JP2001516351A - シクロスポリンの投与のための親水性二成分系 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （ｉ）シクロスポリン化合物、（ｉｉ）親水相、および（ｉｉｉ）界面活性剤を含んで成る二成分医薬組成物が、親油相を必要とせずに、三成分組成物によって付与されるのと同等の有効成分の生物学的利用能を付与する。

Description

【発明の詳細な説明】 シクロスポリンの投与のための親水性二成分系 技術分野 本発明は、経口ならびに局所（ｔｏｐｉｃａｌ）、局部（ｌｏｃａｌ）および 他の投与経路に好適な、親油性医薬化合物を含有する医薬組成物に関する。本発 明は特に、親水相、および１種またはそれ以上の界面活性剤を含んで成るが、親 油相は有さないシクロスポリンの二成分製剤に関する。発明の背景 高度に親油性の医薬化合物は、製剤化における大きな目標である。哺乳動物消 化管の含有物を含む水性媒体中における低溶解性の故に、それらは、経口投与ま たは経膜的吸収を必要とする他の経路によって投与された場合に、低いかまたは 変化性の生物学的利用能を有する場合が多い。そのような医薬化合物の例は、免 疫抑制薬シクロスポリンおよびＦＫ５０６（タクロリマス）（ｔａｃｒｏｌｉｍ ｕｓ）；プロテアーゼインヒビター、例えばリトナヴィール（ｒｉｔｏｎａｖｉ ｒ）；中枢神経系薬、例えばチアガビン（ｔｉａｇａｂｉｎｅ）；および抗炎症 薬、 例えばジリュートン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）および他の５−リポキシゲナーゼイン ヒビターを包含する。 親油性化合物を製剤化する１つの方法は、それらを、水と混合した際にエマル ジョンを形成するグリセリド担体と合わせることである。エマルジョンは、例え ば、Ｃａｖａｎａｋの米国特許第４３８８３０７号に記載されており、それの商 業的な例 ル化核油（ｋｅｒｎｅｌ ｏｉｌ））、オリーブ油およびアルコールを、１００ ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する化合物シクロスポリンＡと一緒に含んで成る。Ｃａ ｖａｎａｋは、そのようなグリセリド担体が、溶液からの薬剤の沈殿のような物 理的安定性の問題を解決するのに有用であり、より高い血漿濃度を可能にする場 合もあることを示唆している。 最近、親油性化合物の好ましいビヒクルは、水性媒体に曝露された場合に、攪 拌を殆どまたは全く必要とせずに微細な水中油滴型エマルジョンを形成するいわ ゆる「自己乳化薬剤送達系」であることが示されている。自己乳化特性は、その ような薬剤を、硬質ゼラチンまたは軟質弾性カプセルのような濃縮形 態で投与することを可能にし、消化管において微細エマルジョンが形成されると 考えられる。さらに、自己乳化製剤は、経口投与された場合に、医薬化合物の吸 収の速度および程度の両方を向上させ、血漿濃度プロフィールにおける変化を減 少させることが示唆されている（Ｓ．Ａ．Ｃｈａｒｍａｎら、Ｐｈａｒｍａｃｅ ｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ９（１）：８７〜９３（１９９２）、および Ｎ．Ｈ．Ｓｈａｈら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａ１ ｏｆ Ｐ ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ １０６：１５〜２３（１９９４）を参照）。さらに 、自己乳化予備濃縮物と水性媒体とを合わせることによって製造されるエマルジ ョンは、それらの小さい液滴直径の故に、従来のエマルジョンと比較した場合に 、向上した物理的安定性を有する。 以前に開示されている自己乳化系は、（ｉ）中鎖トリグリセリドとノニオン界 面活性剤との混合物、（ｉｉ）植物油と、部分グリセリド、例えば、ポリグリコ ール化グリセリドまたは中鎖モノ−およびジグリセリドとの混合物、あるいは（ ｉｉｉ）植物油と、ノニオン界面活性剤、例えば、ポリソルベート８０またはＰ ＥＧ−２５グリセリルトリオレエートとの混 合物を、親油性薬剤と組み合わせたものを包含する。前記 剤は自己乳化性であることを特徴とする。しかしながら、これらは、溶媒が容易 に逸出するゼラチンカプセルに充填するようなある種の使用に適さないようにし てしまう相当な量の可溶化剤またはエタノールのような溶媒をさらに含有する。 この欠点を解決する自己乳化製剤が、Ｈａｕｅｒらの米国特許第５３４２６２ ５号に開示されている。これらの製剤において、シクロスポリンの「ミクロエマ ルジョン予備濃縮物」が、（Ｉ）親水相、（ＩＩ）親油相、および（ＩＩＩ）界 面活性剤、ならびに任意の増粘剤、酸化防止剤または他の賦形剤と、薬剤とを合 わせることによって形成される。遺憾なことに、これらの三成分製剤の複雑さが 、それらを高価なものとし、製造を困難なものにしている。 従って、前記の三成分より容易に製造できる、シクロスポリンのような親油性 薬剤の製剤が必要とされている。ＯｒｂａｎらのＰＣＴ国際公開番号第ＷＯ９２ ／０９２９９号は、プロピレングリコール、エタノール、およびポリオキシエチ レン／ポリオキシプロピレンブロックコポリマーを含んで成る均質シク ロスポリン含有製剤を開示し、一方、ＦｌｅｃｋらのＰＣＴ国際公開番号第ＷＯ ９４／２３７３３号は、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲおよび／またはＴＲＡＮＳＣＵＴＯ Ｌを含有するシクロスポリン製剤を開示している。しかし、物理的安定性、所望 の薬物動態、および／または製造容易性の好ましい組み合わせを付与する他の製 剤が必要とされている。発明の要旨 驚くべきことに、（ｉ）親水相、および（ｉｉ）界面活性剤または界面活性剤 の混合物を含んで成る賦形剤の簡単な二成分系を使用することによって、シクロ スポリンのような親油性化合物の投与に関連する多くの問題が解決されることが 見い出された。特に、本発明は、シクロスポリン化合物を、親水性溶媒相および １種またはそれ以上の界面活性剤との組み合わせにおいて含有するが、親油性溶 媒は含有しない医薬組成物を提供する。親水相が、低分子量モノ−またはポリオ キシアルカンジオールの、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルまたはテトラヒドロフルフリル・ジ −または部分エーテル以外のものであり、界面活性剤が、エチレンオキシド／プ ロピレンオキシドブロックコポリマー以外のものであるそのような二成分製剤は 、新規である。さらに、本 発明のシクロスポリン含有製剤は、安定であり、製造が容易であり、それらの薬 物動態特性によって商業的に魅力のあるものである。 本明細書において使用される「二成分系」、「二成分組成物」、および「賦形 剤の二成分系」という用語は、１種類またはそれ以上の有効成分の他に、少なく とも１種類の親水性溶媒および少なくとも１種類の界面活性剤を含有するが、親 油性溶媒は含有しない製剤および組成物を意味する。そのような組成物は、追加 の補助剤を含有することができるが、それらが親油性溶媒相を含有しない限り、 「二成分」であると理解される。 本発明の医薬組成物を製造するために、本発明の二成分系が、シクロスポリン 化合物のような親油性有効成分と組み合わされる。本明細書において使用される 「シクロスポリン」という用語は、１種またはそれ以上のシクロスポリン、特に 、引用によりここに援用するＨａｒｒｉらの米国特許第４１１７１１８号に記載 されるシクロスポリンＡを意味する。 所望であれば、先行技術の三成分賦形剤系を使用する組成物に生物学的に等価 の本発明の二成分組成物を選択することができる；即ち、等量の有効成分を含有 するそのような二成分およ び三成分組成物を、同等の試験対象に別々に投与した際に、三成分組成物による のとほぼ同量の有効成分が、本発明の組成物によって試験対象の血流に送達され る。送達される薬剤の量（または、他の薬物動態特性）は、当分野における既知 の方法、例えば、最大血漿濃度（Ｃ_max）、最大血漿濃度に達するまでの投与後 の時間（Ｔ_max）、および時間経過における血漿濃度の総体または時間推移（ｔ ｈｅ ｉｎｔｅｇｒａｌ ｏｒ ｔｉｍｅ−ｃｏｕｒｓｅ）（曲線下の領域、ま たはＡＵＣ）によって測定することができる。 初めに記載したように、本発明の二成分系は、親水相、および１種類またはそ れ以上の界面活性剤を含んで成る。特に指定されない限り、「親水成分」という 用語は、水あるいは医薬的に許容される親水性の溶媒、化合物、担体、賦形剤ま たは希釈剤を意味する。「親水相」という用語は、組成物の親水性の部分を意味 し、その相は、単一成分であっても成分の混合物であってもよい。 本明細書において使用される「界面活性剤」という用語は、１種またはそれ以 上の界面活性剤を含んで成る本発明の組成物の一部分を意味する。界面活性剤は 、既知の医薬的に許容され るどのような界面活性剤であってもよく、ノニオン、アニオン、およびカチオン 界面活性剤を包含する。単一の界面活性剤、または界面活性剤の混合物を使用す ることができる。 特に指定されない限り、全てのパーセンテージは、医薬組成物の全重量に基づ く重量％である。発明の詳細な説明 本発明の二成分組成物において、親水相は、低分子量モノ−またはポリ−オキ シアルカンジオールのＣ₁〜Ｃ₅アルキルまたはテトラヒドロフルフリル・ジ−ま たは部分エーテル以外の、シクロスポリンを溶解することができる１種またはそ れ以上の既知の医薬的に許容される親水性溶媒または賦形剤を含んで成る。親水 性化合物の好適な種類は、例えば、ポリエチレングリコールを包含する医薬的に 許容されるアルコールを包含する。 本発明の組成物に有用な、特定の親水相成分は、限定されないが、水；エタノ ール；ベンジルアルコール；プロピレングリコール；約１０００までの分子量を 有する低分子量ポリエチレングリコール；グリセロール；およびジメチルイソソ ルバイドを包含する。これらの中で、無水エタノール、特にプロピレングリコー ルが好ましい親水相成分である。しかし、ある状況に おいては、エタノールおよび他の相対的に揮発性の溶媒を製剤から除去して、そ れらのいくつかの欠点を避けるのが望ましい場合もある。それらの欠点は、（ｉ ）経口投与のためにカプセルに充填した場合の、ある種のカプセル材料（例えば 、軟質ゼラチン）との不相溶性、（ｉｉ）時間経過における溶媒の損失および製 剤不安定性、（ｉｉｉ）製造の間の溶媒損失、および（ｉｖ）溶媒の患者不耐性 の可能性を包含し、そのような場合には、高揮発性の溶媒を含まないかまたは実 質的に含まない本発明の製剤が本質的に好ましい。あるいは、半固形物として本 発明の組成物を製造し、それらを軟質弾性カプセルではなく硬質ゼラチンカプセ ルに入れることによって、充填物−カプセル不相溶性（ｆｉｌｌ−ｃａｐｓｕｌ ｅｉｎｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｉｅｓ）を避けることができ、それによって、 エタノールおよび同様の溶媒の使用が可能になる。 １種またはそれ以上の親水性溶媒を含んで成る親水相は、一般に、医薬組成物 の約１０重量％〜約９０重量％を構成する。使用される正確な量は、使用される １種またはそれ以上の親水性化合物の性質、存在する有効成分の量および種類、 投与形態、 ならびに当分野において既知の他の要因によって変化する。好ましくは、親水相 は、本発明の医薬組成物の約２０重量％〜約８０重量％、より好ましくは約３０ 重量％〜約６０重量％を構成する。非水性の親水成分が使用される場合は、水を 、組成物の全重量に対して、約０．５％〜約１０％、好ましくは、約１％〜約５ ％のレベルで、製剤中に含有することができる。 本発明の二成分系は、前記親水相と共に、少なくとも１種類の界面活性剤も含 んで成る。理論に縛られるわけではないが、界面活性剤は、胃腸液のような水性 媒体と接触した際に、有効成分の溶解度を増加させることによって、ミセル系ま たはミクロ懸濁液（ｍｉｃｒｏｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）の形成を補助すると考え られ、このミセルまたはミクロ懸濁液系に存在する粒子の大きさはミクロン未満 （マイクロメートル未満）であり、時間と共に変化し得る。エチレンオキシド／ プロピレンオキシドブロックコポリマー以外の、ノニオン、アニオン、カチオン 界面活性剤を包含する既知の医薬的に許容される界面活性剤を使用することがで きる。ノニオン界面活性剤が好ましく、特に、親水性／親油性バランス（ＨＬＢ ）が１０またはそれ以上のノニオン界面活性剤が好ましい。あるいは、高および 低ＨＬＢ界 面活性剤のある種の組み合わせを使用することもでき；好ましくは、そのような 混合界面活性剤が、集合体界面活性剤ＨＬＢが（使用される割合によって検量さ れる場合に）、１０より上のままであるような比率で使用される。 好適な界面活性剤の例は、限定されないが、ヒマシ油のような天然または水素 化植物油のポリオキシエチレン誘導体；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ ステル、例えば、モノ−、ジ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリル 、ならびにオレイルエステル；アルキル／ジアルキル硫酸塩、スルホン酸塩、ま たはスルホ琥珀酸塩、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびスルホ琥珀酸ジオ クチルナトリウム；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル；燐脂質、例えばレシチ ン；天然植物油トリグリセリドおよびポリアルキレンポリオールのエステル交換 反応生成物；ソルビタン脂肪酸エステル；ペンタエリトリトール脂肪酸エステル ；ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテルおよびエステル等を包含する 。界面活性剤は、単一で、または組み合わせにおいて、使用することができる。 医薬的に許容されるどのような界面活性剤でも本発明の二成分系に使用するこ とができるが、特定の界面活性剤が好ましい。 これらは、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、例えば、ポリオキシエチレング リセロールトリリシノレエート、ポリオ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能）、およびポリオキシル Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能）；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタ ンのモノ脂肪酸エステル、例えば、ポリオキ ８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレ （全てＩＣＩ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌａｗａ ｒｅから入手可能）；ポリオキシエチレングリコ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｋｏｋｉｅ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓから入手可能）；１０ま たはそれ以上のＨＬＢを有するポリグリセロールエステル、例えばデカグリセリ ルモノ−およびジオレエート；およびこれらの組み合わせを包含する。ポリオキ シ ある場合には（本発明の組成物が下記のような半固形物として製造される場合 ）、少なくとも１種類の追加の低ＨＬＢ界面活性剤を、１種またはそれ以上の前 記の高ＨＬＢ界面活性剤と一緒に使用するのが特に好ましい。使用できる低ＨＬ Ｂ補助界面活性剤の例は、限定されないが、ポリグリセロールオレ セリルモノオレエートまたはモノリノレエート混合物（例え グリコールラウレート；およびソルビタンオレエート、例えば、 Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌａｗａｒｅから入手可能）を包 組み合わせて使用される場合に最も特に好ましい。 界面活性剤相は一般に、組成物の重量の約１０％〜９０％を 構成する。好ましくは、界面活性剤が組成物の重量の約２０％〜約７０％、より 好ましくは約４０％〜約６０％を構成する。 有効成分、例えばシクロスポリンは、通常、組成物の重量の約０．０３％〜約 １５％の量において存在する。好ましい実施態様においては、有効成分が約５重 量％〜約１５重量％、特に好ましくは約１０重量％〜約１３重量％の量において 存在する。しかし、有効成分の特定のレベルは、投与形態および患者の体格およ び状態を含む、医薬分野において既知の要因によって選択されることが意図され る。 所望であれば、本発明の組成物が、他の医薬的に許容される賦形剤、例えば、 増粘剤、充填剤、希釈剤、風味剤、着色剤、酸化防止剤、抗細菌剤または抗菌剤 のような防腐剤などをさらに含有することができる。そのような添加剤が存在す る場合、それらは一般に組成物の約０．０１重量％〜約１０重量％を構成する。 好適な増粘剤は、当分野で既知のもの、例えば、医薬的に許容されるポリマーお よび／または無機増粘剤を包含する。そのような薬剤は、限定されないが、ポリ アクリレートホモ−およびコーポリマー；セルロースおよびセルロース誘導体； ポリビニルピロリドン；ポリビニル樹脂；およびシリケートを包 含し、これらのうちポリビニルピロリドンが好ましい。 所望であれば、より多い割合の適切な増粘剤または凝固剤を添加することによ って、液体製剤ではなく半固体製剤として、本発明の組成物を製造することがで きる。このような製剤は硬質ゼラチン（軟質ゼラチンに対して）カプセルに対す る充填剤として特に有用であり得る。理論に縛られるわけではないが、これらの 凝固剤は、前記のように使用される場合に、組成物の物理的特性を改質するが、 有効成分の溶媒または可溶化剤として有意に機能することはないと考えられる。 半固体組成物の製造に好適な凝固剤は、限定されないが、約１０００より上の 分子量を有するポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ１４５０およびＰＥＧ ３３５０；ステアリルアル ５、Ｃａｂｏｔ，Ｔｕｓｃｏｌａ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓから入手可能）を包含する 。これらのうち、ＰＥＧ３３５０が最も好ましい。約８％〜約２５％の凝固剤、 より好ましくは約１０％〜約１５％の凝固剤を添加することによって、半固体状 態を得るのが好ましい。必要とされる凝固剤の実際的な量は、存在する 界面特性および増粘特性の両方を有し、追加の凝固剤の必要性を減少させる。 本発明の医薬組成物は、当分野で既知の方法によって投与することができる。 そのような方法は、限定されないが、本発明の組成物と、水、ミルクまたはジュ ースのような水性媒体とを混合することによって形成される懸濁剤の経口投与； 本発明の組成物が直接的に封入された軟質弾性または硬質ゼラチンカプセルの形 態において；静脈、筋肉、腹膜、胸骨、皮下、および関節注射または点滴を包含 する非経口投与；または、軟膏、滴剤、または経皮パッチのような局所投与；を 包含する。肺および眼の表面を含む皮膚または粘膜への投与を目的とする局所製 剤は、本発明の組成物から直接的に製造されるか、または本発明の適切な組成物 と水性希釈剤とを合わせることによって製造される懸濁液またはミクロ懸濁液か ら製造される。そのような局所製剤は、例えば、有効成分のコンシステンシー（ ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）または吸収速度を改質するために、必要に応じて追加 の賦形剤を含有することができる。 本発明の組成物の製造において、完全な溶解を確実にするために、前記成分を 混合または軽い攪拌によってどのような順序で混合し てもよい。 本発明の医薬組成物および製剤は、所望される治療効果を付与するのに必要と される、充分な量において、および充分な時間にわたって、投与される。治療的 に有効な特定の投与レベルは、治療される特定の症状、障害の程度、特定の有効 成分の活性、使用される特定の製剤、投与の時間および方法、治療期間、ならび に医学分野において既知の他の要因を含む多くの要因に依存する。 単に例示的なものであって、本発明の範囲を限定するものではない下記実施例 を参照することによって、本発明がより深く理解されるであろう。組成物の製造 有効成分（ここではシクロスポリンＡ）と、指定される賦形剤とを、指定され る割合において、合わせることによって、本発明の代表的な組成物を製造した。 各々の場合において、初めに親水相成分を合わせ、均質になるまで混合した。次 に、界面活性剤相の成分を攪拌しながら加え、混合物が均質になるまで混合を継 続した。混合を継続しながら、シクロスポリンを加え、完全に溶解されるまで混 合した。次に、存在する場合には、付 加的な、親水性溶媒、界面活性剤、および他の補助剤を、混合しながら加えて、 所望の最終の割合を得た。ＰＥＧを増粘剤／凝固剤として使用する半固体組成物 の場合は（実施例１６〜２４に示す）、ＰＥＧを添加前に約４５℃に加熱し、シ クロスポリン含有混合物と混合した。 前記手順を使用して、実施例１〜２４の組成物を製造した。実施例１ 実施例２ 実施例３ 実施例４ 実施例５ 実施例６ 実施例７ 実施例８ 実施例９ 実施例１０ 実施例１１ 実施例１２ 実施例１３ 実施例１４ 実施例１５ 実施例１６ 実施例１７ 実施例１８ 実施例１９ 実施例２０ 実施例２１ 実施例２２ 実施例２３ 実施例２４ 実施例２５ 本発明の組成物の経口生物学的利用能を、絶食したビーグル犬において下記の ように評価した。 実施例１〜２４の組成物、ならびに市販のシクロスポリン製 プルを、各イヌに５０ｍｇのシクロスポリンＡを与える量で、対象に投与した（ 実施例１６〜２４の組成物は、硬質ゼラチンカプセルにおいて投与された）。血 中濃度データを、各々のイヌにおいて５ｍｇ／ｋｇ投与量に標準化した。 一般的実験において、６匹のイヌを絶食させ、次に、ｔ＝０において、１種類 の組成物を投与した。投与後１５、３０、６０および９０分において、ならびに ２、４、６、９、１２、１５および２４時間において、血液サンプルを採取し、 シクロスポリンの血中濃度に関して分析した。これらのデータから、最大血清濃 度（Ｃ_max）、最大血清濃度に達するまでの投与からの時間（Ｔ_max）、および全 吸収量（ＡＵＣ）、ならびに各々の標準偏差が算出され、下記表１に示される。表１ イヌに５ｍｇ／ｋｇを経口投与した後の、シクロスポリンの血中濃度 ±１５６．１ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣが４５１７．０±１３１８．７Ｃ_maxが１０４５．６±１３８．０ｎｇ／ｍｌであり、ＡＵＣが５３７１．３± ４６１．１ｎｇ・時／ｍＬであった。実施例１〜２３の製剤、および前記の２種 類の商業的に入手可能なシクロスポリン製剤の、Ｃ_maxまたはＡＵＣの値におい て、統計的に有意な差異は見い出されなかった。実施例２６ 他の生物学的利用能の試験が、ヒトにおいて、ある種の本発明の半固体組成物 を、商業的に入手可能なシクロスポリン製剤 われた。試験組成物を硬質ゼラチンカプセルにおいて投与し、前記のように一定 の間隔においてデータを集めた。結果を 較データに対する、試験組成物に関する対数変換（ｌｏｇ−ｔｒａｎｓｆｏｒｍ ｅｄ）Ｃ_maxおよびＡＵＣデータの割合として、生物学的利用能が算出されてい る（「ＣＩ」は各々の生物学的利用能の統計的信頼区間を意味する。） 表２ シクロプポリンＡの相対的生物学的利用能 前記の結果は、本発明の二成分組成物が、親油性溶媒相を含有しないにもかか わらず、三成分製剤の生物学的利用能に相当する生物学的利用能を有するシクロ スポリンを送達できることを示している。 前記の詳細な説明および実施例は、例示的なものに過ぎず、請求の範囲および その同等物によってのみ規定される本発明の範囲を限定するものであると理解す べきではない。開示されている実施態様に対する種々の変更および改質が、当業 者に明らかであり、本発明の意図および範囲を逸脱することなく、そのような変 更および改質を加えることができると考えられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/44 Ａ６１Ｐ 37/06 Ａ６１Ｐ 37/06 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ (72)発明者 コンスタンチナイデス，パネイオテイス・ ペリクレオス アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー ニー、バークシヤー・コート・95 (72)発明者 カウル，デイリツプ アメリカ合衆国、イリノイ・60064、ガー ニー、バツキンガム・ドライブ・4334 (72)発明者 リパリ，ジヨン・エム アメリカ合衆国、ウイスコンシン・53406、 ラシーン、アポロ・ドライブ・6600 (72)発明者 マツクチエスニー−ハリス，リーサ・エル アメリカ合衆国、イリノイ・60061、バー ノン・ヒルズ、ランカスター・プレイス・ 105 (72)発明者 アブドウーラ，バシヤー・ワイ アメリカ合衆国、イリノイ・60061、バー ノン・ヒルズ、モンテベツロ・ドライブ・ ６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（ａ） シクロスポリン； （ｂ） 親水相；および （ｃ） 界面活性剤； を含んで成り； 但し、（ｂ）が低分子量のモノ−またはポリ−オキシアルカンジオールの、Ｃ_{1 〜5} アルキルまたはテトラヒドロフルフリル・ジ−または部分エーテルではなく 、（ｃ）がエチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマーではない ことを条件とする； 二成分医薬組成物。 ２．シクロスポリンがシクロスポリンＡである請求項１に記載の二成分組成物。 ３．親水相（ｂ）が、水、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコ ール、グリセロール、ジメチルイソソルバイド、およびポリエチレングリコール から成る群から選択される親水成分を含んで成る請求項２に記載の二成分医薬組 成物。 ４．親水相（ｂ）が、プロピレングリコールを含んで成る請求 項２に記載の二成分組成物。 ５．親水相（ｂ）が、プロピレングリコールおよびエタノールの混合物を含んで 成る請求項２に記載の二成分組成物。 ６．親水相（ｂ）が、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、および エタノールの混合物を含んで成る請求項２に記載の二成分組成物。 ７．界面活性剤（ｃ）が、天然または水素化植物油のポリオキシエチレン誘導体 ；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；アルキル／ジアルキル硫酸塩 、スルホン酸塩、またはスルホ琥珀酸塩；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル； 天然植物油トリグリセリドおよびポリアルキレンポリオールのエステル交換反応 生成物；ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテルおよびエステル；なら びにそれらの混合物；から成る群から選択される請求項２〜６のいずれか１項に 記載の二成分組成物。 ８．界面活性剤（ｃ）が、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水素化 ヒマシ油、またはそれらの組み合わせを含んで成る請求項７に記載の二成分組成 物。 ９．約１０００を超える分子量を有するポリエチレングリコー ル；ステアリルアルコール；コロイド二酸化珪素；およびそれらの混合物；から 成る群から選択される凝固剤をさらに含んで成る請求項８に記載の二成分組成物 。 １０．燐脂質；天然植物油トリグリセリドおよびポリアルキレンポリオールのエ ステル交換生成物；ソルビタン脂肋酸エステル；ポリグリセロールオレエート； グリセリルモノオレエート；グリセリルモノリノレエート；プロピレングリコー ルラウレート；およびそれらの混合物；から成る群から選択される補助界面活性 剤をさらに含んで成る請求項８に記載の二成分組成物。 １１．約１０００を超える分子量を有するポリエチレングリコール；ステアリル アルコール；コロイド二酸化珪素；およびそれらの混合物；から成る群から選択 される凝固剤をさらに含んで成る請求項１０に記載の二成分組成物。 １２．（ａ） ０．０３重量％〜２５重量％のシクロスポリン； （ｂ） １０重量％〜９０重量％の親水相；および、 （ｃ） １０重量％〜９０重量％の界面活性剤； を含んで成る請求項２に記載の二成分組成物。 １３．（ａ） ５重量％〜１５重量％のシクロスポリン； （ｂ） ２０重量％〜８０重量％の親水相；および、 （ｃ） ２０重量％〜７０重量％の界面活性剤； を含んで成る請求項２に記載の二成分組成物。 １４．８％〜２５％の凝固剤をさらに含んで成る請求項１２または１３に記載の 二成分組成物。 １５．（ａ） シクロスポリンＡ； （ｂ） プロピレングリコール；および、 （ｃ） ポリオキシエチレン−グリセロール−トリリシノレエートポリオ キシル３５ヒマシ油； を含んで成る二成分医薬組成物。 １６．（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）が、約１０：４０：５０の重量比において 存在する請求項１５に記載の二成分組成物。 １７．（ａ） １０重量％〜１５重量％の量のシクロスポリＡ； （ｂ） ５重量％〜１５重量％の量のプロピレングリコール； （ｃ） ５重量％〜１５重量％の量のエタノール； （ｄ） ３０重量％〜５０重量％の量のポリオキシエチレン−グリセロー ル−トリリシノレエートポリオキシル３５ヒマシ油； （ｅ） １０重量％〜２５重量％の量のソルビタンモノ オレエート； （ｆ） ５重量％〜１５重量％の量のポリエチレングリコール３３５０； を含んで成る二成分医薬組成物。