JP2001522372A

JP2001522372A - ベンゾチオフェンの製造方法

Info

Publication number: JP2001522372A
Application number: JP54727798A
Authority: JP
Inventors: マクギル，ジョン・マクニール・ザ・サード; ミスナー，ジェリー・ウェイン; ジャン，トニー・ヤンタオ
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1997-04-30
Filing date: 1998-04-28
Publication date: 2001-11-13
Also published as: EP0875510A1; IL132569A0; WO1998049156A1; US6090949A; HUP0003187A2; CA2287943A1; AU7261398A; KR20010020378A; CN1253556A; HUP0003187A3; BR9809439A

Abstract

(57)【要約】本発明は、ベンゾチオフェン類を製造するための中間体およびベンゾチオフェン類の製造法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】ベンゾチオフェンの製造方法本発明は薬化学の分野に関し、ベンゾチオフェンを製造するための中間体と製造法に関する。式Ｉ［式中、Ｒは−ＣＯＲ³または−ＳＯ₂Ｒ³であり、Ｘはクロロ、ブロモ、またはＳＯ₂Ｒ³であり、Ｒ³はＣ₁−Ｃ₄アルキル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、フェニル、ｐ−トルイル、ｐ−アニシル、またはモノもしくはジ（ハロまたはニトロ）フェニルである］で示される化合物は、本明細書の一部を構成する米国特許第４、３５８、５９３号に記載されているように製造することができる。この特許は、フリーデル−クラフツアシル化条件下で、式ＩＩＩ［式中、Ｒはいずれもヒドロキシ保護基である］で示される化合物と式ＩＶ［式中、Ｒ⁴はクロロ、ブロモ、ヨード、またはアシル活性化基である］で示される化合物とを反応させて式Ｉで示される化合物を得る、アシル化反応を教示している。Ｒが水素である式Ｉの化合物が所望ならば、この製造法は、２つの独立した反応および精製（即ち、１つは上記のアシル化反応についての、もう１つは４'および６位での脱保護反応についての）を必要とする。したがって、式Ｉで示される化合物の、より効率的でより安価な製造法は、当分野に非常に貢献するものである。本発明は、式ＶＩＩ［式中、Ｙはクロロ、ブロモ、ヨード、またはＳＯ₂Ｒ⁹であり、Ｒ⁹はＣ₁−Ｃ₄アルキル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、フェニル、ｐ−トルイル、ｐ−アニシル、またはモノもしくはジ（ハロまたはニトロ）フェニルである］で示される化合物の製造法であって、式Ｖ［式中、Ｒ⁵およびＲ^5'は独立にヒドロキシ保護基である］で示される化合物と、式ＶＩ［式中、Ｒ⁸はアシル活性化基である］で示される化合物とを、トリハロゲン化ホウ素の存在下に反応させることを含む製造法に関する。本発明はさらに、式ＶＩＩ［式中、Ｙはクロロ、ブロモ、ヨード、またはＳＯ₂Ｒ⁹であり、Ｒ⁹はＣ₁−Ｃ₄アルキル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、フェニル、ｐ−トルイル、ｐ−アニシル、またはモノもしくはジ（ハロまたはニトロ）フェニルである］で示される化合物に関する。本発明はさらに、式ＩＸ［式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は独立に、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、またはそれらが結合している窒素と一緒になってピペリジニル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、ジメチルピロリジニル、モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、または１− ヘキサメチレンイミノ環を形成する］で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造法であって、式ＶＩＩで示される化合物と、式ＶＩＩＩ［式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は前記と同意義である］で示される化合物とを反応させることを含む製造法に関する。化学式の記述に用いる一般的用語は、それらの通常の意味を有する。例えば、「Ｃ₁−Ｃ₄アルキル」は、炭素原子１〜４の直鎖または分岐鎖を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ −ブチルが含まれ；「アルキル」なる語は、ペンチル、２−メチルブチル、イソペンチル、ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチルなどの基に加えて、「Ｃ₁−Ｃ₄アルキル」の定義に含まれる基を包含する。「低級アルコール」はＣ₁−Ｃ₄アルコールを意味し、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、およびｔ−ブタノールが含まれる。「ハロ」なる語には、ブロモ、クロロ、フルオロ、およびヨードが含まれる。「トリハライド」なる語は、トリブロミドまたはトリクロリドを意味する。「ヒドロキシ保護基」なる語は、有機化学の当業者によって理解されている、 “Protective Groups in Organic Synthesis，第２版，T．H．Greeneら、John W iley & Sons、New York、1991”（以下、「Greene」と称する）の第２章に記載されているタイプの基を示す。そのような基には、例えば、メチルを含むエーテル基および置換メチルエーテル基、例えばメチルエーテル、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、tert−ブチルチオメチルエーテル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｐ−メトキシ−ベンジルオキシメチルエーテル、およびtert−ブトキシメチルエーテル；置換エチルエーテル基、例えばエトキシエチルエーテル、１−（２−クロロエトキシ）エチルエーテル、２、２、２−トリクロロエトキシメチルエーテル、および２−（トリメチルシリル）エチルエーテル；フェニルおよび置換フェニルエーテル基、例えばフェニルエーテル、ｐ−クロロフェニルエーテル、ｐ− メトキシフェニルエーテル、および２、４−ジニトロフェニルエーテル；ベンジルおよび置換ベンジルエーテル基、例えばベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル，ｏ−ニトロベンジルエーテル、および２、６−ジクロロベンジルエーテル；およびアルキルシリルエーテル基、例えばトリメチル、トリエチルおよびトリイソプロピルシリルエーテル、並びにジメチルイソプロピルシリルエーテルおよびジエチルイソプロピルシリルエーテルなどの混合アルキルシリルエーテル基；および一般式−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは−ＣＯ−Ａｒ（ここでＡｒは場合により置換されたフェニルである）で示されるエステル保護基、またはギ酸エステル、ベンジルギ酸エステル、モノ、ジ、およびトリクロロ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、およびｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル等の具体的な基が含まれる。使用するヒドロキシ保護基の種類は、誘導されたヒドロキシ基が、その中間体分子の他の位置におけるその後の反応の条件に対して安定であり、適当な時点で、他のヒドロキシ保護基を含んでいるその分子の残り部分を分解することなく選択的に脱離することができる限り、厳密なものではない。本発明に包含される好ましい保護基はメチル基であり、例えば、Ｒ⁵またはＲ⁵ ^' はそれぞれにつきメチルである。「アシル活性化基」なる語は、カルボニルに対する求核付加反応を促進するカルボニルの置換基を意味する。適当な活性化置換基は、カルボニルに対し正味の電子吸引効果を有する置換基である。典型的な電子吸引基には、カルボニルと一緒になってエステルまたはアミドを形成する基が含まれる。そのような基には、ヒドロキシベンゾトリアゾール、イミダゾール、ニトロフェノール、ペンタクロロフェノール、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシアミン等が含まれる。アシル活性化基なる語はさらに、カルボニルと一緒になって酸無水物を形成する基も包含する。そのような基には、小さいカルボン酸、例えば酢酸、ギ酸、スルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはｐ−トルイルスルホン酸などが含まれる。さらに、カルボニルに結合したハロゲンは、求核付加のためにカルボキシルを活性化する。適当なハロゲンには、クロロ、ブロモ、またはヨードが含まれる。「適当な塩基」なる語は、望ましくない反応に有意に影響することなく、所望の反応に影響を及ぼすに十分な反応性があるいずれかの塩基を意味する。「適当な溶媒」なる語は、進行中の反応に対して不活性な、所望の反応を起こすために反応物を十分に可溶化するいずれかの溶媒を意味する。「薬学的に許容し得る塩」は、非毒性であることが知られており、薬学の文献において一般に用いられている酸または塩基の付加塩を意味する。薬学的に許容し得る塩は一般に、その塩が誘導されるもとの化合物と比べて溶解特性が増大しているので溶液剤または乳剤として製剤化しやすい場合が多い。本発明の方法において使用する化合物は、主として広範な有機および無機の酸と薬学的に許容し得る酸付加塩を形成し、薬化学において使用されることの多い生理学的に許容し得る塩を包含する。そのような塩を形成するために用いられる典型的な無機の酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸などが含まれる。有機の酸、例えば、脂肪族のモノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族の酸、脂肪族および芳香族のスルホン酸などから得られる塩もまた使用することができる。したがって、そのような薬学的に許容し得る塩には、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１、４−二酸塩、ヘキシン−１、４−二酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、塩化物塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テトラフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ −ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン− １−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩などが含まれる。好ましい塩は塩酸塩である。薬学的に許容し得る酸の付加塩は、式ＩＸの化合物と、等モルまたは過剰量の酸とが反応することによって典型的に形成する。一般に、反応物を、ジエチルエーテルまたは酢酸エチルのような相互溶媒中で混合する。塩は、通常、約１時間以内〜１０日間で溶液から析出し、濾過または溶媒を慣用の方法により除去することによって分離することができる。本発明はさらに、処置が必要な、ヒトを含む哺乳類に投与するための、有効量の式ＩＸの化合物と薬学的に許容し得る希釈剤または担体とを含有する薬学的に許容し得る製剤を提供する。式Ｖの化合物を含む、本発明の製造法の出発物質は、本明細書の一部を構成する米国特許第４，３８０，６３５号、同第４，１３３，８１４号、および同第４，４１８，０６８号に記載のされているような数多くの経路で得ることができる。式ＶＩＩＩの化合物は、当分野において知られており、一般に、商業的に入手可能なものであるか、当分野でよく知られた方法によって容易に入手可能な出発物質から製造する。式ＩＸの化合物は式Ｖの化合物から製造することができる。例えば、式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物でアシル化して式ＶＩＩの化合物を得る。次いで、式ＶＩＩの化合物の基Ｙを、式ＶＩＩＩの第２級アミンで置換して式ＩＸの化合物を得る。本発明の製造法全体を反応式１に示す。式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＹは、上記と同意義である。反応式１式ＩＸの化合物は、式Ｖの化合物がら製造することができる。例えば、式ＶＩの化合物を、三ハロゲン化ホウ素の存在下で、適当な溶媒中に溶解または懸濁した式Ｖの化合物に加える。適当な溶媒には、クロロベンゼン、四塩化炭素、塩化メチレン、クロロホルム、それらの混合物などが含まれる。１，２−ジクロロエタンが典型的に好ましい溶媒である。好ましい三ハロゲン化ホウ素は、典型的には三塩化ホウ素である。式Ｖの化合物は、典型的には、ややモル過剰で使用する。例えば、式ＶＩの化合物に対し、通常１.０５〜１.２５モル過剰を使用する。典型的には、１.１モル過剰が好ましい。三ハロゲン化ホウ素は、典型的には、実質的なモル過剰で使用する。例えば、式ＶＩの化合物に対し、通常４〜８モル過剰を使用する。典型的には、６モル過剰が好ましい。反応は、式Ｖの化合物および式ＶＩの化合物を含む溶液に、２等分に分けた三ハロゲン化ホウ素を加えることによって行う。最初の半分は通常０〜５℃で加え、混合物を０〜５℃にて７時間撹拌する。残り半分の三ハロゲン化物の添加は、通常、反応物を約３０℃に加温し、約１６時間撹拌することにより行う。式ＩＸの化合物は、式ＶＩＩの化合物と式ＶＩＩＩの化合物とから製造することができる。例えば、式ＶＩＩＩの化合物を、適当な溶媒に溶解または懸濁した式ＶＩＩの化合物に、触媒量のヨウ化物塩または臭化物塩の存在下で加える。適当な溶媒には、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、低級アルコール、それらの混合物などが含まれる。ジメチルホルムアミドが好ましい溶媒である。適当なヨウ化物塩または臭化物塩には、カリウム、ナトリウムまたはリチウム塩が含まれる。ヨウ化カリウムが好ましい塩である。式ＶＩＩＩの化合物は、通常、実質的なモル過剰で使用する。例えば、式ＶＩＩの化合物に対し、通常２０〜３０モル過剰を使用する。典型的には、２５モル過剰が好ましい。反応は、通常、約５０℃で約１８時間行う。式ＶＩの化合物は、当分野においてよく知られた方法によって製造する。例えば、４−ヒドロキシ安息香酸または式Ｘのエステルを式ＸＩの化合物と反応させ、次いで、Ｒ⁸が水素でない場合は、エステルを塩基的に加水分解して式ＸＩＩａの酸にする。次いで、式ＸＩＩａの化合物の酸性基を基Ｙに変換し、式ＶＩの化合物を得る。この化学反応を反応式２に示す。式中、Ｒ⁹は水素またはＣ₁−Ｃ₄ アルキル、Ｒ⁸は上で記載のものであり、Ｙは前記と同意義である。反応式２式ＸＩＩＩの化合物は、当分野においてよく知られた方法によって製造する。例えば、適当な溶媒に溶解または懸濁した式Ｘの化合物を、適当な塩基の存在下に、式ＸＩの化合物で処理する。適当な溶媒には、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、低級アルコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、それらの混合物などが含まれるがこれらに限定されない。ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドが好ましい溶媒である。適当な塩基には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどが含まれる。炭酸カリウムが好ましい塩基である。式ＸＩの好ましい化合物は、両方の位置のＹがクロロである化合物である。塩基は、通常、実質的なモル過剰で使用する。例えば、式Ｘの化合物に対して、通常１.５〜２.５モル過剰を使用する。典型的には、２.０モル過剰が好ましい。典型的には、式ＸＩの化合物は実質的なモル過剰で使用する。例えば、反応は、典型的にはおよび好ましくは、共溶媒として式ＸＩの化合物により行う。反応は、典型的にはおよび好ましくは、溶媒の還流温度にて約１２時間行う。式ＸＩＩａの化合物は、当分野においてよく知られた方法によって、式ＸＩＩの化合物から得る。例えば、適当な溶媒に溶解した式ＸＩＩの化合物を適当な塩基で処理することができる。適当な溶媒には、低級アルコール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジエチルエーテル、それらの混合物などが含まれる。水とメタノールの混合物が好ましい溶媒である。適当な塩基は、アルカリ土類の水酸化物であり、水酸化カリウムなどが含まれる。水酸化ナトリウムが好ましい塩基である。塩基は、典型的には、ややモル過剰で使用する。例えば、式ＸＩＩの化合物に対して、１.１〜１.４モル過剰を典型的に使用する。通常、１.２モル過剰が好ましい。反応は、典型的にはおよび好ましくは、溶媒の還流温度にて約１時間行う。アシル活性化基（Ｒ⁸）を有する式ＶＩの化合物は、当分野においてよく知られた方法によって、式ＸＩＩａの化合物から製造する。例えば、Ｒ⁸がクロロとなる場合は、適当な溶媒に溶解または懸濁した式ＸＩＩａの化合物を、塩化チオニルで処理することができる。式ＶＩで示される得られる化合物を、当分野においてよく知られた方法と同様にして製造することができる。通常、反応式１および２は、約０℃から、得られる反応混合物のおよその還流温度までの温度範囲で行った場合、約１５分から７２時間で完了する、反応溶媒の選択は、使用する溶媒が、進行する反応に対して不活性であり反応物が所望の反応を起こすに十分に溶解されている限りは、厳密なものではない。反応が完了したら、所望ならば、中間体化合物を当分野において知られた手順より単離する。例えば、化合物を結晶化した後で濾過により集めるか、または抽出、留去または傾斜によって反応溶媒を除去することができる。中間体は、所望ならば、再結晶またはシリカゲルまたはアルミナなどの固体の支持体のクロマトグラフィーのような一般的な技術によってさらに精製することができる。式Ｖ〜式ＸＩＩａで示される化合物は、次の反応に使用する前に典型的に単離する。本発明の反応を行う最適な時間は、慣用のクロマトグラフィー技術を用いて反応の進行を監視することにより決定することができる。さらに、例えばアルゴンまたは窒素などの不活性な雰囲気下で本発明の反応を行うことが好ましい。以下の実施例は、本発明の実施をさらに明確にするために記載するものであり、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するものとして解釈されない。当業者は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な修飾を加えることができるということを認識するであろう。本明細書において言及したすべての刊行物および特許出願は、本発明が関係する当業者の水準を示すものである。実施例製造例１４−（２−クロロエトキシ）安息香酸メチルエステル４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（１.５２ｇ，１０mmol）、炭酸カリウム無水物（１.３８ｇ，１０mmol）、１０ｍＬのジメチルスルホキシド、および２０ｍＬの１,２−ジクロロエタンを混合し、還流温度に加熱する。ＨＰＬＣは、反応が約１時間で平衡に達することを示す。従って、さらに当量の炭酸カリウムを加える。２回目の炭酸カリウムの添加の後、ビスアルキル化副生成物に対する生成物の割合が大きく増加する。反応混合物を室温に冷却し、３０ｍＬの水で希釈する。次いで、混合物を撹拌し、層を分離する。有機層を、２０ｍＬのブラインで逆抽出したのち、硫酸ナトリウムで濾過する。濾液を６０℃にて減圧濃縮し、冷却により固化する黄緑色の油状物を得る。この粗製物を、１２ｍＬの熱メタノールに再溶解し、結晶が現れるまで水を滴加する（合計６ｍＬ）。冷却しながら、結晶化を１時間継続する。沈殿を濾過し、１２ｍＬの１：１のメタノール：水ですすぐ。フィルターケーキを、室温にて真空乾燥し、生成物２.００gを得る。（９３.５％）。ＨＰＬＣ。製造例２４−（２−クロロエトキシ）安息香酸メチルエステル４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（１.５２ｇ，１０mmol）、無水炭酸リチウム（７４０ｍｇ，１０mmol）、１５ｍＬのジメチルスルホキシド、および１５ｍＬの１,２−ジクロロエタンを混合し、還流温度に加熱する。ＨＰＬＣは、反応が約２時間で平衡に達することを示す。生成物と出発物質の割合は２２. ７：６８.７である。製造例３４−（２−クロロエトキシ）安息香酸メチルエステル４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（１.５２ｇ，１０mmol）、無水炭酸セシウム（３.２６ｇ，１０mmol）、４Ａモレキュラーシーブ上で乾燥させた５ｍＬのジメチルスルホキシド、および１５ｍＬの１,２−ジクロロエタンを混合し、およそ室温で撹拌する。１５時間後、混合物を還流温度に加熱し、さらに炭酸セシウムを加える（さらに約１当量）。ＨＰＬＣは、生成物、ビスアルキル化副生成物、出発物質の割合が９３.１：６.２：検出限界以下であることを示す。反応混合物を室温に冷却し、３０ｍＬの水で希釈する。次いで、混合物を撹拌し、層を分離する。水層を１５ｍＬの塩化メチレンで希釈した後、集めた有機物を硫酸ナトリウムで濾過する。濾液を約６０℃にて減圧濃縮し、冷却により固化する黄緑色の油状物とし、生成物２.００ｇを得る。（９４.８％）。ＨＰＬＣ。製造例４４−（２−クロロエトキシ）安息香酸メチルエステル４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（３０.４ｇ，２００mmol）、無水炭酸セシウム（１３.８２ｇ，１００mmol）、１００ｍＬのジメチルホルムアミド、および４００ｍＬの１,２−ジクロロエタンを混合し、還流温度に加熱する。反応の進行をＨＰＬＣで監視し、１時間および５時間後にさらに当量の炭酸セシウムを加える。２４時間目の時点で、さらに０.５当量の炭酸カリウムを加える。ＨＰＬＣは、生成物、ビスアルキル化副生成物、出発物質の割合が９３.７：４.２：検出限界以下であることを示す。反応混合物を室温に冷却し、５００ｍＬの水で希釈する。次いで、混合物を撹拌し、層を分離する。水層を５０ｍＬの１,２ −ジクロロエタンで抽出した後、集めた有機物を硫酸ナトリウムで濾過する。濾液を約６０℃にて減圧濃縮し、黄緑色とする。残留物を２００ｍＬのメタノールにとり、永久曇点（permanent cloudy point）に達するまで水を加える（約５０ｍＬ）。結晶化は、急速に始まり、混合物が粘稠になったら、さらに水５０ｍＬを加える。この混合物を３０分間撹し、濾過する。フィルターケーキを１００ｍＬの１：１のメタノール：水ですすぎ、室温で真空乾燥して生成物３８.６gを得る。濾液から生成物（２.４８g）がさらに得られ、生成物４１.１gが得られる。（９７.６％）。ＥＡ、ＵＶ、ＨＰＬＣ。製造例５４−（２−クロロエトキシ）安息香酸４−（２−クロロエトキシ）安息香酸メチルエステル（３１.６ｇ，１５０mmo l）、２５０ｍＬのメタノール、３６ｍＬの５Ｎ水酸化ナトリウムを混合し、還流温度に加熱する。約５０℃で、溶液は透明な淡黄色になる。１.２５時間還流した後（６７℃）、溶液は依然として透明である。反応の進行をＨＰＬＣでチェックする。次いで、２５０ｍＬの水を加え、温度を７７℃に上げる。濃塩酸を滴加し、ｐＨを２.５に調整し、白色の沈殿を生成させる。反応物を１９℃にて２時間冷却し濾過する。フィルターケーキを、１００ｍＬの冷却した１：１のメタノール：水ですすぎ、５０℃で真空乾燥して粗製物２８.０３gを得る。残留物を３５０ｍＬの沸騰したメタノール中で撹拌し、予熱した大きなＢｕｃｈｎｅｒ漏斗で濾過する。濾液は急速に濁り、混合物が室温に戻ったら濾過する。フィルターケーキを７０ｍＬのメタノールで５回すすぐ。ｐＨが約１２に調整されるまで、濾液に５Ｎ水酸化ナトリウムを加える。次いで、酢酸によりｐＨを下げて約４に調整する。４００ｍＬの水を加えて重い沈殿を得、これを濾過する。フィルターケーキを１００ｍＬの１：１のメタノール：水ですすぎ、５０℃で真空乾燥して生成物２２.２ｇを得る。濾液を水３００ｍＬで希釈し、ｐＨを塩酸で１に調整する。得られた沈殿を吸引濾過により集め、１００ｍＬの１：１のメタノール：水ですすぎ、５０℃で真空乾燥して白色の固形物３.９５ｇを得る。合わせた生成物を、４５％炭酸カリウムを添加した５２０ｍＬのメタノール中で撹拌する。５５ｍＬの塩基性溶液を加えた後、ほとんど溶解した混合物が沈殿し始める。１２０ｍＬの水および１２０ｍＬのメタノールを加え、濁りを帯びた溶液を得る。層を分離し、上層を濾過する。濾液のｐＨを酢酸で７に調整すると、沈殿が生じる。少量の沈殿を濾過する。濾液を塩酸でゆっくりとｐＨ４に調整し、濾過する。フィルターケーキを１５０ｍＬの１：１のメタノール：水ですすぎ、生成物２１.４８ｇを得る。（７１.４％）。¹ＨＭＮＲ、ＨＰＬＣ。製造例６４−（２−クロロエトキシ）ベンゾイルクロリド２５０ｍＬ容のフラスコ中で、４−（２−クロロエトキシ）安息香酸（２.５８ｇ，１２.９mmol）、ジメチルホルムアミド（０.２ｍＬ）、および１,２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）を混合する。塩化オキサリル（１.３５ｍＬ）を滴加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。数時間撹拌すると反応物は均一になる。一晩撹拌したのち、溶媒を蒸発させて乾燥し、固体の生成物を１,２−ジクロロエタン（２×５０ｍＬ）中に再溶解する。生成物を次の反応で使用する。実施例１２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−［２−クロロエチル］ベンゾイル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン撹拌機と２個のガラスストッパーを取りつけた１００ｍＬ容の三頸フラスコ中で、４−（２−クロロエトキシ）ベンゾイルクロリド、２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（３.１７ｇ，１１.７３mmol）、および５０ｍＬの１,２−ジクロロエタンを混合する。混合物を０〜５℃に冷却する。三塩化ホウ素（３.０ｍＬ，３５.２mmol）を混合物に一度に加える。混合物を０〜５℃で７時間撹拌する。BCl₃（３.０ｍＬ，３５.２mmol）をもう一度加え、反応混合物を３０℃に加温し、この温度で一晩（約１６時間）撹拌する。５０ｍＬのメタノールをゆっくりと加えることにより、反応混合物をクエンチする。混合物を減圧濃縮して粗製物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、４.３８ｇ（８８％）の３４３０３３を明黄色の粉末として得る；融点１４６〜１４８℃；実施例２２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン・塩酸塩Ｎ₂パージング入口と温度計を取り付けた５０ｍＬ容の三頸フラスコ中で、２ −（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−［２−クロロエチル］ベンゾイル） −６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン（８８５ｍｇ，２.０mmol）、ヨウ化カリウム（３６５ｍｇ，２.２mmol）、ピペリジン（５.０ｍＬ，５０mmol）およびジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を混合する。溶液を５０℃に加熱して１８時間撹拌する。ＨＰＬＣ解析は、反応が完了したことを示した。混合物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈する。溶液を３％炭酸水素ナトリウム水溶液（３ ×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗製の橙色の残留物１.３ｇを得る。残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（３滴）を加える。２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン・塩酸塩の純粋な試料を混合物にシードし、室温で６６時間撹拌する。得られたスラリーを濾過し、冷却したメタノールで洗浄し、４０℃で真空乾燥し、生成物７９８ｍｇ（７８％）を明黄色の固形物として得る；融点２５４〜２５６℃（文献値２５８℃）；

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ジャン，トニー・ヤンタオアメリカ合衆国46236インディアナ州インディアナポリス、ムーン・リバー・コート 12345番

Claims

【特許請求の範囲】１.式ＶＩＩ［式中、Ｙはクロロ、ブロモ、ヨード、または−ＳＯ₂Ｒ⁹；およびＲ⁹はＣ₁−Ｃ₄アルキル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、フェニル、ｐ−トルイル、ｐ−アニシル、またはモノもしくはジ（ハロまたはニトロ）フェニルである］で示される化合物。２.Ｙが−ＳＯ₂Ｒ⁹である、請求項１記載の化合物。３.Ｙがクロロである、請求項１記載の化合物。４.式ＶＩＩ［式中、Ｙはクロロ、ブロモ、ヨード、または−ＳＯ₂Ｒ⁹であり；Ｒ⁹はＣ₁−Ｃ₄アルキル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、フェニル、ｐ−トルイル、ｐ−アニシル、またはモノもしくはジ（ハロまたはニトロ）フェニルである］で示される化合物の製造法であって、式Ｖ［式中、Ｒ⁵およびＲ^5'は独立にヒドロキシ保護基である］で示される化合物と、式ＶＩ［式中、Ｒ⁸はアシル活性化基であり、Ｙは前記と同意義である］で示される化合物とを、トリハロゲン化ホウ素の存在下に反応させることを含んでなる製造法。５.前記トリハロゲン化ホウ素が三塩化ホウ素である、請求項４記載の製造法。６.Ｒ⁸およびＹが共にクロロである、請求項４記載の製造法。７.さらに、式ＶＩＩで示される化合物と、式ＶＩＩＩ［式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は独立に、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、またはそれらが結合している窒素と一緒になってピペリジニル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、ジメチルピロリジニル、モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、または１ −ヘキサメチレンイミノ環を形成する］で示される化合物とを反応させて、式ＩＸで示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を製造することを含んでなる、請求項３記載の製造法。８.前記トリハロゲン化ホウ素が三塩化ホウ素である、請求項７記載の製造法。９.Ｒ⁸およびＹが共にクロロである、請求項８記載の製造法。１０.式ＶＩＩＩで示される前記化合物が、式中、Ｒ⁶およびＲ⁷がそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジニル環を形成する化合物である、請求項８記載の製造法。１１.前記化合物の塩が塩酸塩である、請求項７記載の製造法。