JP2001516593A - 徴候が遅いアルツハイマー病の発現傾向の測定法 - Google Patents
徴候が遅いアルツハイマー病の発現傾向の測定法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、徴候が遅いアルツハイマー病を発現する被検者の傾向もしくは素質を測定する方法を提供し、該測定法は、被検者のブチリルコリンエステラーゼＫ変種の遺伝子（１）と、アポリポたんぱくＥ４の遺伝子（２）の存在によるもので、遺伝子（１）の存在または両遺伝子（１）および（２）の存在が、徴候が遅いアルツハイマー病を発現する傾向もしくは素質を示すことを特徴とする。
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は、ブチリルコリンエステラーゼＫ変種の遺伝子の存在またはブチリル
コリンエステラーゼＫ変種とアポリポたんぱくＥ４の両遺伝子の存在を介して、
徴候が遅いアルツハイマー病を発現する被検者の傾向（propensity）もしくは素
質（predisposition）を測定する方法に関する。
コリンエステラーゼＫ変種とアポリポたんぱくＥ４の両遺伝子の存在を介して、
徴候が遅いアルツハイマー病を発現する被検者の傾向（propensity）もしくは素
質（predisposition）を測定する方法に関する。
【０００２】 （背景技術） アルツハイマー病は、脳細胞に回復不能の損傷を引き起こし、痴呆や最終的に
死に導く進行性の変性障害である。該障害は、脳におけるアミロイド・プラクや
神経細線維もつれの形成によって特徴づけられる。現在では、この障害は主とし
て、痴呆の他の公知の原因の排除によって診断されている。回復不能変化になる
前の初期段階での診断は、実際には現存しない。 アルツハイマー病の処置にかなり有効である治療介入のためには、かかる回復
不能変化の前の極めて早期に投薬しなければならないだろう。従って、アルツハ
イマー病を発現する傾向もしくは素質を持つ患者に合図でき、よって早期診断へ
のガイドとなりうる生物学的マーカ（marker）が、診断医の治療用品以外で最も
歓迎されるものと云える。
死に導く進行性の変性障害である。該障害は、脳におけるアミロイド・プラクや
神経細線維もつれの形成によって特徴づけられる。現在では、この障害は主とし
て、痴呆の他の公知の原因の排除によって診断されている。回復不能変化になる
前の初期段階での診断は、実際には現存しない。 アルツハイマー病の処置にかなり有効である治療介入のためには、かかる回復
不能変化の前の極めて早期に投薬しなければならないだろう。従って、アルツハ
イマー病を発現する傾向もしくは素質を持つ患者に合図でき、よって早期診断へ
のガイドとなりうる生物学的マーカ（marker）が、診断医の治療用品以外で最も
歓迎されるものと云える。
【０００３】 ブチリルコリンエステラーゼ（ＢＣhＥ）（染色体３に存在）は、ほとんどの ヒト組織で形質表現される（expressed）が、その機能は知られていない。脳の ＢＣhＥ活性は、６０才を越える年令と共に増加し、かつアルツハイマー病（Ａ Ｄ）で高くなる（２、３）。組織化学上反応性のＢＣhＥは、アミロイド・プラ クや神経細線維もつれに関係し、かつＡＤのアミロイド血管障害にも関係する（
４−８）。 ＢＣhＥの多数のヒト遺伝学的変種が知られており、より一般的な変種の２つ は、異型の対立遺伝子（Ａ変種と称す）とＫ変種（ＢＣＨＥ−Ｋ）である。Ａ変
種はＡsp７０Ｇly変異を有し、かつめったにないが（対立遺伝子の頻度０.５％ ）、Ｋ変種はヌクレオチド１６１５（ＧＣＡ→ＡＣＡ）で点変異を有し、アラニ
ン５３９をトレオニンに変え、触媒活性が３分の１縮小する（９）。ＢＣＨＥ−
Ｋは、コーカサス人で約１２％の対立遺伝子頻度を有すると思われる（９−１１
）。
４−８）。 ＢＣhＥの多数のヒト遺伝学的変種が知られており、より一般的な変種の２つ は、異型の対立遺伝子（Ａ変種と称す）とＫ変種（ＢＣＨＥ−Ｋ）である。Ａ変
種はＡsp７０Ｇly変異を有し、かつめったにないが（対立遺伝子の頻度０.５％ ）、Ｋ変種はヌクレオチド１６１５（ＧＣＡ→ＡＣＡ）で点変異を有し、アラニ
ン５３９をトレオニンに変え、触媒活性が３分の１縮小する（９）。ＢＣＨＥ−
Ｋは、コーカサス人で約１２％の対立遺伝子頻度を有すると思われる（９−１１
）。
【０００４】 今まで、ＡＤとＡ変種またはＫ変種のいずれかとの関連もしくは関係について
は全く知られていない。 アポリポたんぱくＥ４の遺伝子（ＡＰＯＥε４対立遺伝子）はＡＤの危険因子
であることが、十分に立証されている（１２、１３）。実際に、ＡＤを発現する
ＡＰＯＥε４対立遺伝子の保有者（キャリア）の可能性は、かかる遺伝子を保有
しない対照の７倍である。
は全く知られていない。 アポリポたんぱくＥ４の遺伝子（ＡＰＯＥε４対立遺伝子）はＡＤの危険因子
であることが、十分に立証されている（１２、１３）。実際に、ＡＤを発現する
ＡＰＯＥε４対立遺伝子の保有者（キャリア）の可能性は、かかる遺伝子を保有
しない対照の７倍である。
【０００５】 （発明の説明） 徴候が遅いＡＤを持つ患者において一般にブチリルコリンエステラーゼＫ変種
の遺伝子は、対照と比較して（ＡＰＯＥε４遺伝子の存在を考慮せずに）、ほぼ
２倍であるが、Ａ変種はＡＤとの関係がほとんどあるいは全くないことが分った
。すなわち、ＢＣＨＥ−Ｋの遺伝子を保有する被検者は、徴候が遅いＡＤを発現
する傾向もしくは素質を有し、この傾向もしくは素質はかかる遺伝子を保有しな
いヒトのほぼ２倍である。 さらに、驚くべきかつ予想外に、徴候が遅いＡＤを持つ患者において一般にＢ
ＣＨＥ−ＫとＡＰＯＥε４の両遺伝子の存在は、対照と比較してほぼ３０倍であ
ることが分った。すなわち、遅い徴候を確認した（confirmed）ＡＤにおいて、 ＢＣＨＥ−ＫとＡＰＯＥε４の両遺伝子間に予想外の相乗作用がある。
の遺伝子は、対照と比較して（ＡＰＯＥε４遺伝子の存在を考慮せずに）、ほぼ
２倍であるが、Ａ変種はＡＤとの関係がほとんどあるいは全くないことが分った
。すなわち、ＢＣＨＥ−Ｋの遺伝子を保有する被検者は、徴候が遅いＡＤを発現
する傾向もしくは素質を有し、この傾向もしくは素質はかかる遺伝子を保有しな
いヒトのほぼ２倍である。 さらに、驚くべきかつ予想外に、徴候が遅いＡＤを持つ患者において一般にＢ
ＣＨＥ−ＫとＡＰＯＥε４の両遺伝子の存在は、対照と比較してほぼ３０倍であ
ることが分った。すなわち、遅い徴候を確認した（confirmed）ＡＤにおいて、 ＢＣＨＥ−ＫとＡＰＯＥε４の両遺伝子間に予想外の相乗作用がある。
【０００６】 本発明によれば、徴候が遅いアルツハイマー病（ＡＤ）を発現する被検者の傾
向もしくは素質を測定する方法であって、被検者のブチリルコリンエステラーゼ
Ｋ変種の遺伝子の存在有無を検出する工程を包含することを特徴とする測定法が
提供される。ブチリルコリンエステラーゼＫ変種の遺伝子の存在が、かかる遺伝
子を保有しない対照と比較したとき、徴候が遅いアルツハイマー病を発現する被
検者の傾向もしくは素質の増加を示す。 実際に、ブチリルコリンエステラーゼＫ変種（ＢＣＨＥ−Ｋ）の遺伝子（また
は染色体３の近くの遺伝子）を保有する被検者は、徴候が遅いアルツハイマー病
を発現する危険または素質が、ＢＣＨＥ−Ｋの遺伝子を保有しない対照よりも（
アポリポたんぱくＥ４遺伝子の存在にかまわずに）、少なくとも２倍増であるこ
とが分った。
向もしくは素質を測定する方法であって、被検者のブチリルコリンエステラーゼ
Ｋ変種の遺伝子の存在有無を検出する工程を包含することを特徴とする測定法が
提供される。ブチリルコリンエステラーゼＫ変種の遺伝子の存在が、かかる遺伝
子を保有しない対照と比較したとき、徴候が遅いアルツハイマー病を発現する被
検者の傾向もしくは素質の増加を示す。 実際に、ブチリルコリンエステラーゼＫ変種（ＢＣＨＥ−Ｋ）の遺伝子（また
は染色体３の近くの遺伝子）を保有する被検者は、徴候が遅いアルツハイマー病
を発現する危険または素質が、ＢＣＨＥ−Ｋの遺伝子を保有しない対照よりも（
アポリポたんぱくＥ４遺伝子の存在にかまわずに）、少なくとも２倍増であるこ
とが分った。
【０００７】 さらに本発明によれば、徴候が遅いアルツハイマー病を発現する被検者の傾向
もしくは素質を測定する方法であって、被検者のブチリルコリンエステラーゼＫ
変種の遺伝子の存在有無を検出し、次いで被検者のアポリポたんぱくＥ４の遺伝
子の存在有無を検出する工程を包含し、ブチリルコリンエステラーゼＫ変種とア
ポリポたんぱくＥ４の両遺伝子の存在が、両遺伝子のいずれもあるいは両遺伝子
の一方のみしか保有しない被検者と比較したとき、徴候が遅いアルツハイマー病
を発現する傾向もしくは素質あるいは感染性（susceptibility）の増加を示すこ
とを特徴とする測定法が提供される。
もしくは素質を測定する方法であって、被検者のブチリルコリンエステラーゼＫ
変種の遺伝子の存在有無を検出し、次いで被検者のアポリポたんぱくＥ４の遺伝
子の存在有無を検出する工程を包含し、ブチリルコリンエステラーゼＫ変種とア
ポリポたんぱくＥ４の両遺伝子の存在が、両遺伝子のいずれもあるいは両遺伝子
の一方のみしか保有しない被検者と比較したとき、徴候が遅いアルツハイマー病
を発現する傾向もしくは素質あるいは感染性（susceptibility）の増加を示すこ
とを特徴とする測定法が提供される。
【０００８】 驚くべきかつ予想外に、遅い徴候を確認したアルツハイマー病において、ブチ
リルコリンエステラーゼＫ変種とアポリポたんぱくＥ４の両遺伝子間に相乗作用
が存在することが分かった。すなわち、両遺伝子を保有する被検者は、両遺伝子
のいずれも保有しない対照と比較したとき、徴候が遅いアルツハイマー病を発現
する傾向もしくは素質あるいは感染性が少なくとも３０倍増を有するであろう。
リルコリンエステラーゼＫ変種とアポリポたんぱくＥ４の両遺伝子間に相乗作用
が存在することが分かった。すなわち、両遺伝子を保有する被検者は、両遺伝子
のいずれも保有しない対照と比較したとき、徴候が遅いアルツハイマー病を発現
する傾向もしくは素質あるいは感染性が少なくとも３０倍増を有するであろう。
【０００９】 さらに、両遺伝子を保有する被検者は、アポリポたんぱくＥ４の遺伝子しか保
有しない対照と比較したとき、徴候が遅いアルツハイマー病を発現する傾向もし
くは素質あるいは感染性が少なくとも７倍増を有するであろう。
有しない対照と比較したとき、徴候が遅いアルツハイマー病を発現する傾向もし
くは素質あるいは感染性が少なくとも７倍増を有するであろう。
【００１０】 本明細書で用いる語句“徴候が遅いアルツハイマー病”とは、６５才後に徴候
があるアルツハイマー病（該患者はアルツハイマー病を示す臨床認定の症状を見
せる）を指称する。 語句“アポリポたんぱくＥ４”と“ＡＰＯＥε４”は、置き換えて用いられて
いるが、アポリポたんぱくＥ４のε４対立遺伝子を指称する。 語句“ブチリルコリンエステラーゼＫ変種”と“ＢＣＨＥ−Ｋ”は、置き換え
て用いられているが、それ自体またはアポリポたんぱくＥ４の遺伝子と共に、ア
ルツハイマー病の予言体（predictor）あるいはマーカとして役立つ、３ｑ２６.
１−ｑ２６.２に存在するブチリルコリンエステラーゼＫ変種の遺伝子を指称す る。ＢＣＨＥ−Ｋは、徴候が遅いアルツハイマー病の発現との因果関係をもつあ
るいはそうでなくてよく、また実際に、染色体３でＢＣＨＥ−Ｋに密接に位置す
る遺伝子、たとえば３ｑ２１−ｑ２５のトランスフェリンの遺伝子を含んでもよ
い。 語句“傾向”、“素質”あるいは“感染性”は、アルツハイマー病の発現に関
して、置き換えて用いられている。
があるアルツハイマー病（該患者はアルツハイマー病を示す臨床認定の症状を見
せる）を指称する。 語句“アポリポたんぱくＥ４”と“ＡＰＯＥε４”は、置き換えて用いられて
いるが、アポリポたんぱくＥ４のε４対立遺伝子を指称する。 語句“ブチリルコリンエステラーゼＫ変種”と“ＢＣＨＥ−Ｋ”は、置き換え
て用いられているが、それ自体またはアポリポたんぱくＥ４の遺伝子と共に、ア
ルツハイマー病の予言体（predictor）あるいはマーカとして役立つ、３ｑ２６.
１−ｑ２６.２に存在するブチリルコリンエステラーゼＫ変種の遺伝子を指称す る。ＢＣＨＥ−Ｋは、徴候が遅いアルツハイマー病の発現との因果関係をもつあ
るいはそうでなくてよく、また実際に、染色体３でＢＣＨＥ−Ｋに密接に位置す
る遺伝子、たとえば３ｑ２１−ｑ２５のトランスフェリンの遺伝子を含んでもよ
い。 語句“傾向”、“素質”あるいは“感染性”は、アルツハイマー病の発現に関
して、置き換えて用いられている。
【００１１】 本発明の測定法の実施に際し、被検者および対照から、生物学的ＤＮＡ源、た
とえば血液試料を採取し、かつＰＣＲ（ポリメラーゼ鎖反応）法を用いて、（１
）ブチリルコリンエステラーゼＫ変種［Jensen F.S.らの「Hum．Hered.」（４ ６ 、２６−３１、１９９６年），“制限部位増幅法（an amplification−creat
ed restriction site）を用いるＰＣＲによるプラスマＫ変種の検出”に記載 の方法を使用］、および（２）アポリポたんぱくＥ４［Wenham P.R.らの「Lanc
et」（３３７、１１５８−１１５９），“１段ＰＣＲによるアポリポたんぱくＥ
４遺伝子型”に記載の方法を使用］の両遺伝子の存在を検出する。
とえば血液試料を採取し、かつＰＣＲ（ポリメラーゼ鎖反応）法を用いて、（１
）ブチリルコリンエステラーゼＫ変種［Jensen F.S.らの「Hum．Hered.」（４ ６ 、２６−３１、１９９６年），“制限部位増幅法（an amplification−creat
ed restriction site）を用いるＰＣＲによるプラスマＫ変種の検出”に記載 の方法を使用］、および（２）アポリポたんぱくＥ４［Wenham P.R.らの「Lanc
et」（３３７、１１５８−１１５９），“１段ＰＣＲによるアポリポたんぱくＥ
４遺伝子型”に記載の方法を使用］の両遺伝子の存在を検出する。
【００１２】 上記両遺伝子の存在を検出するのに使用しうる生物学的ＤＮＡ源としては、掻
取り等によって容易に入手しうる適当な細胞やバイオプシーによって入手しうる
ものが包含され、たとえば血球（血小板を含む）、皮膚細胞、口粘膜細胞、鼻腔
路（nasal passage）の細胞（鼻粘膜細胞）、筋肉細胞、骨細胞または神経単位
が挙げられ、血球が好ましい。
取り等によって容易に入手しうる適当な細胞やバイオプシーによって入手しうる
ものが包含され、たとえば血球（血小板を含む）、皮膚細胞、口粘膜細胞、鼻腔
路（nasal passage）の細胞（鼻粘膜細胞）、筋肉細胞、骨細胞または神経単位
が挙げられ、血球が好ましい。
【００１３】 実施例 以下に示す臨床試験を行って、遅い徴候を確認したアルツハイマー病において
、ブチリルコリンエステラーゼＫ変種とアポリポたんぱくＥ４の両遺伝子間に相
乗作用があるかどうかを判定した。 患者および方法 ザ・オックスフォード・プロジェクト・トウ・インベスティゲート・メモリィ
・アンド・エージング（the Oxford Project to Investigate Memory and
Aging）（ＯＰＴＩＭＡ）（３８）に編入した、イングランドのオックスフォ ード地域のコーカサス人２８２名について調べる。８８名は‘明確あるいは可能
性のある’ＡＤ症例である剖検を確認したＣＥＲＡＤ（３９）患者（内、７４名
は徴候が遅い、すなわち、６５才を越え、１４名は早期徴候）；２９名は異常確
認症例である他の痴呆患者（内、１２名は血管病、５名はパーキンソン病、５名
は非特異的神経変性病、３名はピック病、残りの４名はそれぞれ、進行性核上性
麻痺、正常圧水頭症、ハンティングトン病、神経膠腫の１名づつ）；６１名はザ
・ナショナル・インスチチューツ・オブ・ニューロロジィ・アンド・コミュニケ
イティブ・ジスオーダーズ−アルツハイマーズ・ディジーズ・アンド・リレイテ
ッド・ジスオーダーズ・アソシエーション・ワーク・グループ（the National Institutes of Neurology and Communicative Disorders−Alzheimer's disease and Related Disorders Association Work Group（ＮＩＮＣＤ
Ｓ／ＡＤＲＤＡ）（４０）の診断基準によって‘ありうるＡＤ’もしくは‘可能
性のあるＡＤ’と診断さた活動症例（内、３１名は遅い徴候および３０名は早期
徴候）；および１０４名はＣＡＭＤＥＸ（４１）スコア＞８０の障害を認知しな
い対照（内、１４名は亡くなったが、剖検でＡＤ異常はない）である。被検者は
、ＢＣＨＥ（４２）の異型のＫ変種およびＡＰＯＥ（４３）のＰＣＲ法による、
血液試料を用いる診断に気付かない遺伝子型（genotyped）である。
、ブチリルコリンエステラーゼＫ変種とアポリポたんぱくＥ４の両遺伝子間に相
乗作用があるかどうかを判定した。 患者および方法 ザ・オックスフォード・プロジェクト・トウ・インベスティゲート・メモリィ
・アンド・エージング（the Oxford Project to Investigate Memory and
Aging）（ＯＰＴＩＭＡ）（３８）に編入した、イングランドのオックスフォ ード地域のコーカサス人２８２名について調べる。８８名は‘明確あるいは可能
性のある’ＡＤ症例である剖検を確認したＣＥＲＡＤ（３９）患者（内、７４名
は徴候が遅い、すなわち、６５才を越え、１４名は早期徴候）；２９名は異常確
認症例である他の痴呆患者（内、１２名は血管病、５名はパーキンソン病、５名
は非特異的神経変性病、３名はピック病、残りの４名はそれぞれ、進行性核上性
麻痺、正常圧水頭症、ハンティングトン病、神経膠腫の１名づつ）；６１名はザ
・ナショナル・インスチチューツ・オブ・ニューロロジィ・アンド・コミュニケ
イティブ・ジスオーダーズ−アルツハイマーズ・ディジーズ・アンド・リレイテ
ッド・ジスオーダーズ・アソシエーション・ワーク・グループ（the National Institutes of Neurology and Communicative Disorders−Alzheimer's disease and Related Disorders Association Work Group（ＮＩＮＣＤ
Ｓ／ＡＤＲＤＡ）（４０）の診断基準によって‘ありうるＡＤ’もしくは‘可能
性のあるＡＤ’と診断さた活動症例（内、３１名は遅い徴候および３０名は早期
徴候）；および１０４名はＣＡＭＤＥＸ（４１）スコア＞８０の障害を認知しな
い対照（内、１４名は亡くなったが、剖検でＡＤ異常はない）である。被検者は
、ＢＣＨＥ（４２）の異型のＫ変種およびＡＰＯＥ（４３）のＰＣＲ法による、
血液試料を用いる診断に気付かない遺伝子型（genotyped）である。
【００１４】 結果 被検者の１８９名を遺伝子型にした後、１５１名の中から３名の対照被検者と
７４名の中から３名のＡＤ症例者を、異型のＢＣＨＥ対立遺伝子用の異型接合体
として識別した。すなわち、組織病理学的に確認したＡＤとＢＣＨＥの異型対立
遺伝子の間に関係はなかった。６名の異型ＢＣＨＥ異型接合体の中から２名は、
ＢＣＨＥ−Ｋの保有者であった。
７４名の中から３名のＡＤ症例者を、異型のＢＣＨＥ対立遺伝子用の異型接合体
として識別した。すなわち、組織病理学的に確認したＡＤとＢＣＨＥの異型対立
遺伝子の間に関係はなかった。６名の異型ＢＣＨＥ異型接合体の中から２名は、
ＢＣＨＥ−Ｋの保有者であった。
【００１５】 概して、２８２名のコーカサス人被検者は、ＢＣＨＥ−ＫおよびＡＰＯＥ対立
遺伝子の遺伝子型であった。徴候が遅いＡＤ症例におけるＢＣＨＥ−Ｋは、早期
徴候のＡＤ症例、他の痴呆あるいは対照に比べてより一般的であった（表１）。
６５才を越える被検者の場合、ＢＣＨＥ−Ｋの対立遺伝子の頻度は、１０４名の
対照で０.０９、７４名の確認ＡＤ症例で０.１７であり、ＢＣＨＥ−Ｋの場合の
ＡＤの可能性比（odds ratio）は２.１５であった（表２）（被検者がＡＰＯＥ
ε４遺伝子の保有者であるかどうかを考慮せず）。この関係のほとんどは、７５
才（７５ｙ、以下同様に表示）を越えた被検者に基づくものと思われ、かかる被
検者の場合、ＢＣＨＥ−Ｋの頻度は、６８名の対照で０.０８、３６名の確認Ａ Ｄ症例で０.１９であり（Ｙates修正のＸ2＝４.７；ｐ＝０.０３）、ＡＤの可能
性比は２.７であった（表２）。この年令動向の場合、有意な信頼性に到達する のに不十分な症例があったが、＞７５ｙ小群と＞６５ｙの全被検者のデータを表
２〜５に示す。
遺伝子の遺伝子型であった。徴候が遅いＡＤ症例におけるＢＣＨＥ−Ｋは、早期
徴候のＡＤ症例、他の痴呆あるいは対照に比べてより一般的であった（表１）。
６５才を越える被検者の場合、ＢＣＨＥ−Ｋの対立遺伝子の頻度は、１０４名の
対照で０.０９、７４名の確認ＡＤ症例で０.１７であり、ＢＣＨＥ−Ｋの場合の
ＡＤの可能性比（odds ratio）は２.１５であった（表２）（被検者がＡＰＯＥ
ε４遺伝子の保有者であるかどうかを考慮せず）。この関係のほとんどは、７５
才（７５ｙ、以下同様に表示）を越えた被検者に基づくものと思われ、かかる被
検者の場合、ＢＣＨＥ−Ｋの頻度は、６８名の対照で０.０８、３６名の確認Ａ Ｄ症例で０.１９であり（Ｙates修正のＸ2＝４.７；ｐ＝０.０３）、ＡＤの可能
性比は２.７であった（表２）。この年令動向の場合、有意な信頼性に到達する のに不十分な症例があったが、＞７５ｙ小群と＞６５ｙの全被検者のデータを表
２〜５に示す。
【００１６】 ＡＰＯＥε４の保有者個人の状態を考慮すれば、注目すべき結果が得られた。
ＡＰＯＥε４を持たない＞６５ｙ被検者において、ＢＣＨＥ−Ｋの対立遺伝子頻
度は、２２名の確認ＡＤ症例では０.１４で、７２名の対照では０.１１であった
。このように、ＡＰＯＥε４対立遺伝子がない被検者において、ＢＣＨＥ−Ｋと
遅い徴候ＡＤとに関係はなかった。しかし、ＡＰＯＥε４保有者において、＞６
５ｙ被検者のＢＣＨＥ−Ｋ対立遺伝子頻度は、５２名の確認ＡＤ症例では０.１ ８で、３２名の対照ではわずか０.０３であり；＞７５ｙ被検者での同頻度は、 ２４名の確認ＡＤ症例で０.２３、２２名の対照で０.０２であった。これらの結
果から、年令＞６５ｙと＞７５ｙのＡＰＯＥε４保有者のＢＣＨＥ−Ｋの場合の
確認ＡＤの可能性比はそれぞれ、６.９と１２.８が得られた（表２）。比較のた
め、表３にＢＣＨＥ−Ｋ保有者のＡＰＯＥε４の場合の確認ＡＤの可能性比を示
す。個人のＢＣＨＥ−Ｋ状態は顕著に、ＡＰＯＥε４の効果の強さに影響を及ぼ
すことが認められる。表４において、ＢＣＨＥ−ＫおよびＡＰＯＥε４対立遺伝
子の両方を保有する被検者で、症例と対照間の注目すべき差が示されている。
ＡＰＯＥε４を持たない＞６５ｙ被検者において、ＢＣＨＥ−Ｋの対立遺伝子頻
度は、２２名の確認ＡＤ症例では０.１４で、７２名の対照では０.１１であった
。このように、ＡＰＯＥε４対立遺伝子がない被検者において、ＢＣＨＥ−Ｋと
遅い徴候ＡＤとに関係はなかった。しかし、ＡＰＯＥε４保有者において、＞６
５ｙ被検者のＢＣＨＥ−Ｋ対立遺伝子頻度は、５２名の確認ＡＤ症例では０.１ ８で、３２名の対照ではわずか０.０３であり；＞７５ｙ被検者での同頻度は、 ２４名の確認ＡＤ症例で０.２３、２２名の対照で０.０２であった。これらの結
果から、年令＞６５ｙと＞７５ｙのＡＰＯＥε４保有者のＢＣＨＥ−Ｋの場合の
確認ＡＤの可能性比はそれぞれ、６.９と１２.８が得られた（表２）。比較のた
め、表３にＢＣＨＥ−Ｋ保有者のＡＰＯＥε４の場合の確認ＡＤの可能性比を示
す。個人のＢＣＨＥ−Ｋ状態は顕著に、ＡＰＯＥε４の効果の強さに影響を及ぼ
すことが認められる。表４において、ＢＣＨＥ−ＫおよびＡＰＯＥε４対立遺伝
子の両方を保有する被検者で、症例と対照間の注目すべき差が示されている。
【００１７】 これら全ての知見は、ＢＣＨＥ−ＫとＡＰＯＥε４の相互作用を示したが、こ
の相互作用はロジスチック（logistic）回帰分析によって確認される。幾つかの
ロジスチック回帰モデルをデータに合わせると、ＡＰＯＥε４のみをもつ乏しい
モデル（parsimonious model）、ＢＣＨＥ−Ｋおよびそれらの相互作用は、適 切な適合度を与えることが分った（残余の偏差値：自由度４にて５.５）。この モデルにおいて、ＡＰＯＥε４およびそのＢＣＨＥ−Ｋと相互作用はＡＤとかな
り関係したが、ＢＣＨＥ−Ｋ自体はそうでなかった。
の相互作用はロジスチック（logistic）回帰分析によって確認される。幾つかの
ロジスチック回帰モデルをデータに合わせると、ＡＰＯＥε４のみをもつ乏しい
モデル（parsimonious model）、ＢＣＨＥ−Ｋおよびそれらの相互作用は、適 切な適合度を与えることが分った（残余の偏差値：自由度４にて５.５）。この モデルにおいて、ＡＰＯＥε４およびそのＢＣＨＥ−Ｋと相互作用はＡＤとかな
り関係したが、ＢＣＨＥ−Ｋ自体はそうでなかった。
【００１８】 さらにＢＣＨＥ−ＫとＡＰＯＥε４の相互作用の強さを調べるため、表５に、
これら２つの遺伝子の異なる組合せを持つ被検者の場合の、観測した確認ＡＤの
可能性比を示すが、対照として両遺伝子のいずれも有しない被検者を採用する。
６５ｙを越える被検者において、ＢＣＨＥ−Ｋのみを保有する者の可能性比は１
.１で、ＡＰＯＥε４のみの者では３.８であった。これは、２つの遺伝子の独立
した効果を仮定すれば、観測値３０.２と比較して、両遺伝子を持つ被検者の予 測される可能性比４.２を付与した。７５ｙを越える被検者では、予測の可能性 比は１.７であったが、観測した可能性比は３６であった。すなわち、徴候が遅 いＡＤにおいて、これら２つの対立遺伝子間に強い相乗作用があると思われる。
これら２つの遺伝子の異なる組合せを持つ被検者の場合の、観測した確認ＡＤの
可能性比を示すが、対照として両遺伝子のいずれも有しない被検者を採用する。
６５ｙを越える被検者において、ＢＣＨＥ−Ｋのみを保有する者の可能性比は１
.１で、ＡＰＯＥε４のみの者では３.８であった。これは、２つの遺伝子の独立
した効果を仮定すれば、観測値３０.２と比較して、両遺伝子を持つ被検者の予 測される可能性比４.２を付与した。７５ｙを越える被検者では、予測の可能性 比は１.７であったが、観測した可能性比は３６であった。すなわち、徴候が遅 いＡＤにおいて、これら２つの対立遺伝子間に強い相乗作用があると思われる。
【００１９】 また、剖検診断により全員痴呆の１０８名被検者（＞６５ｙ）、確認ＡＤの７
１名被検者において、ＡＰＯＥε４（ＢＣＨＥ−Ｋなし）の存在はＡＤに対し６
７％感度と４５％偽陽性（false−positives）を付与し；ＢＣＨＥ−Ｋ（ＡＰＯ
Ｅε４なし）の存在はＡＤに対し３２％感度と１６％偽陽性を付与し；ＢＣＨＥ
−ＫとＡＰＯＥε４両方の存在はＡＤに対し２５％感度と３％偽陽性を付与した
。ＮＩＮＣＤＳ診断基準は９４％感度、かつ４３％偽陽性を付与し、一方、ＮＩ
ＮＣＤＳ診断基準および両対立遺伝子（ＢＣＨＥ−ＫおよびＡＰＯＥε４）はＡ
Ｄに対し４７％感度および５％偽陽性を付与した。 このように、ＡＰＯＥε４対立遺伝子への危険因子としてＢＣＨＥ−Ｋの添加
は、ＡＤの診断において偽陽性割合を非常に減少させることが認められる。
１名被検者において、ＡＰＯＥε４（ＢＣＨＥ−Ｋなし）の存在はＡＤに対し６
７％感度と４５％偽陽性（false−positives）を付与し；ＢＣＨＥ−Ｋ（ＡＰＯ
Ｅε４なし）の存在はＡＤに対し３２％感度と１６％偽陽性を付与し；ＢＣＨＥ
−ＫとＡＰＯＥε４両方の存在はＡＤに対し２５％感度と３％偽陽性を付与した
。ＮＩＮＣＤＳ診断基準は９４％感度、かつ４３％偽陽性を付与し、一方、ＮＩ
ＮＣＤＳ診断基準および両対立遺伝子（ＢＣＨＥ−ＫおよびＡＰＯＥε４）はＡ
Ｄに対し４７％感度および５％偽陽性を付与した。 このように、ＡＰＯＥε４対立遺伝子への危険因子としてＢＣＨＥ−Ｋの添加
は、ＡＤの診断において偽陽性割合を非常に減少させることが認められる。
【００２０】 考察 ＡＰＯＥε４がＡＤの危険因子であることは、十分に立証されている（１２、
１３）。本明細書で示される結果は、ＢＣＨＥ−Ｋが関係し、かつＡＰＯＥε４
保有者における遅い徴候ＡＤの危険増加のマーカあるいは予言体であるという仮
説に一致する。効果は、染色体３上の別の遺伝子、たぶん、一般母集団よりも２
０の臨床診断ＡＤ症例においての方がそのＣ２変種がより一般的であると報告さ
ているトランスフェリンとのリンケージ平衡失調に帰しうることが理論づけられ
る（１４）。ＢＣＨＥは３ｑ２６.１−ｑ２６.２にあるが（１５）、トランスフ
ェリンの遺伝子は３ｑ２１−ｑ２５にある（１６）。一方、徴候が遅いＡＤに対
する効果は、ＢＣＨＥ−Ｋそのものによって仲介されると思われる。
１３）。本明細書で示される結果は、ＢＣＨＥ−Ｋが関係し、かつＡＰＯＥε４
保有者における遅い徴候ＡＤの危険増加のマーカあるいは予言体であるという仮
説に一致する。効果は、染色体３上の別の遺伝子、たぶん、一般母集団よりも２
０の臨床診断ＡＤ症例においての方がそのＣ２変種がより一般的であると報告さ
ているトランスフェリンとのリンケージ平衡失調に帰しうることが理論づけられ
る（１４）。ＢＣＨＥは３ｑ２６.１−ｑ２６.２にあるが（１５）、トランスフ
ェリンの遺伝子は３ｑ２１−ｑ２５にある（１６）。一方、徴候が遅いＡＤに対
する効果は、ＢＣＨＥ−Ｋそのものによって仲介されると思われる。
【００２１】 生物学的なもっともらしさ（plausibility） ＢＣｈＥとアポリポたんぱく（apoＥ）間に、種々の潜在的な相互作用がある 。両たんぱくは、肝臓で大量に産生し、かつ循環の中に分泌される（１、１７）
。apoＥばかりでなく、たぶんＢＣｈＥも、リポたんぱくと相互作用する（１８ 、１９）。両たんぱくは、星状細胞（２０、２１）や他の神経膠で発見され、Ｂ
ＣｈＥは乏突起膠細胞（２２）で、apoＥは小神経膠細胞（２３）で発見される 。両たんぱくは、ＡＤにおいてプラク、細胞内外の神経細線維もつれに、かつア
ミロイド血管障害と共に生じる（７、８、２４、２５）。さらに、両ＢＣｈＥお
よびapoＥは、神経成長の一定モデルに関係するとされている（２６−３１）。a
poＥの場合、Ｅ３およびＥ４イソフォーム（isoforms）間に差があり（２９−３
１）、ＢＣｈＥの場合、結合する糖残基の性質が重要であることが提案されてい
る（２６−２８）。注目すべき点は、ＢＣｈＥのＫ変種が５３９位に余分のトレ
オニン残基をすることであるが、これが潜在的なＯ−グリコシル化部位（または
、実際に、ホスホリル化部位）であるかどうかを示すことが残されている。さら
に、トレオニン残基はβ−シート（sheet）形成の高い傾向を有する（３２）。 リゾチームにおいて、イソロイシン残基のトレオニンへの変換は、アミロイド症
を起こし（３３）、トランスチレチン（transthyretin）におけるアラニン残基 のトレオニンへの変換も同様である（３４）。
。apoＥばかりでなく、たぶんＢＣｈＥも、リポたんぱくと相互作用する（１８ 、１９）。両たんぱくは、星状細胞（２０、２１）や他の神経膠で発見され、Ｂ
ＣｈＥは乏突起膠細胞（２２）で、apoＥは小神経膠細胞（２３）で発見される 。両たんぱくは、ＡＤにおいてプラク、細胞内外の神経細線維もつれに、かつア
ミロイド血管障害と共に生じる（７、８、２４、２５）。さらに、両ＢＣｈＥお
よびapoＥは、神経成長の一定モデルに関係するとされている（２６−３１）。a
poＥの場合、Ｅ３およびＥ４イソフォーム（isoforms）間に差があり（２９−３
１）、ＢＣｈＥの場合、結合する糖残基の性質が重要であることが提案されてい
る（２６−２８）。注目すべき点は、ＢＣｈＥのＫ変種が５３９位に余分のトレ
オニン残基をすることであるが、これが潜在的なＯ−グリコシル化部位（または
、実際に、ホスホリル化部位）であるかどうかを示すことが残されている。さら
に、トレオニン残基はβ−シート（sheet）形成の高い傾向を有する（３２）。 リゾチームにおいて、イソロイシン残基のトレオニンへの変換は、アミロイド症
を起こし（３３）、トランスチレチン（transthyretin）におけるアラニン残基 のトレオニンへの変換も同様である（３４）。
【００２２】 臨床遺伝学に対する含意（implication） コーカサス人母集団の約６％が、ＢＣＨＥ−ＫとＡＰＯＥε４の両遺伝子を保
有し、それぞれ０.１２（９−１１）と０.１５（１７、３５）の対立遺伝子頻度
が仮定されるが、該母集団の５６％はいずれの遺伝子も保有しない。このように
、かかる両遺伝子を保有する数百万の中高年層は、特に７５ｙを越えると、ＡＤ
発現の高い危険にある。このような危険状態の個人を識別する能力は、被検者を
、回復不能な損傷前のＡＤに対する早期試験、あるいは早期化学療法介入に向け
させる手段として役立つことができよう。
有し、それぞれ０.１２（９−１１）と０.１５（１７、３５）の対立遺伝子頻度
が仮定されるが、該母集団の５６％はいずれの遺伝子も保有しない。このように
、かかる両遺伝子を保有する数百万の中高年層は、特に７５ｙを越えると、ＡＤ
発現の高い危険にある。このような危険状態の個人を識別する能力は、被検者を
、回復不能な損傷前のＡＤに対する早期試験、あるいは早期化学療法介入に向け
させる手段として役立つことができよう。
【００２３】 注）ＬＯＡＤとＥＯＡＤはそれぞれ、遅い徴候（＞６５ｙ）と早い徴候のアル
ツハイマー病である。年令＃は、状態を確認すれば死亡時で、最後に活動被検者
に対して臨床評価。上記各グループは、正確なハーディ−ヴァインベルク平衡に
ある。*p＜０.０３、**p＜０.０００１（Ｙates修正のＸ2）v.対照。
ツハイマー病である。年令＃は、状態を確認すれば死亡時で、最後に活動被検者
に対して臨床評価。上記各グループは、正確なハーディ−ヴァインベルク平衡に
ある。*p＜０.０３、**p＜０.０００１（Ｙates修正のＸ2）v.対照。
【００２４】 注）表２−５の年令*は、徴候が遅いＡＤ症例と、確認すれば死亡対照の徴候 時で、最後に活動の場合の臨床評価。これの可能性比＃は、対立遺伝子に基づく
。保有者に基づくＢＣＨＥ−Ｋの等価の可能性比は、２.３、２.６、７.９、１ ５.０。
。保有者に基づくＢＣＨＥ−Ｋの等価の可能性比は、２.３、２.６、７.９、１ ５.０。
【００２５】
【００２６】
【００２７】
【００２８】 参考文献 １．Silver Ａ.の「The biology of cholinesterases」（ノース・ホラン
ド・パブリケーションズ、１９７４年） ２．Perry E.K.らの「Neuropath.Appl.Neurobiol.」（４、２７３−２７７、
１９７８年），“アルツハイマー型の老人性痴呆における脳コリンエステラーゼ
の変化” ３．Perry E.K．の「Ageing」（９、１−８、１９８０年），“老年のコリン
作動系とアルツハイマー病” ４．Carson K.S.らの「Brain Res.」（５４０、２０４−２０８、１９９１ 年），“アルツハイマー脳組織におけるコリンエステラーゼ活性の電子顕微鏡定
位” ５．Mesulam M.M.らの「Ann．Neurol.」（３１、５６５−５６９、１９９２ 年），“アルツハイマー病のアミロイド血管障害におけるコリンエステラーゼ”
ド・パブリケーションズ、１９７４年） ２．Perry E.K.らの「Neuropath.Appl.Neurobiol.」（４、２７３−２７７、
１９７８年），“アルツハイマー型の老人性痴呆における脳コリンエステラーゼ
の変化” ３．Perry E.K．の「Ageing」（９、１−８、１９８０年），“老年のコリン
作動系とアルツハイマー病” ４．Carson K.S.らの「Brain Res.」（５４０、２０４−２０８、１９９１ 年），“アルツハイマー脳組織におけるコリンエステラーゼ活性の電子顕微鏡定
位” ５．Mesulam M.M.らの「Ann．Neurol.」（３１、５６５−５６９、１９９２ 年），“アルツハイマー病のアミロイド血管障害におけるコリンエステラーゼ”
【００２９】 ６．Mesulam M.M.および Geula C.の「Ann．Neurol.」（３６、７２２−７ ２７、１９９４年），“ブチリルコリンエステラーゼ活性は、老化するアミロイ
ド・プラクを痴呆のそれと区別する” ７．Geula C.および Mesulam M.M.の「Alzheimer Dis．Assoc．Disorders 」（９（suppl.２）、２３−２８、１９９５年），“コリンエステラーゼとアル
ツハイマー病の病理学” ８．Go'mez−Ramos P.らの「Brain res.」（６４０、１７−２４、１９９４
年），“老齢のアルツハイマー病患者の脳における神経細線維変性部位に関する
ブチリルコリンエステラーゼの超微細構造定位” ９．Bartels C.F.らの「Am．J．Hum．Genet.」（５０、１０８６−１１０３ 、１９９２年），“ヒト・ブチリルコリンエステラーゼＫ変種に関係するＤＮＡ
変異とその異型変種変異および他の多形部位ヘの結合” １０．Evans R.T.および Wardell J.の「J. Med. Genet.」（２１、９９− １０２、１９８４年），“コーカサス人母集団におけるＪおよびＫコリンエステ
ラーゼ表現型の識別と頻度”
ド・プラクを痴呆のそれと区別する” ７．Geula C.および Mesulam M.M.の「Alzheimer Dis．Assoc．Disorders 」（９（suppl.２）、２３−２８、１９９５年），“コリンエステラーゼとアル
ツハイマー病の病理学” ８．Go'mez−Ramos P.らの「Brain res.」（６４０、１７−２４、１９９４
年），“老齢のアルツハイマー病患者の脳における神経細線維変性部位に関する
ブチリルコリンエステラーゼの超微細構造定位” ９．Bartels C.F.らの「Am．J．Hum．Genet.」（５０、１０８６−１１０３ 、１９９２年），“ヒト・ブチリルコリンエステラーゼＫ変種に関係するＤＮＡ
変異とその異型変種変異および他の多形部位ヘの結合” １０．Evans R.T.および Wardell J.の「J. Med. Genet.」（２１、９９− １０２、１９８４年），“コーカサス人母集団におけるＪおよびＫコリンエステ
ラーゼ表現型の識別と頻度”
【００３０】 １１．Whittaker M.および Britten J.J.の「Hum. Hered.」（３５、３６４
−３６８、１９８５年），“血漿コリンエステラーゼ変種 Ｅ1 K遺伝子のファミ
リー研究” １２．Saunders A.M.らの「Neurology」（４３、１４６７−１４７２、１９ ９３年），“アポリポたんぱくＥ対立遺伝子ε４と徴候が遅い家族性および散在
性アルツハイマー病の関係” １３．Roses A.D.の「Annu．Rev．Med.」（４７、３８７−４００、１９９６
年），“アルツハイマー病の危険因子としてのアポリポたんぱくＥ対立遺伝子” １４．Van Rensburg S.J.らの「Neuroreport」（４、１２６９−１２７１、
１９９３年），“アルツハイマー病におけるトランスフェリンＣ２サブタイプの
頻度増加” １５．Gaughan G.らの「Genomics」（１１、４５５−４５８、１９９１年） ，“ＰＣＲ誘導プローブを用いる、染色体３ｑ２６.１−ｑ２６.２へのヒト・ブ
チリルコリンエステラーゼの定位の改善”
−３６８、１９８５年），“血漿コリンエステラーゼ変種 Ｅ1 K遺伝子のファミ
リー研究” １２．Saunders A.M.らの「Neurology」（４３、１４６７−１４７２、１９ ９３年），“アポリポたんぱくＥ対立遺伝子ε４と徴候が遅い家族性および散在
性アルツハイマー病の関係” １３．Roses A.D.の「Annu．Rev．Med.」（４７、３８７−４００、１９９６
年），“アルツハイマー病の危険因子としてのアポリポたんぱくＥ対立遺伝子” １４．Van Rensburg S.J.らの「Neuroreport」（４、１２６９−１２７１、
１９９３年），“アルツハイマー病におけるトランスフェリンＣ２サブタイプの
頻度増加” １５．Gaughan G.らの「Genomics」（１１、４５５−４５８、１９９１年） ，“ＰＣＲ誘導プローブを用いる、染色体３ｑ２６.１−ｑ２６.２へのヒト・ブ
チリルコリンエステラーゼの定位の改善”
【００３１】 １６．Yang F.らの「Proc．Natl．Acad．Sci．USA」（８１、２７５２−２７
５６、１９８４年），“ヒト・トランスフェリン：ｃＤＮＡ特性付けおよび染色
体定位” １７．Mahley R.W.の「Science」（２４０、６２２−６３０、１９８８年） ，“アポリポたんぱく：細胞生物学において役割の広いコレステロール輸送たん
ぱく” １８．Lawrence S.H.および Melnick P.J.の「Proc．Soc．exp．Biol．Med.
」，（１０７、９９８−１００１、１９６１年），“ヒト血清ベーターリポたん
ぱくに関連する酵素活性：組織化学、免疫電気泳動法および定量研究” １９．Kutty K.M.らの「Can．J．Biochem.」（５１、８８３−８８７、１９ ７３年），“血清β−リポたんぱくとコリンエステラーゼの相互関係” ２０．Wright C.I.らの「Ann．Neurol.」（３４、３７３−３８４、１９９３
年），“正常な脳およびアルツハイマー病における神経膠のコリンエステラーゼ
：プラクとの関係、もつれ、および選択的傷つき性のパターン”
５６、１９８４年），“ヒト・トランスフェリン：ｃＤＮＡ特性付けおよび染色
体定位” １７．Mahley R.W.の「Science」（２４０、６２２−６３０、１９８８年） ，“アポリポたんぱく：細胞生物学において役割の広いコレステロール輸送たん
ぱく” １８．Lawrence S.H.および Melnick P.J.の「Proc．Soc．exp．Biol．Med.
」，（１０７、９９８−１００１、１９６１年），“ヒト血清ベーターリポたん
ぱくに関連する酵素活性：組織化学、免疫電気泳動法および定量研究” １９．Kutty K.M.らの「Can．J．Biochem.」（５１、８８３−８８７、１９ ７３年），“血清β−リポたんぱくとコリンエステラーゼの相互関係” ２０．Wright C.I.らの「Ann．Neurol.」（３４、３７３−３８４、１９９３
年），“正常な脳およびアルツハイマー病における神経膠のコリンエステラーゼ
：プラクとの関係、もつれ、および選択的傷つき性のパターン”
【００３２】 ２１．Diedrich J.F.らの「J．Virol.」（６５、４７５９−４７６８、１９ ９１年），“スクラピーおよびアルツハイマー病における神経病理学的変化は、
星状細胞のアポリポたんぱくＥおよびカテプシンの形質表現の増加に関係する” ２２．Roessmann U.およびFriede R.L.の「Neurology」（１６、１２３−１
２９、１９６６年），“反応性神経膠におけるブチリルコリンエステラーゼの変
化” ２３．Weisgraber K.H.らの「Curr．Opin．struct．Biol.」（４、５０７− ５１５、１９９４年），“リポたんぱく、神経生物学、およびアルツハイマー病
：アポリポたんぱくＥの構造と機能” ２４．Namba Y.らの「Brain Res.」（５４１、１６３−１６６、１９９１年
），“アルツハイマー病における大脳アミロイド沈着物および神経細線維もつれ
、並びに Creutzfeldt−Jakob病におけるクールー・プラク・アミロイドのアポ リポたんぱくＥ免疫反応性” ２５．Rebeck G.W.らの「Neuron」（１１、５７５−５８０、１９９３年），
“散在性アルツハイマー病におけるアポリポたんぱくＥ−対立遺伝子変異および
レセプタ相互作用”
星状細胞のアポリポたんぱくＥおよびカテプシンの形質表現の増加に関係する” ２２．Roessmann U.およびFriede R.L.の「Neurology」（１６、１２３−１
２９、１９６６年），“反応性神経膠におけるブチリルコリンエステラーゼの変
化” ２３．Weisgraber K.H.らの「Curr．Opin．struct．Biol.」（４、５０７− ５１５、１９９４年），“リポたんぱく、神経生物学、およびアルツハイマー病
：アポリポたんぱくＥの構造と機能” ２４．Namba Y.らの「Brain Res.」（５４１、１６３−１６６、１９９１年
），“アルツハイマー病における大脳アミロイド沈着物および神経細線維もつれ
、並びに Creutzfeldt−Jakob病におけるクールー・プラク・アミロイドのアポ リポたんぱくＥ免疫反応性” ２５．Rebeck G.W.らの「Neuron」（１１、５７５−５８０、１９９３年），
“散在性アルツハイマー病におけるアポリポたんぱくＥ−対立遺伝子変異および
レセプタ相互作用”
【００３３】 ２６．Layer P.G.および Kaulich S.の「Cell Tissue Res.」（２６５、 ３９３−４０７、１９９１年），“鳥類の頭方神経成長の前に、冠毛神経細胞移
動中のコリンエステラーゼ形質表現およびＨＮＫ−１スカフォールド（scaffold
）の形成が先行する” ２７．Layer P.G.らの「Cell Tissue Res.」（２７３、２１９−２２６、 １９９３年），“コリンエステラーゼは、非酵素メカニズムによって、インビト
ロのひな鳥の神経細胞の神経成長を調節する” ２８．Layer P.G.および Willbold E.の「Prog．Histochem．Cytochem.」（
２９（３）、１−９４、１９９５年），“発育、生理学および病気におけるコリ
ンエステラーゼの新しい機能” ２９．Nathan B.P.らの「Science」（２６４、８５０−８５２、１９９４年 ），“インビトロの神経単位成長に対するアポリポたんぱくＥ３およびＥ４の示
差効果” ３０．Holtzman D.M.らの「Proc．Natl．Acad．Sci．USA」（９２、９４８０
−９４８４、１９９５年），“低密度リポたんぱくレセプタ関連たんぱくは、中
枢神経系誘導神経単位細胞系のアポリポたんぱく依存神経成長を仲介する”
動中のコリンエステラーゼ形質表現およびＨＮＫ−１スカフォールド（scaffold
）の形成が先行する” ２７．Layer P.G.らの「Cell Tissue Res.」（２７３、２１９−２２６、 １９９３年），“コリンエステラーゼは、非酵素メカニズムによって、インビト
ロのひな鳥の神経細胞の神経成長を調節する” ２８．Layer P.G.および Willbold E.の「Prog．Histochem．Cytochem.」（
２９（３）、１−９４、１９９５年），“発育、生理学および病気におけるコリ
ンエステラーゼの新しい機能” ２９．Nathan B.P.らの「Science」（２６４、８５０−８５２、１９９４年 ），“インビトロの神経単位成長に対するアポリポたんぱくＥ３およびＥ４の示
差効果” ３０．Holtzman D.M.らの「Proc．Natl．Acad．Sci．USA」（９２、９４８０
−９４８４、１９９５年），“低密度リポたんぱくレセプタ関連たんぱくは、中
枢神経系誘導神経単位細胞系のアポリポたんぱく依存神経成長を仲介する”
【００３４】 ３１．Nathan B.P.らの「J．Biol．Chem.」（２７０、１９７９１−１９７９
９、１９９５年），“神経成長に対するアポリポたんぱくＥ４の抑制効果は、微
小管解重合に関係する” ３２．Minor D.L.および Kim P.S.の「Nature」（３６７、６６０−６６３ 、１９９４年），“アミノ酸のベータ−シート形成傾向の測定” ３３．Pepys M.B.らの「Nature」（３６２、５５３−５５７、１９９３年） ，“ヒト・リゾチーム遺伝子変異は、遺伝性全身系アミロイド症を起す” ３４．Saraiva M.J.らの「Am．J．Hum．Genet.」（５０、１０２７−１０３ ０、１９９２年），“アミロイド心筋症に関係する新しいトランスチレチン変異
” ３５．Utermann G.らの「Hum．Genet.」（６０、３４４−３５１、１９８２ 年），“ヒト・アポリポたんぱくＥ多形性の遺伝学管理：イソプロティン分析の
一次元および二次元技法の比較”
９、１９９５年），“神経成長に対するアポリポたんぱくＥ４の抑制効果は、微
小管解重合に関係する” ３２．Minor D.L.および Kim P.S.の「Nature」（３６７、６６０−６６３ 、１９９４年），“アミノ酸のベータ−シート形成傾向の測定” ３３．Pepys M.B.らの「Nature」（３６２、５５３−５５７、１９９３年） ，“ヒト・リゾチーム遺伝子変異は、遺伝性全身系アミロイド症を起す” ３４．Saraiva M.J.らの「Am．J．Hum．Genet.」（５０、１０２７−１０３ ０、１９９２年），“アミロイド心筋症に関係する新しいトランスチレチン変異
” ３５．Utermann G.らの「Hum．Genet.」（６０、３４４−３５１、１９８２ 年），“ヒト・アポリポたんぱくＥ多形性の遺伝学管理：イソプロティン分析の
一次元および二次元技法の比較”
【００３５】 ３６．Roses A.D.の「Neurogenetics」（１、３−１１、１９９７年），“コ
ンプレックス疾患の感染性多形性のモデル：アポリポたんぱくＥおよびアルツハ
イマー病” ３７．Hoffman A.らの「Lancet」（３４９、１５１−１５４、１９９７年） ，“Rotterdam 研究におけるアテローム硬化症、アポリポたんぱくＥ、および痴
呆とアルツハイマー病の有病率” ３８．Jobst K.A.らの「Lancet」（３４０、１１７９−１１８３、１９９２ 年），“中央側頭葉萎縮のコンピュータ連動断層撮影による簡易測定を用いる、
確認アルツハイマー病のライフの検出” ３９．Mirra S.S.らの「Neurology」（４１、４７９−４８６、１９９１年）
，“アルツハイマー病の登録を確立するコンソルチウム（Consortium）（ＣＥＲ
ＡＤ）２.アルツハイマー病の神経病理学的評価の規格化”
ンプレックス疾患の感染性多形性のモデル：アポリポたんぱくＥおよびアルツハ
イマー病” ３７．Hoffman A.らの「Lancet」（３４９、１５１−１５４、１９９７年） ，“Rotterdam 研究におけるアテローム硬化症、アポリポたんぱくＥ、および痴
呆とアルツハイマー病の有病率” ３８．Jobst K.A.らの「Lancet」（３４０、１１７９−１１８３、１９９２ 年），“中央側頭葉萎縮のコンピュータ連動断層撮影による簡易測定を用いる、
確認アルツハイマー病のライフの検出” ３９．Mirra S.S.らの「Neurology」（４１、４７９−４８６、１９９１年）
，“アルツハイマー病の登録を確立するコンソルチウム（Consortium）（ＣＥＲ
ＡＤ）２.アルツハイマー病の神経病理学的評価の規格化”
【００３６】 ４０．Mckhann G.らの「Neurology」（３４、９３９−９４４、１９８４年）
，“アルツハイマー病の臨床診断：厚生省のアルツハイマー病対策委員会の後援
のもと、ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ専門調査委員会の報告” ４１．Roth M.らの“ＣＡＭＤＥＸ：老人の精神障害のケンブリッジ調査”（
ケンブリッジ・ユニバーシティ・プレス、ケンブリッジ） ４２．Jensen F.S.らの「Hum．Hered.」（４６、２６−３１、１９９６年） ，“制限部位増幅法を用いるＰＣＲによるプラス・コリンエステラーゼＫ変種の
検出” ４３．Wenham P.R.らの「Lancet」（３３７、１１５８−１１５９、１９９１
年），“１段ＰＣＲによるアポリポたんぱくＥ遺伝子型”
，“アルツハイマー病の臨床診断：厚生省のアルツハイマー病対策委員会の後援
のもと、ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ専門調査委員会の報告” ４１．Roth M.らの“ＣＡＭＤＥＸ：老人の精神障害のケンブリッジ調査”（
ケンブリッジ・ユニバーシティ・プレス、ケンブリッジ） ４２．Jensen F.S.らの「Hum．Hered.」（４６、２６−３１、１９９６年） ，“制限部位増幅法を用いるＰＣＲによるプラス・コリンエステラーゼＫ変種の
検出” ４３．Wenham P.R.らの「Lancet」（３３７、１１５８−１１５９、１９９１
年），“１段ＰＣＲによるアポリポたんぱくＥ遺伝子型”
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 キャロル・ジョンストン イギリス、オーエックス８・７ジェイジ ー、オックスフォード、ウィットニー、バ ーウェル・メドー17番 (72)発明者 アンソニー・デイビッド・スミス イギリス、オーエックス４・４イーティ、 オックスフォード、イフリー、アバーベリ ー・ロード27番 Ｆターム(参考） 2G045 CA01 CB01 DA13 FB01 FB02 4B024 AA11 CA02 DA03 HA11 4B063 QA01 QA05 QA19 QQ03 QQ08 QQ43 QQ44 QQ58 QS25
Claims (11)
- 【請求項１】 徴候が遅いアルツハイマー病を発現する被検者の傾向もしく
は素質を測定する方法であって、被検者のブチリルコリンエステラーゼＫ変種の
遺伝子の存在有無を検出することから成り、ブチリルコリンエステラーゼＫ変種
の遺伝子の存在が、かかる遺伝子を保有しない被検者と比較したとき、徴候が遅
いアルツハイマー病を発現する被検者の傾向もしくは素質の増加を示すことを特
徴とする測定法。 - 【請求項２】 ブチリルコリンエステラーゼＫ変種の遺伝子を保有する被検
者が、かかる遺伝子を保有しない対照の少なくともほぼ２倍の、徴候が遅いアル
ツハイマー病を発現する傾向もしくは素質を有している請求項１に記載の測定法
。 - 【請求項３】 徴候が遅いアルツハイマー病を発現する被検者の傾向もしく
は素質を測定する方法であって、被検者のブチリルコリンエステラーゼＫ変種の
遺伝子の存在有無を検出し、次いで被検者のアポリポたんぱくＥ４の遺伝子の存
在有無を検出することから成り、ブチリルコリンエステラーゼＫ変種とアポリポ
たんぱくＥ４の両遺伝子の存在が、両遺伝子のいずれもあるいは両遺伝子の一方
のみしか保有しない被検者と比較したとき、徴候が遅いアルツハイマー病を発現
する傾向もしくは素質の増加を示すことを特徴とする測定法。 - 【請求項４】 ブチリルコリンエステラーゼＫ変種とアポリポたんぱくＥ４
の両遺伝子を保有する被検者が、両遺伝子のいずれも保有しない対照の少なくと
もほぼ３０倍の、徴候が遅いアルツハイマー病を発現する傾向もしくは素質を有
している請求項３に記載の測定法。 - 【請求項５】 ブチリルコリンエステラーゼＫ変種とアポリポたんぱくＥ４
の両遺伝子を保有する被検者が、アポリポたんぱくＥ４の遺伝子を保有するが、
ブチリルコリンエステラーゼＫ変種の遺伝子を保有しない対照の少なくともほぼ
７倍の、徴候が遅いアルツハイマー病を発現する傾向もしくは素質を有している
請求項３に記載の測定法。 - 【請求項６】 被検者が両遺伝子を保有する場合のアルツハイマー病の診断
における偽陽性割合が、被検者が両遺伝子の一方のみしか保有しない場合の偽陽
性割合と比較して非常に減少している請求項３に記載の測定法。 - 【請求項７】 被検者が両遺伝子を保有する場合のアルツハイマー病の診断
における偽陽性割合が、約５％以下である請求項６に記載の測定法。 - 【請求項８】 被検者からＤＮＡの生物学的試料を入手し、次いで該試料を
、両遺伝子の一方または両方の存在有無を測定する分析法に付す工程を包含する
請求項３に記載の測定法。 - 【請求項９】 生物学的試料が、血球、皮膚細胞、口粘膜もしくは鼻腔路の
細胞、筋肉細胞、骨細胞または神経単位の試料である請求項８に記載の測定法。 - 【請求項１０】 細胞試料が血球試料である請求項９に記載の測定法。
- 【請求項１１】 血球を、両遺伝子の一方または両方の存在有無を測定する
ＰＣＲ法に付す請求項１０に記載の測定法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5873397P | 1997-09-12 | 1997-09-12 | |
| US60/058,733 | 1997-09-12 | ||
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