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JP2001522893A - 医薬としてのシクロペンタンヘプタン（エン）酸，２−ヘテロアリールアルケニル誘導体 - Google Patents

医薬としてのシクロペンタンヘプタン（エン）酸，２−ヘテロアリールアルケニル誘導体

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JP2001522893A
JP2001522893A JP2000520791A JP2000520791A JP2001522893A JP 2001522893 A JP2001522893 A JP 2001522893A JP 2000520791 A JP2000520791 A JP 2000520791A JP 2000520791 A JP2000520791 A JP 2000520791A JP 2001522893 A JP2001522893 A JP 2001522893A
Authority
JP
Japan
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thienyl
dihydroxy
cyclopentyl
hydroxy
pentenyl
Prior art date
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Pending
Application number
JP2000520791A
Other languages
English (en)
Inventor
ロバート・エム・バーク
Original Assignee
アラーガン・セイルズ・インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アラーガン・セイルズ・インコーポレイテッド filed Critical アラーガン・セイルズ・インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明はＦ型プロスタグランジンの誘導体を眼圧降下剤として使用することに関する。本発明に従って使用する化合物は、式Ｉ: 【化１】 [式中、ハッチングした線は、その結合がα結合であることを意味し；三角形に塗り潰した線は、その結合がβ結合であることを意味し；波線は、その結合がαまたはβ結合であることを意味し；破線は、その結合が二重結合または一重結合であることを意味し；Ｒは、少なくとも２個のペンダント置換基を有する置換ヘテロアリール基であり、該ペンダント置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＯＲ1、ＣＯＣＦ3、ＳＯ2ＮＲ1、ＮＯ2およびＣＮから成る群から選択し、あるいはＲは、少なくとも１個のシアノ基を有する置換ヘテロアリール基であり；Ｒ1は水素、または炭素数６までの低級アルキル基であり；Ｘは−ＯＲ1および−Ｎ(Ｒ1)2から成る群から選択する基であり；Ｙは＝Ｏまたは２個の水素基である。］で示される化合物、およびその９、１１または１５位低級アルキルエステル（ただし、上記ヘテロアリール基がジクロロチエニル基である場合は、該化合物は１−カルボン酸またはそのアミドではない）である。式Ｉで示される化合物のあるものは新規であり、本発明はそのような新規化合物にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、１位にヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノおよびアミド置換基を
有し得るシクロペンタンヘプタン酸,２−ヘテロアリールアルケニル誘導体、例 えば、１−ＯＨシクロペンタンヘプタン酸,２−ヘテロアリールアルケニル誘導 体に関する。そのような化合物は、有効な眼圧降下剤であり、緑内障の処置に特
に適当である。
【０００２】 （背景技術） 眼圧降下剤は、多様な高眼圧症状、例えば術後およびレーザートラベクレクト
ミー後の高眼圧や、緑内障の処置において、並びに術前の補助薬として有用であ
る。
【０００３】 緑内障は、眼圧の上昇により特徴付けられる眼疾患である。緑内障は、その病
因により、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人の原発性緑
内障(先天性緑内障)は、開放隅角緑内障であるか、または急性もしくは慢性の閉
塞隅角緑内障であり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼内腫瘍または拡大し
た白内障のような既存の眼疾患から生じる。
【０００４】 原発性緑内障の原因は、未だ解明されていない。その眼圧上昇は、房水流出遮
断による。慢性開放隅角緑内障においては、前房およびその解剖学的構造は正常
に見えるが、房水の排出は妨げられる。急性または慢性の閉塞隅角緑内障におい
ては、前房が浅く、透過角が狭く、虹彩がシュレンム管の入口の小柱網を閉塞し
得る。瞳孔の拡張により、虹彩根部が隅角に対して前方に押され、および瞳孔ブ
ロックを起こして、病状を急進し得る。前房隅角の狭い眼は、種々の重篤度の急
性閉塞隅角緑内障に患る素因を有する。
【０００５】 続発性緑内障は、後房から前房、次いでシュレンム管への房水の流れのいかな
る妨害によっても起こる。前房の炎症性疾患は、膨隆虹彩における完全な虹彩後
癒着を起こすことにより房水排出を妨げ得、排液路を滲出物で閉塞し得る。他の
通常の原因は、眼内腫瘍、拡大した白内障、網膜中心静脈閉塞、眼の外傷、手術
操作および眼内出血である。
【０００６】 すべての種類を考慮すると、緑内障は、４０歳を超えるすべての人の約２％に
起こり、視力が急速に損われるまで何年間も無症候性であり得る。手術が指示さ
れない場合、局所用β−アドレナリン受容体拮抗剤が、従来、緑内障処置薬物と
して選択されている。
【０００７】 ある種のエイコサノイドおよびその誘導体は、眼圧降下活性を有することが報
告されており、緑内障処置に使用することが推奨されている。エイコサノイドお
よび誘導体は、プロスタグランジンおよびその誘導体のような、多くの生物学的
に重要な化合物を包含する。プロスタグランジンは、下記式で示されるプロスタ
ン酸の誘導体であるといえる：
【化５】
【０００８】 プロスタン酸骨格の脂環上の構造および置換基によって、様々な種類のプロス
タグランジンが知られている。更なる分類は、側鎖中の不飽和結合数に基づいて
なされ、プロスタグランジンの種類の後に数字で示され［例えば、プロスタグラ
ンジンＥ1（ＰＧＥ1）、プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）］、また、脂環上の
置換基の配置に基づいてもなされ、αまたはβで示される［例えば、プロスタグ
ランジンＦ2 α（ＰＧＦ2 α）］。
【０００９】 プロスタグランジンはかつて、有効な眼圧上昇剤であると見なされていた; し
かし、過去１０年間に蓄積された証拠によると、いくつかのプロスタグランジン
は非常に有効な眼圧降下剤であり、緑内障の長期処置に好適であることがわかっ
た（例えば、Ｂito，Ｌ．Ｚ．，Ｂiological Ｐrotection with Ｐrostaglan
dins，Ｃohen，Ｍ．Ｍ．編，Ｂoca Ｒaton，Ｆla，ＣＲＣ Ｐress Ｉnc．， １９８５，第２３１〜２５２頁；並びにＢito，Ｌ．Ｚ．，Ａpplied Ｐharmaco
logy in the Ｍedical Ｔreatment of Ｇlaucomas，Ｄrance，Ｓ．Ｍ．お
よびＮeufeld，Ａ．Ｈ．編，Ｎew Ｙork，Ｇrune ＆ Ｓtratton，１９８４，
第４７７〜５０５頁参照）。そのようなプロスタグランジンは、ＰＧＦ2 α、Ｐ ＧＦ1 α、ＰＧＥ2、およびそれらの脂溶性エステル(例えば、１−イソプロピル エステルのようなＣ1−Ｃ2アルキルエステル)を包含する。
【００１０】 プロスタグランジンによる眼圧降下の詳しいメカニズムは未だわかっていない
が、実験結果により、ブドウ膜強膜流出の増加によるものであることが示された
［Ｎilssonら，Ｉnvest．Ｏphthalmol．Ｖis．Ｓci．(suppl)，２８４(１９８７
)］。
【００１１】 ＰＧＦ2 αのイソプロピルエステルは、親化合物よりもはるかに大きい降圧活 性を有することがわかっている。これは、角膜透過性がより高いことによると考
えられる。１９８７年にこの化合物は、「かつて報告されたうちで最も強力な眼 圧降下剤」であると文献に記載された［例えば、Ｂito，Ｌ．Ｚ．，Ａrch．Ｏpht
halmol．，１０５、１０３６(１９８７)、およびＳieboldら，Ｐrodrug ５、３
(１９８９)参照]。
【００１２】 プロスタグランジンは顕著な眼内副作用を持たないと考えられるが、眼表面( 結膜)充血および異物感は、ヒトの眼に対するそのような化合物(とりわけＰＧＦ 2 α およびそのプロドラッグ、例えば１−イソプロピルエステル)の局所適用に伴
って起こる。高眼圧を伴う症状(例えば緑内障)の処置におけるプロスタグランジ
ンの臨床的使用可能性は、上記のような副作用の故に非常に制限されている。
【００１３】 Ａllergan，Ｉnc．に譲渡された一連の同時係属米国特許出願において、眼圧 降下活性が高く、副作用は無い、または実質的に副作用の無いプロスタグランジ
ンエステルが開示されている。同時係属米国特許出願第５９６４３０号(１９９ ０年１０月１０日出願)は、ある種の１１−アシル−プロスタグランジン、例え ば１１−ピバロイル、１１−アセチル、１１−イソブチリル、１１−バレリル、
および１１−イソバレリルＰＧＦ2 αに関する。同時係属米国特許出願第１７５ ４７６号(１９９３年１２月２９日出願)には、眼圧降下作用を有する１５−アシ
ルプロスタグランジンが開示されている。同様に、プロスタグランジンの１１, １５−、９,１５−および９,１１−ジエステル、例えば１１,１５−ジピバロイ ルＰＧＦ2 αも、眼圧降下活性を有することが知られている。同時係属米国特許 出願第３８５６４５号（１９８９年７月７日出願、米国特許第４９９４２７４号
に対応）、第５８４３７０号（１９９０年９月１８日出願、米国特許第５０２８
６２４号に対応）、および第５８５２８４号（１９９０年９月１８日出願、米国
特許第５０３４４１３号に対応）参照。これら特許出願の開示全体を、特に引用
により本発明の一部とする。本願はまた、米国特許出願第０８／７２６９２１号
（Ｂurkにより１９９６年１０月７日出願）にも関連する。該出願は、米国特許 出願第０８／４４３９９２号（Ｂurkにより１９９５年５月１８日出願）の継続 出願である。これら二つの特許出願も、特に引用により本発明の一部とする。
【００１４】 （発明の開示） 本発明は、高眼圧を処置する方法であって、式Ｉ:
【化６】 [式中、ハッチングした線は、その結合がα結合であることを意味し；三角形に 塗り潰した線は、その結合がβ結合であることを意味し；波線は、その結合がα
またはβ結合であることを意味し；破線は、その結合が二重結合または一重結合
であることを意味し；Ｒは、少なくとも２個のペンダント置換基を有する置換ヘ
テロアリール基であり、該ペンダント置換基は、低級アルキル（例えばＣ1−Ｃ6 アルキル）、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＯＲ1、ＣＯＣＦ3、ＳＯ2ＮＲ1 、ＮＯ2、ＣＮから成る群から選択し、あるいはＲは、少なくとも１個のシアノ 置換基（すなわちＣＮ）を有する置換ヘテロアリール基であり；Ｒ1は水素、ま たは炭素数６までの低級アルキル基であり；Ｘは−ＯＲ1および−Ｎ(Ｒ1)2から 成る群から選択する基であり；Ｙは＝Ｏまたは２個の水素基である。］ で示される化合物、およびその９、１１または１５位低級アルキルエステル（た
だし、上記ヘテロアリール基がジクロロチエニル基である場合は、該化合物は１
−カルボン酸またはそのアミドではない）の処置有効量を、眼圧の高い哺乳動物
に投与することを含んで成る方法に関する。
【００１５】 本発明は更に、式Ｉ[式中、記号は前記と同意義である。]で示される化合物ま
たは薬学的に許容し得るその塩の処置有効量を、眼科学的に許容し得る無毒性液
体賦形剤と共に含有し、計量適用に適当な容器に充填された眼用溶液にも関する
。
【００１６】 とりわけ、ヘテロアリール基上の置換基は、低級アルキル（例えばＣ1−Ｃ6ア
ルキル）、ハロゲン（例えばフルオロ、クロロおよびブロモ）、トリフルオロメ
チル（ＣＦ3）、ＣＯＲ1（例えばＣＯＣＨ3）、ＣＯＣＦ3、ＳＯ2ＮＲ1（例えば
ＳＯ2ＮＨ2）、ＮＯ2、ＣＮなどから成る群から選択し得る。
【００１７】 本発明は更に、 内容物を計量された形態でディスペンスするのに適当な容器；および その中に充填された、前記のような眼用溶液 を含んで成る医薬生成物にも関する。 上記式で示され、以下説明され、本発明の方法に用いられる化合物のあるもの
は新規であり、自明ではない。
【００１８】 本発明は、シクロペンタンヘプタン(エン)酸,２−ヘテロアリールアルケニル 非酸誘導体の、処置剤（例えば眼圧降下剤）としての使用に関する。本発明に従
って使用する化合物は、式Ｉ:
【化７】 [式中、置換基および記号は前記と同意義である。] で示される。５および６位の炭素間（Ｃ−５）、並びに１３および１４位の炭素
間（Ｃ−１３）の結合における破線は、その結合が一重または二重結合であるこ
とを意味する。Ｃ−５またはＣ−１３において２本の実線を用いる場合は、その
二重結合の配置を特定して示す。Ｃ−８、Ｃ−９およびＣ−１１のハッチングし
た線は、α配置を意味する。Ｃ−１２の三角形に塗り潰した線は、β配置を意味
する。
【００１９】 本発明の好ましい化合物群は、式II：
【化８】 ［式中、ＺはＯおよびＳから成る群から選択する基であり；ＡはＣまたはＣＲ2 から成る群から選択する基であり；Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、水素、シアノ、ハロ ゲンおよび炭素数１〜６の低級アルキルから成る群から選択する基である。］ で示される化合物を包含する。好ましくは、Ｘが−Ｎ(Ｒ1)2である場合、Ｙは＝
Ｏである。より好ましくは、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4の少なくとも１個は、それぞれ 、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノおよびメチルから成る群から選択する。
【００２０】 本発明の一態様においては、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4の少なくとも１個がブロモで 、他のＲ2、Ｒ3またはＲ4の少なくとも１個がブロモまたはメチルであるか、あ るいはＲ2、Ｒ3およびＲ4がクロロであるか、あるいはＲ2、Ｒ3またはＲ4の少な
くとも１個がメチルで、他のＲ2、Ｒ3またはＲ4の少なくとも１個がブロモまた はヨードである。本発明の他の態様においては、Ｒ2がシアノであり、Ｒ3および
Ｒ4が水素である。
【００２１】 他の好ましい化合物群は、式III：
【化９】 ［式中、置換基および記号は前記と同意義であり、Ｒ5は水素である。］ で示される化合物を包含する。
【００２２】 上記本発明の化合物は、当分野で既知の方法によって、または後述の実施例に
従って合成し得る。特に好ましい本発明の化合物例を次に挙げる。 ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(５−(２−シ アノ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン酸（５ａ ） ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(５−(２,３, ４−トリクロロ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテ
ン酸（５ｂ） ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(５−(２,３−
ジクロロ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン酸（ ５ｃ） ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(５−(２−ヨ ード−４−メチル)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプ
テン酸（５ｄ）
【００２３】 ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(４−(３−ブ ロモ−２,５−ジメチル)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ −ヘプテン酸（５ｅ） ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(３−(２,５−
ジクロロ)チエニル)ペンチル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン酸（５ｆ） ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(５−(２−シ アノ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミド（ １１ａ） ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(５−(２,３, ４−トリクロロ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテ
ンアミド（１１ｂ）
【００２４】 ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(５−(２,３−
ジクロロ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミ
ド（１１ｃ） ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(５−(２−ヨ ード−４−メチル)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプ
テンアミド（１１ｄ） ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(３−(２,５−
ジクロロ)チエニル)ペンチル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミド（１１ｆ ） Ｎ−２−ヒドロキシエチル７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒド ロキシ−５−(５−(３−ブロモ−２−メチル)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シ クロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミド（１１ｇ）
【００２５】 Ｎ−エチル７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(５
−(３−ブロモ−２−メチル)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]− ５Ｚ−ヘプテンアミド（１１ｈ） Ｎ−２−ヒドロキシエチル７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒド ロキシ−５−(３−(２,５−ジブロモ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペン
チル]−５Ｚ−ヘプテンアミド（１１ｉ） Ｎ−エチル７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(３
−(２,５−ジブロモ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘ
プテンアミド（１１ｊ） イソプロピル７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(
５−(２−シアノ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプ テノエート（１２ａ）
【００２６】 イソプロピル７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(
５−(２,３,４−トリクロロ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]− ５Ｚ−ヘプテノエート（１２ｂ） イソプロピル７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(
５−(３−ブロモ−２−メチル)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル] −５Ｚ−ヘプテノエート（１２ｋ） イソプロピル７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(
３−(２,５−ジブロモ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−
ヘプテノエート（１２ｌ）
【００２７】 薬学的に許容し得る塩は、親化合物の活性を保持し、被投与体および投与を行
う環境に対して不都合な影響を及ぼさないいずれの塩であってもよい。例えばナ
トリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよび亜鉛のような無機イオン
との塩が、特に好ましい。
【００２８】 医薬組成物は、少なくとも１種の本発明化合物または薬学的に許容し得るその
酸付加塩の処置有効量を活性成分として、眼科学的に許容し得る通常の薬剤賦形
剤と組み合わせることによって、および眼への局所適用に適当な単位用量形態を
形成することによって調製し得る。処置有効量は通例、液体製剤中約０.０００ １〜５％(w／v)、好ましくは約０.００１〜１.０％(w／v)である。
【００２９】 眼科的な適用のためには、主な賦形剤として生理食塩液を用いて溶液を調製す
ることが好ましい。そのような眼用溶液のpＨは、適当な緩衝系によって６.５〜
７.２に保つことが好ましい。このような製剤は、薬学的に許容し得る通常の保 存剤、安定剤および界面活性剤をも含有し得る。
【００３０】 本発明の薬剤組成物中に使用し得る好ましい保存剤は、塩化ベンザルコニウム
、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀
を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましい界面活性剤は、例え
ば、Ｔween ８０である。同様に、本発明の眼用製剤中に種々の好ましい賦形剤
を使用し得る。このような賦形剤は、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリ
ドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチル
セルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水を包含するが、これらに
限定されるものではない。
【００３１】 必要に応じて、または好都合に、浸透圧調整剤を添加し得る。浸透圧調整剤は
、塩、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン
を包含するが、これらに限定されるものではなく、眼科学的に許容し得る他の適
当な浸透圧調整剤も使用し得る。
【００３２】 眼科学的に許容し得る製剤が得られるのであれば、pＨ調整のためにどのよう な緩衝剤および手段を用いてもよい。緩衝剤は、酢酸、クエン酸、リン酸および
ホウ酸の緩衝剤を包含する。製剤のpＨを調整するために、必要に応じて酸また は塩基を使用し得る。
【００３３】 同様に、本発明において使用するための眼科学的に許容し得る抗酸化剤は、メ
タ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒ
ドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを包含するが、それらに
限定されるものではない。
【００３４】 本発明の眼用製剤が含有し得る他の佐剤成分はキレート剤である。好ましいキ
レート剤はエデト酸二ナトリウムであるが、その代わりに、またはそれと組み合
わせて他のキレート剤も使用し得る。
【００３５】 上記成分は通例、次のような量で使用する:
【表１】成分 量(％w／v) 活性成分 約０.００１〜５ 保存剤 ０〜０.１０ 賦形剤 ０〜４０ 浸透圧調整剤 １〜１０ 緩衝剤 ０.０１〜１０ ｐＨ調整剤 q.s.(pＨ４.５〜７.５) 抗酸化剤 必要量 界面活性剤 必要量 精製水 必要量(１００％とする)
【００３６】 本発明の活性化合物の実際の用量は、化合物によって、および処置する症状に
よって異なる。当業者はその知識の範囲内で、適当な用量を選択することができ
る。 本発明の眼用製剤は、眼への適用を容易にするよう、計量適用に適した形態( 例えばドロッパー付き容器)に充填することが好都合である。滴下適用に適した 容器は通例、不活性で無毒性の適当なプラスチック材料製であり、溶液を通例約
０.５〜１５ml収容する。
【００３７】 以下の実施例によって本発明を制限することなく更に説明する。実施例の合成
は図１〜５にまとめて示す。実施例および図面において、同じ番号によって化合
物を特定する。
【００３８】 実施例１ ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(５−(２−シ アノ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン酸（５ａ ） 工程１：エノン（２ａ）の合成 ０℃に冷却したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．１ｍｌ）中の水素化ナト
リウム（２６ｍｇ、１．１４ミリモル）の懸濁液に、ＴＨＦ（２．１ｍｌ）中の
ジメチル４−(５−(２−シアノ)チエニル)−２−オキソブチルホスホネート（３
２５ｍｇ、１．１４ミリモル）を加えた。１５分後、ＴＨＦ（３．０ｍｌ）中の
アルデヒド１（５００ｍｇ、１．０３ミリモル）の溶液を加え、反応溶液を８時
間にわたって、ゆっくりと２３℃に昇温させた。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で反応を 停止し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。合した有機相をブラインで洗い
、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマト グラフィー（ＦＣＣ）（シリカゲル、３：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精
製して、エノン２ａ（２３１ｍｇ、３７％）を得た。
【００３９】 工程２：α−アルコール（３ａ）の合成 ＭｅＯＨ（３．０ｍｌ）中のエノン２ａ（２３１ｍｇ、０．３８ミリモル）の
溶液に、ナトリウムテトラヒドリドボレート（１５ｍｇ、０．４０ミリモル）を
０℃で加えた。１時間後、溶媒を減圧下に除去し、残渣を１Ｎ−ＮａＯＨおよび
ＥｔＯＡｃと共に０．５時間攪拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出
した。合した有機相をブラインで洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下に 濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１
ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、純粋なα−アルコール３ａ（６６ｍｇ
、２９％）を得た。
【００４０】 工程３：トリヒドロキシエステル（４ｂ）の合成 α−アルコール３ｂ（６６ｍｇ、０．１１ミリモル）とピリジニウムｐ−トル
エンスルホネート（３３ｍｇ、０．１３ミリモル）との、ＭｅＯＨ（１．０ｍｌ
）中の溶液を、２３℃で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をＥｔ
ＯＡｃで希釈した後、１Ｎ−ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで 洗った。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をフラ ッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＥｔＯＡｃ）により精
製して、トリヒドロキシエステル４ｂ（２８ｍｇ、５９％）を得た。
【００４１】 工程４：トリヒドロキシエステル（４ａ）のケン化 ＴＨＦ（０．６ｍｌ）中のトリヒドロキシエステル４ａ（２８ｍｇ、０．０８
１ミリモル）の溶液に、水酸化リチウム（Ｈ2Ｏ中０．５Ｎ溶液０．３ｍｌ、０ ．１５ミリモル）を２３℃で加えた。１６時間後、反応混合物を１Ｎ−ＨＣｌで
酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで２回洗い、Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、９：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物 ５ａ （１６ｍｇ、６０％）を得た。
【００４２】 実施例２ ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(５−(２,３, ４−トリクロロ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテ
ン酸（５ｂ） 上記５ａの合成手順に従って、ジメチル４−(５−(２,３,４−トリクロロ)チ エニル)−２−オキソブチルホスホネートを用いて、遊離酸５ｂ（３８ｍｇ）を 得た。
【００４３】 実施例３ ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(５−(２,３−
ジクロロ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン酸（ ５ｃ） 上記５ａの合成手順に従って、ジメチル４−(５−(２,３−ジクロロ)チエニル
)−２−オキソブチルホスホネートを用いて、遊離酸５ｃ（１０ｍｇ）を得た。
【００４４】 実施例４ ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(５−(２−ヨ ード−４−メチル)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプ
テン酸（５ｄ） 上記５ａの合成手順に従って、ジメチル４−(５−(２−ヨード−４−メチル) チエニル)−２−オキソブチルホスホネートを用いて、遊離酸５ｄ（２２ｍｇ） を得た。
【００４５】 実施例５ ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(４−(３−ブ ロモ−２,５−ジメチル)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ −ヘプテン酸（５ｅ） 上記５ａの合成手順に従って、ジメチル４−(４−(３−ブロモ−２,５−ジメ チル)チエニル)−２−オキソブチルホスホネートを用いて、遊離酸５ｅ（９ｍｇ
）を得た。
【００４６】 実施例６ ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(３−(２,５−
ジクロロ)チエニル)ペンチル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン酸（５ｆ） 工程１：エノン（７）の合成 ０℃に冷却したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１２．０ｍｌ）中の水素化ナ
トリウム（３７０ｍｇ、１５．４ミリモル）の懸濁液に、ＴＨＦ（８．０ｍｌ）
中のジメチル４−(３−(２,５−ジクロロ)チエニル)−２−オキソブチルホスホ ネート（５．１ｇ、１．５４ミリモル）を加えた。１５分後、ＴＨＦ（５．０ｍ
ｌ）中のアルデヒド６（３．５５ｇ、１４．０ミリモル）の溶液を加え、反応溶
液を８時間にわたって、ゆっくりと２３℃に昇温させた。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液 で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機相をブラインで洗い、Ｍｇ
ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフ ィー（シリカゲル、３：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、エノン７ （４．４ｇ、６９％）を得た。
【００４７】 工程２：ＴＨＰエーテル（８）の合成 ＭｅＯＨ（１０．３ｍｌ）中のエノン７（２．３６ｇ、５．１４ミリモル）の
攪拌した溶液に、ナトリウムテトラヒドリドボレート（１９４ｍｇ、５．１４ミ
リモル）を０℃で加えた。２時間後、溶媒を減圧下に除去し、残渣を飽和塩化ア
ンモニウム水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗
い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、対応するアリルアルコー ルを粘性油状物として得た。
【００４８】 ＴＨＦ（７．０ｍｌ）中のアリルアルコールおよびＷilkinson触媒（７７５ｍ
ｇ、０．８４ミリモル）の溶液を排気し、水素ガス雰囲気中でパージした。１２
時間後、溶媒を減圧下に除去し、残渣をＦＣＣ（シリカゲル、３：１ ヘキサン
／ＥｔＯＡｃ）により精製して、対応するジヒドロアルコール（８２４ｍｇ、２
９％）を得た。
【００４９】 ジヒドロアルコール（上記のように合成したもの）、３,４−ジヒドロ−２Ｈ −ピラン（１．４ｍｌ、１５．４ミリモル）およびピリジニウムｐ−トルエンス
ルホネート（３９ｍｇ、０．１５ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（３．１ｍｌ）中で、
２３℃で１２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ−ＨＣｌ、
飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗った。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し
、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をＦＣＣ（シリカゲル、３：１ ヘキサン／
ＥｔＯＡｃ）により精製して、ＴＨＰ保護エーテル８（７２７ｍｇ、７５％）を
得た。
【００５０】 工程３：８へのα鎖付加 ＣＨ2Ｃｌ2（１．２ｍｌ）中のラクトン８（３１３ｍｇ、０．５７ミリモル）
の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＣＨ2Ｃｌ2中１．０Ｍ溶液０．８
６ｍｌ、０．８６ミリモル）を、−７８℃で加えた。０．５時間後、飽和酒石酸
カリウムナトリウム水溶液で反応を停止し、室温に昇温させた。混合物をＣＨ2 Ｃｌ2で抽出し、有機相をブラインで洗い、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、減 圧下に濃縮して、対応するラクトールを無色透明油状物として得た。
【００５１】 ＴＨＦ（７．２ｍｌ）中の（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウ
ムブロミド（８００ｍｇ、１．８０ミリモル）の懸濁液に、カリウムビス（トリ
メチルシリル）アミド（７１８ｍｇ、３．６ミリモル）を０℃で加えた。０．５
時間後、赤味がかった橙色の混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（３．０ｍｌ）
中のラクトール（上記のように合成したもの）の溶液を加えた。反応混合物を放
置して室温に昇温させた。その後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で反応を停止し、次い でＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾 過し、減圧下に濃縮した。ＦＣＣ（シリカゲル、３：２ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）により、遊離酸１０（１８０．５ｍｇ、５０％）を得た。
【００５２】 工程４：ビス−ＴＨＰ保護酸１０の脱保護 １０（４４ｍｌ、０．０７ミリモル）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホ
ネート（２１ｍｇ、０．０８４ミリモル）の、ＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）中の溶液
を、２３℃で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残渣をＥｔＯＡｃで
希釈し、１Ｎ−ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗った。有機 相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュカラム クロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、トリ
ヒドロキシ酸５ｆ（１５ｍｇ、４６％）を得た。
【００５３】 実施例７ ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(５−(２−シ アノ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミド（ １１ａ） トリヒドロキシエステル４ａ（５２ｍｇ、０．１２ミリモル）および塩化アン
モニウム（１９２ｍｇ、３．５６ミリモル）を入れた管に、アンモニアガス（〜
４．５ｍｌ）を−７８℃で圧入した。次いで管を密閉し、６０℃に２４時間加熱
した。その後、管を−７８℃に冷却し、開放し、放置して室温に昇温させた。残
渣を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃに溶解した。有機相を分離し、無水 ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュカラ ムクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）により精
製して、標記化合物１１ａ（１５ｍｇ、３０％）を得た。
【００５４】 実施例８ ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(５−(２,３, ４−トリクロロ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテ
ンアミド（１１ｂ） 上記１１ａの合成手順に従って、トリヒドロキシエステル４ｂを用いて、アミ
ド１１ｂ（２２ｍｇ）を得た。
【００５５】 実施例９ ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(５−(２,３−
ジクロロ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミ
ド（１１ｃ） 上記１１ａの合成手順に従って、トリヒドロキシエステル４ｃを用いて、アミ
ド１１ｃ（６ｍｇ）を得た。
【００５６】 実施例１０ ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(５−(２−ヨ ード−４−メチル)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプ
テンアミド（１１ｄ） 上記１１ａの合成手順に従って、トリヒドロキシエステル４ｄを用いて、アミ
ド１１ｄ（６ｍｇ）を得た。
【００５７】 実施例１１ ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(３−(２,５−
ジクロロ)チエニル)ペンチル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミド（１１ｆ ） アセトン（１．０ｍｌ）中の、遊離酸１０（７８ｍｇ、０．１２３ミリモル）
、ヨードメタン（７７ｍｌ、１．２３ミリモル）および１,８−ジアザビシクロ ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（０．１１ｍｌ、０．７４ミリモル）の溶液を
、２３℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によ
り精製して、対応するメチルエステル（５３ｍｇ）を得た。
【００５８】 このメチルエステル（５３ｍｇ、０．０８２ミリモル）とピリジニウムｐ−ト
ルエンスルホネート（２５ｍｇ、０．０９８ミリモル）との、ＭｅＯＨ（０．５
ｍｌ）中の溶液を、２３℃で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残渣
をＥｔＯＡｃで希釈した後、１Ｎ−ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラ インで洗った。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣 をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＥｔＯＡｃ）により精
製して、対応するトリヒドロキシエステル（２８ｍｇ）を得た。
【００５９】 上記のように合成したトリヒドロキシエステル（５２ｍｇ、０．１２ミリモル
）および塩化アンモニウム（１２２ｍｇ、２．２８ミリモル）を入れた管に、ア
ンモニアガス（〜４．０ｍｌ）を−７８℃で圧入した。次いで管を密閉し、６０
℃に７２時間加熱した。その後、管を−７８℃に冷却し、開放し、放置して室温
に昇温させた。残渣を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃに溶解した。有機 相を分離し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣 をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１ ＣＨ2Ｃｌ2／Ｍ
ｅＯＨ）により精製して、標記化合物１１ｆ（１７ｍｇ、５２％）を得た。
【００６０】 実施例１２ Ｎ−２−ヒドロキシエチル７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒド ロキシ−５−(５−(３−ブロモ−２−メチル)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シ クロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミド（１１ｇ） トリヒドロキシエステル４ｇ（３６ｍｇ、０．７４２ミリモル）と２−ヒドロ
キシエチルアミン（０．４３ｍｇ、７．２ミリモル）との、ＭｅＯＨ（４．０ｍ
ｌ）中の溶液を、８０℃に４８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧
下に濃縮した。残渣をＦＣＣ（シリカゲル、９：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）に
より精製して、アミド１１ｇ（３５ｍｇ、９２％）を得た。
【００６１】 実施例１３ Ｎ−エチル７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(５
−(３−ブロモ−２−メチル)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]− ５Ｚ−ヘプテンアミド（１１ｈ） 上記１１ｇの合成手順に従って、エチルアミンを用いて、アミド１１ｈ（２５
ｍｇ、６６％）を得た。
【００６２】 実施例１４ Ｎ−２−ヒドロキシエチル７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒド ロキシ−５−(３−(２,５−ジブロモ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペン
チル]−５Ｚ−ヘプテンアミド（１１ｉ） 上記１１ｇの合成手順に従って、トリヒドロキシエステル４ｉを用いて、アミ
ド１１ｉ（３０ｍｇ、５８％）を得た。
【００６３】 実施例１５ Ｎ−エチル７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(３
−(２,５−ジブロモ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘ
プテンアミド（１１ｊ） 上記１１ｈの合成手順に従って、トリヒドロキシエステル４ｊを用いて、アミ
ド１１ｊ（３０ｍｇ、６１％）を得た。
【００６４】 実施例１６ イソプロピル７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(
５−(２−シアノ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプ テノエート（１２ａ） アセトン（０．１８ｍｌ）中の、遊離酸５ａ（３８ｍｇ、０．０９０ミリモル
）、２−ヨードプロパン（４５ｍｌ、０．４５ミリモル）および１,８−ジアザ ビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（４０ｍｌ、０．２７ミリモル）の溶
液を、２３℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
により精製して、イソプロピルエステル１２ａ（１５ｍｇ、３６％）を得た。
【００６５】 実施例１７ イソプロピル７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(
５−(２,３,４−トリクロロ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]− ５Ｚ−ヘプテノエート（１２ｂ） 上記１２ａの合成手順に従って、遊離酸５ｂを用いて、アミド１２ｂ（１２ｍ
ｇ、５０％）を得た。
【００６６】 実施例１８ イソプロピル７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(
５−(３−ブロモ−２−メチル)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル] −５Ｚ−ヘプテノエート（１２ｋ） 上記１２ａの合成手順に従って、遊離酸５ｋを用いて、アミド１２ｋ（２４ｍ
ｇ、５６％）を得た。
【００６７】 実施例１９ イソプロピル７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(
３−(２,５−ジブロモ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−
ヘプテノエート（１２ｌ） 上記１２ａの合成手順に従って、遊離酸５ｌを用いて、アミド１２ｌ（１０ｍ
ｇ、１４％）を得た。
【００６８】 以下説明するいくつかのインビトロアッセイにおいて、上記化合物のいくつか
の活性を試験し、その結果を表に示す。 分離した平滑筋標品の異なるプロスタノイド受容体におけるインビトロ活性を
測定した。分離したネコ虹彩括約筋の収縮として、ＦＰ活性を測定した。分離し
たモルモット回腸の縦平滑筋の収縮として、ＥＰ1活性を測定した。分離したモ ルモット精管の電気的フィールド刺激により誘発する攣縮応答の抑制として、お
よび分離したヒヨコ回腸の縦平滑筋の収縮として、ＥＰ3活性を測定した。独特 のＰＧＦ2 α感受性受容体(ＦＰVASCと仮称される)を有すると見られる分離した ウサギ頸静脈平滑筋の弛緩活性も測定した。分離したラット胸部大動脈リングの
収縮として、ＴＰ−血管収縮活性を測定した。健康なヒトから提供された血小板
に対する作用を調べるために、血小板の豊富な血漿を本発明の化合物と共にイン
キュベートした。２０μＭ ＡＤＰによって誘導する血小板豊富血漿中の血小板
凝集を抑制する本発明化合物の活性として、凝集阻害活性を測定した。
【００６９】 いくつかの例は、ネコ虹彩のＦＰ受容体を刺激するだけでなく、ＥＰ3受容体 をも刺激した。ＥＰ3受容体における作動剤活性を有する化合物は、その細胞保 護性および分泌抑制性の故に、胃または十二指腸潰瘍の処置に使用し得る。その
ような化合物は、胃腸副作用を抑制するために、アスピリン様薬物およびステロ
イドと組み合わせる補助薬物としても使用し得る。ＥＰ3作動剤は子宮平滑筋を 刺激するので、女性の妊娠の終結に使用し得る。ＥＰ3作動剤は、頸管の成熟に も有用なので、分娩の誘発にも使用し得る。
【００７０】
【表２】
【００７１】
【表３】
【００７２】
【表４】
【００７３】
【表５】
【００７４】
【表６】
【００７５】
【表７】
【００７６】
【表８】
【００７７】 他の適用可能な処置対象は、骨粗鬆症、便秘、腎疾患、性殖器機能障害、脱毛
症、糖尿病、癌、および免疫調節の疾患である。 ウサギ頸静脈標品の血管内皮のＦＰ受容体(ＦＰVASCと仮称)においても、多く
の例が顕著な活性を示す。そのような剤は血管拡張剤であり得るので、高血圧症
、および組織血流の悪化する疾患において有効であり得る。そのような病態は、
全身性高血圧、アンギナ、卒中、網膜血管疾患、跛行、レイノー病、糖尿病、お
よび肺循環昇圧を包含するが、それらに限定されるものではない。
【００７８】 本発明の化合物は、急性心筋梗塞、血栓症、高血圧症、肺循環昇圧、虚血性心
臓疾患、欝血性循環不全、および狭心症を包含する種々の病理生理学的疾患の処
置にも有用であり得る。そのような場合、血管を拡張することによって症状を軽
減するいずれの方法で化合物を投与してもよい。例えば、経口、経皮、非経口、
皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮または口腔内投与を行い得る。
【００７９】 本発明の化合物は、単独で、または他の既知の血管拡張剤と組み合わせて使用
し得る。 本発明の化合物は、適当な基剤(例えば白色ワセリン、鉱油、ワセリンおよび ラノリンアルコール)中、活性成分約０．１０〜１０％の軟膏に調製し得る。他 の適当な基剤は、当業者に自明である。
【００８０】 本発明の医薬製剤は、既知の方法によって、例えば化合物(水に溶解または懸 濁する)を従来の方法で溶解または懸濁させることによって調製する。他の前記 病理生理学的疾患の処置において投与するため。経口的に使用し得る医薬製剤は
、ゼラチン製プッシュフィットカプセル、並びにゼラチンおよび可塑剤(例えば グリセロールまたはソルビトール)から成る密封軟カプセルを包含する。プッシ ュフィットカプセルは、賦形剤(例えばラクトース)、結合剤(例えばデンプン)お
よび／または滑沢剤(例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム)並びに場合
により安定剤と混合し得る、液体形態の活性化合物を含有し得る。軟カプセル中
では、活性化合物は適当な液体(例えば緩衝塩溶液)に溶解または懸濁しているこ
とが好ましい。更に、安定剤を加え得る。
【００８１】 本発明の医薬製剤は、例えばゼラチンカプセルまたは他の適当な賦形剤中の液
体形態で提供することに加えて、活性化合物の薬学的に使用し得る製剤への調製
を促進する適当な佐剤を含有し得る。すなわち、経口的に使用する医薬製剤を得
るのに、活性化合物溶液を固体担体に付着させ、場合によりその混合物を粉砕し
、顆粒混合物を加工し、適当な助剤を加えて(必要に応じて)、錠剤または糖衣錠
コアとすることができる。
【００８２】 適当な佐剤は、とりわけ、賦形剤、例えば、糖(例えばラクトース、スクロー ス、マンニトールまたはソルビトール)、セルロース製剤および／またはリン酸 カルシウム(例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム)、並びに結
合剤、例えばデンプンペースト(例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、 米デンプン、ジャガイモデンプンを用いたもの)、ゼラチン、トラガカント、メ チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシ
メチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドンである。要すれば、上記
デンプン、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天または
アルギン酸もしくはその塩(例えばアルギン酸ナトリウム)を、崩壊剤として加え
てもよい。助剤はとりわけ、流動性調節剤および滑沢剤、例えばシリカ、タルク
、ステアリン酸もしくはその塩(例えばステアリン酸マグネシウムまたはステア リン酸カルシウム)および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コア には、適当なコーティング(要すれば胃液耐性のもの)を施す。この目的のために
、高濃度糖溶液を使用し得る。該溶液は場合により、アラビアガム、タルク、ポ
リビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラ
ッカー溶液並びに適当な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含有し得る。胃液耐性の
コーティングを形成するには、適当なセルロース製剤、例えばアセチルセルロー
スフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を使
用する。錠剤または錠剤コーティングに、例えば識別のため、または活性化合物
用量組み合わせを指示するために、色素または顔料を加え得る。
【００８３】 静脈内または非経口投与用の適当な製剤は、活性化合物の水溶液を包含する。
更に、油性注射用懸濁液として活性化合物懸濁液を投与してもよい。水性の注射
用懸濁液は、懸濁液の粘度を上昇する物質(例えばナトリウムカルボキシメチル セルロース、ソルビトールおよび／またはデキストランを包含する)を含有し得 る。場合により、そのような懸濁液は安定剤をも含有し得る。
【００８４】 以上の記載は、本発明の実施に使用し得る特定の方法および組成物を詳細に説
明したもので、好ましい態様を示すものである。しかし、同様の方法で所望の薬
理学的性質を有する他の化合物をも合成し得ること、および開示された化合物は
、異なる出発物質から異なる化学反応によっても合成し得ることは、当業者には
明らかである。同様に、異なる医薬組成物を調製し、使用して、実質的に同様の
結果を得ることもできる。すなわち、以上の説明は詳細であり得るが、本発明の
範囲を制限するものと解釈すべきではなく、本発明の範囲は、特許請求の範囲に
よってのみ制限される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、特に実施例５（ａ）〜（ｅ）に開示する本発明のある種
の１−カルボン酸化合物の化学合成を示す図式である。
【図２】 図２は、特に実施例５（ｆ）および１１（ｆ）に開示する本発明
のある種の１−カルボン酸または１−アミド化合物の化学合成を示す図式である
。
【図３】 図３は、特に実施例１１（ａ）〜（ｅ）に開示する本発明のある
種の１−アミド化合物の化学合成を示す図式である。
【図４】 図４は、特に実施例１１（ｇ）〜（ｊ）に開示する本発明のある
種の１−アミド化合物の化学合成を示す図式である。
【図５】 図５は、特に実施例１２（ａ）〜（ｂ）および１２（ｋ）〜（ｌ
）に開示する本発明の１−イソプロピルエステル化合物の化学合成を示す図式で
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 333/28 Ｃ０７Ｄ 333/28 333/38 333/38 333/16 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C023 BA05 4C037 MA01 4C086 AA01 AA03 BB02 DA02 DA07 MA01 MA04 MA58 NA14 ZA33 【要約の続き】 の９、１１または１５位低級アルキルエステル（ただ し、上記ヘテロアリール基がジクロロチエニル基である 場合は、該化合物は１−カルボン酸またはそのアミドで はない）である。式Ｉで示される化合物のあるものは新 規であり、本発明はそのような新規化合物にも関する。

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 高眼圧を処置する方法であって、式Ｉ: 【化１】 [式中、ハッチングした線は、その結合がα結合であることを意味し；三角形に 塗り潰した線は、その結合がβ結合であることを意味し；波線は、その結合がα
    またはβ結合であることを意味し；破線は、その結合が二重結合または一重結合
    であることを意味し；Ｒは、少なくとも２個のペンダント置換基を有する置換ヘ
    テロアリール基であり、該ペンダント置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、
    トリフルオロメチル、ＣＯＲ1、ＣＯＣＦ3、ＳＯ2ＮＲ1、ＮＯ2およびＣＮから 成る群から選択し、あるいはＲは、少なくとも１個のシアノ基を有する置換ヘテ
    ロアリール基であり；Ｒ1は水素、または炭素数６までの低級アルキル基であり ；Ｘは−ＯＲ1および−Ｎ(Ｒ1)2から成る群から選択する基であり；Ｙは＝Ｏま たは２個の水素基である。］ で示される化合物、およびその９、１１または１５位アルキルエステル（ただし
    、上記ヘテロアリール基がジクロロチエニル基である場合は、該化合物は１−カ
    ルボン酸またはそのアミドではない）の処置有効量を、眼圧の高い哺乳動物に投
    与することを含んで成る方法。
  2. 【請求項２】 ヘテロアリール基上の置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、クロロ
    、ブロモ、ヨードおよびＣＮから成る群から選択する請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 化合物は、式II： 【化２】 ［式中、ＺはＯおよびＳから成る群から選択する基であり；ＡはＣまたはＣＲ2 から成る群から選択する基であり；Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、水素、ハロゲン、シ アノおよび炭素数１〜６の低級アルキルから成る群から選択する基である。］ で示される請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 化合物は、式III： 【化３】 ［式中、Ｒ5は水素である。］ で示される請求項３記載の方法。
  5. 【請求項５】 Ｘが−ＯＨまたは−ＮＨ2である請求項４記載の方法。
  6. 【請求項６】 Ｙが＝Ｏで、Ｘが−ＯＨである請求項４記載の方法。
  7. 【請求項７】 Ｙが＝Ｏで、Ｘが−ＮＨ2である請求項４記載の方法。
  8. 【請求項８】 ＺがＳである請求項４記載の方法。
  9. 【請求項９】 Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１個は、シアノ、クロロ、 ブロモ、ヨードおよびメチルから成る群から選択する請求項８記載の方法。
  10. 【請求項１０】 Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１個がシアノである請求 項８記載の方法。
  11. 【請求項１１】 Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも２個がクロロである請求 項８記載の方法。
  12. 【請求項１２】 Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも２個がブロモである請求 項８記載の方法。
  13. 【請求項１３】 Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも２個がメチルである請求 項８記載の方法。
  14. 【請求項１４】 Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１個がメチルであり、Ｒ2 、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１個がクロロである請求項８記載の方法。
  15. 【請求項１５】 Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１個がブロモであり、Ｒ2 、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１個がメチルである請求項１３記載の方法。
  16. 【請求項１６】 化合物は、下記化合物から成る群から選択する請求項１５
    記載の方法： ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(５−(２−シ アノ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン酸（５ａ ） ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(５−(２,３, ４−トリクロロ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテ
    ン酸（５ｂ） ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(５−(２,３−
    ジクロロ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン酸（ ５ｃ） ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(５−(２−ヨ ード−４−メチル)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプ
    テン酸（５ｄ） ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(４−(３−ブ ロモ−２,５−ジメチル)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ −ヘプテン酸（５ｅ） ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(３−(２,５−
    ジクロロ)チエニル)ペンチル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン酸（５ｆ） ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(５−(２−シ アノ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミド（ １１ａ） ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(５−(２,３, ４−トリクロロ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテ
    ンアミド（１１ｂ） ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(５−(２,３−
    ジクロロ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミ
    ド（１１ｃ） ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(５−(２−ヨ ード−４−メチル)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプ
    テンアミド（１１ｄ） ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(３−(２,５−
    ジクロロ)チエニル)ペンチル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミド（１１ｆ ） Ｎ−２−ヒドロキシエチル７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒド ロキシ−５−(５−(３−ブロモ−２−メチル)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シ クロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミド（１１ｇ） Ｎ−エチル７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(５
    −(３−ブロモ−２−メチル)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]− ５Ｚ−ヘプテンアミド（１１ｈ） Ｎ−２−ヒドロキシエチル７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒド ロキシ−５−(３−(２,５−ジブロモ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペン
    チル]−５Ｚ−ヘプテンアミド（１１ｉ） Ｎ−エチル７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(３
    −(２,５−ジブロモ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘ
    プテンアミド（１１ｊ） イソプロピル７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(
    ５−(２−シアノ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプ テノエート（１２ａ） イソプロピル７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(
    ５−(２,３,４−トリクロロ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]− ５Ｚ−ヘプテノエート（１２ｂ） イソプロピル７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(
    ５−(３−ブロモ−２−メチル)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル] −５Ｚ−ヘプテノエート（１２ｋ） イソプロピル７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(
    ３−(２,５−ジブロモ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−
    ヘプテノエート（１２ｌ）。
  17. 【請求項１７】 請求項１記載の式Ｉで示される化合物または薬学的に許容
    し得るその塩の処置有効量を、眼科学的に許容し得る無毒性液体賦形剤と共に含
    有し、計量適用に適当な容器に充填された眼用溶液。
  18. 【請求項１８】 化合物は式IIIで示される化合物である請求項１７記載の 眼用溶液。
  19. 【請求項１９】 内容物を計量された形態でディスペンスするのに適当な容
    器；および、請求項１記載の式Ｉで示される化合物または薬学的に許容し得るそ
    の塩を眼科学的に許容し得る無毒性液体賦形剤と共に含有する、上記容器に充填
    された眼用溶液を含んで成る医薬生成物。
  20. 【請求項２０】 化合物は式IIIで示される化合物である請求項１９記載の 生成物。
  21. 【請求項２１】 式III: 【化４】 [式中、ハッチングした線は、その結合がα結合であることを意味し；三角形に 塗り潰した線は、その結合がβ結合であることを意味し；破線は、その結合が二
    重結合または一重結合であることを意味し；Ｒ5は水素、または炭素数６までの 低級アルキル基であり；Ｘは−ＯＲ1および−Ｎ(Ｒ1)2から成る群から選択する 基であり；Ｙは＝Ｏまたは２個の水素基であり；Ｒ1は水素、または炭素数６ま での低級アルキル基である。］ で示される化合物、およびその９、１１または１５位アルキルエステル（ただし
    、上記ヘテロアリール基がジクロロチエニル基である場合は、該化合物は１−カ
    ルボン酸またはそのアミドではない）。
  22. 【請求項２２】 ＺがＳである請求項２１記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１個は、シアノ、クロロ 、ブロモ、ヨードおよびメチルから成る群から選択する請求項２２記載の化合物
    。
  24. 【請求項２４】 Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１個がシアノである請求 項２３記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも２個がクロロである請求 項２３記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも２個がブロモである請求 項２３記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも２個がメチルである請求 項２３記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１個がメチルであり、Ｒ2 、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１個がクロロである請求項２３記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１個がブロモであり、Ｒ2 、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１個がメチルである請求項２３記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ −５−(５−(２−シアノ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ
    −ヘプテン酸（５ａ） ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(５−(２,３, ４−トリクロロ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテ
    ン酸（５ｂ） ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(５−(２,３−
    ジクロロ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン酸（ ５ｃ） ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(５−(２−ヨ ード−４−メチル)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプ
    テン酸（５ｄ） ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(４−(３−ブ ロモ−２,５−ジメチル)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ −ヘプテン酸（５ｅ） ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(３−(２,５−
    ジクロロ)チエニル)ペンチル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテン酸（５ｆ） ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(５−(２−シ アノ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミド（ １１ａ） ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(５−(２,３, ４−トリクロロ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテ
    ンアミド（１１ｂ） ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(５−(２,３−
    ジクロロ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミ
    ド（１１ｃ） ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(５−(２−ヨ ード−４−メチル)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプ
    テンアミド（１１ｄ） ７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(３−(２,５−
    ジクロロ)チエニル)ペンチル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミド（１１ｆ ） Ｎ−２−ヒドロキシエチル７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒド ロキシ−５−(５−(３−ブロモ−２−メチル)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シ クロペンチル]−５Ｚ−ヘプテンアミド（１１ｇ） Ｎ−エチル７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(５
    −(３−ブロモ−２−メチル)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]− ５Ｚ−ヘプテンアミド（１１ｈ） Ｎ−２−ヒドロキシエチル７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒド ロキシ−５−(３−(２,５−ジブロモ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペン
    チル]−５Ｚ−ヘプテンアミド（１１ｉ） Ｎ−エチル７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(３
    −(２,５−ジブロモ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘ
    プテンアミド（１１ｊ） イソプロピル７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(
    ５−(２−シアノ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−ヘプ テノエート（１２ａ） イソプロピル７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(
    ５−(２,３,４−トリクロロ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]− ５Ｚ−ヘプテノエート（１２ｂ） イソプロピル７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(
    ５−(３−ブロモ−２−メチル)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル] −５Ｚ−ヘプテノエート（１２ｋ） イソプロピル７−[３α,５α−ジヒドロキシ−２−(３α−ヒドロキシ−５−(
    ３−(２,５−ジブロモ)チエニル)−１Ｅ−ペンテニル)シクロペンチル]−５Ｚ−
    ヘプテノエート（１２ｌ）。
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