製造例４６９の生成物（５．
１５ｇ、７．５５mmol）およびアニソール（０．８６ｍＬ、７．９３mmol）の攪
拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）をシリンジで加えた。この反応物を４
時間攪拌し、室温にまであたため、次いで氷冷飽和重炭酸ナトリウム上に注いで
クエンチした。有機層を集め、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を
まとめ、重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥（硫酸ナト
リウム）し、減圧下で蒸発させ、淡黄色固形泡沫を得た。この不純な泡沫をフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ メタノール／酢酸エチル−５％
トリエチルアミン／１０％ メタノール／酢酸エチル）によって精製し、所望の 生成物をオフホワイト色固形泡沫として得た（４．１１ｇ、９４％）。1Ｈ ＮＭ
Ｒは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 581 (M + 1)。 元素分析 C34H40N6O 3 としての計算値: C, 70.32; H, 6.94; N, 14.47. 実測値: C, 70.34; H, 6.
79; N, 13.70。 ジアステレオマーの分離： 所望の生成物をＨＰＬＣ［Kromasil packing material, １５％ ３Ａ アルコ ール／ ８５％ ヘプタン（ｗ／ ０．２％ ＤＭＥＡ）］によって分離し、２つの
ジアステレオマーを得た。第一のジアステレオマー（１．７０ｇ）（保持時間＝
７．７２分）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ、次いでジエチルエーテル（
３ｍＬ）中の塩酸飽和溶液を攪拌しながら加えた。白色沈殿を減圧ろ過によって
集め、ジエチルエーテルですすいだ。減圧乾燥し、実施例２５１（１．２７ｇ）
をオフホワイト色非晶固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。
MS (IS) m/e 581 (M + 1)。 元素分析 C34H40N6O3 .2HCl としての計算値: C,
66.17; H, 6.70; N, 13.62. 実測値: C, 65.65; H, 6.90; N, 13.48。 第二のジアステレオマー（１．４０ｇ）（保持時間＝１０．８１）を酢酸エチ
ル（２０ｍＬ）に溶解させ、次いでジエチルエーテル（３ｍＬ）中の塩酸飽和溶
液を攪拌しながら加えた。白色沈殿を減圧ろ過によって集め、ジエチルエーテル
ですすいだ。減圧乾燥し、実施例２５２（１．４７ｇ）をオフホワイト色非晶固
形物として得た。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 581 (M + 1
)。 元素分析 C34H40N6O3 .2HCl としての計算値: C, 66.17; H, 6.70; N, 13.
62. 実測値: C, 65.73; H, 7.03; N, 13.31。
【０８９８】 製造例４７０
【化８４８】 Parr 反応ビン中の５％ パラジウム−炭素（２．６０ｇ）およびテトラヒドロ
フラン（１００ｍＬ）の懸濁液に、実施例パート２Ａ、製造例９９の固形生成物
（５．００ｇ、１５．３mmol）を加えた。この反応ビンを Parr シェイカーに置
き、水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下、室温で２時間振盪した。この反応物をセライ
ト５２１床を通してろ過し、次いでろ液を、前もって製造しておいた、０℃のテ
トラヒドロフラン５０ｍＬ中の実施例パート２Ａ、製造例１ｊの生成物（５．８
０ｇ、１５．３mmol）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．４８ｇ
、１６．９mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．２９ｇ
、１６．９mmol）の混合物に加えた。この反応物を室温で１６時間攪拌し、次い
で溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解させ、１，３−ジシク
ロヘキシル尿素をろ別した。ろ液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル
、８０％ 酢酸エチル／へキサン−５％ メタノール／酢酸エチル）によって精製
し、所望の生成物を淡黄色固形泡沫として得た（７．９６ｇ、８０％）。1Ｈ Ｎ
ＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 682 (M + 1)。 元素分析 C39H47N 5 O6 としての計算値: C, 68.70; H, 6.95; N, 10.27. 実測値: C, 68.27; H,
6.86; N, 10.77。
【０８９９】 製造例４７１
【化８４９】 室温のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中の、製造例
４７０の生成物（８．７３ｇ、１３．３mmol）の溶液に、水酸化リチウム（２．
２３ｇ、５３．２mmol）を加えた。この反応物を室温で３５分間攪拌した時点で
、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。残留物を水で希釈し、ジエチルエ
ーテルで抽出した（エーテル抽出物は廃棄した）。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化 （ｐＨ２−３）し、次いでジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。有機
層をまとめ、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮し、
所望の生成物を淡黄色固形泡沫として得（８．１８ｇ、９８％）、これをさらに
精製することなしに用いた。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e
654 (M + 1)。 元素分析 C37H43N5O6 としての計算値: C, 67.98; H, 6.63; N
, 10.71. 実測値: C, 66.83; H, 6.59; N, 10.50。
【０９００】 製造例４７２
【化８５０】 ０℃の無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の、製造例４７１の生成物（１．０
０ｇ、１．５２mmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．２０ｍＬ、１．８
２mmol）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（０
．３５ｇ、１．９８mmol）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、室温にまであ
たためた時点で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（０．８４ｍＬ、１．６８mmol）の２
Ｍ溶液を加えた。この反応物を室温で２時間攪拌し、次いで、さらに２−クロロ
−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（０．０８ｇ）を加えた。この
反応物をさらに１時間攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。この残留物を酢酸エ
チルに溶解させ、固形物をろ別し、ろ液をフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル、９０％ 酢酸エチル／へキサン−１０％ メタノール／酢酸エチル）によ
って精製し、所望の生成物を淡黄色固形泡沫として得た（０．８３ｇ、８０％）
。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 681 (M + 1)。 元素分析
C39H48N6O5 としての計算値: C, 68.80; H, 7.11; N, 12.34. 実測値: C, 68
.23; H, 7.03; N, 12.66。
【０９０１】 実施例２５３
【化８５１】 ０℃の無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の、製造例４７２の生成物（３．
１０ｇ、４．５２mmol）およびアニソール（０．５２ｍＬ、４．７５mmol）の攪
拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）をシリンジで加えた。この反応物を４
時間攪拌し、室温にまであたため、次いで氷冷飽和重炭酸ナトリウム上に注いで
クエンチした。有機層を集め、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を
まとめ、重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥（硫酸ナト
リウム）し、減圧下で蒸発させ、淡黄色固形泡沫を得た。この不純な泡沫をフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ メタノール／酢酸エチル−５％
トリエチルアミン／１０％ メタノール／酢酸エチル）によって精製し、所望の 生成物をオフホワイト色固形泡沫として得た（２．４０ｇ、９１％）。1Ｈ ＮＭ
Ｒは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 581 (M + 1)。 元素分析 C34H40N6O 3 としての計算値: C, 70.32; H, 6.94; N, 14.47. 実測値: C, 69.36; H, 6.
71; N, 14.10。 ジアステレオマーの分離： 所望の生成物をＨＰＬＣ［Kromasil packing material, １５％ ３Ａ アルコ ール／８５％ ヘプタン（ｗ／ ０．２％ ＤＭＥＡ）］によって分離し、２つの ジアステレオマーを得た。第二のジアステレオマー（０．７６ｇ）（保持時間＝
９．９８分）を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解させ、次いでジエチルエーテル（
２ｍＬ）中の塩酸飽和溶液を攪拌しながら加えた。白色沈殿を減圧ろ過によって
集め、ジエチルエーテルですすいだ。減圧乾燥し、実施例２５３（０．７０ｇ）
を白色非晶固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/
e 581 (M + 1)。 元素分析 C34H40N6O3 .HCl としての計算値: C, 66.18; H, 6
.70; N, 13.62. 実測値: C, 64.39; H, 6.69; N, 13.19。
【０９０２】 製造例４７３
【化８５２】 ０℃の無水ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の、実施例パート２Ａ、製造例５の
生成物（３．６０ｇ、５．９０mmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．７
８ｍＬ、７．０８mmol）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−
トリアジン（１．３５ｇ、７．６７mmol）を加えた。この混合物を１時間攪拌し
、室温にまであたためた時点で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（３．３０ｍＬ、６．
４９mmol）の２Ｍ溶液を加えた。この反応物を室温で２時間攪拌し、次いで、さ
らに２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（０．３０ｇ）
を加えた。この反応物をさらに１時間攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留
物を酢酸エチルに溶解させ、固形物をろ別し、ろ液をフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、酢酸エチル−１０％ メタノール／酢酸エチル）によって精 製し、所望の生成物を淡黄色固形泡沫として得た（２．９３ｇ、７８％）。1Ｈ
ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 637 (M + 1)。 元素分析 C33H4 4 N6O7 としての計算値: C, 62.25; H, 6.97; N, 13.20. 実測値: C, 61.02; H
, 6.67; N, 13.72。
【０９０３】 実施例２５４
【化８５３】 ０℃の無水ジクロロメタン（１３０ｍＬ）中の、製造例４７３の生成物（３．
６０ｇ、５．６５mmol）およびアニソール（０．６５ｍＬ、５．９３mmol）の攪
拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１３ｍＬ）をシリンジで加えた。この反応物を４
時間攪拌し、室温にまであたため、次いで氷冷飽和重炭酸ナトリウム上に注いで
クエンチした。有機層を集め、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を
まとめ、重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥（硫酸ナト
リウム）し、減圧下で蒸発させ、淡黄色固形泡沫を得た。この不純な泡沫をフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ メタノール／酢酸エチル−５％
トリエチルアミン／１０％ メタノール／酢酸エチル）によって精製し、所望の 生成物をオフホワイト色固形泡沫として得た（２．２０ｇ、７３％）。1Ｈ ＮＭ
Ｒは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 537 (M + 1)。 元素分析 C28H36N6O 5 としての計算値: C, 62.67; H, 6.76; N, 15.66. 実測値: C, 62.53; H, 6.
62; N, 15.57。 ジアステレオマーの分離： 生成物をＨＰＬＣ［Kromasil packing material, １５％ ３Ａ アルコール／ ８５％ ヘプタン（ｗ／ ０．２％ ＤＭＥＡ）］によって分離し、２つのジアス テレオマーを得た。第二のジアステレオマー（０．４５ｇ）（保持時間＝１０．
７０分）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、次いでジエチルエーテル（２ｍ
Ｌ）中の塩酸飽和溶液を攪拌しながら加えた。白色沈殿を減圧ろ過によって集め
、ジエチルエーテルですすいだ。減圧乾燥し、実施例２５４（０．４０ｇ）を白
色非晶固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致していた。 MS (IS) m/e 53
7 (M + 1)。 元素分析 C28H36N6O5 .2HCl としての計算値: C, 55.17; H, 6.28
; N, 13.79. 実測値: C, 56.56; H, 6.38; N, 14.26。
【０９０４】 製造例４７４
【化８５４】 ０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の、水素化ナトリウムの
攪拌スラリー（鉱油中６０％分散物０．１５５ｇ、３．８６mmol）に、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−ニトロピロール（０．６００ｇ、３
．６８mmol）の溶液を加えた。この溶液を０℃で１０分間攪拌し、次いでＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の実施例パート１、製造例５の生成物の
溶液を加えた。この反応物を室温で１５時間攪拌した時点で、これをブラインで
クエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物をまとめ、ブラインで洗浄し、乾燥
（硫酸ナトリウム）し、蒸発させ、所望のレギオ異性体と望ましくない５−ニト
ロ−４−メチル レギオ異性体の９：１混合物を含む黄色油状物を得た。フラッ シュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％−５０％ 酢酸エチル／へキサン ）により、所望の生成物を淡黄色固形物として得た（２．５３ｇ、６０％）。
【０９０５】 製造例４７５
【化８５５】 室温のジオキサン（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の、製造例４７４の生
成物（１．０１ｇ、１．５９mmol）の攪拌溶液に、水酸化リチウム（０．２６ｇ
、６．３０mmol）を加えた。この反応物を室温で２５分間攪拌した時点で、ジオ
キサンを減圧下で蒸発させた。残留物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し
た（エーテル抽出物は廃棄した）。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化（ｐＨ２−３） し、次いでジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。有機層をまとめ、ブ
ラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮して、所望の生成物
を淡黄褐色固形泡沫として得（０．９６ｇ、９９％）、これをさらに精製するこ
となしに用いた。
【０９０６】 製造例４７６
【化８５６】 室温の無水１，２−ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の、製造例４７５（０．４
３３ｇ、１．４６mmol）、Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩（０．２４１ｇ、
１．４６mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．２００ｇ、１
．４６mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６６０ｇ、５．
１０mmol）の攪拌溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド（０．３１０ｇ、１．６０mmol）を加えた。この反応物を室温で１
８時間攪拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。抽
出物をまとめ、１０％ クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで 洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させ、黄色固形物を得た。回転式クロ
マトグラフィー（rotary chromatography、シリカゲル、３５％ 酢酸エチル／へ
キサン−８５％ 酢酸エチル／へキサン）により、所望の生成物０．２５０ｇ（ ４２％）を白色泡沫固形物として得た。
【０９０７】 製造例４７７
【化８５７】 Parr 反応ビン中の５％ パラジウム−炭素（１．７５ｇ）、酢酸エチル（９０
ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）の懸濁液に、製造例４７６の固形生成物（
３．５１ｇ、１１．５mmol）を加えた。この反応ビンを Parr シェイカーに置き
、水素雰囲気（３５ｐｓｉ）下、室温で４５分間振盪した。この反応物を、セラ
イト５２１床を通してろ過した。ろ液を蒸発させ、オレンジ色固形泡沫を得、次
いでこれを、前もって製造しておいた、室温のジオキサン５０ｍＬ中の製造例１
ｄの生成物（４．３３ｇ、１１．５mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物（１．７２ｇ、１２．６mmol）の混合物に加えた。この溶液を１５分
間攪拌した時点で、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．６６ｇ、１
０．３mmol）を加えた。この反応物を室温で１５時間攪拌した後、溶媒を減圧下
で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解させ、１，３−ジシクロヘキシル尿素
をろ別した。ろ液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７５％ 酢酸 エチル／へキサン−１０％ メタノール／酢酸エチル）によって精製し、所望の 生成物を淡黄褐色固形泡沫として得た（４．５ｇ、６２％）。
【０９０８】 実施例２５５
【化８５８】 ０℃の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、製造例４７７の生成物（０．７
７ｇ、１．１２mmol）およびアニソール（０．０５ｍＬ、０．４７mmol）の攪拌
溶液に、トリフルオロ酢酸をシリンジで加えた。この反応物を４時間攪拌し、室
温にまであたため、次いで氷冷飽和重炭酸ナトリウム上に注いでクエンチした。
有機層を集め、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層をまとめ、重炭酸
ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥（硫酸ナトリウム）し、減
圧下で蒸発させ、淡黄色固形泡沫を得た。不純な泡沫をフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル、１００％ 酢酸エチル−５％ メタノール／９５％ 酢酸エ チル−５％ トリエチルアミン／１０％ メタノール／８５％ 酢酸エチル）によ って精製し、所望の生成物をオフホワイト色固形泡沫として得た（０．６２５ｇ
、９５％）。
【０９０９】 製造例４７８
【化８５９】 室温の無水１，２−ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の、製造例４７５の生成物
（０．４３３ｇ、１．４６mmol）、ピロリジン（０．２４１ｇ、１．４６mmol）
、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．２００ｇ、１．４６mmol）お
よびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６６０ｇ、５．１０mmol）の攪
拌溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（
０．３１０ｇ、１．６０mmol）を加えた。この反応物を室温で１８時間攪拌し、
水（５０ｍＬ）でクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出物をまとめ、
１０％ クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ 硫酸ナトリウム）し、蒸発させ、黄色固形物を得た。フラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、４０％ 酢酸エチル／へキサン−１００％ 酢酸エチル）によ
り、所望の生成物０．２５０ｇ（４２％）を白色泡沫固形物として得た。
【０９１０】 製造例４７９
【化８６０】 Parr 反応ビン中の５％ パラジウム−炭素（１．７５ｇ）、酢酸エチル（５０
ｍＬ）およびエタノール（２５ｍＬ）の懸濁液に、製造例４７８（３．５１ｇ、
１１．５mmol）を固形物として加えた。この反応ビンを Parr シェイカーに置き
、水素雰囲気（３５ｐｓｉ）下、室温で４５分間振盪した。この反応物をセライ
ト５２１床を通してろ過した。ろ液を蒸発させ、オレンジ色固形泡沫とし、次い
でこれを、前もって製造しておいた、室温のジオキサン５０ｍＬ中の製造例１ｄ
の生成物（４．３３ｇ、１１．５mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物（１．７２ｇ、１２．６mmol）の混合物に加えた。この溶液を１５分間
攪拌した時点で、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．６６ｇ、１０
．３mmol）を加えた。反応物を室温で１５時間攪拌した後、溶媒を減圧下で蒸発
させた。残留物を酢酸エチルに溶解させ、１，３−ジシクロヘキシル尿素をろ別
した。ろ液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％ 酢酸エチル ／へキサン−１００％ 酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物を淡黄褐色 固形泡沫として得た（４．５ｇ、６２％）。
【０９１１】 実施例２５６
【化８６１】 ０℃の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、製造例４７９の生成物（０．７
７ｇ、１．１２mmol）およびアニソール（０．０５ｍＬ、０．４７mmol）の攪拌
溶液に、トリフルオロ酢酸をシリンジで加えた。この反応物を４時間攪拌し、室
温にまであたためた後、氷冷飽和重炭酸ナトリウム上に注いでクエンチした。有
機層を集め、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層をまとめ、重炭酸ナ
トリウム、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧
下で蒸発させ、淡黄色固形泡沫を得た。この不純な泡沫をフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、１００％ 酢酸エチル−５％ メタノール／９５％ 酢酸 エチル−５％ トリエチルアミン／１０％ メタノール／８５％ 酢酸エチル）に よって精製し、所望の生成物をオフホワイト色固形泡沫として得た（０．６２５
ｇ、９５％）。
【０９１２】 製造例４８０
【化８６２】 ０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の、水素化ナトリウム（
鉱油中６０％分散物０．１５５ｇ、３．８６mmol）の攪拌スラリーに、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−ニトロピロール（０．６００ｇ、３
．６８mmol）の溶液を加えた。この溶液を０℃で１０分間攪拌し、次いでＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の実施例パート１、製造例５の生成物の
溶液を加えた。この反応物を室温で１５時間攪拌した時点で、これをブラインで
クエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物をまとめ、ブラインで洗浄し、乾燥
（硫酸ナトリウム）し、蒸発させ、所望のレギオ異性体と望ましくない５−ニト
ロ−４−メチルレギオ異性体の９：１混合物を含む黄色油状物を得た。フラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％−５０％ 酢酸エチル／へキサン） により、所望の生成物を淡黄色固形物として得た（２．５３ｇ、６０％）。
【０９１３】 製造例４８１
【化８６３】 室温のジオキサン（３０ｍｌ）および水（１５ｍＬ）中の、製造例４８０の生
成物（１．０１ｇ、１．５９mmol）の攪拌溶液に、水酸化リチウム（０．２６ｇ
、６．３０mmol）を加えた。この反応物を室温で２５分間攪拌した時点で、ジオ
キサンを減圧下で蒸発させた。残留物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し
た（エーテル抽出物は廃棄した）。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化（ｐＨ２−３） し、次いでジエチルエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。有機層をまとめ、ブ
ラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮して、所望の生成物
を淡黄褐色固形泡沫として得（０．９６ｇ、９９％）、これをさらに精製するこ
となしに用いた。
【０９１４】 製造例４８２
【化８６４】 室温の無水１，２−ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の、製造例４８１の生成物
（０．４３３ｇ、１．４６mmol）、Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩（L-prol
ine methyl ester hydrochloride、０．２４１ｇ、１．４６mmol）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物（０．２００ｇ、１．４６mmol）およびＮ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（０．６６０ｇ、５．１０mmol）の攪拌溶液に、１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．３１０ｇ
、１．６０mmol）を加えた。この反応物を室温で１８時間攪拌し、水（５０ｍＬ
）でクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出物をまとめ、１０％クエン
酸、飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム
）し、蒸発させ、黄色固形物を得た。回転式クロマトグラフィー（シリカゲル、
３５％ 酢酸エチル／へキサン−８５％ 酢酸エチル／へキサン）により、所望の
生成物０．２５０ｇ（４２％）を白色泡沫固形物として得た。
【０９１５】 製造例４８３
【化８６５】 ５％ パラジウム−炭素（１．７５ｇ）、メタノール（２５ｍＬ）の懸濁液に 、製造例４８２の固形生成物（３．５１ｇ、１１．５mmol）を加えた。この反応
物を、１気圧の水素下、室温で３−４時間攪拌した。この反応物を、セライト５
２１床を通してろ過した。ろ液を蒸発させ、オフホワイト色固形泡沫を得、次い
でこれを、前もって製造しておいた、室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０
ｍＬ中の製造例１ｄの生成物（４．３３ｇ、１１．５mmol）および１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール水和物（１．７２ｇ、１２．６mmol）の混合物に加えた。
この溶液を１５分攪拌した時点で、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（
１．６６ｇ、１０．３mmol）を加えた。この反応物を室温で１５時間攪拌し、次
いでブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物をまとめ、ブライン
で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させて、黄褐色固形泡沫を得た。こ
の粗製の泡沫をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７５％ 酢酸エチ ル／へキサン−１０％ メタノール／酢酸エチル）によって精製し、分離された ジアステレオマーである製造例４８３Ａおよび製造例４８３Ｂをオフホワイト色
固形泡沫として得た（４．５ｇ、６２％）。
【０９１６】 実施例２５７
【化８６６】 ０℃の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、製造例４８３Ａの生成物（０．
７７ｇ、１．１２mmol）およびアニソール（０．０５ｍＬ、０．４７mmol）の攪
拌溶液に、トリフルオロ酢酸をシリンジで加えた。この反応物を４時間攪拌し、
室温にまであたため、次いで氷冷飽和重炭酸ナトリウム上に注いでクエンチした
。有機層を集め、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層をまとめ、重炭
酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥（硫酸ナトリウム）し、
減圧下で蒸発させ、淡黄色固形泡沫を得た。この不純な泡沫をフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル、１００％ 酢酸エチル−５％ メタノール／９５％ 酢酸エチル−５％ トリエチルアミン／１０％ メタノール／８５％ 酢酸エチル ）によって精製し、所望の生成物を白色固形泡沫として得た（０．６２５ｇ、９
５％）。
【０９１７】 実施例２５８
【化８６７】 ０℃の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、製造例４８３Ｂの生成物（０．
７７ｇ、１．１２mmol）およびアニソール（０．０５ｍＬ、０．４７mmol）の攪
拌溶液に、トリフルオロ酢酸をシリンジで加えた。この反応物を４時間攪拌し、
室温にまであたため、次いで氷冷飽和重炭酸ナトリウム上に注いでクエンチした
。有機層を集め、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層をまとめ、重炭
酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥（硫酸ナトリウム）し、
減圧下で蒸発させ、淡黄色固形泡沫を得た。この不純な泡沫をフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル、１００％ 酢酸エチル−５％ メタノール／９５％ 酢酸エチル−５％ トリエチルアミン／１０％ メタノール／８５％ 酢酸エチル ）によって精製し、所望の生成物を白色固形泡沫として得た（０．６２５ｇ、９
５％）。
【０９１８】 製造例４８４
【化８６８】 室温の無水１，２−ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の、製造例４８１の生成物
（０．４３３ｇ、１．４６mmol）、Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩（０．２
４１ｇ、１．４６mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．２０
０ｇ、１．４６mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６６０
ｇ、５．１０mmol）の攪拌溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド（０．３１０ｇ、１．６０mmol）を加えた。この反応物を
室温で１８時間攪拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出
した。抽出物をまとめ、１０％ クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、水およびブ ラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させ、黄色固形物を得た。回
転式クロマトグラフィー（シリカゲル、３５％ 酢酸エチル／へキサン−８５％
酢酸エチル／へキサン）により、所望の生成物０．２５０ｇ（４２％）を白色泡
沫固形物として得た。
【０９１９】 製造例４８５
【化８６９】 ５％ パラジウム−炭素（１．７５ｇ）、メタノール（２５ｍＬ）の懸濁液に 、製造例４８４の固形生成物（３．５１ｇ、１１．５mmol）を加えた。この反応
物を、１気圧の水素下、室温で３−４時間攪拌した。この反応物をセライト５２
１床を通してろ過した。ろ液を蒸発させ、オフホワイト色固形泡沫にし、次いで
これを、前もって製造しておいた、室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍ
Ｌ中の製造例１ｄの生成物（４．３３ｇ、１１．５mmol）および１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物（１．７２ｇ、１２．６mmol）の混合物に加えた。こ
の溶液を１５分間攪拌した時点で、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（
１．６６ｇ、１０．３mmol）を加えた。この反応物を室温で１５時間攪拌した後
、ブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物をまとめ、ブラインで
洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させ、黄褐色固形泡沫を得た。粗製の
泡沫をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７５％ 酢酸エチル／へキ サン−１０％ メタノール／酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物をオフ ホワイト色固形泡沫として得た（４．５ｇ、６２％）。
【０９２０】実施例２５９
【化８７０】 無水ジクロロメタン（２０ｍL）中の製造例４８５の生成物（０.７７ｇ，１. １２mmol）およびアニソール（０.０５ｍL，０.４７mmol）の０℃の撹拌溶液に 、トリフルオロ酢酸をシリンジで加えた。反応物を４時間撹拌し、室温に加温し
た後氷冷した飽和炭酸水素ナトリウムに注ぐことによりクエンチした。有機層を
集め、水層をジクロロメタンで２回抽出した。集めた有機層を炭酸水素ナトリウ
ム、水およびブラインで洗浄した後、乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空留去して
、淡黄色の固形泡状物を得た。この粗製の泡状物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル，１００％酢酸エチル〜５％メタノール／９５％酢酸エチル〜５
％トリエチルアミン／１０％メタノール／８５％酢酸エチル）により精製し、所
望の生成物を白色の固形泡状物（０.６２５ｇ，９５％）として得た。
【０９２１】実施例パート２Ｄ 製造例４８６
【化８７１】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍL）中の水素化ナトリウム（６０％ミ ネラルオイル中分散０.７５０ｇ，１８.７mmol）の０℃の撹拌したスラリーに、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍL）中の３-ニトロピロール（２.００ｇ ，１７.８mmol）の溶液を加えた。この溶液を０℃で１０分間撹拌した後、Ｎ， Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍL）中の実施例パート１の製造例５の生成物 （４.７７ｇ，１９.６mmol）の溶液を加えた。反応物を室温で１５時間撹拌し、
ブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。集めた抽出物をブラインで洗浄
し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、留去して、黄色の油状物を得た。フラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル，２０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により
、所望の生成物（４.７７ｇ，９８％）を淡黄色の油状物として得た。1Ｈ ＮＭ Ｒは構造と一致している；ＭＳ（ＩＳ）m/e ２７５（Ｍ＋１）。
【０９２２】製造例４８７
【化８７２】 ジオキサン（１００ｍL）および水（５０ｍL）中の製造例４８６の生成物（４
.７０ｇ，１７.１mmol）の室温の撹拌溶液に、水酸化リチウム（２.８８ｇ，６ ８.５mmol）を加えた。反応物を２５分間室温で撹拌し、ジオキサンを減圧下で 留去した。残留物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（エーテル抽出物
は捨てた）。水層を１Ｎ ＨＣlで酸性化（ｐＨ２−３）した後、ジエチルエーテ
ルおよび酢酸エチルで抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸
ナトリウム）し、減圧下で濃縮して所望の生成物（４.１１ｇ，９８％）を淡黄 褐色の固形泡状物として得、これをさらに精製することなく使用した:1Ｈ ＮＭ Ｒは構造と一致している；ＭＳ（ＩＳ）m/e ２４７（Ｍ＋１）。
【０９２３】製造例４８８
【化８７３】 無水ジクロロメタン中の（９０ｍL）の、製造例４８７の生成物（２.５０ｇ，
１０.１mmol）、Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩（２.１０ｇ／１２.７mmol ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１.７２ｇ，１２.７mmol）およ
びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４.４０ｍL，２５.４mmol）の撹拌溶 液に、室温で、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド（２.６３ｇ，１３.７mmol）を加えた。反応物を１８時間室温で撹拌した後、
水でクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。集めた抽出物を１０％クエン酸
、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム
）し、留去して黄色の固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル，３５％酢酸エチル／ヘキサン〜８５％酢酸エチル／ヘキサン）により、所望
の生成物２.７６ｇ（７６％）を白色の固形泡状物として得た:1Ｈ ＮＭＲは構造
と一致している；ＭＳ（ＩＳ）m/e ３５８（Ｍ＋１）。
【０９２４】製造例４８９
【化８７４】 Parr反応ボトルにて、酢酸エチル（９０ｍL）およびエタノール（１０ｍL）中
の５％パラジウム炭素（１.３０ｇ）の懸濁液に、固形物の製造例４８８の生成 物（１.３０ｇ，３.６３mmol）を加えた。Parrシェイカーに反応ボトルを置き、
水素雰囲気下（３５psi）、室温にて４５分間振盪した。反応物をセライト５２ １のパッドで濾過した。濾液を留去して橙色の固形泡状物を得た後、これをジオ
キサン（５０ｍL）中の実施例パート２Ａ製造例１dの生成物（１.３８ｇ，３.６
３mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０.５４ｇ，４.００
mmol）の予め調製した室温の混合物に加えた。この溶液を１５分間撹拌し、１, ３-ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.８３ｇ，４.００mmol）を加えた。反 応物を室温で１５時間撹拌した後、溶媒を減圧下で留去した。残留物を酢酸エチ
ルに溶解し、１,３-ジシクロヘキシル尿素を濾過して除いた。濾液をフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル，７５％酢酸エチル／ヘキサン-１０％メタノ ール／酢酸エチル）により精製し、所望の生成物を黄褐色の固形泡状物（０.９ １ｇ、４０％）として得た。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ（ＩＳ）m/
e ６９０（Ｍ＋１）。
【０９２５】実施例２６０
【化８７５】 無水ジクロロメタン（４０ｍL）中の製造例４８９の生成物（０.８８ｇ，１. ２８mmol）およびアニソール（０.１５ｍL，１.２８mmol）の０℃の撹拌溶液に 、トリフルオロ酢酸（６ｍL）を加えた。反応物を室温に加温しながら４時間撹 拌した後、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウムに注ぐことによりクエンチした。有
機層を集め、水層をジクロロメタンで２回抽出した。集めた有機層を炭酸水素ナ
トリウム、水およびブラインで洗浄した後、乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空留
去して淡黄色の固形泡状物を得た。この粗製の泡状物をフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル，酢酸エチル〜５％メタノール／酢酸エチル〜５％トリエチ
ルアミン／１０％メタノール／酢酸エチル）により精製し、所望の生成物を淡黄
色の固形泡状物（０.７１０ｇ，９４％）として得た。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致 している；ＭＳ（ＩＳ）m/e ５９０（Ｍ＋１）。
【０９２６】製造例４９０
【化８７６】 無水ジクロロメタン（６０ｍL）中の製造例４８７の生成物（２.５０ｇ，１０
.０mmol）の０℃の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１.３４ｍL，１２.０mmol）
および２−クロロ−４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン（１.９６ｇ，１
１.０mmol）を加えた。この混合物を１時間室温に加温しながら撹拌し、ピロリ ジン（０.９３ｍL，１１.０mmol）を加えた。次いで、反応物をさらに２.５時間
室温で撹拌し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し
、残留した固形物を濾過して除いた。濾液をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル，４０％酢酸エチル／ヘキサン〜酢酸エチル）により精製し、所望の生
成物（２.５７ｇ，８６％）を淡黄色の固形泡状物として得た。1Ｈ ＮＭＲは構 造と一致している；ＭＳ（ＩＳ）m/e ３００（Ｍ＋１）。
【０９２７】製造例４９１
【化８７７】 Parr反応ボトルにて、酢酸エチル（５０ｍL）およびエタノール（２５ｍL）中
の５％パラジウム炭素（０.４０ｇ）の懸濁液に、固形物の製造例４９０の生成 物（０.６５ｇ，２.２０mmol）を加えた。反応ボトルをParrシェイカーに置き、
水素雰囲気下（３５psi）、室温にて１時間振盪した。反応物をセライト５２１ のパッドで濾過した。濾液を留去して橙色の固形泡状物を得、これをＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（５０ｍL）中の実施例パート２Ａ製造例１ｄの生成物（０.
８１ｇ，２.１２mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０.３
１ｇ，２.３０mmol）の予め調製した混合物に室温で加えた。この溶液を１５分 間撹拌し、１,３-ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.４８ｇ，２.３０mmol）
を加えた。反応物を室温で１５時間撹拌した後、ブラインでクエンチし、酢酸エ
チルで抽出した。集めた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し
、減圧下で留去して褐色の固形泡状物を得た。粗製の固形物をフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル，５０％酢酸エチル／ヘキサン〜酢酸エチル）により
精製し、所望の生成物（０.４６ｇ，４２％）を黄色の固形泡状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ（ＩＳ）m/e ６３２（Ｍ＋１）。
【０９２８】実施例２６１
【化８７８】 無水ジクロロメタン（１３ｍL）中の製造例４９１の生成物（０.３７ｇ，０. ５９mmol）およびアニソール（０.０３ｍL，０.３０mmol）の０℃の撹拌溶液に 、トリフルオロ酢酸（２ｍL）を加えた。反応物を室温に加温しながら４時間撹 拌した後、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウムに注ぐことによりクエンチした。有
機層を集め、水層をジクロロメタンで２回抽出した。集めた有機層を炭酸水素ナ
トリウム、水およびブラインで洗浄した後、乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空留
去して淡黄色の固形泡状物を得た。この粗製の泡状物をフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル，酢酸エチル〜５％メタノール／酢酸エチル〜５％トリエチ
ルアミン／１０％メタノール／酢酸エチル）により精製し、所望の生成物（０. ２７ｇ，８６％）を淡黄色の固形泡状物として得た：1Ｈ ＮＭＲは構造と一致し
ている；ＭＳ（ＩＳ）m/e ５３２（Ｍ＋１）； 元素分析（Ｃ30Ｈ37Ｎ5Ｏ4）： 計算値：Ｃ，６７.６８：Ｈ，７.０１：Ｎ，１３.１７； 実測値：Ｃ，６７.３０：Ｈ，７.０２：Ｎ，１２.８０。
【０９２９】製造例４９２
【化８７９】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍL）中の水素化ナトリウム（０.７４ｇ
,６０％ミネラルオイル中分散，１８.６mmol）の撹拌した０℃のスラリーに、Ｎ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍL）中の４−ニトロピラゾール（２.００ｇ
，１７.７mmol）（製造例４５０で得た）の溶液を加えた。この溶液を０℃で１ ０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍL）中の実施例パー ト１製造例５の生成物（４.７５ｇ，１９.５mmol）の溶液を加えた。反応物を室
温で１５時間撹拌し、ブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。集めた抽
出物をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、留去して黄色の油状物を
得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，２０％〜５０％酢酸エチル
／ヘキサン）により所望の生成物（４.７６ｇ，９７％）を無色の油状物として 得た：1Ｈ ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ（ＩＳ）m/e ２７６（Ｍ＋１）。
【０９３０】製造例４９３
【化８８０】 ジオキサン（１００ｍL）および水（５０ｍL）中の製造例４９２の生成物（４
.６５ｇ，１６.９mmol）の室温の撹拌溶液に、水酸化リチウム（２.８３ｇ，６ ７.５mmol）を加えた。反応物を２５分間室温で撹拌し、ジオキサンを減圧下で 留去した。残留物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（エーテル抽出物
は捨てた）。水層を１Ｎ ＨＣlで酸性（ｐＨ２〜３）にした後、ジエチルエーテ
ルおよび酢酸エチルで抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸
ナトリウム）し、減圧下で濃縮して所望の生成物を淡橙色の固形物として得、こ
れをさらに精製することなく使用した（４.０９ｇ，９８％）:1Ｈ ＮＭＲは構造
と一致している；ＭＳ（ＩＳ）m/e ２４８（Ｍ＋１）。
【０９３１】製造例４９４
【化８８１】 無水ジクロロメタン（８０ｍL）中の製造例４９３の生成物（２.００ｇ，８. ０９mmol）、Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩（１.６８ｇ,１０.１mmol）、 １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１.３８ｇ，１０.１mmol）およびＮ
，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３.５０ｍL，２０.２mmol）の室温の撹拌 溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２
.０９ｇ，１０.９２mmol）を加えた。反応物を１８時間室温で撹拌した後、水で
クエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。集めた抽出物を１０％クエン酸、飽
和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し
、留去して黄色の固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，
３５％酢酸エチル／ヘキサン〜８５％酢酸エチル／ヘキサン）により所望の生 成物（１.８０ｇ，６２％）を白色の固形泡状物として得た。1Ｈ ＮＭＲは構造 と一致している；ＭＳ（ＩＳ）m/e ３５９（Ｍ＋１）。
【０９３２】製造例４９５
【化８８２】 メタノール（２５ｍL）中の５％パラジウム炭素（０.２０ｇ）の懸濁液に製造
例４９４の生成物（０.３６ｇ，１.０１mmol）を固形物として加えた。反応物を
水素雰囲気下（１気圧）で室温にて４時間撹拌した。反応物をセライト５２１の
パッドで濾過した。濾液を留去して灰白色の固形泡状物を得、これをＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（１５ｍL）中の実施例パート２Ａ製造例１ｄの生成物（０.
３０ｇ，０.８０mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０.１
２ｇ，０.８８mmol）の予め調製した室温の混合物に加えた。この溶液を１５分 間撹拌し、１,３-ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.１８ｇ，０.８８mmol）
を加えた。反応物を室温で１５時間撹拌した後、ブラインでクエンチし、酢酸エ
チルで抽出した。集めた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し
、留去して黄褐色の固形泡状物を得た。粗製の泡状物をフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル， ７５％酢酸エチル／ヘキサン〜１０％メタノール／酢酸 エチル）により精製し、分離されたジアステレオマーを灰白色の固形泡状物とし
て得た：４９５Ａ（０.１８ｇ，３３％）：1Ｈ ＮＭＲは構造と一致している； ＭＳ（ＩＳ）m/e ６９１（Ｍ＋１）；および４９５Ｂ（０.１９ｇ，３５％）:1 Ｈ ＮＭＲは構造と一致している：ＭＳ（ＩＳ）m/e ６９１（Ｍ＋１）。
【０９３３】実施例２６２
【化８８３】 ０℃の無水ジクロロメタン（１５ｍL）中の製造例４９５Ａの生成物（０.１５
ｇ，０.２２mmol）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍL）を加えた。反応物を
４時間室温に加温しながら撹拌した後、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウムに注ぐ
ことによりクエンチした。有機層を集め、水層をジクロロメタンで２回抽出した
。集めた有機層を炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した後、乾燥（
硫酸ナトリウム）し、真空留去して淡黄色の固形泡状物を得た。この粗製の泡状
物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル， 酢酸エチル〜５％メタノー ル／酢酸エチル〜５％トリエチルアミン／１０％メタノール／酢酸エチル）によ
り精製して所望の生成物（０.１０ｇ，７７％）を白色の固形泡状物として得た: 1 Ｈ ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ（ＩＳ）m/e ５９１（Ｍ＋１）。
【０９３４】実施例２６３
【化８８４】 ０℃で無水ジクロロメタン（１５ｍL）中の製造例２９５Ｂの生成物（０.１５
ｇ，１０.２２mmol）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍL）を加えた。反応
物を４時間室温に加温しながら撹拌した後、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウムに
注ぐことによりクエンチした。有機層を集め、水層をジクロロメタンで２回抽出
した。集めた有機層を炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した後、乾
燥（硫酸ナトリウム）し、真空留去して淡黄色の固形泡状物を得た。この粗製の
泡状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル， 酢酸エチル〜５％メタ ノール／酢酸エチル〜５％トリエチルアミン／１０％メタノール／酢酸エチル）
により精製し、所望の生成物（０.０８ｇ，６２％）を白色の固形泡状物として 得た:1Ｈ ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ（ＩＳ）m/e ５９１（Ｍ＋１）。
【０９３５】製造例４９６
【化８８５】 無水ジクロロメタン（５０ｍL）中の製造例４９３の生成物（０.７５ｇ，３. ０３mmol）、ピロリジン（０.３２ｍL，３.７９mmol）、 １−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水和物（０.５２ｇ，３.７９mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（１.１０ｍL，６.０７mmol）の室温の撹拌溶液に、１−（３−ジ メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０.７９ｇ，４.１０mmol
）を加えた。反応物を１８時間室温で撹拌し、水でクエンチし、水層を酢酸エチ
ルで抽出した。集めた抽出物を１０％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、水お
よびブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、留去して、黄色の固形物を
得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，３５％酢酸エチル／ヘキサ
ン〜８５％酢酸エチル／ヘキサン）により、所望の生成物（０.８３ｇ，９１％ ）を白色の固形泡状物として得た：1Ｈ ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ（Ｉ
Ｓ）m/e ３０１（Ｍ＋１）。
【０９３６】製造例４９７
【化８８６】 酢酸エチル（５５ｍL）およびエタノール（７ｍL）の混合物中の５％パラジウ
ム炭素（０.４０ｇ）の懸濁液に、製造例４９６の生成物（０.７１ｇ，２.３５m
mol）を固形物として加えた。反応物を、Parrシェイカー上、室温にて、水素雰 囲気下（３５ psi）に１.５時間振盪した。反応物をセライト５２１のパッドで 濾過した。濾液を留去して灰白色の固形泡状物を得、次いでこれをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（３５ｍL）中の実施例パート２Ａ製造例１ｄの生成物（０.８
９ｇ，２.３５mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０.３５
１ｇ,２.５８mmol）の予め調製した室温の混合物に加えた。この溶液を１５分間
撹拌し、１,３-ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.５３ｇ，２.５８mmol）を
加えた。反応物を室温で１５時間撹拌した後、ブラインでクエンチし、酢酸エチ
ルで抽出した。集めた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、
留去して黄褐色の固形泡状物を得た。粗製の泡状物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル，７５％酢酸エチル／ヘキサン〜１０％メタノール／酢酸エチ
ル）により精製し、所望の生成物（０.９７ｇ，６５％）を灰白色の固形泡状物 として得た。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ（ＩＳ）m/e ６３３（Ｍ＋
１）。
【０９３７】実施例２６４
【化８８７】 無水ジクロロメタン（３０ｍL）中の製造例４９７の生成物（０.７５ｇ，１. １９mmol）およびアニソール（０.０４ｍL，０.３９mmol）の０℃の撹拌溶液に トリフルオロ酢酸（４ｍL）を加えた。反応物を４時間室温に加温しながら撹拌 した後、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウムに注ぐことによりクエンチした。有機
層を集め、水層をジクロロメタンで２回抽出した。集めた有機層を炭酸水素ナト
リウム、水およびブラインで洗浄した後、乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空留去
して、淡黄色の固形泡状物を得た。この粗製の泡状物をフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル，酢酸エチル〜５％メタノール／酢酸エチル〜５％トリエチ
ルアミン／１０％メタノール／酢酸エチル）により精製し、所望の生成物（０. ６２ｇ，９８％）を白色の固形泡状物として得た：1Ｈ ＮＭＲは構造と一致して
いる；ＭＳ（ＩＳ）m/e ５３３（Ｍ＋１）。
【０９３８】実施例パート３ １−Ｎ−アルキル化−４−ニトロイミダゾールの製造 製造例１
【化８８８】 室温で、無水エタノール（５００ｍL）中で撹拌したα-ブロモフェニル酢酸（
１００ｇ，４６６mmol）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０ｇ，
５３mmol）を加えた。この溶液を還流温度に加熱し、８時間後に濃縮乾燥した。
得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して所望の生成物７７ｇ（
６８ ％）を橙色の油状物として得た:1Ｈ-ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ（
ＦＤ）２４１.９，２４３.９。
【０９３９】製造例２
【化８８９】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４０ｍL）中で撹拌した水素化ナトリウム （６０％ミネラルオイル中分散１３.６ｇ，３４１mmol）のスラリーに、４−ニ トロイミダゾール（３８.６ｇ，３４１mmol）を、添加中の温度が４０℃以下に 保たれるよう慎重に加えた。この得られたスラリーを１時間撹拌した後、５℃に
冷却した。この混合物に製造例１の化合物（７６ｇ，３１０mmol）を、反応温度
が２０℃以下に保たれる速度でゆっくりと加えた。４時間後、反応物を濃縮し、
次いで酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物を濾過し、水、ブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。得られた残留物をシリカゲル
クロマトグラフィー（メタノール／クロロホルムグラジェント）により精製し、
所望の生成物６０.１ｇ（７０％）を白色の固形物として得た:1Ｈ-ＮＭＲは構造
と一致している；ＭＳ（ＦＤ）２７５（Ｍ＋）； 元素分析 計算値：Ｃ，５６.７３：Ｈ，４.７３：Ｎ，１５.２７； 実測値：Ｃ，５６.４８：Ｈ，４.７８：Ｎ，１５.０８。
【０９４０】製造例３
【化８９０】 ＤＭＦ（５０ｍL）中の製造例２の生成物（１０.００ｇ，３６.３６mmol）の 溶液を、ＤＭＦ（５０ｍL）中の水素化ナトリウム（１.６０ｇ，４０.００mmol ）の懸濁液に窒素下、０℃にて滴加した。混合物を１０分間撹拌した後、ヨウ化
メチル（２.５ｍL，４０.００mmol）を滴加した。反応物を０℃で３０分間、次 いで室温で１時間撹拌した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチ
した。酢酸エチルを加え、混合物を重炭酸塩、次いでブラインで洗浄した。有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた泡状物をフラッ
シュクロマトグラフィー （３００ｇシリカ，２:３ 酢酸エチル／ヘキサン）に より精製し、所望の生成物（８.８１ｇ，８４％）を淡黄色の泡状物として得た: 1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ14Ｈ15Ｎ3Ｏ4）： 計算値：５８.１３ Ｃ，５.２３ Ｈ，１４.５３ Ｎ； 実測値：５７.８８ Ｃ，５.３６ Ｈ，１４.３９ Ｎ； ＦＤＭＳ（Ｍ＋）−２８９。
【０９４１】製造例４
【化８９１】 無水エタノール３００ｍL中の４−メトキシフェニル酢酸９８ｇ（５９０mmol ）の溶液に、ＴsＯＨ２０ｇ（１０５mmol）を加えた。反応混合物を５時間還流 した後、濃縮乾燥した。得られた油状物を２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液
として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所望の生成物１０２ｇ（８
９％）を無色の油状物として得た：1Ｈ-ＮＭＲ（ｄ，ＤＭＳＯ）１.１７（ｔ， Ｊ＝８.７Ｈz，３Ｈ），３.５６（ｓ，２Ｈ），３.７３（ｓ，３Ｈ），４.０５ （ｑ，Ｊ＝７.２Ｈz，２Ｈ），６.８７（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz，２Ｈ），７.１７（
ｄ，８.７Ｈz，２Ｈ）；ＭＳ（イオンスプレー）１９５.３（Ｍ＋１）； 元素分析（Ｃ11Ｈ14Ｏ3）： 計算値：Ｃ，６８.０２：Ｈ，７.２７ 実測値：Ｃ，６７.９５：Ｈ，７.１７。
【０９４２】製造例５
【化８９２】 四塩化炭素５００ｍL中の製造例４の生成物４０ｇ（２００mmol）の溶液に、 Ｎ−ブロモサクシンイミド３７ｇ（２０６mmol）と４８％ＨＢｒ４滴を加えた。
反応混合物を５時間還流し、濾過し、濃縮乾燥した。得られた油状物を、クロロ
ホルムを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所望の生成
物５１.１ｇ（９４％）を無色の油状物として得た。1Ｈ-ＮＭＲ（ｄ，ＤＭＳＯ ）１.１９（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈz，３Ｈ），３.７７（ｓ，３Ｈ），４.１８（ｍ， ２Ｈ），５.８８（ｓ，１Ｈ），６.９５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz，２Ｈ），７.５０ （ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz，２Ｈ）； ＭＳ（ＦＤ）２７２，２７４（Ｍ＋）； 元素分析（Ｃ11Ｈ13ＢrＯ3）； 計算値：Ｃ，４８.３７：Ｈ，４.８０； 実測値：Ｃ，４８.５２，４.７７。
【０９４３】製造例６
【化８９３】 ＤＭＦ５００ｍL中の製造例５の生成物４９.５ｇ（１８１mmol）の溶液に、４
−ニトロイミダゾール２０.５ｇ（１８１mmol）および炭酸カリウム７５ｇ（５ ４３mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、濃縮乾燥した。
得られた油状物を酢酸エチルと水の間に分配し、酢酸エチルで抽出した。集めた
有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮乾燥した。
得られた油状物をシリカパッドに吸着させ、３０-７０％酢酸エチル／ヘキサン
を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、静置により固化す
る所望の生成物３３.６ｇ（６１％）を橙色の油状物として得た。1Ｈ-ＮＭＲ（ ｄ，ＤＭＳＯ）１.１７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈz，３Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ），４
.２５（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈz，２Ｈ），６.５７（ｓ，１Ｈ），７.０２（ｄ，Ｊ＝ ８.７Ｈz，２Ｈ），７.４６（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈz，２Ｈ），７.９２（ｓ，１Ｈ）
，８.３８（ｓ，１Ｈ）； ＭＳ（イオンスプレー）３０６（Ｍ＋１）； 元素分析（Ｃ14Ｈ15Ｎ3Ｏ5）： 計算値：Ｃ，５５.０８：Ｈ，４.９５：Ｎ，１３.７６； 実測値：Ｃ，５４.９３：Ｈ，４.８９：Ｎ，１３.８２
【０９４４】製造例７
【化８９４】 ＤＭＦ（２５ｍL）中の製造例６の生成物（５.００ｇ，１６.３９mmol）およ びＤＭＦ（２５ｍL）中の水素化ナトリウム（０.７２ｇ，１８.０３mmol）およ びヨウ化メチル（１.１２ｍL，１８.０３mmol）を用い、製造例３に記載のとお り製造して、所望の生成物（４.８１ｇ，９２％）を淡黄色の泡状物として得た ：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ15Ｈ17Ｎ3Ｏ5）： 計算値：５６.４２ Ｃ，５.３７ Ｈ，１３.１６ Ｎ； 実測値：５６.１３ Ｃ，５.３５ Ｈ，１３.０１ Ｎ； ＩＳＭＳ（Ｍ＋）-３２０。
【０９４５】製造例７Ａ
【化８９５】 ビフェニル酢酸（２５.２ｇ，１１９mmol）、ＴsＯＨ（３.３ｇ，１７mmol） 、無水エタノール（２５０ｍL）を用い、製造例４に記載のとおり製造して、所 望の生成物２５.４ｇ（８９％）を黄色の油状物として得た。1Ｈ-ＮＭＲは構造 と一致している；ＭＳ（ＦＤ）２４０.１（Ｍ＋）； 元素分析（Ｃ16Ｈ16Ｏ2）： 計算値：Ｃ，７９.９７：Ｈ，６.７１； 実測値：Ｃ，７９.７５：Ｈ，６.５９。
【０９４６】製造例８
【化８９６】 製造例７Ａの生成物（１８.０ｇ，７５.０mmol）、Ｎ−ブロモサクシンイミド
（１３.７ｇ，７７.２５ｍL）、４８％ＨＢｒ（４滴）、四塩化炭素（８０ｍL）
を用い、製造例５に記載のとおりにして、所望の生成物２２.５６ｇ（９４％） を黄色の油状物として得た。1Ｈ-ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ（ＦＤ）３
１８，３２０（Ｍ＋）； 元素分析（Ｃ16Ｈ15ＢrＯ2・０.０５ＣＨＣl3）： 計算値：Ｃ，６０.２１：Ｈ，４.７４； 実測値：Ｃ，５９.５０：Ｈ，４.７５。
【０９４７】製造例９
【化８９７】 ＤＭＦ２００ｍL中の水素化ナトリウム２.４２ｇ（６０.５mmol）の室温のス ラリーに、６.９ｇ（６０.５mmol）の４−ニトロイミダゾールを加えた。１０分
後、１７.６２ｇ（５５.０mmol）の製造例８生成物を加えた。得られた混合物を
室温で一晩撹拌したのち、濃縮乾燥した。残留物を酢酸エチル中でスラリー化し
、濾過した。得られた油状物を酢酸エチルと水の間に分配し、酢酸エチルで抽出
した。集めた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃
縮乾燥した。得られた油状物をシリカパッドに吸着させ、３０〜５０％酢酸エチ
ル／ヘキサンを溶離液として用いるシカゲルクロマトグラフィーに付し、所望の
生成物１２.０ｇ（６２％）を黄色の粘稠な油状物として得た。1Ｈ-ＮＭＲは構 造と一致している；ＭＳ（ＦＤ）３５１（Ｍ＋）。
【０９４８】製造例１０
【化８９８】 ＤＭＦ（５０ｍL）中の製造例９の生成物（１１.０３ｇ，３１.３９mmol）お よびＤＭＦ（５０ｍL）中の水素化ナトリウム（１.２５ｇ，３１.３９mmol）お よびヨウ化メチル（１.９ｍL，３１.３９mmol）を用いて製造例２に記載のとお り製造し、所望の生成物（１０.２５ｇ，８９％）を淡黄色の泡状物として得た ：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ20Ｈ19Ｎ3Ｏ4）： 計算値：６５.７５ Ｃ，５.２６ Ｈ，１１.５０ Ｎ； 実測値：６３.８４ Ｃ，５.１６ Ｈ，１０.９４ Ｎ； ＩＳＭＳ（Ｍ＋）- ３６６。
【０９４９】製造例１１
【化８９９】 四塩化炭素（５５ｍL）中の２−ナフチル酢酸（４９.３７ｇ，２６５.０mmol ）および塩化チオニル（８０ｍL）の懸濁液を、還流温度に２０分間加熱してす べての物質を溶液にした。反応物を室温に冷却した。四塩化炭素（１２５ｍL） 、Ｎ−ブロモサクシンイミド（５６.６０ｇ，３１８.０mmol）、および臭化水素
酸（４８％水溶液，触媒量，０.５ｍL）を加えた。混合物を還流温度に３０分間
加熱し、室温に冷却し、濾過し、減圧濃縮した。物質をジクロロメタン（２００
ｍL）に再溶解し、過剰のエタノール（１００ｍL）を滴加した。混合物を室温で
１時間撹拌した後、減圧濃縮した。粗製物をクロマトグラフィー（７００ｇシリ
カ，３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、粗製の黄褐色の固形物を得た。この
粗製物をジメチルホルムアミド（２００ｍL）に溶解し、４−ニトロイミダゾー ル（２９.７８ｇ，２６３.５mmol）と炭酸カリウム（７２.７０ｇ，５２６.８mm
ol）を加えた。反応物を室温で撹拌した後、１００ｍLに減圧濃縮した。酢酸エ チルおよび水を加え、混合物を炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗製物をクロマトグラフィー
（１.０ｋgシリカ，３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、所望の生成物（４
０.２ｇ，４７％）を褐色の泡状物として得た:1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤ Ｃl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｏ4）： 計算値：６２.７６ Ｃ，４.６５ Ｈ，１２.９２ Ｎ； 実測値：６０.５４ Ｃ，４.３５ Ｈ，１２.０４ Ｎ； ＩＳＭＳ（Ｍ＋）- ３２６。
【０９５０】製造例１２
【化９００】 ＤＭＦ（５０ｍL）中の製造例１０の生成物（１３.９ｇ，４２.６５mmol）お よびＤＭＦ（５０ｍL）中の水素化ナトリウム（１.７１ｇ，４２.６５mmol）お よびヨウ化メチル（２.６４ｍL，４２.６５mmol）を用い、製造例３に記載のと おり製造し、所望の生成物（１０.９４ｇ，７７％）を淡黄色の油状物として得 た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ18Ｈ17Ｎ3Ｏ4）： 計算値：６３.７１ Ｃ，５.０５ Ｈ，１２.３８ Ｎ； 実測値：６３.８０ Ｃ，４.９８ Ｈ，１２.４１ Ｎ； ＩＳＭＳ（Ｍ＋）- ３４０。
【０９５１】製造例１３
【化９０１】 ＴＭＦ（１００ｍL）中の製造例２の生成物（８.３５ｇ，２８.８９mmol）の 溶液を水酸化リチウム（１.８２ｇ，４３.３４mmol）および水（５０ｍL）で処 理した。反応物を室温で３０分間撹拌した。水を加え、混合物をジエチルエーテ
ルで洗浄した。水層の pＨを１０％重硫酸ナトリウムで３.０に調整した。混合 物を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル洗液を集め
、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗製の固形物を窒
素下で無水ジクロロメタン（１００ｍL）に溶解した。この溶液に、触媒量のＤ ＭＦ（０.１ｍL）および過剰の塩化オキサリル（２５ｇ）を加えた。この混合物
を３時間撹拌したのち、減圧濃縮した。得られた粗製の泡状物をＴＨＦ（２０ｍ
L）に溶解し、リチウム（４Ｒ,５Ｓ）−（＋）−４−メチル−５−フェニル−２
−オキサゾリジノンの溶液 [ＴＭＦ（５０ｍL）中の（４Ｒ,５Ｓ）−（＋）−４
−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジノン（５.６４ｇ，３１.８２mmol）
の溶液に、窒素下、−７８℃にて、ｎ−ＢuＬi（ヘキサン中１.６Ｍ，１９.９ｍ
L，３１.８２mmol）を滴加することにより製造した。この溶液を２０分間撹拌し
た後、さらに精製することなく使用した］に滴加した。得られた混合物を−７８
℃で３０分撹拌したのち、０℃に加温した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで
クエンチした。酢酸エチルおよび水を加え、混合物を炭酸水素ナトリウムおよび
ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した
。得られた泡状物をフラッシュクロマトグラフィー （４００ｇシリカ，５％ジ エチルエーテル／ジクロロメタン）により精製して、所望の生成物ジアステレオ
マー１（３.７６ｇ, 収率３１％）およびジアステレオマー２（４.３２ｇ，３６
％）を無色の泡状物として得た： ジアステレオマー１−1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ22Ｈ20Ｎ4Ｏ5）： 計算値：６２.８５ Ｃ，４.８０ Ｈ，１３.３３ Ｎ； 実測値：６０.９７ Ｃ，４.６４ Ｈ，１２.４４ Ｎ； ＦＤＭＳ（Ｍ＋）−４２０： ジアステレオマー２−1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ22Ｈ20Ｎ4Ｏ5）： 計算値：６２.８５ Ｃ，４.８０ Ｈ，１３.３３ Ｎ； 実測値：６２.４１ Ｃ，４.８２ Ｈ，１１.９２ Ｎ； ＦＤＭＳ（Ｍ＋）−４２０。
【０９５２】製造例１４
【化９０２】 ＴＭＦ（５０ｍL）中の製造例７の生成物（４.８０ｇ，１５.０３mmol）およ び水（２５ｍL）中の水酸化リチウム（１.２６ｇ，３０.０６mmol）を用い、製 造例１３に記載のとおりに製造して粗製の酸を得た。すぐに、この物質を、無水
ジクロロメタン（１００ｍL）、触媒量のＤＭＦ（０.５ｍL）、および過剰の塩 化オキサリル（１２ｍL）と反応させて粗製の酸クロリドを得た。この粗製物を ＴＭＦ（２０ｍL）、ｎ−ＢuＬi（ヘキサン中１.６Ｍ，１４.１ｍL，２２.５４m
mol）、およびＴＭＦ（５０ｍL）中の（４Ｒ，５Ｓ）−（＋）−４−メチル−５
−フェニル−２−オキサゾリジノン（４.００ｇ，２２.５４mmol）と反応させ、
所望の生成物ジアステレオマー１（２.７９ｇ，収率４１％）およびジアステレ オマー２（２.８０ｇ，４１％）を無色の泡状物として得た： ジアステレオマー
１-1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ23Ｈ22Ｎ4Ｏ6）： 計算値：６１.３３ Ｃ，４.９２ Ｈ，１２.４４ Ｎ； 実測値：６０.９２ Ｃ，４.８２ Ｈ，１２.０３ Ｎ； ＩＳＭＳ（Ｍ＋）- ４５１: 1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ23Ｈ22Ｎ4Ｏ6）： 計算値：６１.３３ Ｃ，４.９２ Ｈ，１２.４４ Ｎ； 実測値：６１.５７ Ｃ，４.９８ Ｈ，１２.４７ Ｎ； ＩＳＭＳ（Ｍ＋）- ４５１。
【０９５３】製造例１５
【化９０３】 ＴＭＦ（１００ｍL）中の製造例１０の生成物（１０.２０ｇ，２７.９２mmol ）および水（５０ｍL）中の水酸化リチウム（２.３４ｇ，５５.８４mmol）を用 い、製造例１３に記載のとおり製造して粗製の酸を得た。得られた粗製の固形物
を無水ジクロロメタン（１５０ｍL）中に溶解し、触媒量のＤＭＦ（０.５ｍL） および過剰の塩化オキサリル（２３ｍL）と反応させた。得られた粗製の泡状物 をＴＨＦ（５０ｍL）に溶解し、ｎ−ＢuＬi（ヘキサン中１.６Ｍ，２５.１ｍL，
４０.２８mmol）、（４Ｒ,５Ｓ）−（＋）−４−メチル−５−フェニル−２−オ
キサゾリジノン（７.１４ｇ，４０.２８mmol）、およびＴＭＦ（１５０ｍL）と 反応させて、所望の生成物ジアステレオマー１（６.２１ｇ，収率４５％）およ びジアステレオマー２（６.２０ｇ， ４５％）を無色の泡状物として得た：1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ28Ｈ24Ｎ4Ｏ5）： 計算値：６６.９３ Ｃ，４.９９ Ｈ，１１.５６ Ｎ； 実測値：６５.３２ Ｃ，５.０６ Ｈ，１０.６６ Ｎ； ＩＳＭＳ（Ｍ＋）- ４９７: 1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ28Ｈ24Ｎ4Ｏ5）： 計算値：６６.９３ Ｃ，４.９９ Ｈ，１１.５６ Ｎ； 実測値：６５.０５ Ｃ，４.９２ Ｈ，１０.６１ Ｎ； ＦＤＭＳ（Ｍ＋）−４９７。
【０９５４】製造例１６
【化９０４】 ＴＭＦ（１５０ｍL）中の製造例１２の生成物（１０.９ｇ，３２.２７mmol） および水（７５ｍL）中の水酸化リチウム（１.６３ｇ，３８.７３mmol）を用い 、製造例１３に記載のとおり製造して、粗製の酸を得た。得られた粗製の固形物
を無水ジクロロメタン（１５０ｍL）中に溶解し、触媒量のＤＭＦ（０.５ｍL） および過剰の塩化オキサリル（２３ｍL）と反応させた。得られた粗製の泡状物
をＴＨＦ（５０ｍL）に溶解し、ｎ−ＢuＬi（ヘキサン中１.６Ｍ，３０.１ｍL，
４８.２３mmol）、（４Ｒ,５Ｓ）−（＋）−４−メチル−５−フェニル−２−オ
キサゾリジノン（８.５５ｇ，４８.２３mmol）、およびＴＭＦ（１５０ｍL）と 反応させて、所望の生成物ジアステレオマー１（６.１３ｇ，収率４１％）およ びジアステレオマー２（４.８２ｇ，３２％）を無色の泡状物として得た： ジアステレオマー１：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ26Ｈ22Ｎ4Ｏ5）： 計算値：６６.３８ Ｃ，４.７１ Ｈ，１１.９１ Ｎ； 実測値：６５.２４ Ｃ，４.７２ Ｈ，１１.５９ Ｎ； ＩＳＭＳ（Ｍ＋）- ４７１。 ジアステレオマー２：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ26Ｈ22Ｎ4Ｏ5）： 計算値：６６.３８ Ｃ，４.７１ Ｈ，１１.９１ Ｎ； 実測値：６６.４５ Ｃ，４.７７ Ｈ，１２.２０ Ｎ； ＩＳＭＳ（Ｍ＋）- ４７１。
【０９５５】製造例１７
【化９０５】 ＴＭＦ（５０ｍL）中の製造例１３の生成物ジアステレオマー１（２.３０ｇ，
５.４８mmol）の溶液を水（２５ｍL）中の水酸化リチウム（０.２５ｇ，６.０３
mmol）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。水を加え、
混合物をジエチルエーテルで洗浄した。水層の pＨを１０％重硫酸ナトリウム水
溶液で３.０に調整した。混合物を塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで洗浄 した。酢酸エチル洗液を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した
。得られた粗製の固形物を窒素下で無水ジクロロメタン（５０ｍL）中に溶解し た。この溶液に触媒量のＤＭＦ（０.１ｍL）および過剰の塩化オキサリル（５ｇ
）を加えた。この混合物を３時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた粗製の泡
状物を無水ジクロロメタン（５０ｍL）中に溶解し、０℃に冷却した。４−ジメ チルアミノピリジン（触媒量，１０ｍg）およびピロリジン（１.８ｍL，１８.７
４mmol）を加え、得られた溶液を１８時間撹拌した。次いでジクロロメタンを加
え、混合物を炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製の泡状物をフラッシュクロマトグ
ラフィー （シリカ１００ｇ，５％メタノール／ジクロロメタン）により精製し て所望の生成物（１.７３ｇ，収率８８％）を無色の泡状物として得た：1Ｈ Ｎ ＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ16Ｈ18Ｎ4Ｏ3）： 計算値：６１.１４ Ｃ，５.７７ Ｈ，１７.８２ Ｎ； 実測値：６０.６７ Ｃ，５.７８ Ｈ，１６.０３ Ｎ； ＦＤＭＳ（Ｍ＋）−３１４。
【０９５６】製造例１８
【化９０６】 ＴＭＦ（５０ｍL）中の製造例１３の生成物ジアステレオマー１（１.８８ｇ，
５.４４mmol）および水（２５ｍL）中の水酸化リチウム（０.２３ｇ，５.６３mm
ol）を用い、製造例１７に記載のとおり製造して粗製の酸を得た。得られた粗製
の固形物を無水ジクロロメタン（５０ｍL）に溶解し 、触媒量のＤＭＦ（０.１ ｍL）および過剰の塩化オキサリル（５ｇ）と反応させて粗製の酸クロリドを得 た。得られた 粗製の泡状物を無水ジクロロメタン（５０ｍL）に溶解し、４−ジ
メチルアミノピリジン（触媒量，１０ｍg）、Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸 塩（０.９０ｇ，５.４４mmol）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（
２.８ｍL，１６.３１mmol）と反応させて所望の生成物（１.３９ｇ，収率６９％
）を無色の泡状物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と 一致； 元素分析（Ｃ18Ｈ20Ｎ4Ｏ5）： 計算値：５８.６０ Ｃ，５.４１ Ｈ，１５.０４ Ｎ； 実測値：５７.９５ Ｃ，５.４０ Ｈ，１３.４５ Ｎ； ＦＤＭＳ（Ｍ＋）−３７２。
【０９５７】製造例１９
【化９０７】 ＴＭＦ（５０ｍL）中の製造例１３の生成物ジアステレオマー１（１.８８ｇ，
５.４４mmol）および水（２５ｍL）中の水酸化リチウム（０.２３ｇ，５.６３mm
ol）を用い、製造例１７に記載のとおり製造して粗製の酸を得た。得られた粗製
の固形物を無水ジクロロメタン（５０ｍL）に溶解し、触媒量のＤＭＦ（０.１ｍ
L）および過剰の塩化オキサリル（５ｇ）と反応させて粗製の酸クロリドを得た 。得られた粗製の泡状物を無水ジクロロメタン（５０ｍL）に溶解し、４−ジメ チルアミノピリジン（触媒量，１０ｍg）、Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩 （０.９０ｇ，５.４４mmol）、およびＮ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（２
.８ｍL，１６.３１mmol）と反応させて所望の生成物（１.２１ｇ，収率６５％）
を無色の泡状物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一 致； 元素分析（Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ3）： 計算値：６３.１４ Ｃ，６.４８ Ｈ，１６.３６ Ｎ； 実測値：６３.２９ Ｃ，６.４５ Ｈ，１５.２９ Ｎ； ＦＤＭＳ（Ｍ＋）−３４２。
【０９５８】製造例２０
【化９０８】 ＴＭＦ（５０ｍL）中の製造例１４の生成物ジアステレオマー１（１.２５ｇ，
２.７８mmol）および水（２５ｍL）中の水酸化リチウム（０.１４ｇ，３.３３mm
ol）を用い、製造例１７に記載のとおりに製造して粗製の酸を得た。得られた粗
製の固形物を無水ジクロロメタン（５０ｍL）に溶解し、触媒量のＤＭＦ（０.１
ｍL）および過剰の塩化オキサリル（５ｇ）と反応させて粗製の酸クロリドを得 た。得られた粗製の泡状物を無水ジクロロメタン（５０ｍL）に溶解し、４−ジ メチルアミノピリジン（触媒量，１０ｍg）およびピロリジン（０.２４ｍL，２.
８９mmol）と反応させて所望の生成物（０.７８ｇ，収率８６％）を無色の泡状 物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ4）： 計算値：５９.５９ Ｃ，５.８５ Ｈ，１６.２７ Ｎ； 実測値：５９.５９ Ｃ，５.９６ Ｈ，１６.１９ Ｎ； ＩＳＭＳ（Ｍ＋）- ３４５。
【０９５９】製造例２１
【化９０９】 ＴＭＦ（５０ｍL）中の製造例１３の生成物ジアステレオマー１（２.３１ｇ，
５.１５mmol）および水（２５ｍL）中の水酸化リチウム（０.２６ｇ，６.１８mm
ol）を用い、製造例１７に記載のとおり製造して粗製の酸を得た。得られた粗製
の固形物を無水ジクロロメタン（５０ｍL）に溶解し、触媒量のＤＭＦ（０.１ｍ
L）および過剰の塩化オキサリル（５ｇ）と反応させて粗製の酸クロリドを得た 。得られた粗製の泡状物を無水ジクロロメタン（５０ｍL）に溶解し、４−ジメ チルアミノピリジン（触媒量，１０ｍg）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中２.０
Ｍ，７.７ｍL，１５.４６mmol）と反応させて所望の生成物（１.５７ｇ，収率９
６％）を無色の泡状物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構 造と一致； 元素分析（Ｃ15Ｈ18Ｎ4Ｏ4）： 計算値：５６.６０ Ｃ，５.７０ Ｈ，１７.６０ Ｎ； 実測値：５７.０４ Ｃ，６.０９ Ｈ，１６.８２ Ｎ； ＩＳＭＳ（Ｍ＋）- ３１９。
【０９６０】製造例２２
【化９１０】 ＴＭＦ（５０ｍL）中の製造例１４の生成物ジアステレオマー１（１.００ｇ，
２.２２mmol）および水（２５ｍL）中の水酸化リチウム（０.１０ｇ，２.４４mm
ol）を用い、製造例１７に記載のとおり製造して粗製の酸を得た。得られた粗製
の固形物を無水ジクロロメタン（５０ｍL）に溶解し、触媒量のＤＭＦ（０.１ｍ
L）および過剰の塩化オキサリル（５ｇ）と反応させて粗製の酸クロリドを得た 。得られた粗製の泡状物を無水ジクロロメタン（５０ｍL）に溶解し、４−ジメ チルアミノピリジン（触媒量，１０ｍg）および４−メチルピペリジン（０.３４
ｍL，２.７１mmol）と反応させて所望の生成物（０.３８ｇ，収率５０％）を無 色の泡状物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏ4）： 計算値：６１.２８ Ｃ，６.５０ Ｈ，１５.０５ Ｎ； 実測値：６１.３８ Ｃ，６.４０ Ｈ，１５.１１ Ｎ； ＦＤＭＳ（Ｍ＋）−３７２。
【０９６１】製造例２３
【化９１１】 ＴＭＦ（２０ｍL）中の製造例１５の生成物ジアステレオマー１（１.００ｇ，
２.０２mmol）および水（１０ｍL）中の水酸化リチウム（０.１３ｇ，３.０９mm
ol）を用い、製造例１７に記載のとおり製造して粗製の酸を得た。得られた粗製
の固形物を無水ジクロロメタン（２０ｍL）に溶解し、触媒量のＤＭＦ（０.１ｍ
L）および過剰の塩化オキサリル（５ｇ）と反応させた。得られた粗製の泡状物 を無水ジクロロメタン（２０ｍL）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（触 媒量，１０ｍg）およびピロリジン（０.６５ｍL，７.７６mmol）と反応させて所
望の生成物（０.８０ｇ，収率９８％）を無色の泡状物として得た：1Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ22Ｈ22Ｎ4Ｏ3）： 計算値：６７.６８ Ｃ，５.６８ Ｈ，１４.３４ Ｎ； 実測値：６５.３６ Ｃ，５.５４ Ｈ，１３.４３ Ｎ； ＩＳＭＳ（Ｍ＋）- ３９１。
【０９６２】製造例２４
【化９１２】 ＴＭＦ（２０ｍL）中の製造例１５の生成物ジアステレオマー１（０.５０ｇ，
１.００mmol）および水（１０ｍL）中の水酸化リチウム（０.０５ｇ，１.１０mm
ol）を用い、製造例１７に記載のとおりに製造して粗製の酸を得た。得られた粗
製の固形物を無水ジクロロメタン（５０ｍL）に溶解し、触媒量のＤＭＦ（０.１
ｍL）および過剰の塩化オキサリル（５ｇ）と反応させて粗製の酸クロリドを得 た。得られた粗製の泡状物を無水ジクロロメタン（５０ｍL）に溶解し、４−ジ メチルアミノピリジン（触媒量，１０ｍg）、Ｎ−メチルモルホリン（０.３３ｍ
L，３.００mmol）、およびジメチルアミン塩酸塩（０.１３ｇ，１.５０mmol）と
反応させて所望の生成物（０.３０ｇ，収率８２％）を無色の泡状物として得た ：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ20Ｈ20Ｎ4Ｏ3）： 計算値：６５.９２ Ｃ，５.５３ Ｈ，１５.３７ Ｎ； 実測値：６４.１７ Ｃ，５.４１ Ｈ，１４.１５ Ｎ； ＩＳＭＳ（Ｍ＋）- ３６５。
【０９６３】製造例２５
【化９１３】 ＴＭＦ（２０ｍL）中の製造例１５の生成物ジアステレオマー１（０.４０ｇ，
０.８０mmol）および水（１０ｍL）中の水酸化リチウム（０.０４ｇ，０.９６mm
ol）を用い、製造例１７に記載のとおりに製造して粗製の酸を得た。得られた粗
製の固形物を無水ジクロロメタン（５０ｍL）に溶解し、触媒量のＤＭＦ（０.１
ｍL）および過剰の塩化オキサリル（５ｇ）と反応させて粗製の酸クロリドを得 た。得られた粗製の泡状物を無水ジクロロメタン（５０ｍL）に溶解し、４−ジ メチルアミノピリジン（触媒量，１０ｍg）および４−メチルピペリジン（０.２
４ｍL，２.８９mmol）と反応させて所望の生成物（０.３０ｇ，収率９０％）を 無色の泡状物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致 ； 元素分析（Ｃ24Ｈ26Ｎ4Ｏ3）： 計算値：６８.８８ Ｃ，６.２６ Ｈ，１３.３９ Ｎ； 実測値：６７.４０ Ｃ，６.７２ Ｈ，１２.４５ Ｎ； ＦＤＭＳ（Ｍ＋）−４１９。
【０９６４】製造例２６
【化９１４】 ＴＭＦ（２０ｍL）中の製造例１６の生成物ジアステレオマー１（１.００ｇ，
２.１３mmol）および水（１０ｍL）中の水酸化リチウム（０.１０ｇ，２.３３mm
ol）を用い、製造例１７に記載のとおりに製造して粗製の酸を得た。得られた粗
製の固形物を無水ジクロロメタン（２０ｍL）に溶解し、触媒量のＤＭＦ（０.１
ｍL）および過剰の塩化オキサリル（５ｇ）と反応させた。得られた粗製の泡状 物を無水ジクロロメタン（２０ｍL）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（ 触媒量，１０ｍg）およびピロリジン（０.６１ｍL，６.３９mmol）と反応させて
所望の生成物（０.４２ｇ，収率５４％）を無色の泡状物として得た：1Ｈ ＮＭ Ｒ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ20Ｈ20Ｎ4Ｏ3）： 計算値：６５.９２ Ｃ，５.５３ Ｈ，１５.３８ Ｎ； 実測値：６１.５０ Ｃ，５.４１ Ｈ，１３.９１ Ｎ； ＩＳＭＳ（Ｍ＋）- ３６５。
【０９６５】ジペプチド酸の製造 製造例２７
【化９１５】 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍL）中で撹拌したｂｏｃ−（Ｏ Ｂz）−Ｄ−Ｓer−ＯＨ（２５.０ｇ，８４.７mmol）の溶液に室温で炭酸水素ナ トリウム（１４.２ｇ，１６９mmol）、次いでヨウ化メチル（２６.４ｍL，４２ ４mmol）を加えた。１８時間後、反応混合物を約１００ｍLに濃縮した。酢酸エ チルを加え、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有
機の抽出物を乾燥し、濃縮して所望の化合物（２５ｇ，９６％）を淡黄色の油状
物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）ｄ １.４５（ｓ，９Ｈ） ，３.７０（ｍ，１Ｈ），３.７５（ｓ，３Ｈ），３.８５（ｍ，１Ｈ），４.５０
（ｍ，３Ｈ），７.３０（ｍ，５Ｈ）； ＭＳ（ＦＤ）m/e ３１０； 元素分析（Ｃ16Ｈ23ＮＯ5:）： 計算値：Ｃ，６２.１２：Ｈ，７.４９：Ｎ，４.５３； 実測値：Ｃ，６２.３１：Ｈ，７.４９：Ｎ，４.４３。
【０９６６】製造例２８
【化９１６】 ジクロロメタン（４０ｍL）および アニソール（１ｍL）中で撹拌した製造例 ２７の生成物（５.０ｇ，１６mmol）の０℃の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ ｍL）を加えた。室温で４時間後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物 を酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濃縮した。粗製物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０９６７】製造例２９
【化９１７】 ジクロロメタン（５００ｍL）中で撹拌した製造例２８の生成物（６５.４mmol
）、ｂｏｃ−a−アミノイソ酪酸（１３.２ｇ，６５.４mmol）、１−ヒドロキシ ベンゾトリアゾール（８.８ｇ，６５.４mmol）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（２２.８ｍL，１３０.７mmol）の０℃の溶液に、１−（３−ジメ チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１２.３ｇ，７１.９mmol）
を加えた。１８時間後、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウムを加え、混合物
を塩化アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、およびブラインで抽出した。有機の
抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（
２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、所望の化合物（２１.６ｇ，８３ ％）を白色の固形物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）ｄ １. ３９（ｓ，９Ｈ），１.４８（ｓ，６Ｈ），３.６２（dd，Ｊ＝３.４，９.１Ｈz ，１Ｈ），３.７０（ｓ，３Ｈ），３.８５（dd，Ｊ＝３.４，９.１Ｈz，１Ｈ） ，４.４８（dd，Ｊ＝１２.５，２２.７Ｈz，２Ｈ），４.７５（ｍ，１Ｈ），４.
９２（ｓ，１Ｈ），７.１１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈz，１Ｈ），７.３５（ｍ，５Ｈ）
； ＭＳ（ＦＤ）m/e ３９５； 元素分析（Ｃ20Ｈ30Ｎ2Ｏ6）： 計算値：Ｃ，６０.９０：Ｈ，７.６７：Ｎ，７.１０； 実測値：Ｃ，６１.０２：Ｈ，７.７８：Ｎ，７.１０.
【０９６８】製造例３０
【化９１８】 ジオキサン（１００ｍL）／水（５０ｍL）中で撹拌した製造例２９の生成物（
５.３０ｇ，１３.４）の室温の溶液に、水酸化リチウム（２.８０ｇ，６７.３mm
ol）を加えた。１８時間後、水を加え、溶液を濃縮した。得られた混合物をジエ
チルエーテルで抽出した。塩化ナトリウムを水層に加え、ｐＨを１Ｎ ＨＣlで３
.５に調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、集めた有機の抽出物を 硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮して標題の化合物（４.４０ｇ，８６％）を 白色の泡状物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）ｄ １.３９（ ｓ，９Ｈ），１.４５（ｓ，３Ｈ），１.４７（ｓ，３Ｈ），３.６８（ｍ，１Ｈ ），３.９５（ｍ，１Ｈ），４.５４（ｓ，２Ｈ），４.７０（ｍ，１Ｈ），５.５
１（bs，１Ｈ），７.１８（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈz，１Ｈ），７.２５（ｍ，５Ｈ），
９.９０（bs，１Ｈ）； ＭＳ（ＦＤ）m/e ３８１； 元素分析（Ｃ19Ｈ28Ｎ2Ｏ6）： 計算値：Ｃ，５９.９９：Ｈ，７.４２：Ｎ，７.３６； 実測値：Ｃ，５９.７４：Ｈ，７.２６：Ｎ，７.３０。
【０９６９】製造例３１
【化９１９】 金属ナトリウム（５２.８９ｇ，２.３００７mol）をエタノール（１５００ｍL
）に３時間かけて添加することによりナトリウムエトキシドの溶液を調製した。
室温のこのナトリウムエトキシド溶液に、ジエチルアセトアミドマロネート（４
９９.７５ｇ，２.３００７mol）の溶液を加え、エタノール（２２５ｍL）に溶解
した。反応混合物を１.５時間室温で撹拌した。１−ブロモ−３−フェニルプロ パン（４５８.０７ｇ，２.３００７mol）を１５分間かけて加え、反応混合物をh
plcの測定により完結するまで還流した（１６時間）。反応混合物を濃縮乾燥し 、残留物を酢酸エチル（１ラ１５００ｍLおよび ２ラ５００ｍL）と水（１５００
ｍL）の間に分配した。酢酸エチル層を集め、飽和塩化ナトリウム溶液（４ラ５０
０ｍL）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮して所望の生成物７５ ２.１ｇ（９８％）を淡黄色の固形物として得た。ヘキサン：酢酸エチル（１９:
１，v:v）から再結晶して試料１.０ｇを得た。融点８４〜８６℃。1Ｈ nmr（Ｃ ＤＣl3）:δ １.１８-１.２３（ｔ，６Ｈ），１.３７-１.５０（ｍ，２Ｈ），２
.０２（ｓ，３Ｈ），２.３４-２.４１（ｍ，２Ｈ），２.５８-２.６２（ｔ，２ Ｈ），４.１６-４.２４（q，４Ｈ），６.７６（ｓ，broad，１Ｈ），７.１１-７
.２８（ｍ，５Ｈ）。13 Ｃ nmr（ＣＤＣl3）：δ １３.９５，２３.０３，２５.６７，３１.８５，３ ５.４５，６２.４６，６６.４９，１２５.４０，１２５.９０，１２８.２７，１
２８.３５，１４１.７７，１６８.１１，１６８.９４. ＭＳ（ＦＩＡ）m/z ３３
６.３（［Ｍ＋Ｈ］+）。ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）１６４５.９８（アミド），１７
４４.７６（Ｃ＝Ｏ）。 元素分析（Ｃ18Ｈ25ＮＯ5）： 計算値：Ｃ，６４.４６：Ｈ，７.５１：Ｎ，４.１７； 実測値：Ｃ，６４.６０：Ｈ，７.３７：Ｎ，４.３９。
【０９７０】製造例３２
【化９２０】 製造例３１で得た生成物（２４９.１５ｇ，０.７４２８mol）および２.５Ｎ水
酸化ナトリウム溶液からなるスラリーを１００℃に３時間加熱した。反応混合物
を３０℃に冷却し、ｐＨを濃塩酸を用いて５.０に調整した。溶液を１００℃に 加熱し、hplcの測定により反応が完結するまで必要ならば濃塩酸を用いてｐＨを
５.０に調整した。溶液を熱いうちに珪藻土で濾過した。濾液を５〜１０℃に冷 却し、ｐＨを濃塩酸を用いて１.０に調整した。得られたスラリーを５℃で１時 間撹拌し、濾過し、５０℃で真空乾燥して（ＤＬ）−Ｎ−アセチル−２−アミノ
−５−フェニルペンタン酸１６０.３４ｇ（９２％）を白色の粉末として得た。 融点１４５〜１４８℃。1Ｈ nmr（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １.６０-１.７１（ｍ，
４Ｈ），１.８６（ｓ，３Ｈ），２.５６-２.５９（ｍ，２Ｈ），４.１９-４.２ ３（ｍ，１Ｈ），７.１６-７.３０（ｍ，５Ｈ），８.１４（ｄ，１Ｈ）。 13 Ｃ nmr（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ２３.１７，２８.２５，３１.５５，３５.５１
，５２.５５，１２６.６０，１２９.１４，１４２.６４，１７０.２５，１７４.
６５.ＭＳ（ＦＩＡ）m/z ２３６.２（Ｍ+）。ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）１６０９.
１７（アミド），１７４１.１２（Ｃ＝Ｏ）。 元素分析（Ｃ13Ｈ17ＮＯ3）： 計算値：Ｃ，６６.３６：Ｈ，７.２８：Ｎ，５.９５； 実測値：Ｃ，６６.４１：Ｈ，７.１５：Ｎ，５.９６。
【０９７１】製造例３３
【化９２１】 （ＤＬ）−Ｎ−アセチル−２−アミノ−５−フェニルペンタン酸（４３８.０ ｇ，１.８６２mol）、塩化コバルト（１.１０ｇ）、２Ｎ水酸化カリウム溶液（ ９３１ｍL，１.８６２mol）、および水（８０００ｍL）からなる溶液を、２Ｎ水
酸化カリウム溶液を加えてpＨ８.０に調整した。反応混合物にアシラーゼＩ（As
pergillus melleus，３９.４２g）を加え、２Ｎ水酸化カリウムを加えてｐＨを ８.０に維持しながら２４時間４０℃にて激しく撹拌した。得られたスラリーを 濾過した。濾液のｐＨを２.０に調整して粘稠なスラリーを得た。生成物を濾過 により単離し、ヘキサン（２０００ｍL）で洗浄し、５０℃で真空乾燥して（Ｄ ）−Ｎ−アセチル−２−アミノ−５−フェニルペンタン酸１８８.５２ｇ（４３ ％）を得た。1Ｈ nmr（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １.５９-１.７４（ｍ，４Ｈ），１
.８６（ｓ，３Ｈ），２.５７-２.６０（ｍ，２Ｈ），４.２２-４.２６（ｍ，１ Ｈ），７.１６-７.３０（ｍ，５Ｈ），８.０２（ｄ，１Ｈ），１２.３９（ｓ，b
road，１Ｈ）。13 Ｃ nmr（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ２３.１８，２８.１３，３１.６６，３５.５４
，５２.５８，１２６.５６，１２９.１０，１４２.６７，１７０.１２，１７４.
４８. ＭＳ（ＦＩＡ）m/z ２３６.１（Ｍ＋）。ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）１６２ ５.０８（アミド），１７００.２４（Ｃ＝Ｏ）。 元素分析（Ｃ13Ｈ17ＮＯ3）： 計算値：Ｃ，６６.３６：Ｈ，７.２８：Ｎ，５.９５； 実測値：Ｃ，６６.４９：Ｈ，７.００：Ｎ，６.０３。
【０９７２】製造例３４
【化９２２】 （Ｄ）−Ｎ−アセチル−２−アミノ−５−フェニルペンタン酸（１８８.８ｇ ，０.８０２４mol）、エタノール（５３５ｍL）、および濃塩酸（２６８ｍL，３
.２１mol）からなる溶液を８５℃に加温し、hplcにより監視した。１４.５時間 後の時点では、hplcの測定では反応は完結していなかったので、さらに濃塩酸（
５０ｍL）を加えた。hplcの測定により２２.５時間後に反応は完結した。エタノ
ール８０００ｍLの継続的な添加と蒸留により、水を反応物から共沸蒸留した。 酢酸エチル（２０００ｍL）の継続的な添加と蒸留により、エタノールを反応物 から共沸蒸留した。溶液を０℃に冷却したら，生成物が結晶化した。生成物を含
む溶液を０℃にて１時間撹拌し、濾過し、およびケーキを４０℃で真空乾燥して
２−アミノ−５−フェニルペンタン酸エチルエステル塩酸塩１９９.０ｇ（９６ ％）を得た。融点１１７-１２１℃。1 Ｈ nmr（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １.１５-１.２１（ｔ，３Ｈ），１.５０-１.８ ９（ｍ，４Ｈ），２.４８-２.６７（ｍ，２Ｈ），３.９２-３.９８（ｔ，１Ｈ）
，４.０８-４.２５（ｍ，２Ｈ），７.１２-７.２９（ｍ，５Ｈ），８.７６（ｓ ，broad，３Ｈ）。13 Ｃ nmr（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １３.９０，２５.９７，２９.５２，３４.４１
，５１.７１，６１.５６，１２４.９１，１２５.８１，１２８.２４，１４１.２
７，１６９.３５。ＭＳ（ＦＩＡ）m/z ２２２.３（Ｍ＋）。ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ- 1 ）１７４１.１４（Ｃ＝Ｏ）。［α］20 D＝-１１.１７（Ｃ＝３０.６２ｍｇ／３
ｍL，ＭeＯＨ）。元素分析（Ｃ13Ｈ20ＮＯ2Ｃl）： 計算値：Ｃ，６０.５８：Ｈ，７.８２：Ｎ，５.４３； 実測値：Ｃ，６０.４５：Ｈ，７.６７：Ｎ，５.５５。
【０９７３】製造例３５
【化９２３】 Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−（α−アミノイソ酪酸（９０.６４ｇ，０.４４６mol）、２ −クロロ−４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン（７５.９０ｇ，０.４２ ５mol）、Ｎ−メチルモルホリン（８８.１３ｇ，０.８７１mol）、およびジエチ
ルエーテル（１０００ｍL）からなるスラリーを、室温でhplcの測定により反応 が測定されるまで（３時間）撹拌した。２−アミノ−５−フェニルペンタン酸エ
チルエステル塩酸塩（１０９.５５ｇ，０.４２５mol）を加え、反応混合物を１ ６時間室温で撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸溶液（１０００ｍL）と酢 酸エチル（３ラ５００ｍL）の間に分配した。有機相を１０％クエン酸溶液（３ラ
５００ｍL）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３ラ５００ｍL）、水（１ラ５００ｍ L）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮乾燥した。残留物をヘキサ ン（３０００ｍL）から再結晶し、化合物２（１５５.１１ｇ）を得た。融点９７
〜９９℃。1Ｈ nmr（ＣＤＣl3）：δ １.２５-１.２８（ｔ，３Ｈ），１.４３（
ｓ，９Ｈ），１.４８（ｓ，３Ｈ），１.５０（ｓ，３Ｈ），１.７０-１.７３（ ｍ，３Ｈ），１.８７-１.９３（ｍ，１Ｈ），２.６２-２.６７（ｍ，２Ｈ），４
.１６-４.２１（ｍ，２Ｈ），４.５７-４.６２（ｍ，１Ｈ），４.９５（ｓ，１ Ｈ），６.９６（ｓ，broad，１Ｈ），７.１６-７.１９（ｍ，３Ｈ），７.２６- ７.３３（ｍ，２Ｈ）。13 Ｃ nmr（ＣＤＣl3）：δ １４.５３，２６.３２，２７.１７，２８.６７，３ ２.４７，３５.７３，５２.５４，５７.１７，６１.６２，１２６.２１，１２８
.６９，１２８.７９，１４２.１２，１５４.９９，１７２.８１，１７４.６９.
ＭＳ（ＦＩＡ）m/z ４０７.５（［Ｍ＋Ｈ］+）。ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）１６５ ２.７５，１６８５.５２（アミド），１７４１.７３（Ｃ＝Ｏ）。［α］20 D＝７
.８３（Ｃ＝１０.２２ｍｇ／１ｍL，ＭeＯＨ）。 ＵＶ（水中の０.１％トリフルオロ酢酸: アセトニトリル）λmax２１５.６nm。 元素分析（Ｃ22Ｈ34Ｎ2Ｏ5）： 計算値：Ｃ，６５.００：Ｈ，８.４３：Ｎ，６.８９； 実測値；Ｃ，６５.２３：Ｈ，８.３４：Ｎ，６.９４。
【０９７４】製造例３６
【化９２４】 製造例３５の生成物（１５２.５３ｇ，０.３７５２mol）およびテトラヒドロ フラン（８８４ｍL）からなる溶液を５℃に冷却した。水酸化リチウム（２６.９
６ｇ，１.１２６mol）および水（１４１９ｍL）からなる溶液を、温度を５〜１ ０℃に維持しながら反応物に１０分間かけて滴加した。エタノール（１８３ｍL ）を加え、反応物を、５〜１０℃にて、hplcの測定により反応が完結がするまで
（２時間）撹拌した。反応混合物の pＨを、溶液を５-１０℃に維持しながら、 ６Ｎ塩酸を用いて２.０に調整した。生成物を酢酸エチル（３ラ５００ｍL）を用
いて溶液から抽出した。酢酸エチル抽出物を集め、硫酸ナトリウムを用いて乾燥
し、濃縮乾燥して１４１.５１g（１００％）の４２７６２３を得た。1 Ｈ nmr（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １.３２-１.３７（ｍ，１５Ｈ），１.５７-１. ７５（ｍ，４Ｈ），２.５１-２.５８（ｍ，２Ｈ），４.２３-４.２７（ｍ，１Ｈ
），６.８５（ｓ，broad，１Ｈ），７.１５-７.２８（ｍ，５Ｈ），７.４２（ｄ
，１Ｈ），１２.５（ｓ，broad，１Ｈ）。13 Ｃ nmr（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ２６.３１，２７.８５，２９.００，３１.８６
，３５.６０，５２.５３，５６.６０，７８.９５，１２６.５２，１２９.０５，
１２９.１０，１４２.６９，１５５.０６，１７４.４０，１７５.１７。ＭＳ（ ＦＩＡ）m/z ３７９.５（［Ｍ＋Ｈ］+）。ＩＲ（ＫＢr，ｃｍ-1）１６４１.９８
，１６９２.２２（アミド），１７１９.７２（Ｃ＝Ｏ）。［α］20 D＝−５.７３
（Ｃ＝１０.４８ｍｇ／１ｍL，ＭeＯＨ）。 元素分析（Ｃ20Ｈ30Ｎ2Ｏ5）： 計算値：Ｃ，６３.４７：Ｈ，７.９９：Ｎ，７.４０； 実測値；Ｃ，６３.２５：Ｈ，７.８４：Ｎ，７.４６。
【０９７５】製造例３７
【化９２５】 Ｎ−メチルモルホリン（４.７９ｍL，２当量，４７.３mm）を、ジエチルエー テル１００ｍL中のＮ−Ｂｏｃ−ａ-アミノイソ酪酸（４.４３ｇ，２１.７ mm， １当量）および２−クロロ−（４,６）−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン（ ＣＤＭＴ）３.８９ｇ（２１.７ mm，１.０当量）の撹拌したスラリーに加えた。
反応混合物を室温で１.５時間撹拌したのち、Ｄ−トリプトファンエステル塩酸 塩を加えた。一晩撹拌したのち、反応混合物を１０％クエン酸水溶液１５０ｍL の添加によりクエンチした。層を分離し、エーテル層を飽和炭酸水素ナトリウム
溶液５０ｍLおよび水５０ｍLで洗浄した。水酸化リチウム（２.４３ｇ，５当量 ）を１００ｍLの水に溶解し、溶液をジエチルエーテル溶液に加え、４時間室温 で激しく撹拌した。層を分離し、水層のｐＨを１Ｍ ＨＣlで５.６に調整した。 次いで、pＨを１０％クエン酸溶液で３.９５に調整し、水層を酢酸エチル１００
ｍLで抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し 、濾過した。揮発性物質を真空留去して所望の生成物（収率８２％）を白色の泡
状物として得た。1Ｈ ＮＭＲは構造と一致する。
【０９７６】 ジペプチド酸のニトロイミダゾールへのカップリング製造例３８
【化９２６】 ＴＭＦ（５ｍL）中の製造例１７の生成物（１.６６ｇ，５.２９mmol）の溶液 を、不活性な雰囲気下で５％パラジウム炭素（０.８０ｇ，触媒量，２５ｍLＴＨ
Ｆ）の懸濁液に加えた。得られた混合物を水素下（４０ psi）でParrシェイカー
上に１.５時間置いた。得られた混合物を窒素下に置き、セライトを加えた。次 いで、混合物を濾過し、ＴＨＦでリンスした。濾液を窒素下に置き、ＨＯＢＴ（
０.７１ｇ，５.２９mmol）、製造例３０の生成物（２.０１ｇ，５.２９mmol）、
ＥＤＣ（１.００ｇ，５.８１mmol）、およびＤＩＥＡ（１.０ｍL，５.８１mmol ）を加えた。得られた混合物を１８時間室温で撹拌した後、減圧濃縮した。粗製
物を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗製の泡状物を
フラッシュクロマトグラフィー （シリカ、１００ｇ，２％メタノール／ジクロ ロメタン）により精製し、所望の生成物（０.６６ｇ，収率１９％）を淡黄色の 泡状物として得た:1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ35Ｈ46Ｎ6Ｏ6）： 計算値：６５.００ Ｃ，７.１７ Ｈ，１２.９９ Ｎ； 実測値：６３.２１ Ｃ，６.９２ Ｈ，１２.５４ Ｎ； ＦＤＭＳ（Ｍ＋）−６４６。
【０９７７】製造例３９
【化９２７】 製造例１８の生成物（１.３９ｇ，３.７４mmol）および５％パラジウム炭素（
０.７０ｇ，触媒量，２５ｍLＴＨＦ）を用い、製造例３８に記載のとおりに製造
して粗製のアミンを得た。得られた濾液をＨＯＢＴ（０.５０ｇ，３.７４mmol）
、製造例３０の生成物（１.４２ｇ，３.７４mmol）、ジイソプロピルエチルアミ
ン（０.６５ｍL，３.７４mmol）、およびＥＤＣＩ（０.７１ｇ，４.１１mmol） と反応させ、所望の生成物（０.８６ｇ，収率３３％）を淡黄色の泡状物として 得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ37Ｈ48Ｏ8Ｎ6）： 計算値：６３.０５ Ｃ，６.８６ Ｈ，１１.９２ Ｎ； 実測値：６３.０１ Ｃ，６.６４ Ｈ，１１.８５ Ｎ； ＦＤＭＳ（Ｍ＋）−７０５。
【０９７８】製造例４０
【化９２８】 製造例１９の生成物（１.２１ｇ，３.５３mmol）および５％パラジウム炭素（
０.８０ｇ，触媒量，２５ｍLＴＨＦ）を用い、製造例３８に記載のとおりに製造
して粗製のアミンを得た。得られた濾液をＨＯＢＴ（０.４８ｇ，３.５３mmol）
、製造例３０の生成物（１.３４ｇ，３.５３mmol）、ジイソプロピルエチルアミ
ン（０.６ｍL，３.５３mmol）、およびＥＤＣＩ（０.６７ｇ，３.８８mmol）と 反応させ、所望の生成物（０.９７ｇ，収率４１％）を淡黄色の泡状物として得 た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ37Ｈ50Ｎ6Ｏ6）： 計算値：６５.８５ Ｃ，７.４７ Ｈ，１２.４５ Ｎ； 実測値：６４.９６ Ｃ，７.４８ Ｈ，１２.０４ Ｎ； ＦＤＭＳ（Ｍ＋）−６７５。
【０９７９】製造例４１
【化９２９】 製造例２０の生成物（０.７７ｇ，２.２４mmol）および５％パラジウム炭素（
０.８０，触媒量，２５ｍLＴＨＦ）を用い、製造例３８に記載のとおりに製造し
て粗製のアミンを得た。得られた濾液をＨＯＢＴ（０.３０ｇ，２.４６mmol）、
製造例３６の生成物（０.８５ｇ，２.２４mmol）、およびＤＣＣ（０.５１ｇ， ２.４６mmol）と反応させ、所望の生成物（０.７０ｇ，収率４６％）を淡黄色の
泡状物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ37Ｈ50Ｎ6Ｏ6）： 計算値：６５.８５ Ｃ，７.４７ Ｈ，１２.４５ Ｎ； 実測値：６５.８３ Ｃ，７.２７ Ｈ，１２.３８ Ｎ； ＩＳＭＳ（Ｍ＋）- ６７５。
【０９８０】製造例４２
【化９３０】 製造例２２の生成物（０.９２ｇ，２.４７mmol）および ５％パラジウム炭素 （１.００ｇ，触媒量，３０ｍLＴＨＦ）を用い、製造例３８に記載のとおりに製
造して粗製のアミンを得た。得られた濾液をＨＯＢＴ（０.３５ｇ，２.４７mmol
）、製造例３６の生成物（０.９４ｇ，２.４７mmol）、およびＤＣＣ（０.５６ ｇ，２.７２mmol）と反応させ、所望の生成物（０.９２ｇ，収率５３％）を淡黄
色の泡状物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ39Ｈ54Ｎ6Ｏ6）： 計算値：６６.６４ Ｃ，７.７４ Ｈ，１１.９６ Ｎ； 実測値：６６.６５ Ｃ，７.６５ Ｈ，１２.０２ Ｎ； ＩＳＭＳ（Ｍ＋）-７０２。
【０９８１】製造例４３
【化９３１】 製造例２２の生成物（１.３２ｇ，３.５５mmol）および ５％パラジウム炭素 （１.４ｇ，触媒量，５０ｍLＴＨＦ）を用い、製造例３８に記載のとおりに製造
して粗製のアミンを得た。得られた濾液をＨＯＢＴ（０.４８ｇ，３.５５mmol）
、製造例３０の生成物（１.３５ｇ，３.５５mmol）、およびＤＣＣ（０.８１ｇ ，３.９１mmol）と反応させて所望の生成物（０.８２ｇ，収率３３％）を淡黄色
の泡状物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ38Ｈ52Ｎ6Ｏ7）： 計算値：６４.７５ Ｃ，７.４４ Ｈ，１１.９２ Ｎ； 実測値：６６.１９ Ｃ，７.１７ Ｈ，１２.１０ Ｎ； ＩＳＭＳ（Ｍ＋）-７０５。
【０９８２】製造例４４
【化９３２】 製造例２１の生成物（０.２７ｇ，０.８５mmol）および ５％パラジウム炭素 （０.３０ｇ，触媒量，２０ｍLＴＨＦ）を用い、製造例３８に記載のとおりに製
造して粗製のアミンを得た。得られた濾液をＨＯＢＴ（０.１１ｇ，０.８５mmol
）、製造例３６の生成物（０.３２ｇ，０.８５mmol）、Ｎ−メチルモルホリン（
０.１０ｍL，０.８５mmol）、およびＥＤＣＩ（０.１６ｇ，０.９３mmol）と反 応させて所望の生成物（０.７０ｇ，収率４６％）を淡黄色の泡状物として得た ：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ35Ｈ48Ｎ6Ｏ6）： 計算値：６６.４３ Ｃ，７.６５ Ｈ，１３.２８ Ｎ； 実測値：６３.５３ Ｃ，６.８３ Ｈ，１２.３８ Ｎ； ＩＳＭＳ（Ｍ＋）- ６４９。
【０９８３】製造例４５
【化９３３】 製造例２１の生成物（０.７５ｇ，２.３６mmol）および５％パラジウム炭素（
０.８０ｇ，触媒量，２５ｍLＴＨＦ）を用い、製造例３８に記載のとおりに製造
して粗製のアミンを得た。得られた濾液をＨＯＢＴ（０.３２ｇ，２.３６mmol）
、製造例３０の生成物（０.９０ｇ，２.３６mmol）、およびＤＣＣ（０.５４ｇ ，２.６０mmol）と反応させて所望の生成物（０.８６ｇ，収率５６％）を淡黄色
の泡状物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ37Ｈ50Ｎ6Ｏ6）： 計算値：６２.７５ Ｃ，７.１２ Ｈ，１２.９１ Ｎ； 実測値：６２.６５ Ｃ，６.９５ Ｈ，１２.７６ Ｎ； ＩＳＭＳ（Ｍ＋）- ６５１。
【０９８４】製造例４６
【化９３４】 製造例２１の生成物（０.８０ｇ，２.５２mmol）および５％パラジウム炭素（
０.８０ｇ，触媒量，２５ｍLＴＨＦ）を用い、製造例３８に記載のとおりに製造
して粗製のアミンを得た。得られた濾液をＨＯＢＴ（０.３４ｇ，２.５２mmol）
、製造例３７の生成物（０.９９ｇ，２.５２mmol）、およびＤＣＣ（０.５７ｇ ，２.７７mmol）と反応させて所望の生成物（０.７７ｇ，収率４６％）を淡黄色
の泡状物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ37Ｈ50Ｎ6Ｏ6）： 計算値：６３.７２ Ｃ，６.８７ Ｈ，１４.８６ Ｎ； 実測値：６３.４５ Ｃ，６.８６ Ｈ，１４.７６ Ｎ； ＩＳＭＳ（Ｍ＋）- ６６０。
【０９８５】製造例４７
【化９３５】 製造例２３の生成物（０.８０ｇ，２.０５mmol）および５％パラジウム炭素（
０.８０ｇ，触媒量，２５ｍLＴＨＦ）を用い、製造例３８に記載のとおりに製造
して粗製のアミンを得た。濾液をＨＯＢＴ（０.２８ｇ，２.０５mmol）、製造例
３０の生成物（０.７８ｇ，２.０５mmol）、およびＤＣＣ（０.４６ｇ，２.０５
mmol）と反応させ、所望の生成物（０.７６ｇ，収率５１％）を淡黄色の泡状物 として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ41Ｈ50Ｎ6Ｏ6）： 計算値：６８.１２ Ｃ，６.９７ Ｈ，１１.６３ Ｎ； 実測値：６６.９３ Ｃ，６.７４ Ｈ，１１.２４ Ｎ； ＩＳＭＳ（Ｍ＋）- ７２３。
【０９８６】製造例４８
【化９３６】 製造例２３の生成物（０.６０ｇ，１.５４mmol）および５％パラジウム炭素（
０.６０ｇ，触媒量，２５ｍLＴＨＦ）を用い、製造例３８に記載のとおりに製造
して粗製のアミンを得た。得られた濾液をＨＯＢＴ（０.２１ｇ，１.５４mmol）
、製造例３６の生成物（０.５８ｇ，１.５４mmol）、およびＤＣＣ（０.３５ｇ ，１.６９mmol）と反応させ、所望の生成物（０.５６ｇ，収率５０％）を淡黄色
の泡状物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ42Ｈ52Ｎ6Ｏ5）： 計算値：６９.９８ Ｃ，７.２７ Ｈ，１１.６６ Ｎ； 実測値：６８.７１ Ｃ，６.９２ Ｈ，１１.３９ Ｎ； ＩＳＭＳ（Ｍ＋）- ７２１。
【０９８７】製造例４９
【化９３７】 製造例２３の生成物（０.２０ｇ，０.５１mmol）および５％パラジウム炭素（
０.２０ｇ，触媒量，２５ｍLＴＨＦ）を用い、製造例３８に記載のとおりに製造
して粗製のアミンを得た。得られた濾液をＨＯＢＴ（０.０７ｇ，０.５１mmol）
、製造例３７の生成物（０.２０ｇ，０.５１mmol）、およびＤＣＣ（０.１２ｇ ，０.５１mmol）と反応させて所望の生成物（０.１７ｇ，収率４５％）を淡黄色
の泡状物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ42Ｈ49Ｎ7Ｏ6）： 計算値：６８.９３ Ｃ，６.７５ Ｈ，１３.４０ Ｎ； 実測値：６７.０２ Ｃ，６.５４ Ｈ，１２.７１ Ｎ； ＩＳＭＳ（Ｍ＋）- ７３２。
【０９８８】製造例５０
【化９３８】 製造例２４の生成物（０.３０ｇ，０.８２mmol）および５％パラジウム炭素（
０.３０ｇ，触媒量，２５ｍLＴＨＦ）を用い、製造例３８に記載のとおりに製造
して粗製のアミンを得た。得られた濾液をＨＯＢＴ（０.１１ｇ，０.８２mmol）
、製造例３６の生成物（０.３１ｇ，０.８２mmol）、およびＤＣＣ（０.１９ｇ ，０.９０mmol）と反応させて所望の生成物（０.３２ｇ，収率５６％）を淡黄色
の泡状物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ40Ｈ50Ｎ6Ｏ5）： 計算値：６９.１４ Ｃ，７.２５ Ｈ，１２.０９ Ｎ； 実測値：６７.８２ Ｃ，７.０７ Ｈ，１１.６２ Ｎ； ＩＳＭＳ（Ｍ＋）- ６９５。
【０９８９】製造例５１
【化９３９】 製造例２５の生成物（０.３５ｇ，０.８４mmol）および５％パラジウム炭素（
０.３５ｇ，触媒量，２５ｍLＴＨＦ）を用い、製造例３８に記載のとおりに製造
して粗製のアミンを得た。得られた濾液をＨＯＢＴ（０.１１ｇ，０.８４mmol）
、製造例３６の生成物（０.３２ｇ，０.８４mmol）、およびＤＣＣ（０.１７ｇ ，０.９２mmol）と反応させ、所望の生成物（０.２２ｇ，収率３５％）を淡黄色
の泡状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ44Ｈ56Ｎ6Ｏ5）： 計算値：７０.５６ Ｃ，７.５４ Ｈ，１１.２２ Ｎ； 実測値：７０.２２ Ｃ，７.５８ Ｈ，１１.２１ Ｎ； ＩＳＭＳ（Ｍ＋）- ７４９。
【０９９０】製造例５２
【化９４０】 製造例２６の生成物（０.４２ｇ，１.１５mmol）および５％パラジウム炭素（
０.４０ｇ，触媒量，２５ｍLＴＨＦ）を製造例３８に記載のとおりに製造して粗
製のアミンを得た。濾液をＨＯＢＴ（０.１６ｇ，１.１５mmol）、製造例３０の
生成物（０.４４ｇ，１.１５mmol）、およびＤＣＣ（０.２６ｇ，１.２８mmol）
と反応させて所望の生成物（０.４１ｇ，収率５１％）を淡黄色の泡状物として 得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ39Ｈ48Ｎ6Ｏ6）： 計算値：６７.２２ Ｃ，６.９４ Ｈ，１２.０６ Ｎ； 実測値：６７.６６ Ｃ，６.９５ Ｈ，１１.６６ Ｎ； ＩＳＭＳ（Ｍ＋）- ６９７。
【０９９１】実施例１
【化９４１】 ジクロロメタン（２０ｍL）中の製造例３８の生成物（０.５２ｇ，０.８０mmo
l）の溶液を、窒素下、室温にてアニソール（０.４ｍL）およびトリフルオロ酢 酸（４.０ｍL）とともに３時間撹拌した。混合物を減圧濃縮して約５ｍLにし、 過剰のジエチルエーテルを加えた。混合物を濾過し、ジエチルエーテルでリンス
して所望の生成物（０.４０ｇ，収率６５％）を灰白色の固形物として得た：1Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ34Ｈ40Ｎ6Ｏ8Ｆ6）： 計算値：５２.７１ Ｃ，５.２０ Ｈ，１０.８５ Ｎ； 実測値：５２.６０ Ｃ，５.０８ Ｈ，１０.６９ Ｎ； ＦＤＭＳ（Ｍ＋）−５４６。
【０９９２】実施例２
【化９４２】 製造例３９の生成物（０.８６ｇ，１.２２mmol）、トリフルオロ酢酸（４.０ ｍL）、アニソール（０.４ｍL）、およびジクロロメタン（２０ｍL）を用い、実
施例１に記載のとおりに製造して所望の生成物（０.８６ｇ，８５％）を淡黄色 の固形物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ36Ｈ42Ｎ6Ｏ10Ｆ6）： 計算値：５１.９２ Ｃ，５.０８ Ｈ，１０.０９ Ｎ； 実測値：５１.６３ Ｃ，４.９６ Ｈ，１０.２２ Ｎ； ＦＤＭＳ（Ｍ＋）−６０４。
【０９９３】実施例３
【化９４３】 製造例４０の生成物（０.９５ｇ,１.４１mmol）、トリフルオロ酢酸（４.０ｍ
L）、アニソール（０.４ｍL）、およびジクロロメタン（２０ｍL）を用い、実施
例１に記載のとおりに製造して所望の生成物（０.８２ｇ，９２％）を淡黄色の 固形物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ36Ｈ44Ｎ6Ｏ8Ｆ6）： 計算値：５３.８６ Ｃ，５.５３ Ｈ，１０.４７ Ｎ； 実測値：５２.７３ Ｃ，５.５０ Ｈ，１０.０７ Ｎ； ＦＤＭＳ（Ｍ＋）−５７４。
【０９９４】実施例４
【化９４４】 ジクロロメタン（１０ｍL）中の製造例４１の生成物（０.６９ｇ，１.０２mmo
l）の溶液を窒素下、室温にてアニソール（０.２ｍL）およびトリフルオロ酢酸 （４.０ｍL）と共に３時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエン
チし、１０分間室温で撹拌した。ジクロロメタンを加え、混合物を重炭酸塩およ
びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、２ｍL の酢酸エチルに再溶解した。ジエチルエーテル（飽和ＨＣl（ｇ）、５ｍL）を加
え、混合物を１０分間撹拌した。混合物を濾過して所望の生成物（０.５７ｇ， 収率８６％）を白色の固形物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3 ）−構造と一致； 元素分析（Ｃ32Ｈ42Ｎ6Ｏ4Ｃl2）： 計算値：５９.３５ Ｃ，６.８５ Ｈ，１２.９８ Ｎ； 実測値：５８.７４ Ｃ，６.７７ Ｈ，１２.８５ Ｎ； ＩＳＭＳ（Ｍ＋）- ５７５。
【０９９５】実施例５
【化９４５】 製造例４２の生成物（０.２６ｇ，０.３７mmol）、トリフルオロ酢酸（４.０ ｍL）、アニソール（０.４ｍL）、およびジクロロメタン（２０ｍL）を用い、実
施例４に記載のとおりに製造して所望の生成物（０.１９ｇ，７６％）を淡黄色 の固形物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ34Ｈ48Ｎ6Ｏ4Ｃl2）： 計算値：６０.４４ Ｃ，７.１６ Ｈ，１２.４４ Ｎ； 実測値：６０.０８ Ｃ，７.０３ Ｈ，１２.０６ Ｎ； ＩＳＭＳ（Ｍ＋）- ６０３。
【０９９６】実施例６
【化９４６】 製造例４４の生成物（０.１９ｇ，０.２９mmol）、トリフルオロ酢酸（４.０ ｍL）、アニソール（０.４ｍL）、およびジクロロメタン（２０ｍL）を用い、実
施例４に記載のとおりに製造して所望の生成物（０.１６ｇ，８４％）を淡黄色 の固形物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ30Ｈ42Ｎ6Ｏ4Ｃl2）： 計算値：５７.９７ Ｃ，６.８１ Ｈ，１３.５２ Ｎ； 実測値：５７.５４ Ｃ，６.３６ Ｈ，１３.０４ Ｎ； ＦＤＭＳ（Ｍ＋）−５４９。
【０９９７】実施例７
【化９４７】 製造例４５の生成物（０.８４ｇ，１.２９mmol）、トリフルオロ酢酸（４.０ ｍL）、アニソール（０.４ｍL）、およびジクロロメタン（２０ｍL）を用い、実
施例４に記載のとおりに製造して所望の生成物（０.６９ｇ，８６％）を淡黄色 の固形物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ29Ｈ38Ｎ6Ｏ5Ｃl2）： 計算値：５５.８６ Ｃ，６.４７ Ｈ，１３.４８ Ｎ； 実測値：５５.３１ Ｃ，６.５２ Ｈ，１３.０１ Ｎ； ＩＳＭＳ（Ｍ＋）- ５５１。
【０９９８】実施例８
【化９４８】 製造例４６の生成物（０.７５ｇ，１.１３mmol）、トリフルオロ酢酸（４.０ ｍL）、アニソール（０.４ｍL）、およびジクロロメタン（２０ｍL）を用い、実
施例４に記載のとおりに製造して所望の生成物（０.６２ｇ，８７％）を淡黄色 の固形物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ30Ｈ37Ｎ7Ｏ4Ｃl2）： 計算値：５６.９６ Ｃ，６.２１ Ｈ，１５.５０ Ｎ； 実測値：５５.４８ Ｃ，６.０３ Ｈ，１４.６３ Ｎ； ＩＳＭＳ（Ｍ＋）- ５６０。
【０９９９】実施例９
【化９４９】 製造例４３の生成物（０.８２ｇ，１.１６mmol）、トリフルオロ酢酸（４.０ ｍL）、アニソール（０.４ｍL）、およびジクロロメタン（２０ｍL）を用い、実
施例４に記載のとおりに製造して所望の生成物（０.７１ｇ，９０％）を淡黄色 の固形物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ33Ｈ46Ｎ6Ｏ5Ｃl2）： 計算値：５８.４９ Ｃ，６.８４ Ｈ，１２.４０ Ｎ； 実測値：５５.４０ Ｃ，６.４８ Ｈ，１１.８０ Ｎ； ＩＳＭＳ（Ｍ＋）- ６０５。
【１０００】実施例１０
【化９５０】 製造例４７の生成物（０.７６ｇ，１.０５mmol）、トリフルオロ酢酸（２.０ ｍL）、アニソール（０.２ｍL）、およびジクロロメタン（８.０ｍL）を用い、 実施例４に記載のとおりに製造して所望の生成物（０.７６ｇ，収率８５％）を 灰白色の固形物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一 致； 元素分析（Ｃ40Ｈ44Ｎ6Ｏ8Ｆ6）： 計算値：５６.４７ Ｃ，５.２１ Ｈ，９.８８ Ｎ； 実測値：５６.２４ Ｃ，５.３２ Ｈ，９.８６ Ｎ； ＩＳＭＳ（Ｍ＋）- ６２３。
【１００１】実施例１１
【化９５１】 製造例４８の生成物（０.５２ｇ，０.７２mmol）、トリフルオロ酢酸（４.０ ｍL）、アニソール（０.４ｍL）、およびジクロロメタン（２０ｍL）を用い、実
施例４に記載のとおりに製造して所望の生成物（０.４７ｇ，９４％）を淡黄色 の固形物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ37Ｈ46Ｎ6Ｏ3Ｃl2）： 計算値：６４.０６ Ｃ，６.６８ Ｈ，１２.１１ Ｎ； 実測値：６２.１８ Ｃ，６.５９ Ｈ，１１.７８ Ｎ； ＩＳＭＳ（Ｍ＋）- ６２１。
【１００２】実施例１２
【化９５２】 製造例５０の生成物（０.３２ｇ，mmol）、トリフルオロ酢酸（４.０ｍL）、 アニソール（０.４ｍL）、およびジクロロメタン（２０ｍL）を用い、実施例４ に記載のとおりに製造して所望の生成物（０.２６ｇ，％）を淡黄色の固形物と して得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ35Ｈ44Ｎ6Ｏ3Ｃl2）： 計算値：６２.９６ Ｃ，６.６４ Ｈ，１２.５９ Ｎ； 実測値：６０.０５ Ｃ，６.３１ Ｈ，１１.９８ Ｎ； ＦＤＭＳ（Ｍ＋）−５９５。
【１００３】実施例１３
【化９５３】 製造例５１の生成物（０.２２ｇ，０.２９mmol）、トリフルオロ酢酸（４.０ ｍL）、アニソール（０.４ｍL）、およびジクロロメタン（２０ｍL）を用い、実
施例４に記載のとおりに製造して所望の生成物（０.１９ｇ，％）を淡黄色の固 形物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ39Ｈ50Ｎ6Ｏ3Ｃl2）： 計算値：６４.９０ Ｃ，６.９８ Ｈ，１１.６４ Ｎ； 実測値：６６.４８ Ｃ，７.２４ Ｈ，１１.９６ Ｎ； ＦＤＭＳ（Ｍ＋）−６４９。
【１００４】実施例１４
【化９５４】 製造例４９の生成物（０.９６ｇ，１.３１mmol）、トリフルオロ酢酸（４.０ ｍL）、アニソール（０.４ｍL）、およびジクロロメタン（２０ｍL）を用い、実
施例４に記載のとおり製造して所望の生成物（０.５４ｇ，５９％）を淡黄色の 固形物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一致； 元素分析（Ｃ37Ｈ43Ｎ7Ｏ3Ｃl2）： 計算値：６３.０６ Ｃ，６.１５Ｈ，１３.９１ Ｎ； 実測値：５８.２２ Ｃ，５.４８Ｈ，１２.３２ Ｎ； ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−６３２。
【１００５】実施例１５
【化９５５】 製造例５２の生成物（０.４１ｇ，０.５９mmol）、トリフルオロ酢酸（２.０ ｍL）、アニソール（０.２ｍL）、およびジクロロメタン（８.０ｍL）を用い、 実施例１に記載のとおり製造して、所望の生成物（０.４８ｇ，収率９９％）を 灰白色の固形物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）−構造と一 致； 元素分析（Ｃ38Ｈ42Ｎ6Ｏ8Ｆ6）： 計算値：５５.３４ Ｃ，５.１３Ｈ，１０.１９ Ｎ； 実測値：５５.６０ Ｃ，４.９２Ｈ，９.８９ Ｎ； ＩＳＭＳ（Ｍ＋）−５９７。
【１００６】実施例パート４ 製造例１
【化９５６】 メタノール（１０ｍL）中の、実施例パート２製造例３０６で得た生成物（１.
５８ｇ，１０mmol）および（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−シス−１−アミノ−２−イ
ンダノール（１.４９ｇ，１０mmol）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（８４０ｍg
，１０mmol）および水（５ｍL）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し た。溶媒を真空留去し、残留物を酢酸エチルとブラインの間に分配した。有機相
を乾燥（ＭgＳＯ4）し、減圧濃縮した。残留物を、８０％酢酸エチル／ヘキサン
次いで１００％酢酸エチルで溶出する、シリカを用いるフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製し、所望の生成物（１.６５ｇ，６７％）を黄褐色の泡状物 として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ７.７０（ｓ，１Ｈ），７.５−７.３（
ｍ，４Ｈ），７.２（ｄ，Ｊ＝９Ｈz，１Ｈ），５.６５（ｄ，Ｊ＝５Ｈz，１Ｈ）
，４.９７（ｍ，１Ｈ），３.８３（br s，１Ｈ），３.３５（dd，Ｊ＝６.５，１
６Ｈz，１Ｈ），３.１２（dd，Ｊ＝４，１６Ｈz，１Ｈ）。
【１００７】製造例２
【化９５７】 乾燥ＤＭＦ（６ｍL）中の製造例１（４９０ｍg，２mmol）の溶液に、ｔ−ブチ
ルジメチルシリルクロリド（３００ｍg，２mmol）およびイミダゾール（１３６ ｍg，２mmol）を加えた。溶液を室温で２４時間撹拌し、さらにｔ−ブチルジメ チルシリルクロリド５０ｍgを加えた。さらに１６時間撹拌した後、溶媒を真空 留去した。５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する残留物のフラッシュクロマト
グラフィーにより、所望の生成物５４０ｍg（７５％）を白色の固形物として得 た。1Ｈ−ＮＭＲは所望の生成物と一致している。ＭＳ（イオンスプレー）３６ ０（Ｍ＋１）。 元素分析（Ｃ18Ｈ25Ｎ3Ｏ3Ｓi）： 計算値：Ｃ，６０.１４：Ｈ，７.０１：Ｎ，１１.６９； 実測値：Ｃ，６０.４０：Ｈ，６.９１：Ｎ，１１.５８。 ［α］D＋５１.６（ｃ＝１０）。
【１００８】製造例３
【化９５８】 １０％Ｐd炭素（３５０ｍg）を窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（５ｍL）により湿 らせた。乾燥ＴＨＦ（１５ｍL）中の製造例２（５００ｍg，１.３９mmol）の溶 液を加え、混合物を４０psiの水素ガス圧下で２時間水素化した。触媒をセライ トで濾過して除き、濾液を約１０ｍLの体積に減圧濃縮した。この溶液に実施例 パート１製造例４（５３２ｍg，１.４mmol）、ＨＯＢt水和物（２１４ｍg，１. ４mmol）、ＤＣＣ（２８９ｍg，１.４mmol）を加え、混合物を室温にて一晩撹拌
した。沈殿したＤＣＵを濾過により除いた。濾液を酢酸エチルで希釈し、有機溶
液を１Ｎ塩酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄したのち、
乾燥（ＭgＳＯ4）し、減圧濃縮した。８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する、
残留物のフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物５７０ｍg（５９ ％）を白色の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは所望の生成物と一致している。 ＭＳ（イオンスプレー）６９２（Ｍ＋１）。ＩＲ １７０９，１６６９cｍ-1。
【１００９】実施例１
【化９５９】 製造例３の化合物（４４０ｍg，０.６３mmol）を、予め乾燥塩化水素ガスで飽
和させておいた氷酢酸（１０ｍL，ＨＣl中約３Ｎ）に溶解した。混合物を室温に
て３０分間撹拌した後、水（０.５ｍL）を加え、混合物をさらに１時間撹拌した
。混合物を減圧濃縮し、トルエンを加え、溶媒を真空留去して黄褐色の固形物を
得た。この物質をクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配する
ことにより遊離塩基に変換した。有機相を乾燥（ＭgＳＯ4）し、減圧濃縮した。
５％メタノール／微量の水酸化アンモニウムを含むクロロホルムで溶出する、残
留物のフラッシュクロマトグラフィーにより、２種類の生成物を得た。極性の強
い方の生成物（８０ｍg，収率２３％）が所望の化合物であった。ＭＳ ４７８（
Ｍ＋）。極性の強い方の生成物を、クロロホルムに溶解し、予め乾燥塩化水素ガ
スで飽和させておいたエチルエーテルを加えることにより、ビス塩酸塩に再変換
した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １１.２５（br s，１Ｈ），８.６（ｄ，
Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ），８.４−８.１（ｍ，５Ｈ），７.４−７.１５（ｍ，１０Ｈ ），７.０２（ｓ，１Ｈ），５.７５（ｄ，Ｊ＝５Ｈz，１Ｈ），４.７０（ｍ，１
Ｈ），４.５６（ｍ，１Ｈ），４.４５（ｍ，２Ｈ），３.６５（ｍ，２Ｈ），３.
１２（dd，Ｊ＝６.５，１６Ｈz，１Ｈ））、２.８２（dd，Ｊ＝４，１６Ｈz，１
Ｈ），１.４５（ｓ，６Ｈ）。極性の弱い生成物はアセチルアナログと同一であ った（実施例パート２Ａの実施例１７２の生成物）（１６０ｍg，収率４８％） 。
【１０１０】製造例４
【化９６０】 ピリジン（１０ｍL）中の製造例１（４９０ｍg，２mmol）の０℃の溶液に、無
水酢酸（０.２ｍL，２mmol）を加えた。混合物を一晩撹拌しながら室温に加温し
た。溶媒を真空留去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を１Ｎ塩酸溶
液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄した後、乾燥（ＭgＳＯ4）
し、減圧濃縮した。５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する、残留物のシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物４２０ｍg（７３％）を 無色の油状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは所望の生成物と一致している。ＭＳ（ イオンスプレー）２８８（Ｍ＋１）。 元素分析（Ｃ14Ｈ13Ｎ3Ｏ4）： 計算値：Ｃ，５８.５３：Ｈ，４.５６：Ｎ，１４.６３； 実測値：Ｃ，５８.３０：Ｈ，４.６２：Ｎ，１４.４１。 ラセミ体トランス−１−アミノ−２−ヒドロキシインダンを、D．R．Boyd，N ．D．Sharma，N．I．Bowers，P．A．Goodrich，M．R．Groocock，A．J．Blacker
，D．A．Clarke，T．Howard，H．Dalton．Tetrahedron Asymmetry ７，1559-156
2，1996の方法にしたがって、ラセミ体のインデンオキシドから製造した。
【１０１１】製造例５
【化９６１】 メタノール（１５ｍL）中の実施例パート２製造例３０６（１.８５ｇ，１１. ６７mmol）およびトランス−１−アミノ−２−ヒドロキシインダン（１.７４ｇ ，１１.７６mmol）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（１.０ｇ，１１.９mmol）お よび水（８ｍL）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空 留去し、残留物を酢酸エチルとブラインの間に分配した。有機相を乾燥（ＭgＳ Ｏ4）し、減圧濃縮した。残留物を、８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する、 シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成
物１.７３ｇ（６０％）を黄褐色の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは所望の生成
物と一致している。ＭＳ（イオンスプレー）２４６（Ｍ＋１）。 元素分析（Ｃ12Ｈ11Ｎ3Ｏ3）： 計算値：Ｃ，５８.７７：Ｈ，４.５２：Ｎ，１７.１３； 実測値：Ｃ，５８.８７：Ｈ，４.６５：Ｎ，１７.１８。
【１０１２】製造例６
【化９６２】 ピリジン（１０ｍL）中の製造例５（２９０ｍg，１.１８mmol）の溶液に、無 水酢酸（０.２ｍL，２mmol）を加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を
真空留去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を１Ｎ塩酸溶液、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄した後、乾燥（ＭgＳＯ4）し、減圧濃
縮して所望の生成物２８０ｍg（８２％）を灰白色の泡状物として得た。1Ｈ−Ｎ
ＭＲは所望の生成物と一致している。ＭＳ（イオンスプレー）２８８（Ｍ＋１）
。ＩＲ １７４４，１５４９cｍ-1
【１０１３】製造例７
【化９６３】 １０％Ｐd炭素（２６０ｍg）を窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（５ｍL）により湿 らせた。乾燥ＴＨＦ（７ｍL）中の製造例６（２７５ｍg，０.９５mmol）の溶液 を加え、混合物を４０psiの水素ガス圧下で１.５時間水素化した。触媒をセライ
トで濾過して除き、濾液を約８ｍLの体積に減圧濃縮した。この溶液に、実施例 パート１の製造例４（３８０ｍg，１.０mmol）、ＨＯＢt水和物（１５３ｍg，１
.０mmol）、ＤＣＣ（２０６ｍg，１.０mmol）を加え、混合物を室温にて６０時 間撹拌した。沈殿したＤＣＵを濾過により除いた。濾液を酢酸エチルで希釈し、
有機溶液を１Ｎ塩酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄した
後、乾燥（ＭgＳＯ4）し、減圧濃縮した。８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出す
る、残留物のラジアルクロマトグラフィーにより所望の生成物３１０ｍg（５２ ％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは所望の生成物と一致している。ＭＳ（イオンスプレ ー）６２０（Ｍ＋１）。 元素分析（Ｃ33Ｈ41Ｎ5Ｏ7）： 計算値：Ｃ，６３.９６：Ｈ，６.６７：Ｎ，１１.３０； 実測値：Ｃ，６３.３０：Ｈ，６.８６：Ｎ，１１.１３。
【１０１４】実施例２
【化９６４】 製造例７（２９０ｍg，０.４６mmol）の化合物を、予め乾燥塩化水素ガスで飽
和させておいた氷酢酸（１０ｍL，ＨＣl中約３Ｎ）に溶解した。混合物を室温に
て２０分間撹拌した後、減圧濃縮し、トルエンを加え、溶媒を真空留去して黄色
の固形物を得た。この物質を、酢酸エチルと０.１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の 間に分配することにより遊離塩基に変換した。有機相を乾燥（ＭgＳＯ4）し、減
圧濃縮した。５％メタノール／クロロホルムで溶出する残留物のフラッシュクロ
マトグラフィーにより、所望の生成物を得た。生成物を予め乾燥塩化水素ガスで
飽和させておいた氷酢酸（５ｍL，ＨＣl中約３Ｎ）に溶解することにより、塩酸
塩を再形成した後、トルエンを加え、溶媒を真空留去して、所望の生成物１４０
ｍg（５０％）を白色の固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １ １.０５（br s，１Ｈ），８.５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ），８.２４（br s，２
Ｈ），８.１０（br s，１Ｈ），７.２２−７.０５（ｍ，１０Ｈ），５.９５（ｄ
，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ），５.５０（ｍ，１Ｈ），５.３０（br s，２Ｈ），４.７８
（ｍ，１Ｈ），４.５２，（ｓ，２Ｈ），３.７３（ｍ，２Ｈ），３.５２（ｄm，
Ｊ＝１６Ｈz，１Ｈ），２.９８（dd，Ｊ＝７，１６Ｈz，１Ｈ），２.０４（ｓ，
３Ｈ），１.５０ ９s，６Ｈ）。ＭＳ（イオンスプレー）５２０（Ｍ＋１）。 元素分析（Ｃ28Ｈ35Ｃl2Ｎ5Ｏ5＋０.４Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５６.０２：Ｈ，５.９６：Ｎ，１１.６７； 実測値：Ｃ，５６.３３：Ｈ，６.３３：Ｎ，１１.２７。
【１０１５】製造例８
【化９６５】 実施例パート２Ａ製造例３９１（９５０ｍg，４.３５mmol）をＴＨＦ（２０ｍ
L）に溶解し、メチルイソシアネート（０.３ｍL，５mmol）を加えた。４時間撹 拌した後、ＴＬＣによる明らかな変化はみられなかった。さらに１０mmolのメチ
ルイソシアネートを、トリエチルアミン（０.７ｍL，５mmol）と共に加え、混合
物をさらに６０時間撹拌した。形成した白色の沈殿を濾過により集め、真空乾燥
して所望の尿素１.０４ｇ（８７％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは所望の生成物と一致
している。ＭＳ（イオンスプレー）２７６（Ｍ＋１）。 元素分析（Ｃ12Ｈ13Ｎ5Ｏ3）： 計算値：Ｃ，５２.３６：Ｈ，４.７６：Ｎ，２５.４４； 実測値：Ｃ，５２.６１：Ｈ，４.７４：Ｎ，２５.２５。
【１０１６】製造例９
【化９６６】 １０％Ｐd炭素（５５０ｍg）を窒素雰囲気下で酢酸エチル（５ｍL）により湿 らせた。酢酸エチル（４０ｍL）、メタノール（４０ｍL）、および酢酸（１ｍL ）中の製造例８（５５０ｍg，２.０mmol）のスラリーを加え、混合物を４０psi の水素ガス圧下で２時間水素化した。触媒をセライトで濾過して除き、濾液を減
圧濃縮した。トルエンを加え、混合物を再び減圧濃縮して紫色の固形物を得た。
この固形物をＴＨＦ（２０ｍL）に溶解し、この溶液に実施例パート１製造例４ （７６０ｍg，２.０mmol）、ＨＯＢt水和物（３０６ｍg，２.０mmol）、ＤＣＣ （４１２ｍg，２.０mmol）、およびトリエチルアミン（０.２８ｍL，２.０mmol ）を加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。沈殿したＤＣＵを濾過により除い
た。濾液を酢酸エチルで希釈し、有機溶液を１Ｎ塩酸溶液、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、およびブラインで洗浄した後、乾燥（ＭgＳＯ4）し、減圧濃縮した
。２％メタノール／酢酸エチル〜５％メタノール／酢酸エチル〜５％メタノール
／１％酢酸／酢酸エチル〜１０％メタノール／１％酢酸／酢酸エチルの段階的グ
ラジェントで溶出する、残留物のフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の
生成物２４０ｍg（１９％）を灰白色の固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは所望の
生成物と一致している。ＭＳ（イオンスプレー）６０８（Ｍ＋１）。
【１０１７】実施例４
【化９６７】 製造例９の化合物（２１０ｍg，０.３４mmol）を、予め乾燥塩化水素ガスで飽
和させておいた氷酢酸（５ｍL，ＨＣl中約３Ｎ）に溶解した。混合物を室温にて
１時間撹拌した後、減圧濃縮し、トルエンを加え、溶媒を真空留去してゴム状物
を得た。残留物をメタノール（２ｍL）に溶解し、トルエンを加え、溶媒を真空 留去して所望の生成物１９０ｍgを白色の粉末として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏ−ｄ6）ｄ １１.２０（br s，１Ｈ），８.７１（br s，１Ｈ），８.６２（ｄ ，Ｊ＝７.５Ｈz，１Ｈ），８.２５（br s，２Ｈ），７.７２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈz
，１Ｈ），７.３４−７.１２（ｍ，９Ｈ），７.０４（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈz，１Ｈ ），６.８６（br s，１Ｈ），５.４２（ABq，Ｊ＝１４Ｈz，２Ｈ），４.７３（ ｑ，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ），４.５３（ｓ，２Ｈ），３.７３（ｍ，２Ｈ）２.６５（
ｓ，３Ｈ），１.５０（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（イオンスプレー）５０８（Ｍ＋１） 。
【１０１８】製造例１０
【化９６８】 ３−アミノベンジルアルコール（６１５ｍg，５mmol）を塩化メチレン（１０ ｍL）に溶解し、メチルイソシアネート（０.３ｍL，５mmol）を加えた。混合物 を室温にて一晩撹拌した。形成した白色の沈殿を濾過により集め、真空乾燥して
所望の尿素７７５ｍg（８６％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは所望の生成物と一致して
いる。ＭＳ（イオンスプレー）１８１（Ｍ＋１）。 元素分析（Ｃ9Ｈ12Ｎ2Ｏ2）： 計算値：Ｃ，５９.９９：Ｈ，６.７１：Ｎ，１５.５５； 実測値：Ｃ，６０.２３：Ｈ，６.６８：Ｎ，１５.３７。
【１０１９】製造例１１
【化９６９】 ＴＨＦ（３０ｍL）中の製造例１０（５４０ｍg，３mmol）の０℃の溶液に、ト
リエチルアミン（０.４６ｍL，３.３mmol）およびメタンスルホニルクロリド（ ０.２５５ｍL，３.３mmol）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、このとき ＴＬＣ（ＥtＯＡc）はアルコールが消費され極性の弱い生成物が形成しているこ
とを示した。溶媒を真空留去し、残留物を乾燥ＤＭＦ（１０ｍL）に溶解した。 炭酸カリウム（９６６ｍg，７mmol）および４−ニトロイミダゾール（３３９ｍg
，３mmol）を加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。ＤＭＦを真空留去し、残留
物をクロロホルム／イソプロパノール（３／１）に溶解し、水、ブラインで洗浄
した後、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濃縮して固形物を得た。酢酸エチル中の３％メタ
ノールで溶出する、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、
所望の生成物４１０ｍg（５０％）を得た（約２０％の所望でない４−アルキル 化異性体（ＮＭＲ解析による）が混入）。 元素分析（Ｃ12Ｈ13Ｎ5Ｏ3）： 計算値：Ｃ，５２.３６：Ｈ，４.７６：Ｎ，２５.４４； 実測値：Ｃ，５２.６６：Ｈ，４.６４：Ｎ，２５.３１。
【１０２０】製造例１２
【化９７０】 １０％Ｐd炭素（３８０ｍg）を窒素雰囲気下で酢酸エチル（２０ｍL）により 湿らせた。メタノール（２０ｍL）中の製造例１１（３８０ｍg，１.４mmol）の 溶液を加え、混合物を４０psiの水素ガス圧下で２時間水素化した。触媒をセラ イトで濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。ＴＨＦを加え、混合物を再び減圧濃
縮して固形物を得た。この固形物をＴＨＦ（１０ｍL）に溶解し、この溶液に実 施例パート１の製造例４（５３２ｍg，１.４mmol）、ＨＯＢt水和物（２１４ｍg
，１.４mmol）、ＤＣＣ（２８９ｍg，１.４mmol）を加えた。混合物を室温にて 一晩撹拌した。沈殿したＤＣＵを濾過により除いた。濾液を酢酸エチルで希釈し
、有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、およびブラインで洗浄した後、乾
燥（ＭgＳＯ4）し、減圧濃縮した。２％メタノール／酢酸エチルから１０％メタ
ノール／酢酸エチルの段階的グラジェントで溶出する、残留物のフラッシュクロ
マトグラフィーにより、粗製物４００ｍgを灰白色の固形物として得た。ラジア ルクロマトグラフィー（５％メタノール／クロロホルム）により、所望の生成物
３７０ｍg（４４％）を黄色みがかった泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは所望の
生成物と一致している。ＭＳ（イオンスプレー）６０８（Ｍ＋１）。 元素分析（Ｃ31Ｈ41Ｎ7Ｏ6＋０.２ＣＨＣl3）： 計算値：Ｃ，５９.３３：Ｈ，６.５８：Ｎ，１５.５２； 実測値：Ｃ，５９.２１：Ｈ，６.６５：Ｎ，１５.１８。
【１０２１】実施例５
【化９７１】 室温にて、ジクロロメタン（６ｍL）中で撹拌した製造例１２の化合物（０.３
ｇ，０.５mmol）にトリフルオロ酢酸（２ｍL）を加えた。２時間後、反応混合物
を濃縮乾燥した。残留物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムの間に分配した
後、酢酸エチルで抽出した。集めた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮乾燥した。残留物をエタノール／クロロホルムを溶離液として用
いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所望の生成物０.１２ｇ（４９％） を白色の泡状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲは構造と一致している；ＭＳ（イオン スプレー）５０８.３（Ｍ＋１）； 元素分析（Ｃ26Ｈ33Ｎ7Ｏ4・０.４１ＣＨＣl3）： 計算値：Ｃ，５７.００；Ｈ，６.０５；Ｎ，１７.６２； 実測値：Ｃ，５７.１７；Ｈ，６.２４；Ｎ，１７.２２。
【１０２２】実施例パート５ 製造例１ ２Ｒ−｛２−［（terｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−メチルプロパノ イルアミノ｝−２−フェニル酢酸メチル ＴＨＦ１００ｍL中の、Ｎ−［（１，２−ジメチルエトキシ）カルボニル］− ２−メチルアラニン（５.０４ｇ，２４.７９mmol）および２−クロロ−４，６−
ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（４.４３ｇ，２４.７９mmol）の溶液に、
Ｎ−メチルモルホリン（５.４５ｍL，４９.５８mmol）を加えた。１時間後、（ Ｒ）−フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩（５.０ｇ，２４.７９mmol）を一
度に加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を減圧濃縮し、得られ
た残留物を、各々１００ｍLのＥtＯＡcおよび１０％（w／w）クエン酸水溶液に 溶解した。相を分離し、有機層を飽和ＮaＨＣＯ3水溶液および飽和ＮaＣl水溶液
で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して白色の固形物８.５１ｇ（
９８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨz）ｄ ８.０５（ｍ，１Ｈ ），７.４０（ｍ，５Ｈ），６.９０（br s，１Ｈ），５.４０（ｄ，１Ｈ），３.
６５（ｓ，３Ｈ），１.３０（ｍ，１５Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，７５ＭＨ
z）１７４.２，１７０.９，１５４.３，１３６.８，１２８.４，１２８.１，１ ２８.０，１２７.４，７８.２，５６.０，５２.３，２８.０，２５.２，２４.７
ppm； 元素分析（Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏ5）： 計算値：Ｃ，６１.７０；Ｈ，７.４８；Ｎ，７.９９； 実測値：Ｃ，６１.５０；Ｈ，７.３６；Ｎ，８.１９。
【１０２３】製造例２ （Ｒ）−２−［（tert−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−メチル−Ｎ−（｛
Ｎ−［１−（２−オキソ−１−フェニル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾー
ル−４−イル］カルバモイル｝フェニルメチル）プロパンアミド ジオキサン（１９ｍL）およびＨ2Ｏ（９.５ｍL）中の実施例１のメチルエステ
ル（１.０ｇ，２.８５mmol）の０℃の溶液に、ＬiＯＨ（０.６８２ｇ，２８.５m
mol）を加えた。反応物を４０分間撹拌し、５０ｍLのＥtＯＡcで希釈した。濃Ｈ
ＣlでｐＨを３に調整し、相を分離した。水層をＥtＯＡc（２×２５ｍL）で抽出
した。集めた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して酸９５８ｍg を得、これを後の反応で用いた。 Ｎ−メチルモルホリン（０.２５ｍL，２.２７mmol）を、ＣＨ2ＣＨ2（７ｍL）
、およびＴＨＦ（２ｍL）中の２−クロロ−４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリ
アジン（４０５ｍg，２.２７mmol）および２−｛２−［（terｔ−ブトキシ）カ ルボニルアミノ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝−２−フェニル酢酸（５７
０ｍg，１.６９mmol）の２３℃の懸濁液に加えた。混合物を２時間撹拌し、２−
（４−アミノイミダゾリル）−２−フェニル−１−ピロリジニルエタン−１−オ
ン二塩酸塩（７７９ｍg，２.２７mmol）を一度に加えた。１６時間後、反応物を
ＥtＯＡc（５０ｍL）、および１０％（w／w）クエン酸水溶液で希釈した。相を 分離し、有機層を飽和ＮaＨＣＯ3水溶液および飽和ＮaＣl水溶液各２０ｍLで洗 浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマ トグラフィー（グラジェント、２／９８〜６／９４ ＭeＯＨ／ＣＨ2ＣＨ2）によ
り精製して標題の化合物４０５ｍg（４０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3， ３００ＭＨz）ｄ１０.６１（ｍ，１Ｈ），７.７５（ｓ，１Ｈ），７.４５−７. １５（ｍ，１２Ｈ），５.９５（ｓ，１Ｈ），５.８０（ｍ，１Ｈ），３.６０− ３.３８（ｍ，３Ｈ），３.１０（ｍ，１Ｈ），２.１５（ｍ，１Ｈ），１.９８−
１.６５（ｍ，３Ｈ），１.５０−１.０５（ｍ，１５Ｈ）；ＩＲ（ＣＨＣl3）３ ４００，３０００，１７０６，１６６１，１４８６，１４５５，１１５７cｍ-1 ；ＭＳ（電子スプレー）m／z ５８８（Ｍ＋Ｈ），５８９（Ｍ−Ｈ），５８７。
【１０２４】実施例１ （Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（｛Ｎ−［１−（２−オキソ−１−フェ
ニル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール−４−イル］カルバモイル｝フェ
ニルメチル）プロパンアミド，ビス−トリフルオロ酢酸塩 トリフルオロ酢酸（１.４ｍL，１８.３mmol）を、実施例２の化合物（３６０ ｍg，０.６１１mmol）、アニソール（０.２０ｍL，１.８３mmol）およびＣＨ2Ｃ
Ｈ2（１４ｍL）の溶液に加えた。４時間後、溶液を濃縮して油状物を得、これを
ＣＨ2ＣＨ2（３.０ｍL）に溶解した。激しく撹拌しながらこの溶液をＥｔ2Ｏ（ ２５ｍL）に滴加すると、白色の沈殿が形成した。１２時間後、固形物を濾過し 、Ｅｔ2Ｏ（２０ｍL）で洗浄した。湿ったケーキを真空オーブン中４０℃で１２
時間乾燥して３９１ｍg（９１％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００
ＭＨz）ｄ １０.７０（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈz，１Ｈ），８.６６（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈz
，１Ｈ），８.０２（ｍ，３Ｈ），７.５４−７.１０（ｍ，１２Ｈ），６.３９（
ｓ，１Ｈ），５.５８（ｍ，１Ｈ），３.６０（ｍ，１Ｈ），３.３０（ｍ，２Ｈ ），２.９０（ｍ，１Ｈ），１.８０−１.５５（ｍ，４Ｈ），１.０７−０.７０ （ｍ，６Ｈ）；ＩＲ（ＫＢr）３０６４，３０３５，２９８０，１６７２，１５ ７５，１５３９，１４９７，１２０１，１１３３，７２１，７００cｍ-1；ＭＳ （電子スプレー） m／z（遊離塩基）４８８；（遊離塩基Ｍ＋Ｈ），４８９（遊 離塩基Ｍ−Ｈ），４８７。
【１０２５】製造例３ （Ｒ）−２−［（tert−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−メチル−Ｎ−［（
Ｎ−｛１−［２−（４−メチルピペリジル）−２−オキソ−１−フェニルエチル
］イミダゾール−４−イル｝カルバモイル）フェニルメチル］プロパンアミド Ｎ−メチルモルホリン（０.１６ｍL，１.４９mmol）を、２−クロロ−４,６−
ジメトキシ−１,３,５−トリアジン（２６８ｍg，１.５３mmol）、２−｛２−［
（terｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝− ２−フェニル酢酸（５０２ｍg，１.４９mmol）、ＣＨ2ＣＨ2（７ｍL）、および ＴＨＦ（２ｍL）の２３℃の懸濁液に加えた。不均一な反応物を２時間撹拌し、 ２−（４−アミノイミダゾリル）−１−（４−メチルピペリジル）−２−フェニ
ルエタン−１−オン二塩酸塩（６１３ｍg，１.６５mmol）を加えた。混合物を１
５.５時間撹拌し、ＥtＯＡc（４０ｍL）および１０％（w／w）クエン酸水溶液（
１８ｍL）を加えた。層を分離し、有機層を飽和ＮaＨＣＯ3および飽和ＮaＣl各 １５ｍLで抽出した。有機層を乾燥（ＭgＳＯ4）し、減圧濃縮して固形物５９０ ｍgを得、フラッシュクロマトグラフィー（１０％i−ＰＡ／ＣＨＣl3）により精
製して泡状の固形物４４０ｍg（４８％）を得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3，３０ ０ＭＨz）ｄ １０.３４（ｍ，１Ｈ），７.６７（ｓ，１Ｈ），７.４０−７.１９
（ｍ，１２Ｈ），６.１０（ｍ，１Ｈ），５.７３（ｍ，１Ｈ），４.５７（ｍ， １Ｈ），３.８４（ｍ，１Ｈ），３.６０（ｍ，１Ｈ），２.９５（ｍ，１Ｈ）， ２.７４−２.５８（ｍ，１Ｈ），１.６５−０.７９（ｍ，２３Ｈ）；13Ｃ ＮＭ Ｒ（ＣＤＣl3，７５ＭＨz）１７４.０，１６７.０，１６５.３，１３７.７，１ ３６.７，１３４.２，１３３.５，１３３.４，１２９.４，１２９.３，１２９. ２，１２９.２，１２８.７，１２８.５，１２８.５，１２８.３，１２８.２，１
２８.０，１２７.２，１２７.２，１０８.１，６２.１，６２.０，６２.０，６ １.９，５７.１，５６.６，４６.０，４６.０，４５.８，４２９，３４.２，３ ３.６，３３.５，３０.８，３０.７，２８.２，２１.５，２１.４ ppm；ＩＲ（ ＣＨＣl3）１４５６，１４８７，１５６０，１６６１，１７０７，３０１０cｍ- 1 ；ＭＳ（電子スプレー）m／z ６１７（Ｍ＋Ｈ），４３８ ＆ ６１５（Ｍ−Ｈ）
，４３６。
【１０２６】実施例２ （Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［（Ｎ−｛１−［２−（４−メチルピペ
リジル）−２−オキソ−１−フェニルエチル］イミダゾール−４−イル｝カルバ
モイル）フェニルメチル］プロパンアミド ビス−トリフルオロ酢酸塩 トリフルオロ酢酸（１.５ｍL，１９.９mmol）を実施例４の化合物（４１０ｍg
，０.６６mmol）、アニソール（０.２２ｍL，２.０mmol）およびＣＨ2ＣＨ2（１
６ｍL）の溶液に加えた。５時間後、溶液を濃縮して油状物を得、これをＣＨ2Ｃ
Ｈ2（３.５ｍL）に溶解した。激しく撹拌しながらこの溶液をＥｔ2Ｏ（３０ｍL ）に滴加すると、白色の沈殿が形成した。３０分後、固形物を濾過し、繰り返し
Ｅｔ2Ｏで洗浄した。湿ったケーキを室温の真空デシケーター中で一晩乾燥し、 白色の吸湿性の粉末２８３ｍg（５８％）を得た：融点１８２℃（ｄec）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨz）ｄ １０.７９（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈz，１Ｈ
），８.７２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈz，１Ｈ），８.１５（ｍ，２Ｈ），７.５４−７.
２０（ｍ，１１Ｈ），７.１９（ｍ，１Ｈ），６.７３（ｄ，Ｊ＝１４.２Ｈz，１
Ｈ），５.６１（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈz，１Ｈ），４.３６（ｍ，１Ｈ），３.７２（ ｍ，１Ｈ），２.６９−２.４８（ｍ，２Ｈ），１.５９−１.２４（ｍ，９Ｈ），
１.０７−０.７０（ｍ，５Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，７５ＭＨz）１ ７１.５，１７１.４，１６６.４，１６５.６，１６５.６，１６５.４，１６５. ４，１５８.３，１５７.９，１３７.２，１３７.１，１３７.０，１３６.２，１
３６.１，１３５.６，１３５.５，１３５.４，１３３.２，１３３.１，１２９. ２，１２８.９，１２８.７，１２８.４ １２８.３，１２８.３，１２８.１，１ ２８.０，１２７.９，１２７.６，１０７.２，１０７.２，９７.８，６０.３， ６０.３，６０.０，５７.０，５６.９，５６.６，４５.２，４２.２，４２.０，
４２.０，３４.０，３３.９，３３.３，３.２，３３.０，３０.０，２３.２，２
３.２，２１.５，２１.４ ppm；ＩＲ（ＫＢr）１１３７，１２０１，１５４０，
１５７６，１６７０，２９５５cｍ-1；ＭＳ（電子スプレー）５１７（遊離塩基
Ｍ＋Ｈ），４３８ ＆ ５１５（遊離塩基Ｍ−Ｈ）。
【１０２７】実施例パート６ 実施例１ クロマトグラフィー分離 ジアステレオマーの泌促進化合物を、Kromasil（商標）ＣＨＩ−ＤＭＢキラル
相を詰めた８×１５cｍのProchrom（商標）カラムを用いて分離した。クロマト グラフィー溶離液は、ヘプタン中の、１２％〜１５％３Ａアルコール、０.２％ ジメチルエチルアミンから構成した。この方法によって、負荷量１〜２ｇのジア
ステレオマー混合物が分離された。活性な異性体は、第２の溶出成分であること
が示されている。所望の異性体の単離は、ロータリーエバポレーターを用いて溶
媒を蒸発させることにより行った。 これはキラル相なので、個々のジアステレオマーのエナンチオマーも分割され
てエナンチオマー的に純粋な化合物が得られる。 Prochrom（商標）カラムの充填、ジアステレオマー分泌促進ＳＡＲ候補化合物
、および精製された化合物の解析の手順は以下のとおりである：
【１０２８】材料 試薬： Kromasil（商標）ＣＨＩ−Ｉ，１０ｍ ＣＳＰ バルク ３Ａアルコール、ＱＡ ０４１Ｎ ヘプタン、ＱＤ４４０Ｎ ジメチルエチルアミン、Aldrich 装置： ８cｍ Prochrom（商標）カラム Prochrom（商標）ＬＣ−８０ポンプシステム、フラクションコレクター
【１０２９】クロマトグラフィー： カラム調製： プロパノール４００ｍL中にKromasil（商標）ＣＨＩバルクパッキング５００ ｇをスラリー化する。８×１６cｍのProchrom（商標）カラムに詰める。ヘプタ ン中の、１３％３Ａアルコール、０.２％ジメチルエチルアミンからなる溶離液 で流速２５０ｍL／分にて平衡化する。検出器の設定は、１回あたり２００ｍgの
負荷量について、２６０ｎｍ〜２７０ｎｍである。１.０ｇの負荷量については 、波長を２８０ｎｍに変更する。 試料調製： 分泌促進化合物の混合物約１.０ｇを少量の３Ａアルコールに溶解し、約５０ ｍLの溶離液で希釈する。 クロマトグラフィー分離： 第１の異性体は、６〜８分の範囲の一連の溶離液から各々得られる。第２の異
性体は８〜１０分の範囲で溶出する。最初と最後の溶離液由来の異性体１は除外
し、他の異性体混入物を排除する。 フラクションの処理：各フラクションをロータリーエバポレーターにより乾燥
する。
【１０３０】試料解析の条件： a.操作条件 カラム：０.４６×２５cｍ Kromasil（商標）ＣＨＩ 溶離液：１５％エタノール、０.２％ジメチルエチルアミン（ヘプタン中） 流速：１.０ｍL／分 温度：常温 ＵＶ波長：２５０ｎｍ 注入：必要量 ｂ．システムの適合 Ｉ）異性体１は５〜６分に溶出し、異性体２は８〜１０分に溶出する。 ｃ．解析手順 Ｉ）各々単離された異性体のジアステレオマー過剰率を計算する。 ジアステレオマー的にも光学的にも純粋である分泌促進化合物を、この手順に
より製造する。
【１０３１】実施例２ ニトロイミダゾール（Ｌ−異性体）のキラル合成 製造例２Ａ
【化９７２】 Ｂoc−Ｌ−−フェニルグリシン（２.０ｇ，９.１２mmol）を１５ｍLの無水Ｔ ＨＦに溶解し、０℃に冷却した。ＤＣＣ（１.９７ｇ，９.５８mmol）を加え、次
いで４−メチルピペリジン（１.０８ｍL，９.１２mmol）およびＨＯＢt（１.２ ９ｇ，９.５８mmol）を加えた。３０分間撹拌−した後、氷浴を外し、室温で一 晩撹拌を続けた。反応物を濾過し、濃縮した後、ＥtＯＡcで希釈し、１０％炭酸
水素ナトリウム水溶液（１ラ５０ｍL）、０.１ＮＨＣl（１ラ５０ｍL）で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮して粗製の黄色の油状物３.２gを得た
。油状物を３０:７０のＥｔＯＡc：ヘキサンで溶出するラジアルクロマトグラフ
ィーで精製した。適当な画分を濃縮して無色の泡状物２.５g（収率８３％）を得
た。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣl3，２５０ＭＨz，回転異性体存在）０.６０（ｄ ，Ｊ＝７.５Ｈz，１.５Ｈ），０.７７（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈz，１.５Ｈ），１.００
−１.５０（ｍ，５Ｈ），１.２５（ｓ，９Ｈ），２.４５（ｍ，１Ｈ），２.８０
（ｍ，１Ｈ），３.６２（ｍ，１Ｈ），４.４３（ｍ，１Ｈ），５.４３（ｍ，１ Ｈ），６.０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ），７.１０−７.３０（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ
（イオンスプレー）３３３.５（Ｍ＋１）；［α］D＝＋９５.９（ＭeＯＨ）； 元素分析（Ｃ19Ｈ28Ｎ2Ｏ3）： 計算値：Ｃ，６８.６５；Ｈ，８.４９；Ｎ，８.４３； 実測値：Ｃ，６９.０４；Ｈ，８.５１；Ｎ，８.９１。
【１０３２】製造例２Ｂ
【化９７３】 塩化メチレン３ｍLに溶解し、トリフルオロ酢酸３ｍLを加えることにより、Ｂ
oc基を上記化合物（１.０９ｇ，３.２８mmol）から脱離した。室温にて１時間撹
拌した後、反応物を減圧濃縮した（３×ＣＨ2ＣＨ2）。化合物を真空乾燥してジ
トリフルオロ酢酸塩１.５ｇ（１００％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣl3，
４００ＭＨz，室温で等強度の回転異性体が存在）０.０１（ｍ，０.５Ｈ），０.
７０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈz，１.５Ｈ），０.８３（ｍ，０.５Ｈ），０.８８（ｄ，
Ｊ＝７.５Ｈz，１.５Ｈ），１.００−１.６０（ｍ，４Ｈ），２.５５（ｍ，１Ｈ
），２.９０（ｍ，１Ｈ），３.５２（ｍ，１Ｈ），４.３５（ｍ，１Ｈ），５.４
２（ｍ，１Ｈ），７.３２−７.４３（ｍ，５Ｈ），８.１８（br s，２Ｈ），９.
３０（br s，２Ｈ）；ＭＳ（イオンスプレー）２３３.１（Ｍ＋１）；［α］D＝
＋１９.７（１ＮＨＣl）。
【１０３３】製造例２Ｃ
【化９７４】 上記のアミン（１.５ｇ，３.２６mmol）をメタノール１０ｍLおよび水１０ｍL
に溶解し、０℃に冷却した。炭酸水素ナトリウム（０.５８ｇ，６.８５mmol）を
加え、１０分間撹拌したのち、１，４−ジニトロイミダゾールを加えた。溶液は
すぐに明黄色になり、３０分間撹拌した後氷浴を外し、室温で一晩撹拌を続けた
。生成物をＣＨ2ＣＨ2に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮し、
粗製の白色の泡状物０.９３ｇを得た。純粋な試料（０.６４ｇ，６０％）をＥt ＯＡcからの結晶化によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣl3，４００ＭＨz， 回転異性体存在）０.０５（ｍ，０.５Ｈ），０.５９（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈz，１.５
Ｈ），０.７２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈz，１.５Ｈ），０.７９（ｍ，０.５Ｈ），０. ９３（ｍ，０.５Ｈ），１.１４（ｍ，０.５Ｈ），１.２３−１.５６（ｍ，３Ｈ ），２.４４（ｍ，１Ｈ），２.８２（ｍ，１Ｈ），３.３６（ｍ，１Ｈ），４.３
７（ｍ，１Ｈ），５.８８（ｓ，０.５Ｈ），５.９０（ｓ，０.５Ｈ），７.０２ （ｓ，１Ｈ），７.１０−７.３０（ｍ，５Ｈ），７.５２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ イオンスプレー）３２９.３（Ｍ＋１）；［α］D＝＋１７７.６（ＭeＯＨ）；キ
ラルＨＰＬＣでｅｅ９８％； 元素分析（Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ3）： 計算値：Ｃ，６２.１８；Ｈ，６.１４；Ｎ，１７.０６； 実測値：Ｃ，６２.２５；Ｈ，６.０８；Ｎ，１７.０９。
【１０３４】実施例３ ニトロイミダゾールＤ−異性体のキラル合成 製造例３Ａ
【化９７５】 Ｂoc−Ｄ−α−フェニルグリシン（２.０ｇ，９.１２mmol）を１５ｍLの無水 ＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。ＤＣＣ（１.９７ｇ，９.５８mmol）を加え、
次いで４−メチルピペリジン（１.０８ｍL，９.１２mmol）およびＨＯＢt（１. ２９ｇ，９.５８mmol）を加えた。３０分間撹拌した後、氷浴を外し、室温で一 晩撹拌を続けた。反応物を濾過し、濃縮した後、ＥtＯＡcで希釈し、１０％炭酸
水素ナトリウム水溶液（１ラ５０ｍL）、０.１ＮＨＣl（１ラ５０ｍL）で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮して粗製の黄色の油状物３.１ｇを得 た。油状物を３０:７０のＥtＯＡc：ヘキサンで溶出するラジアルクロマトグラ フィーにより精製した。適当な画分を濃縮して無色の泡状物２.２g（収率７３％
）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣl3，２５０ＭＨz，回転異性体存在）０.６ ０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈz，１.５Ｈ），０.７７（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈz，１.５Ｈ）， １.００−１.５０（ｍ，５Ｈ），１.２５（ｓ，９Ｈ），２.４５（ｍ，１Ｈ），
２.８０（ｍ，１Ｈ），３.６２（ｍ，１Ｈ），４.４３（ｍ，１Ｈ），５.４３（
ｍ，１Ｈ），６.０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ），７.１０−７.３０（ｍ，５Ｈ）
；ＭＳ（イオンスプレー）３３３.５（Ｍ＋１）； ［α］D＝−１１２.９（ＭeＯＨ）； 元素分析（Ｃ19Ｈ28Ｎ2Ｏ3）： 計算値：Ｃ，６８.６５；Ｈ，８.４９；Ｎ，８.４３； 実測値：Ｃ，６８.４１；Ｈ，８.１１；Ｎ，８.５３。
【１０３５】製造例３Ｂ
【化９７６】 塩化メチレン２ｍLに溶解し、トリフルオロ酢酸２ｍLを加えることにより、製
造例３Ａの化合物（１.０ｇ，３.０１mmol）からＢoc基を脱離した。１時間室温
にて撹拌したのち、反応物を減圧濃縮した（３ラＣＨ2ＣＨ2）。化合物を真空乾
燥し、ジトリフルオロ酢酸塩１.４ｇ（１００％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ，Ｃ
ＤＣl3，４００ＭＨz，室温で等強度の回転異性体が存在）０.０１（ｍ，０.５ Ｈ），０.７０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈz，１.５Ｈ），０.８３（ｍ，０.５Ｈ），０. ８８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈz，１.５Ｈ），１.００−１.６０（ｍ，４Ｈ），２.５５
（ｍ，１Ｈ），２.９０（ｍ，１Ｈ），３.５２（ｍ，１Ｈ），４.３５（ｍ，１ Ｈ），５.４２（ｍ，１Ｈ），７.３２−７.４３（ｍ，５Ｈ），８.１８（br s，
２Ｈ），９.３０（br s，２Ｈ）；ＭＳ（イオンスプレー）２３３.１（Ｍ＋１）
；［α］D＝−３８.１（ＭeＯＨ）。
【１０３６】製造例３Ｃ
【化９７７】 製造例３Ｂで得たアミン（１.４ｇ，３.０４mmol）をメタノール１０ｍLおよ び水１０ｍLに溶解し、０℃に冷却した。炭酸水素ナトリウム（０.５１ｇ，６. ０８mmol）を加え、１０分間撹拌した後、１,４−ジニトロイミダゾールを加え た。溶液はすぐに明黄色になり、３０分間撹拌した後氷浴を外し、室温で一晩撹
拌を続けた。生成物をＣＨ2ＣＨ2に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
濃縮して粗製の黄色の泡状物０.９３ｇを得た。純粋な試料（０.６０ｇ，６０％
）をＥtＯＡcからの結晶化によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣl3，４００ ＭＨz，回転異性体存在）０.０５（ｍ，０.５Ｈ），０.５９（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈz
，１.５Ｈ），０.７２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈz，１.５Ｈ），０.７９（ｍ，０.５Ｈ ），０.９３（ｍ，０.５Ｈ），１.１４（ｍ，０.５Ｈ），１.２３−１.５６（ｍ
，３Ｈ），２.４４（ｍ，１Ｈ），２.８２（ｍ，１Ｈ），３.３６（ｍ，１Ｈ） ，４.３７（ｍ，１Ｈ），５.８８（ｓ，０.５Ｈ），５.９０（ｓ，０.５Ｈ）， ７.０２（ｓ，１Ｈ），７.１０−７.３０（ｍ，５Ｈ），７.５２（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ（イオンスプレー）３２９.２（Ｍ＋１）；［α］D＝−１７５.７（ＭeＯＨ
）；キラルＨＰＬＣによるee９６％； 元素分析（Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ3）： 計算値：Ｃ，６２.１８；Ｈ，６.１４；Ｎ，１７.０６； 実測値：Ｃ，６２.９３；Ｈ，６.１４；Ｎ，１７.２１。
【１０３７】実施例４ ニトロイミダゾール（Ｄ−異性体）のキラル合成 製造例４Ａ
【化９７８】 Ｄ−（p−ヒドロキシフェニル）グリシンを、Salituro，JACS，760（1990）の
方法にしたがってＢoc保護した。
【１０３８】実施例４Ｂ
【化９７９】 ＤＭＦ１００ｍL中の製造例４Ａで得たフェノール化合物（３.０ｇ，１１.２m
mol）の０℃の溶液にＮaＨ１.０３ｇ（６０％分散，２５.８mmol）を加えた。次
いで、混合物を室温にて３０分間音波処理したのち、ヨウ化メチル（０.７７ｍL
，１２.３mmol）を加えた。さらに３０分間音波処理すると、反応物は均一に近 くなった。ヨウ化メチルをさらに０.２ｍL加え、反応物を室温にて一晩撹拌した
。反応物をＥtＯＡcおよび２、３滴の水で希釈した。反応物を分液漏斗に移し、
１０％炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで酸性化した。有機層を分離し、
硫酸ナトリウムで乾燥して３.４ｇの粗製の黄色の油状物を得た。この油状物を ８０／２０／５ ＣＨ2ＣＨ2／ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨで溶出するラジアルクロマト グラフィーにより精製した。適当な画分をＥtＯＡcに溶解し、１０％炭酸水素ナ
トリウム／ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して
所望のエーテル１.５ｇ（４８％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣl3，４００
ＭＨz，等強度の回転異性体が存在）１.２２（ｓ，４.５Ｈ），１.４０（ｓ，４
.５Ｈ），３.７７（ｓ，３Ｈ），５.０２（ｄ，Ｊ＝５Ｈz，０.５Ｈ），５.２２
（ｄ，Ｊ＝５Ｈz，０.５Ｈ），５.３９（ｄ，Ｊ＝５Ｈz，０.５Ｈ），６.８２（
ｍ，２Ｈ），７.２９（ｍ，２Ｈ），７.６２（ｍ，０.５Ｈ）；ＭＳ（イオンス プレー）２８０.２（Ｍ−１）；［α］D＝−１３４.１（ＭeＯＨ）； 元素分析（Ｃ14Ｈ19ＮＯ5）： 計算値：Ｃ，５９.７８；Ｈ，６.８１；Ｎ，４.９８； 実測値：Ｃ，６０.０７；Ｈ，７.０１；Ｎ，４.９９。
【１０３９】製造例４Ｃ
【化９８０】 無水ＤＭＦ８ｍL中の製造例４Ｂで得た酸（５４０ｍg，１.９２mmol）および ジメチルアミン塩酸塩（１５７ｍg，１.９２mmol）の０℃の溶液に、ジエチルシ
アノホスフェート（ＤＥＣＰ）（０.２９ｍL，１.９２mmol）およびトリエチル アミン（０.２７ｍL，１.９２mmol）を加えた。０℃で３０分後、さらに等量の ジメチルアミン塩酸塩、ＤＥＣＰ、およびトリエチルアミンを加えた。さらに３
０分後、ＴＬＣによれば反応は完結した。反応物をＥtＯＡcで希釈し、１:１の １０％炭酸水素ナトリウム:ブライン、１:１の１０％炭酸水素ナトリウム:ブラ イン、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して
０.９０ｇの明黄色の油状物を得た。この物質を１:１のＥtＯＡc：ヘキサンで溶
出するラジアルクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を真空乾燥して
白色の固形物０.５０ｇ（８５％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ，ＣＤＣl3，４００
ＭＨz）１.４０（ｓ，９Ｈ），２.８５（ｓ，３Ｈ），２.９５（ｓ，３Ｈ），３
.７９（ｓ，３Ｈ），５.５０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈz，１Ｈ），５.９６（ｄ，Ｊ＝１
０Ｈz，１Ｈ），６.８３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈz，２Ｈ），７.２９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈ
z，２Ｈ）；ＭＳ（イオンスプレー）３０９.３（Ｍ＋１）；［α］D＝−１６５.
５（ＭeＯＨ）。
【１０４０】製造例４Ｄ
【化９８１】 塩化メチレン２ｍLに溶解し、トリフルオロ酢酸２ｍLに加えることにより、製
造例４Ｃの化合物（４５０ｍg，１.４６mmol）からＢoc基を脱離した。９０分間
室温にて撹拌した後、ＴＬＣおよびＨＰＬＣによれば反応は完結し、減圧濃縮し
た（３ラＣＨ2ＣＨ2）。化合物を真空乾燥し、ジトリフルオロ酢酸塩６２０ｍg（
９７％）を得た。この物質はさらにキャラクタリゼーションすることなく使用し
た。
【１０４１】製造例４Ｆ
【化９８２】 製造例４Ｅで得たアミン（６３７ｍg，１.４６mmol）をメタノール１０ｍLお よび水１０ｍLに溶解し、０℃に冷却した。炭酸水素ナトリウム（２７０ｍg，３
.２１mmol）を加え、１０分間撹拌したのち、１，４−ジニトロイミダゾールを 加えた。溶液はすぐに明黄色になり、３０分間撹拌した後氷浴を外し、撹拌を６
時間続けた。生成物をＣＨ2ＣＨ2に抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製の黄色の油状物４５０ｍgを得た。この化合物 をＥtＯＡcで溶出するラジアルクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分
を乾燥して明黄色の固形物４１０ｍg（９２％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ，ＣＤ
Ｃl3，４００ＭＨz）２.８８（ｓ，３Ｈ），３.０１（ｓ，３Ｈ），３.８０（ｓ
，３Ｈ），６.０１（ｓ，１Ｈ），６.９４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈz，２Ｈ），７.２９
（ｄ，Ｊ＝１０Ｈz，２Ｈ），７.３７（ｓ，１Ｈ），７.６８（ｓ，１Ｈ）；Ｍ Ｓ（イオンスプレー）３０５.２（Ｍ＋１）；［α］D＝−２５８.２（ＭeＯＨ）
； 元素分析（Ｃ14Ｈ16Ｎ4Ｏ4）： 計算値：Ｃ，５５.２６；Ｈ，５.３０；Ｎ，１８.４１； 実測値：Ｃ，５５.２３；Ｈ，５.２７；Ｎ，１８.２３。
【１０４２】実施例５ ニトロイミダゾール−Ｄ−異性体のキラル合成の別法 製造例５Ａ
【化９８３】 Ｄ−フェニルグリシン（４００ｍg，２.５３mmol）をメタノール５ｍLおよび 水５ｍLに懸濁し、０℃に冷却した。炭酸水素ナトリウム（４００ｍg，５.０６m
mol）を加え、１０分間撹拌したのち、１，４−ジニトロイミダゾールを加えた 。溶液はすぐに明黄色になり、３０分間撹拌したのち氷浴を外し、室温で一晩撹
拌を続けた。反応物をＥtＯＡcで希釈し、０.２ＮＨＣlで酸性化した。有機の抽
出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮して明黄色
の固形物６２０ｍg（９９％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ，ＤＭＳＯ，４００ＭＨ
z）６.５０（ｓ，１Ｈ），７.４２（ｍ，３Ｈ），７.５２（ｍ，２Ｈ），７.９ ４（ｓ，１Ｈ），８.４０（s 、１Ｈ）；ＭＳ（イオンスプレー）２４８.４（Ｍ
＋１）；［α］D＝−１４６.２（ＭeＯＨ）； 元素分析（Ｃ11Ｈ9Ｎ3Ｏ4・０.３Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５２.３０；Ｈ，３.８３；Ｎ，１６.６３； 実測値：Ｃ，５２.１７；Ｈ，３.９５；Ｎ，１６.７９。
【１０４３】製造例５Ｂ
【化９８４】 製造例５Ａで得た酸（２１５ｍg，０.８７mmol）を無水ＴＨＦ１０ｍLに溶解 し、０℃に冷却した。４−メチルピペリジン（１０３μL，０.８７mmol）および
ジエチルシアノホスフェート（ＤＥＣＰ）（１３２μL，０.８７mmol）を加えた
。４５分後、さらに等量の４−メチルピペリジンおよびＤＥＣＰを加え、０℃に
てさらに４５分間撹拌を続けた。反応物を酢酸エチル（３００ｍL）で希釈し、 １０％ＮaＨSＯ4水溶液／ブライン、５％ＮaＨＣＯ3／ブライン、ブライン（各 １５０ｍL）で洗浄し、ＮaＳＯ4で乾燥した。ＥtＯＡcで溶出するラジアルクロ マトグラフィーにより精製し、所望の生成物２３６ｍg（８３％）を黄色の油状 物として得た。分析用試料をＥtＯＡcからの結晶化により得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ ｄ，ＤＭＳＯ，４００ＭＨz，回転異性体が存在）−０.０５（ｍ，０.５Ｈ）， ０.６８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈz，１.５Ｈ），０.８０（ｍ，０.５Ｈ），０.８３（ ｄ，Ｊ＝７.５Ｈz，１.５Ｈ），０.９７（ｍ，０.５Ｈ），１.１８（ｍ，０.５ Ｈ），１.４０−１.６０（ｍ，３Ｈ），２.６０（ｍ，１Ｈ），２.９８（ｍ，１
Ｈ），３.５９（ｍ，１Ｈ），４.３４（ｍ，１Ｈ），６.８５（ｓ，０.５Ｈ），
６.９２（ｓ，０.５Ｈ），７.３７−７.５０（ｍ，５Ｈ），７.７８（ｓ，１Ｈ ），８.１２（ｓ，０.５Ｈ），８.１５（ｓ，０.５Ｈ）；ＭＳ（イオンスプレー
）３２９.２（Ｍ＋１）；［α］D＝−２０４.７（ＭeＯＨ）； 元素分析（Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ3）： 計算値：Ｃ，６２.１８；Ｈ，６.１４；Ｎ，１７.０６； 実測値：Ｃ，６２.４７；Ｈ，６.２１；Ｎ，１７.０７。
【１０４４】実施例パート７ 融点をThomas−Ｈooverキャピラリー融点装置で測定し、補正は行わなかった 。核磁気共鳴実験は Ｂruker ARX 500 分光計で行った。Ｍerckシリカゲル ６０
Ｆ２５４プレート（０.２５ｍｍ）を薄層クロマトグラフィーに使用した。Ｍerc
kシリカゲル６０ ２３０〜４００メッシュをフラッシュクロマトグラフィーに使
用した。Biotage KP−SIL，60AカートリッジをBiotage Flash 40精製に使用した
。ＨＰＬＣ条件：溶離液：０.１％トリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリル（ ２ｍL／分）。カラム：Zorbax RX−C８。検出：２３０ｎｍ。
【１０４５】製造例１ ２−（２−ナフチル）酢酸エチル
【化９８５】 無水塩化水素酸の一定した気流を、エタノール（１７６０ｍL）に溶解した２ −ナフチル酢酸（２５１.３８ｇ，１.３５mol）の溶液に水面下ヘ１０分間吹き こんだ。得られた溶液を、ｈｐｌｃによる測定により反応が完結するまで（２時
間）室温で撹拌した。 反応混合物を濃縮乾燥した。得られた油状物を酢酸エチ ル（２００ｍL）に溶解し、シリカゲル（３００ｇ）で濾過し、生成物を酢酸エ チル（１４００ｍL）で溶出した。濾液を濃縮して２−（２−ナフチル）酢酸エ チル２８６.３３ｇ（９９％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＦＩＡ）m／z
２１５.３［（Ｍ＋Ｈ）+］。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１.１５−１.２ ４（ｔ，３Ｈ），３.８１−３.８６（ｄ，２Ｈ），４.０７−４.１５（ｑ，２Ｈ
），７.４１−７.５５（ｍ，３Ｈ），７.８０−７.９２（ｍ，４Ｈ）。
【１０４６】製造例２ ２−ブロモ−２−（２−ナフチル）酢酸エチル
【化９８６】 ２−（２−ナフチル）酢酸エチル（１.０７ｇ，５.０mmol）、Ｎ−ブロモサク
シンイミド（０.８９ｇ，５.０mmol）、ベンゾイルペルオキシド（０.０５ｇ） 、および四塩化炭素（５０ｍL）からなる溶液を、ｈｐｌｃによる測定により反 応が完結するまで（３時間）還流温度に加熱した。反応物を室温に冷却し、水（
２ラ２５ｍL）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過した。濾液を濃縮
乾燥した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（４９:１）で溶出するBiotage Fla
sh ４０Ｍ システムを用いて精製し、２−ブロモ−２−（２−ナフチル）酢酸エ
チル１.２０ｇ（８２％）を得た。融点８０〜８２℃。ＭＳ（ＦＩＡ）m／z ２９
３.０［（Ｍ＋Ｈ）+］。 元素分析（Ｃ14Ｈ13Ｏ2Ｂr）： 計算値：Ｃ，５７.３６；Ｈ：４.４７； 実測値：Ｃ，５７.６２；Ｈ：４.５４。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ １.２７−１.３３（ｔ，３Ｈ），４.１８−４.３ ６（ｍ，２Ｈ），５.５６（ｓ，１Ｈ），７.５２−７.５５（ｍ，２Ｈ），７.７
１−７.７６（ｍ，１Ｈ），７.８２−７.９２（ｍ，３Ｈ），７.９７（ｓ，１Ｈ
）。
【１０４７】製造例３ ２−（２−ナフチル）−２−（４−ニトロイミダゾリル）酢酸エチル
【化９８７】 ２−ブロモ−２−（２−ナフチル）酢酸エチル（３８４.０４ｇ，１.３１mol ）、４−ニトロイミダゾール（１４８.１３ｇ，１.３１mol）、炭酸カリウム（ ３６２.１１ｇ，２.６２mol）、およびジメチルホルムアミド（２５００ｍL）か
らなる黄色のスラリーを、ｈｐｌｃによる測定により反応が完結するまで（１６
時間）室温で撹拌した。反応混合物を水（２０００ｍL）で希釈し、酢酸エチル で抽出した（４ラ５００ｍL）。 有機の抽出物を集め、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液（２ラ５００ｍL）、１０％クエン酸溶液（２ラ５００ｍL）、飽和塩化ナトリ ウム溶液（２ラ５００ｍL）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、留去した
。粗製物の一部（５０ｇ）を、ジクロロメタン：ヘプタン（１６:３）グラジェ ント〜ジクロロメタン：ヘプタン：メタノール（１６:３:０.２）で溶出するシ リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（２−ナフチル）−２−
（４−ニトロイミダゾリル）酢酸エチル３０.９９ｇ（hplcによる純度９０％） を得た。さらに、生成物の試料１ｇをジクロロメタン：ヘプタン：メタノール（
１６.９:３:０.１）で溶出するBiotage Flash ４０Ｓシステムを用いて精製し、
２−（２−ナフチル）−２−（４−ニトロイミダゾリル）酢酸エチル０.９０ｇ （４６％）を黄褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＦＩＡ）m／z ３２６.４［（Ｍ
＋Ｈ）+］。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ １.２５−１.３１（ｔ，３Ｈ），４. ２８−４.３９（ｍ，２Ｈ），６.１６（ｓ，１Ｈ），７.３６−７.４４（dd，１
Ｈ），７.５４−７.６２（ｍ，３Ｈ），７.８４−７.９０（ｍ，３Ｈ），７.９ ０−７.９５（ｍ，２Ｈ）。
【１０４８】製造例３ ２−［４−（（２Ｒ）−２−｛２−［（tert−ブトキシ）カルボニルアミノ］−
２−メチルプロパノイルアミノ｝−３−インドール−３−イルプロパノイルアミ
ノ）イミダゾリル］−２−（２−ナフチル）酢酸エチル
【化９８８】 ２−（２−ナフチル）−２−（４−ニトロイミダゾリル）酢酸エチル（２.０ ４ｇ，６.２７mmol）、テトラヒドロフラン（２０ｍL）、および１０％パラジウ
ム炭素（２.０４ｇ）の混合物を、常温常圧にて、ｈｐｌｃによる測定により反 応が完結するまで（２０時間）水素化した。触媒を濾過により除き、テトラヒド
ロフラン（１０ｍL）でリンスした。濾液を１−［３−（ジメチルアミノ）プロ ピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１.２０ｇ，６.２７mmol）、テトラヒ
ドロフラン（１０ｍL）、および（２Ｒ）−２−｛２−［（terｔ−ブトキシ）カ
ルボニルアミノ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝−３−インドール−３−イ
ルプロパン酸（２.４４ｇ，６.２７mmol）からなるスラリーに加え、１６時間室
温で撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍL）と酢酸エチル（３ラ５０ｍL）の間
に分配した。有機の抽出物を集め、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウムを用いて乾燥し、留去した。得られた粗製の油状物を、ヘキサン：酢酸エ
チル：メタノール（１０:１０:１）を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、２−［４−（（２Ｒ）−２−｛２−［（terｔ− ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝−３−インド
ール−３−イルプロパノイルアミノ）イミダゾリル］−２−（２−ナフチル）酢
酸エチル１.７２ｇ（４１％）を得た。０.２ｇの試料を調製用逆相ｈｐｌｃを用
いてさらに精製し、２−［４−（（２Ｒ）−２−｛２−［（terｔ−ブトキシ） カルボニルアミノ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝−３−インドール−３−
イルプロパノイルアミノ）イミダゾリル］−２−（２−ナフチル）酢酸エチル０
.１６ｇを分析実験用として得た。ＭＳ（ＦＩＡ）m／z ６６７.４［（Ｍ＋Ｈ）+ ］。厳密な質量（計算値）：Ｃ37Ｈ43Ｎ6Ｏ6［（Ｍ＋Ｈ）+］＝６６７.３２４４
。質量分析法による厳密な質量（実測値）：Ｃ37Ｈ43Ｎ6Ｏ6［（Ｍ＋Ｈ）+］＝ ６６７.３２５４。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：１.２５−１.４２（ｍ，１９Ｈ） ，３.２４−３.３３（ｍ，２Ｈ），４.２８−４.３３（ｍ，２Ｈ），４.９８− ５.０１（ｍ，１Ｈ），５.９４（ｓ，１Ｈ），６.８５−７.０１（ｍ，３Ｈ），
７.１８−７.２１（ｍ，２Ｈ），７.３５−７.３９（ｍ，２Ｈ），７.４９−７.
５８（ｍ，４Ｈ），７.７８−７.８４（ｍ，４Ｈ），８.６９（ｓ，１Ｈ），１ ０.６５（ｓ，broad，１Ｈ）。
【１０４９】製造例４ ２−［４−（（２Ｒ）−２−｛２−［（tert−ブトキシ）カルボニルアミノ］−
２−メチルプロパノイルアミノ｝−３−インドール−３−イルプロパノイルアミ
ノ）イミダゾリル］−２−フェニル酢酸エチル
【化９８９】 この化合物は、２−（４−ニトロイミダゾリル）−２−フェニル酢酸を還元し
、次いで（２Ｒ）−２−｛２−［（terｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２ −メチルプロパノイルアミノ｝−３−インドール−３−イルプロパン酸と反応さ
せ、黄色の泡状物として得た（ジクロロメタン：メタノール（１９:１）を溶離 液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製後の収率７３％）。Ｍ
Ｓ（ＦＩＡ）m／z ６１７.５［（Ｍ＋Ｈ）+］。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ １
.１９−１.３２（ｍ，１８Ｈ），３.１０−３.１２（ｍ，１Ｈ），３.１６−３.
１７（ｍ，１Ｈ），３.３２（ｓ，１Ｈ），４.２２−４.２７（ｍ，２Ｈ），４.
６９（ｓ，broad，１Ｈ），６.４４（ｓ，１Ｈ），６.８５−６.９１（ｍ，２Ｈ
），７.００（ｔ，１Ｈ），７.０７−７.０８（ｍ，１Ｈ），７.３８−７.４０ （ｍ，１Ｈ），７.４２−７.４５（ｍ，６Ｈ），７.５５−７.５６（ｍ，２Ｈ）
，１０.１６（ｓ，broad，１Ｈ），１０.７５（ｓ，１Ｈ）。
【１０５０】製造例５ ２−［４−（（２Ｒ）−２−｛２−［（tert−ブトキシ）カルボニルアミノ］−
２−メチルプロパノイルアミノ｝−３−シクロヘキシルプロパノイルアミノ）イ
ミダゾリル］−２−フェニル酢酸エチル
【化９９０】 この化合物は、２−（４−ニトロイミダゾリル）−２−フェニル酢酸エチルを
還元し、次いで（２Ｒ）−２−｛２−［（terｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝−３−シクロヘキシルプロパン酸と反応さ
せ、黄色の泡状物として得た（ジクロロメタン：メタノール（２９：１）を溶離
液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製後の収率４５％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ ０.７７−０.９９（ｍ，４Ｈ），１.００−１.２１
（ｍ，５Ｈ），１.２２−１.２７（ｍ，７Ｈ），１.３３−１.４５（ｍ，８Ｈ）
，１.４８−１.７４（ｍ，６Ｈ），４.１９−４.３０（ｍ，２Ｈ），４.７０− ４.７５（ｍ，１Ｈ），５.１０（ｓ，broad，１Ｈ），５.８４−５.８６（ｔ， １Ｈ），６.９２（ｓ，broad，１Ｈ），７.２５−７.４１（ｍ，７Ｈ），７.５ １（ｍ，１Ｈ），１０.５（ｓ，broad，１Ｈ）。
【１０５１】製造例６ ２−［４−（（２Ｒ）−２−｛２−［（tert−ブトキシ）カルボニルアミノ］−
２−メチルプロパノイルアミノ｝ペンタノイルアミノ）イミダゾリル］−２−フ
ェニル酢酸エチル
【化９９１】 この化合物は、２−（４−ニトロイミダゾリル）−２−フェニル酢酸エチルを
還元し、次いで（２Ｒ）−２−｛２−［（terｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝ペンタン酸と反応させ、黄色の泡状物とし
て得た（調製用逆相ｈｐｌｃを用いた精製後の収率６１％）。ＭＳ（ＦＤ＋）m ／z ５２９（Ｍ+）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ ０.８２−０.８４（ｍ，３Ｈ
），１.２５−１.４６（ｍ，２０Ｈ），１.６０−１.７５（ｍ，１Ｈ），１.７ ７−１.８３（ｍ，１Ｈ），４.２４−４.３２（ｍ，２Ｈ），４.７６−４.７８ （ｍ，１Ｈ），５.２５（ｓ，broad，１Ｈ），５.９３−５.９６（ｍ，１Ｈ），
７.１５−７.３０（ｍ，１Ｈ），７.３６−７.３９（ｍ，５Ｈ），７.４８−７.
４９（ｍ，１Ｈ），７.６１−７.６４（ｄ，１Ｈ），１１.１０−１１.２０（ｍ
，１Ｈ）。
【１０５２】製造例７ ２−［４−（（２Ｒ）−２−｛２−［（tert−ブトキシ）カルボニルアミノ］−
２−メチルプロパノイルアミノ｝ヘキサノイルアミノ）イミダゾリル］−２−フ
ェニル酢酸エチル
【化９９２】 この化合物は、２−（４−ニトロイミダゾリル）−２−フェニル酢酸エチルを
還元し、次いで（２Ｒ）−２−｛２−［（terｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝ヘキサン酸と反応させて、黄色の泡状物と
して得た（ジクロロメタン：メタノール（１９:１）を溶離液として用いるフラ ッシュクロマトグラフィーによる精製後の収率７４％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3 ）：δ ０.８７−０.８８（ｄ，３Ｈ），１.２８−１.３２（ｍ，７Ｈ），１.４
４−１.４６（ｍ，８Ｈ），１.５１（ｓ，６Ｈ），１.６６−１.６８（ｍ，３Ｈ
），１.９５（ｓ，broad，１Ｈ），４.２８−４.３４（ｍ，２Ｈ），４.６０− ４.６２（ｍ，１Ｈ），５.０５（ｓ，broad，１Ｈ），５.８５（ｓ，１Ｈ），６
.９０−７.００（ｍ，１Ｈ），７.３６−７.４６（ｍ，６Ｈ），９.６５（ｓ，b
road，１Ｈ）。
【１０５３】製造例８ ２−［４−（（２Ｒ）−２−｛２−［（tert−ブトキシ）カルボニルアミノ］−
２−メチルプロパノイルアミノ｝−３−（３−チエニル）プロパノイルアミノ）
イミダゾリル］−２−フェニル酢酸エチル
【化９９３】 この化合物は、２−（４−ニトロイミダゾリル）−２−フェニル酢酸エチルを
還元し、次いで（２Ｒ）−２−｛２−［（terｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝−３−（３−チエニル）プロパン酸と反応
させ、黄色の泡状物として得た（調製用逆相ｈｐｌｃを用いた精製後の収率５３
％）。ＭＳ（ＦＤ＋）m／z ５８３（Ｍ+）。 元素分析（Ｃ29Ｈ37Ｎ5Ｏ6・１／２Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５８.７７；Ｈ：６.４６；Ｎ：１１.８２； 実測値：Ｃ，５８.８３；Ｈ：６.０３；Ｎ：１１.８３。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ １.２０−１.２３（ｍ，３Ｈ），１.３３（ｓ，９
Ｈ），１.４０（ｓ，６Ｈ），３.２９−３.３０（ｄ，２Ｈ），４.１８−４.２ ７（ｍ，２Ｈ），５.０４（ｓ，broad，１Ｈ），５.４０（ｓ，broad，１Ｈ），
５.９４（ｓ，broad，１Ｈ），６.７２−６.７６（ｍ，２Ｈ），６.９６−６.９
８（ｔ，１Ｈ），７.３４（ｓ，５Ｈ），７.４８（ｓ，２Ｈ），７.５４−７.６
２（ｍ，１Ｈ），１１.３８（ｍ，１Ｈ）。
【１０５４】製造例９ ２−［４−（（２Ｒ）−３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−２−｛２−［
（terｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝プ ロパノイルアミノ）イミダゾリル］−２−フェニル酢酸エチル
【化９９４】 この化合物は、２−（４−ニトロイミダゾリル）−２−フェニル酢酸エチルを
還元し、次いで（２Ｒ）−３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−２−｛２−
［（terｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝ プロパン酸と反応させ、黄色の泡状物として得た（収率８２％）。1Ｈ ＮＭＲ（
ＣＤＣl3）：δ １.２６−１.４６（ｍ，１８Ｈ），３.３４−３.３５（ｍ，１ Ｈ），３.５５−３.５６（ｍ，１Ｈ），４.２６−４.３３（ｍ，２Ｈ），５.１ ５（ｓ，broad，２Ｈ），５.８２−５.８４（ｔ，１Ｈ），７.２０−７.４７（ ｍ，１０Ｈ），７.６０−７.６５（ｍ ０.５Ｈ），７.７２−７.７３（ｍ，１Ｈ
），８.１１−８.１２（ｍ，０.５Ｈ），１１.１０（ｍ，broad，１Ｈ）。13Ｃ
nmr（ＣＤＣl3）：δ １４.４６，１４.６０，１９.３４，２１.４２，２５.６ ９，２８.６２，３６.６４，５３.２９，５４.３９，５７.０１，６０.７７，６
２.６７，６４.０５，１０８.００，１２２.２６，１２４.２３，１２４.３４，
１２４.５１，１２５.５８，１２５.６０，１２５.８７，１２６.３７，１２７.
９２，１２８.１８，１２８.２４，１２８.２８，１２８.３５，１２８.９４， １２９.５８，１２９.６４，１２９.６８，１３４.１１，１３４.５３，１３７.
６１，１４０.５５，１６８.８１，１６８.８６，１７１.５１，１７４.８１。
【１０５５】製造例１０ ２−［４−（（２Ｒ）−２−｛２−［（tert−ブトキシ）カルボニルアミノ］−
２−メチルプロパノイルアミノ｝−３−インドール−３−イルプロパノイルアミ
ノ）イミダゾリル］−２−（２−ナフチル）酢酸
【化９９５】 ２−［４−（（２Ｒ）−２−｛２−［（terｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝−３−インドール−３−イルプロパノイル
アミノ）イミダゾリル］−２−（２−ナフチル）酢酸エチル（１.５２ｇ，２.２
８mmol）、水酸化リチウム（０.１１ｇ，４.５６mmol）、ジオキサン（１０ｍL ）、および水（１０ｍL）からなる溶液を、ｈｐｌｃによる測定により反応が完 結するまで（３０分間）室温で撹拌した。反応混合物を濃縮乾燥し、残留物を水
（２０ｍL）に溶解した。水溶液の pＨを１０％炭酸水素ナトリウム溶液を用い て３に調整し、酢酸エチルで抽出した（３ラ２５ｍL）。有機層を集め、硫酸ナト
リウムを用いて乾燥し、濾過し、濃縮して２−［４−（（２Ｒ）−２−｛２−［
（terｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝− ３−インドール−３−イルプロパノイルアミノ）イミダゾリル］−２−（２−ナ
フチル）酢酸１.３４ｇ（９２％）を得た。
【１０５６】製造例１１ ２−［４−（（２Ｒ）−２−｛２−［（tert−ブトキシ）カルボニルアミノ］−
２−メチルプロパノイルアミノ｝−３−シクロヘキシルプロパノイルアミノ）イ
ミダゾリル］−２−フェニル酢酸
【化９９６】 この化合物は、２−［４−（（２Ｒ）−２−｛２−［（terｔ−ブトキシ）カ ルボニルアミノ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝−３−シクロヘキシルプロ
パノイルアミノ）イミダゾリル］−２−フェニル酢酸エチルの加水分解により白
色の粉末として得た（収率６９％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ０.６ ４−０.９２（ｍ，３Ｈ），０.９３−１.１５（ｍ，３Ｈ），１.１６−１.４１ （ｍ，７Ｈ），１.４２−１.７３（ｍ，４Ｈ），４.３６（ｓ，broad，１Ｈ），
６.０８（ｓ，１Ｈ），６.９８（ｓ，１Ｈ），７.１５（ｓ，１Ｈ），７.３１（
ｓ，５Ｈ），７.４９（ｓ，２Ｈ），１０.０（ｄ，broad，１Ｈ）。
【１０５７】製造例１２ ２−［４−（（２Ｒ）−２−｛２−［（terｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］ −２−メチルプロパノイルアミノ｝−３−（２−ナフチル）プロパノイルアミノ
）イミダゾリル］−２−フェニル酢酸
【化９９７】 この化合物は、２−（４−ニトロイミダゾリル）−２−フェニル酢酸エチルを
還元し、次いで（２Ｒ）−２−｛２−［（terｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝−３−（２−ナフチル）プロパン酸と反応
させた後、加水分解し、白色の固形物として得た（収率７６％）。1Ｈ ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １.０２−１.１３（ｔ，７Ｈ），１.２７（ｓ，８Ｈ）， ３.２４（ｍ，３Ｈ），３.５０（ｍ，１Ｈ），４.５８−４.７８（ｍ，１Ｈ），
６.２４（ｓ，１Ｈ），７.００（ｓ，broad，１Ｈ），７.１３−７.５６（ｍ， ９Ｈ），７.７３（ｄ，１.５Ｈ），７.８４（ｄ，１.５Ｈ），８.１６（ｍ，１ Ｈ），９.９８（ｓ，broad，０.５Ｈ），１０.１１（ｓ，broad，０.５Ｈ），１
３.５１（ｓ，broad，１Ｈ）。
【１０５８】製造例１３ Ｎ−［（１Ｒ）−２−インドール−３−イル−１−（Ｎ−｛１−［２−（４−メ
チルピペリジニル）−１−（２−ナフチル）−２−オキソエチル］イミダゾール
−４−イル｝カルバモイル）エチル］−２−［（terｔ−ブトキシ）カルボニル アミノ］−２−メチルプロパンアミド
【化９９８】 ２−［４−（（２Ｒ）−２−｛２−［（terｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝−３−インドール−３−イル プロパノイ ルアミノ）イミダゾリル］−２−（２−ナフチル）酢酸（０.５５ｇ，０.８６１
mmol）、４−メチルピペリジン（０.０８５ｇ，０.８６１mmol）、１,３−ジシ クロヘキシルカルボジイミド（０.１９５ｇ，０.９４７mmol）、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物（０.１１６ｇ，０.８６１mmol）およびジメチルホル
ムアミド（５ｍL）からなる溶液をｈｐｌｃによる測定により反応が完結するま で（７時間）室温で撹拌した。反応混合物を水（４０ｍL）で希釈し、酢酸エチ ルで抽出した（４ラ２５ｍL）。有機の抽出物を集め、飽和塩化ナトリウム溶液（
２ラ３５ｍL）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮して油状物を得た
。粗製物を調製用逆相ｈｐｌｃを用いて精製し、Ｎ−［（１Ｒ）−２−インドー
ル−３−イル−１−（Ｎ−｛１−［２−（４−メチルピペリジル）−１−（２−
ナフチル）−２−オキソエチル］イミダゾール−４−イル｝カルバモイル）エチ
ル］−２−［（terｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−メチルプロパンア ミド０.３２ｇ（５２％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：０.７６−０.７７ （ｄ，２Ｈ），０.９１−０.９５（ｍ，２Ｈ），１.２３−１.３６（ｍ，１８Ｈ
），１.５４（ｍ，１Ｈ），１.６７（ｍ，１Ｈ），２.７０−２.７２（ｍ，２Ｈ
），３.２５−３.２９（ｍ，２Ｈ），３.６８（ｍ，１Ｈ），４.５５−４.７０ （ｍ，１Ｈ），４.９８（ｍ，１Ｈ），６.２４（ｍ，１Ｈ），６.８１−６.８３
（ｄ，１Ｈ），６.９２（ｍ，１Ｈ），７.００−７.０１（ｍ，１Ｈ），７.１８
−７.２８（ｍ，３Ｈ），７.３７−７.５５（ｍ，５Ｈ），７.７６−７.８３（ ｍ，４Ｈ），８.８０（ｓ，broad，１Ｈ），１０.３８（ｓ，broad，１Ｈ）。13 Ｃ nmr（ＣＤＣl3）：δ １４.６０，１９.３２，１９.４７，２１.４１，２１.
８３，２１.９０，２５.３９，２５.５５，２６.０４，２８.５６，２８.６３，
２８.８４，３１.０５，３１.１６，３１.２１，３３.９８，３４.０８，３４. ２９，３４.６９，４３.４２，４６.２８，４６.５２，４９.３８，５４.５５，
５６.９９，６０.７７，６２.３１，６９.９７，７１.０２，１０８.８０，１１
０.２４，１１１.７９，１１９.０２，１１９.３６，１２１.８６，１２４.１０
，１２５.９９，１２７.１２，１２７.３６，１２７.９７，１２８.０８，１２ ８.１０，１２８.１６，１２８.３３，１２８.６３，１２８.７１，１２９.７７
，１３２.２６，１３３.６３，１３３.７５，１３４.０２，１３６.５８，１３ ７.２９，１５５.１６，１５７.６５，１６６.０７，１６６.１８，１６６.２２
，１６６.３４，１６９.４０，１７１.５２，１７５.１２。
【１０５９】製造例１４ Ｎ−［（１Ｒ）−２−インドール−３−イル−１−（Ｎ−｛１−［２−（４−メ
チルピペリジル）−２−オキソ−１−フェニルエチル］イミダゾール−４−イル
｝カルバモイル）エチル］−２−［（terｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］− ２−メチルプロパンアミド
【化９９９】 この化合物は、２−［４−（（２Ｒ）−２−｛２−［（terｔ−ブトキシ）カ ルボニルアミノ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝−３−インドール−３−イ
ルプロパノイルアミノ）イミダゾリル］−２−フェニル酢酸エチルの加水分解お
よびそれに続く４−メチルピペリジンとの反応により得た（ジクロロメタン：メ
タノール（２４:１）を溶離液として用いるBiotage Flash ４０Ｍ 精製後の収率
８４％）。ＭＳ（ＦＩＡ）m／z ６７０.５［（Ｍ＋Ｈ）+］。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ Ｃl3）：δ ０.７４−０.７５（ｄ，２Ｈ），０.８９−０.９０（ｄ，２Ｈ）， １.１７−１.３２（ｍ，１８Ｈ），１.５３−１.６３（ｍ，３Ｈ），２.６６− ２.７０（ｍ，１Ｈ），３.０５（ｔ，１Ｈ），３.１５−３.２０（ｍ，１Ｈ），
３.６９−３.８３（ｍ，１Ｈ），４.３６−４.４９（ｍ，１Ｈ），４.６７（ｓ ，broad，１Ｈ），６.９０−６.９３（ｍ，２Ｈ），７.０１−７.０４（ｍ，２ Ｈ），７.１１（ｓ，１Ｈ），７.２６−７.３２（ｍ，２Ｈ），７.４０−７.５ ４（ｍ，５Ｈ），７.６７（ｓ，broad，１Ｈ），８.１６（ｍ，broad，１Ｈ），
１０.４９（ｓ，broad，１Ｈ），１０.８４（ｓ，１Ｈ）。
【１０６０】製造例１５ Ｎ−（（１Ｒ）−２−インドール−３−イル−１−｛Ｎ−［１−（２−オキソ−
１−フェニル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール−４−イル］カルバモイ
ル｝エチル）−２−［（terｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−メチルプ ロパンアミド
【化１０００】 この化合物は、２−［４−（（２Ｒ）−２−｛２−［（terｔ−ブトキシ）カ ルボニルアミノ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝−３−インドール−３−イ
ルプロパノイルアミノ）イミダゾリル］−２−フェニル酢酸エチルの加水分解お
よびそれに続くピロリジンとの反応により得た（ジクロロメタン：メタノール（
１９:１）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製後の 収率８０％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ １.１０−１.４０（ｍ，１５Ｈ） ，１.６７−１.９２（ｍ，３Ｈ），２.９２−３.６０（ｍ，５Ｈ），４.９０（ ｓ，broad，１Ｈ），５.３３（ｓ，broad，１Ｈ），５.８５（ｄ，１Ｈ），６. ８０−７.０５（ｍ，３Ｈ），７.１３−７.３９（ｍ，１０Ｈ），７.４４−７. ８０（ｍ，２Ｈ），８.９６（ｓ，broad，１Ｈ），１０.２０（ｓ，broad，１Ｈ
）。 13Ｃ nmr（ＣＤＣl3）：δ １４.２５，２１.１１，２４.０２，２５.６３
，２６.０８，２８.２４，３３.８７，４６.３９，４６.６４，５４.２８，５６
.６７，６０.４６，６３.０７，６３.０９，１０８.３３，１０９.７３，１１０
.６９，１１１.４７，１１８.３６，１１８.５６，１１９.０５，１２１.５７，
１２３.７７，１２５.０１，１２６.４２，１２７.６０，１２８.５１，１２９.
３８，１３３.１４，１３３.８５，１３６.２３，１３６.４５，１３６.４９， １６５.７９，１６５.８５，１６９.１７，１７４.８７。
【１０６１】製造例１６ Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシル−１−｛Ｎ−［１−（２−オキソ−１−フ
ェニル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール−４−イル］カルバモイル｝エ
チル）−２−［（terｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−メチルプロパン アミド
【化１００１】 この化合物は、２−［４−（（２Ｒ）−２−｛２−［（terｔ−ブトキシ）カ ルボニルアミノ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝−３−シクロヘキシルプロ
パノイルアミノ）イミダゾリル］−２−フェニル酢酸とピロリジンの反応から得
た（ジクロロメタン：メタノール（１９:１）を溶離液として用いるフラッシュ クロマトグラフィーによる精製後の収率９９％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ
０.７１−１.００（ｍ，２Ｈ），１.００−１.１６（ｍ，２Ｈ），１.１７−２
.１８（ｍ，２８Ｈ），３.０７−３.２０（ｓ，broad，１Ｈ），３.３８−３.６
４（ｍ，３Ｈ），４.６２−４.７７（ｍ，１Ｈ），５.９１（ｔ，１Ｈ），７.３
８（ｍ，７Ｈ），９.９３（ｓ，broad，１Ｈ），１０.６０（ｓ，broad，１Ｈ）
。
【１０６２】製造例１７ １−｛２−［４−（（２Ｒ）−２−｛２−［（tert−ブトキシ）カルボニルアミ
ノ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝−３−シクロヘキシルプロパノイルアミ
ノ）イミダゾリル］−２−フェニルアセチル｝（２Ｓ）ピロリジン−２−カルボ
ン酸メチル
【化１００２】 この化合物は、２−［４−（（２Ｒ）−２−｛２−［（terｔ−ブトキシ）カ ルボニルアミノ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝−３−シクロヘキシルプロ
パノイルアミノ）イミダゾリル］−２−フェニル酢酸とＬ−プロリンメチルエス
テルの反応から得た（ジクロロメタン：メタノール（１９:１）を溶離液として 用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製後の収率８８％）。1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣl3）：δ ０.７５−０.９８（ｍ，４Ｈ），０.９８−１.２１（ｍ，４ Ｈ），１.２１−１.５０（ｍ，１２Ｈ），１.５０−１.８０（ｍ，５Ｈ），１. ８０−２.０７（ｍ，３Ｈ），２.０７−２.２８（ｍ，１Ｈ），３.１９−３.３ ６（ｍ，１Ｈ），３.３７−３.７２（ｍ，２Ｈ），３.７２（ｓ，３Ｈ），４.０
３−４.６１（ｍ，１Ｈ），４.６１−４.７５（ｍ，１Ｈ），５.１１（ｓ，broa
d，１Ｈ），５.９２−６.００（ｍ，１Ｈ），７.００（ｓ，broad，１Ｈ），７.
２１−７.４９（ｍ，７Ｈ），８.００（ｓ，１Ｈ），９.６０（ｓ，broad，１Ｈ
）。
【１０６３】製造例１８ （２Ｒ）−２−｛２−［（terｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−メチル プロパノイル アミノ｝−Ｎ−［１−（２−オキソ−１−フェニル−２−ピロリ ジニルエチル）イミダゾール−４−イル］ペンタンアミド
【化１００３】 この化合物は、２−［４−（（２Ｒ）−２−｛２−［（terｔ−ブトキシ）カ ルボニルアミノ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝ペンタノイルアミノ）イミ
ダゾリル］−２−フェニル酢酸エチルの加水分解とそれに続くピロリジンとの反
応から得た（調製用逆相ｈｐｌｃによる精製後の収率８７％）。1Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣl3）：δ ０.７２−０.７５（ｍ，３Ｈ），１.１８−１.４１（ｍ，１７Ｈ ），１.７５−１.７９（ｍ，４Ｈ），１.８０−１.９２（ｍ，１Ｈ），３.００ （ｓ，broad，１Ｈ），３.０９−３.１１（ｍ，１Ｈ），３.４４−３.５２（ｍ ，３Ｈ），４.７４（ｍ，１Ｈ），５.４５（ｓ，broad，１Ｈ），６.０９−６. １０（ｄ，１Ｈ），７.２８−７.５２（ｍ，８Ｈ），１０.９８−１１.０７（ｍ
，１Ｈ）。 13Ｃ nmr（ＣＤＣl3）：δ １４.１４，１４.５４，１８.９５，２ １.３６，２４.３５，２４.８８，２６.４３，２６.４９，２６.５４，２８.６ ５，３５.６２，３５.６８，４６.７２，４６.８６，５３.５５，５６.８５，６
０.７０，６３.３１，１０８.４６，１２８.８６，１２９.４６，１２９.５９，
１３３.７０，１３４.６９，１３４.７４，１３７.３１，１６６.２０，１６６.
２６，１７０.０６，１７１.４６，１７５.０２。
【１０６４】製造例１９ （２Ｒ）−２−｛２−［（tert−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−メチルプ
ロパノイル アミノ｝−Ｎ−｛１−［２−（４−メチルピペリジル）−２−オキ ソ−１−フェニルエチル］イミダゾール−４−イル｝ペンタンアミド
【化１００４】 この化合物は２−［４−（（２Ｒ）−２−｛２−［（terｔ−ブトキシ）カル ボニルアミノ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝ペンタノイルアミノ）イミダ
ゾリル］−２−フェニル酢酸エチルの加水分解およびそれに続く４−メチルピペ
リジンとの反応により得た（調製用逆相ｈｐｌｃによる精製後の収率７２％）。 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ ０.３０−０.４０（ｍ，０.５Ｈ），０.７７−０.
８０（ｍ，４Ｈ），０.９１−０.９２（ｄ，１Ｈ），１.０５−１.２０（ｍ，０
.５Ｈ），１.２３−１.５６（ｍ，２３Ｈ），１.６２−１.６７（ｍ，１Ｈ）， １.７６（ｓ，broad，１Ｈ），２.５９−２.７２（ｍ，１.５Ｈ），３.００（ｔ
，０.５Ｈ），３.７１（ｍ，１Ｈ），４.５３−４.６１（dd，１Ｈ），４.７３ （ｓ，broad，１Ｈ），５.４０（ｓ，broad，１Ｈ），６.２６−６.３２（ｍ， １Ｈ），７.２９−７.４５（ｍ，７Ｈ），１０.８９−１０.９３（ｍ，１Ｈ）。
13Ｃ nmr（ＣＤＣl3）：δ １４.１５，１４.１６，１４.５６，１８.９７，２
１.８２，２１.９３，２４.９０，２５.３９，２６.０１，２６.５０，２６.５ ５，２８.６９，３１.１２，３１.２０，３３.９３，３４.２５，３４.７０，３
５.５３，３５.６４，４３.３５，４６.３１，４６.４２，５３.６３，５３.８ ５，５６.９０，６０.７４，６２.２３，６２.３２，１０８.６１，１２８.６５
，１２８.９３，１２９.４７，１２９.６０，１２９.７０，１３４.０１，１３ ４.９７，１３７.１６，１３７.２４，１６５.９９，１６６.０６，１６６.１２
，１６６.２１，１７０.０４，１７５.０５。
【１０６５】製造例２０ （２Ｒ）−２−｛２−［（tert−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−メチルプ
ロパノイルアミノ｝−Ｎ−［１−（２−オキソ−１−フェニル−２−ピロリジニ
ルエチル）イミダゾール−４−イル］ヘキサンアミド
【化１００５】 この化合物は、２−［４−（（２Ｒ）−２−｛２−［（terｔ−ブトキシ）カ ルボニルアミノ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝ヘキサノイルアミノ）イミ
ダゾリル］−２−フェニル酢酸エチルの加水分解およびそれに続くピロリジンと
の反応により得た（調製用逆相ｈｐｌｃによる精製後の収率６３％）。1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣl3）：δ ０.６８−０.７１（ｍ，３Ｈ），１.２０−１.２２（ｍ， ５Ｈ），１.３３（ｓ，１１Ｈ），１.４１（ｓ，３Ｈ），１.６８（ｍ，１Ｈ） ，１.７４−１.７８（ｍ，４Ｈ），１.８６−１.８８（ｍ，１Ｈ），３.０８− ３.０９（ｍ，１Ｈ），３.４４−３.５１（ｍ，３Ｈ），４.７４（ｓ，broad， １Ｈ），５.５０（ｓ，broad，１Ｈ），６.０９−６.１０（ｄ，１Ｈ），７.２ ７−７.３３（ｍ，３Ｈ），７.３７−７.３９（ｍ，２Ｈ），７.４５−７.５７ （ｍ，３Ｈ），１１.０５−１１.０６（ｍ，１Ｈ）。 13Ｃ nmr（ＣＤＣl3）： δ １４.１１，１９.３５，２２.７３，２４.３５，２６.４２，２６.４６，２ ６.５１，２７.６５，２８.６８，３１.１５，３３.２２，３３.３０，４６.７ ２，４６.８４，５３.７２，５６.８４，６３.２７，６９.７１，１０８.４７，
１２８.８４，１２９.４３，１２９.５７，１３３.６８，１３３.７６，１３４.
７４，１３４.８０，１３７.３０，１６６.１９，１６６.２６，１７０.１１， １７５.０１。
【１０６６】製造例２１ （２Ｒ）−２−｛２−［（tert−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−メチルプ
ロパノイルアミノ｝−Ｎ−｛１−［２−（４−メチルピペリジル）−２−オキソ
−１−フェニルエチル］イミダゾール−４−イル｝ヘキサンアミド
【化１００６】 この化合物は、２−［４−（（２Ｒ）−２−｛２−［（terｔ−ブトキシ）カ ルボニルアミノ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝ヘキサノイルアミノ）イミ
ダゾリル］−２−フェニル酢酸エチルの加水分解およびそれに続く４−メチルピ
ペリジンとの反応により得た（調製用逆相ｈｐｌｃによる精製後の収率６６％）
。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ ０.７３−０.７４（ｍ，３Ｈ），０.８９−０. ９１（ｍ，１Ｈ），１.２１−１.６６（ｍ，２８Ｈ），１.７５−１.８７（ｍ，
１Ｈ），２.５７−２.６３（ｑ，１Ｈ），２.７２（ｔ，０.５Ｈ），２.９９（ ｔ，０.５Ｈ），３.７０−３.７２（ｍ，１Ｈ），４.５３−４.６１（dd，１Ｈ ），４.７３（ｓ，broad，１Ｈ），５.４３（ｓ，broad，１Ｈ），６.２８−６.
３１（ｄ，１Ｈ），７.３３−７.５０（ｍ，７Ｈ），１１.０１−１１.０３（ｍ
，１Ｈ）。 13Ｃ nmr（ＣＤＣl3）：δ １４.１５，１４.５５，１９.３４，２ １.３９，２１.８３，２１.９３，２２.７６，２５.４０，２６.４９，２６.５ ６，２７.６３，２８.７０，２８.７３，３１.１２，３１.２１，３３.２４，３
３.３３，３３.９４，３４.２４，３４.７０，４３.３２，４６.３０，４６.４ １，５３.７２，５６.８８，６０.７２，６２.１０，６２.１７，６２.２６，１
０８.５７，１２８.６４，１２８.９２，１２９.４２，１２９.５６，１２９.６
７，１３３.８４，１３５.００，１３５.０４，１３５.０７，１３７.２０，１ ３７.２５，１３７.２８，１３７.３２，１６５.９７，１６６.０２，１６６.１
２，１６６.１８，１７０.００，１７４.９５。
【１０６７】製造例２２ Ｎ−［（１Ｒ）−１−（Ｎ−｛１−［２−（４−メチルピペリジル）−２−オキ
ソ−１−フェニルエチル］イミダゾール−４−イル｝カルバモイル）−２−（３
−チエニル）エチル］−２−［（terｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２− メチルプロパンアミド
【化１００７】 この化合物は、２−［４−（（２Ｒ）−２−｛２−［（terｔ−ブトキシ）カ ルボニルアミノ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝−３−（３−チエニル）プ
ロパノイルアミノ）イミダゾリル］−２−フェニル酢酸エチルの加水分解および
それに続く４−メチルピペリジンとの反応により得た（調製用逆相ｈｐｌｃによ
る精製後の収率７０％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ ０.７９−０.８０（ｄ ，２Ｈ），０.９１−０.９２（ｍ，２Ｈ），０.９３−１.１５（ｍ，３Ｈ），１
.３２−１.４０（ｍ，１５Ｈ），１.４５−１.５５（ｍ，１Ｈ），１.６４（ｍ ，１Ｈ），２.６０−２.６２（ｍ，１Ｈ），２.７５（ｔ，０.５Ｈ），２.９８ （ｔ，０.５Ｈ），３.３２−３.３５（ｄ，２Ｈ），３.７０（ｍ，１Ｈ），４. ５０−４.６７（dd，１Ｈ），５.００（ｍ，１Ｈ），５.５０（ｓ，broad，１Ｈ
），６.２３−６.２４（ｍ，１Ｈ），６.７３−６.７６（ｍ，２Ｈ），６.９７ −６.９８（ｍ，１Ｈ），７.３２−７.４５（ｍ，６Ｈ），７.５６（ｓ，broad ，１Ｈ），１０.９４（ｓ，broad，１Ｈ）。13Ｃ nmr（ＣＤＣl3）：δ １４.５
８，１９.４５，２１.４０，２１.９５，２５.５８，２５.６２，２５.６９，２
８.７５，３１.１２，３３.１５，３３.９４，３３.９８，３４.２６，４３.３ ６，４６.３２，４６.４５，４９.２８，５４.７４，５６.９７，６０.７４，６
２.１７，６２.２８，６９.８４，１０８.７９，１２４.５４，１２６.９５，１
２７.２３，１２８.６０，１２８.９３，１２９.６０，１２９.７０，１３４.０
３，１３５.０１，１３５.１４，１３７.０５，１３７.１９，１３８.８０，１ ５７.６９，１６５.９７，１６８.５１，１７１.４９，１７５.１４。
【１０６８】製造例２３ Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［１−（２−オキソ−１−フェニル−２−ピロリジ
ニルエチル）イミダゾール−４−イル］カルバモイル｝−２−（３−チエニル）
エチル）−２−［（terｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−メチルプロパ ンアミド
【化１００８】 この化合物は、２−［４−（（２Ｒ）−２−｛２−［（terｔ−ブトキシ）カ ルボニルアミノ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝−３−（３−チエニル）プ
ロパノイルアミノ）イミダゾリル］−２−フェニル酢酸エチルの加水分解および
それに続くピロリジンとの反応により得た（調製用逆相ｈｐｌｃによる精製後の
収率７１％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ １.３２−１.３９（ｍ，１５Ｈ） ，１.７７−１.８１（ｍ，３Ｈ），１.９０（ｍ，１Ｈ），３.１３（ｍ，broad ，１Ｈ），３.３５（ｓ，２Ｈ），３.４８−３.５４（ｍ，３Ｈ），４.９７−５
.０８（ｍ，１Ｈ），５.５０（ｓ，broad，１Ｈ），６.０３−６.０５（ｍ，１ Ｈ），６.７３−６.７６（ｍ，２Ｈ），６.９８−６.９９（ｍ，１Ｈ），７.３ ４−７.４０（ｍ，５Ｈ），７.４５−７.４８（ｍ，２Ｈ），１０.９１（ｓ，br
oad，１Ｈ）。 13Ｃ nmr（ＣＤＣl3）：δ １４.５８，１９.３７，２１.４１，
２４.３９，２５.５５，２５.６０，２５.６６，２６.４６，２８.７３，３１. １９，３３.１５，４６.７６，４６.９１，５４.７３，５６.９８，６０.７４，
６３.３６，６９.８４，１０８.５６，１０８.６３，１２４.５６，１２６.９４
，１２７.２４，１２８.７９，１２８.８２，１２８.８７，１２９.５３，１２ ９.６５，１３３.８２，１３４.７０，１３４.８３，１３４.８７，１３７.１４
，１３７.１９，１３７.２４，１３８.７９，１６６.１１，１６８.５２，１７ １.５０，１７５.０８。
【１０６９】製造例２４ Ｎ−（（１Ｒ）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−１−｛Ｎ−［１−（
２−オキソ−１−フェニル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール−４−イル
］カルバモイル｝エチル）−２−［（terｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］− ２−メチルプロパンアミド
【化１００９】 この化合物は、２−［４−（（２Ｒ）−３−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−
イル−２−｛２−［（terｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−メチルプロ パノイルアミノ｝プロパノイルアミノ）イミダゾリル］−２−フェニル酢酸エチ
ルの加水分解およびそれに続くピロリジンとの反応により得た（調製用逆相ｈｐ
ｌｃによる精製後の収率６８％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ １.２１−１. ３４（ｍ，１５Ｈ），１.７６−１.８７（ｍ，３Ｈ），３.００−３.１０（ｍ，
１Ｈ），３.３４−３.３８（ｍ，２Ｈ），３.４８−３.５７（ｍ，３Ｈ），５. １７（ｓ，１Ｈ），５.４０（ｓ，broad，１Ｈ），５.９２（ｓ，１Ｈ），７.１
６−７.３０（ｍ，１Ｈ），７.３４（ｓ，１０Ｈ），７.３９−７.４６（ｍ，１
Ｈ），７.５７−７.５９（ｍ，０.５Ｈ），７.６８−７.６９（ｍ，１Ｈ），８.
０６−８.０７（ｄ，０.５Ｈ），１０.８５（ｓ，broad，１Ｈ）。 13Ｃ nmr（ ＣＤＣl3）：δ １４.５８，１９.３８，２１.４１，２４.３８，２５.５４，２
５.６４，２５.７０，２６.０３，２６.４３，２８.５８，３１.２０，３４.２ ６，３６.３６，４６.７０，４６.９０，４９.２７，５３.４０，５４.４４，５
６.９３，６０.７５，６３.２３，６９.８０，１０８.４７，１０８.６１，１２
２.８７，１２４.２９，１２４.３５，１２４.４４，１２５.６４，１２５.８４
，１２６.４５，１２７.７８，１２８.１７，１２８.７５，１２８.７９，１２ ８.８３，１２９.５１，１２９.６１，１３２.４８，１３３.４２，１３４.０４
，１３４.７８，１３７.１４，１３９.３４，１４０.４５，１５７.７１，１６ ６.１１，１６８.９３，１７１.５１，１７５.０１，１７５.１３。
【１０７０】製造例２５ Ｎ−［（１Ｒ）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−１−（Ｎ−｛１−［
２−（４−メチルピペリジル）−２−オキソ−１−フェニルエチル］イミダゾー
ル−４−イル｝カルバモイル）エチル］−２−［（terｔ−ブトキシ）カルボニ ルアミノ］−２−メチルプロパンアミド
【化１０１０】 この化合物は、２−［４−（（２Ｒ）−３−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−
イル−２−｛２−［（terｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−メチルプロ パノイルアミノ｝ プロパノイルアミノ）イミダゾリル］−２−フェニル酢酸エ チルの加水分解およびそれに続く４−メチルピペリジンとの反応により得た（調
製用逆相ｈｐｌｃによる精製後の収率７１％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ ０.７８−０.７９（ｄ，１Ｈ），０.９０−１.００（ｄ，１Ｈ），１.１２−１.
３３（ｍ，２０Ｈ），１.５１（ｍ，１Ｈ），１.６４（ｍ，１Ｈ），２.６１− ２.６７（ｍ，１.５Ｈ），２.９０（ｍ，１Ｈ），３.３２−３.３３（ｍ，１Ｈ ），３.５１−３.６２（ｍ，２.５Ｈ），４.５７−４.６８（ｍ，１Ｈ），５.４
５（ｓ，１Ｈ），６.１１−６.１４（ｓ，broad，１Ｈ），７.１９−７.４５（ ｍ，１０Ｈ），７.５７−７.５９（ｍ，０.５Ｈ），７.６７−７.６９（ｍ，１ Ｈ），８.０６（ｓ，broad，０.５Ｈ），１１.００（ｓ，broad，１Ｈ）。13Ｃ
nmr（ＣＤＣl3）：δ １４.５９，１９.４１，２１.４１，２１.８６，２１.８ ８，２１.９８，２５.４５，２５.６９，２５.７９，２６.０４，２８.７１，３
１.１５，３２.１０，３３.９７，３４.２６，３４.６８，３６.４０，４３.２ ７，４６.２７，４６.４０，４９.２４，５３.４２，５４.４４，５６.９０，６
０.７５，６２.１３，１０８.６８，１０８.８１，１２２.８７，１２４.２８，
１２４.３５，１２４.４１，１２５.６４，１２５.８４，１２６.４５，１２７.
７８，１２８.２０，１２８.６１，１２８.８５，１２９.４７，１２９.５７， １２９.６６，１３２.５０，１３３.４０，１３４.０３，１３５.０５，１３５.
１５，１３９.３８，１４０.４４，１５７.７５，１６５.８６，１６６.０５， １６９.０２，１７１.５０，１７４.９８，１７５.１４。
【１０７１】実施例１ Ｎ−［（１Ｒ）−２−インドール−３−イル−１−（Ｎ−｛１−［２−（４−メ
チルピペリジル）−１−（２−ナフチル）−２−オキソエチル］イミダゾール−
４−イル｝カルバモイル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド二
塩酸塩
【化１０１１】 塩化メチレン（２０ｍL）に溶解した、Ｎ−［（１Ｒ）−２−インドール−３ −イル−１−（Ｎ−｛１−［２−（４−メチルピペリジル）−１−（２−ナフチ
ル）−２−オキソエチル］イミダゾール−４−イル｝カルバモイル）エチル］−
２−［（terｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−メチルプロパンアミド（ ０.３２ｇ，０.４４５mmol）およびアニソール（０.２５ｍL）からなる溶液を、
トリフルオロ酢酸（２.５ｍL）に加えた。得られた反応混合物をｈｐｌｃによる
測定により反応が完結するまで（２.５時間）室温で撹拌した。 反応混合物を濃
縮乾燥した。残留物をメタノール（５ｍL）に溶解し、Varian Mega Bond Elut S
CXイオン交換カラム（５ｇ）に付した。カラムをメタノール（５０ｍL）で洗浄 した。生成物をメタノール中の２Ｎアンモニア（３０ｍL）でカラムから溶出し た。溶出液を濃縮乾燥して遊離塩基（０.２８ｇ）を得た。酢酸エチル中の無水 ＨＣlの１.９５Ｍ 溶液（０.４５６ｍL，０.８９mmol）を遊離塩基に加え、これ
を酢酸エチル（１０ｍL）に溶解した。得られた沈殿を濾過により集め、真空乾 燥してＮ−［（１Ｒ）−２−インドール−３−イル−１−（Ｎ−｛１−［２−（
４−メチルピペリジル）−１−（２−ナフチル）−２−オキソエチル］イミダゾ
ール−４−イル｝カルバモイル）エチル］−２−アミノ］−２−メチルプロパン
アミド二塩酸塩０.２７ｇ（８７％）を得た。ＭＳ（ＦＩＡ）m／z ６２０.７［ （Ｍ＋Ｈ）+］。 元素分析（Ｃ36Ｈ41Ｎ7Ｏ3・２ＨＣl・１／２Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，６１.６２；Ｈ：６.３２；Ｎ：１３.９７； 実測値：Ｃ，６１.４２；Ｈ：６.１８；Ｎ：１３.６２。 厳密な質量（Ｃ36Ｈ42Ｎ7Ｏ3）：計算値［（Ｍ＋Ｈ）+］＝６２０.３３４９。質
量分析法による厳密な質量（Ｃ36Ｈ42Ｎ7Ｏ3）：実測値［（Ｍ＋Ｈ）+］＝６２ ０.３３５５。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０.６５−０.６７（ｄ，２Ｈ），
０.８９−０.９０（ｄ，２Ｈ），１.１６−１.２４（ｍ，２Ｈ），１.３５−１.
３６（ｄ，４Ｈ），１.５１−１.５３（ｄ，４Ｈ），１.６３−１.６５（ｍ，１
Ｈ），２.６８−２.７４（ｍ，１.５Ｈ），３.０８（ｔ，０.５Ｈ），３.１７−
３.１９（ｍ，１Ｈ），３.２６−３.２７（ｍ，１Ｈ），３.７１−３.８２（ｍ ，１Ｈ），４.４０−４.５５（ｍ，１Ｈ），４.７１−４.７２（ｔ，１Ｈ），６
.９０−７.００（ｍ，１Ｈ），７.０２−７.０４（ｍ，１Ｈ），７.２６−７.３
３（ｍ，３Ｈ），７.５２（ｍ，１Ｈ），７.５９−７.６２（ｍ，３Ｈ），７.７
４（ｍ，１Ｈ），７.９８−８.０９（ｍ，４Ｈ），８.３１−８.３２（ｄ，３Ｈ
），８.４９−８.６１（ｍ，１Ｈ），８.６６−８.６８（ｄ，１Ｈ），１０.９ ４（ｓ，１Ｈ），１１.３５（ｓ，１Ｈ）。
【１０７２】実施例２ Ｎ−［（１Ｒ）−２−インドール−３−イル−１−（Ｎ−｛１−［２−（４−メ
チルピペリジル）−２−オキソ−１−フェニルエチル］イミダゾール−４−イル
｝カルバモイル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド二塩酸塩
【化１０１２】 この化合物は、Ｎ−［（１Ｒ）−２−インドール−３−イル−１−（Ｎ−｛１
−［２−（４−メチルピペリジル）−２−オキソ−１−フェニルエチル］イミダ
ゾール−４−イル｝カルバモイル）エチル］−２−［（terｔ−ブトキシ）カル ボニルアミノ］−２−メチルプロパンアミドから赤色の泡状物として得た（収率
１００％）。ＭＳ（ＦＩＡ）m／z ５７０.５［（Ｍ＋Ｈ）+］。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ −ＭeＯＨ）：δ ０.８１−０.８２（ｄ，２Ｈ），０.９８−０.９９（ｄ，２Ｈ
），１.１８−１.２１（ｍ，２Ｈ），１.３４−１.３７（ｍ，１Ｈ），１.４３ （ｓ，３Ｈ），１.６１（ｓ，６Ｈ），１.７１（ｔ，１Ｈ），２.７３−２.７６
（ｍ，１.５Ｈ），３.１４（ｔ，０.５Ｈ），３.２７−３.３３（ｍ，１Ｈ）， ３.４０−３.４４（ｍ，１Ｈ），３.６１−３.６５（ｍ，１Ｈ），３.７５−３.
７７（ｄ，１Ｈ），４.４５−４.６０（ｍ，１Ｈ），４.８１（ｓ，broad，４Ｈ
），６.９４−６.９９（ｍ，１.５Ｈ），７.０６−７.０７（ｍ，１.５Ｈ），７
.１９（ｓ，１Ｈ），７.３１−７.３５（ｍ，２Ｈ），７.５２−７.６１（ｍ， ６Ｈ），８.６２−８.６５（ｄ，１Ｈ）。
【１０７３】実施例３ Ｎ−（（１Ｒ）−２−インドール−３−イル−１−｛Ｎ−［１−（２−オキソ−
１−フェニル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール−４−イル］カルバモイ
ル｝エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド ビストリフルオロ酢酸
【化１０１３】 この化合物は、Ｎ−（（１Ｒ）−２−インドール−３−イル−１−｛Ｎ−［１
−（２−オキソ−１−フェニル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール−４−
イル］カルバモイル｝エチル）−２−［（terｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ ］−２−メチルプロパンアミドから白色の固形物として得た（収率５０％）。Ｍ
Ｓ（ＦＤ＋）m／z ５４１（Ｍ+）。 元素分析（Ｃ30Ｈ35Ｎ7Ｏ3・２Ｃ2ＨＦ3Ｏ2）： 計算値：Ｃ，５３.０６；Ｈ：４.８５；Ｎ：１２.７４； 実測値：Ｃ，５２.９３；Ｈ：４.８８；Ｎ：１２.５５。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １.２９（ｓ，３Ｈ），１.４６−１.４８（ ｄ，３Ｈ），１.７２−１.８８（ｍ，４Ｈ），２.９４（ｍ，１Ｈ），３.０６−
３.０７（ｍ，１Ｈ），３.１９−３.２０（ｍ，１Ｈ），３.４０−３.４１（ｄ ，２Ｈ），３.６７−３.６９（ｍ，１Ｈ），４.７８（ｓ，broad，１Ｈ），６. ５３（ｓ，１Ｈ），６.９３−６.９７（ｍ，１Ｈ），７.０６（ｍ，１Ｈ），７.
２０（ｄ，１Ｈ），７.３１−７.３６（ｍ，２Ｈ），７.４２−７.４２（ｍ，４
Ｈ），７.７３−７.８０（ｍ，２Ｈ），８.０１（ｓ，broad，２Ｈ），８.３６ −８.３８（ｄ，１Ｈ），１０.８２−１０.８５（ｄ，２Ｈ）。
【１０７４】実施例４ Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシル−１−｛Ｎ−［１−（２−オキソ−１−フ
ェニル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール−４−イル］カルバモイル｝エ
チル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド ビストリフルオロ酢酸
【化１０１４】 この化合物は、Ｎ−（（１Ｒ）−２−シクロヘキシル−１−｛Ｎ−［１−（２
−オキソ−１−フェニル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール−４−イル］
カルバモイル｝エチル）−２−［（terｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２ −メチルプロパンアミドから白色の固形物として得た（収率８１％）。ＭＳ（Ｆ
Ｄ＋）m／z ５０８.２（Ｍ+）。 元素分析（Ｃ28Ｈ40Ｎ6Ｏ3・２Ｃ2ＨＦ3Ｏ2）： 計算値：Ｃ，５２.１７；Ｈ：５.７５；Ｎ：１１.４１； 実測値：Ｃ，５２.１１；Ｈ：５.８１；Ｎ：１１.４０。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ０.９１（ｍ，２Ｈ），１.１１−１.１３（ ｍ，３Ｈ），１.３１（ｓ，broad，１Ｈ），１.４８−１.７９（ｍ，１８Ｈ），
２.９１−２.９３（ｍ，１Ｈ），３.３８（ｍ，２Ｈ），３.６５−３.６８（ｍ ，１Ｈ），４.５３−４.５４（ｍ，１Ｈ），６.５２（ｓ，１Ｈ），７.３０（ｓ
，１Ｈ），７.４１−７.４８（ｍ，５Ｈ），７.７７−７.８１（ｄ，１Ｈ），８
.１３−８.１４（ｄ，３Ｈ），８.３０−８.３１（ｄ，１Ｈ），１０.６８（ｓ ，１Ｈ）。
【１０７５】実施例５ １−（２−｛４−［（２Ｒ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−３−シクロヘキシルプロパノイルアミノ］イミダゾリル｝−２−フェニル
アセチル）（２Ｓ）ピロリジン−２−カルボン酸メチル、ビストリフルオロ酢酸
塩
【化１０１５】 この化合物は、１−｛２−［４−（（２Ｒ）−２−｛２−［（terｔ−ブトキ シ）カルボニルアミノ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝−３−シクロヘキシ
ルプロパノイルアミノ）イミダゾリル］−２−フェニルアセチル｝（２Ｓ）ピロ
リジン−２−カルボン酸メチルから灰白色の固形物として得た（収率５３％）。
ＭＳ（ＦＤ＋）m／z ５６６.２（Ｍ+）。 元素分析（Ｃ30Ｈ42Ｎ6Ｏ5・２Ｃ2ＨＦ3Ｏ2）： 計算値：Ｃ，５１.３８；Ｈ：５.５８；Ｎ：１０.５７； 実測値：Ｃ，５１.４４；Ｈ：５.５９；Ｎ：１０.６６。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ０.９１（ｍ，２Ｈ），１.１２−１.１６（ ｍ，３Ｈ），１.３０（ｓ，broad，１Ｈ），１.４７−１.６７（ｍ，１３Ｈ），
１.８１−１.８７（ｍ，３Ｈ），２.１０−２.３０（ｍ，１Ｈ），２.９５−３.
１５（ｍ，１Ｈ），３.６４（ｓ，１Ｈ），３.６８（ｓ，２Ｈ），３.７２−３.
７５（ｍ，１Ｈ），４.４１−４.４３（ｔ，１Ｈ），４.５３−４.５４（ｍ，１
Ｈ），６.５９−６.６２（ｍ，１Ｈ），７.１７−７.１９（ｄ，０.５Ｈ），７.
３７−７.４７（ｍ，６.５Ｈ），７.５７−７.６２（ｄ，１Ｈ），８.１１（ｓ ，broad，３Ｈ），８.２５−８.２８（ｍ，１Ｈ），１０.５５（ｓ，１Ｈ）。
【１０７６】実施例６ （２Ｒ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロパノイルアミノ）−Ｎ−［１−（
２−オキソ−１−フェニル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール−４−イル
］ペンタンアミド、ビストリフルオロ酢酸塩
【化１０１６】 この化合物は、（２Ｒ）−２−｛２−［（terｔ−ブトキシ）カルボニルアミ ノ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝−Ｎ−［１−（２−オキソ−１−フェニ
ル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール−４−イル］ペンタンアミドから灰
白色の固形物として得た（収率８２％）。ＭＳ（ＦＤ＋）m／z ４５４（Ｍ+）。 元素分析（Ｃ24Ｈ34Ｎ6Ｏ3・２Ｃ2ＨＦ3Ｏ2）： 計算値：Ｃ，４９.２７；Ｈ：５.３２；Ｎ：１２.３１； 実測値：Ｃ，４９.１９；Ｈ：５.２９；Ｎ：１２.２５。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ０.８８−０.９０（ｍ，３Ｈ），１.２０− １.３０（ｍ，１Ｈ），１.３０−１.３９（ｍ，１Ｈ），１.５０−１.５１（ｍ ，６Ｈ），１.６８−１.８５（ｍ，７Ｈ），２.８９−２.９０（ｍ，１Ｈ），３
.４０（ｓ，broad，２Ｈ），３.６７（ｓ，broad，１Ｈ），４.４１−４.４２（
ｍ，１Ｈ），６.５９（ｓ，１Ｈ），７.３５（ｓ，１Ｈ），７.４４−７.４６（
ｍ，５Ｈ），７.９６−８.００（ｄ，１Ｈ），８.１９−８.２０（ｍ，３Ｈ），
８.３３−８.３５（ｄ，１Ｈ），１０.８５（ｓ，１Ｈ）。
【１０７７】実施例７ （２Ｒ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロパノイルアミノ）−Ｎ−｛１−［
２−（４−メチルピペリジル）−２−オキソ−１−フェニルエチル］イミダゾー
ル−４−イル｝ペンタンアミド、ビストリフルオロ酢酸塩
【化１０１７】 この化合物は、（２Ｒ）−２−｛２−［（terｔ−ブトキシ）カルボニルアミ ノ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝−Ｎ−｛１−［２−（４−メチルピペリ
ジル）−２−オキソ−１−フェニルエチル］イミダゾール−４−イル｝ペンタン
アミドから灰白色の固形物として得た（収率８５％）。ＭＳ（ＦＤ＋）m／z ４ ８２（Ｍ+）。 元素分析（Ｃ26Ｈ38Ｎ6Ｏ3・２Ｃ2ＨＦ3Ｏ2・１／２Ｈ2Ｏ）： 計算値：Ｃ，５０.０７；Ｈ：５.７４；Ｎ：１１.６８； 実測値：Ｃ，４９.９４；Ｈ：５.５３；Ｎ：１１.５１。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ０.７３−０.７４（ｄ，２Ｈ），０.８６− ０.８９（ｍ，７Ｈ），０.９５−１.６９（ｍ，１２Ｈ），２.６１−２.６８（ ｍ，２Ｈ），３.０２（ｔ，１Ｈ），３.６９−３.７６（ｔ，１Ｈ），４.３６−
４.４１（ｍ，２Ｈ），６.８２−６.８７（ｄ，１Ｈ），７.２９（ｓ，１Ｈ），
７.３７−７.４９（ｍ，５Ｈ），７.８６−７.９１（ｍ，１Ｈ），８.１７−８.
１９（ｄ，３Ｈ），８.３２−８.３３（ｄ，１Ｈ），１０.７９（ｓ，１Ｈ）。
【１０７８】実施例８ （２Ｒ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロパノイルアミノ）−Ｎ−｛１−［
２−（４−メチルピペリジル）−２−オキソ−１−フェニルエチル］イミダゾー
ル−４−イル｝ヘキサンアミド、ビストリフルオロ酢酸塩
【化１０１８】 この化合物は、（２Ｒ）−２−｛２−［（terｔ−ブトキシ）カルボニルアミ ノ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝−Ｎ−｛１−［２−（４−メチルピペリ
ジル）−２−オキソ−１−フェニルエチル］イミダゾール−４−イル｝ヘキサン
アミドから灰白色の固形物として得た（収率９０％）。ＭＳ（ＦＤ＋）m／z ４ ９６.３（Ｍ+）。 元素分析（Ｃ27Ｈ40Ｎ6Ｏ3・２Ｃ2ＨＦ3Ｏ2）： 計算値：Ｃ，５１.３８；Ｈ：５.８４；Ｎ：１１.６０； 実測値：Ｃ，５１.３８；Ｈ：５.８３；Ｎ：１１.５９。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ０.７３−０.７４（ｄ，２Ｈ），０.８４− ０.８９（ｍ，５Ｈ），１.００−１.２８（ｍ，１Ｈ），１.２８−１.３０（ｍ ，５Ｈ），１.４９−１.６９（ｍ，１１Ｈ），２.６４−２.６６（ｍ，１.５Ｈ ），３.０２（ｔ，０.５Ｈ），３.６９−３.７２（ｔ，１Ｈ），４.３９−４.４
３（ｍ，２Ｈ），６.８２−６.８４（ｍ，１Ｈ），７.２８−７.３０（ｍ，１Ｈ
），７.３８−７.４９（ｍ，５Ｈ），７.８７−７.９０（ｍ，１Ｈ），８.１６ −８.１７（ｄ，３Ｈ），８.３２−８.３３（ｄ，１Ｈ），１０.８０（ｓ，１Ｈ
）。
【１０７９】実施例９ （２Ｒ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロパノイルアミノ）−Ｎ−［１−（
２−オキソ−１−フェニル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール−４−イル
］ヘキサンアミド、ビストリフルオロ酢酸塩
【化１０１９】 この化合物は、（２Ｒ）−２−｛２−［（terｔ−ブトキシ）カルボニルアミ ノ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝−Ｎ−［１−（２−オキソ−１−フェニ
ル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール−４−イル］ヘキサンアミドから灰
白色の固形物として得た（収率９２％）。ＭＳ（ＦＤ＋）m／z ４６８.２（Ｍ+ ）。 元素分析（Ｃ25Ｈ36Ｎ6Ｏ3・２Ｃ2ＨＦ3Ｏ2）： 計算値：Ｃ，５０.００；Ｈ：５.５０；Ｎ：１２.０６； 実測値：Ｃ，４９.７９；Ｈ：５.５５；Ｎ：１２.０７。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ０.８４−０.８８（ｍ，３Ｈ），１.２８− １.３０（ｍ，４Ｈ），１.５０−１.５２（ｄ，６Ｈ），１.７１−１.７８（ｍ ，６Ｈ），２.８７−２.８９（ｍ，１Ｈ），３.３９−３.４０（ｍ，２Ｈ），３
.６７−３.６９（ｍ，１Ｈ），４.３７−４.４０（ｍ，１Ｈ），６.６２（ｓ， １Ｈ），７.３８（ｓ，１Ｈ），７.４２−７.４９（ｍ，５Ｈ），８.０９−８. １３（ｄ，１Ｈ），８.２０−８.２１（ｍ，３Ｈ），８.３７−８.３８（ｄ，１
Ｈ），１０.９８（ｓ，１Ｈ），１１.６９（ｓ，broad，１Ｈ）。
【１０８０】実施例１０ Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［１−（２−オキソ−１−フェニル−２−ピロリジ
ニルエチル）イミダゾール−４−イル］カルバモイル｝−２−（３−チエニル）
エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、ビストリフルオロ酢酸塩
【化１０２０】 この化合物は、Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［１−（２−オキソ−１−フェニ
ル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール−４−イル］カルバモイル｝−２−
（３−チエニル）エチル）−２−［（terｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］− ２−メチルプロパンアミドから灰白色の固形物として得た（収率９０％）。ＭＳ
（ＦＤ＋）m／z ５０８.２（Ｍ+）。 元素分析（Ｃ26Ｈ32Ｎ6Ｏ3Ｓ・２Ｃ2ＨＦ3Ｏ2）： 計算値：Ｃ，４８.９１；Ｈ：４.６５；Ｎ：１０.９９１１.４１； 実測値：Ｃ，４８.６８；Ｈ：４.５３；Ｎ：１１.２６。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １.４０（ｓ，３Ｈ），１.５０−１.５２（ ｄ，３Ｈ），１.７２−１.８５（ｍ，４Ｈ），２.９２−２.９３（ｍ，１Ｈ），
３.２２（ｍ，１Ｈ），３.３２（ｍ，１Ｈ），３.３９−３.４２（ｍ，２Ｈ），
３.６７−３.６９（ｍ，１Ｈ），４.７０−４.７４（ｍ，１Ｈ），６.５９（ｓ ，１Ｈ），６.９３−６.９８（ｄ，２Ｈ），７.３２−７.３３（ｄ，１Ｈ），７
.３９−７.４９（ｍ，６Ｈ），７.９２−７.９６（ｄ，１Ｈ），８.１５−８.１
６（ｄ，３Ｈ），８.５７−８.５８（ｄ，１Ｈ），８.７０（ｓ，broad，１Ｈ）
，１０.９９（ｓ，１Ｈ）。
【１０８１】実施例１１ Ｎ−［（１Ｒ）−１−（Ｎ−｛１−［２−（４−メチルピペリジル）−２−オキ
ソ−１−フェニルエチル］イミダゾール−４−イル｝カルバモイル）−２−（３
−チエニル）エチル］２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、ビストリフルオ
ロ酢酸塩
【化１０２１】 この化合物は、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（Ｎ−｛１−［２−（４−メチルピペリ
ジル）−２−オキソ−１−フェニルエチル］イミダゾール−４−イル｝カルバモ
イル）−２−（３−チエニル）エチル］−２−［（terｔ−ブトキシ）カルボニ ルアミノ］−２−メチルプロパンアミドから灰白色の固形物として得た（収率８
４％）。ＭＳ（ＦＤ＋）m／z ５３６.２（Ｍ+）。 元素分析（Ｃ28Ｈ36Ｎ6Ｏ3Ｓ・２Ｃ2ＨＦ3Ｏ2）： 計算値：Ｃ，５０.２６；Ｈ：５.０１；Ｎ：１０.９９； 実測値：Ｃ，５０.０６；Ｈ：４.８９；Ｎ：１１.００。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ０.７３−０.７４（ｄ，２Ｈ），０.８９− ０.９０（ｄ，２Ｈ），０.９５−１.２０（ｍ，１Ｈ），１.２８−１.５２（ｍ ，８Ｈ），１.６０−１.６３（ｍ，１Ｈ），２.６４−２.６９（ｍ，１.５Ｈ） ，３.０３（ｔ，０.５Ｈ），３.１９−３.２２（ｔ，１Ｈ），３.３０−３.３４
（ｔ，１Ｈ），３.７１−３.７５（ｍ，１Ｈ），４.４０−４.４４（ｍ，１Ｈ）
，４.７１（ｍ，１Ｈ），６.８５−６.９８（ｍ，３Ｈ），７.３２−７.４８（ ｍ，７Ｈ），７.９２−７.９７（ｍ，１Ｈ），８.１６−８.１７（ｄ，３Ｈ），
８.５７−８.５８（ｄ，１Ｈ），１１.０２（ｓ，１Ｈ），１１.３（ｓ，broad ，１Ｈ）。
【１０８２】実施例１２ Ｎ−（（１Ｒ）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−１−｛Ｎ−［１−（
２−オキソ−１−フェニル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール−４−イル
］カルバモイル｝エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、ビストリ
フルオロ酢酸塩
【化１０２２】 この化合物は、Ｎ−（（１Ｒ）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−１
−｛Ｎ−［１−（２−オキソ−１−フェニル−２−ピロリジニルエチル）イミダ
ゾール−４−イル］カルバモイル｝エチル）−２−［（terｔ−ブトキシ）カル ボニルアミノ］−２−メチルプロパンアミドから灰白色の固形物として得た（収
率８９％）。ＭＳ（ＦＤ＋）m／z ５５７.９（Ｍ+）。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ6）：δ １.２１−１.２２（ｄ，２Ｈ），１.２８−１.２９（ｄ，１Ｈ），１
.４６−１.４９（ｍ，３Ｈ），１.７５−１.８７（ｍ，４Ｈ），２.９３−２.９
５（ｍ，１Ｈ），３.３６−３.４２（ｍ，３.５Ｈ），３.６８−３.６９（ｍ， １.５Ｈ），４.９５−４.９８（ｍ，１Ｈ），６.５７（ｓ，１Ｈ），７.３９− ７.５４（ｍ，９Ｈ），７.７９−８.０５（ｍ，６Ｈ），８.１５（ｍ，０.５Ｈ ），８.３０（ｍ，０.５Ｈ），８.５５−８.５６（ｍ，１Ｈ），１０.９５−１ １.０５（ｄ，１Ｈ）。
【１０８３】実施例１３ Ｎ−［（１Ｒ）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−１−（Ｎ−｛１−［
２−（４−メチルピペリジル）−２−オキソ−１−フェニルエチル］イミダゾー
ル−４−イル｝カルバモイル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミ
ド、ビストリフルオロ酢酸塩
【化１０２３】 この化合物は、Ｎ−［（１Ｒ）−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−１
−（Ｎ−｛１−［２−（４−メチルピペリジル）−２−オキソ−１−フェニルエ
チル］イミダゾール−４−イル｝カルバモイル）エチル］−２−［（terｔ−ブ トキシ）カルボニルアミノ］−２−メチルプロパンアミドから灰白色の固形物と
して得た（収率７２％）。ＭＳ（ＦＩＡ）m／z ５８６.７［（Ｍ＋Ｈ）+］。1Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ０.７４−０.７６（ｄ，２Ｈ），０.８９−０. ９０（ｄ，２Ｈ），１.０−１.６４（ｍ，１０Ｈ），２.６５−２.７０（ｍ，１
.５Ｈ），３.０４（ｔ，０.５Ｈ），３.１５−３.３５（ｍ，１.５Ｈ），３.６ ２−３.７５（ｍ，１Ｈ），４.４２−４.４５（ｍ，１Ｈ），４.９７（ｍ，１Ｈ
），６.８４−６.８９（ｄ，１Ｈ），７.３９−７.５７（ｍ，１０Ｈ），７.７ ９−８.２０（ｍ，６Ｈ），８.３６（ｔ，０.５Ｈ），８.５３−８.５７（ｍ， １Ｈ），１０.９７−１１.０６（ｄ，１Ｈ）。
【１０８４】実施例１４ Ｎ−［（１Ｒ）−１−（Ｎ−｛１−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−
ナフチルメチル｝イミダゾール−４−イル｝カルバモイル）−２−インドール−
３−イルエチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド二塩酸塩
【化１０２４】 この化合物は、２−［４−（（２Ｒ）−２−｛２−［（terｔ−ブトキシ）カ ルボニルアミノ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝−３−インドール−３−イ
ルプロパノイルアミノ）イミダゾリル］−２−（２−ナフチル）酢酸とジメチル
アミンとの反応、次いで一般的な方法に従う脱保護により、灰白色の固形物とし
て得た（収率９０％）。ＭＳ（ＦＩＡ）m／z ５６６.６［（Ｍ＋Ｈ）+］。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １.３６−１.３７（ｄ，３Ｈ），１.５１−１.５
３（ｄ，３Ｈ），２.９２（ｓ，３Ｈ），２.９９（ｓ，３Ｈ），３.１９−３.２
２（ｍ，１Ｈ），３.２７−３.３１（ｍ，１Ｈ），４.６８−４.７３（ｍ，１Ｈ
），６.９０−６.９４（ｍ，１Ｈ），６.９７−７.０３（ｍ，１Ｈ），７.２９ −７.３３（ｍ，２Ｈ），７.３８（ｓ，１Ｈ），７.５５（ｓ，１Ｈ），７.６０
−７.６２（ｔ，３Ｈ），７.７３（ｔ，１Ｈ），７.９８−８.０６（ｍ，４Ｈ）
，８.３６−８.３７（ｄ，３Ｈ），８.７２−８.７４（ｄ，２Ｈ），１０.９７ （ｓ，１Ｈ），１１.４９（ｓ，１Ｈ）。
【１０８５】実施例１５ Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−｛Ｎ−［１−（２−オキソ−１−
フェニル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール−４−イル］カルバモイル］
エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド
【化１０２５】 この化合物は、２−［４−（（２Ｒ）−２−｛２−［（terｔ−ブトキシ）カ ルボニルアミノ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝−３−（２−ナフチル）プ
ロパノイルアミノ）イミダゾリル］−２−フェニル酢酸とピロリジン、次いで一
般的な方法に従う脱保護により黄褐色の泡状物を得た（収率５３％）。ＭＳ（Ｆ
Ｄ+）m／z ５５２（Ｍ+）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ １.０６−１.２５（ｍ
，９Ｈ），１.８１−１.９２（ｍ，３Ｈ），３.１２−３.１３（ｍ，１Ｈ），３
.４４−３.６１（ｍ，４Ｈ），５.０３−５.０５（ｍ，１Ｈ），５.８８（ｓ， １Ｈ），７.２６−７.４４（ｍ，１３Ｈ），７.６（ｍ，０.５Ｈ），７.７５− ７.７６（ｍ，１Ｈ），８.１５（ｍ，０.５Ｈ），８.２４（ｍ，１Ｈ），１０. ５（ｍ，１Ｈ）。
【１０８６】実施例１６ １−（２−｛４−［（２Ｒ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−３−（２−ナフチル）プロパノイルアミノ］イミダゾリル｝−２−フェニ
ルアセチル）（２Ｓ）ピロリジン−２−カルボン酸メチル、ビストリフルオロ酢
酸塩
【化１０２６】 この化合物は２−［４−（（２Ｒ）−２−｛２−［（terｔ−ブトキシ）カル ボニルアミノ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝−３−（２−ナフチル）プロ
パノイルアミノ）イミダゾリル］−２−フェニル酢酸およびＬ−プロリンメチル
エステル、次いで一般的な方法に従う脱保護により白色の固形物を得た（収率７
６％）。ＭＳ（ＦＤ+）m／z ６１０.０（Ｍ+）。ＩＲ（ＫＢr）：１７４４.１５
，１６６９.６０，１５３５.１５，１４３７.３１，１２０１.８３，１１３６. ７７，７２１.８３。
【１０８７】実施例パート８ 製造例１ ２−（４−ニトロイミダゾリル）−２−フェニル酢酸
【化１０２７】 水酸化リチウム（１８.１ｇ，７５０mm，２当量）を、エタノール２５０ｍL中
の２−（４−ニトロイミダゾリル）−２−フェニル酢酸エチル（実施例パート１
の製造例１１）（１０４ｇ，３７９mm）の撹拌したスラリーに加えた。得られた
混合物に脱イオン水を加えて４時間撹拌を続けた。エタノールを真空留去し、得
られた水溶液をジエチルエーテル１００ｍLで洗浄した。水層を脱イオン水１０ ０ｍLで希釈し、ｐＨを濃ＨＣlで１.８に調整した後、１２℃に冷却した。得ら れたスラリーを３０分間５℃以下で撹拌し、濾過した。湿ったケーキを脱イオン
水１００ｍLで洗浄し、フィルター上で空気の気流下に一晩乾燥して褐色の固形 物９０.３４ｇ（９６％）を得た。生成物をイソプロピルアルコールから再結晶 して黄褐色の固形物７２.３１ｇ（回収率８０％，全体で収率７７％）を得るこ とができる。 元素分析： 計算値：％Ｃ ５３.４５，％Ｈ ３.６７，％Ｎ １６.９７； 実測値：％Ｃ ５３.６７，％Ｈ ３.７９，％Ｎ １６.６５。 ＭＳ：２４７（Ｍ+）：ＩＲ（ｃｍ-1）１７１９； Ｈ1 nmr（ｄ6ＤＭＳＯ）：ｄ ６.５１（ｓ，１Ｈ），７.４３−７.５５（ｍ，５
Ｈ），７.９５（ｓ，１Ｈ），８.４０（ｓ，１Ｈ）
【１０８８】製造例２ １−（４−メチルピペリジニル）−２−（４−ニトロイミダゾリル）−２−フェ
ニルエタン−１−オン
【化１０２８】 Ｎ−メチルモルホリン（２.２２ｍL，１.０当量）を、２５℃で無水テトラヒ ドロフラン中の２−（４−ニトロイミダゾリル）−２−フェニル酢酸（１）（５
.０ｇ，２０.２mm）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリ
アジン（３.６１ｇ，２０.２ mm，１.０当量）の撹拌溶液５０ｍLに加えた。反 応混合物を室温で１時間撹拌した後、４−メチルピペリジン（２.３９ｍL，２４
.１４ mm，１.１当量）を加え、撹拌を５０分間続けた。１ＭＨＣlを加えて反応
混合物をクエンチした。層を分離し、有機層を飽和ＮaＨＣＯ3で洗浄した。 得 られたエマルションを分離し、脱イオン水を加えてすべての固形物を溶解した。
層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、濾過した。揮発性
物質を真空留去して黄褐色の泡状物（６.０８ｇ，収率９１％）を得た。泡状物 をヘキサン中で一晩スラリー化し、生成物を部分的に結晶化させた。これを濾過
してクリーム色の固形物（１.２９ｇ，１９％）を得た（ＨＰＬＣによる分析９ ７％）。分析データはＰＸ０２６９４８によるものである。ゴム状の残留物を還
流メチルｔ−ブチルエーテルで処理して結晶化を促進した。還流後、スラリーを
冷却し、濾過してクリーム色の生成物（３.０２ｇ，４５％）を得た。 元素分析： 計算値：％Ｃ ６２.１８，％Ｈ ６.１４，％Ｎ １７.０６； 実測値：％C ６２.０５，％Ｈ ３.７９，％Ｎ １６.６５。ＭＳ：３２８（Ｍ+）
ＩＲ（ｃｍ-1）１６５９；Ｈ1 nmr：d（ｄ6ＤＭＳＯ）:０.５（ｍ，０.４Ｈ），
０.７０（ｄ，J＋６Ｈz，１.５Ｈ），０.８７（ｄ，Ｊ＝６Ｈz，１.５Ｈ），０.
７５−１.６５（ｍ，４.６Ｈ），２.５０−２.７０（ｍ，２.５Ｈ），２.９−３
.１（ｍ，０.５Ｈ），３.５−３.７（ｍ，１Ｈ），４.２８−４.４５（ｍ，１Ｈ
），６.８９（ｓ，０.５Ｈ），６.９４（ｓ，０.５Ｈ），７.４−７.５（ｍ，５
Ｈ），７.７９（ｓ，１Ｈ），８.１８（ｓ，１Ｈ）
【１０８９】製造例３ ２−（４−ニトロイミダゾリル）−２−フェニル−１−ピロリジニルエタン−１
−オン
【化１０２９】 Ｎ−メチルモルホリン（２２.２５ｍL，２当量）を、無水テトラヒドロフラン
５０ｍL中の２−（４−ニトロイミダゾリル）−２−フェニル酢酸（１）（２５.
０３ｇ，１０１.２mm）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１,３,５−ト リアジン（１８.１ｇ，１０１.２ mm，１.０当量）の２５℃の撹拌溶液に加えた
。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、ピロリジン７.２ｍL（１０１.２ mm，
１.０当量）を滴加した。反応物を室温で２時間撹拌した。酢酸エチル２００ｍL
および１ＭのＨＣl２００ｍLを加えることにより反応混合物をクエンチした。層
を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍLで洗浄した。重炭酸 塩洗液から得られた混合物を脱イオン水で１:１に希釈して、得られた固形物を 溶解し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、揮発性物質を真空留去して褐色の泡状物を得た。この泡状物をメタノ
ール、ジエチルエーテルおよび塩化メチレンに溶解した。溶媒を一晩蒸発させて
褐色の固形物を得、これをジエチルエーテル２００ｍL中で４時間スラリー化し た。得られたスラリーを濾過し、ケーキをジエチルエーテルで洗浄した。固形物
を一晩真空乾燥してクリーム色の生成物（２１.６８ｇ，７１％）を得た。 ｄ（ｄ6ＤＭＳＯ）:１.６９−１.８４（ｍ，３Ｈ），２.８０−２.８５（ｍ，０
.７Ｈ），３.３２−３.４１（ｍ，３.６Ｈ），３.６４−３.６７（ｍ，０.７Ｈ ），６.６５（ｓ，１Ｈ），７.４２−７.５０（ｍ，５Ｈ），７.８３（ｓ，１Ｈ
），８.２２（ｓ，１Ｈ）。
【１０９０】製造例４ （２Ｓ）−１−［２−（４−ニトロイミダゾリル）−２−フェニルアセチル］ピ
ロリジン−２−カルボン酸メチル
【化１０３０】 Ｎ−メチルモルホリン（１７.７９ｍL，２当量）を、無水テトラヒドロフラン
１７５ｍL中の、２−（４−ニトロイミダゾリル）−２−フェニル酢酸（１）（ ２０ｇ，８０.９mm）および２−クロロ−４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリア
ジン（１４.４５ｇ，８０.１ mm，１.０当量）の２５℃の撹拌溶液に加えた。反
応混合物を室温で１.５時間撹拌した後、プロリンメチルエステル塩酸塩１４.４
５g（８０.９ mm，１.０当量）を加えた。反応物を室温にて一晩撹拌し、溶媒を
窒素気流下で留去した。残留物を１ＭのＨＣl２００ｍLと脱イオン水２００ｍL の間に分配した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した
。得られた固形物を溶解するのに十分な水を加えた。有機層をブラインで洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、揮発性物質を真空留去して褐色の泡状物
を得た。泡状物をメチルｔ−ブチルエーテル、塩化メチレンおよびメタノールに
溶解して結晶化させた。得られたスラリーを濾過し、真空乾燥してクリーム色の
生成物１７.４５ｇ（６０％）を得た。ＭＳ：３５８（Ｍ+）ＩＲ（ｃｍ-1）：１
７４４，１６６８；Ｈ1 nmr ｄ（ｄ6ＤＭＳＯ）：１.４２−１.４６（ｍ，３Ｈ ），１.６−１.９（ｍ，１Ｈ），２.４２−２.６３（ｍ，１Ｈ），３.２１（ｓ ，１.５Ｈ），３.２５（ｓ，１.５Ｈ），３.３０−３.３６（ｍ，１Ｈ），４.０
１−４.０６（ｍ，１Ｈ），６.３６（ｓ，０.５Ｈ），６.４３（ｓ，０.５h），
７.０−７.２（ｍ，５Ｈ），７.３８（ｓ，０.５Ｈ），７.４１（ｓ，０.５Ｈ）
，７.７５（ｓ，０.５Ｈ），７.８３（ｓ，０.５Ｈ）。
【１０９１】製造例５ （２Ｓ）−１−［２−（４−アミノイミダゾリル）−２−フェニルアセチル］ピ
ロリジン−２−カルボン酸メチル、二塩酸塩
【化１０３１】 エタノール（１２ｍL）を、Ｂradley 水素化装置中、（２Ｓ）−１−［２−（
４−ニトロイミダゾリル）−２−フェニルアセチル］ピロリジン−２−カルボン
酸メチル（４）（１４８ｍｇ，０.４mm）と１０％Ｐd炭素（１５ｍg）の混合物 に加えた。撹拌した反応混合物を６０psiのＨ2圧に付し、６０℃に加温した。２
時間後、反応混合物を室温に冷却し、触媒を濾過により除いた。無水ＨＣlガス を飽和するまで濾過した溶液に加えた。次いで、揮発性物質を真空留去して、褐
色のゴム状物質が混ざった黄色の固形物０.１５ｇ（１００％）を得た。
【１０９２】製造例６ ２−（４−アミノイミダゾリル）−２−フェニル−１−ピロリジニルエタン−１
−オン、二塩酸塩
【化１０３２】 エタノール（２００ｍL）を、Ｂradley 水素化装置中、２−（４−ニトロイミ
ダゾリル）−２−フェニル−１−ピロリジニルエタン−１−オン（３）（０.７ ５２ｇ，２.８mm）と１０％Ｐd炭素（７５ｍg）の混合物に加えた。撹拌した反 応混合物を６０psiのＨ2雰囲気に付し、６０℃に加温した。２時間後、反応混合
物を室温に冷却し、触媒を濾過により除いた。無水ＨＣlガスを飽和するまで濾 過した溶液に加えた。揮発性物質を真空留去して、明黄色の泡状物を得た。ジエ
チルエーテルおよび塩化メチレン（２５:１）を泡状物に加え、得られた混合物 を一晩撹拌して結晶化させた。得られたスラリーを濾過し、ケーキをジエチルエ
ーテルで洗浄した。ケーキを真空乾燥して黄色の固形物０.６５９ｇ（９３％） を得た。ＬＧＤ２０８。
【１０９３】製造例７ ２−（４−アミノイミダゾリル）−１−（４−メチルピペリジニル）−２−フェ
ニルエタン−１−オン、二塩酸塩
【化１０３３】 メタノール（１４０ｍL）を、Ｂradley 水素化装置中、１−（４−メチルピペ
リジル）−２−（４−ニトロイミダゾリル）−２−フェニルエタン−１−オン（
２）（２.１６ｇ，６.５mm）および１０％パラジウム炭素０.２１４ｇの混合物 に加えた。撹拌した反応混合物を６０psiのＨ2雰囲気に付し、６０℃に加温した
。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、触媒を濾過により除いた。無水ＨＣl ガスを飽和するまで濾過した溶液に加えた。次いで、揮発性物質を真空留去し、
残留物を塩化メチレン：メチルｔ−ブチルエーテル １:３から結晶化した。得ら
れたスラリーを濾過し、湿ったケーキをメチルｔ−ブチルエーテルで洗浄し、真
空乾燥して黄色の固形物２.２３ｇ（９３％）を得た。ＭＳ：２９８（Ｍ＋１+）
；ＩＲ（ｃｍ-1）:１６４８；Ｈ1 nmr ｄ（ｄ6ＤＭＳＯ）:０.１１−０.２１（ ｍ，０.５Ｈ），０.７２５（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈz，１.５Ｈ），１.１１−１.２１ （ｍ，０.５Ｈ），１.２５−１.４０（ｍ，１Ｈ），１.５９−１.８０（ｍ，２ Ｈ），２.７２−２.８１（ｍ，１Ｈ），３.０８−３.１５（ｍ，０.５Ｈ），３.
３２（ｓ，０.５Ｈ），３.３２（ｓ，０.５Ｈ）。３.３２（s。０.５Ｈ），３. ７５（ｄ。Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ），４.５０−４.５７（ｄd。Ｊ＝７.３Ｈz，１Ｈ）
，４.９５（ｓ，１Ｈ），６.８（ｓ，０.５Ｈ），６.９（ｓ，０.５Ｈ），７.３
９−７.６０（ｍ，５Ｈ），８.２９（ｓ，０.５Ｈ），８.４５（ｓ，０.５Ｈ）
【１０９４】実施例１ Ｎ−（（１Ｒ）−２−インドール−３−イル−１−｛Ｎ−［１−（２−オキソ−
１−フェニル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール−４−イル］カルバモイ
ル｝エチル）−２−［（terｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−メチルプ ロパンアミド
【化１０３４】 Ｎ−メチルモルホリン（０.２８ｍL，８.３２ mm，１当量）を、０℃以下に冷
却した無水テトラヒドロフラン１０ｍL中の、２−クロロ−４,６−ジメトキシ−
１,３,５−トリアジン（０.４６ｇ，２.５７ mm，１当量）および（２Ｒ）−２ −｛２−［（terｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−メチルプロパノイル アミノ｝−３−インドール−３−イルプロパン酸（１ｇ，２.５７mm）の撹拌し たスラリーに加えた。１.５時間後、２−（４−アミノイミダゾリル）−２−フ ェニル−１−ピロリジニルエタン−１−オン、塩酸塩（０.９７ｇ，２.８２ mm ，１.１当量）を加え、氷浴温度で撹拌を続けた。反応物を４時間撹拌し、脱イ オン水および酢酸エチル１５ｍLを加えてクエンチした。酢酸エチル層を飽和炭 酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発性物質を真空
留去して粗製物（１.４ｇ，８４％）を明紫色の泡状物として得た。粗製物を調 製用クロマトグラフィーにより精製して生成物０.５２ｇ（３１.５％）を泡状物
として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ １.１０−１.４０（ｍ，１５Ｈ）， １.６７−１.９２（ｍ，３Ｈ），２.９２−３.６０（ｍ，％Ｈ），４.９０（ｓ ，broad，１Ｈ），５.３３（ｓ，broad，１Ｈ），５.８５（ｄ，１Ｈ），６.８ ０−７.０５（ｍ，３Ｈ），７.１３−７.３９（ｍ，１０Ｈ），７.４４−７.８ ０（ｍ，２Ｈ），８.９６（ｓ，broad，１Ｈ），１０.２０（ｓ，broad，１Ｈ）
。
【１０９５】実施例２ Ｎ−（（１Ｒ）−２−インドール−３−イル−１−｛Ｎ−［１−（２−オキソ−
１−フェニル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール−４−イル］カルバモイ
ル｝エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、２,２,２−トリフルオ
ロ酢酸、２,２,２−トリフルオロ酢酸塩
【化１０３５】 トリフルオロ酢酸（０.５７ｍL，７.４ mm，３３当量）を、塩化メチレン５ｍ
L中の、Ｎ−（（１Ｒ）−２−インドール−３−イル−１−｛Ｎ−［１−（２− オキソ−１−フェニル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール−４−イル］カ
ルバモイル｝エチル）−２−［（terｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２− メチルプロパンアミド（８）（０.１５２ｇ，０.２２mm）の撹拌溶液に加えた。
室温にて３時間撹拌した後、反応混合物をジエチルエーテル５０ｍLで希釈した 。得られた固形物を遠心により単離し、ジエチルエーテルで洗浄した。固形物を
真空乾燥して生成物（０.０８４ｇ，４８％）をクリーム色の固形物して得た。 ＭＳ（ＦＤ＋）m／z ５４１（Ｍ+）。 元素分析（Ｃ30Ｈ35Ｎ7Ｏ3・２Ｃ2ＨＦ3Ｏ2）： 計算値：Ｃ，５３.０６；Ｈ：４.８５；Ｎ：１２.７４； 実測値：Ｃ，５２.９３；Ｈ：４.８８；Ｎ：１２.５５。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １.２９（ｓ，３Ｈ），１.４６−１.４８（ ｄ，３Ｈ），１.７２−１.８８（ｍ，４Ｈ），２.９４（ｍ，１Ｈ），３.０６−
３.０７（ｍ，１Ｈ），３.１９−３.２０（ｍ，１Ｈ），３.４０−３.４１（ｄ ，２Ｈ），３.６７−３.６９（ｍ，１Ｈ），４.７８（ｓ，broad，１Ｈ），６. ５３（ｓ，１Ｈ），６.９３−６.９７（ｍ，１Ｈ），７.０６（ｍ，１Ｈ），７.
２０（ｄ，１Ｈ），７.３１−７.３６（ｍ，２Ｈ），７.４２−７.４２（ｍ，４
Ｈ），７.７３−７.８０（ｍ，２Ｈ），８.０１（ｓ，broad，２Ｈ），８.３６ −８.３８（ｄ，１Ｈ），１０.８２−１０.８５（ｄ，２Ｈ）。
【１０９６】実施例３ １−｛２−［４−（（２Ｒ）−２−｛２−［（terｔ−ブトキシ）カルボニルア ミノ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝−３−インドール−３−イルプロパノ
イルアミノ）イミダゾリル］−２−フェニルアセチル｝ピロリジン−２−カルボ
ン酸メチル
【化１０３６】 ＮＭＲデータは示された構造を裏付けている。ＭＳ：６９９.９
【１０９７】実施例４ １−（２−｛４−［（２Ｒ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−３−インドール−３−イルプロパノイルアミノ］イミダゾリル｝−２−フ
ェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸メチル、二塩酸塩
【化１０３７】 ＮＭＲデータは示された構造を裏付けている。ＭＳ：５９９
【１０９８】実施例５ Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−｛Ｎ−［１−（２−オキソ−１−
フェニル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール−４−イル］カルバモイル｝
エチル）−２−［（terｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−メチルプロパ ンアミド
【化１０３８】 ＮＭＲデータは示された構造を裏付けている。ＭＳ：６５２
【１０９９】実施例６ Ｎ−（（１Ｒ）−２−（２−ナフチル）−１−｛Ｎ−［１−（２−オキソ−１−
フェニル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール−４−イル］カルバモイル｝
エチル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、二塩酸塩
【化１０３９】 ＮＭＲデータは示された構造を裏付けている。ＭＳ：５５２
【１１００】実施例７ Ｎ−［（１Ｒ）−１−（Ｎ−｛１−［２−（４−メチルピペリジル）−２−オキ
ソ−１−フェニルエチル］イミダゾール−４−イル｝カルバモイル）−２−（２
−ナフチル）エチル］−２−［（terｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２− メチルプロパンアミド
【化１０４０】 ＮＭＲデータは示された構造を裏付けている。ＭＳ：６８０
【１１０１】実施例８ Ｎ−［（１Ｒ）−１−（Ｎ−｛１−［２−（４−メチルピペリジル）−２−オキ
ソ−１−フェニルエチル］イミダゾール−４−イル｝カルバモイル）−２−（２
−ナフチル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド二塩酸塩
【化１０４１】 ＮＭＲデータは示された構造を裏付けている。ＭＳ：５８１（Ｍ＋１+）
【１１０２】実施例９ Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［１−（２−オキソ−１−フェニル−２−ピロリジ
ニルエチル）イミダゾール−４−イル］カルバモイル｝−２−フェニルエチル）
−２−［（terｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−メチルプロパンアミド
【化１０４２】 ＮＭＲデータは示された構造を裏付けている。ＭＳ：６０２
【１１０３】実施例１０ Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛Ｎ−［１−（２−オキソ−１−フェニル−２−ピロリジ
ニルエチル）イミダゾール−４−イル］カルバモイル｝−２−フェニルエチル）
−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、二塩酸塩
【化１０４３】 ＮＭＲデータは示された構造を裏付けている。ＭＳ：５０２
【１１０４】実施例１１ Ｎ−［（１Ｒ）−１−（Ｎ−｛１−［２−（４−メチルピペリジル）−２−オキ
ソ−１−フェニルエチル］イミダゾール−４−イル｝カルバモイル）−２−フェ
ニルエチル］−２−［（terｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−メチルプ ロパンアミド
【化１０４４】 ＮＭＲデータは示された構造を裏付けている。ＭＳ：６３０
【１１０５】実施例１２ Ｎ−［（１Ｒ）−１−（Ｎ−｛１−［２−（４−メチルピペリジル）−２−オキ
ソ−１−フェニルエチル］イミダゾール−４−イル｝カルバモイル）−２−フェ
ニルエチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド、二塩酸塩
【化１０４５】 ＮＭＲデータは示された構造を裏付けている。ＭＳ：５３０
【１１０６】実施例１３ （２Ｒ）−２−｛２−［（terｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−メチル プロパノイルアミノ｝−Ｎ−［１−（２−オキソ−１−フェニル−２−ピロリジ
ニルエチル）イミダゾール−４−イル］−４−フェニルブタンアミド
【化１０４６】 ＮＭＲデータは示された構造を裏付けている。ＭＳ：６１６
【１１０７】実施例１４ （２Ｒ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロパノイルアミノ）−Ｎ−［１−（
２−オキソ−１−フェニル−２−ピロリジニルエチル）イミダゾール−４−イル
］−４−フェニルブタンアミド、二塩酸塩
【化１０４７】 ＮＭＲデータは示された構造を裏付けている。ＭＳ：５１７（ｍ＋１+）
【１１０８】実施例１５ （２Ｒ）−２−｛２−［（terｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−メチル プロパノイルアミノ｝−Ｎ−｛１−［２−（４−メチルピペリジニル）−２−オ
キソ−１−フェニルエチル］イミダゾール−４−イル｝−４−フェニルブタンア
ミド
【化１０４８】 ＮＭＲデータは示された構造を裏付けている。
【１１０９】実施例１６ （２Ｒ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロパノイルアミノ）−Ｎ−｛１−［
２−（４−メチルピペリジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル］イミダゾ
ール−４−イル｝−４−フェニルブタンアミド、二塩酸塩
【化１０４９】 ＮＭＲデータは示された構造を裏付けている。ＭＳ：５４４
【１１１０】実施例１７ １−｛２−［４−（（２Ｒ）−２−｛２−［（terｔ−ブトキシ）カルボニルア ミノ］−２−メチルプロパノイルアミノ｝−４−フェニルブタノイルアミノ）イ
ミダゾリル］−２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸メチル
【化１０５０】 ＮＭＲデータは示された構造を裏付けている。
【１１１１】実施例１８ １−（２−｛４−［（２Ｒ）−２−（２−アミノ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−４−フェニルブタノイルアミノ］イミダゾリル｝−２−フェニルアセチル
）ピロリジン−２−カルボン酸メチル、二塩酸塩
【化１０５１】 ＮＭＲデータは示された構造を裏付けている。ＭＳ：５７５（ｍ＋１+）
【１１１２】実施例パート９ 実施例１ 成長ホルモン分泌に関する下垂体細胞カルチャーアッセイ ３２匹の２５０ｇの雄性Sprague-Dawleyラットを各アッセイに使用した。ラッ
トを断頭屠殺し、下垂体前葉を取り出し、氷冷した培地に入れた。下垂体を８つ
に切り分け、トリプシン（Ｓigma Chemical）を用いて酵素的に消化し、結合組 織の結合を弱めた。下垂体細胞を機械的撹拌により分散させ、集め、プールした
のち、２４ウェルプレート（３００，０００細胞／ウェル）に加えた。培養４日
後、細胞は平坦な単層を形成した。次いで、細胞を培地で洗浄し、ＧＨ分泌促進
物質を培地に加えることによりＧＨを分泌させた。３７℃にて１５分後、培地を
除き、ラットＧＨのラジオイムノアッセイを行うまで凍結保存した。分泌促進物
質の用量の添加は、４回一組で行った。データを以下の表１に示す。本明細書に
開示した化合物は、記載したアッセイにおいて活性である。ＥＣ50および効力の
値はいずれも、４パラメーターの計算式により計算した。これらの値を収集して
、適宜、平均＋／−標準誤差として示した。
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ケネス・リー・ハウザー アメリカ合衆国46135インディアナ州グリ ーンキャッスル、カークウッド・ドライブ 700番 (72)発明者 マーク・ルイス・ヘイマン アメリカ合衆国46250インディアナ州イン ディアナポリス、ブルックビュー・サーク ル7523番 (72)発明者 スコット・アラン・ジョーンズ アメリカ合衆国46203インディアナ州カー メル、イースト・マッカーティ・ストリー ト731−ビー番 (72)発明者 チャールズ・アーサー・アルト アメリカ合衆国46143インディアナ州グリ ーンウッド、ディアスタンド・ロード6366 番 (72)発明者 ヘンリー・アールマン・ブライアント アメリカ合衆国46250インディアナ州イン ディアナポリス、キャメルバック・ドライ ブ7840番 (72)発明者 ジェフリー・ダニエル・コーエン アメリカ合衆国46260インディアナ州イン ディアナポリス、ショーニー・ロード1411 番 (72)発明者 ジェイムズ・デンズモア・コップ アメリカ合衆国46143インディアナ州グリ ーンウッド、サウス・ラニヨン・ロード 1430番 (72)発明者 ウィリアム・ハーラン・グリットン アメリカ合衆国46214インディアナ州イン ディアナポリス、アルバ・レイン7417番、 アパートメント・ディ (72)発明者 ルイス・ニコラウス・ジュンガイム アメリカ合衆国46240インディアナ州イン ディアナポリス、メドーブルック・ドライ ブ8218番 (72)発明者 チャールズ・ウィリス・ルガー・ザ・サー ド アメリカ合衆国46055インディアナ州マッ コーズビル、ハイランド・スプリングズ・ コート13100番 (72)発明者 ブライアン・スティーブン・ミュール アメリカ合衆国46217インディアナ州イン ディアナポリス、カントリー・レイン940 番 (72)発明者 アラン・デイビッド・パルコウィッツ アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、キングズミル・ドライブ10737番 (72)発明者 アンドリュー・マイケル・ラッツ アメリカ合衆国46142インディアナ州グリ ーンウッド、サウスウィンド・ウェイ225 番 (72)発明者 ゲイリー・アンソニー・ローズ アメリカ合衆国46236インディアナ州イン ディアナポリス、トウィッケナム6273番 (72)発明者 ロバート・ルイス・ロビー アメリカ合衆国46143インディアナ州グリ ーンウッド、ブレントリッジ・パークウェ イ4831番 (72)発明者 ティモシー・アラン・シェパード アメリカ合衆国46227インディアナ州イン ディアナポリス、スリッパリー・エルム・ コート8463番 (72)発明者 ケネス・ジェフ・スラッシャー アメリカ合衆国46217インディアナ州イン ディアナポリス、カウント・ターフ・コー ト8660番 (72)発明者 ウィリアム・ジョージ・トランクル アメリカ合衆国46227インディアナ州サウ スポート、サウス・ウォルナット・ストリ ート33番 Ｆターム(参考） 4C084 AA01 AA02 AA06 AA07 AA19 BA01 BA14 BA31 BA32 CA59 DB14 MA02 MA13 MA17 MA23 MA28 MA31 MA35 MA37 MA43 MA63 MA66 NA10 ZA962 ZC032 4H045 AA10 AA20 BA11 BA51 EA30 FA44 FA58 FA61 HA02

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 Ｉ ［式中、 Ａは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6ア
    ルキル（Ｏ）Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｓ）Ｃ1−Ｃ6アル
    キルアリール、インドリル、インドリニル、チエニル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）チ
    エニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフタニル、シクロヘキシル、（Ｃ 1 −Ｃ6アルキル）インドリル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ベンゾチエニル、（Ｃ1− Ｃ6アルキル）ナフタニル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ベンゾフラニル、および（Ｃ1 −Ｃ6アルキル）シクロヘキシルであり； Ｂは、ＮＨ2、ＮＨＲ1、Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＨ2、Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＨＲ1、
    Ｃ1−Ｃ6アルキルアリールＮＨ2、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリールＮＨＲ1、Ｃ1−Ｃ6 アルキルシクロヘキシルＮＨ2、Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロヘキシルＮＨＲ1、Ｒ1 −ピペリジン−３−イル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｒ1−ピペリジン−２−イル（ Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｒ1−ピペリジン−４−イル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｒ1−
    キノリン−２−イル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｒ1−（２,４−ジヒドロキノリン−
    ２−イル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｒ1−イソキノリン−２−イル（Ｃ1−Ｃ6アル キル）、およびＲ1−（２,４−ジヒドロイソキノリン−２−イル（Ｃ1−Ｃ6アル
    キル）であり； Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（ＯＨ）または Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル（ＯＨ）Ｒ2であり； Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｏ）Ｃ1 −Ｃ6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールまたはＣ1−Ｃ6アル キルアリールであり； Ｘは、Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）
    であり； Ｖは、 【化２】 および 【化３】 からなる群から選択され； Ｗは、Ｓ、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ2であり； Ｙは、ＮまたはＣＨであり； Ｚは、ＮまたはＣＨであり； Ｙ’は、ＮまたはＣＨであり； Ｚ’は、ＮまたはＣＨであり； Ｒ4およびＲ5は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ6アル
    キルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ル）2またはＣ1−Ｃ6アルキルＣＯＲ7であり； Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモプロリ ンまたはプロリンであり； Ｄは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｏ）（ＣＯ）Ｃ1−Ｃ6ア
    ルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｏ）（ＣＯ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、Ｃ1−Ｃ6 アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｏ）Ｒ6、Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ル（ＯＨ）、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ1−Ｃ6アルキルＲ6、アリール、
    （Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、（Ｃ1−Ｃ6アルキル） ＮＨＳＯ2（アリール）であり； Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、ナフチル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリ ール、アセチル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）
    、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アリー ル、ＮＨ（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ 1 −Ｃ6アルキル）、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＮＨ
    （Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール）、ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ 6 アルキルアリール）、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキ ル）、ＮＨ（ナフチル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル） （アリール）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール）、Ｏ（Ｃ 1 −Ｃ6アルキル）、Ｏ（アリール）、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール）、ピペリ
    ジニル、ピペリジニル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ピペリジニル−Ｃ
    （Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール）、ピペリジニル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1− Ｃ6アルキル）2、ピペリジニル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（アリール）
    、ピロリジニル、ピロリジニルＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、ピロリジニルＣ（Ｏ
    ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ピロリジニルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2 、ピロリジニルＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール）、ピロリジニルＣ（
    Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（アリール）、ピロリニル、モルホリノ、ヘキサ
    メチレンイミノ、ヘプタメチレンイミノ、キノリニル、２,４−ジヒドロキノリ ニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、２,４−ジヒドロイソキノリニル
    、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル、プロリン、ホモ プロリン、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、
    トリプトファン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、アスパラギン、グル
    タミン酸、アスパラギン酸、リシン、アルギニン、グルタミン、ヒスチジン、シ
    ステイン、およびメチオニンからなる群から選択されるアミノ酸、または 【化４】 からなる群から選択される窒素含有ヘテロ環であり； Ｅは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、（ア
    リール）Ｃ（Ｏ）ＮＲ6、（アリール）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ1 −Ｃ6アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）アリー ル、ナフチル、Ｃ1−Ｃ6アルキルナフチル、Ｃ（Ｏ）ナフチル、Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ルＣ（Ｏ）ナフチル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルヘテロアリール、Ｃ（
    Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）ヘテロアリール、インダニル、
    Ｃ1−Ｃ6アルキルインダニル、Ｃ（Ｏ）インダニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）
    インダニル、シクロアルキルであるか；または ＤとＥが一緒になって、インダニル、フルオレニルまたはシクロアルキルを形
    成し； Ｇは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリールおよび
    Ｃ1−Ｃ6アルケニルであり； Ｊは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールおよびＣ1−Ｃ6アルキルアリールで
    あり； Ｌは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ6アルキル、アリール、Ｃ 1 −Ｃ6アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6アル
    ケニル、−Ｆ、および−ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｏ
    −Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ6である］ で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
  2. 【請求項２】 Ａが、 【化５】 からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｂが、 【化６】 である、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ＸがＮＨである、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｖが、 【化７】 からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｄが−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり、Ｒ6が１−ピロリジニル、１−ピ
    ペリジニル、４−メチル−１−ピペリジニル、 【化８】 である、請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｅが 【化９】 である、請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ＧがＨである、請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 ＪがＨである、請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 ＬがＨまたはＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 式（ＩＡ）： 【化１０】 ＩＡ で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
  12. 【請求項１２】 式（ＩＢ）： 【化１１】 ＩＢ で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
  13. 【請求項１３】 式（Ｉa'）： 【化１２】 ［式中、Ｅは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール
    、（アリール）Ｃ（Ｏ）ＮＲ6、（アリール）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ6 、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）ア
    リール、ナフチル、Ｃ1−Ｃ6アルキルナフチル、Ｃ（Ｏ）ナフチル、Ｃ1−Ｃ6ア
    ルキルＣ（Ｏ）ナフチル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルヘテロアリール、
    Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）ヘテロアリール、インダニ
    ル、Ｃ1−Ｃ6アルキルインダニル、Ｃ（Ｏ）インダニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣ（
    Ｏ）インダニル、シクロアルキルからなる群から選択される］ で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
  14. 【請求項１４】 式（ＺＺ）： 【化１３】 ＺＺ ［式中、Ｅは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール
    、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）ア
    リール、ナフチル、Ｃ1−Ｃ6アルキルナフチル、Ｃ（Ｏ）ナフチル、Ｃ1−Ｃ6ア
    ルキルＣ（Ｏ）ナフチル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルヘテロアリール、
    Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）ヘテロアリール、インダニ
    ル、Ｃ1−Ｃ6アルキルインダニル、Ｃ（Ｏ）インダニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣ（
    Ｏ）インダニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシク
    ロヘキシルからなる群から選択される］ で示される化合物。
  15. 【請求項１５】 式（ＺＺＺ）： 【化１４】 ＺＺＺ ［式中、Ｅは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール
    、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）ア
    リール、ナフチル、Ｃ1−Ｃ6アルキルナフチル、Ｃ（Ｏ）ナフチル、Ｃ1−Ｃ6ア
    ルキルＣ（Ｏ）ナフチル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルヘテロアリール、
    Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）ヘテロアリール、インダニ
    ル、Ｃ1−Ｃ6アルキルインダニル、Ｃ（Ｏ）インダニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣ（
    Ｏ）インダニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシク
    ロヘキシルからなる群から選択される］ で示される化合物。
  16. 【請求項１６】 ヒトまたは動物における内因性成長ホルモンのレベルを増
    加させる方法であって、該ヒトまたは動物に有効量の式（Ｉ）： 【化１５】 Ｉ ［式中、 Ａは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6ア
    ルキル（Ｏ）Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｓ）Ｃ1−Ｃ6アル
    キルアリール、インドリル、インドリニル、チエニル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）チ
    エニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフタニル、シクロヘキシル、（Ｃ 1 −Ｃ6アルキル）インドリル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ベンゾチエニル、（Ｃ1− Ｃ6アルキル）ナフタニル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ベンゾフラニル、および（Ｃ1 −Ｃ6アルキル）シクロヘキシルであり； Ｂは、ＮＨ2、ＮＨＲ1、Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＨ2、Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＨＲ1、
    Ｃ1−Ｃ6アルキルアリールＮＨ2、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリールＮＨＲ1、Ｃ1−Ｃ6 アルキルシクロヘキシルＮＨ2、Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロヘキシルＮＨＲ1、Ｒ1 −ピペリジン−３−イル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｒ1−ピペリジン−２−イル（ Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｒ1−ピペリジン−４−イル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｒ1−
    キノリン−２−イル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｒ1−（２,４−ジヒドロキノリン−
    ２−イル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｒ1−イソキノリン−２−イル（Ｃ1−Ｃ6アル キル）、およびＲ1−（２,４−ジヒドロイソキノリン−２−イル（Ｃ1−Ｃ6アル
    キル）であり； Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（ＯＨ）または Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル（ＯＨ）Ｒ2であり； Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｏ）Ｃ1 −Ｃ6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールまたはＣ1−Ｃ6アル キルアリールであり； Ｘは、Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）
    であり； Ｖは、 【化１６】 および 【化１７】 からなる群から選択され； Ｗは、Ｓ、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ2であり； Ｙは、ＮまたはＣＨであり； Ｚは、ＮまたはＣＨであり； Ｙ’は、ＮまたはＣＨであり； Ｚ’は、ＮまたはＣＨであり； Ｒ4およびＲ5は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ6アル
    キルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ル）2またはＣ1−Ｃ6アルキルＣＯＲ7であり； Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモプロリ ンまたはプロリンであり； Ｄは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｏ）（ＣＯ）Ｃ1−Ｃ6ア
    ルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｏ）（ＣＯ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、Ｃ1−Ｃ6 アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｏ）Ｒ6、Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ル（ＯＨ）、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ1−Ｃ6アルキルＲ6、アリール、
    （Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、（Ｃ1−Ｃ6アルキル） ＮＨＳＯ2（アリール）であり； Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、ナフチル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリ ール、アセチル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）
    、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アリー ル、ＮＨ（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ 1 −Ｃ6アルキル）、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＮＨ
    （Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール）、ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ 6 アルキルアリール）、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキ ル）、ＮＨ（ナフチル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル） （アリール）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール）、Ｏ（Ｃ 1 −Ｃ6アルキル）、Ｏ（アリール）、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール）、ピペリ
    ジニル、ピペリジニル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ピペリジニル−Ｃ
    （Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール）、ピペリジニル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1− Ｃ6アルキル）2、ピペリジニル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（アリール）
    、ピロリジニル、ピロリジニルＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、ピロリジニルＣ（Ｏ
    ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ピロリジニルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2 、ピロリジニルＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール）、ピロリジニルＣ（
    Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（アリール）、ピロリニル、モルホリノ、ヘキサメ
    チレンイミノ、ヘプタメチレンイミノ、キノリニル、２,４−ジヒドロキノリニ ル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、２,４−ジヒドロイソキノリニル、
    １,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル、プロリン、ホモプ ロリン、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、ト
    リプトファン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタ
    ミン酸、アスパラギン酸、リシン、アルギニン、グルタミン、ヒスチジン、シス
    テイン、およびメチオニンからなる群から選択されるアミノ酸、または 【化１８】 からなる群から選択される窒素含有ヘテロ環であり； Ｅは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、（ア
    リール）Ｃ（Ｏ）ＮＲ6、（アリール）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ1 −Ｃ6アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）アリー ル、ナフチル、Ｃ1−Ｃ6アルキルナフチル、Ｃ（Ｏ）ナフチル、Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ルＣ（Ｏ）ナフチル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルヘテロアリール、Ｃ（
    Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）ヘテロアリール、インダニル、
    Ｃ1−Ｃ6アルキルインダニル、Ｃ（Ｏ）インダニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）
    インダニル、シクロアルキルであるか；または ＤとＥが一緒になって、インダニル、フルオレニルまたはシクロアルキルを形
    成し； Ｇは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリールおよび
    Ｃ1−Ｃ6アルケニルであり； Ｊは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールおよびＣ1−Ｃ6アルキルアリールで
    あり； Ｌは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ6アルキル、アリール、Ｃ 1 −Ｃ6アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6アル
    ケニル、−Ｆ、および−ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｏ
    −Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ6である］ で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を投与する
    ことを含んでなる方法。
  17. 【請求項１７】 ヒトまたは動物における内因性成長ホルモンのレベルを増
    加させる方法であって、そのヒトまたは動物に有効量の式（Ｉｄ）： 【化１９】 Ｉｄ で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を投与する
    ことを含んでなる方法。
  18. 【請求項１８】 ヒトまたは動物における内因性成長ホルモンのレベルを増
    加させる方法であって、そのヒトまたは動物に有効量の式（ＩＡ）： 【化２０】 ＩＡ で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を投与する
    ことを含んでなる方法。
  19. 【請求項１９】 ヒトまたは動物における内因性成長ホルモンのレベルを増
    加させる方法であって、そのヒトまたは動物に有効量の式（ＩＢ）： 【化２１】 ＩＢ で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を投与する
    ことを含んでなる方法。
  20. 【請求項２０】 内因性成長ホルモンの増加によって調節し得る生理学的状
    態の処置または予防のための方法であって、その処置を必要とする動物に有効量
    の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
  21. 【請求項２１】 １またはそれ以上の薬学的に許容し得る担体、希釈剤また
    は賦形剤と組み合せて、活性成分として請求項１に記載の化合物またはその薬学
    的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を含有する医薬製剤。
  22. 【請求項２２】 骨再吸収拮抗剤をさらに含有する、請求項１８に記載の医
    薬製剤。
  23. 【請求項２３】 式（Ｉ）： 【化２２】 Ｉ ［式中、 Ａは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6ア
    ルキル（Ｏ）Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｓ）Ｃ1−Ｃ6アル
    キルアリール、インドリル、インドリニル、チエニル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）チ
    エニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフタニル、シクロヘキシル、（Ｃ 1 −Ｃ6アルキル）インドリル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ベンゾチエニル、（Ｃ1− Ｃ6アルキル）ナフタニル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ベンゾフラニル、および（Ｃ1 −Ｃ6アルキル）シクロヘキシルであり； Ｂは、ＮＨ2、ＮＨＲ1、Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＨ2、Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＨＲ1、
    Ｃ1−Ｃ6アルキルアリールＮＨ2、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリールＮＨＲ1、Ｃ1−Ｃ6 アルキルシクロヘキシルＮＨ2、Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロヘキシルＮＨＲ1、Ｒ1 −ピペリジン−３−イル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｒ1−ピペリジン−２−イル（ Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｒ1−ピペリジン−４−イル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｒ1−
    キノリン−２−イル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｒ1−（２,４−ジヒドロキノリン−
    ２−イル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｒ1−イソキノリン−２−イル（Ｃ1−Ｃ6アル キル）、およびＲ1−（２,４−ジヒドロイソキノリン−２−イル（Ｃ1−Ｃ6アル
    キル）であり； Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（ＯＨ）または Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル（ＯＨ）Ｒ2であり； Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｏ）Ｃ1 −Ｃ6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールまたはＣ1−Ｃ6アル キルアリールであり； Ｘは、Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）
    であり； Ｖは、 【化２３】 および 【化２４】 からなる群から選択され； Ｗは、Ｓ、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ2であり； Ｙは、ＮまたはＣＨであり； Ｚは、ＮまたはＣＨであり； Ｙ’は、ＮまたはＣＨであり； Ｚ’は、ＮまたはＣＨであり； Ｒ4およびＲ5は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ6アル
    キルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ル）2またはＣ1−Ｃ6アルキルＣＯＲ7であり； Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモプロリ ンまたはプロリンであり； Ｄは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｏ）（ＣＯ）Ｃ1−Ｃ6ア
    ルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｏ）（ＣＯ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、Ｃ1−Ｃ6 アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｏ）Ｒ6、Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ル（ＯＨ）、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ1−Ｃ6アルキルＲ6、アリール、
    （Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、（Ｃ1−Ｃ6アルキル） ＮＨＳＯ2（アリール）であり； Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、ナフチル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリ ール、アセチル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）
    、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アリー ル、ＮＨ（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ 1 −Ｃ6アルキル）、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＮＨ
    （Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール）、ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ 6 アルキルアリール）、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキ ル）、ＮＨ（ナフチル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル） （アリール）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール）、Ｏ（Ｃ 1 −Ｃ6アルキル）、Ｏ（アリール）、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール）、ピペリ
    ジニル、ピペリジニル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ピペリジニル−Ｃ
    （Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール）、ピペリジニル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1− Ｃ6アルキル）2、ピペリジニル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（アリール）
    、ピロリジニル、ピロリジニルＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、ピロリジニルＣ（Ｏ
    ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ピロリジニルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2 、ピロリジニルＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール）、ピロリジニルＣ（
    Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（アリール）、ピロリニル、モルホリノ、ヘキサ
    メチレンイミノ、ヘプタメチレンイミノ、キノリニル、２,４−ジヒドロキノリ ニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、２,４−ジヒドロイソキノリニル
    、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル、プロリン、ホモ プロリン、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、
    トリプトファン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、アスパラギン、グル
    タミン酸、アスパラギン酸、リシン、アルギニン、グルタミン、ヒスチジン、シ
    ステイン、およびメチオニンからなる群から選択されるアミノ酸、または 【化２５】 からなる群から選択される窒素含有ヘテロ環であり； Ｅは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、（ア
    リール）Ｃ（Ｏ）ＮＲ6、（アリール）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ1 −Ｃ6アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）アリー ル、ナフチル、Ｃ1−Ｃ6アルキルナフチル、Ｃ（Ｏ）ナフチル、Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ルＣ（Ｏ）ナフチル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルヘテロアリール、Ｃ（
    Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）ヘテロアリール、インダニル、
    Ｃ1−Ｃ6アルキルインダニル、Ｃ（Ｏ）インダニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）
    インダニル、シクロアルキルであるか；または ＤとＥが一緒になって、インダニル、フルオレニルまたはシクロアルキルを形
    成し； Ｇは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリールおよび
    Ｃ1−Ｃ6アルケニルであり； Ｊは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールおよびＣ1−Ｃ6アルキルアリールで
    あり； Ｌは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ6アルキル、アリール、Ｃ 1 −Ｃ6アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6アル
    ケニル、−Ｆ、および−ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｏ
    −Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ6である］ で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造方法
    であって、 （ａ）式（ＩＩ）： 【化２６】 ［式中、Ｅは前記と同意義であり、Ｒ2Ｒ1Ｎは前記で定義したＲ6と同意義であ る］で示される化合物と、式（ＩＩＩ）： 【化２７】 で示される化合物とを、活性化剤の存在下でカップリングさせること を含んでなる製造方法。
  24. 【請求項２４】 式（Ｉ）： 【化２８】 Ｉ ［式中、 Ａは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6ア
    ルキル（Ｏ）Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｓ）Ｃ1−Ｃ6アル
    キルアリール、インドリル、インドリニル、チエニル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）チ
    エニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフタニル、シクロヘキシル、（Ｃ 1 −Ｃ6アルキル）インドリル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ベンゾチエニル、（Ｃ1− Ｃ6アルキル）ナフタニル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ベンゾフラニル、および（Ｃ1 −Ｃ6アルキル）シクロヘキシルであり； Ｂは、ＮＨ2、ＮＨＲ1、Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＨ2、Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＨＲ1、
    Ｃ1−Ｃ6アルキルアリールＮＨ2、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリールＮＨＲ1、Ｃ1−Ｃ6 アルキルシクロヘキシルＮＨ2、Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロヘキシルＮＨＲ1、Ｒ1 −ピペリジン−３−イル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｒ1−ピペリジン−２−イル（ Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｒ1−ピペリジン−４−イル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｒ1−
    キノリン−２−イル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｒ1−（２,４−ジヒドロキノリン−
    ２−イル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｒ1−イソキノリン−２−イル（Ｃ1−Ｃ6アル キル）、およびＲ1−（２,４−ジヒドロイソキノリン−２−イル（Ｃ1−Ｃ6アル
    キル）であり； Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（ＯＨ）または Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル（ＯＨ）Ｒ2であり； Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｏ）Ｃ1 −Ｃ6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールまたはＣ1−Ｃ6アル キルアリールであり； Ｘは、Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）
    であり； Ｖは、 【化２９】 および 【化３０】 からなる群から選択され； Ｗは、Ｓ、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ2であり； Ｙは、ＮまたはＣＨであり； Ｚは、ＮまたはＣＨであり； Ｙ’は、ＮまたはＣＨであり； Ｚ’は、ＮまたはＣＨであり； Ｒ4およびＲ5は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ6アル
    キルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ル）2またはＣ1−Ｃ6アルキルＣＯＲ7であり； Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモプロリ ンまたはプロリンであり； Ｄは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｏ）（ＣＯ）Ｃ1−Ｃ6ア
    ルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｏ）（ＣＯ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、Ｃ1−Ｃ6 アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｏ）Ｒ6、Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ル（ＯＨ）、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ1−Ｃ6アルキルＲ6、アリール、
    （Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、（Ｃ1−Ｃ6アルキル） ＮＨＳＯ2（アリール）であり； Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、ナフチル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリ ール、アセチル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）
    、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アリー ル、ＮＨ（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ 1 −Ｃ6アルキル）、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＮＨ
    （Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール）、ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ 6 アルキルアリール）、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキ ル）、ＮＨ（ナフチル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル） （アリール）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール）、Ｏ（Ｃ 1 −Ｃ6アルキル）、Ｏ（アリール）、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール）、ピペリ
    ジニル、ピペリジニル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ピペリジニル−Ｃ
    （Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール）、ピペリジニル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1− Ｃ6アルキル）2、ピペリジニル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（アリール）
    、ピロリジニル、ピロリジニルＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、ピロリジニルＣ（Ｏ
    ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ピロリジニルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2 、ピロリジニルＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール）、ピロリジニルＣ（
    Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（アリール）、ピロリニル、モルホリノ、ヘキサ
    メチレンイミノ、ヘプタメチレンイミノ、キノリニル、２,４−ジヒドロキノリ ニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、２,４−ジヒドロイソキノリニル
    、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル、プロリン、ホモ プロリン、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、
    トリプトファン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、アスパラギン、グル
    タミン酸、アスパラギン酸、リシン、アルギニン、グルタミン、ヒスチジン、シ
    ステイン、およびメチオニンからなる群から選択されるアミノ酸、または 【化３１】 からなる群から選択される窒素含有ヘテロ環であり； Ｅは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、（ア
    リール）Ｃ（Ｏ）ＮＲ6、（アリール）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ1 −Ｃ6アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）アリー ル、ナフチル、Ｃ1−Ｃ6アルキルナフチル、Ｃ（Ｏ）ナフチル、Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ルＣ（Ｏ）ナフチル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルヘテロアリール、Ｃ（
    Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）ヘテロアリール、インダニル、
    Ｃ1−Ｃ6アルキルインダニル、Ｃ（Ｏ）インダニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）
    インダニル、シクロアルキルであるか；または ＤとＥが一緒になって、インダニル、フルオレニルまたはシクロアルキルを形
    成し； Ｇは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリールおよび
    Ｃ1−Ｃ6アルケニルであり； Ｊは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールおよびＣ1−Ｃ6アルキルアリールで
    あり； Ｌは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ6アルキル、アリール、Ｃ 1 −Ｃ6アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6アル
    ケニル、−Ｆ、および−ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｏ
    −Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ6である］ で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造方法
    であって、 （ａ）式（Ｉａ'）： 【化３２】 [式中、Ｅは前記と同意義である］ で示される化合物を脱保護すること； （ｂ）式（ＶＩ）［ここで、式（ＶＩ）で示される化合物はＲ2Ｒ1Ｎであり、Ｒ 2 Ｒ1Ｎは前記で定義したＲ6である］で示される化合物でアシル化すること； （ｃ）第２の脱保護剤で脱保護すること を含んでなる製造方法。
  25. 【請求項２５】 式（Ｉ）： 【化３３】 Ｉ ［式中、 Ａは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6ア
    ルキル（Ｏ）Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｓ）Ｃ1−Ｃ6アル
    キルアリール、インドリル、インドリニル、チエニル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）チ
    エニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフタニル、シクロヘキシル、（Ｃ 1 −Ｃ6アルキル）インドリル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ベンゾチエニル、（Ｃ1− Ｃ6アルキル）ナフタニル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ベンゾフラニル、および（Ｃ1 −Ｃ6アルキル）シクロヘキシルであり； Ｂは、ＮＨ2、ＮＨＲ1、Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＨ2、Ｃ1−Ｃ6アルキルＮＨＲ1、
    Ｃ1−Ｃ6アルキルアリールＮＨ2、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリールＮＨＲ1、Ｃ1−Ｃ6 アルキルシクロヘキシルＮＨ2、Ｃ1−Ｃ6アルキルシクロヘキシルＮＨＲ1、Ｒ1 −ピペリジン−３−イル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｒ1−ピペリジン−２−イル（ Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｒ1−ピペリジン−４−イル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｒ1−
    キノリン−２−イル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｒ1−（２,４−ジヒドロキノリン−
    ２−イル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｒ1−イソキノリン−２−イル（Ｃ1−Ｃ6アル キル）、およびＲ1−（２,４−ジヒドロイソキノリン−２−イル（Ｃ1−Ｃ6アル
    キル）であり； Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（ＯＨ）または Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル（ＯＨ）Ｒ2であり； Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｏ）Ｃ1 −Ｃ6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールまたはＣ1−Ｃ6アル キルアリールであり； Ｘは、Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）
    であり； Ｖは、 【化３４】 および 【化３５】 からなる群から選択され； Ｗは、Ｓ、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ2であり； Ｙは、ＮまたはＣＨであり； Ｚは、ＮまたはＣＨであり； Ｙ’は、ＮまたはＣＨであり； Ｚ’は、ＮまたはＣＨであり； Ｒ4およびＲ5は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ6アル
    キルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ル）2またはＣ1−Ｃ6アルキルＣＯＲ7であり； Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモプロリ ンまたはプロリンであり； Ｄは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｏ）（ＣＯ）Ｃ1−Ｃ6ア
    ルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｏ）（ＣＯ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、Ｃ1−Ｃ6 アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ1−Ｃ6アルキル（Ｏ）Ｒ6、Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ル（ＯＨ）、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ1−Ｃ6アルキルＲ6、アリール、
    （Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、（Ｃ1−Ｃ6アルキル） ＮＨＳＯ2（アリール）であり； Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、ナフチル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリ ール、アセチル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）
    、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル）ＯＣＨ3、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アリー ル、ＮＨ（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ 1 −Ｃ6アルキル）、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＮＨ
    （Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール）、ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ 6 アルキルアリール）、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキ ル）、ＮＨ（ナフチル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル） （アリール）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール）、Ｏ（Ｃ 1 −Ｃ6アルキル）、Ｏ（アリール）、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール）、ピペリ
    ジニル、ピペリジニル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ピペリジニル−Ｃ
    （Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール）、ピペリジニル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1− Ｃ6アルキル）2、ピペリジニル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（アリール）
    、ピロリジニル、ピロリジニルＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、ピロリジニルＣ（Ｏ
    ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ピロリジニルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2 、ピロリジニルＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール）、ピロリジニルＣ（
    Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（アリール）、ピロリニル、モルホリノ、ヘキサ
    メチレンイミノ、ヘプタメチレンイミノ、キノリニル、２,４−ジヒドロキノリ ニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、２,４−ジヒドロイソキノリニル
    、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル、プロリン、ホモ プロリン、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、
    トリプトファン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、アスパラギン、グル
    タミン酸、アスパラギン酸、リシン、アルギニン、グルタミン、ヒスチジン、シ
    ステイン、およびメチオニンからなる群から選択されるアミノ酸、または 【化３６】 からなる群から選択される窒素含有ヘテロ環であり； Ｅは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、（ア
    リール）Ｃ（Ｏ）ＮＲ6、（アリール）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ1 −Ｃ6アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）アリー ル、ナフチル、Ｃ1−Ｃ6アルキルナフチル、Ｃ（Ｏ）ナフチル、Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ルＣ（Ｏ）ナフチル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルヘテロアリール、Ｃ（
    Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）ヘテロアリール、インダニル、
    Ｃ1−Ｃ6アルキルインダニル、Ｃ（Ｏ）インダニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルＣ（Ｏ）
    インダニル、シクロアルキルであるか；または ＤとＥが一緒になって、インダニル、フルオレニルまたはシクロアルキルを形
    成し； Ｇは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリールおよび
    Ｃ1−Ｃ6アルケニルであり； Ｊは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールおよびＣ1−Ｃ6アルキルアリールで
    あり； Ｌは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ6アルキル、アリール、Ｃ 1 −Ｃ6アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6アル
    ケニル、−Ｆ、および−ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｏ
    −Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ6である］ で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造方法
    であって、 （ａ）式（ＺＺ）： 【化３７】 ＺＺ または式（ＺＺＺ）： 【化３８】 ＺＺＺ ［式中、Ｅは前記と同意義である］ で示される化合物を適当な塩基と反応させること を含んでなる製造方法。
  26. 【請求項２６】 前記適当な塩基が水酸化リチウムである、請求項２５に記
    載の製造方法。
  27. 【請求項２７】 さらに、 （ｂ）式（ＺＺ'）： 【化３９】 ＺＺ' または式（ＺＺＺ'）： 【化４０】 ＺＺＺ' で示される化合物と、式（ＩＩＩ）： 【化４１】 で示される化合物とを、活性化剤の存在下でカップリングさせること を含んでなる、請求項２５に記載の製造方法。
  28. 【請求項２８】 さらに、 （ｃ）工程（ｂ）の生成物を脱保護すること を含んでなる、請求項２７に記載の製造方法。
  29. 【請求項２９】 さらに、患者に骨再吸収拮抗剤を投与することを含んでな
    る、請求項１６に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 前記骨再吸収拮抗剤がビスホスホネートである、請求項２
    ９に記載の方法。
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