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JP2001527506A - ＣｏＡ−ＩＴおよびＰＡＦ阻害剤 - Google Patents

ＣｏＡ−ＩＴおよびＰＡＦ阻害剤

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JP2001527506A
JP2001527506A JP51489693A JP51489693A JP2001527506A JP 2001527506 A JP2001527506 A JP 2001527506A JP 51489693 A JP51489693 A JP 51489693A JP 51489693 A JP51489693 A JP 51489693A JP 2001527506 A JP2001527506 A JP 2001527506A
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JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
disease
hydrogen
oxo
triphenyl
Prior art date
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Ceased
Application number
JP51489693A
Other languages
English (en)
Inventor
ウィンクラー，ジェームズ・デイビッド
チルトン，フロイド・ハロルド，ザ・サード
ヒッキイ，デイルドレ・メアリー・バーナデット
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Johns Hopkins University
SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
Johns Hopkins University
SmithKline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Priority claimed from GB929202827A external-priority patent/GB9202827D0/en
Application filed by Johns Hopkins University, SmithKline Beecham Corp filed Critical Johns Hopkins University
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Abstract

(57)【要約】 遊離アラキドン酸の放出ならびにアラキドン酸代謝産物および血小板活性化因子の産生については、補酵素Ａ−非依存性トランスアシラーゼが要求される。この酵素を遮断することによりこれらの炎症媒介物質の産生が阻害され、広範なアレルギー性および炎症性疾患および障害において治療学的に有用であろう。本明細書において、CoA-ＩＴの作用を阻害する化合物が記載されており、かくして該化合物はCoA-ＩＴにより引き起こされる病態の治療において有用である。図はCoA-ＩＴ活性に対する化合物３の効果を示す。

Description

【発明の詳細な説明】 CoA-ＩＴおよびＰＡＦ阻害剤 発明の分野 本発明は炎症性媒介物質の分野に関する。本発明は、アラキドネート移動（ま たは改築）に関与する鍵となる酵素、すなわち補酵素Ａ−非依存性トランスアシ ラーゼ（Coenzyme A-independent transacylase）（CoA-ＩＴ）の遮断が、脂質 媒介物質（遊離アラキドン酸、アラキドン酸代謝産物および血小板活性化因子（ ＰＡＦ））の産生を阻害するという知見に基づいている。CoA-ＩＴが遊離アラキ ドン酸の放出およびアラキドン酸代謝産物およびＰＡＦの合成に必須であること が見いだされた。CoA-ＩＴはアラキドネート・リン脂質代謝に関与し、遊離アラ キドン酸の放出ならびにエイコサノイドおよびＰＡＦの産生に必須であるため、 かかる酵素の阻害は該酵素により生じる病態の治療に有用である。 発明の背景 免疫学的活性および他の刺激に対して大部分の炎症性細胞が応答する初期の事 象は、周辺細胞および組織の機能および生化学的作用を変える、新たに形成され た産生物質（媒介物質）を放出することである。その結果として生じる生物学的 応答、ならびに炎症作用およびアレルギー作用に寄与する病因の大部分は、これ らの新たに形成された媒介物質が炎症領域内にある隣接細胞に対して有する効果 に依存すると考えられる。 過去２０年間において、炎症反応の間に生成される産生物質のうちで、脂質媒 介物質が最も強力かつ重要な物質であることが明らかになった。大部分の脂質媒 介物質の合成は、そのｓｎ−２位にてアラキドネートを有する複合的リン脂質分 子を切断することによって始まる。遊離アラキドン酸がこれらのリン脂質より放 出され、これはエイコサノイド（ロイコトリエン、プロスタグランジンおよびト ロンボキサン）の形成における律速段階を意味する。アラキドン酸は放出される と、少なくとも２種類の酵素系（リポキシゲナーゼおよび／またはシクロオキシ ゲナーゼ）により酸素化誘導体に変換される。アラキドネート放出に付随して、 リソリン脂質が形成される。ついで、これらのリソリン脂質の一である、１−ア ルキル−２−リソ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンがアセチル化されて血小 板活性化因子（ＰＡＦ）を形成する。炎症応答に関与する型の細胞は、各々、独 特な亜群の脂質媒介物質を産生して分泌する。代謝産物の量および特性は、いず れの酵素および前駆体リン脂質プールが炎症細胞に対して有効であるかに依存す る。 一旦、脂質媒介物質、例えばＰＡＦおよびエイコサノイドが前記の経路にて形 成されると、それらは種々の炎症障害の病理にて観察される徴候および症状を誘 発する。実際、アラキドン酸（およびその代謝産物）の病理生理学活性は当該分 野における当業者に周知である。例えば、これらの媒介物質は、アレルギー、喘 息、アナフィラキシー、成人呼吸窮迫症候群、再潅流損傷、炎症性腸疾患、リウ マチ様関節炎、エンドトキシンショックおよび心臓血管病において重要な役割を 有するとして関連付けられている。アールモンおよびヒッグス（AalmonおよびHi ggs）［ブリティッシュ・メディカル・ブレチン（Br.Med.Bull）（１９７８）４ ３：２８５−２９６］；ピパー（Piper）ら、アンルス・オブ・ニューヨーク・ アカデミー・オブ・サイエンシス（Ann.NY Acad.Sci.）（１９９１）６２９：１ １２〜１１９］；ホルツマン（Holtzman）［アメリカン・レビュー・オブ・レス ピラトリー・ディシーズ（Am.Rev.Respir.Dis.）（１９９１）１４３：１８８〜 ２０３］；スナイダー（Snyder）（アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロ ジー：セル・フィジオロジー（Am.J.Physiol.Cell Physiol.）（１９９０）２５ ９：Ｃ６９７−Ｃ７０８］；プレスコット（Prescott）ら、［ジャーナル・オブ ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Biol.Chem.）（１９９０）２６５：１７３ ８１−１７３８４］。 アラキドネート産生物質と同様に、ＰＡＦは種々の細胞により産生される強力 なプロ炎症性媒介物質である。In vitroにて、ＰＡＦは好中球の移動および凝集 ならびにそこからの組織損傷酵素および酸素基の放出を刺激する。ＰＡＦはま た、白血球、単球およびマクロファージの活性化に関与している。これらの活性 は、炎症およびアレルギー反応にて、（病理学的）生理学的活性を有するとして ＰＡＦの作用に寄与する。ＰＡＦはまた、平滑筋収縮、痛み、浮腫、低血圧作用 、血管透過性の増加、心臓血管障害、喘息、肺浮腫、エンドトキシンショックお よび成人呼吸窮迫症候群に関与している。ＰＡＦは、それ自身の細胞レセプター を介して直接的に、または他の媒介物質の合成を誘発することにより間接的に、 これらの反応を顕在化させる。 したがって、遊離アラキドン酸、その代謝産物またはＰＡＦの産生を拮抗する 方法は、種々のアレルギー性、炎症性および過分泌性症状、例えば、喘息、関節 炎、鼻炎、気管支炎および蕁麻疹、ならびに再潅流損傷および炎症の脂質媒介物 質に関連する他の疾患の治療において臨床学的に有用である。 ＰＡＦまたはエイコサノイドの拮抗剤としての有用性を有する種々の化合物を 記載する多くの特許出願が公開されるか、または米国特許が発行されている。こ のような特許は米国特許第４,７８８,２０５号、第４,８０１,５９８号、第４, ９８１,８６０号、第４,９９２,４５５号、第４,９８３,５９２号、第５,０１１ ,８４７号、第５,０１９,５８１号および第５,００２,９４１号を包含する。 本願に記載されている方法は、脂質媒介物質の生成を阻害する方法である。前 記のように、アラキドネート含有のリン脂質は、アラキドン酸、エイコサノイド およびＰＡＦを包含する広範な脂質媒介物質についての鍵となる前駆体である。 アラキドネート含有のリン脂質は媒介物質の生成において特定の役割を有するた め、炎症細胞はこれらのリン脂質を他の脂肪酸含有のリン脂質と異なって処理す る。特に、異なるリン脂質プールにてアラキドネートの量を調整する酵素があり 、これらの酵素はアラキドネートのホメオスタシスを維持するようにしっかりと 調節される。アラキドネートのあらゆるリン脂質へのまたはからの移動は、当初 、全くCoA−依存性アシルトランスフェラーゼ活性によるものだけであると考え られていた。ホルブ（Holub）ら、アドブ・リピッド・レス（Adv.Lipid Res.)， １６：１〜１２５（１９７８）；ランドス（Lands）ら、イン・ジ・エンザイム ス・オブ・バイオロジカル・メンブランズ（In The Enzymes of Biological Membranes）,マルトノシ・エイ（Martonosi,A.）編，３〜８５頁，プレナム・プ レス（Plenum Press），ニューヨーク,１９７６。しかしながら、今回、酵素、C oA−ＩＴが、アラキドネートの特定の（１−アルキルおよび１−アルケニル）リ ン脂質プールへの移動に関与していることが証明された。これらは、細胞活性の 間に優先的に代謝されるアラキドネートのリン脂質プールである。さらに、これ らのプールから放出されるアラキドン酸およびリソ−ＰＡＦが、各々、エイコサ ノイドおよびＰＡＦについて利用される。 CoA−ＩＴは、ある種のリン脂質の対して、ドナーおよびアクセプター分子と しての特異性を有する。移動される脂肪酸は、長鎖状で、不飽和の、ほとんど独 占的にアラキドネートだけである。１６：０、１８：１または１８：２のような 他の脂肪酸が、CoA-ＩＴによってアルキルおよび１−アルケニルリン脂質プール に移動しないことは明らかである。CoA-ＩＴの特異性は、アラキドネートに対し て選択性を有しない広範なリソリン脂質をアシル化する多数の他のCoA−依存性 アシル化活性と対照的であることにある。 したがって、CoA-ＩＴを阻害する方法は、結果的かつ優先的に１−アルキル− および１−アルケニル−結合のリン脂質のアラキドネートの含量を減少させ、か くして、炎症反応の間、遊離アラキドン酸、ロイコトリエンおよびＰＡＦのよう なプロ炎症媒介物質の産生を減少させる。したがって、CoA-ＩＴを阻害すること による方法は、アレルギー性、炎症性および過分泌性症状の治療において臨床学 的に有用である。 発明の要約 本発明の目的は、アレルギーおよび炎症の治療または緩和方法を提供すること にある。さらに、本発明の目的は、望ましくない脂質媒介物質の産生を阻害する ことにある。 本発明は、選択的な薬理学的手段を用いて、CoA−非依存性トランスアシラー ゼを遮断することが、ＰＡＦ、遊離アラキドン酸およびその代謝産物、例えばエ イコサノイドを形成するについて、必須であるアラキドネートのリン脂質プー ルへの移動を妨げるという知見に基づく。 本発明は、CoA-ＩＴの産生、活性化または作用を阻害する化合物を有効量、治 療を必要とする患者に投与することによって、遊離アラキドン酸、その代謝産物 および／またはＰＡＦにより媒介される疾患または障害の治療法に関する。CoA- ＩＴの阻害は脂質媒介物質の産生ならび脂質媒介物質により誘発される疾患およ び障害の徴候および症状を阻害する。 本発明は、その前提として、アラキドネートの特定のアラキドネート含有のリ ン脂質プールへの移動を遮断することが炎症細胞による脂質媒介物質（ＰＡＦお よびエイコサノイド）の産生を阻害するということにある。さらに正確には、ア ラキドネートが鍵となる前駆体であるリン脂質に侵入することを妨げられた場合 、前駆体分子は形成されないであろう。鍵となる前駆体プールが形成されないな らば、アラキドネートはこれらの前駆体から放出され得ない。これは遊離アラキ ドン酸およびリソＰＡＦが流動化されないことを意味し、かくしてＰＡＦならび にエイコサノイドは産生されないであろう。CoA-ＩＴを阻害すれば、その最終結 果として、エイコサノイドおよびＰＡＦ媒介のアレルギーおよび炎症の徴候およ び症状が減少するであろう。 本発明のさらに別の態様は、化合物を抗炎症性作用についてスクリーニングす る方法に関する。このように、CoA-ＩＴを阻害し、抗炎症剤として有用である能 力について、化合物を迅速かつ容易にスクリーニングできる。 本発明のもう一つ別の態様は、医薬における該化合物の治療的使用、および本 明細書に開示されているように、特に式（Ｉ）ないし（VI）の化合物について、 CoA-ＩＴ活性の阻害剤としての医薬組成物に関する。炎症細胞による、脂質炎症 媒介物質、例えばアラキドン酸の放出および血小板活性化因子の産生について、 CoA-ＩＴ活性が要求され、およびCoA-ＩＴの産生、活性化または活性の阻害が有 効かつ治療学的効果を有する場合、前記のようなCoA-ＩＴの阻害剤である本発明 の化合物は、CoA-ＩＴにより引き起こされる病態の治療において有用である。 これらの脂質炎症媒介物質、すなわち、アラキドネート、エイコサノイドおよ びＰＡＦにより引き起こされる病態の治療は、限定されるものではないが、心臓 血管障害、例えば心筋梗塞、発作、循環性ショックまたは低血圧、虚血、再潅流 損傷、限定されるものではないが、炎症疾患、例えば関節炎、炎症性腸疾患、ク ローン病、または潰瘍性結腸炎、限定されるものではないが、呼吸疾患、例えば 喘息、または成人呼吸窮迫症候群、アナフィラキシー、限定されるものではない が、ショック、例えばエンドトキシンショック、限定されるものではないが、局 所疾患、例えば光線性角化症、乾癬、接触皮膚炎、または胸焼けの治療を包含す る。 発明の詳細な記載 今回、脂質媒介物質の産生について、CoA-ＩＴ活性が要求されることが見いだ された。詳細には、アラキドネートが放出されて遊離アラキドン酸を形成させ得 るリン脂質プールにアラキドネートを移動させるために、およびＰＡＦ合成に必 要なリソＰＡＦを産生するために、CoA-ＩＴ活性が必須であることが見いだされ た。さらには、炎症細胞活性化の間のリソ−ＰＡＦおよび遊離アラキドン酸の移 動にて、CoA-ＩＴが非常に重要であることが明らかにされた。CoA-ＩＴ活性の阻 害は、ＰＡＦ産生の減少をもたらし、細胞リン脂質からの遊離アラキドン酸の放 出を減少させるであろう。 さらに詳しくは、第１図は、アラキドン酸が如何に炎症細胞のリン脂質に関連 するかを示す簡略化したスキームを示す。アラキドン酸が炎症細胞中に入るか、 またはこれらの細胞中で産生されると、それはアラキドノイルCoAシンセターゼ により、アラキドノイル−CoAに変換される。その時点で、アラキドン酸は、ア ラキドノイル−CoAアシルトランスフェラーゼによりリソリン脂質のｓｎ−２位 に組み込まれる。この反応にて形成されたアラキドネート含有のリン脂質が、分 子のｓｎ−１位にて優勢的に１−アシル−結合を有するリン脂質の特定の群また はプール（プールＡ）に属することは明らかである。細胞が刺激されない場合、 アラキドン酸は、この第１のプールから、ゆっくりと、ｓｎ−１位で優勢的に１ −アルキルおよび１−アルク−１−エニル結合を有し、リン脂質のｓｎ−３位で ホスファチジルコリンおよびホスファチジルエタノールアミン結合を有するリン 脂質の他のプール（プールＢ）に移る。このＡＡ−含有のリン脂質の他のプール への移動は、CoA-ＩＴ酵素により達成される。 炎症細胞の刺激の間に、ホスホリパーゼＡ2酵素のカルシウム依存性活性化が あり、その酵素は優勢的に第２の（１−アルキルおよび１−アルク−１−エニル ）プール（プールＢ）にある、アラキドン酸をアラキドネート含有のリン脂質よ り取り出す。この反応にて形成されたアラキドン酸およびリソリン脂質は、各々 、エイコサノイドの生成、および血小板活性化因子の生成についての鍵となる中 間体となる。特に、プールＢにある、これらのアラキドネート含有のリン脂質の 一つである１−アルキル−２−アラキドニル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリ ンは、アラキドネートおよび血小板活性化因子についての共通の前駆体である。 炎症細胞の活性化の間に、アラキドン酸が、速やかに、プールＢにあるリン脂質 より放出される。これらのプールがホスホリパーゼＡ2の作用により枯渇すると 、該プールは、速やかに、CoA-ＩＴにより補充される。脂質媒介物質を産生する について、CoA-ＩＴによって媒介されるアラキドネートの特定のプールへの移動 が必須であり、CoA-ＩＴの遮断が脂質媒介物質の産生を阻害するであろうという ことが本発明者らの知見である。この操作は、エイコサノイドおよび血小板活性 化因子により媒介される疾患に対して有効な治療効果を有するであろう。 １．CoA- ＩＴ活性の特性 CoA-ＩＴ活性を以下の特性を有すると定義する。 Ａ．補助因子 CoA-ＩＴ活性は補酵素Ａの存在から独立している。加えて、活性に必要な、 または活性を調整する他の補助因子は全く見いだされていない。CoA-ＩＴ活性は 、カルシウム（０〜１０ｍＭ）、マグネシウム（０〜１０ｍＭ）、ＥＧＴＡ（０ 〜２ｍＭ）、ＥＤＴＡ（０〜１０ｍＭ）、ＡＴＰ、CoAまたはCoA−脂肪酸の不在 または存在により変化しない。 Ｂ．pH 広範なpHレベルにわたってCoA-ＩＴ活性を測定した。その結果は６.５〜９ の広範なpH範囲にわたって該酵素が活性であることを示す。該酵素の活性は、pH ６.５より下およびpH１０より上で急速に減少する。 Ｃ．速度 CoA-ＩＴ反応の速度を、種々の濃度の１−アルキル−２−リソ−ＧＰＣで研 究した。CoA-ＩＴ活性は、基質、１−アルキル−２−リソ−ＧＰＣの関数として 増加する。該酵素は、０.１〜２μＭの１−アルキル−２−リソ−ＧＰＣに対し て見かけ上の基質アフィニティー（Km）を示す。 Ｄ．他の特性 CoA-ＩＴは、ジチオトレイトール（ＤＴＴ）または２−メルカプトエタノー ル（１〜１０ｍＭ）で処理した場合に安定である。CoA-ＩＴは、熱または酸の照 射により不活性化され、３−オクチルグルコシド、デオキシコラート、コラート 、トリトンＸ−１００、Ｃ１２Ｅ８、ＣＨＡＰＳおよびヘキサデシルトリメチル アンモニウムブロミドのような界面活性剤の添加により阻害される。 Ｅ．特異性 CoA-ＩＴの鍵となる特性は、この酵素のポリ不飽和脂肪酸、特にアラキドン 酸に対する強い特異性である。スギウラ（Sugiura）ら（ジャーナル・オブ・バ イオロジカル・ケミストリー（J.Biol.Chem.）（１９８７）２６２：１１９９〜 １２０５）；チルトン（Chilton）ら（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケ ミストリー（１９８３）２５８：７２６８〜７２７１）；クラマーおよひデイキ ン（KramerおよびDeykin）（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー （１８３）２５８：１３８０６〜１３８１１）。 Ｆ．ロケーション 細胞内において、CoA-ＩＴ活性はミクロソーム膜に完全にかつ密接に付随す る。２Ｍ ＫＣｌを用いてこれら膜を処理しても、７５％以上のCoA-ＩＴ活性は 抽出されず、それはCoA-ＩＴが一体的な膜成分であることを示唆する。測定すべ きCoA-ＩＴ活性の亜細胞ロケーションが残っている。 CoA-ＩＴ活性が、ヒト好中球、単球、肺肥満細胞、モルモット好酸球ならび にヒトＵ９３７単球およびＨＬ−６０顆粒球の細胞株を包含する、種々の炎症細 胞において存在すると証明されている。さらに、幾分より少なめのCoA-ＩＴ活性 が肺、肝臓および腎臓のような組織中で見いだされるという予備的な証拠がある 。より少ない活性が、心臓、骨格筋および脳において見いだされている。 Ｇ．他の酵素との比較 CoA-ＩＴは、その活性を、ホスホリパーゼＡ2、リポキシゲナーゼ、シクロ オキシゲナーゼ、CoA-依存性アシルトランスフェラーゼおよびＰＡＦアセチルト ランスフェラーゼのような、脂質代謝に関連する他の酵素の活性と区別する特性 を有する。 これらの違いは、種々の補助因子要求、細胞内のロケーション、活性に対する 界面活性剤の効果、熱または酸処理の効果、ジチオトレイトール（ＤＴＴ）のよ うな還元剤に対する安定性およびアラキドネート含有の基質についての選択性を 包含する。以下の表Ｉにおいて、CoA-ＩＴと他の酵素の間にあるこれらの特性の 差異を要約する。 このように特性に基づいてCoA-ＩＴを他の酵素と区別することは、次に示す理 由より重要なことである。第一に、そのデータはCoA-ＩＴ活性が新規な酵素活性 であることを示す。第二に、たとえミクロソーム調製物を用いてCoA-ＩＴ活性を 評価するとしても、CoA-ＩＴの独特な特性により、アッセイがCoA-ＩＴ活性のみ を測定することを保証する。最後に、CoA-ＩＴの特性は、CoA-ＩＴを阻害する薬 理学的有用性が独特であることを示す。 ２．CoA-ＩＴ阻害 今回、CoA-ＩＴ活性の阻害剤を見いだして特徴付けた。適当な阻害剤は、以下 に示すアッセイを用いて容易に同定できる。例えば、第２図は、CoA-ＩＴ活性に 対する化合物３の効果を示す。しばしば、阻害剤は、イミダゾール構造を含む。 ３．ＰＡＦ産生およびＡＡ放出におけるCoA-ＩＴの役割 １−アルキル−２−アラキドノイル−ＧＰＣ分子はＰＡＦを産生する場合の必 須前駆体であることが示されている（チルトン（Chilton）ら、ジャーナル・オ ブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Biol.Chem.）（１９８４）２５９，１２ ０１４〜１２０２０）。CoA-ＩＴ活性は、この分子を中心として、ＰＡＦ産生に て２つの中枢的役割を果たす。第一に、CoA-ＩＴ活性は、アラキドネートを１− アルキル−２−アラキドノイル−ＧＰＣに移動させ、ＰＡＦについての必須前駆 体分子を産生するのに要求される。第二に、CoA-ＩＴ活性は、ＰＡＦの前駆体、 １−アルキル−２−アラキドノイル−ＧＰＣのリソＰＡＦへの分解を促進し、Ｐ ＡＦを産生させることが明らかにされている。このCoA-ＩＴ媒介のリソＰＡＦの 産生は、ＰＬＡ2活性と区別できる。CoA-ＩＴ活性はＰＡＦ産生にお いて中心かつ必須の役割を果たす。 活性化炎症細胞にて、アラキドネートが特定のリン脂質プールより放出される という明らかな形跡がある。例えば、好中球および肥満細胞における、遊離アラ キドン酸の主要源は１−アルケニル−２−アラキドノイル−ＧＰＥである。第１ 図において示されるように、CoA-ＩＴ活性は、その独特な特性により、遊離アラ キドン酸を放出させ、その放出を維持するように、このプールにアラキドネート で補充し得る。今回、CoA-ＩＴ活性が、遊離アラキドン酸の放出、つづいて、生 体活性の脂質媒介物質の形成に必要かつ必須であることが見いだされた。 CoA-ＩＴを阻害することの有用性をさらに明らかにするために、実施例３の化 合物がＰＡＦの産生（アッセイｃ）およびヒト好中球からの遊離アラキドン酸の 放出（アッセイｂ）を阻害することを示した。この化合物の合成法およびその構 造式を以下に示す。この化合物はＰＡＦ産生（第３図）および遊離アラキドン酸 放出（第４図）を完全にかつ濃度依存性の形式にて阻害した。これらの化合物に ついてＰＬＡ2およびＰＡＦアセチルトランスフェラーゼのような他の酵素の活 性に対する阻害ではなく、CoA-ＩＴ活性に対する阻害の特異性を測定した。これ らのデータはCoA-ＩＴの阻害がＰＡＦ産生および遊離アラキドン酸放出を阻害で き、かつ阻害するであろうことを示す。 ４．in vivo における炎症反応でのCoA-ＩＴの役割 CoA-ＩＴを阻害し、in vivoにおける炎症反応に影響を及ぼす化合物の能力を 評価した。プロー炎症剤、例えば１２−Ｏ−テトラデカノイルフォルボール１３ −アセテートを局所的に塗布することにより、炎症反応をマウスの耳にて誘発し た。この操作は、耳厚が増加すること、ならびに炎症細胞侵潤物の増加により測 定されるように、ミエロペルオキシダーゼ活性の増加により測定されるように、 浮腫応答をもたらした。CoA-ＩＴを阻害する化合物を塗布することは、第５図の 化合物３について示されているように、抗炎症効果を有した。この抗炎症効果を 証明することにより、広範な炎症疾患および症状において治療学的有用性が予測 される。 ５．アッセイ （ａ）CoA- ＩＴ活性についてのアッセイ 以下の記載は、CoA-ＩＴ活性およびCoA-ＩＴ活性に対する化合物の効果を測定 する方法を示す。該アッセイは、CoA-ＩＴ活性を有する細胞と１−アルキル−２ −アシル−ＧＰＣのような安定なリソリン脂質を混合し、付加したCoA-またはCo A-脂肪酸の不存在下にて生じる１−アルキル−２−アシル−ＧＰＣのようなリン 脂質生成物の産生を測定することに基づく。細胞標品 好中球、マクロファージまたはＵ９３７細胞のごとき細胞系のような、高レベ ルのCoA-ＩＴ活性を有するいかなる炎症細胞を用いてもよい。Ｕ９３７細胞をア メリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（America Type Culture Collect ion）から得、１０％ウシ胎児血清（ハイクローン,ローガン,ＵＴ（Hyclone,Log an,UT））を補足したＲＰＭＩ−１６４０培地（ニューヨークのグランド・アイ ランド（Grand Island）のギブコ（Gibco）社製）中、５％ＣＯ2の下、３７℃で 培養した。ジメチルスルホキシドのごとき何らかの薬剤により、分化させずに（ 基底状態で）増殖させた。ここで用いる「炎症細胞」なる語は、好中球、マクロ ファージ、単球、リンパ球、好酸球、好塩基球、および肥満細胞を包含するが、 これらに限定しない。ミクロソーム標品 ミクロソームを標準的方法を用いて調製した。この場合、細胞を、２５０ｍＭ 蔗糖、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＭｇＣｌ2からなる緩 衝液（ｐＨ７.４）で洗浄し、Ｎ2キャビテーション（７５０ｐｓｉ、１０分）に より破壊した。破壊された細胞を、１０００Ｘｇで５分間遠心分離した。得られ た上清を、２００００Ｘｇで〜２０分間遠心分離した。この上清から１００００ ０Ｘｇ、６０分の遠心分離によりミクロソームを調製した。得られたペレットを アッセイ緩衝液（１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ Ｎａ2ＫＰＯ4、１ｍＭ Ｅ ＧＴＡ、ｐＨ７.４）で１回洗浄し、再度遠心分離し、ついで、ペレットをアッ セイ緩衝液に懸濁（４〜２０ｍｇ）し、アッセイするまで−８０℃で保存した。ＣｏＡ−ＩＴ活性 ＣｏＡ−ＩＴ活性を、１.５ｍｌ遠心管中、全体積１００μｌとして測定した 。ミクロソームをアッセイ緩衝液で希釈して所望の蛋白濃度（６〜２０μｇ／試 験管）とした。脂肪酸含量の少ないウシ・血清アルブミン（ＢＳＡ）（カリフォ ルニア州ラジョラ（La Jolla）のカルバイオケム（Calbiochem）社製）０.２５ ｍｇ／ｍｌを含有するアッセイ緩衝液中の［3Ｈ］１−アルキル−２−リソ−ｓ ｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＧＰＣ）（〜０.１μＣｉ／試験管）および 終濃度１μＭのコールド・１−アルキル−２−リソ−ＧＰＣ（約５０Ｃｉ／ｍｍ ｏｌ）を添加することにより、反応を開始した。［3Ｈ］１−アルキル−２−リ ソ−ＧＰＣ（約５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）をマサチューセッツ州ボストンのＮＥＮ− デュポン（NEN-Du Pont）社から購入し、コールド・１−アルキル−２−リソ− ＧＰＣをペンシルバニア州プライマス・ミーティング（Plymouth Meeting）のバ イオモル（Biomol）社から購入した。ミクロソームを、［3Ｈ］１−アルキル− ２−リソ−ＧＰＣを添加する前に所望の薬剤でもって所望の時間（１０分）処理 することにより調製した。反応を所望時間（１０分）３７℃で行った。反応を停 止し、１００μｌのクロロホルム：メタノール（１：２,ｖ／ｖ）、ついで、１ ００μｌのクロロホルムおよび１００μｌの１Ｍ ＫＣｌを添加することにより 脂質を抽出した。試料をボルテックス撹拌し、微量遠心機で２〜３分高速遠心し た。クロロホルム抽出物の一部を、通常はクロロホルム／メタノール／酢酸／水 （５０：２５：８：４,ｖ／ｖ）中のＴＬＣにより分離し、放射性スキャンニン グ（バイオスキャン（Bioscan））により可視化し、生成物［3Ｈ］１−アルキル −２−アシル−ＧＰＣを分離し、液体シンチレーションスペクトル法により定量 した。このＴＬＣ系で、合成標準物質１−アルキル−２−リソ−ＧＰＣおよび１ −アルキル−２−アシルＧＰＣは十分に分離された（それぞれＲｆ値は０.２５ および０.６５）。 蛋白濃度を、蛋白アッセイ試薬（カリフォルニア州リッチモンドのバイオーラ ッ ド（Bio-Rad）社から購入）を用いてアッセイした。結果 種々の化合物をこのアッセイにおいて試験し、その選択性および通常の非選択 的阻害剤に対する検出能の無さを調べた。５−リポオキシゲナーゼ（５−ＬＯ） およびシクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）、例えばインドメタシン、ナプロキセン、 ６−（４'−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２,３−ジヒドロイミ ダゾ−［２,１−ｂ］チアゾールおよび６−（４'−フルオロフェニル）−５−（ ４−ピリジル）−２,３−ジヒドロイミダゾ−［２,１−ｂ］チアゾール−ジオキ シドは、１００μＭまでの濃度においてはＣｏＡ−ＩＴ活性を示さなかった。抗 酸化剤ＢＨＴも１００μＭまでの濃度においては効果を示さなかった。リン脂質 と複合体を形成し、ＰＬＡ2活性を阻害する化合物（例えばキナクリンおよびア リストロキン酸）はＣｏＡ−ＩＴ活性に対し、５００μＭの濃度までは影響を及 ぼさなかった。ドキセピン（ＰＡＦ放出を阻害すると報告されている化合物）は 、１００μＭの濃度まではＣｏＡ−ＩＴを阻害しなかった。ソジウムジクロフェ ナク（アラキドン酸代謝を変化させることによりロイコトリエン生産を減少させ ると報告されている）は、５００μＭの濃度まではＣｏＡ−ＩＴ活性に影響しな かった。これらの結果は、ＣｏＡ−ＩＴ活性のアッセイは感度があり、選択的で あることを示す。 ミクロソームＣｏＡ−ＩＴアッセイ（アッセイａ）において、５０μＭでＣｏ Ａ−ＩＴ活性を阻害する代表的な化合物は： １．６−（３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダゾー ル−１−イル）ヘキサン酸エチル ２．７−（３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダゾー ル−１−イル）ヘプタンスルホンナトリウム ３．７−（３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダゾー ル−１−イル）ヘプタンホスホン酸ジエチル ４．８−（１,４,５−トリフェニルイミダゾール−２−イル−オキシ）オクタン 酸 ５．８−（２,３−ジフェニルマレイミド）オクタン酸 ６．１１−（２,３−ジフェニルマレイミド）ウンデカン酸 ７．３−（３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダゾー ル−１−イル）プロピオン酸エチル ８．５−（３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダゾー ル−１−イル）バレリン酸エチル ９．５−（１,４,５−トリフェニルイミダゾール−１−イル-オキシ）バレリン 酸エチル １０．２−（７−カルボキシヘプチル）−４,５−ジフェニルオキサゾール １１．６−（３−メチル−４,５−ジフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイ ミダゾール−１−イルヘキサン酸エチル １２．８−（４,５−ジフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダゾール− １−イル）オクタン酸エチル １３．８−［１−（１,４,５−トリフェニルイミダゾール−２−イル−オキシ） ］オクタン酸アンモニウム塩 １４．１−（７−メトキシカルボニルヘプチル）−４,５−ジフェニル−１,２, ３−トリアゾール １５．８−（１,４,５−トリフェニルイミダゾール−２−イル−オキシ）オクタ ンアミド １６．１−（７−カルボキシヘプチル）−２,３,４−トリフェニルイミダゾール １７．８−（４,５−ジフェニルイミダゾール−２−イル−チオ）オクタン酸 １８．９−［１−（３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイ ミダゾリル）］ノナン酸 １９．２−（９−ヒドロキシノニル）−４,５−ジフェニル−１,２,３−トリア ゾール ２０．７−（１,４,５−トリフェニルイミダゾール−２−イル−オキシ）ヘプタ ンホスホン酸ジエチル ２１．１−（６−エトキシカルボニルヘキシル）−２,４,５−トリフェニルイミ ダゾール ２２．８−（４,５−ジフェニルイミダゾール−１−イル）オクタン酸エチル ２３．１１−（３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−１,２−ジヒドロイミダ ゾール−１−イル）ウンデカン酸 ２４．７−（３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−１,２−ジヒドロイミダゾ ール−１−イル）ヘプタニトリル ２５．７−（３,４,５−トリフェニルイミダゾール−１−イル−オキシ）ヘプタ ニトリル ２６．１−（６−カルボキシヘキシル）−２,４,５−トリフェニルイミダゾール ２７．２−（６−カルボキシヘプチル）−４,５−ジフェニル−１,２,３−トリ アゾール ２８．１−（８−ブロモオクチル）−４,５−ジフェニル−１,２,３−トリアゾ ール ２９．１−（８−カルボキシオクチル）−２,４,５−トリフェニルイミダゾール ３０．［（７−（３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミ ダゾール−１−イル）メチルホスホン酸エチル ３１．２−（２−メトキシエトキシ）エチル−８−（４,５−ジフェニルイミダ ゾール−１−イル）オクタノエート ３２．１−（８−シアノオクチル）−４,５−ジフェニル−１,２,３−トリアゾ ール ３３．１−（７−カルボキシヘプチル）−２−（４−メトキシフェニル）−４, ５−ジフェニルイミダゾール ３４．１−（７−エトキシカルボニルヘプチル）−２−メチル−４,５−ジフェ ニルイミダゾール ３５．７−（３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−２３−ジヒドロイミダゾー ル−１−イル）−５−ヘプチン酸メチル ３６．２−ベンジル−１−（７−カルボキシヘプチル）−４,５−ジフェニルイ ミダゾール ３７．８−（フェナントロ［９,１０−ｄ］イミダゾール−１−イル）オクタン 酸エチル ３８．１−（７−カルボキシヘプチル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４ ,５−ジフェニルイミダゾール ３９．７−（１,４,５−トリフェニルイミダゾール−２−イルオキシ）ヘプタン メチルホスフィン酸エチル ４０．２−［４−（３−カルボキシプロポキシ）フェニル］−４,５−ジフェニ ルイミダゾール ４１．１−（７−カルボキシヘプチル）−４,５−ビス（２−クロロフェニル） −２−フェニルイミダゾール ４２．１−（７−カルボキシヘプチル）−２−（４−ヒドロキシ−３,５−ジヨ ードフェニル）−４,５−ジフェニルイミダゾール ４３．１−（７−カルボキシヘプチル）−２−フェニル−４,５−ビス（４−メ トキシフェニル）イミダゾール ４４．１−（１０−カルボキシデシル）−２,４,５−トリフェニルイミダゾール ４５．１−（７−カルボキシヘプチル）−２−フェニルイミダゾール ４６．１−（７−エトキシカルボニル）−４−フェニルイミダゾール ４７．８−（３,４−ジフェニルピラゾール−１−イル）オクタン酸 ４８．１−（８−カルボキシ−８,８−ジメチルオクチル）−２,４,５−トリフ ェニルイミダゾール ４９．１−（７−カルボキシヘプチル）−２−オクチルチオ−４,５−ジフェニ ルイミダゾール ５０．４−［４−（２,４,５−トリフェニルイミダゾール−１−イル）ブチルオ キシ］安息香酸 ５１．１−（カルボキシヘプチル）−２−ヘプチル−４,５−ジフェニルイミダ ゾール ５２．１−（７−（５−テトラゾリル）ヘプチル］−２,４,５−トリフェニルイ ミダゾール ５３．７−（２,４,５−トリフェニルイミダゾール−１−イル）ヘプタンスルホ ン酸ナトリウム ５４．２−［５−（１,３−ジオキサラン−２−イル）ペンチルチオ］−１−（ ７−エトキシカルボニルヘプチル）−４,５−ジフェニルイミダゾール ５６．７−（２,４,５−トリフェニルイミダゾール−１−イル）ヘプタンホスホ ン酸 （ｂ）アラキドン酸放出アッセイ ヒト・好中球の調製 ヒト・好中球を、研究室において、３つの異なる方法を用いて得た。１番目の 方法は、正常なヒトのリューコフォレシス・パックス（leukophoresis pakcs） を用い、ヒストパック−１０７７（histopaque-1077）法を用いて好中球を単離 した。血液を３００ｘｇで１０分間遠心分離した。細胞ペレットをＰＢＳ（Ｎａ Ｃｌ １３７ｍＭ、Ｎａ2ＰＯ4 ８．８ｍＭ、ＫＨ2ＰＯ4 １．５ｍＭ、ＫCl ２.７ｍＭを含有するＰＢＳ（ニューヨークのロングアイランドのダルベッコズ ・ギブコ・ラボラトリーズ（Dulbecco's Gibco Laboratories）社製）中に再懸 濁し、ヒストパック−１０７７（ミズーリ州セントルイスのシグマ（Sigma）社 製）上に重層した。ペレットを遠心分離（３００ｘｇ、３０分）後集め、ＰＢＳ で１回洗浄した。細胞ペレットを脱イオン水に短時間さらし、すべての赤血球を 溶解させた。遠心分離により、残りの細胞を集め、ＰＢＳに懸濁し、サイトスピ ンニング（cytospinning）および染色後、同定した。白血球の最終標品は９５％ 以上の純度および生存率であった。 ２番目の方法は、ヒト・好中球を、ヘパリン化した正常血からヒストパック− １０７７法を用いて単離した。血液をヒストパック−１０７７（ミズーリ州セン トルイスのシグマ（Sigma）社製）上に重層し、４００ｘｇで３０分間遠心分離 した。細胞ペレットをＰＢＳ３５ｍｌおよび６％デキストラン１２ｍｌに再懸濁 し、ついで、室温で４５分間デキストラン沈降を行った。上層を集め、さらに１ ０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。細胞ペレットを脱イオン水に短時間さら し、赤血球を溶解させた。残った細胞を遠心分離により集め、ＰＢＳに懸濁し、 サイトスピンニングおよび染色後、計数し同定した。白血球の最終標品は９５％ 以上の純度および生存率であった。 ３番目の方法は、ヘパリン化した正常血から新たに取り出したヒト・好中球を パーコル（Percoll）法を用いてを単離する。最初に血液を室温にて６％デキス トランで１時間処理して沈降させた。血漿上層を集め、４００ｘｇで１０分間遠 心分離した。細胞ペレットを、５％ウシ胎児血清を補足したパーコル１.０７０ ｇ／ｍｌ中に懸濁し、不連続勾配（１.０８０、１.０８５、１.０９０、１.０９ ５ｇ／ｍｌ）上に重層し、ついで、４００ｘｇで４５分間遠心分離した。好中球 を１.０８０と１.０８５パーコル密度の界面から集め、ついで、４００ｘｇで４ ５分間遠心分離した。好中球をＰＢＳ中に懸濁し、サイトスピンニングし染色し た後、計数し同定した。白血球の最終標品は９５％以上の純度および生存率であ った。 ３つの異なる方法により単離さらた好中球において、その応答にも、その試験 化合物の影響にも差異はなかった。ヒト・好中球の処理 好中球を、Ｃａ2+１ｍＭおよびＭｇ2+１.１ｍＭを含むＰＢＳに、１ｍｌあた り５ないし２０ｘ１０6個の濃度となるよう懸濁した。細胞を試験管に添加し、 所望の化合物で５ないし１０分間処理し、ついで、カルシウムイオノフォアＡ２ ３１８７（２μＭ）または担体対照（０.２５〜１ｍｇ／ｍｌＰＢＳを含有）で 攻撃した。５ないし２０分後、同体積のクロロホルム：メタノール（１：２,ｖ ／ｖ）を試料に添加することにより反応を終結させた。［2Ｈ8］アラキドン酸（ ５０、１００または２００ｎｇ）を内部標準として添加し、同体積のクロロホル ムおよび蒸留水を添加することにより脂質を抽出した。試料をボルテックスにか け、高速遠心し、クロロホルム層を除去し、きれいな試験管に移した。遊離アラキドン酸のアッセイ それぞれの試料のクロロホルム抽出物を減圧乾固し、得られた物質をヘキサン に再懸濁した。該ヘキサンをシリカゲル固相カラム（５００ｍｇ）に通し、ヘキ サンで２回洗浄し、ヘキサン：酢酸エチル（１：１,ｖ／ｖ）で脂肪酸に富むフ ラクション溶離した。窒素を流しながら試料から溶媒を除去し、ついで、アセト ニトリル中の臭化ベンタフルオロベンジルおよびジイソプロピルエチルアミンを 用いて試料をペンタフルオロベンジルエステルに変換した。溶媒を除去し、試料 をヘキサン中に懸濁した。単一ステージ４系統として作動するフィンニガン（Fi nnigan）（カリフォルニア州サンホセ（San Jose））社のＭＡＴ ＴＳＱ７００ ＧＣ／ＭＳ／ＭＳ／ＤＳ）あるいは５９８９Ａ Ｍ５システムを伴ったヒュー レット−パッカード（Hewlett-Packard）社の５８９０型のごとき適当な装置で ＧＣ／ＭＳ分析を行った。 アラキドン酸および［2Ｈ8］アラキドン酸に対応するピークを同定し、それら のピーク面積を比較し、それぞれの試料について放出されたアラキドン酸をｎｇ のアラキドン酸として算出した。 蛋白濃度を、蛋白アッセイ試薬（カリフォルニア州リッチモンドのバイオーラ ッド（Bio-Rad）社から購入）を用いてアッセイした。 （ｃ）血小板活性化因子（ＰＡＦ）産生についてのアッセイ ヒト・好中球の調製 血液を正常なヒトから得、前記アラキドン酸放出アッセイのところで述べたよ うにして好中球を単離した。白血球最終標品は９５％以上の純度および生存率で あった。ヒト・好中球の処理 ５ないし２０ｘ１０6個／ｍｌとなるように好中球をＰＢＳに懸濁した。細胞 を試験管に添加し、所望の化合物で５ないし１０分処理し、ついで、カルシウム イオノフォアＡ２３１８７（２μＭ）および２０〜３０μＣｉの［3Ｈ］酢酸（ マサチューセッツ州ボストンのＮＥＮ−デュポン社製）、または０.２５〜１ｍ ｇ ／ｍｌのＢＳＡを含むＰＢＳ担体で攻撃した。５ないし２０分後、同体積のクロ ロホルム：メタノール（１：２,ｖ／ｖ）を試料に添加することにより反応を終 結させ、同体積のクロロホルムおよび蒸留水を添加することにより脂質を抽出し た。試料をボルテックスにかけ、高速遠心し、クロロホルム層を除去し、きれい な試験管に移した。ＰＡＦアッセイ それぞれの試験管からのクロロホルムを減圧乾固し、得られた物質を少量のク ロロホルムまたはクロロホルム：メタノール（２５〜１００μｌ）に溶解し、全 物質をシリカゲルＴＬＣプレートにスポットした。クロロホルム／メタノール／ 酢酸／水（５０：２５：８：４）で展開し、放射性スキャンニング（バイオスキ ャン）し、生成物［3Ｈ］ＰＡＦを掻き取り、液体シンチレーションスペクトル により定量した。このＴＬＣ系で、ＰＡＦ合成標準品のＲｆ値は約０.３３であ った。 （ｄ）ＴＰＡ−誘導炎症に関するアッセイ 動物 ： Ｂａｌｂ／ｃ同種繁殖マウス（オス）を、ニューヨークのキングストン（King ston）のチャール・リバー・ブリーディング・ラボラトリーズ（Charle River B reeding Laboratories）から得た。１つの実験の中においてはマウス（２２〜２ ５ｇ）のエイジを合わせた。これらのインビボ実験では、典型的には、５〜６匹 ／群を用いた。ＴＰＡ−誘導炎症 ： ＴＰＡ（１２−０−テトラデカノイルホルボール１３−アセテート）（シグマ ・ケミカル（Sigma Chemical）社製）を、Ｂａｌｂ／ｃマウスの左耳の内部およ び外部表面に適用した。ついで処理後２時間および４時間において両耳の厚さを ダイヤル・マイクロメーター（日本のミツトヨ（Mitsutoyo）社製）で測定し、 処 理および無処理の耳における厚みの変化（１０-3ｃｍ）として表した。アセトン の適用は浮腫応答を引き起こさなかった。それゆえ、耳の厚みの相違はＴＰＡに 対する応答を表す。浮腫測定後、腫れた左耳を除去し、適当な時期にＭＰＯ（ミ エロペルオキシダーゼ）アッセイを行うまで−７０℃で保存した。炎症を起こした耳の組織におけるミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）のアッセイ アッセイの日、部分的に凍結融解した耳の組織を細粉し、０.５％ＨＴＡＢを 含む５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６）中でティスミザー・ホモジナイザー（テク マー（Tekmar）社製）でホモジナイズした。組織ホモジナイズ物に対して凍結融 解サイクルを行い、ついで、短時間超音波処理（１０秒）を行った。記載のごと き変更を加えたブラドリー（Bradley）の方法を用いた。ｏ−ジアニシジン（０. １６７ｍｇ／ｍｌ；シグマ社製）とハイドロジェン・ペルオキシド（０.０００ ５％；シグマ社製）のＭＰＯ依存性反応により得られた着色物質の生成を、４６ ０ｎｍにおいて分光学的に測定した。ベックマン（Beckman）社製のＤＵ−７分 光光度計およびキネティクス・アナリシス・パッケージ（Kinetics Analysis pa ckage）（ベックマン・インストウルメンツ,インク（Beckman Instruments,Inc. ）を用いて上清のＭＰＯ活性を反応論的に定量（１５秒間隔でサンプリングし、 ３分間吸光度を測定）した。ＭＰＯ活性１ユニットを、２５℃において１分間に １マイクロモルの過酸化物を分解する活性と定義する。統計 ： 統計学的分析を、スチューデント（Student）の「ｔ」試験を用いて行った。 ＥＤ35およびＥＤ50は、それぞれ、炎症応答を３５％および５０％の抑制を引き 起こす値であり、投与応答データーの回帰分析により算出された。 実施例３の化合物は、この動物モデルにおいて正の抑制を示し、本明細書記載 の炎症に関連した疾患に対し局所投与治療することが明らかに有用であることを 示したが、炎症性の腸疾患、皮膚疾患、光化学線作用性角化症、乾鮮、または結 膜炎に限定されない。 別法として５０μＭ／ｋｇをマウスに経口投与し、適宜アッセイを行ってもよ い。同様に、正のインビボ応答は、本明細書記載の治療を要する全身症状に有用 であることが示されるが、喘息、成人の呼吸困難症候群またはアレルギー性応答 に限定されない。 ６．可能性のある抗炎症作用に関する化合物スクリーニングのためのアッセイ ＣｏＡ−ＩＴに対する化合物の抑制活性およびＰＡＦならびに遊離アラキドン 酸産生に対する阻害を調べるための方法も本発明に包含される。該方法は、（１ ）該化合物の破壊細胞標品におけるリソリン脂質のＣｏＡ−依存性アシル化の抑 制を測定し；（２）該化合物の活性化された炎症細胞におけるＰＡＦ産生に対す る抑制を測定し；そして／または（３）該化合物の活性化された炎症細胞におけ る遊離アラキドン酸放出に対する抑制を測定することからなる。化合物の活性は 、ＣｏＡ−ＩＴ、ＰＡＦまたは遊離アラキドン酸放出活性を少なくとも20％抑制 することにより測定される。このアッセイ法は、ＣｏＡ−ＩＴ抑制活性に関して 化合物を容易にスクリーニングできる方法を提供する。 本明細書で用いる種々の略称および表記法は以下の通りである：［3Ｈ］（ト リチウム原子（放射性同位元素）を含む分子）；Ａ２３１８７（カルシウムが自 由に細胞内に入るようにする化合物）；ＡＡ（アラキドン酸）；アラキドネート （リン脂質中に含まれるアラキドン酸）；遊離アラキドン酸（リン脂質中に含ま れないアラキドン酸）；［2Ｈ8］アラキドン酸（８個の重水素（安定な同位体） で標識されたアラキドン酸）；１−アルキル（１−Ｏ−アルキル）；１−アルケ ニル（１−Ｏ−アルク−１'−エニル）；ＢＳＡ（ウシ・血清アルブミン）；Ｃ ｏＡ（コェンザィムＡ）；ＣｏＡ−ＩＴ（ＣｏＡ−依存性トランスアシラーゼ） ；ＤＴＴ（ジチオスレイトール））；ＥＧＴＡ（［エチレンビス（オキシエチレ ンニトリロ）］デルタ酢酸（カルシウムのキレート剤））ＧＰＣ（ｓｎ−グリセ ロ−３−ホスホコリン）；ＥＤＴＡ（金属イオンのキレーター）；ＧＰＥ（ｓｎ −グリセロ−３−ホスホエタノールアミン）；ＧＣ／ＭＳ（ガスクロマトグラフ ィーおよび質量スペクトル法）；５ＨＥＴＥ（５（Ｓ）−ヒドロキシエイコサ− ６, ８,１１,１４−テトラエン酸）；１５ＨＥＴＥ（１５−（Ｓ）−ヒドロキシエイ コサ−５,８,１１,１３−テトラエン酸）；ＨＬ−６０（アメリカン・タイプ・ カルチャー（American Type Culture）により命名された細胞系（単球に類似） ）ＬＴＢ4（ロイコトリエンＢ4）；ＬＴＣ4（ロイコトリエンＣ4）；ＬＴＤ4（ ロイコトリエンＤ4）；リソＰＡＦ（１−アルキル−２−リソ−ＧＰＣ（リソ血 小板活性化因子））；ＰＬＡ2（ホスホリパーゼＡ2）；ＰＢＳ（リン酸緩衝化セ イライン）；ＰＡＦ（血小板活性化因子（１−アルキル−２−アセチル−ＧＰＣ ））；ＰＬ（リン脂質）；ＰＣ（ホスファチジルコリン）；ＰＥ（ホスファチジ ルエタノールアミン）；ＰＩ（ホスファチジルイニシトール）；ＰＭＮ（多形核 好中球細胞）；ＰＳ（ホスファチジルセリン）；Ｒｆ（溶媒先端に対する化合物 の移動距離）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；Ｕ９３７（アメリカン・タ イブ・カルチャーにより命名された細胞系（単球に類似））。化合物 本発明の有用化合物の例は、後述する式（I）ないし（IV）の化合物である。 本発明において有用で、かつ、ここに示すいかなる構造にも特に属さない化合物 をさらに後記する。もう１つの発明は、明細書記載の化合物からなる明細書記載 の用途の医薬組成物であり、詳細には、式（I）ないし（IV）の化合物またはそ の医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体または希釈剤からなる医薬 組成物である。 式（Ｉ）の化合物は、次の構造式： ［式中、Ｒ1は水素、Ｃ1 〜4アルキル、所望により置換されていてもよいフェニ ルまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリール； ｎは４ないし１２の数； Ｘは５−テトラゾリル、ＳＯ3Ｈ、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ2)2、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2またはＰ( Ｏ)(Ｒ2)(ＯＲ2)； Ｒ2は水素またはＣ1 〜4アルキル； Ｒ3は独立してＣ1 〜4アルキル、ハロゲン置換されたＣ1 〜4アルキル、ハロゲ ン、ヒドロキシまたはＣ1 〜4アルコキシ； ｍは１ないし３の数； ｑは１ないし３の数を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。 適当には、Ｒ1は水素、Ｃ1 〜4アルキル、所望により置換されていてもよいフ ェニルまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールである。好ましく は、Ｒ1は置換フェニルであり、最も好ましくは未置換フェニルである。 適当には、ｎは４ないし１２の数であり、好ましくは、ｎは４ないし８、最も 好ましくは、ｎは６または７である。 適当には、ｍおよびｐは１ないし３、好ましくは１である。 適当には、Ｘは５−テトラゾリル、ＳＯ3Ｈ、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ2)2、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2 またはＰ(Ｏ)(Ｒ2)(ＯＲ2)であり、ここにＲ2は独立してＣ1 〜4アルキル基であ る。好ましくは、ＸはＰ(Ｏ)(ＯＥｔ)2またはＰ(Ｏ)(Ｍｅ)(ＯＥｔ)である。 Ｒ3置換基の例としては、メチルまたはエチルのごときＣ1 〜4アルキル、ＣＦ3 のごときハロゲン化Ｃ1 〜4アルキル、ＦまたはC1のごときハロゲン、ヒドロキシ およびメトキシのごときＣ1 〜4アルコキシから選択される同じであっても異なっ ていてもよい１ないし３個の基が挙げられる。好ましくは、Ｒ3は水素である。 適当なヘテロアリール基の例としては、窒素、酸素およびイオウから選択され る１ないし３種のヘテロ原子からなる飽和または不飽和の５あるいは６員環が挙 げられる。 好ましくは、かかる環としては、例えば、チエニルおよびフリル環が挙げられ る。 構造式（Ｉ）の化合物としては、 １．７−（３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダゾー ル−１−イル）ヘプタンホスホン酸ジエチル； ２．７−（３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダゾー ル−１−イル）メチルホスフィン酸エチル； ３．７−（３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダゾー ル−１−イル）ヘプタンホスホン酸； ４．７−（３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダゾー ル−１−イル）ヘプタンスルホン酸ナトリウム； ５．７−（３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダゾー ル−１−イル）ヘプタンホスホン酸ジイソプロピル； ６．７−（３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダゾー ル−１−イル）ヘプタンホスホン酸ジメチル； ７．６−（３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダゾー ル−１−イル）ヘキサンホスホン酸ジエチル；または ８．８−（３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダゾー ル−１−イル）オクタンホスホン酸ジエチル が挙げられる。 式（I）の好ましい化合物は、７−（３,４,５−トリフェニル−２−オキソ− ２,３−ジヒドロイミダゾール−１−イル）ヘプタンホスホン酸である。 本発明のもう１つの態様は、新規化合物およびその式（I）で示される化合物 からなる医薬組成物である。該式（I）の化合物は、 ７−（３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダゾール− １−イル）ヘプタンホスホン酸ジイソプロピル； ７−（３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダゾール− １−イル）ヘプタンホスホン酸ジメチル； ６−（３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダゾール− １−イル）ヘキサンホスホン酸ジエチル； ８−（３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダゾール− １−イル）オクタンホスホン酸ジエチル；；およびそれらの医薬上許容される塩 である。 構造(Ｉ)の化合物は当該分野で公知の方法に類似の方法を用いて調製し得る。 本発明はそれゆえさらなる態様において構造式(Ｉ)の化合物の調製のための方法 を供給し、ここにＸは５−テトラゾイル以外であって構造式(Ｉａ)の化合物の反 応を含む： ここに、Ｒ1、Ｒ3、ｍ、ｎ、およびｐは構造(Ｉ)を記述しＬは基Ｘの適当な供 給源と一緒になった脱離基；Ｘが５−テトラゾリルである構造(Ｉ)の化合物は式 (Ｉａ)から標準的方法、例えばＬが臭素である場合、ジメチルスルホキシドのご とき適当な溶媒中でのシアン化ナトリウムとの反応により、Ｌがシアノである中 間の化合物を得ることにより調製され；次いで例えばテトラヒドラフラン中にて トリ−ｎ−ブチルアジ化スズとの反応により構造(Ｉ)の望む化合物を得る。 適当な脱離基Ｌは当業者には明らかであろう、また、例えば臭素のようなハロ ゲンを含むであろう。 基Ｘの適当な供給源もまた当業者に明らかであろうし、例えばＸがＳＯ3Ｎａ 、亜硫酸ナトリウムであるものを含む。 構造(Ｉａ)の化合物とＸの供給源との反応は高い温度の溶媒中でなされる。好 ましくは、例えばＸがＳＯ3Ｎａである場合反応は水性エタノール中還流温度に おいて反応が完結するのに適当な時間行なわれる；そしてＸがリンを含む基の場 合反応はトルエンやキシレンのごとき有機溶媒中で行なわれる。 構造(Ｉａ)の化合物は構造(Ｉｂ)の化合物から調製できる： ここに、 Ｒ1、Ｒ3、ｍ、ｎ、およびｐは炭酸カリウムのごとき塩基の存在下でブタノン のごとき適当な溶媒中ＬおよびＬ1が適当な遊離基である式Ｌ1(ＣＨ2)nＬの化合 物との反応の際の構造(Ｉ)のために記載される。適当な基Ｌは構造(Ｉａ)のため に記載される。適当な基Ｌ1は当業者には明らかであってハロゲン、具体的には 臭素を含むであろう。 構造(Ｉｂ)の化合物は公知であって標準的方法により調製できる。 合成化学部門で見出だされる実施例１〜８の化合物は式(Ｉ)を代表する化合物 の調製を例示するのに供する。 式（II）の化合物： ［ここに、 Ｒは水素、Ｃ1-8イルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ＳＣ1-8アルキル、所望により置 換されたフェニル、フェニルＣ1-4アルキル、ここにフェニル基は所望により置 換され、Ｃ1-6アルキルＣＨＯまたはＣ1-6アルキルＣＨ(ＯＲ1)(ＯＲ2)、ここに 各基Ｒ1およびＲ2はＣ1-4アルキル、または一緒になってエタン１,２−ジイルま たはプロパン１,３−ジイル基を形成する； ｎは２〜６でｍは０〜６； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ6は独立して水素またはＣ1-4アルキル； ＡＢは一重結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−、Ｓ−フェニルまたはＯ−フェニル ；ＸはＣＯ2ＨまたはＣＯ2Ｈに水酸化され得る基、５−テトラゾリル、ＳＯ3Ｈ 、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ)2、またはＰ(Ｏ)(Ｒ)(ＯＲ)、ここに、Ｒは水素またはＣ1-4アル キル； Ｒ7は水素、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ま たはＣ1-4アルコキシより独立して選択される； ｐは１〜３の値を持つ整数；］ の構造で表される化合物またはその医薬上許容される塩； 以下の条件； ａ)Ｘが５−テトラゾリル、Ｒ7が水素、Ｒがフェニル、またＡＢが結合である 場合、ｎ＋ｍは６より大きい数字に等しい； ｂ)ＸがＣＯ2Ｈ、ＡＢが結合である場合、ｎ＋ｍは７に等しく、(Ｒ7)ｐは同 じであって水素である場合、Ｒは水素ではない； ｃ)ＸがＣＯ2Ｈ、ＡＢが結合である場合、ｎ＋ｍは７に等しく、(Ｒ7)ｐは同 じであって水素である場合、Ｒはアルキルまたは水素ではない； ｄ)ＸがＣＯ2Ｈ、ＡＢが結合である場合、ｎ＋ｍは７に等しく、(Ｒ7)ｐは同 じであって４−ヒドロキシである場合、Ｒはフェニルではない； ｅ)ＸがＣＯ2Ｈ、ＡＢが結合である場合、ｎ＋ｍは７に等しく、(Ｒ7)ｐは同 じであって４−メトキシまたは４−ヒドロキシである場合、Ｒは水素ではない； ｆ)ＸがＣＯ2Ｈ、ＡＢが結合である場合、ｎ＋ｍは７に等しく、(Ｒ7)ｐは同 じであって２−クロロである場合、Ｒは水素ではない； ｇ)(Ｒ7)ｐが等しく水素であって、Ｒがフェニル、ｎが４、ｍが０、またＡＢ がＯ−フェニルである場合、ＸはＣＯ2−Ｃ1-6アルキルではない； ｈ)Ｒが水素、(Ｒ7)ｐが等しく水素、ＡＢが結合、ｎ＋ｍが７に等しい場合、 ＸはＣＨ3Ｏ−(ＣＨ2)2−Ｏ−(ＣＨ2)2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ではない； ｉ)Ｘが水素、(Ｒ7)ｐが等しく水素、ＡＢが結合、ｎ＋ｍが７に等しく(Ｒ7) ｐが等しく水素である場合Ｒはフェニルまたは４−メトキシフェニルではない； ｊ)ＸがＣＯ2−Ｃ1-6アルキル、ＡＢが結合、ｎ＋ｍは７に等しく、(Ｒ7)ｐは 同じであって４−ブロモまたは４−メトキシである場合、Ｒは水素ではない； ｋ)ＸがＣＯ2−Ｃ1-6アルキル、ＡＢが結合、ｎ＋ｍは７に等しく、(Ｒ7)ｐは 同じであって水素である場合、Ｒは２−(４−メトキシベンジル)ではない； ｌ)(Ｒ7)ｐが等しく水素であって、Ｒがフェニル、ＡＢが結合、ｎ＋ｍが１０ である場合、ＸはＣＯ2−Ｃ1-6アルキルではない； ｍ)(Ｒ7)ｐが等しく水素であって、Ｒがフェニル、ＡＢが結合、ｎが４、ｍが ０、ＡＢがＯ−フェニルである場合、ＸはＣＯ2−Ｃ1-6アルキルではない； ｎ)ＡＢが−Ｓ−、ｎが５または６、およびｍは１である場合、ＸはＣＯ2Ｈ； またはその医薬上許容される塩。 適当には、ｐは０〜３、およびＲ7は独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ＣＦ3 のごときハロＣ1-8アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ1-4アルコキシ。好 ましくはＲ7は水素。 適当には、Ｒは水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ＳＣ1-8アルキル、 所望によりフェニル基が所望により置換された置換フェニル、フェニルＣ1-4ア ルキル、各基Ｒ1およびＲ2がＣ１−４アルキルであるか一緒になってエタン１, ２−ジイルもしくは１,３−ジイル基であるＣ1-6アルキルＣＨＯまたはＣ1-6ア ルキルＣＨ(ＯＲ1)(ＯＲ2)。 好ましくはＲはＣ1-4アルキルもしくは所望により置換されたフェニル。Ｒが 所望により置換されたフェニルである場合置換基は、例えば、同一であるか異な る１〜３の基を含み、Ｃ1-4アルキル、ＣＦ3のごときハロ1-4アルキル、ハロゲ ン、ヒドロキシおよびＣ1-4アルコキシを含む。 適当には、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は同一または異なり、各水素またはＣ1-4 アルキル。好ましくは、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は同一であり各水素。 適当には、ＡＢは単結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｓ−フェニルもしくはＯ−フェニ ル。好ましくは、ＡＢは単結合。 適当には、ＸはＣＯ2ＨもしくはＲが水素またはＣ1-4アルキルであるＣＯ2 Ｈ、５−テトラゾリル、ＳＯ3Ｈ、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ)2、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2もしくはＰ(Ｏ )(Ｒ)(ＯＲ)に水酸化され得る基。好ましくはＸはＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｈもしくは５ −テトラゾリルに水酸化され得る基。 適当なヘテロアリール基は、例えば、窒素、酸素および硫黄を含む１ないしあ のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の５−または６−員環を含む。好ましく はそのような環は、例えば、チエニルあるいはフリル環を含む。 ＣＯ2Ｈに水酸化され得る適当な基Ｘは、例えば、ニトリル、アミドおよびエ ステル基を含む。エステル基の例はＣ1-6アルキルエステルおよび所望により置 換されたベンジルエステル。具体的なエステル基はエトキシカルボニルおよびメ トキシカルボニルのごときモノ−Ｃ1-4アルコキシカルボニル基およびメトキシ エトキシカルボニル基のごときトリ−Ｃ1-4アルコキシカルボニル。 式(II)の化合物は： １−(７−エトキシカルボニルヘプチル)−２,４,５−トリフェニルイミダゾール ； １−(７−カルボキシヘプチル)−２,４,５−トリフェニルイミダゾール； １−(７−メトキシカルボキシヘプチル)−２,４,５−トリフェニルイミダゾール ； １−(６−エトキシカルボニルヘキシル)−２,４,５−トリフェニルイミダゾール ； １−(６−カルボキシヘキシル)−２,４,５−トリフェニルイミダゾール； １−(８−カルボキシオクチル)−２,４,５−トリフェニルイミダゾール； １−(１０−カルボキシデシル)−２,４,５−トリフェニルイミダゾール； １−(７−エトキシカルボニルヘプチル)−２−メチル−４,５−ジフェニルイミ ダゾール； １−(７−カルボキシヘプチル)−２−メチル−４,５−ジフェニルイミダゾール ； １−[７−(５−テトラゾリルヘプチル]−２,４,５−トリフェニルイミダゾール ； オクタン酸２−(２−メトキシエトキシ)エチメ−８−(２,４,５−トリフェニル イミダゾール−１−イル)； ８−(４,５−ジフェニルイミダゾール−１−イル)オクタン酸エチル； ８−(４,５−ジフェニル−イミダゾール−１−イル)オクタン酸； １−(７−エトキシカルボニルヘプチル)２−(４−メトキシフェニル)−４,５− ジフェニルイミダゾール； １−(７−カルボニルヘプチル)−２−(４−メトキシフェニル)−４,５−ジフェ ニルイミダゾール； １−(７−カルボニルヘプチル）−２−(４−ヒドロキシフェニル)−４,５−ジフ ェニルイミダゾール； １−(７−カルボキシヘプチル)−２−(４−ヒドロキシ−３,５−ジイオドフェニ ル)−４,５−ジフェニルイミダゾール； ２−ベンジル−１−(７−エトキシカルボニルヘプチル)−４,５−ジフェニルイ ミダゾール； ２−ベンジル−１−(７−カルボキシヘプチル)−４,５−ジフェニルイミダゾー ル； １−(７−エトキシカルボニルヘプチル)−２−[４−オクチルオキシフェニル]− ４,５−ジフェニルイミダゾール； １−(７−カルボキシヘプチル)−２−[４−オクチルオキシフェニル]−４,５− ジフェニルイミダゾール； １−(７−エトキシカルボニルヘプチル)−２−オクチルチオ−４,５−ジフェニ ルイミダゾール； １−(７−カルボキシヘプチル)−２−オクチルチオ−４,５−ジフェニルイミダ ゾール； １−(７−エトキシカルボニルヘプチル)−４,５−ビス−４−ヒドロキシフェニ ル)イミダゾール； ４,５−ビス(２−クロロフェニル)−１−(７−エトキシカルボニル−ヘプチル) イミダゾール； ４,５−ビス(２−クロロ−フェニル)−１−(７−エトキシカルボニルヘプチル) −２−フェニルイミダゾール； １−(７−カルボキシヘプチル)−４,５−ビス−(２−クロロフェニル)−２−フ ェニルイミダゾール； １−(７−エトキシ−カルボニルヘプチル)−４,５−ビス−４−(メトキシフェニ ル)−２−フェニルイミダゾール； １−(７−カルボキシヘプチル)−４,５−ビス(２−メトキシ−フェニル)−２− フェニルイミダゾール； １−(７−エトキシカルボニルヘプチル)−２−ヘプチル−４,５−ジフェニルイ ミダゾール； １−(７−カルボキシヘプチル)−２−ヘプチル−４,５−ジフェニルイミダゾー ル； ７−(１,２,４−トリフェニルイミダゾリル)−ヘプト−５−イノイックアシッド ； ９−(１,２,４−トリフェニルイミダゾリル)−２,２−ジメチルノナン酸； ４−〔４−(２,４,５−トリフェニルイミダゾリル)ブチロキシ]安息香酸； ７−(２,４,５−トリフェニルイミダゾル−１−イル)ヘプタンスルホン酸； ７−(２,４,５−トリフェニルイミダゾル−１−イル)ヘプタンスルホン酸ナトリ ウム； ７−(２,４,５−トリフェニルイミダゾル−１−イル)ヘプタンホスホン酸エステ ル； ７−(２,４,５−トリフェニルイミダゾル−１−イル)ヘプタンホスホン酸； ８−(フェナントロ〔９,１０−ｄ〕イミダゾール−１−イル)オクタン酸エチル ； または、 １−(７−カルボキシヘプチル)−２−(５−〔１,３−ジオキサラン−２−イル〕 ペンチルチオ)−４,５−ジフェニルイミダゾール； を含む。 式(II)の好ましい化合物は： １−(７−カルボキシヘプチル)−２−ヘプチル−４,５−ジフェニルイミダゾー ル； １−(７−(５−テトラゾリルヘプチル)−２,４,５−トリフェニルイミダゾール ； １−(１０−カルボキシデシル)−２,４,５−トリフェニルイミダゾール； ４−〔４−(２,４,５−トリフェニルイミダゾリル)ブチロキシ]安息香酸； ９−(１,２,４−トリ−フェニルイミダゾリル)−２,２−ジメチルノナン酸； １−(８−カルボキシオクチル)−２,４,５−トリフェニルイミダゾール； １−(７−カルボキシヘプチル)−２−(４−ヒドロキシ−３,５−ジイオドフェニ ル)−４,５−ジフェニルイミダゾール； ８−(４,５−ジフェニルイミダゾール−１−イル)オクタン酸エチル； １−(７−エトキシカルボニル−ヘプチル)−２−メチル−４,５−ジフェニルイ ミダゾール； １−(７−カルボキシヘプチル)−２−(４−ヒドロキシフェニル)−４,５−ジフ ェニルイミダゾール； １−(７−カルボキシヘプチル)−２,４,５−トリフェニルイミダゾール； １−(６−エトキシ−カルボニルヘキシル−２,４,５−トリフェニルイミダゾー ル； １−(カルボキシヘキシル)−２,４,５−トリフェニルイミダゾール； ２−(２−メトキシエトキシ)エチル ８−(４,５−ジフェニルイミダゾール−１ −イル)オクタン酸； １−(７−カルボキシヘプチル)−２−(４−メトキシフェニル)−４,５−ジフェ ニルイミダゾール； ２−ベンジル−１−(７−カルボキシヘプチル)−４,５−ジフェニルイミダゾー ル； １−(７−カルボキシヘプチル)−４,５−ビス(２−クロロ−フェニル)−２−フ ェニルイミダゾール； １−(７−カルボキシヘプチル)−４,５−ビス(４−メトキシ−フェニル)−２− フェニルイミダゾール； ７−(２,４,５−トリフェニルイミダゾル−１−イル)ヘプタンスルホン酸； ７−(２,４,５−トリフェニルイミダゾル−１−イル)ヘプタンスルホン酸ナトリ ウム；または、 ８−(フェナントルイミダゾール−１−イル)オクタン酸エチル； を含む。 式(II)のより好ましい化合物は： １−(７−カルボキシヘプチル)−２−ヘプチル−４,５−ジフェニルイミダゾー ル； １−(７−(５−テトラゾリルヘプチル)−２,４,５−トリフェニルイミダゾール ； １−(１０−カルボキシデシル)−２,４,５−トリフェニルイミダゾール； ４−〔４−(２,４,５−トリフェニルイミダゾリル)ブチロキシ]安息香酸； ９−(１,２,４−トリーフェニルイミダゾリル)−２,２−ジメチルノナン酸； １−(８−カルボキシオクチル)−２,４,５−トリフェニルイミダゾール； １−(７−カルボキシヘプチル)−２−(４−ヒドロキシ−３,５−ジイオドフェニ ル)−４,５−ジフェニルイミダゾール； ８−(４,５−ジフェニルイミダゾール−１−イル)オクタン酸エチル； １−(７−エトキシカルボニル−ヘプチル)−２−メチル−４,５−ジフェニルイ ミダゾール；または、 １−(７−カルボキシヘプチル)−２−(４−ヒドロキシフェニル)−４,５−ジフ ェニルイミダゾール； を含む。 式(II)の最も好ましい化合物は： １−(７−カルボキシヘプチル)−２−ヘプチル−４,５−ジフェニルイミダゾー ル； １−(７−(５−テトラゾリルヘプチル)−２,４,５−トリフェニルイミダゾール ； または、 １−(１０−カルボキシデシル)−２,４,５−トリフェニルイミダゾール。 式(II)の化合物は当該分野で公知の方法を用いて調製できる。本発明はそれ ゆえさらなる態様において、 ［(ａ)ここに、Ｘが５−テトラゾリル以外の化合物、構造(IIａ)の反応： ここに、Ａｒ、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ＡＢ、ｎ、ｐ、およびｍは式( II)に述べられた通りであり、Ｌは適当な基Ｘの供給源と共にある脱離基； (ｂ)構造(IIｂ)の化合物の反応： ここに、ＲおよびＲ7は構造(II)を持つ化合物の構造(IIｃ)で記述される： Ｌ(ＣＲ3Ｒ4)nＡＢ(ＣＲ5Ｒ6)mＸ （IIｃ） ここに、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ＡＢ、ｎ、ｐ、およびＸは式(II)に述べら れた通りであり、Ｌは脱離基；または、 (ｃ)Ａは結合または−ＣＨ＝ＣＨ−以外である化合物、構造(IIｄ)の化合物の 反応： ここに、Ａｒ、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、およびｎは構造(II)に述べられた通り であり、Ｌは構造(IIｅ)の化合物と一緒になった脱離基： Ｌ'Ａ1Ｂ1(ＣＲ5Ｒ6)mＸ （IIｅ） ここに、Ａ1Ｂ1は−Ｃ≡Ｃ−、Ｓ、Ｏ、ＳＰｈまたはＯＰｈ、Ｒ5、Ｒ6、Ｍ およぴＸは構造(II)に示される通りでありＬ'は水素または金属； (ｄ)にＸが、Ｌがトリ−ｎ−ブチルアジ化スズと一緒のＣＮである構造(IIａ) の化合物の、５−テトラゾリル反応で、所望によりその後一つの基Ｘをもうひと つの基Ｘに変換し、所望により塩を形成する］ からなる構造(II)の化合物の調製のための方法を供給する。 適当な脱離基Ｌは当業者には明らかであろうし、例えば、臭素のごときハロゲ ン、トシラートおよびメシラートのごときスルホン酸誘導体を含む。 適当な金属は、例えばナトリウム、リチウムのごときアルカリ金属を含む。 基Ｘの適当な供給源もまた当業者に明らかであり、例えばＸがＳＯ3Ｎａ、ス ルホン酸ナトリウムであるものを含む。 構造(II)の化合物とＸの供給源は高い温度の溶媒中でなされる。好ましくは、 例えば、ＸがＳＯ3Ｎａである場合反応は水性エタノール中還流の温度で、反応 を完結させるのに適当な時間行われる；Ｘがりん酸を含む基である場合反応はト ルエンまたはキシレンのごとき有機溶媒中でなされる。 構造(IIｂ)の化合物と構造(IIｃ)の化合物の反応は塩基の存在下適当な溶媒中 で周囲の温度と溶媒の用いられる還流温度の間の温度でなされる。適当な溶媒は 、例えば、メタノールまたはエタノール、ジメチルホルムアミドおよびブタノン のごときＣ1-4アルカノール類を含み、適当な塩は、例えば、炭酸カリウム、水 酸化ナトリウムおよび水素化ナトリウムを含む。 構造(IIｄ)の化合物と構造(IIｅ)の化合物の反応は塩基の存在下適当な溶媒中 で周囲の温度と溶媒の用いられる還流温度の間の温度でなされる。 適当な溶媒およぴ試薬は、例えば、溶媒としてのブタノン中の塩基としての炭 酸カリウム、溶媒としてのメタノール中のナトリウムを含む。 Ｘが５−テトラゾリルである化合物は構造(IIａ)の化合物から標準的方法、例 えばＬが臭素である場合、ジメチルスルホキシドのごとき適当な溶媒中でシアン 化ナトリウムとの反応により調製され、Ｌがシアノである中間体化合物を得る； 次いでトリ−ｎ−ブチルアジ化スズとの例えばテトラヒドロフラン中の反応によ り望む構造(II)の化合物を得る。 構造(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)、(IIｄ)および(IIｅ)の構造の化合物は公知であ り標準的方法により調製できる。 合成化学のセクションに見出だされる実施例９〜４９は構造(II)を代表する化 合物の調製を例示するのに供する。 式(III)：［ここに、 Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキル、所望により置換されたフェニルまたは所望により置 換されたヘテロアリール； ｎは４〜１２； Ｙは酸素または硫黄； Ｘは５−テトラゾリル、シアノ、ＳＯ3Ｈ、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ2)2、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2、ま たはＰ(Ｏ)(Ｒ2)(ＯＲ2)； Ｒ2は水素またはＣ1-4アルキル； Ｒ3は独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換のＣ1-4アルキル、ハロゲン、ヒ ドロキシあるいはＣ1-4アルコキシ； ｍは１〜３の値を持つ整数； ｑは１〜３の値を持つ整数； Ｘがシアノである場合という条件で、Ｒ1は所望により置換されたフェニル；］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 適当には、Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキル、所望により置換されたフェニルまたは 所望により置換されたヘテロアリール。好ましくはＲ1は所望により置換された フェニル；最も好ましくは置換されていないフェニル。 適当には、ｎは４〜１２；好ましくはｎは４〜８、最も好ましくはｎは６また は７。 適当にはＹは酸素または硫黄；好ましくはＹは酸素。 適当にはｍおよびｐは１〜３、好ましくは１。 適当には、Ｘは５−テトラゾリル、ＳＯ3Ｈ、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ2)2、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2 、またはＰ(Ｏ)(Ｒ2)(ＯＲ2)、ここにＲ2は独立してＣ1-4アルキル基。好ましく はＸはＰ(Ｏ)(ＯＥｔ)2もしくはＰ(Ｏ)(Ｍｅ)(ＯＥｔ)。 適当なＲ3置換基は、例えば、おそらく同一または異なる１〜３の基を含み、 メチルまたはエチルのごときＣ1-4アルキル、ＣＦ3のごときハロＣ1-4アルキル 、フッ素または塩素のごときハロゲン、ヒドロキシおよびメトキシのごときＣ1- 4 アルコキシより選択される。 適当なヘテロアリール基は、例えば、窒素、酸素、または硫黄から選択される １ないし３のヘテロ原子からなる飽和または不飽和の５−または６−員環を含む 。 好ましくはそのような環は、例えば、チエニルまたはフリル環を含む。 構造(III)の化合物は： ６−(１,４,５−トリフェニルイミダゾール−２−イオキシ)ヘキサンスルホン酸 ナトリウム ７−(１,４,５−トリフェニルイミダゾール−２−イオキシ)ヘプタンスルホン酸 ナトリウム ７−(１,４,５−トリフェニルイミダゾール−２−イル−オキシ)ヘプタンメチル ホスフィン酸塩； ７−(１,４,５−トリフェニルイミダゾール−２−イル−オキシ)ヘプタンホスホ ン酸塩； ７−(１,４,５−トリフェニルイミダゾール−２−イル−オキシ)ヘプタンメチル ホスフィン酸エチル； ７−(１,４,５−トリフェニルイミダゾール−２−イル−オキシ)ヘプタンホスホ ン酸ジエチル；および ７−(３,４,５−トリフェニルイミダゾール−１−イル−オキシ)ヘプタニトリル ； を含む。 式（III）の好ましい化合物は： ７−（１,４,５−トリフェニル−イミダゾール−２−イル−オキシ）ヘプタンメ チルホスフィン酸エチル； および、 ７−（１,４,５−トリフェニル−イミダゾール−２−イル−オキシ）ヘプタンホ スホン酸ジエチル； を含む。 式(III)の化合物は当該分野で公知の方法に類似した方法を用いて調製できる 。本発明はそれゆえさらなる態様においてＸが５−テトラゾリル以外であり、構 造(IIIａ)の化合物の反応からなる構造(III)の化合物の調製のための方法を供給 す る： ［ここに、 Ｒ1、Ｒ3、ｍ、ｎ、およびｐは構造(III)を記述しＬは基Ｘの適当な供給源と 一緒の脱離基；そして所望によりその後その医薬上許容される塩を形成する。］ Ｘが５−テトラゾリルである構造(III)の化合物は構造(IIIａ)の化合物から標 準的方法、例えばＬが臭素である場合、ジメチルスルホキシドのごとき適当な溶 媒中でシアン化ナトリウムとの反応によりＬがシアノである中間体の化合物を得 ることにより調製でき；次いで、例えばテトラヒドロフラン中でトリ−ｎ−ブチ ルアジ化スズと反応により構造(III)の望む化合物を得る。 適当な脱離基Ｌは当業者に明らかであろうし、例えば、臭素のごときハロゲン を含む。 適当な基Ｘの供給源もまた当業者に明らかであろうし、例えば、ＸがＳＯ3Ｎ ａ、亜硫酸ナトリウムである場合を含む。 構造(IIIａ)の化合物とＸの供給源間の反応は高い温度の溶媒中でなされる。 好ましくは、例えばＸがＳＯ3Ｎａである場合反応は水性エタノール中還流温度 で反応を完結させるのに適当な時間行う；そしてＸがリンを含む基である場合反 応はトルエンまたはキシレンのごとき有機溶媒中でなされる。 構造(IIIａ)の化合物は構造(IIIｂ)の化合物から調製できる： ［ここに、 Ｒ1、Ｒ3、Ｙ、ｍ、ｎ、およびｐは、例えばＬおよびＬ1が適当な脱離基であ る式Ｌ1(ＣＨ2)nＬの化合物との、炭酸カリウムのごとき塩基の存在下、ブタノ ンのごとき適当な溶媒における反応によって構造(III)を記述する。適当な基Ｌ は構造(IIIａ)を記述する。適当な基Ｌ1は当業者には明らかであろうし、ハロゲ ン、具体的には臭素を含む。］ 構造(IIIｂ)の化合物は公知であり、標準的方法により調製できる。 実施例５０〜５５は合成化学セクションで見出だされ構造(III)により表され る化合物の調製を例示するのに役立つ。 式(IV)：［ここに、 Ｘは窒素またはＣＲ1； Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキル、所望により置換フェニルまたは所望により置換さ れたヘテロアリール； Ｙは窒素、Ｎ(ＣＨ2)nＡまたはＣ(ＣＨ2)nＡ Ｚは窒素、酸素またはＮ(ＣＨ2)nＡ'、点線は十分不飽和であるヘテロ環式環 を形成するような所望による二重結合の存在を示す； ｎは４〜１２； ＡはＣＯ2ＨまたはＣＯ2Ｈに水酸化され得る基、ＯＨ、臭素、シアノ、５−テ トラゾリル、ＳＯ3Ｈ、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ)2、またはＰ(Ｏ)(Ｒ)(ＯＲ)であってここに Ｒは水素またはＣ1-4アルキル； Ａ'はＣＯ2ＨまたはＣＯ2Ｈに水酸化され得る基、５-テトラゾリル、ＳＯ3Ｈ 、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ)2、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2またはＰ(Ｏ)(Ｒ)(ＯＲ)であってここにＲは水 素またはＣ1-4アルキル； Ｒ2は独立してＣ1-4アルキル、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキ シまたはＣ1-4アルコキシ； ｍは１〜３の値をとる数字； ａ)Ｘ、ＹおよびＺは同時に全てが窒素であることはない； ｂ)ＸがＣＲ1である場合、ＹおよびＺの双方が窒素であることはない； ｃ)ＹがＮ(ＣＨ2)nＡである場合、Ｚは窒素；そして ｄ)Ｚが酸素である場合、ＹはＣ(ＣＨ2)nＡ； ｅ)ＹがＮ(ＣＨ2)nＡ、ＸおよびＺが窒素、(Ｒ2)mは同一であり水素、そして ｎが６、７または８である場合、Ｘは−ＣＯ2−Ｃ1-6アルキルではない； ｆ)Ｚが酸素、ＹがＣ(ＣＨ2)nＡ、ｎが８、そして(Ｒ2)mが同一で水素である 場合、Ｘはシアノでない； ｇ)ＺがＮ(ＣＨ2)ｎＡ'、Ｘは窒素、Ｙは窒素、(Ｒ2)mは同一で水素、そして ｎが７である場合、ＸはＣＯ2Ｈでない； ｈ)ＺがＮ(ＣＨ2)nＡ、ＸおよびＺは窒素、(Ｒ2)mは同一で水素、そしてｎが ８である場合、Ｘはシアノでない； を仮定］ の構造で示される化合物およびその医薬上許容される塩。 適当には、Ｘは窒素またはＣＲ1；好ましくはＸは窒素。 適当には、Ｙは窒素、Ｎ(ＣＨ2)nＡまたはＣ(ＣＨ2)nＡ；好ましくはＹは窒素 またはＮ(ＣＨ2)nＡ；最も好ましくはＹはＮ(ＣＨ2)nＡ。 適当には、Ｚは窒素、Ｎ(ＣＨ2)nＡまたは酸素；好ましくはＺは窒素もしくは Ｎ(ＣＨ2)nＡ；最も好ましくはＺは窒素。 適当には、ｎは４ないし１２、好ましくは４ないし８で最も好ましくは７また は８である。 適当には、ＡはＣＯ2Ｈ、あるいはＣＯ2Ｈ、ＯＨ、Ｂｒ、シアノ、５-テトラ ゾリル、ＳＯ3Ｈ、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ)2、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2またはＰ(Ｏ)(Ｒ)(ＯＲ)に加 水分解されうる基、ここでＲは水素またはＣ1-4アルキル；好ましくはＡはＣＯ2 Ｈ、あるいはＣＯ2Ｈに加水分解されうる基、例えば、ＣＯ2ＣＨ3またはＣＯ2Ｃ2 Ｈ5のごときＣＯ2Ｃ1-4アルキルである。 適当には、Ａ'はＣＯ2Ｈ、あるいはＣＯ2Ｈ、５-テトラゾリル、ＳＯ3Ｈ、Ｐ( Ｏ)(ＯＲ)2、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2またはＰ(Ｏ)(Ｒ)(ＯＲ)に加水分解されうる基、こ こでＲは水素またはＣ1-4アルキル；好ましくは、ＡはＣＯ2Ｈ、あるいはＣＯ2 Ｈに加水分解されうる基、例えば、ＣＯ2ＣＨ3またはＣＯ2Ｃ2Ｈ5のごとき ＣＯ2Ｃ1-4アルキルである。 適当には、Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいフェ ニルまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールである。好ましくは 、Ｒ1は水素である。 適当なＲ2置換基、または所望により置換されていてもよいフェニル基Arおよ びＲ1としてのＲ1についての適当な置換基は、例えば、同一または異なっていて もよく、Ｃ1-4アルキル、ＣＦ3のごときハロＣ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロ キシおよびＣ1-4アルコキシから選択される１ないし３個の基を包含する。 適当なヘテロアリール基としては、例えば、窒素、酸素および硫黄から選択さ れる１ないし３個のヘテロ原子からなる飽和または不飽和５-または６-員環を包 含する。好ましくは、かかる環は、例えば、チエニルおよびフリル環を包含する 。 特に好ましい構造式(IV)の化合物としては： １-(８-ブロモオクチル)-４,５-ジフェニル-１,２,３-トリアゾール； ２-(８-ブロモオクチル)-４,５-ジフェニル-１,２,３-トリアゾール； １-(８-シアノオクチル)-４,５-ジフェニル-１,２,３-トリアゾール； ２-(８-シアノオクチル)-４,５-ジフェニル-１,２,３-トリアゾール； ２-(８-カルボキシオクチル)-４,５-ジフェニル-１,２,３-トリアゾール； １-(８-カルボキシオクチル)-４,５-ジフェニル-１,２,３-トリアゾール； ２-(８-エトキシカルボニルオクチル)-４,５-ジフェニル-１,２,３-トリアゾ ール； ２-(６-エトキシカルボニルヘキシル)-４,５-ジフェニル-１,２,３-トリアゾ ール； ２-(６-カルボキシヘプチル)-２,４,５-トリフェニル-１,２,３-トリアゾール ； ２-(７-カルボキシヘプチル)-４,５-ジフェニルオキサゾール； １-(７-ブロモヘプチル)-４,５-ジフェニルオキサゾール； ２-(７-シアノヘプチル)-４,５-ジフェニルオキサゾール； ８-(３,４-ジフェニルピラゾール-１-イル)オクタン酸； ８-(４,５-ジフェニルピラゾール-１-イル)オクタン酸； １-(７-メトキシカルボニルヘプチル)-４,５-ジフェニル-１,２,３-トリアゾ ール； ２-(７-メトキシカルボニルヘプチル)-４,５-ジフェニル-１,２,３-トリアゾ ール； １-(７-カルボキシヘプチル)-４,５-ジフェニル-１,２,３-トリアゾール； ８-(３,４-ジフェニルピラゾール-１-イル)オクタン酸； ８-(４,５-ジフェニルピラゾール-１-イル)オクタン酸；および ２-(９-ヒドロキシノニル)-４,５-ジフェニル-１,２,３-トリアゾール を包含する。 好ましい構造式(IV)の化合物としては： １-(８-ブロモオクチル)-４,５-ジフェニル-１,２,３-トリアゾール； ２-(８-シアノオクチル)-４,５-ジフェニル-１,２,３-トリアゾール； ８-(３,４-ジフェニルピラゾール-1-イル)オクタン酸； ２-(９-ヒドロキシノニル)-４,５-ジフェニル-１,２,３-トリアゾール； ２-(７-メトキシカルボニルヘプチル)-４,５-ジフェニルトリアゾール； ８-(３,４-ジフェニルピラゾール-１-イル)オクタン酸； ８-(４,５-ジフェニルピラゾール-１-イル)オクタン酸； ２-(６-カルボキシヘプチル)-２,４,５-トリフェニル-１,２,３-トリアゾール ；および ２-(７-カルボキシヘプチル)-４,５-ジフェニルオキサゾール を包含する。 最も好ましい構造式(IV)の化合物としては： ２-(９-ヒドロキシノニル)-４,５-ジフェニル-１,２,３−トリアゾール； ２-(７-メトキシカルボニルヘプチル)-４,５-ジフェニルトリアゾール； および １-(８-ブロモオクチル)-４,５-ジフェニル-１,２,３-トリアゾール を包含する。 該構造式(IV)の化合物は、当該分野で公知のものに類似した方法を用いて製造 することができる。従って、さらなる態様において本発明は、 (ａ)構造式(IVａ)：［式中、Ｒ2、Ｘ、ｍは構造式(IV)で記載したに同じであってYaはＮまたはＣ(Ｃ Ｈ2)nＡを意味する］ で示される化合物を、構造式： Ｌ(ＣＨ2)nＡ （IVｂ） [式中、ｎおよびＡは構造式(IV)で記載したに同じであってＬは脱離基を意味す る]で示される化合物と反応させるか、あるいは (ｂ)構造(IVｃ)： ［式中、Ｒ2、ｍおよびＸは構造式(IV)で記載したに同じであって、ＹbはＮ、Ｎ (ＣＨ2)nＡbまたはＣ(ＣＨ2)nＡb、ＺbはＮ、ＯまたはＮ(ＣＨ2)ｎＡb： 但し、 Ｘ、ＹbおよびＺbはすべてが窒素ではなく、 ＸがＣＲ1の場合、ＹbおよびＺbは共には窒素でなく、 ＹbがＮ(ＣＨ2)nＡbの場合、Ｚbは窒素であって、 ＺbがＯの場合、Ｙbは-Ｃ(ＣＨ2)nＡbである； 構造式(IV)で記載した基Ａに変換可能な基を意味する］ で示される化合物を基Ａbを基Ａに変換するのに適当な試薬と反応させ、しかる 後所望により、１の基Ａをもう一つの基Ａに変換し、次いで所望により塩を形成 させることを特徴とする構造式(IV)で示される化合物の製法を提供する。 適当な離脱基Ｌは当業者に明らかであり、例えば、臭素のごときハロゲンを包 含する。 基Ａに変換しうる適当な基Ａbは、例えば、ＡがＣＯ2Ｈである場合、例えば硫 酸との反応によりＣＯ2Ｈ基に変換しうるＣＮ基を包含する。他の基および適当 な試薬は当業者に明らかであろう。 構造式(IVａ)および(IVｂ)の化合物の間の反応は、室温および用いた溶媒の還 流温度の間の温度にて、塩基の存在下、適当な溶媒中で行うことができる。例え ば、ＸおよびＹが共に窒素であってＺがＮ(ＣＨ2)nＣＯ2Ｒである構造式(IV)の 化合物は、ＸおよびＹaが共に窒素である構造式(IVａ)の化合物と、Ｌが臭素で あってＡがＣＯ2Ｈである構造式(IVｂ)の化合物とを、塩基としての水酸化ナト リウムの存在下にて、水溶液中で反応させることにより製造できる。さらに構造 式(IV)の化合物を、例えばメタノール中のｐ-トルエンスルホン酸と反応させて 、ＡがＣＯ2ＣＨ3である対応する化合物が得られる。構造式(IVａ)および(IVｂ) の化合物は、商業的に入手でき、あるいは標準的な技術により製造できる。 構造式(IVｃ)の化合物と、基Ａbを基Ａに変換するのに適当な試薬との間の反 応は、もちろん、基Ａbの性質に依存するであろう条件下にて起こるであろう。 すでに記載したように、例えば、ＡbがＣＮの場合、水性条件下での硫酸との反 応により式中ＡがＣＯ2Ｈである構造式(IV)の所望の化合物が得られる。 他の適当な基および条件は、当業者に明らかであろう。構造式(IVｃ)の化合物 は、商業的に入手でき、あるいは標準的な技術により製造できる。例えば、Ｘが 窒素、ＹbがＣ(ＣＨ2)nＣＮであってＺbが酸素である構造式(IVｃ)の化合物は、 以下の反応系列：を経て製造できる。 「合成化学」セクション中の実施例５６ないし６８は、構造式(IV)で示される化 合物の製造を説明するためのものである。 構造式(Ｖ)の化合物は、構造式： ［式中、 Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキル、もしくは所望により置換されていてもよいフェニ ル； ｎは２または４ないし１２； Ｘはシアノ、ＣＯ2ＨまたはＣＯ2Ｈに加水分解されうる基； Ｒ3は独立してＣ1-4アルキル、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキ シまたはＣ1-4アルコキシ； ｑは、１ないし３の値を有する整数を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。 適当には、ｐは１ないし３であって、Ｒ3は独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、 ＣＦ3のごときハロＣ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ1-4アルコキ シから選択される。好ましくはＲ3は水素である。適当には、ｎが２の場合、Ｘ はシアノではない。 適当には、Ｒ1は水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ＳＣ1-8アルキル、 所望により置換されていてもよいフェニル、またはフェニル基が所望により置換 されていてもよいフェニルＣ1-4アルキルである。好ましくはＲ1はＣ1-4アルキ ルまたは所望により置換されていてもよいフェニルである。Ｒ1が所望により置 換されていてもよいフェニルの場合、該置換基は、例えば同一または異なってい てもよく、Ｃ1-4アルキル、ＣＦ3のごときハロＣ1-4アルキル、ハロゲン、ヒド ロキシおよびＣ1-4アルコキシから選択される１ないし３個の基を包含する。 適当には、ｎおよびｍは一緒となって４ないし１２で、好ましくは４ないし８ 、最も好ましくは６または７である。 ＣＯ2Ｈに加水分解されうる適当な基Ｘは、例えば、ニトロ、アミドおよびエ ステル基を包含する。エステル基の例としては、Ｃ1-6アルキルエステルおよび 所望により置換されていてもよいベンジルエステルである。特別なエステル基は 、エトキシカルボニルおよびメトキシカルボニルのごときモノ-Ｃ1-4アルコキシ カルボニル基、ならびにメトキシエトキシエトキシカルボニル基(ＣＨ3Ｏ(ＣＨ2 )2Ｏ(ＣＨ2)2Ｏ-Ｃ(Ｏ)-)トリ-Ｃ1-4アルコキシカルボニルのごときトリ-Ｃ1-4 アルコキシカルボニル基を包含する。 式(Ｖ)の化合物としては： エチル３-(３,４,５-トリフェニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロイミダゾール- １-イル)プロピオネート； エチル ６-(３,４,５-トリフェニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロイミダゾール- １-イル)ヘキサノエート； エチル ５-(３,４,５-トリフェニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロイミダゾール- １-イル)バレレート； ９-[1-(３,４,５-トリフェニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロイミダゾリル)]ノ ナン酸； ７-(３,４,５-トリフェニル-２-オキソ-１,２-ジヒドロイミダゾール-１-イル )ヘプタニトリル； エチル ６-(３-メチル-４,５-ジフェニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロイミダゾ ール-１-イル)ヘキサノエート； １１-(３,４,５-トリフェニル-２-オキソ-１,２-ジヒドロイミダゾール-１-イ ル)ウンデカン酸；または エチル-８-(４,５-ジフェニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロイミダゾール-１-イ ル)オクタノエート を包含する。 式(VI)の化合物は、構造式： ［式中、 Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキル、もしくは所望により置換されていてもよいフェニ ル； ｎは４ないし１２； Ｙは酸素または硫黄； ＸはＣＯ2ＨまたはＣＯ2Ｈに加水分解されうる基； Ｒ3は独立してＣ1-4アルキル、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキ シまたはＣ1-4アルコキシ； ｑは１ないし３の値を有する整数を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 適当には、変数Ｒ1、Ｒ3、ｐ、ｎおよびＸは式(Ｖ)に記載のもので、式(VI)の ものと同一である。 式(VI)の化合物としては： エチル ５-(１,４,５-トリフェニルイミダゾール-１-イル-オキシ)バレレート ； ８-(1,４,５-トリフェニルイミダゾール-２-イル-オキシ)オクタンアミド； ８-[1,４,５-トリフェニルイミダゾール-２-イル-オキシ]オクタン酸；または ８-[1,４,５-トリフェニルイミダゾール-２-イル-オキシ]オクタン酸アンモニ ウム塩を包含する。 式(Ｉ)ないし(VI)には包含されないが、本発明に有用であるさらなる化合物と しては、以下に表記した： ７-(３,４,５-トリフェニルイミダゾール-１-イル-オキシ)ヘプタニトリル； ８-(２,３-ジフェニルマレイミド)オクタン酸； １１-(２,３-ジフェニルマレイミド)ウンデカン酸； １-(７-エトキシカルボニル)-４-フェニルイミダゾール； メチル-７-(３,４,５-トリフェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロイミダゾール -１-イル)-５-ヘプチノエート； ２-[４-(３-カルボキシプロポキシ)フェニル]-４,５-ジフェニルイミダゾール ； １-(７-カルボキシヘプチル)-２-フェニルイミダゾール； １-(７-エトキシカルボニル)-４-フェニルイミダゾール； １-(７-カルボキシヘプチル)-２-オクチルチオ-４,５-ジフェニルイミダゾー ル； ８-(1,４,５-トリフェニルイミダゾール-２-イル-オキシ)オクタンアミド；お よびその医薬上許容される塩がある。 好ましい式(Ｖ)、(VI)およびさらなる前記に記載した化合物は： １-(７-カルボキシヘプチル)-２-オクチルチオ-４,５-ジフェニルイミダゾー ル； ８-[1,４,５-トリフェニルイミダゾール-２-イル-オキシ]オクタン酸； エチル ５-(３,４,５-トリフェニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロイミダゾール- １-イル)バレレート； エチル ３-(３,４,５-トリフェニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロイミダゾール- １-イル)プロピオネート； エチル ６-(３,４,５-トリフェニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロイミダゾール- １-イル)ヘキサノエート； ７-(３,４,５-トリフェニルイミダゾール-２-オキソ-２,３-ジヒドロイミダゾ ール-1-イル)-ヘプタノニトリル； エチル ６-(3-メチル-４,５-ジフェニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロイミダゾ ール-１-イル)ヘキサノエート； １-(７-エトキシカルボニル)-４-フェニルイミダゾール；および メチル-７-(３,４,５-トリフェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロイミダゾール -１-イル)-５-ヘプチノエート である。 本明細書中で用いるさらに好ましい化合物は： １-(７-カルボキシヘプチル)-２-オクチルチオ-４,５-ジフェニルイミダゾー ル； ８-[１,４,５-トリフェニルイミダゾール-２-イル-オキシ]オクタン酸； エチル ５-(３,４,５-トリフェニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロイミダゾール- １-イル)バレレート； エチル ３-(３,４,５-トリフェニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロイミダゾール −１-イル)プロピオネート；および ７-(３,４,５-トリフェニルイミダゾール-２-オキソ-２,３-ジヒドロイミダゾ ール-１-イル)-ヘプタノニトリル である。 「合成化学」セクション中の実施例６９ないし８３は、構造式(Ｖ)、(VI)で示 される化合物および前記したさらなる化合物の製造を説明するためのものである 。 方法および処理 本発明に関するCoA-ＩＴの阻害ならびに炎症細胞からのＰＡＦならびに遊離ア ラキドン酸およびエイコサノイドの放出の同時減少は、広範な疾病および不全症 において治療的な利点である。本発明は、ヒトおよび他の哺乳動物の双方の疾病 状態を治療するのに有用である。 本発明は、CoA-ＩＴの阻害が炎症細胞で生産されるＰＡＦ、遊離アラキドン酸 およびエイコサノイドの同時減少に有用な手段であることを明らかにしている。 ＰＡＦ、遊離アラキドン酸およびエイコサノイドは、ヒトおよび他の哺乳動物に おける広範な疾病および不全症を仲介するため、CoA-ＩＴの遮断はこれらの疾 病状態を治療するのに有用な方法であろう。脂質メディエーター産生の遮断の医 療的な有用性は、数年間認識されてきている。例えば、アスピリン、インドメタ シン、アセトアミノフェンおよびイブプロフェンのごときシクロオキシゲナーゼ の阻害剤は、広範な医療的有用性を証明した。CoA-ＩＴ阻害剤は、シクロオキシ ゲナーゼ産物を阻害する。広範な炎症不全症に用いられる他の部類の阻害剤は、 コルチコステロイドである。コルチコステロイドは、遊離アラキドン酸の放出を 阻害するタンパク質を産生するのを炎症細胞に誘導する。CoA-ＩＴ阻害剤は、遊 離アラキドン酸の放出を阻害する。５-リポキシゲナーゼの阻害剤はロイコトリ エンの産生を阻害し、ロイコトリエン拮抗剤はロイコトリエンの生活性を阻害す る。最近の研究は、双方が広範な医療的有用性を有し、CoA-ＩＴ阻害剤がロイコ トリエンの産生を遮断することを示している。ホスホリパーゼＡ2の阻害剤は、 遊離アラキドン酸の放出およびリソＰＡＦ(ＰＡＦの仲介前駆体)の形成を遮断す る。ＰＬＡ2阻害剤は、広範な医療的有用性を有することが提案されている。CoA -ＩＴ阻害剤は、遊離アラキドン酸の放出およびＰＡＦ生産生を遮断する。図５ に示した生体内(in vivo)データも考慮すると、CoA-ＩＴの脂質メディエーター 産生を遮断する能力により、CoA-ＩＴの阻害は広範な医療的有用性を有すると考 えられる。かくして、CoA-ＩＴ活性を阻害する化合物は、数多くの疾病状態に有 用であろう。しかしながら、このことは、これらの疾病状態が実際に改変された CoA-ＩＴ活性により引き起こされることには従わない。かくして、該疾病はCoA- ＩＴ活性により直接仲介されていないようである。疾病状態の症状の持続した発 現にCoA-ＩＴ活性を要し、CoA-ＩＴ阻害剤がこれらの疾病状態の症状に対して利 益があろうということに従うだけである。 本発明は、アラキドネートの移動に影響する酵素であるCoA-ＩＴの阻害が、Ｐ ＡＦ産生を遮断することを明らかにする。これは、ＰＡＦ代謝およびアラキドン 酸代謝が、１-アルキル-２-アラキドノニル-ＧＰＣ[チルトン(Chilton)ら、ジャ ーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J．Biol．Chem.)、第２５９巻:１２ ０１４-１２０１９頁、(１９８４年)]はＰＡＦの主前駆体であり、また、この分 子のｓｎ-２位におけるアラキドネートがアラキドン酸に特異的なＰＬＡ２ 酵素によるその認識で役割をなしているようである[ボネリー(Bonelli)ら、ジャ ーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J．Biol．Chem.)、第２６４巻： １４７２３-１４７２８頁(１９８９年)；シャノン(Channon)ら、ジャーナル・オ ブ・バイオロジカル・ケミストリー(J．Biol．Chem.)、第２６５巻:５４０９-５４ １３頁(１９９０年)； ディエッツ(Diez)ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J．Bi ol．Chem.)、第２６５巻：１４６５４-１４６６１頁(１９９０年)]点で密接にリ ンクしているため予想される結果である。細胞中におけるアラキドネートの枯渇 は、さらにＰＡＦ産生の減少に結合し、アラキドネートの再摂取はこれらの細胞 のＰＡＦ産生を回復させた。これらのデータは、CoA-ＩＴにより仲介されるプロ セスである、アラキドネートを包含するアルキルーおよびアルケニル-結合リン 脂質プールの維持が、主要な炎症細胞のプロスタグランジン、ロイコトリエンお よびＰＡＦの協同産生へ影響しうることを示唆している。 従って、CoA-ＩＴ活性の阻害は、アラキドネートのアルキルおよびアルケニル 結合リン脂質プールへの再流入を阻害するようであった(図１、プール２)。さら に、CoA-ＩＴの阻害はアルキルおよびアルケニルリン脂質プールにおけるアラキ ドネートの枯渇およびそれに続く遊離アラキドン酸放出およびＰＡＦ産生の減少 にも誘導しうる。最後に、CoA-ＩＴはＰＡＦの前駆体(リソＰＡＦ)およびアラキ ドン酸代謝物(遊離アラキドン酸)の初期移動にも重要となりうるようである。Co A-ＩＴの阻害は、まさにこれらの中間体の産生を遮断することを示した。 本発明は、CoA-ＩＴの阻害がＰＡＦ産生を減少させること、ならびに、この発 見が数多くの医療的な重要性を有することを明らかにする。ＰＡＦ自体が、数多 くの医療的状態において重要であることを含意している。かくして、全身的な低 血圧、肺の高血圧および上昇した肺の血管透過性により特徴付けられる循環性シ ョックにおいて、該症状はＰＡＦの注入によって模倣できる。これを、循環ＰＡ Ｆレベルがエンドトキシンの注入により上昇するという事実と合せると、ＰＡＦ がある種のショック形態において主要なメディエーターであるということを示し ている。 ２０-２００pmol kg＜-１＞分＜-１＞の投与量のＰＡＦのラットへの静脈内注 入は、胃粘膜における広範な出血糜爛の形成を起こしたことが報告されている。 かくして、ＰＡＦは、胃潰瘍物質の内因性の放出がある種の胃潰瘍の形態の形成 にあるもしくは寄与しうると未だ記載されていない最も潜在的な胃潰瘍物質であ る。乾癬は皮膚病斑により特徴付けられる炎症および増殖疾病である。ＰＡＦは 前-炎症であり、乾癬患者の病斑のかさぶたから単離されるということは、ＰＡ Ｆが乾癬の疾病に役割を果していることを示している。そして最後に、上昇する 事実は、心血管疾病におけるＰＡＦの潜在的な病理学的-生理学的役割を指示し ている。かくして、最近のアンギナ患者における研究は、ＰＡＦが心房が一定の 調子の間に放出されることを示している。ブタへのＰＡＦの冠動脈内接種は、冠 動脈流量の持続した減少を誘導し、モルモット心臓においては、局部的な一方の 血管から他方の血管への流入および虚血を誘導する。加えて、ＰＡＦは、外因的 に投与した場合や内因的に放出された場合の双方で、腹間膜動脈調製物において 血栓の形成を開始することが示された。さらに最近、ＰＡＦが発作の動物モデル において誘導された脳虚血に役割を果していることが示された。 かくして、本発明の化合物は、それらのCoA-ＩＴ拮抗、およびそれによるＰＡ Ｆ、遊離アラキドン酸およびその代謝物産生を遮断する能力により、前記のいず れの状態の治療にも価値があるようである。 治療的な使用において本発明の化合物は、意図した投与経路および標準的な医 薬実践に関して選択された医薬担体と混合することにより得られた標準的な医薬 組成物にて一般的に投与されるであろう。例えば、それらはデンプンまたはラク トースのごとき賦形剤を含有する錠剤形態にて、あるいはカプセル、胚珠または ロゼンジ単独または賦形剤と混合して、あるいは香料または着色剤を含有するエ リキシルまたは懸濁液の形態にて経口投与できる。それらは、非経口的、例えば 、静脈内、筋肉内または皮下的でも注射できる。非経口投与の場合、それらは、 他の物質、例えば血液と等張な溶液を作成する十分な塩またはグルコースを含有 しうる滅菌水性溶液の形態で用いることが最もよい。投与のモデル形態とならん で有効量は、とりわけ、処理する状態に依存して変化しうる。投与および投与量 の モードの選択は当業者の範囲以内である。 経口的に投与した場合に活性な、構造(Ｉ)ないし(VI)および本明細書にて記載 した他のいずれの化合物またはその医薬上許容される塩は、例えば、シロップ、 懸濁液または乳化液のごとき液剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤で処方化 できる。 液剤処方は、通常例えば、エタノール、グリセリンのごとき適当な液体担体、 例えば、ポリエチレングリコール、油類のごとき非水性溶媒、または懸濁化剤、 保存剤、香料または着色剤のごとき適当な液体担体中の化合物またはその医薬上 許容される塩の懸濁液または溶液よりなる。 錠剤形態の組成物は、日常固形処方に用いるいずれの適当な医薬的担体を用い ても製造できる。 カプセル形態の組成物は、通常のカプセル化方法を用いて製造することができ る。例えば、活性成分を含有するペレットは、標準的な担体を用いて製造でき、 次いで硬ゼラチンカプセルに充填できる；別法として、分散液または懸濁液は、 例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油類のごときいずれの適当な 医薬担体を用いても製造でき、次いで、該分散液または懸濁液を軟ゼラチンカプ セルに充填する。 典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体あるいは例えばポリエチレングリコー ル、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油のごとき非経口的 に許容される油類中の該化合物またはその医薬上許容される塩の溶液または懸濁 液よりなる。別法として、該溶液は凍結乾燥し、次いで投与する直前に適当な溶 媒で復元させることができる。 典型的な坐薬処方は、構造式(Ｉ)またはこの方法で投与した場合に活性なその 医薬上許容される塩と、ポリマーグリコール、ゼラチンまたはカカオバターのご とき結合および/または湿潤剤あるいは他の低融点の植物油または合成ワックス あるいは油脂とからなる。 好ましくは、該組成物は錠剤またはカプセル剤のごときユニット投与形態であ る。 経口投与用の各々の投与量ユニットは、好ましくは１ないし２５０ｍｇ(非経 口投与用では好ましくは０.１ないし２５ｍｇ)の構造式(Ｉ)の化合物またはその 医薬上許容される塩を遊離塩基として計算して含有する。 本発明の医薬上許容される塩は、通常毎日の投与管理において患者に投与され るであろう。成人患者の場合にはこれは、例えば１ｍｇおよび５００ｍｇ、好ま しくは１ｍｇおよび２５０ｍｇの間の経口投与量で、もしくは、０.１ｍｇおよ び１００ｍｇ、好ましくは０.１ｍｇおよび２５ｍｇの間の構造(Ｉ)および遊離 塩基として計算してのその医薬上許容される塩の静脈内、皮下または筋肉内投与 量で、該化合物を日に１ないし４回投与する。 CoA-ＩＴ阻害から恩恵をうけることができる疾病状態は、これに限定されない が、成人呼吸困難症候群、喘息、関節炎、再潅流性傷害、エンドトキシンショッ ク、炎症性腸疾病、アレルギー性鼻炎および種々の炎症性皮膚不全を包含する。 これらの各々の不全は、ある部分において炎症の脂質メディエーターにより仲介 されている。CoA-ＩＴを阻害する化合物は、それらの炎症の脂質メディエーター の産生を阻害する能力による利点により、いずれのこれらの状態の治療に価値を 有する。合成化学 さらなる詳述ないしに、当業者なら前記の方法を用いて本発明を十分な範囲で 実施できると思われる。以下の実施例は本発明の化合物の合成をさらに説明する 。かくして、以下の実施例は、単なる説明として解釈すべきであり、いずれにし ても本発明の範囲を限定するものではない。 温度は、特に断りのない限り摂氏度単位で記録する。実施例１ ７−(３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダゾル−１ −イル)−ヘプタンスルホン酸ナトリウム 乾燥ブタノン（７５０ml）中、１,４,５−トリフェニルイミダゾル−２−オン (１５.３g)、ジブロモヘプタン（５０.６g）および炭酸カリウム(１３.８g)の混 合物を還流温度で２０時間加熱した。該混合物を冷却し、濾過し、次いで、濾液 を蒸発させて油にし、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン／酢 酸エチル）に付して、油として１,４,５−トリフェニル−３−(７−ブロモヘプ チル)イミダゾル−２−オン(１１.１g、４６％)を得た。 １,４,５−トリフェニル−３−(７−ブロモヘプチル)イミダゾル−２−オン（ ２.０g）のエタノール（１０ml）中溶液を亜硫酸ナトリウム（０.５５g）の水（ ５ml）中溶液と一緒に２０時間還流させた。さらに亜硫酸ナトリウム（０.２g） を添加し、さらに２０時間還流させ続けた。該混合物を蒸発乾固させ、エタノー ル中で沸騰させ、熱濾過し、次いで、蒸発させて油にした。これを少量のエタノ ール中に取り、過剰のジエチルエーテルを添加し、沈殿した固体を濾去し、シリ カゲル上でクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール(５：１)）に付し た。メタノール／水（１：１）中の得られた油をアンバーリスト（Amberlyst） １５イオン交換樹脂（Na型）に通し、次いで、蒸発させて、固体にした。これを エタノール中に取り、ジエチルエーテルを用いて沈殿させ、白色固体として７− (３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダゾル−１−イル )ヘプタン−スルホン酸ナトリウム（０.４９g、２３％）を得た。融点１６０℃ 。 測定値：Ｃ,６３.４７；Ｈ,５.６９；Ｎ,５.０４；Ｓ,５.６３％； C28H29N2NaO4S＋３.５％水の理論値：Ｃ,６３.３１；Ｈ,５.８９；Ｎ，５.２ ８；Ｓ,６.０４％。実施例２ ７−(３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダゾル−１ −イル)−ヘプタンホスホン酸 ７−(３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダゾル−１ −イル)ヘプタンホスホン酸ジエチル（０.５８g）を乾燥クロロホルムに溶かし 、−４０℃に冷却し、次いで、それにヨウ化トリメチルシリル（１.０５g）を、 窒素雰囲気下、２分間かけて添加した。冷却浴を取り外し、該反応混合物を室温 で２.５時間撹拌し、次いで、蒸発させて油にし、メタノールから再蒸発させ、 過剰の炭酸水素ナトリウムで処理し、次いで、蒸発させて油にし、メタノール、 水およびエタノールの各々から再蒸発させた。該油をエタノール中に取り、過剰 の炭酸水素ナトリウムで処理し、蒸発乾固させ、次いで、エタノール中に取り、 濾過し、該濾液を蒸発させて油にし、これをエーテル下で固化させた。該固体を 水に溶かし、ギ酸塩型のダウエックス（Dowex）１×２−２００イオン交換樹脂 に通した。 ギ酸水溶液で溶離し、溶媒を蒸発させて、淡い茶色の泡状物として７−(３,４ ,５−トリフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダゾル−１−イル)ヘプ タン−ホスホン酸(０.０７８g、１５％)を得た。 測定値：Ｃ,６６.５０；Ｈ,６.０８；Ｎ,５.３９％； Ｃ28Ｈ31Ｎ2Ｏ4Ｐ＋３％水の理論値；Ｃ,６６.５０；Ｈ,６.５２；Ｎ,５.５４ ％。 実施例３ ７−(３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾル− １−イル)ヘプタン−ホスホン酸ジエチル １,４,５−トリフェニル−３−(７−ブロモヘプチル)イミダゾル−２−オン（ １.０g）および亜リン酸トリエチル（１.６６g）のキシレン（５ml）中溶液を還 流温度で４０時間加熱した。該溶液を蒸発させて油にし、シリカゲル上でクロマ トグラフィー（酢酸エチル／エタノール）に付した。 得られた油をジエチルエーテル中に取り、濾過し、蒸発させて、透明油として ７−(３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダゾル−１− イル)ヘプタンホスホン酸ジエチル（０.８４g、７５％）を得た。 測定値：Ｃ,７０.１１；Ｈ,７.３７；Ｎ,４.９４％； Ｃ32Ｈ39Ｎ2Ｏ4Ｐの理論値：Ｃ,７０.３１；Ｈ,７.１９；Ｎ,５.１２％。 実施例４ ７−(３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダゾル−１ −イル)メチルホスフィン酸エチル １,４,５−トリフェニル−３−(７−ブロモヘプチル)−イミダゾル−２−オン （２.０g）およびジエチルメチルホスホナイト（２.１７g）のトルエン（１５ml ）中溶液を還流温度で４８時間加熱し、２４時間後、さらにジエチルメチルホス ホナイト（０.５g）を添加した。水（５ml）を添加し、該溶液を蒸発させて油に し、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー（酢酸エチル／エタノール）に付 した。得られた油をジエチルエーテル中に取り、濾過し、蒸発させて、透明油と して７−(３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダゾル− １−イル)メチル−ホスフィン酸エチル（１.３４g、６５％）を得た。 測定値：Ｃ,７０.７０；Ｈ,７.５３；Ｎ,５.３５％； Ｃ31Ｈ37Ｎ2Ｏ3Ｐ＋０.９％Et2O＋２％Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ,７０.５６；Ｈ,７. ３６；Ｎ,５.２６％。 実施例５ ７−(３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダゾル−１ −イル)ヘプタンホスホン酸ジイソプロピル １,４,５−トリフェニル−３−(７−ブロモヘプチル)−イミダゾル−２−オン （１.４７g）および亜リン酸トリイソプロピル（３.１２g）のキシレン（１５ml ）中溶液を還流温度で４８時間加熱した。該溶液を蒸発させて油にし、シリカゲ ル上でクロマトグラフィー（酢酸エチル／エタノール）に付した。得られた油を ジエチルエーテル中に取り、濾過し、蒸発させて、透明油として標記化合物（０ .３３g、１９％）を得た。 測定値；７０.０２；Ｈ,７.５３；Ｎ,５.１９％； Ｃ34Ｈ43Ｎ2Ｏ4Ｐ＋１.５％Ｈ2Ｏの理論値；Ｃ,６９.９９；Ｈ,７.６０；Ｎ, ４.８０％。 実施例６ ７−(３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダゾル−１ −イル)ヘプタンホスホン酸ジメチル １,４,５−トリフェニル−３−(７−ブロモヘプチル)−イミダゾル−２−オン （１.４７g）および亜リン酸トリメチル（１.８９g）のキシレン（１０ml）中溶 液を還流温度で６日間加熱した。該溶液を蒸発させて油にし、シリカゲル上でク ロマトグラフィー（酢酸エチル／エタノール）に付した。得られた油をジエチル エーテル中に取り、濾過し、蒸発させて、透明油として標記化合物（０.３０g、 １９％）を得た。 実施例７ ６−(３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダゾル−１ −イル)ヘキサンホスホン酸ジエチル １,４,５−トリフェニル−３−(６−ブロモヘプチル)−イミダゾル−２−オン （１.４３g）および亜リン酸トリエチル（２.４９g）のキシレン（８ml）中溶液 を還流温度で６５時間加熱した。該溶液を蒸発させて油にし、シリカゲル上でク ロマトグラフィー（酢酸エチル／エタノール）に付した。得られた油をジエチル エーテル中に取り、濾過し、蒸発させて、透明油として標記化合物（１.１５g、 ７２％）を得た。 測定値：Ｃ,６９.６７；Ｈ,７.１３；Ｎ,５.４３％； Ｃ31Ｈ37Ｎ2Ｏ4Ｐの理論値：Ｃ,６９.９１；Ｈ,７.００；Ｎ,５.２６％。 実施例８ ８−(３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダゾル−１ −イル)オクタンホスホン酸ジエチル １,４,５−トリフェニル−３−(８−ブロモヘプチル)−イミダゾル−２−オン （１.５２g）および亜リン酸トリエチル（２.４９g）のキシレン（１０ml）中溶 液を還流温度で６５時間加熱した。該溶液を蒸発させて油にし、シリカゲル上で クロマトグラフィー（酢酸エチル／エタノール）に付した。得られた油をジエチ ルエーテル中に取り、濾過し、蒸発させて、透明油として標記化合物（１.２８g 、７６％）を得た。 測定値：Ｃ,７０.１５；Ｈ,７.４１；Ｎ,５.０６％； Ｃ33Ｈ41Ｎ2Ｏ4Ｐ＋１％Ｈ2Ｏの理論値；Ｃ,６９.９９；Ｈ,７.４１；Ｎ,４. ８５％。 実施例９ １−(７−エトキシカルボニルヘプチル)−２,４,５−トリフェニルイミダゾー ル ２,４,５−トリフェニルイミダゾール(１１g)、８−ブロモオクタン酸エチル( １８.６４g)、無水炭酸カリウム（５１.３g）および乾燥ブタノン（３５０ml） の混合物を還流させながら２６時間加熱した。冷却した反応混合物を濾過して、 無機物を除去し、濾液を真空中で蒸発乾固させた。残留物をヘキサン中で撹拌し 、未反応の２,４,５−トリフェニルイミダゾールを濾過によって回収した(３.１ g)。濾液を冷却し、白色沈殿物を回収した。ヘキサンから再結晶させて、白色固 体として１−(７−エトキシ−カルボニル−ヘプチル)−２,４,５−トリフェニル イミダゾール(８.３７g、４８.４％)を得た。融点６５−７℃。 測定値；Ｃ,７９.９７；Ｈ,７.３２；Ｎ,６.３９％； Ｃ31Ｈ34Ｎ2Ｏ2の理論値：Ｃ,７９.７９；Ｈ,７.３４；Ｎ,６.００％。 実施例１０ １−(７−カルボキシヘプチル)−２,４,５−トリフェニルイミダゾール １−(７−エトキシカルボニルヘプチル)−２,４,５−トリフェニル−イミダゾ ール(１３.６g)、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３００ml）およびエタノール（ ２００ml）の混合物を還流させながら２.５時間加熱した。エタノールを真空中 で除去し、該反応混合物を２Ｎ塩酸水溶液で酸性化した。該水溶液を酢酸エチル （４×２００ml）で抽出し、有機抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾 燥させ、真空中で蒸発乾固させた。エタノールから再結晶させて、白色固体とし て１−(７−カルボキシヘプチル)−２,４,５−トリフェニルイミダゾール(９.７ ７g、７６.４％）を得た。融点１６２℃。 測定値：Ｃ,７９.４３；Ｈ,６.９３；Ｎ,６.３６％； Ｃ29Ｈ30Ｎ2Ｏ2の理論値：Ｃ,７９.４２；Ｈ,６.９０；Ｎ,６.３９％。 実施例１１ １−(７−メトキシカルボニルヘプチル)−２,４,５−トリフェニルイミダゾー ル １−(７−カルボキシヘプチル)−２,４,５−トリフェニル−イミダゾール(０. ５g)、濃硫酸（２mf）およびメタノール（１００ml）の混合物を還流させながら ２４時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル（５０ml）に溶 かし、水(５０ml)、NaHCO3飽和溶液(５０ml)、水（５０ml）で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発乾固させた。シリカゲル上でカラムクロ マトグラフィーに付してジクロロメタン：メタノール勾配液で溶離して、油とし て１−(７−メトキシカルボニルヘプチル)−２,４,５−トリフェニルイミダゾー ル（０.２８g、５４％）を得た。 測定値：Ｃ,７９.７４；Ｈ.７.５５；Ｎ,５.９９％； Ｃ30Ｈ42Ｎ2Ｏ2の理論値：Ｃ,７９.６１；Ｈ,７.１３；Ｎ,６.１９％。 実施例１２ １−(６−エトキシ−カルボニルヘキシル)−２,４,５−トリフェニルイミダゾ ール 窒素下、水素化ナトリウム（０.２３g）(ヘキサンで洗浄した、油中５０％分 散)の乾燥ジメチルホルムアミド（４０ml）中懸濁液に２,４,５−トリフェニル イミダゾール（１.３g）を添加した。該反応を４５℃で１.５時間撹拌し、冷却 し、乾燥ジメチルホルムアミド（１０ml）中の７−ブロモヘプタン酸エチル（１ .１g）を添加した。該反応を５０℃で５時間撹拌し、冷却し、水を注意して添加 した。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル（１００ml）に溶かした。該 有機溶液を塩化ナトリウム飽和溶液（１５０ml）、水（１００ml）で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲル 上でクロマトグラフィーに付してジクロロメタン：エタノール勾配液で溶離して 、油として１−(６−エトキシ−カルボニルヘキシル)−２,４,５−トリフェニル イミダゾール（０.８１g、４１％）を得た。 測定値：Ｃ,７９.７４；Ｈ,７.３２；Ｎ,６.１２％； Ｃ30Ｈ32Ｎ2Ｏ2の理論値：Ｃ,７９.６１；Ｈ,７.１３；Ｎ,６.１９％。 実施例１３ １−(６−カルボキシヘキシル)−２,４,５−トリフェニルイミダゾール 実施例１０と同様の方法で１−(６−エトキシカルボニルヘキシル)−２,４,５ −トリフェニルイミダゾール（０.４g）を水酸化ナトリウムと反応させ、エタノ ールおよびイソプロパノールから再結晶させた後、白色固体として１−(６−カ ルボキシヘキシル)−２,４,５−トリフェニルイミダゾール（０.１９g、５１％ ）を得た。融点１４９〜１５０°； 測定値：Ｃ,７９.３４；Ｈ,６.６５；Ｎ,６.４８％； Ｃ28Ｈ28Ｎ2Ｏ2の理論値：Ｃ,７９.２２；Ｈ,６.６５；Ｎ,６.６０％。 実施例１４ １−[６−(５−テトラゾリルヘキシル)−２,４,５−トリフェニルイミダゾー ル ａ）２,４,５−トリフェニルイミダゾール(５２.２g)、ジブロモヘキサン（１ ７４g）および炭酸カリウム（４８.４g）の乾燥ブタノン（４００ml）中混合物 を還流温度で２０時間加熱した。該混合物を濾過し、濾液を蒸発させて油にした 。過剰のジブロモヘキサンの約半分を蒸留によって除去し、残存する油をシリカ ゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、酢酸エチルから 再結晶させた後、無色固体として１−(６−ブロモヘキシル)−２,４,５−トリフ ェニル−イミダゾール（３５.０g、４３％）を得た。融点１０６−７℃； ｂ）シアン化ナトリウム（３.６８g）のジメチルスルホキシド（５０ml）中混 合物に乾燥ジメチルスルホキシド（７０ml）中の１−(６−ブロモヘキシル)−２ ,４,５−トリフェニルイミダゾール（２７.６g）を１０分間かけて添加し、該反 応を室温で２０時間撹拌した。該反応混合物を水（３００ml）中に注ぎ、ジクロ ロメタン（３×１５０ml）で抽出した。抽出物を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発乾固させた。ジエチルエーテルおよびヘ キサンから再結晶させて、白色固体として１−(６−シアノヘキシル)−２,４,５ −トリフェニルイミダゾール（２４.１９g、９９％）を得た。融点１０４−６℃ 。 ｃ）窒素下、１−(６−シアノヘキシル)−２,４,５−トリフェニルイミダゾー ル(２g)、アジ化トリ−ｎ−ブチルスズ（５g）[クリチェルドルフ,エイチ(Krich eldorf，H)、レパート,イー(Leppert,E)、シンセシス(Synthesis)、（１９７６ ）３２９]および乾燥テトラヒドロフラン（１０ml）の混合物を還流させながら ２０時間加熱した。乾燥テトラヒドロフラン（１０ml）中のアジ化トリ−ｎ−ブ チルスズ（５g）を添加し、該反応を還流させながら２４時間加熱した。次いで 、冷却した該反応混合物を２Ｎ塩酸水溶液（１００ml）中に注ぎ、水（１００ml ）を添加した。水性混合物をジクロロメタン（２×５０ml）で抽出した。有機抽 出物を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液（５０ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシ ウムで乾燥させ、真空中で蒸発乾固させた。シリカゲル上でクロマトグラフィー に付してジクロロメタン：メタノール勾配液で溶離し、エタノール／水から再結 晶させて、白色固体として１−[６−(５−テトラゾリルヘキシル)−２,４,５− トリフェニルイミダゾール（０.２５g、１１.４％）を得た。融点１９６−７℃ ； 測定値：Ｃ,７５.０７；Ｈ,６.４０；Ｎ,１８.６１％； Ｃ28Ｈ28Ｎ6の理論値：Ｃ,７４.９７；Ｈ,６.２９；Ｎ,１８.７４％。 実施例１５ １−(８−カルボキシオクチル)−２,４,５−トリフェニルイミダゾール ａ）窒素下、水素化ナトリウム（１.０g）(ヘキサンで洗浄した、油中５０％ 分散)の乾燥ジメチルホルムアミド（８０ml）中懸濁液に２,４,５−トリフェニ ルイミダゾール（５g）を添加した。該反応を４５℃で１時間撹拌し、冷却し、 次いで、窒素下、１,８−ジブロモオクタン（３０g）の乾燥ジメチルホルムアミ ド（１００ml）中溶液に１時間かけて添加した。該反応を室温で２４時間撹拌し 、水を注意して添加し、溶媒を真空中で除去した。残留物を酢酸エチル（５００ ml）に溶かし、水(２５０ml)、２Ｎ塩酸水溶液(２５０ml)、塩化ナトリウム飽和 溶液（２５０ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発乾 固させた。蒸留させて、１,８−ジブロモオクタンを除去し、シリカゲル上でク ロマトグラフィーに付してジクロロメタンで溶離して、油として１−(８−ブロ モオクチル)−２,４,５−トリフェニルイミダゾール（４.１g、５０％）を得た ； ｂ）ジメチルスルホキシド（３０ml）中の１−(８−ブロモオクチル)−２,４, ５−トリフェニルイミダゾール（４g）をシアン化ナトリウム（０.５g）の乾燥 ジメチルスルホキシド（３０ml）中混合物に滴下した。該反応混合物を５０℃で ２時間撹拌し、冷却し、水（４００ml）中に注いだ。水性物をジエチルエーテル （４×１００ml）で抽出し、抽出物を合わせ、水（１００ml）で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発乾固させた。シリカゲル上でクロマト グラフィーに付してジクロロメタン：メタノール勾配液で溶離し、エーテルから 再結晶させて、白色固体として１−(８−シアノオクチル)−２,４,５−トリフェ ニルイミダゾール（１.１g、３１％）を得た。融点７２−７３°。 測定値：Ｃ,８３.１０；Ｈ,７.２１；Ｎ,９.６９％； Ｃ30Ｈ31Ｎ3の理論値：Ｃ,８２.９０；Ｈ,７.１９；Ｎ,９.５７％。 ｃ）１−(８−シアノオクチル)−２,４,５−トリフェニル−イミダゾール(０. ８g)、濃硫酸（１０ml）および水（１０ml）の混合物を還流させながら４時間撹 拌した。次いで、冷却した該混合物に水（５０ml）を添加し、該混合物を酢酸エ チル（２×２５ml）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（２５ml）で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発乾固させた。エタノール／水か ら再結晶させて、クリーム色の固体として１−(８−カルボキシオクチル)−２, ４,５−トリフェニルイミダゾール(０.２２g、２６％)を得た。融点１４９−１ ５０℃； 測定値；Ｃ,７９.３２；Ｈ,７.１７；Ｎ,５.９５％； Ｃ30Ｈ32Ｎ2の理論値：Ｃ,７９.６１；Ｈ,７.１３；Ｎ,６.１９％。 実施例１６ １−(１０−カルボキシデシル)−２,４,５−トリフェニルイミダゾール （ａ）実施例９と同様の方法で、２,４,５−トリフェニルイミダゾール（２. ５g）および１１−ブロモウンデカン酸エチル（４.９４g）を反応させた。後処 理し、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタン：エタ ノール（３０：１）で溶離して、油として１−(１０−エトキシ−カルボニルデ シル)−２,４,５−トリフェニルイミダゾール（１.９５g、４５％）を得た。 （ｂ）実施例１０と同様の方法で、１−(１０−エトキシカルボニルデシル)− ２,４,５−トリフェニルイミダゾール（１.３g）を２Ｎ水酸化ナトリウムと反応 させ、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタン：メタ ノール勾配液で溶離し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させた後、クリーム色 の固体として１−(１０−カルボキシデシル)−２,４,５−トリフェニルイミダゾ ール（０.２５g、１９.２％）を得た。融点７６−７８°； 測定値：Ｃ,７９.６８％；Ｈ,７.５６％；Ｎ,５.７８％； Ｃ32Ｈ36Ｎ2Ｏ2の理論値：Ｃ,７９.９６％；Ｈ,７.５５；Ｎ,５.８３％。 実施例１７ １−(７−カルボキシヘプチル)−２−メチル−４,５−ジフェニルイミダゾー ル ａ）実施例１２と同様の方法で、２−メチル−４,５−ジフェニルイミダゾー ル（２.５g）[ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J．Org．Chem.)、 １９３７、２、３２８]を水素化ナトリウム（０.６２g）および８−フロモオク タン酸エチル（３.３６g）と反応させた。シリカゲル上でクロマトグラフィーに 付してジクロロメタン：エタノール勾配液で溶離して、油として１−(７−エト キシカルボニル−ヘプチル)−２−メチル−４,５−ジフェニルイミダゾール（３ .１g、７２.１％）を得た。 １−(７−エトキシカルボニルヘプチル)−２−メチル−４,５−ジフェニル− イミダゾール ｂ）実施例１０と同様の方法で、１−(７−エトキシカルボニルヘプチル)−２ −メチル−４,５−ジフェニル−イミダゾール（３.０g）を２Ｎ水酸化ナトリウ ムと反応させ、アセトニトリルから再結晶させた後、白色針状物として１−(７ −カルボキシヘプチル)−２−メチル−４,５−ジフェニルイミダゾール（１.１ ９g、４２.５％）を得た。融点１３５−６°； 測定値：Ｃ,７５.３７；Ｈ,７.３９；Ｎ,７.２７％； Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ2１.９％Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ,７５.１４；Ｈ,７.５７；Ｎ,７.３ ０％。 実施例１８ １−(７−エトキシカルボニルヘプチル)−２−メチル−４,５−ジフェニル− イミダゾール １−(７−カルボキシヘプチル)−２−メチル−４,５−ジフェニル−イミダゾ ール(０.５g)、濃硫酸（０.５ml）および無水アルコール（５０ml）の混合物を 還流させながら３時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル（ ５０ml）に溶かし、水（２５ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 真空中で蒸発乾固させた。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付してジ クロロメタン：エタノール勾配液で溶離して、油として１−(７−エトキシカル ボニルヘプチル)−２−メチル−４,５−ジフェニルイミダゾール（０.２２g、４ １％）を得た。 測定値：Ｃ,７５.７０；Ｈ,７.８８；Ｎ,７.０１％； Ｃ26Ｈ32Ｎ2Ｏ2１.７Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ,７５.９０；Ｈ,８.０３；Ｎ,６.８９ ％。 実施例１９ １−(７−(５−テトラゾリルヘプチル)−２,４,５−トリフェニルイミダゾー ル ａ）２,４,５−トリフェニルイミダゾール(１１.５g)、１.７−ジブロモヘプ タン（５０g）および炭酸カリウム（２７g）の乾燥ブタノン（２５０ml）中混合 物を還流させながら２０時間加熱した。該混合物を濾過し、濾液を蒸発させて油 にした。シリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、 ヘキサンから再結晶させて、無色固体として１−(７−ブロモヘプチル)−２,４, ５−トリフェニルイミダゾール（１１.３g、６１.４％）を得た。融点６９−７ １°。 測定値：Ｃ,７１.１８；Ｈ,６.２２；Ｎ,５.９９；Br,１６.９５％； C28H29BrN2の理論値：Ｃ,７１.０３；Ｈ,６.１７；Ｎ,５.９２；Br,１６.８８ ％。 ｂ）シアン化ナトリウム（０.８７g）のジメチルスルホキシド（２５ml）中混 合物に乾燥ジメチルスルホキシド（１５ml）中の１−(７−ブロモヘプチル)−２ ,４,５−トリフェニルイミダゾール（７g）を２０分間かけて添加した。該反応 を４０℃で１時間撹拌した。次いで、冷却した該反応混合物を水（８００ml）中 に注ぎ、ジエチルエーテル（４×１００ml）で抽出した。抽出物を合わせ、水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発乾固させた。ジクロロ メタン／ヘキサンから再結晶させて、白色固体として１−(７−シアノヘプチル) −２,４,５−トリフェニルイミダゾール（３.７g、６０％）を得た。融点９３− ９４°； 測定値：Ｃ,８２.３５；Ｈ,６.９０；Ｎ,９.９６％； Ｃ29Ｈ29Ｎ3１％CH2Cl2の理論値：Ｃ,８２.４３；Ｈ,６.９１；Ｎ,９.９１％ 。 ｃ）窒素下、１−(７−シアノヘプチル)−２,４,５−トリフェニル−イミダゾ ール(２g)、アジ化トリ−ｎ−ブチルスズ（５g）および乾燥テトラヒドロフラン （３０ml）の混合物を還流させながら８時間加熱した。乾燥テトラヒドロフラン （５ml）中のアジ化トリ−ｎ−ブチルスズ（４.９g）を添加し、該反応を還流さ せながら４８時間加熱した。次いで、冷却した該反応混合物を２Ｎ塩酸（１００ ml）中に注ぎ、水（１００ml）を添加した。水性混合物をジクロロメタン（２× ５０ml）で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液（５０ml） で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発乾固させた。シリカ ゲル上でクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）に付して、泡状物 として１−(７−(５−テトラゾリルヘプチル)−２,４,５−トリフェニルイミダ ゾール（０.２g、９％）を得た。 測定値：Ｃ,７４.０８：Ｈ,６.６３；Ｎ,１７.３０％； Ｃ29Ｈ30Ｎ6・０.５％Ｗ／Ｎ Ｃ2Ｈ5ＯＨの理論値Ｃ,７４.１４；Ｈ,６.８７ ；Ｎ,１７.２６％。 実施例２０ ８−(２,４,５−トリフェニルイミダゾル−１−イル)オクタン酸２−(２−メ トキシエトキシ)エチル ａ）トルエン（２５０mn）に８−ブロモオクタン酸(２２.３g)、２−(２−メ トキシエトキシ)−エタノール（１４.０８g）およびｐ−トルエンスルホン酸（ ０.１g）を添加し、得られた溶液を還流温度で１６時間加熱した。次いで、酢酸 エチル（５００ml）を添加し、該溶液をＫ2ＣＯ3水溶液および水で洗浄し、乾燥 させ、次いで、蒸発させた。得られた油を蒸留して、無色油として８−ブロモオ クタン酸２−(２−メトキシエトキシ)−エチル（２５.５g、７７％）を得た。沸 点１２６−１２８℃／０.０８mmHg。 ｂ）前記臭化アルキル（７.５g）および２,４,５−トリフェニルイミダゾール （４.４４g）を還流２−ブタノン（６０ml）中のＫ2ＣＯ3（３.１g）で１８時間 処理した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をシリカゲル上でクロマトグラフィー に付して、無色油として８−(２,４,５−トリフェニルイミダゾル−１−イル)オ クタン酸２−(２−メトキシエトキシ)−エチル（１.５g、４２％）を得た。 測定値：Ｃ,７５.１３；Ｈ,７.４７；Ｎ,５−１８％； Ｃ34Ｈ40Ｎ2Ｏ4の理論値：Ｃ,７５.５３；Ｈ,７.４６；Ｎ,５.１８％。 実施例２１ ８−(４,５−ジフェニルイミダゾル−１−イル)オクタン酸エチル 実施例５に記載の方法で、４,５−トリフェニルイミダゾール（５.５g）を８ −ブロモオクタン酸エチル（１２.５５g）で処理し、後処理し、クロマトグラフ ィーに付した後、薄い黄色油として８−(４,５−ジフェニルイミダゾル−１−イ ル)オクタン酸エチル（７.８g、８０％）を得た。 測定値：Ｃ,７６.６７；Ｈ,７.８５；Ｎ,７.０７％； Ｃ25Ｈ30Ｎ2Ｏ2の理論値：Ｃ,７６.８９；Ｈ,７.７４；Ｎ,７.１７％。 実施例２２ ８−(４,５−ジフェニル−イミダゾル−１−イル)オクタン酸 実施例１０の記載と同様に、８−(４,５−ジフェニルイミダゾル−１−イル) オクタン酸エチル（３.２５g）を水酸化ナトリウムで処理して、無色針状物とし て８−(４,５−ジフェニルイミダゾル−１−イル)オクタン酸（０.６g、２０％ ）を得た。融点１２９.５−１３０℃。 測定値：Ｃ,７５.７５；Ｈ,７.２０；Ｎ,７.５３％； Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ2０.１HClの理論値：Ｃ,７５.４５；Ｈ,７.１８；Ｎ,７.６５％ 。 実施例２３ ８−(４,５−ジフェニルイミダゾル−１−イル)−オクタン酸２−(２−メトキ シエトキシ)エチル 実施例２０の記載と同様に、４,５−ジフェニルイミダゾール（２.８５g）を ８−ブロモオクタン酸２−(２−メトキシエトキシ)エチル（８.６３g）で処理し て、無色油として８−(４,５−ジフェニルイミダゾル−１−イル)オクタン酸２ −(２−メトキシエトキシ)エチル（１.５g、２５％）を得た。 測定値：Ｃ,７２.２８；Ｈ,７.９１；Ｎ,６.３５％； Ｃ28Ｈ36Ｎ2Ｏ4の理論値：Ｃ,７２.３８；Ｈ,７.８１；Ｎ,６.０３％。 実施例２４ １−(７−カルボキシヘプチル)−２−(４−メトキシフェニル)−４,５−ジフ ェニル−イミダゾール ａ）実施例１２と同様の方法で、２−(４−メトキシフェニル)−４,５−ジフ ェニルイミダゾール（１０g）[ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー (J．Org．Chem.)、１９６４、２９、１９２６−３０]を水素化ナトリウム（１. ７g）および８−ブロモオクタン酸エチル（９.６g）と反応させた。シリカゲル 上でクロマトグラフィーに付してクロロホルムで溶離して、油として１−(７− エトキシカルボニルヘプチル)−２−(４−メトキシフェニル)−４,５−ジフェニ ルイミダゾール（１２.９g、８５％）を得た。 ｂ）実施例１０と同様に１−(７−エトキシカルボニルヘプチル)−２−(４− メトキシフェニル)−４,５−ジフェニル−イミダゾール（５g）を処理した。次 いで、後処理し、エタノールから再結晶させた後、白色固体として１−(７−カ ルボキシヘプチル)−２−(４−メトキシフェニル)−４,５−ジフェニル−イミダ ゾール（３.５１g、７５％）を得た。融点１７３−４°。 測定値：Ｃ,７６.２３；Ｈ,６.８９；Ｎ,５.７１％； Ｃ30Ｈ32Ｎ2Ｏ3＋１％ｗ／ｗＣ2Ｈ5ＯＨの理論値：Ｃ,７６.６４；Ｈ,６.９４ ；Ｎ,５.９２％。 実施例２５ １−(７−エトキシ−カルボニルヘプチル)−２−(４−メトキシフェニル)−４ ,５−ジフェニルイミダゾール 実施例１８と同様の方法で、１−(７−カルボキシヘプチル)−２−(４−メト キシフェニル)−４,５−ジフェニル−イミダゾール（０.４g）をエタノールおよ び濃硫酸と反応させ、後処理し、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付 してジクロロメタン：エタノール勾配液で溶離して、油として１−(７−エトキ シ−カルボニルヘプチル)−２−(４−メトキシフェニル)−４,５−ジフェニルイ ミダゾール（０.２１g、５０％）を得た。 測定値：Ｃ,７７.３９；Ｈ,７.５５；Ｎ,５.９６％； Ｃ32Ｈ36Ｎ2Ｏ3の理論値：Ｃ,７７.３９；Ｈ,７.３１；Ｎ,５.６４％。 実施例２６ １−(７−カルボキシ−ヘプチル)−２−(４−ヒドロキシフェニル)−４,５− ジフェニル−イミダゾール 三臭化ホウ素（２.１７ml）の無水ジクロロメタン（４０ml）中溶液に１−(７ −カルボキシヘプチル)−２−(４−メトキシフェニル)−４,５−ジフェニル−イ ミダゾール（２.５g）を４０分間かけて滴下した。該反応を室温で５時間撹拌し 、冷却し、水（５０ml）を注意して添加した。有機層を取り出し、水性層をジク ロロメタン（３×７５ml）で洗浄した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシ ウムで乾燥させ、真空中で蒸発乾固させた。シリカゲル上でカラムクロマトグラ フィーに付してジクロロメタン：メタノール勾配液で溶離し、エタノール／水お よびアセトニトリルから再結晶させて、白色固体として１−(７−カルボキシ− ヘプチル)−２−(４−ヒドロキシフェニル)−４,５−ジフェニル−イミダゾール （０.４９g、２０％）を得た。融点１７１−１７２°。母液からさらなる物質を 得た（０.７９g、３３％）。融点１６７°。 測定値：Ｃ,７６.８５；Ｈ,６.６５；Ｎ,６.２０％； Ｃ29Ｈ30Ｎ2Ｏ3の理論値：Ｃ,７６.６３；Ｈ,６.６５；Ｎ,６.１６％。実施例２７ １−(７−カルボキシ−ヘプチル)−２−(４−ヒドロキシ−３,５−ジヨードフ ェニル)−４,５−ジフェニル−イミダゾール １−(７−カルボキシヘプチル)−２−(４−ヒドロキシフェニル)−４,５−ジ フェニル−イミダゾール（０.２g）の２５％メチルアミン水溶液（１.５ml）中 混合物にヨウ素（０.２５g）およびヨウ化カリウム（０.４８g）の水（１ml）中 溶液を添加し、氷浴中で冷却した。該反応混合物を室温で２時間撹拌し、メタ亜 硫酸水素ナトリウム水溶液を添加し、０.５時間、撹拌し続けた。反応混合物を 氷酢酸でｐＨ３に酸性化した。得られた橙色の固体を回収し、メタ亜硫酸水素ナ トリウム水溶液で洗浄した。エタノール／水から再結晶させて、オフホワイト色 の固 体として１−(７−カルボキシ−ヘプチル)−２−(４−ヒドロキシ−３,５−ジヨ ードフェニル)−４,５−ジフェニル−イミダゾール（０.１４g、４５％）を得た 。融点１８６°。 測定値：Ｃ,４９.４９；Ｈ,３.９９；Ｎ,４.３６；Ｉ,３５.６４％； Ｃ29Ｈ28Ｉ2Ｎ2Ｏ3の理論値：Ｃ,４９.３１；Ｈ,４.００；Ｎ,３.９７；Ｉ,３ ５,９３％。 実施例２８ ２−ベンジル−１−(７−エトキシカルボニルヘプチル)−４,５−ジフェニル イミダゾール 実施例９におけると同様に、２−ベンジル−４,５−ジフェニルイミダゾール （３.３g）[ウェイス,エム(Weiss，M.)、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミ カル・ソサイエティ（J．Am．Chem．Soc.)、１９５２、７４、５１９３−５]を ８−ブロモオクタン酸エチルと反応させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグ ラフィーに付してジクロロメタン：エタノール勾配液で溶離し、次いで、２００ ℃／０.１torrで蒸留して揮発性不純物を除去して、黄色油を得た。ヘキサンか らの再結晶によって、白色固体として２−ベンジル−１−(７−エトキシカルボ ニルヘプチル)−４,５−ジフェニルイミダゾール（２.６９g、５２.６％）を得 た。融点８２−３°。 測定値：Ｃ,８０.３５；Ｈ,７.５８；Ｎ,６.０８％； Ｃ32Ｈ36Ｎ2Ｏ2の理論値：Ｃ,７９.９６；Ｈ,７.５５；Ｎ,５.８３％。 実施例２９ ２−ベンジル−１−(７−カルボキシヘプチル)−４,５−ジフェニルイミダゾ ール 実施例１０と同様の方法で、２−ベンジル−１−(７−エトキシカルボニルヘ プチル)−４,５−ジフェニル−イミダゾール（１.５g）を処理した。エタノール を真空中で除去し、水性溶液を２Ｎ塩酸水溶液で酸性化し、ジクロロメタン（２ ×７５ml）で抽出した。抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真 空中で蒸発乾固させた。エタノールから再結晶させて、白色固体として２−ベン ジル−１−(７−カルボキシ−ヘプチル)−４,５−ジフェニルイミダゾール（１. １４g、８１％）を得た。融点１４８−９°。 測定値：Ｃ,７９.５６；Ｈ,７.１３；Ｎ,６.０４％； Ｃ30Ｈ32Ｎ2Ｏ2の理論値：Ｃ,７９.６１；Ｈ,７.１３；Ｎ,６.１９％。 実施例３０ １−(７−カルボキシヘプチル)−２−[４−オクチルオキシ−フェニル]−４, ５−ジフェニルイミダゾール ａ）実施例９と同様の方法で、２−(４−ヒドロキシフェニル)−４,５−ジフ ェニルイミダゾール（５g）[ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J ．Org．Chem.)、１９６４、２９、１９２６]を８−ブロモオクタン（６.２g）と 反応させた。後処理し、エタノールおよび水から再結晶させて、白色固体として ２−(４−オクチルオキシフェニル)−４,５−ジフェニルイミダゾール（４.２９ g、６３％）を得た。融点１７８°。 測定値：Ｃ,８２.３１；Ｈ,７.６６；Ｎ,６.７３％； Ｃ29Ｈ32Ｎ2Ｏの理論値：Ｃ,８２.０４；Ｈ,７.６０；Ｎ,６.６０％。 ｂ）実施例９と同様の方法で、２−(４−オクチルオキシフェニル)−４,５− ジフェニルイミダゾール（２.５g）を８−ブロモオクタン酸エチル（２.９６g） と反応させた。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン：酢 酸エチル勾配液で溶離して、油として１−(７−エトキシカルボニルヘプチル)− ２−[４−オクチルオキシフェニル]−４,５−ジフェニルイミダゾール（３.４８ g、９４％）を得た。 ｃ）実施例９と同様の方法で、１−(７−エトキシカルボニルヘプチル)−２− [４−オクチルオキシフェニル]−４,５−ジフェニルイミダゾール（３.２g）を ２Ｎ水酸化ナトリウムと反応させた。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー に付してジクロロメタン：メタノール勾配液で溶離し、次いで、アセトニトリル から再結晶させて、白色固体として１−(７−カルボキシヘプチル)−２−[４− オクチルオキシ−フェニル]−４,５−ジフェニルイミダゾール（１.７g、５８. ６％）を得た。融点１１４−１１５°。 測定値：Ｃ,７８.６１；Ｈ,８.２３；Ｎ,４.９６％； Ｃ37Ｈ46Ｎ2Ｏ3の理論値；Ｃ,７８.４１；Ｈ,８.１８；Ｎ,４.９４％。 実施例３１ １−(７−カルボキシヘプチル)−２−オクチルチオ−４,５−ジフェニル−イ ミダゾール ａ）４,５−ジフェニル−２−イミダゾールチオール(２.５g)、８−ブロモオ クタン(３.８g)、無水炭酸カリウム（１３.７g）および乾燥ブタノン（６０ml） の混合物を還流させながら２時間撹拌した。次いで、冷却した該反応混合物を濾 過して、固体を除去し、濾液を蒸発乾固させた。 残留物をヘキサンと混合し、得られた沈殿物を濾過によって回収した。エタノ ールおよび水から再結晶させて、白色固体として２−オクチルチオ−４,５−ジ フェニルイミダゾール（１.９g、５３％）を得た。融点１３３−４°。 測定値：Ｃ,７６.１５；Ｈ,７.８２；Ｎ,７.７４；Ｓ,９.２３％； Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｓの理論値；Ｃ,７５.７８；Ｈ,７,７４；Ｎ,７.６８；Ｓ,８.８ ０％。 ｂ）実施例９と同様の方法で、２−オクチルチオ−４,５−ジフェニルイミダ ゾール（１.７g）を８−ブロモオクタン酸エチルと反応させ、シリカゲル上での クロマトグラフィーに付してヘキサン：ジクロロメタン勾配液で溶離した後、油 として１−(７−エトキシカルボニル−ヘプチル)−２−オクチルチオ−４,５− ジフェニルイミダゾール（２.１９g、８７.６％）を得た。 ｃ）実施例１０と同様の方法で、１−(７−エトキシカルボニルヘプチル)−２ −オクチルチオ−４,５−ジフェニルイミダゾール(１g)を２Ｎ水酸化ナトリウム と反応させ、シリカゲル上でクロマトグラフィーに付してジクロロメタン：メタ ノール勾配液で溶離した後、油として１−(７−カルボキシヘプチル)−２−オク チルチオ−４,５−ジフェニル−イミダゾール（０.４７g、４９％）を得た。 測定値：Ｃ,７３.５６；Ｈ,８.５９；Ｎ,５.６０；Ｓ,６.４７％。 Ｃ31Ｈ42Ｎ2Ｏ2Ｓの理論値：Ｃ,７３.４７；Ｈ,８.３５；Ｎ,５.５３；Ｓ,６. ３３％。 実施例３２ １−(７−エトキシカルボニル−ヘプチル)−４,５−ビス(４−メトキシフェニ ル)イミダゾール 実施例９と同様の方法で、４,５−ビス(４−メトキシフェニル)イミダゾール （１.８g）[ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J．Med．Chem.)、 １９７４、１７、１１８２−８]および８−ブロモオクタン酸エチルを反応させ た。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタン：エタノ ール勾配液で溶離して、油として１−(７−エトキシカルボニル−ヘプチル)−４ ,５−ビス(４−メトキシフェニル)イミダゾール（２.４２g、８３％）を得た。 測定値Ｃ,７２.３０；Ｈ,７.７２；Ｎ,６.２１％； Ｃ27Ｈ34Ｎ2Ｏ4の理論値；Ｃ,７１.９７；Ｈ,７.６１；Ｎ,６.２２％。 実施例３３ １−(７−カルボキシヘプチル)−４,５−ビス(４−メトキシフェニル)イミダ ゾール 実施例１０と同様の方法で、１−(７−エトキシカルボニルヘプチル)−４,５ −ビス(４−メトキシフェニル)−イミダゾール(０.５８g)を２Ｎ水酸化ナトリウ ムと反応させた。エタノールおよび水から再結晶させて、白色固体として１−( ７−カルボキシヘプチル)−４,５−ビス(４−メトキシフェニル)−イミダゾール （０.２５g、４６％）を得た。融点１４２−１４３°。 測定値：Ｃ,７１.１７；Ｈ,７.２０；Ｈ,６.６７％； Ｃ25Ｈ30Ｎ2Ｏ4の理論値：Ｃ,７１.０７；Ｈ,７.１６；Ｎ,６.６３％。 実施例３４ １−(７−カルボキシヘプチル)−４,５−ビス(４−ヒドロキシフェニル)イミ ダゾール ａ）１−(７−エトキシカルボニルヘプチル)−４,５−ビス(４−メトキシフェ ニル)−イミダゾール（１.２５g）の乾燥ジクロロメタン（３０ml）中溶液に三 臭化ホウ素（１.３ml）を添加した。該反応を室温で４時間撹拌し、冷却し、水 （２０ml）を注意して添加した。得られた紫色の沈殿物を回収し、シリカゲル上 でカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタン：メタノール勾配液で溶離 して、次いで、エタノールおよび水から再結晶させて、白色固体として１−(７ −エトキシカルボニルヘプチル)−４,５−ビス(４−ヒドロキシフェニル)−イミ ダゾール（０.５８g、５０％）を得た。融点１８６−１８７°。 ｂ）実施例１０と同様の方法で、前記エステル（０.５g）を２Ｎ水酸化ナトリ ウムと反応させた。エタノールおよび水から再結晶させて、白色固体として１− (７−カルボキシヘプチル)−４,５−ビス(４−ヒドロキシフェニル)−イミダゾ ール（０.１６g、３４％）を得た。融点２０３−２０４℃。 測定値：Ｃ,６９.７１；Ｈ,６.７０；Ｎ,６.９９％； Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ4の理論値：Ｃ,７０.０３；Ｈ,６.６４；Ｎ,７.１０％。実施例３５ １−(７−カルボキシヘプチル)−４,５−ビス−(２−クロロフェニル)イミダ ゾール ａ）実施例９と同様の方法で、４,５−ビス(２−クロロフェニル)イミダゾー ル（１.２g）[ケミッシェ・ベリクテ(Chem．Ber.)、１９５９、９２、３３８− ３４３]および８−ブロモオクタン酸エチル（２.１g）を反応させた。シリカゲ ル上でカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタン：エタノール勾配液で 溶離して、油として４,５−ビス(２−クロロフェニル)−１−(７−エトキシカル ボニル−ヘプチル)イミダゾール（０.４５g、２３.７％）を得た。 ｂ）実施例１０と同様の方法で、４,５−ビス(２−クロロフェニル)−１−(７ −エトキシカルボニルヘプチル)−イミダゾール（０.４g）を２Ｎ水酸化ナトリ ウムと反応させた。後処理し、シリカゲル上でクロマトグラフィーに付してジク ロロメタン：メタノール勾配液で溶離し、次いで、ジクロロメタンおよびヘキサ ンから再結晶させて、白色固体として１−(７−カルボキシヘプチル)−４,５− ビス−(２−クロロフェニル)イミダゾール（０.２５g、６７％）を得た。融点１ ４５−６°。 測定値：Ｃ,６４.２０；Ｈ,５.６１；Ｎ,６.６４；Cl,１６.６２％； C23H24Cl2N2O2の理論値：Ｃ,６４.０４；Ｈ,５.６１；Ｎ,６.４９；Cl,１６. ４４％。 実施例３６ １−(７−カルボキシヘプチル)−４,５−ビス(２−クロロ−フェニル)−２− フェニルイミダゾール ａ）実施例９と同様の方法で、４,５−ビス(２−クロロフェニル)−２−フェ ニルイミダゾール（１.７g）[ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー( J．Org．Chem.)、１９７１、３６、２２６２]を８−ブロモオクタン酸エチルと 反応させた。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタン ：エタノール勾配液で溶離して、油として４,５−ビス(２−クロロフェニル)− １−(７−エトキシカルボニルヘプチル)−２−フェニルイミダゾール（１.９４g 、７７.６％）を得た。 ｂ）実施例１０と同様の方法で、４,５−ビス(２−クロロフェニル)−１−(７ −エトキシカルボニルヘプチル)−２−フェニルイミダゾール（１.９g）を２Ｎ 水酸化ナトリウムと反応させた。水性反応混合物を蒸発させて、エタノールを除 去し、２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ５に酸性化した。得られた白色固体を回収し、エタ ノールから再結晶させて、白色固体として１−(７−カルボキシヘプチル)−４, ５−ビス(２−クロロフェニル)−２−フェニルイミダゾール（１.３１g、７３％ ）を得た。融点１９８°。 測定値；Ｃ,６８.５３；Ｈ,５.６０；Ｎ,５.３７；Cl,１４.７９％。 C29H28Cl2N2O2０.２％ｗ／ｗＣ2Ｈ5ＯＨの理論値：Ｃ,６８.３１；Ｈ,５.７０ ；Ｎ,５.４０；Cl,１３.６９％。 実施例３７ １−(７−カルボキシヘプチル)−４,５−ビス(４−メトキシ−フェニル)−２ −フェニルイミダゾール ａ）実施例９と同様の方法で、４,５−ビス(４−メトキシフェニル)−２−フ ェニルイミダゾール（７g）[ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J ．Med．Chem.)、１９７４、１７、１１８２−８]および８−ブロモオクタン酸エ チル（９.９g）を反応させた。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付し てヘキサン：酢酸エチル勾配液で溶離して、油として１−(７−エトキシカルボ ニルヘプチル)−４,５−ビス(４−メトキシフェニル)−２−フェニル−イミダゾ ール（１０.３g、１００％）を得た。 ｂ）実施例１０と同様の方法で、１−(７−エトキシカルボニルヘプチル)−４ ,５−ビス(４−メトキシフェニル)−２−フェニルイミダゾール（１０g）を２Ｎ 水酸化ナトリウムと反応させた。水性反応混合物を真空中で蒸発乾固させ、残留 物をエタノール（１５０ml）と混合し、不溶性物質を濾去した。濾液を蒸発乾固 させ、残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタ ン：メタノール勾配液で溶離した。さらに、アンバーライト（Amberlite）樹脂 ＩＲＡ−４００上でメタノール：水〜メタノール：２Ｎ HCl勾配液で溶離して精 製し、エタノールから再結晶させて、白色固体として１−(７−カルボキシヘ プチル)−４,５−ビス(４−メトキシ−フェニル)−２−フェニルイミダゾール（ ２.０１g、２１％）を得た。融点１４９−１５０°。 測定値：Ｃ,７４.５０；Ｈ,６.７５；Ｎ,５.６９％； Ｃ31Ｈ34Ｎ2Ｏ4０.５％ｗ／ｗＣ2Ｈ5ＯＨの理論値：Ｃ,７４.５６；Ｈ,６.９ ０；Ｎ,５.５９％。 実施例３８ １−(７−カルボキシヘプチル)−４,５−ビス(４−ヒドロキシフェニル)−２ −フェニルイミダゾール １−(７−カルボキシヘプチル)−４,５−ビス(４−メトキシフェニル)−２− フェニルイミダゾール（０.７g）の無水ジクロロメタン（２０ml）中懸濁液に三 臭化ホウ素（０.７ml）を添加し、該反応を室温で１時間撹拌した。三臭化ホウ 素（０.３ml）を添加し、該反応を還流させながら２時間、次いで、室温で２０ 時間撹拌した。水を注意して添加して、反応混合物を冷却させ、得られた黄色沈 殿物を回収した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメ タン：メタノール勾配液で溶離し、エタノールおよび水から再結晶させて、クリ ーム色の固体として１−(７−カルボキシヘプチル)−４,５−ビス(４−ヒドロキ シフェニル)−２−フェニルイミダゾール（０.４４g、６７％）を得た。融点１ ３５−７°。 測定値Ｃ,７３.９７；Ｈ,６.３８；Ｎ,５.９８％； Ｃ29Ｈ30Ｎ2Ｏ4の理論値：Ｃ,７４.０２；Ｈ,６.４２；Ｎ,５.９５％。 実施例３９ ８−(４,５−ジ−(４−ブロモフェニル)イミダゾル−１−イル)−オクタン酸 エステル 実施例９の記載に従って、４,５−ジ−(４−ブロモフェニル)イミダゾール（ ２.１３g）を２−ブタノン中の８−ブロモオクタン酸エチル（２g）およびＫ2Ｃ Ｏ3（０.５g）で処理して、薄黄色油として８−(４,５−ジ−(４−ブロモフェニ ル)イミダゾル−１−イル)−オクタン酸エチル（２.２g、５２％）を得た。 測定値：Ｃ,５５.１３；Ｈ,５.１９；Ｎ,５.１８；Br,２８.７６％； C28H28Br2N2O2の理論値：Ｃ,５４.７６；Ｈ,５.１５；Ｎ,５.１１；Br,２９. １５％。 実施例４０ １−(７−カルボキシヘプチル)−２−ヘプチル−４,５−ジフェニルイミダゾ ール ａ）実施例９と同様の方法で、２−ヘプチル−４,５−ジフェニルイミダゾー ル（１g）を８−ブロモオクタン酸エチル（１.６g）と反応時間４８時間で反応 させた。シリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付して 、油として１−(７−エトキシカルボニル−ヘプチル)−２−ヘプチル−４,５− ジフェニルイミダゾール（１.３g、８７％）を得た。 測定値：Ｃ,７８.９８；Ｈ,９.２２；Ｎ,５.７６％； Ｃ32Ｈ44Ｎ2Ｏ2の理論値：Ｃ,７８.６４：Ｈ,９.０８；Ｎ,５.７３％。 ｂ）実施例１０と同様の方法で、１−(７−エトキシカルボニルヘプチル)−２ −ヘプチル−４,５−ジフェニルイミダゾール（１g）を水酸化ナトリウムと反応 させ、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ）に付し、次いで、ヘキサンから再結晶させて、白色固体として１−(７−カル ボキシヘプチル)−２−ヘプチル−４,５−ジフェニルイミダゾール（０.２６g、 ２８％）を得た。融点７５−６°。 測定値：Ｃ,７８.０４；Ｈ,８.８５；Ｎ,６.１０％； Ｃ30Ｈ40Ｎ2Ｏ2の理論値：Ｃ,７８.２２；Ｈ,８.７５；Ｎ,６.０８％。 実施例４１ ６−(２,４,５−トリフェニルイミダゾル−１−イル)ヘキシルチオ−酢酸 ナトリウム（０.１７g）の乾燥メタノール（１０ml）中溶液にメルカプト酢酸 (０.３g)、次いで、１−(６−ブロモヘキシル)−２,４,５−トリフェニルイミダ ゾール（１.３８g）を添加した。該懸濁液を室温で２時間、次いで、還流温度で ４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶かし、希塩酸でｐＨ４に酸性 化させた。沈殿した油をジクロロメタン中に取り、水で洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥させ、蒸発させて油にし、これを、シリカゲル上でクロマトグラフィ ー（ジクロロメタン／メタノール）に付し、エタノールから再結晶させた後、無 色結晶状固体として６−(２,４,５−トリフェニルイミダゾル−１−イル)ヘキシ ルチオ酢酸（０.８６g、６１％）を得た。融点１５８−９℃。 測定値：Ｃ,７４.１４；Ｈ,６.４３；Ｎ,５.７７；Ｓ,６.９１％； Ｃ29Ｈ30Ｎ2Ｏ2Ｓの理論値：Ｃ,７４.０１；Ｈ,６.４３；Ｎ,５.９５；Ｓ,６. ８１％。 実施例４２ ５−(２,４,５−トリフェニルイミダゾル−１−イル)ペンチル−チオ酢酸 ａ）２,４,５−トリフェニルイミダゾール(２０g)、ジブロモペンタン（６２g ）および炭酸カリウム（１８g）の乾燥ブタノン（２００ml）中混合物を還流温 度で２４時間加熱した。該混合物を濾過し、濾液を蒸発させて油にした。これを ヘキサンで洗浄し、次いで、シリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン／酢 酸エチル）に付して、薄黄色の油として１−(５−ブロモペンチル)−２,４,５− トリフェニル−イミダゾール（７.９g、２７％）を得た。 ｂ）前記実施例４２(ａ)と同様の方法で、メルカプト酢酸（０.３g）および１ −(５−ブロモペンチル)−２,４,５−トリフェニルイミダゾール（１.３４g）を 反応させ、イソプロパノールから再結晶させた後、無色の結晶状固体として５− (２,４,５−トリフェニルイミダゾル−１−イル)ペンチル−チオ酢酸（０.５２g 、３８％）を得た。融点１６６−９℃。 測定値：Ｃ,７２.９８；Ｈ,６.０７；Ｎ,５.８７；Ｓ,６.９０％； Ｃ28Ｈ28Ｎ2Ｏ2Ｓ＋１％イソプロパノール＋０.５％水の理論値：Ｃ,７３.１ ５；Ｈ,６.２８；Ｎ,６.０４；Ｓ,６.９２％。 実施例４３ ７−(１,２,４−トリフェニルイミダゾリル)−ヘプタ−５−イン酸 ２,４,５−トリフェニルイミダゾール（１.０７g）のジメチルホルムアミド（ ２０ml）中溶液を油中５０％水素化ナトリウム（０.１７g）および７−ブロモ ヘプタ−５−イン酸メチル（０.９５g）で処理した。該溶液を１８時間撹拌した 後、減圧下、溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し てクロロホルム−ヘキサンで溶離して、透明な油を得、これをメタノール（２０ ml）に溶かし、１０％水酸化カリウム溶液（１０ml）で２時間処理した。減圧下 、メタノールを除去し、水性残存物を酸性化し(ｐＨ３)、濾過した。濾液をクロ ロホルム（３×５０ml）で抽出した。クロロホルム抽出物を硫酸マグネシウムで 乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、固体を得、これをアセトニトリルから再結 晶させて、白色プリズムとして７−(１,２,４−トリフェニル−イミダゾリル)− ヘプタ−５−イン酸を得た。融点１４４−１４５℃。 測定値：Ｃ,７９.９９；Ｈ,５.８１；Ｎ,６.４０％； Ｃ28Ｈ24Ｎ2Ｏ2の理論値：Ｃ,７９.９７；Ｈ,５.７５；Ｎ,６.６６％。 実施例４４ ９−(１,２,４−トリフェニルイミダゾリル)−２,２−ジメチルノナン酸 ２,４,５−トリフェニルイミダゾール(４.１３g)、９−ブロモ−２,２−ジメ チルノナン酸エチル(１０.９５g)、炭酸カリウム（１０g）および２−ブタノン の混合物を還流させながら４８時間撹拌した。該混合物を濾過し、減圧下、溶媒 を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付してクロロホルムで 溶離して、透明な油を得、これをジメチルスルホキシド（３０ml）に溶かし、水 酸化カリウム（３g）で処理した。該混合物を４０℃で２４時間撹拌した後、減 圧下、溶媒を除去した。水（５０ml）を添加し、該溶液のｐＨを４に調節し、水 性物をクロロホルム（３×５０ml）で抽出した。クロロホルム抽出物を硫酸マグ ネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで、溶媒を除去して、固体を得、これをアセ トニトリルから再結晶させて、白色結晶状固体として９−(１,２,４−トリフェ ニルイミダゾリル)−２,２−ジメチルノナン酸を得た。融点１１９−１２０℃； 測定値：Ｃ,７９.８５；Ｈ,７.６４；Ｎ,６.２３％； Ｃ32Ｈ36Ｎ2Ｏ2の理論値：Ｃ,７９.９６；Ｈ,５.５４；Ｎ,５.８２％。 実施例４５ ４−[４−(２,４,５−トリフェニルイミダゾリル)ブチルオキシ]安息香酸 ａ）１,４−ジブロモブタン(５０ml)、４−ヒドロキシ安息香酸メチル(１５. ２g、０.１モル)、炭酸カリウム（４０g）の２−ブタノン（５００ml）中混合物 を２４時間還流させた。該混合物を濾過し、溶媒を除去し、残留物をシリカゲル 上でクロマトグラフィーに付してクロロホルム／石油（petrol）で溶離し、次い で、ペンタンから再結晶させて、４−(４−ブロモブチルオキシ)安息香酸メチル （１９.２６g）を得た。 ｂ）２,４,５−トリフェニルイミダゾール(５.９３g)、４−(４−ブロモブチ ルオキシ)安息香酸メチル(３.８１g)、炭酸カリウム（２５g）および２−ブタノ ン（２５０ml）の混合物を還流させながら３６時間撹拌した。該混合物を濾過し 、減圧下、溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して クロロホルムで溶離し、メタノールから再結晶させて、白色結晶状固体として４ −[４−(２,４,５−トリフェニルイミダゾリル)ブチルオキシ]安息香酸エステル （５.３８g）を得た。融点１４５−１４６℃； 測定値：Ｃ,７９.１６；Ｈ,６.１５；Ｎ,６.０３％； Ｃ33Ｈ30Ｎ2Ｏ3の理論値：Ｃ,７８.８６；Ｈ,６.０１；Ｎ,５.５７％。 ｃ）４−[４−(２,４,５−トリフェニルイミダゾリル]ブチルオキシ)安息香酸 メチル（１.５g）をメタノール（５０ml）に溶かし、１０％水酸化カリウム溶液 （１５ml）で０.５時間処理した。減圧下、メタノールを除去し、水性残留物を 酸性化し(ｐＨ４)、次いで、沈殿物を濾過によって回収し、メタノールから再結 晶させて、白色プリズムとして４−[４−(２,４,５−トリフェニルイミダゾリル )ブチルオキシ]安息香酸（１.３g）を得た。融点２０２−２０３℃； 測定値：Ｃ,７８.７９；Ｈ,５.７５；Ｎ,５.８１％； Ｃ32Ｈ28Ｎ2Ｏ3の理論値：Ｃ,７８.６６；Ｈ,５.７８；Ｎ,５.７３％。 実施例４６ ７−(２,４,５−トリフェニルイミダゾル−１−イル)ヘプタン−スルホン酸の 塩 ２,４,５−トリフェニル−１−(７−ブロモヘプチル)イミダゾール（０.９５g ）を熱エタノール（１０ml）に溶かし、亜硫酸ナトリウム（０.３８g）の熱水（ ５ ml）中溶液を添加した。白色懸濁液を還流温度で２０時間加熱し、次いで、蒸発 乾固させた。該混合物をジクロロメタン中に取り、濾過し、濾液を蒸発させて油 にし、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ）に付した。得られた油をメタノールに溶かし、過剰のエーテルを添加して、油 を得、これをゆっくりと固化させて、白色固体として７−(２,４,５−トリフェ ニルイミダゾル−１−イル)ヘプタン−スルホン酸ナトリウム（０.３２g、３２ ％）を得た。融点３１０℃。 測定値：Ｃ,６５.９８；Ｈ,６.１１；Ｎ,５.７１；Ｓ,６.２２％； C28H29N2NaO3S＋２.５％Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ,６６.０３；Ｈ,６.０２；Ｎ,５. ５０；Ｓ,６.３０％。 実施例４７ ７−(２,４,５−トリフェニルイミダゾル−１−イル)ヘプタンホスホン酸 ２,４,５−トリフェニル−１−(７−ブロモヘプチル)−イダゾール（０.９５g ）および亜リン酸トリエチル（１.６６g）のキシレン（５ml）中混合物を還流温 度で２０時間加熱した。該混合物を蒸発させて油にし、シリカゲル上でクロマト グラフィー（酢酸エチル／エタノール）に付して、淡い茶色の油として７−(２, ４,５−トリフェニルイミダゾル−１−イル)ヘプタン−ホスホン酸ジエチル（０ .３７g、３５％）を得た。 ７−(２,４,５−トリフェニルイミダゾル−１−イル)ヘプタン−ホスホン酸ジ エチル（０.３５g）を乾燥クロロホルムに溶かし、−４０℃に冷却し、窒素雰囲 気下、ヨウ化シリメチルシリル（０.６６g）を２分間かけて添加した。冷却浴を 取り外し、反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、蒸発させて油にし、メタ ノールおよび水の各々から再蒸発させた。該油をメタノール中に取り、過剰の炭 酸水素ナトリウム水溶液で処理し、蒸発乾固させて、次いで、エタノール中に取 り、濾過し、濾液を蒸発させて油にした。これを水中に取り、濾過し、希塩酸を 添加してｐＨ４にした。沈殿した油を水で洗浄し、メタノール中に取り、エーテ ルで沈殿させて、淡い茶色の油として７−(２,４,５−トリフェニルイミダゾル −１−イル)ヘプタン−ホスホン酸（０.１６g、５１％）を得た。 測定値：Ｃ,６８.１２；Ｈ,６.３９；Ｎ,５.０６％； Ｃ28Ｈ31Ｎ2Ｏ3Ｐ＋４％Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ,６８.０３；Ｈ,６.７６；Ｎ,５. ６６％。 実施例４８ ８−(フェナントリミダゾル−１−イル)オクタン酸エチル 実施例９の記載に従って、フェナントリミダゾール（２.１８g）[ジャーナル ・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(J．Am．Chem.Soc.)、１９４３、 ６５、４５２−６]を２−ブタノン（１００ml）中の８−ブロモオクタン酸エチ ル（５.０２g）およびＫ2ＣＯ3（２.７６g）で処理し、後処理し、クロマトグラ フィーに付した後、オフホワイト色の結晶として８−(フェナントリミダゾル− １−イル)オクタン酸エチル（０.８g、２０％）を得た。融点９９〜１０１℃； 測定値；Ｃ,７７.３４；Ｈ,７.１９；Ｎ,７.０４％； Ｃ25Ｈ28Ｎ2Ｏ2の理論値：Ｃ,７７.２９；Ｈ,７.２６；Ｎ,７.２１％。 実施例４９ １−(７−カルボキシヘプチル)−２−(５−ホルミルペンチル)−４,５−ジフ ェニルイミダゾール ａ）４,５−ジフェニル−２−イミダゾールチオール(２.６６g)、２−(５−ヨ ードペンチル)−１,３−ジオキサラン(３g)、無水炭酸カリウム（７.２６g）お よび乾燥２−ブタノン（７０ml）の混合物を還流させながら４時間加熱した。次 いで、冷却した該反応混合物を濾過し、濾液を真空中で蒸発乾固させた。残留物 をヘキサン下で撹拌し、得られた白色沈殿物を濾過によって回収した。エタノー ル／水およびジクロロメタン／ヘキサンから再結晶させて、白色固体として２− (５−[１,３−ジオキサラン−２−イル]ヘプチル−チオ)−４,５−ジフェニルイ ミダゾール（３.１g、７５％）を得た。融点１１６−１１８℃。 ｂ）実施例９と同様の方法で、２−(５−[１,３−ジオキサラン−２−イル]ペ ンチルチオ]−４,５−ジフェニル−イミダゾール（３g）および８−ブロモオク タン酸エチル（３.８２g）を反応させた。蒸留して、揮発性不純物を除去し、シ リカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール）に付し て、無色の油として２−(５−[１,３−ジオキサラン−２−イル]ヘプチルチオ) −１−(７−エトキシカルボニルペンチル)−４,５−ジフェニルイミダゾール（ ３.０２g、７０％）を得た。 測定値：Ｃ,７０.２３；Ｈ,８.０９；Ｎ,５.０４；Ｓ,５.８５％； Ｃ33Ｈ44Ｎ2Ｏ4Ｓの理論値：Ｃ,７０.１８；Ｈ,７,８５；Ｎ,４.９６；Ｓ,５. ６５％。 ｃ）実施例１０と同様の方法で、２−(５−[１,３−ジオキサラン−２−イル] ペンチルチオ)−１−(７−エトキシカルボニルヘプチル)−４,５−ジフェニルイ ミダゾール（７g）を２Ｎ水酸化ナトリウムと反応させた。後処理し、シリカゲ ル上でカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）に付して、無 色の油として１−(７−カルボキシヘプチル)−２−[５−(１,３−ジオキサラン −２−イル]ペンチルチオ)−４,５−ジフェニルイミダゾール（６.４４g、８９ ％）を得た。 ｄ）１−(７−カルボキシヘプチル)−２−(５−[１,３−ジオキサラン−２− イル]ペンチルチオ)−４,５−ジフェニルイミダゾール(２g)、テトラヒドロフラ ン(１００ml)、水（１００ml）および濃塩酸（１０ml）の混合物を９０℃で１時 間撹拌した。該反応混合物を蒸発させて、テトラヒドロフランを除去し、水性物 をジエチルエーテル（３×７５ml）で抽出した。抽出物を合わせ、水（３×７５ ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発乾固させた。 シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）に付 して、無色の油として１−(７−カルボキシヘプチル)−２−(５−ホルミルペン チル)−４,５−ジフェニルイミダゾール（０.９３g、５０％）を得た。 測定値：Ｃ,７０.６２；Ｈ,７.８８；Ｎ,５.３２；Ｓ,６.３４％； Ｃ29Ｈ36Ｎ2ＳＯ3の理論値：Ｃ,７０.７０；Ｈ,７.３７；Ｎ,５.３９；Ｓ,６. ５１％。 実施例５０ ６−(１,４,５−トリフェニルイミダゾル−２−イルオキシ)ヘキサンスルホン 酸ナトリウム １,４,５−トリフェニルイミダゾル−２−オン(６.２５g)、ジブロモヘキサン （２４.４g）および炭酸カリウム（５.５３g）の乾燥ブタノン（３００ml）中混 合物を還流温度で２４時間加熱した。混合物を冷却し、次いで、濾液を蒸発させ て油にし、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル） に付して、白色固体として１,４,５−トリフェニル−２−(６−ブロモヘキシル オキシ)−イミダゾール（２.８g、２９％）を得た。融点８７−９℃。 １,４,５−トリフェニル−２−(６−ブロモヘキシルオキシ)イミダゾール（０ .９５g）を熱エタノール（５ml）に溶かし、亜硫酸ナトリウム（０.２５g）の熱 水（３ml）中溶液を添加した。白色懸濁液を還流させながら２４時間加熱し、次 いで、蒸発乾固させた。残留物を、エタノールから、次いで、メタノール／エタ ノールから再結晶させて、無色固体として６−(１,４,５−トリフェニルイミダ ゾル−２−イルオキシ)ヘキサン−スルホン酸ナトリウム（０.１５g、１５％） を得た。融点２６５℃。 測定値：Ｃ,６４.２２；Ｈ,５.５１；Ｎ,５.３２；Ｓ,６.２４％； C27H27N2NaO4S＋１.２％Ｈ2Ｏ＋０.５％EtOHの理論値：Ｃ,６４.２０；Ｈ,５. ５７；Ｎ,５.５２；Ｓ,６.３２％。実施例５１ ７−(１,４,５−トリフェニルイミダゾル−２−イルオキシ)ヘプタンスルホン 酸ナトリウム 乾燥ブタノン（７５０ml）中、１,４,５−トリフェニルイミダゾル−２−オン (１５.３g)、ジブロモヘプタン（５０.６g）および炭酸カリウム（１３.８g）の 混合物を還流温度で２０時間加熱した。該混合物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発 させて油にし、これをシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ ル）に付して、白色固体として１,４,５−トリフェニル−２−(７−ブロモヘプ チルオキシ)イミダゾール（５.０g、２１％）を得た。融点９７−９℃。 １,４,５−トリフェニル−２−(７−ブロモヘプチルオキシ)−イミダゾール（ ２.０g）のエタノール（１０ml）中溶液を亜硫酸ナトリウム（０.５５g）の水（ ５ml）中溶液と一緒に２０時間還流させた。さらに、水（１ml）中の亜硫酸ナト リウム（０.２g）を添加し、さらに２０時間還流させた。該混合物を蒸発乾固さ せ、沸騰エタノールを添加し、熱濾過した。シリカゲル上で濾液をクロマトグラ フィー（ジクロロメタン／メタノール(５：１)）に付し、次いで、エタノール／ イソプロパノールから結晶化させて、無色の固体として７−(１,４,５−トリフ ェニルイミダゾル−２−イルオキシ)ヘプタンスルホン酸ナトリウム（０.３g、 １５％）を得た。融点２４６−８℃。 測定値：Ｃ,６４.４７；Ｈ,５.８５；Ｎ,５.０９；Ｓ,５.５０％； C28H29N2NaO4S＋２％イソプロパノール＋２％水の理論値；Ｃ,６４.１９；Ｈ, ５.９６；Ｎ,５.２５；Ｓ,６.０１％。 実施例５２ ７−(１,４,５−トリフェニルイミダゾル−２−イルオキシ)ヘプタンメチルホ スフィン酸エチル １,４,５−トリフェニル−２−(７−ブロモヘプチルオキシ)−イミダゾール （１.７５g）およびジエチルメチルホスホナイト（２.４５g）のトルエン（１０ ml）中溶液を還流温度で４８時間加熱した。メタノールおよび水を添加し、該混 合物を蒸発させて油にした。これをシリカゲル上でクロマトグラフィー（酢酸エ チル／エタノール）に付した。得られた油をゆっくりと結晶化させ、エーテル／ 石油エーテルと一緒に粉砕し、濾過し、次いで、エタノール／エーテルから再結 晶させて、白色固体として７−(１,４,５−トリフェニル−イミダゾル−２−イ ルオキシ)ヘプタン−メチルホスフィン酸エチル（１.０６g、５７％）を得た。 融点１０１−２℃。 測定値：Ｃ,７２.０５；Ｈ,７.２６；Ｎ,５.５２％； Ｃ31Ｈ37Ｎ2Ｏ3Ｐの理論値：Ｃ,７２.０７；Ｈ,７.２２；Ｎ,５.４２％。 実施例５３ ７−(１,４,５−トリフェニルイミダゾル−２−イルオキシ)ヘプタンホスホン 酸ジエチル キシレン（５ml）中、１,４,５−トリフェニル−３−(７−ブロモエチル)−イ ミダゾル−２−オン（１.０g）および亜リン酸トリエチル（１.６６g）の混合物 を還流温度で４０時間加熱した。該溶液を蒸発させて油にし、エタノールから再 蒸発させた。油をエーテルおよび水に分配させ、エーテル溶液を分離し、硫酸マ グネシウムで乾燥させ、蒸発させて油にし、これをシリカゲル上でクロマトグラ フィー（酢酸エチル）に付して、油として７−(１,４,５−トリフェニルイミダ ゾル−２−イルオキシ)ヘプタンホスホン酸ジエチルを得、これを放置して白色 固体に固化させた(０.８３g；７５％)。融点７６−７℃。 測定値：Ｃ,７０.４９；Ｈ,７.４０；Ｎ,４.９４％； Ｃ32Ｈ39Ｎ2Ｏ4Ｐの理論値：Ｃ,７０.３１；Ｈ,７.１９；Ｎ,５.１２％。 実施例５４および５５ ７−(３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダゾル−１ −イル)ヘプタノニトリル；および７−(１,４,５−トリフェニルイミダゾル−２ −イルオキシ)ヘプタノニトリル １,４,５−トリフェニルイミダゾル−２−オンをブタノン中の７−ブロモヘプ タノニトリルおよび炭酸カリウムで処理し、クロマトグラフィーに付して後処理 した後、７−(３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダゾ ル−１−イル)ヘプタノニトリル（融点１００−１０１℃、測定値：７９.７；Ｈ ,６.６；Ｎ,９.８％；Ｃ28Ｈ27Ｎ3Ｏの理論値：Ｃ,７９.９；Ｈ,６.４；Ｎ,１０ .０％）および７−(１,４,５−トリフェニルイミダゾル−２−イルオキシ)ヘプ タノニトリル（融点９３−９４℃、測定値：Ｃ,７９.５；Ｈ,６.６；Ｎ,９.７％ ；Ｃ28Ｈ27Ｎ3Ｏの理論値：Ｃ,７９.９；Ｈ,６.４；Ｎ,１０.０％）を得た。 実施例５６および５７ １−(７−メトキシカルボニルヘプチル)−４,５−ジフェニルトリアゾール； および２−(７−メトキシカルボニルヘプチル)−４,５−ジフェニルトリアゾー ル ４,５−ジフェニルトリアゾール（７.５g）[ケミッシェ・ベリクテ(Chem．Ber .)、１９７０、１０３、１９０８−１７]および水酸化ナトリウム（１.３６g） の水（７５ml）中溶液に８−ブロモオクタン酸（８.３２g）および水酸化ナトリ ウム（１.４９g）の水（５０ml）中溶液を添加し、該混合物を８０℃で２１時間 撹拌した。 冷却した反応に２Ｎ塩酸水溶液（５０ml）を注意して添加し、次いで、ジエチ ルエーテル（３×１００ml）で抽出した。エーテル抽出物を合わせ、水（１００ ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発乾固させて、油 として１(２)−(７−カルボキシヘプチル)−４,５−ジフェニルトリアゾール混 合物（１２.２g）を得た。 前記混合物(１２.２g)、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（１.２g）および メタノール（２５０ml）を、４Ａモレキュラーシーブを含有するソックスレー抽 出器を介して還流させながら３.５時間加熱した。メタノールを真空中で除去し 、残留物をジクロロメタン（２５０ml）に溶かし、炭酸水素ナトリウム飽和溶液 （２００ml）、水（２００ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、 真空中で蒸発乾固させた。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付してジ クロロメタンで溶離して、油として１−(７−メトキシカルボニルヘプチル)−４ , ５−ジフェニルトリアゾール（実施例５６）(２.４g、１９.４％)および２−(７ −メトキシカルボニルヘプチル)−４,５−ジフェニルトリアゾール（実施例５７ ）(３.２g、２５.２％)を得た。 実施例５６の測定値：Ｃ,７２.８５；Ｈ,７.２３；Ｎ,１０.９３％； 実施例５７の測定値：Ｃ,７３.０８；Ｈ,７.２０；Ｎ,１１.００％； Ｃ23Ｈ27Ｎ3Ｏ2の理論値：Ｃ,７３.１８；Ｈ,７.２１；Ｎ,１１.１３％。 実施例５８ １−(７−カルボキシヘプチル)−４,５−ジフェニルトリアゾール 還流温度で２.５時間、１−(７−メトキシカルボニルヘプチル)−４,５−ジフ ェニルトリアゾール（１g）を水性エタノール中の２Ｎ水酸化ナトリウムで処理 した。エタノールを真空中で除去し、残留混合物を２Ｎ HCl水溶液で酸性化した 。水性溶液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾 燥させ、真空中で蒸発乾固させた。エタノールおよび水から再結晶させて、白色 固体として１−(７−カルボキシヘプチル)−４,５−ジフェニルトリアゾール（ ０.６１g、６４％）を得た。融点１０３−１０４℃； 測定値：Ｃ,７２.６６；Ｈ,６.９２；Ｎ,１１.４４％； Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ2の理論値：Ｃ,７２.７０；Ｈ,６.９３；Ｎ,１１.５６％。 実施例５９ ２−(７−カルボキシヘプチル)−４,５−ジフェニルトリアゾール 実施例５８と同様の方法で、２−(７−メトキシカルボニルヘプチル)−４,５ −ジフェニルトリアゾール（１g）を２Ｎ水酸化ナトリウムと反応させた。エタ ノールおよび水から再結晶させて、白色固体として２−(７−カルボキシヘプチ ル)−４,５−ジフェニルトリアゾール（０.７６g、７９％）を得た。融点８６− ８８℃。 測定値：Ｃ,７２.７０；Ｈ,６.９４；Ｎ,１１.４７％； Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ2の理論値：Ｃ,７２.７０；Ｈ,６.９３；Ｎ,１１.５６％。 実施例６０ ２−(８−カルボキシオクチル)−４,５−ジフェニルトリアゾール ａ）４,５−ジフェニルトリアゾール(１１g)、１,８−ジブロモオクタン（６ ７.６g）および炭酸カリウム（１０.３１g）の乾燥ブタノン（３００ml）中混合 物を還流温度で２４時間加熱した。該混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、油状 残留物を得た。蒸留させて、１,８−ジブロモオクタンを除去し、シリカゲル上 でカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン：酢酸エチル勾配液で溶離して、 油として２−(８−ブロモオクチル)−４,５−ジフェニル−トリアゾール（１１. １３g、５４％）を得た。 ｂ）１−(８−ブロモオクチル)−４,５−ジフェニル−１,２,３−トリアゾー ル ４,５−ジフェニル−１,２,３−トリアゾールをブタノン中の１,８−ジブロモ オクタンおよび炭酸カリウムで処理し、クロマトグラフィーにより後処理した後 、標記化合物を得た。融点９０−９１℃。 測定値：Ｃ,６４.０；Ｈ,６.５；Ｎ,１０.１；Br,１９.８％； C22H26BrN3の理論値：Ｃ,６４.１；Ｈ,６.４；Ｎ,１０.２；Br,１９.４％。 次いで、ヘキサンから再結晶させて、白色固体として１−(８−ブロモオクチ ル)−４,５−ジフェニルトリアゾール（２.１２g、１０.３％）を得た。融点９ ０−９１℃。 測定値：Ｃ,６４.０１；Ｈ,６.４７；Ｎ,１０.０９；Br,１９.８４％。 C22H26BrN3の理論値：Ｃ,６４.０８；Ｈ,６.３６；Ｎ,１０.１９；Br,１９.３ ８％。 ｃ）シアン化ナトリウム（１g）のジメチルスルホキシド（６０ml）中懸濁 液にジメチルスルホキシド（２２０ml）中の２−(８−ブロモオクチル)−４,５ −ジフェニルトリアゾール（７g）を１５分間かけて添加した。該反応混合物を ２４℃で１時間、次いで、５０℃で２時間撹拌した。冷却した該反応混合物を水 （６００ml）中に注ぎ、ジエチルエーテル（４×２００ml）で抽出した。抽出物 を合わせ、水（１００ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中 で蒸発乾固させた。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン ：酢酸エチル勾配液で溶離して、油として２−(８−シアノオクチル)−４,５− ジフェニル−トリアゾール（５.６g、９２％）を得た。 測定値：Ｃ,７５.１３；Ｈ,７.１６；Ｎ,１５.２４％； Ｃ23Ｈ26Ｎ4０.５Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ,７５.１８；Ｈ,７.４１；Ｎ,１５.２５ 。ｄ）２−(８−シアノオクチル)−４,５−ジフェニルトリアゾール（３.０g） を硫酸（５０ml）および水（５０ml）で処理し、混合物を還流温度で４時間加熱 した。水（２００ml）を添加し、冷却した混合物を酢酸エチル（３×７５ml）で 抽出し、有機抽出物を合わせ、蒸発させて、固体を得た。エタノールおよび水か ら再結晶させて、白色固体として２−(８−カルボキシオクチル)−４,５−ジフ ェニルトリアゾール（２.３７g、７５％）を得た。融点８４−８５℃。 測定値：Ｃ,７２.９２：Ｈ,７.２０；Ｎ,１１.０７％； Ｃ23Ｈ27Ｎ3Ｏ2の理論値：Ｃ,７３.１８；Ｈ,７.２１；Ｎ,１１.１３％。 実施例６１ １−(８−カルボキシオクチル)−４,５−ジフェニルトリアゾール ａ）実施例６０ｂ）と同様の方法で、１−(８−ブロモオクチル)−４,５−ジ フェニルトリアゾール（例えば、実施例６０ａ）(１.８g)をシアン化ナトリウム と反応させた。後処理し、ジクロロメタンおよびヘキサンから再結晶させて、白 色固体として１−(８−シアノオクチル)−４,５−ジフェニルトリアゾール （１.１６g、７４.４％）を得た。融点７７−８℃。 測定値：Ｃ,７７.０３；Ｈ,７.２５；Ｎ,１５.３５％； Ｃ23Ｈ26Ｎ4の理論値：Ｃ,７７.０６；Ｈ,７.３１；Ｎ,１５.６３％。 ｂ）実施例６０ａと同様の方法で、１−(８−シアノオクチル)−４,５−ジフ ェニルトリアゾール（０.９g）を硫酸で処理した。後処理し、エタノールおよび 水から再結晶させて、クリーム色の固体として１−(８−カルボキシオクチル)− ４,５−ジフェニルトリアゾール（０.５８g、６４％）を得た。融点８６−８７ ℃。測定値：Ｃ,７３.１０；Ｈ,７.２３；Ｎ,１０.８２％； Ｃ23Ｈ27Ｎ3Ｏ2の理論値：Ｃ,７３.１８；Ｈ,７.２１；Ｎ,１１.１３％。 実施例６２ ２−(８−エトキシカルボニルオクチル)−４,５−ジフェニルトリアゾール ２−(８−カルボキシオクチル)−４,５−ジフェニルトリアゾール(１g)、無水 アルコール（１００ml）および濃硫酸（１ml）の混合物を還流温度で３時間加熱 した。溶媒を真空中で除去し、残留物をジエチルエーテル（１００ml）に溶かし 、水（５０ml）で洗浄し、乾燥させ、次いで、蒸発させた。残留物をシリカゲル 上でクロマトグラフィーに付してヘキサン：酢酸エチルで溶離して、油として２ −(８−エトキシカルボニルオクチル)−４,５−ジフェニルトリアゾール（０.８ １g、７６％）を得た。 測定値：Ｃ,７３.８４；Ｈ,７.７８；Ｎ,１０.２２％； Ｃ25Ｎ31Ｎ3Ｏ2の理論値：Ｃ,７４.０４；Ｈ,７.７１；Ｎ,１０.３６％。 実施例６３ ２−(６−エトキシカルボニルヘキシル)−４,５−ジフェニルトリアゾール 実施例６０と同様の方法で、４,５−ジフェニルトリアゾール（２.０g）およ び７−ブロモヘプタン酸エチル（１.５g）を反応させた。シリカゲル上でクロマ トグラフィーに付してヘキサン：酢酸エチル勾配液で溶離して、油として２− (６−エトキシカルボニルヘキシル)−４,５−ジフェニルトリアゾール（１.１g 、４６％）を得た。 測定値：Ｃ,７３.１０；Ｈ,７.４５；Ｎ,１１.１１％； Ｃ23Ｈ27Ｎ3Ｏ2の理論値：Ｃ,７３.１８；Ｈ,７.２１；Ｎ,１１.１３％。 実施例６４ ２−(６−カルボキシヘキシル)−４,５−トリフェニルトリアゾール 実施例５８と同様の方法で、２−(６−エトキシカルボニルヘキシル)−４,５ −ジフェニルトリアゾール（０.７g）を水酸化ナトリウムと反応させた。エタノ ールおよび水から再結晶させて、白色針状物として２−(６−カルボキシヘキシ ル)−４,５−トリフェニルトリアゾール（０.４１g、６３％）を得た。融点８８ −８９℃。 測定値：Ｃ,７１.３０；Ｈ,６.５４；Ｎ,１１.７３％； Ｃ21Ｈ23Ｎ3Ｏ3０.２Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ,７１.４４；Ｈ,６.６８；Ｎ,１１.９ ０％。 実施例６５ ２−(７−カルボキシヘプチル)−４,５−ジフェニルオキサゾール ａ）窒素下、ベンゾイン(２６.１５g)、８−ブロモオクタン酸(２５.０g)、４ −ジメチルアミノピリジン(１.３５g)、１,３−ジシクロ−ヘキシルカルボジイ ミド（２５.４g）および乾燥テトラヒドロフラン（３５０ml）の混合物を室温で ２０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で蒸発乾固させた。残留 物をジクロロメタン（３５０ml）に溶かし、５％塩酸水溶液(３×１７５ml)、炭 酸水素ナトリウム飽和溶液(２×２００ml)、塩化ナトリウム飽和溶液（２２０ml ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発乾固させた。シリ カゲル上でカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン：ジクロロメタン勾配液 で溶離して、黄色油を得た。この油をヘキサン中で撹拌して、薄黄色固体として ８−ブロモオクタン酸２−オキソ−１,２−ジフェニル−エチル（２７.１g、５ ２.７％）を得た。融点６０−６１℃。 ｂ）窒素下、８０℃で２時間、前記エステル(２６.８g)、酢酸アンモニウ ム （１９.４g）および氷酢酸（５００ml）の混合物を撹拌した。氷酢酸を真空中で 除去し、水（１０００ml）を添加した。水性物をジクロロメタン（３×２５０ml ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水(２００ml)、塩化ナトリウム飽和溶液 （２００ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発乾固さ せた。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタンで溶離 して、油として１−(７−ブロモヘプチル)−４,５−ジフェニルオキサゾール （１４.０９g、５５％）を得た。 ｃ）シアン化ナトリウム（１.８７g）のジメチルスルホキシド（８０ml）中混 合物にジメチルスルホキシド（８０ml）中の２−(７−ブロモヘプチル)−４,５ −ジフェニルオキサゾール（１３.８g）を４５分間かけて添加した。該反応を５ ０℃で２時間撹拌し、冷却し、水（５００ml）中に注いだ。水性物をジエチルエ ーテル（４×２５０ml）で抽出した。エーテル抽出物を合わせ、水（２５０ml） で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発乾固させた。シリカ ゲル上でカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン：ジクロロメタン勾配液で 溶離して、油として２−(７−シアノヘプチル)−４,５−ジフェニルオキサゾー ル（４.８９ｇ、４１％）を得た。 測定値：Ｃ,８０.２０；Ｈ,７.０２；Ｎ,８.１３％； Ｃ23Ｈ24Ｎ2Ｏの理論値：Ｃ,８０.３１；Ｈ,７.１８；Ｎ,８.１６％。 ｄ）実施例６０ｃと同様の方法で、２−(７−シアノヘプチル)−４,５−ジフ ェニルオキサゾール（２.５g）を硫酸と反応させた。エタノールおよび水から再 結晶させて、クリーム色の固体として２−(７−カルボキシヘプチル)−４,５− ジフェニルオキサゾール（１.１g、４１.７％）を得た。融点８２−８３ ℃。 測定値：Ｃ,７６.０７；Ｈ,６.９９；Ｎ,３.７９％； Ｃ23Ｈ25ＮＯ3の理論値：Ｃ,７６.００；Ｈ,６.９３；Ｎ,３.８５％。 実施例６６および６７ ８−(３,４−ジフェニルピラゾル−１−イル)オンタン酸および８−(４,５− ジフェニルピラゾル−１−イル)オクタン酸 ａ）ホルミルデオキシベンゾイン（１０g）をエタノール（５０ml）に懸濁さ せ、ヒドラジン・水和物（５ml）を添加して、橙色の溶液を得、これを４０℃に 加温した。この溶液を室温で３時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。得られた油をジ クロロメタン中に取り、希塩酸（ｐＨ２）および水で洗浄し、炭酸カリウムで乾 燥させ、蒸発させて橙色の固体を得た。これをエーテル中で沸騰させ、次いで、 冷却し、濾過して、黄色結晶として３,４−ジフェニルピラゾール（５.６４g、 ５７％）を得た。融点１５５−６℃。 ｂ）３,４−ジフェニルピラゾール(２.２g)、８−ブロモオクタン酸エチル（ ５.５g）および炭酸カリウム（３.７g）の乾燥ブタノン（５０ml）中混合物を還 流温度で４４時間加熱した。該混合物を濾過し、濾液を蒸発させて油にし、これ をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付した。得ら れた油を、エタノールおよび２Ｎ水酸化ナトリウム（１：１）の混合物中、還流 温度で１時間加熱した。エタノールを蒸発させ、水性残留物を希塩酸でｐＨ３に 酸性化し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて 固体を得た。これをジクロロメタン／エーテルから再結晶させて、無色の結晶と して８−(３,４−ジフェニルピゾル−１−イル)オクタン酸（０.４８g、１３％ ）を得た。融点１１４−５℃。 測定値：Ｃ,７６.０２；Ｈ,７.２５；Ｎ,７.６３％； Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ2の理論値：Ｃ,７６.２１；Ｈ,７.２３；Ｎ,７.７３％。 ｃ）前記からの母液を蒸発させて油にし、これをシリカゲル上でクロマトグ ラフィー（ジクロロメタン／メタノール）に付して、固体を得、これをエーテル ／石油エーテルから再結晶させて、無色の結晶として８−(４,５−ジフェニルピ ラゾル−１−イル)オクタン酸（０.１５g、５％）を得た。融点９４−５℃。 測定値：Ｃ,７６.５３；Ｈ,７.２６；Ｎ,７.８２％； Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ2の理論値：Ｃ,７６.２１；Ｈ,７.２３；Ｎ,７.７３％。 実施例６８ ２−(９−ヒドロキシノニル)−４,５−ジフェニル−１,２,３−トリアゾール ４,５−ジフェニル−１,２,３−トリアゾールをブタノン中の９−ブロモノナ ン−１−オールおよび炭酸カリウムで処理し、クロマトグラフィーに付した後、 淡い茶色の油として標記化合物を得た。 測定値：Ｃ,７６.０；Ｈ,８.２；Ｎ,１１.２％； Ｃ23Ｈ29Ｎ3Ｏの理論値：Ｃ,７６.０；Ｈ,８.０；Ｎ,１１.６％。 実施例６９ ３−(３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダゾル−１ −イル)プロピオン酸エチル １,４,５−トリフェニルイミダゾル−２−オンをブタノン中の３−ブロモプロ ピオン酸エチルおよび炭酸カリウムで処理し、後処理した後、標記化合物を得た 。融点１１１−１１２℃。 測定値：Ｃ,７６.０；Ｈ,５.９；Ｎ,６.７％； Ｃ26Ｈ24Ｎ2Ｏ3の理論値：Ｃ,７５.７；Ｈ,５.９；Ｎ,６.８％。 実施例７０および７１ ５−(３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダゾル−１ −イル)吉草酸エチルおよび５−(１,４,５−トリフェニルイミダゾル−２−イル オキシ)吉草酸エチル １,４,５−トリフェニルイミダゾル−２−オンをブタノン中の５−ブロモ吉草 酸エチルおよび炭酸カリウムで処理し、クロマトグラフィーにより後処理し た後、５−(３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダゾル −１−イル)吉草酸エチル（融点７８−８０℃、測定値：Ｃ,７６.７；Ｈ,６６； Ｎ,６.４％；Ｃ28Ｈ28Ｎ2Ｏ3の理論値：Ｃ,７６.３；Ｈ,６.４；Ｎ,６.４％）お よび５−(１,４,５−トリフェニルイミダゾル−２−イルオキシ)吉草酸エチル（ 融点９５−９６℃、測定値：Ｃ,７６.５；Ｈ,６.５；Ｎ,６.３％；Ｃ28Ｈ28Ｎ2 Ｏ3の理論値；Ｃ,７６.３；Ｈ,６.４；Ｎ,６.４％）を得た。 実施例７２ ６−(３−メチル−４,５−ジフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダ ゾル−１−イル)−５−ヘキサン酸エチル １−メチル−４,５−ジフェニルイミダゾル−２−オンをブタノン中の６−ブ ロモヘキサン酸エチルおよび炭酸カリウムで処理し、後処理した後、標記化合物 を得た。融点９３−９４℃。 測定値：Ｃ,７３.７；Ｈ,７.１；Ｎ,６.９％； Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ3の理論値：Ｃ,７３.４；Ｈ,７.２；Ｎ,７.１％。 実施例７３ ８−(４,５−ジフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダゾル−１−イ ル)オクタン酸エチル ４,５−ジフェニルイミダゾル−２−オンをブタノン中の８−ブロモオクタン 酸エチルおよび炭酸カリウムで処理し、後処理した後、標記化合物を得た。融点 ７８−７９℃。 測定値；７３.７；Ｈ,７.４；Ｎ,６.７％； Ｃ25Ｈ30Ｎ2Ｏ3の理論値：Ｃ,７３.９；Ｈ,７.４；Ｎ,６.９％。 実施例７４ ９−(３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダゾル−１ −イル)ノナン酸 １,４,５−トリフェニルイミダゾル−２−オンをブタノン中の９−ブロモノナ ン酸エチルおよび炭酸カリウムで、次いで、エタノールおよび水中の水酸化ナト リウムで処理し、後処理した後、標記化合物を得た。融点１２３−１２４ ℃。 測定値；Ｃ,７６.９；Ｈ,６.９；Ｎ,５.７％； Ｃ30Ｈ32Ｎ2Ｏ3の理論値：Ｃ,７６.９；Ｈ,６.９；Ｎ,６.０％。 実施例７５ ７−(３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダゾル−１ −イル)−５−ヘプチン酸メチル １,４,５−トリフェニルイミダゾル−２−オンをブタノン中の７−ブロモ−５ −ヘプチン酸メチルおよび炭酸カリウムで処理し、後処理した後、標記化合物を 得た。融点１３３−１３４℃。 測定値；Ｃ,７６.９；Ｈ,５.８；Ｎ,６.０％； Ｃ29Ｈ26Ｎ2Ｏ3の理論値：Ｃ,７７.３；Ｈ,５.８；Ｎ,６.２％。実施例７６ ８−(４−フェニルイミダゾル−１−イル)オクタン酸エチル ４−フェニルイミダゾールをブタノン中の８−ブロモオクタン酸エチルおよび 炭酸カリウムで処理し、後処理した後、標記化合物を得た。融点５６−５７℃。 測定値：Ｃ,７２.８；Ｈ,８.４；Ｎ.９.０％； Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏ2の理論値：Ｃ,７２.６；Ｈ,８.３；Ｎ,８.９％。 実施例７７ ８−(４,５−ジフェニルイミダゾル−２−イルチオ)オクタン酸 ４,５−ジフェニル−２−イミダゾールチオールをブタノン中の８−ブロモオ クタン酸エチルおよび炭酸カリウムで、次いで、エタノールおよび水中の水酸化 ナトリウムで処理し、後処理した後、標記化合物を得た。融点１５４−１５６℃ 。測定値：Ｃ,７０.０；Ｈ,６.４；Ｎ,７.２；Ｓ,７.９％； Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ2Ｓの理論値：Ｃ,７０.０；Ｈ,６.６；Ｎ,７.１；Ｓ,８.１％。 実施例７８および７９ １１−(２,３−ジフェニルマレイミド)ウンデカン酸および８−(２,３−ジフ ェニルマレイミド)ウンデカン酸 還流温度で、２,３−ジフェニルマレイン酸無水物をトルエン中の１１−アミ ノウンデカン酸およびトリエチルアミンで処理し、後処理した後、標記化合物を 得た。融点１２４−１２５℃。 測定値：Ｃ,７４.５；Ｈ,７.１；Ｎ,３.２％； Ｃ27Ｈ31ＮＯ4の理論値：Ｃ,７４.８；Ｈ,７.２；Ｎ,３.２％。 ８−アミノウンデカン酸を用いて同様の方法で標記化合物を得た。融点１０７ −１０８℃。 測定値：Ｃ,７３.７；Ｈ,６.６；Ｎ,３.５； Ｃ24Ｈ25ＮＯ4の理論値：Ｃ,７３.６；Ｈ,６.５；Ｎ,３.６％。 実施例８０ ８−(１,４,５−トリフェニルイミダゾル−２−イルオキシ)オクタン酸 １,４,５−トリフェニル−２−クロロイミダゾールをジメチルホルムアミド中 の８−ヒドロキシオクタン酸および水素化ナトリウムで処理して、標記化合物を 得た。融点１５８−１５９℃。 測定値：Ｃ,７５.３；Ｈ,６.６；Ｎ,６.０％； Ｃ29Ｈ30Ｎ2Ｏ3・０.４３Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ,７５.３；Ｈ,６.７；Ｎ,６.０％ 。 実施例８１ ６−(３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダゾル−１ −イル)ヘキサン酸エチル １,４,５−トリフェニルイミダゾール(６.２４g)、６−ブロモヘキサン酸エチ ル(１３.３８g)、炭酸カリウム（１３.２g）および２−ブタノンの混合物を還流 させながら６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリ カゲル上でクロマトグラフィーに付してエタノール−ヘキサンで溶離して、標記 化合物（５.６１g）を得た。融点１０４−１０６℃。 測定値：Ｃ,７６.３５：Ｈ,６.５８；Ｎ,６.０７％； Ｃ29Ｈ30Ｎ2Ｏ2Ｏ3の理論値：Ｃ,７６.６３；Ｈ,６.６５；Ｎ,６.１６％。 実施例８２ ８−(１,４,５−トリフェニルイミダゾル−２−イルオキシ)オクタンアミド ８−(１,４,５−トリフェニルイミダゾル−２−イルオキシ)オクタン酸を塩化 チオニルで、次いで、アンモニアで処理して、標記化合物を得た。融点１５２. ５−１５３.５℃。 測定値：Ｃ,７６.６；Ｈ,７.０；Ｎ,９.１％； Ｃ29Ｈ31Ｎ3Ｏ2の理論値：Ｃ,７６.８；Ｈ,６.９；Ｎ,９.３％。 実施例８３ １１−(３,４,５−トリフェニル−２−オキソ−１,２−ジヒドロイミダゾル− １−イル)ウンデカン酸 １,４,５−トリフェニルイミダゾールをブタノン中の９−ブロモウンデカン酸 エチルおよび炭酸カリウムで、次いで、エタノールおよび水中の水酸化ナトリウ ムで処理し、後処理した後、標記化合物を得た。融点８３−８４℃。 測定値：Ｃ,７７.５；Ｈ,７.３；Ｎ,５.４％； Ｃ32Ｈ36Ｎ2Ｏ3の理論値：Ｃ,７７.４；Ｈ,７.３；Ｎ,５.６％。 本明細書に記載された残りの化合物は、前記実施例１〜８３と同様の方法で製 造することができるか、または、当業者にとって容易に確かめることができる。 第１図の記号 ＡＡ−CoA SynTase；アラキドン酸CoAシンセターゼ ＡＡ−CoA Tase；アラキドン酸CoAトランスフェラーゼ CoA-ＩＴ；CoA-依存性トランスアシラーゼ ＰＬＡ２；ホスホリパーゼＡ２ アセチル−CoA Tase；アセチルCoA：リソＰＡＦトランスフェラーゼ ＡＡ；アラキドン酸 ＣＯ；シクロオキシゲナーゼ ５−ＬＯ；５−リポキシゲナーゼ ＰＧ；プロスタグランジン ＴＸ；トロンボキサン ＬＴ；ロイコトリエン 前記説明は、好ましい具体例を含む本発明を充分に説明する。本明細書に特に 記載された具体例の変形および改良は、以下の請求の範囲の範囲内である。さら に詳細に説明せずに、当業者は、前記説明を使用して、本発明を充分に利用する ことができると思われる。したがって、本明細書の実施例は、単なる説明として 解釈され、如何なる場合も本発明の範囲を限定するものではない。排他的な性質 または特権を請求する本発明の具体例を以下に定義する。
【手続補正書】 【提出日】平成１２年２月１日（２０００．２．１） 【補正内容】 補正した請求の範囲 １．脂質炎症媒介物質、アラキドン酸、その代謝産物および／または血小板活 性化因子（ＰＡＦ）によって媒介される疾患または障害の治療を必要とするヒト 以外の哺乳動物における炎症物質の処理 法であって、補酵素Ａ−非依存性トラン スアシラーゼ（CoA-ＩＴ）の産生、活性化または作用を遮断することで脂質媒介 物質の産生を 阻害する化合物を有効量、その治療を必要とする哺乳動物に投与す ることを特徴とする方法。 ２．疾患または障害が、アレルギー性鼻炎、喘息、心筋梗塞、発作、循環性シ ョック、低血圧、虚血、再潅流損傷、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍 性結腸炎、喘息、成人呼吸窮迫症候群、アナフィラキシー、ショック、エンドト キシンショック、光線性角化症、乾癬、接触性皮膚炎、胸やけ、または脂質炎症 媒介物質により媒介されるいずれか他の疾患、障害もしくは症候群である請求項 １記載の方法。 ３．化合物が式（Ｉ） ［式中、 Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキル、置換されていてもよいフェニルまたは所望により 置換されていてもよいヘテロアリール； ｎは４ないし１２の数； Ｘは５−テトラゾリル、ＳＯ3Ｈ、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ2)2、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2またはＰ( Ｏ)(Ｒ2)(ＯＲ2)； Ｒ2は水素またはＣ1-4アルキル； Ｒ3は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン置換のＣ1-4アルキル、ハ ロゲン、ヒドロキシまたはＣ1-4アルコキシ； ｍは１ないし３の数； ｑは１ないし３の数を意味する］ で示される化合物、式（II） ［式中、 Ｒは水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ＳＣ1-8アルキル、置換されて いてもよいフェニル、フェニルＣ1-4アルキル、ここにフェニル基は置換されて いてもよく、Ｃ1-6アルキルＣＨＯまたはＣ1-6アルキルＣＨ(ＯＲ1)(ＯＲ2)、こ こに各基Ｒ1およびＲ2はＣ1-4アルキル、または一緒になってエタン１，２−ジ イルまたはプロパン１,３−ジイル基を形成する； ｎは２〜６の整数； ｍは０〜６の整数； ｐは１〜３の整数； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素またはＣ1-4アルキル； ＡＢは結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−、Ｓ−フェニルまたはＯ−フェニル； ＸはＣＯ2ＨまたはＣＯ2Ｈに加水分解され得る基、５−テトラゾリル、ＳＯ3 Ｈ、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ)2、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2またはＰ(Ｏ)(Ｒ)(ＯＲ)、ここに、Ｒは水素 またはＣ1-4アルキル； Ｒ7は水素、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ま たはＣ1-4アルコキシを意味する］ で示される化合物；ただし； ａ）Ｘが５−テトラゾリル、Ｒ7が水素、Ｒがフェニル、またＡＢが結合であ る場合、ｎ＋ｍは６より大きく； ｂ）ＸがＣＯ2Ｈ、ＡＢが結合である場合、ｎ＋ｍは７であり、(Ｒ7)pは同じ であって水素である場合、Ｒは水素以外の基である； ｃ）ＸがＣＯ2Ｈ、ＡＢが結合である場合、ｎ＋ｍは７であり、(Ｒ7)pは同じ であって水素である場合、Ｒはアルキルまたは水素以外の基である； ｄ）ＸがＣＯ2Ｈ、ＡＢが結合である場合、ｎ＋ｍは７であり、(Ｒ7)pは同じ であって４−ヒドロキシである場合、Ｒはフェニル以外の基である； ｅ）ＸがＣＯ2Ｈ、ＡＢが結合である場合、ｎ＋ｍは７であり、(Ｒ7)pは同じ であって４−メトキシまたは４−ヒドロキシである場合、Ｒは水素以外の基であ る； ｆ）ＸがＣＯ2Ｈ、ＡＢが結合である場合、ｎ＋ｍは７であり、(Ｒ7)pは同じ であって２−クロロである場合、Ｒは水素以外の基である； ｇ）(Ｒ7)pが同じであって水素であり、Ｒがフェニル、ｎが４、ｍが０、およ びＡＢがＯ−フェニルである場合、ＸはＣＯ2−Ｃ1-6アルキル以外の基である； ｈ）Ｒが水素、(Ｒ7)pが同じであり水素、ＡＢが結合、ｎ＋ｍが７である場合 、ＸはＣＨ3Ｏ−(ＣＨ2)2−Ｏ−(ＣＨ2)2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−以外の基である； ｉ）ＸがＣＯ2−Ｃ1-6アルキル、ＡＢが結合、ｎ＋ｍが７であり、(Ｒ7)pが同 じであって水素である場合、Ｒはフェニルまたは４−メトキシフェニル以外の基 である； ｊ）ＸがＣＯ2−Ｃ1-6アルキル、ＡＢが結合、ｎ＋ｍが７であり、(Ｒ7)pが同 じであって４−ブロモまたは４−メトキシである場合、Ｒは水素以外の基である ； ｋ）ＸがＣＯ2−Ｃ1-6アルキル、ＡＢが結合、ｎ＋ｍが７であり、(Ｒ7)pが同 じであって水素である場合、Ｒは２−(４−メトキシベンジル)以外の基である； ｌ）(Ｒ7)pが同じであって水素であり、Ｒがフェニル、ＡＢが結合、ｎ＋ｍが １０である場合、ＸはＣＯ2−Ｃ1-6アルキル以外の基である； ｍ）(Ｒ7)pが同じであって水素であり、Ｒがフェニル、ｎが４、ｍが０、ＡＢ がＯ−フェニルである場合、ＸはＣＯ2−Ｃ1-6アルキル以外の基である； ｎ）ＡＢが−Ｓ−、ｎが５または６である場合、ｍは１で、ＸはＣＯ2Ｈであ る］ で示される化合物、式（III） ［式中、 Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されて いてもよいヘテロアリール； ｎは４〜１２の整数； Ｙは酸素または硫黄； Ｘは５−テトラゾリル、ＳＯ3Ｈ、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ2)2、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2、またはＰ (Ｏ)(Ｒ2)(ＯＲ2)； Ｒ2は水素またはＣ1-4アルキル； Ｒ3は、独立して、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換のＣ1-4アルキル、ハロゲン、ヒ ドロキシまたはＣ1-4アルコキシ； ｍは１〜３の整数； ｑは１〜３の整数を意味する］ で示される化合物、式（IV）：［式中、 Ｘは窒素またはＣＲ1； Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されて いてもよいたヘテロアリール； Ｙは窒素、Ｎ(ＣＨ2)nＡまたはＣ(ＣＨ2)nＡ； Ｚは窒素、酸素またはＮ(ＣＨ2)nＡ’、点線は十分不飽和であるヘテロ環式環 を形成するような所望による二重結合の存在を示す； ｎは４〜１２の整数； Ａ’はＣＯ2ＨまたはＣＯ2Ｈに加水分解され得る基、５−テトラゾリル、ＳＯ3 Ｈ、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ)2、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2またはＰ(Ｏ)(Ｒ)(ＯＲ)であって、ここに Ｒは水素またはＣ1-4アルキル； ＡはＣＯ2ＨまたはＣＯ2Ｈに加水分解され得る基、ＯＨ、臭素、シアノ、５− テトラゾリル、ＳＯ3Ｈ、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ)2、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2またはＰ(Ｏ)(Ｒ)(ＯＲ )であって、ここにＲは水素またはＣ1-4アルキル； Ｒ2は、独立して、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ヒド ロキシまたはＣ1-4アルコキシ； ｍは１〜３のの整数を意味する； ただし、 ａ）Ｘ、ＹおよびＺは同時に全てが窒素であることはない； ｂ）ＸがＣＲ1である場合、ＹおよびＺの双方が窒素であることはない； ｃ）ＹがＮ(ＣＨ2)nＡである場合、Ｚは窒素であり；そして ｄ）Ｚが酸素である場合、ＹはＣ(ＣＨ2)nＡであり； ｅ）ＹがＮ(ＣＨ2)nＡ、ＸおよびＺが窒素、(Ｒ2)mは同一であり水素、ｎが６ 、７または８である場合、Ｘは−ＣＯ2−Ｃ1-6アルキル以外の基である； ｆ）Ｚが酸素、ＹがＣ(ＣＨ2)nＡ、ｎが８、(Ｒ2)mが同一で水素である場合、 Ｘはシアノ以外の基である； ｇ）ＺがＮ(ＣＨ2)nＡ’、Ｘが窒素、Ｙが窒素、(Ｒ2)mが同一で水素、ｎが７ である場合、ＸはＣＯ2Ｈ以外の基である； ｈ）ＹがＮ(ＣＨ2)nＡ、ＸおよびＺが窒素、(Ｒ2)mが同一で水素、ｎが８であ る場合、Ｘはシアノ以外の基である］ で示される化合物、式（Ｖ）： ［式中、 Ｒ!は水素、Ｃ1-4アルキル、または置換されていてもよいフェニル； ｎは２または４ないし１２； Ｘはシアノ、ＣＯ2ＨまたはＣＯ2Ｈに加水分解されうる基； Ｒ3は、独立して、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ヒド ロキシまたはＣ1-4アルコキシ； ｑは、１ないし３の整数を意味する］ で示される化合物、式（VI）： ［式中、 Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキル、または置換されていてもよいフェニル； ｎは４ないし１２； Ｙは酸素または硫黄； ＸはＣＯ2ＨまたはＣＯ2Ｈに加水分解されうる基； Ｒ3は、独立して、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ヒド ロキシまたはＣ1-4アルコキシ； ｑは１ないし３の整数を意味する］ で示される化合物 からなる群より選択される請求項１記載の方法。 ４．脂質炎症媒介物質、アラキドン酸、その代謝産物および／または血小板活 性化因子（ＰＡＦ）によって媒介される疾患または障害の炎症物質の処理に用い る医薬組成物であって、補酵素Ａ−非依存性トランスアシラーゼ（CoA-ＩＴ）の 産生、活性化または作用を遮断することで脂質媒介物質の産生を阻害する化合物 および医薬上許容される希釈体または担体を有してなる組成物。 ５．疾患または障害が、アレルギー性鼻炎、喘息、心筋梗塞、発作、循環性シ ョック、低血圧、虚血、再潅流損傷、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍 性結腸炎、喘息、成人呼吸窮迫症候群、アナフィラキシー、ショック、エンドト キシンショック、光線性角化症、乾癬、接触性皮膚炎、胸やけ、または脂質炎症 媒介物質により媒介されるいずれか他の疾患、障害もしくは症候群である請求項 ４記載の方法。 ６．化合物が式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキル、置換されていてもよいフェニルまたは所望により 置換されていてもよいヘテロアリール； ｎは４ないし１２の数； Ｘは５−テトラゾリル、ＳＯ3Ｈ、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ2)2、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2またはＰ( Ｏ)(Ｒ2)(ＯＲ2)； Ｒ2は水素またはＣ1-4アルキル； Ｒ3は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン置換のＣ1-4アルキル、ハ ロゲン、ヒドロキシまたはＣ1-4アルコキシ； ｍは１ないし３の数； ｑは１ないし３の数を意味する］ で示される化合物、式（II）： ［式中、 Ｒは水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ＳＣ1-8アルキル、置換されて いてもよいフェニル、フェニルＣ1-4アルキル、ここにフェニル基は置換されて いてもよく、Ｃ1-6アルキルＣＨＯまたはＣ1-6アルキルＣＨ(ＯＲ1)(ＯＲ2)、こ こに各基Ｒ1およびＲ2はＣ1-4アルキル、または一緒になってエタン１,２−ジイ ルまたはプロパン１,３−ジイル基を形成する； ｎは２〜６の整数； ｍは０〜６の整数； ｐは１〜３の整数； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素またはＣ1-4アルキル； ＡＢは結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−、Ｓ−フェニルまたはＯ−フェニル； ＸはＣＯ2ＨまたはＣＯ2Ｈに加水分解され得る基、５−テトラゾリル、ＳＯ3 Ｈ、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ)2、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2またはＰ(Ｏ)(Ｒ)(ＯＲ)、ここに、Ｒは水素 またはＣ1-4アルキル； Ｒ7は水素、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ま たはＣ1-4アルコキシを意味する］ で示される化合物；ただし； ａ）Ｘが５−テトラゾリル、Ｒ7が水素、Ｒがフェニル、またＡＢが結合であ る場合、ｎ＋ｍは６より大きく； ｂ）ＸがＣＯ2Ｈ、ＡＢが結合である場合、ｎ＋ｍは７であり、(Ｒ7)pは同じ であって水素である場合、Ｒは水素以外の基である； ｃ）ＸがＣＯ2Ｈ、ＡＢが結合である場合、ｎ＋ｍは７であり、(Ｒ7)pは同じ であって水素である場合、Ｒはアルキルまたは水素以外の基である； ｄ）ＸがＣＯ2Ｈ、ＡＢが結合である場合、ｎ＋ｍは７であり、(Ｒ7)pは同じ であって４−ヒドロキシである場合、Ｒはフェニル以外の基である； ｅ）ＸがＣＯ2Ｈ、ＡＢが結合である場合、ｎ＋ｍは７であり、(Ｒ7)pは同じ であって４−メトキシまたは４−ヒドロキシである場合、Ｒは水素以外の基であ る； ｆ）ＸがＣＯ2Ｈ、ＡＢが結合である場合、ｎ＋ｍは７であり、(Ｒ7)pは同じ であって２−クロロである場合、Ｒは水素以外の基である； ｇ）(Ｒ7)pが同じであって水素であり、Ｒがフェニル、ｎが４、ｍが０、およ びＡＢがＯ−フェニルである場合、ＸはＣＯ2−Ｃ1-6アルキル以外の基である； ｈ）Ｒが水素、(Ｒ7)pが同じであり水素、ＡＢが結合、ｎ＋ｍが７である場合 、ＸはＣＨ3Ｏ−(ＣＨ2)2−Ｏ−(ＣＨ2)2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−以外の基である； ｉ）ＸがＣＯ2−Ｃ1-6アルキル、ＡＢが結合、ｎ＋ｍが７であり、(Ｒ7)pが同 じであって水素である場合、Ｒはフェニルまたは４−メトキシフェニル以外の基 である； ｊ）ＸがＣＯ2−Ｃ1-6アルキル、ＡＢが結合、ｎ＋ｍが７であり、(Ｒ7)pが同 じであって４−ブロモまたは４−メトキシである場合、Ｒは水素以外の基である ； ｋ）ＸがＣＯ2−Ｃ1-6アルキル、ＡＢが結合、ｎ＋ｍが７であり、(Ｒ7)pが同 じであって水素である場合、Ｒは２−(４−メトキシベンジル)以外の基である； ｌ）(Ｒ7)pが同じであって水素であり、Ｒがフェニル、ＡＢが結合、ｎ＋ｍが １０である場合、ＸはＣＯ2−Ｃ1-6アルキル以外の基である； ｍ）(Ｒ7)pが同じであって水素であり、Ｒがフェニル、ｎが４、ｍが０、ＡＢ がＯ−フェニルである場合、ＸはＣＯ2−Ｃ1-6アルキル以外の基である； ｎ）ＡＢが−Ｓ−、ｎが５または６である場合、ｍは１で、ＸはＣＯ2Ｈであ る］ で示される化合物、式（III）： ［式中、 Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されて いてもよいヘテロアリール； ｎは４〜１２の整数； Ｙは酸素または硫黄； Ｘは５−テトラゾリル、ＳＯ3Ｈ、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ2)2、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2、またはＰ (Ｏ)(Ｒ2)(ＯＲ2)； Ｒ2は水素またはＣ1-4アルキル； Ｒ3は、独立して、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換のＣ1-4アルキル、ハロゲン、ヒ ドロキシまたはＣ1-4アルコキシ； ｍは１〜３の整数； ｑは１〜３の整数を意味する］ で示される化合物、式（IV）： ［式中、 Ｘは窒素またはＣＲ1； Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されて いてもよいたヘテロアリール； Ｙは窒素、Ｎ(ＣＨ2)nＡまたはＣ(ＣＨ2)nＡ； Ｚは窒素、酸素またはＮ(ＣＨ2)nＡ’、点線は十分不飽和であるヘテロ環式環 を形成するような所望による二重結合の存在を示す； ｎは４〜１２の整数； Ａ’はＣＯ2ＨまたはＣＯ2Ｈに加水分解され得る基、５−テトラゾリル、ＳＯ3 Ｈ、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ)2、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2またはＰ(Ｏ)(Ｒ)(ＯＲ)であって、ここに Ｒは水素またはＣ1-4アルキル； ＡはＣＯ2ＨまたはＣＯ2Ｈに加水分解され得る基、ＯＨ、臭素、シアノ、５− テトラゾリル、ＳＯ3Ｈ、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ)2、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2またはＰ(Ｏ)(Ｒ)(ＯＲ )であって、ここにＲは水素またはＣ1-4アルキル； Ｒ2は、独立して、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ヒド ロキシまたはＣ1-4アルコキシ； ｍは１〜３のの整数を意味する； ただし、 ａ）Ｘ、ＹおよびＺは同時に全てが窒素であることはない； ｂ）ＸがＣＲ1である場合、ＹおよびＺの双方が窒素であることはない； ｃ）ＹがＮ(ＣＨ2)nＡである場合、Ｚは窒素であり；そして ｄ）Ｚが酸素である場合、ＹはＣ(ＣＨ2)nＡであり； ｅ）ＹがＮ(ＣＨ2)nＡ、ＸおよびＺが窒素、(Ｒ2)mは同一であり水素、ｎが６ 、７または８である場合、Ｘは−ＣＯ2−Ｃ1-6アルキル以外の基である； ｆ）Ｚが酸素、ＹがＣ(ＣＨ2)nＡ、ｎが８、(Ｒ2)mが同一で水素である場合、 Ｘはシアノ以外の基である； ｇ）ＺがＮ(ＣＨ2)nＡ’、Ｘが窒素、Ｙが窒素、(Ｒ2)mが同一で水素、ｎが７ である場合、ＸはＣＯ2Ｈ以外の基である； ｈ）ＹがＮ(ＣＨ2)nＡ、ＸおよびＺが窒素、(Ｒ2)mが同一で水素、ｎが８であ る場合、Ｘはシアノ以外の基である］ で示される化合物、式（Ｖ）： ［式中、 Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキル、または置換されていてもよいフェニル； ｎは２または４ないし１２； Ｘはシアノ、ＣＯ2ＨまたはＣＯ2Ｈに加水分解されうる基； Ｒ3は、独立して、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ヒド ロキシまたはＣ1-4アルコキシ； ｑは、１ないし３の整数を意味する］ で示される化合物、式（VI）：［式中、 Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキル、または置換されていてもよいフェニル； ｎは４ないし１２； Ｙは酸素または硫黄； ＸはＣＯ2ＨまたはＣＯ2Ｈに加水分解されうる基； Ｒ3は、独立して、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ヒド ロキシまたはＣ1-4アルコキシ； ｑは１ないし３の整数を意味する］ で示される化合物 からなる群より選択される請求項４記載の方法。 ７． １）試験用に炎症細胞を調製し； ２）その調製した細胞調製物を、試験すべき化合物で処理し； ３）CoA-ＩＴ活性、形成されたＰＡＦの量および／または放出されたアラキ ドン酸の量を測定し；および ４）CoA-ＩＴ阻害活性を示し、炎症の脂質媒介物質の形成を阻害する化合物 を選択することを特徴とする、脂質媒介物質形成に対する活性について化合物を スクリーンする方法。 ８． １）化合物をCoA-ＩＴについて試験するための膜を調製し； ２）その化合物のCoA-ＩＴ活性を測定し； ３）試験するための炎症細胞を調製し； ４）その調製した細胞調製物を試験化合物で処理し； ５）形成されたＰＡＦの量および／または放出されたアラキドン酸の量を測 定し；および ６）化合物のCoA-ＩＴ活性を阻害する能力と、該化合物の炎症の脂質媒介物 質の形成を阻害する能力とを相関させて新規な抗炎症性化合物を選択することを 特徴とする、脂質媒介物質形成に対する活性について化合物をスクリーンする方 法。 ９．脂質炎症媒介物質、アラキドン酸、その代謝産物および／または血小板活 性化因子（ＰＡＦ）によって媒介される疾患または障害を治療するための医薬の 製造における、補酵素Ａ−非依存性トランスアシラーゼ（CoA-ＩＴ）の産生、活 性化または作用を遮断することで脂質媒介物質の産生を阻害する化合物の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/675 Ａ６１Ｋ 31/675 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 9/00 9/00 9/10 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｆ 9/6506 Ｃ０７Ｆ 9/6506 (31)優先権主張番号 ０７／８３３，８７８ (32)優先日 平成４年２月11日(1992．2．11) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０７／８３３，８７９ (32)優先日 平成４年２月11日(1992．2．11) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０７／８３３，８８０ (32)優先日 平成４年２月11日(1992．2．11) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０７／８３４，０４８ (32)優先日 平成４年２月11日(1992．2．11) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ９２０２８２７．３ (32)優先日 平成４年２月11日(1992．2．11) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＪＰ，ＫＲ，Ｕ Ｓ (71)出願人 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシテ ィ アメリカ合衆国メリーランド州21205、バ ルティモア、ルトランド・アベニュー720 番 (72)発明者 ウィンクラー，ジェームズ・デイビッド アメリカ合衆国ペンシルベニア州19034、 フォート・ワシントン、ハートランフト・ アベニュー701番 (72)発明者 チルトン，フロイド・ハロルド，ザ・サー ド アメリカ合衆国ノース・カロライナ州 27041、パイロット・マウンテン、ニーダ ム・ストリート106番 (72)発明者 ヒッキイ，デイルドレ・メアリー・バーナ デット イギリス国ハートフォードシャー・エイエ ル６・９エイアール、ウエリン、ザ・フリ ス（番地の表示なし）スミスクライン・ビ ーチャム

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．脂質炎症媒介物質、アラキドン酸、その代謝産物および／または血小板活 性化因子（ＰＡＦ）によって媒介される疾患または障害の治療法であって、補酵 素Ａ−非依存性トランスアシラーゼ（CoA-ＩＴ）の産生、活性化または作用を阻 害する化合物を有効量、その治療を必要とする哺乳動物に投与することを特徴と する該疾患または障害の治療法。 ２．疾患または障害が、アレルギー性鼻炎、喘息、心筋梗塞、発作、循環性シ ョック、低血圧、虚血、再潅流損傷、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍 性結腸炎、喘息、成人呼吸窮迫症候群、アナフィラキシー、ショック、エンドト キシンショック、光線性角化症、乾癬、接触性皮膚炎、胸やけ、または脂質炎症 媒介物質により媒介されるいずれか他の疾患、障害もしくは症候群である請求項 １記載の方法。 ３．脂質炎症媒介物質、アラキドン酸、その代謝産物および／または血小板活 性化因子（ＰＡＦ）によって媒介される疾患または障害の治療法であって、式： ［式中、 Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキル、所望により置換されていてもよいフェニルまたは 所望により置換されていてもよいヘテロアリール； ｎは４ないし１２の数； Ｘは５−テトラゾリル、ＳＯ3Ｈ、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ2)2、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2またはＰ( Ｏ)(Ｒ2)(ＯＲ2)； Ｒ2は水素またはＣ1-4アルキル； Ｒ3は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン置換のＣ1-4アルキル、ハ ロゲン、ヒドロキシまたはＣ1-4アルコキシ； ｍは１ないし３の数； ｑは１ないし３の数を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、補酵素Ａ非依存性トランス アシラーゼ（CoA-ＩＴ）を阻害する有効量、その治療を必要とする哺乳動物に投 与することを特徴とする該疾患または障害の治療法。 ４．化合物が、 ７−（３,４,５−トリフェニルイミダゾール−２−オキソ-２,３-ジヒドロイミ ダゾール−１−イル）ヘプタンホスホン酸ジエチル； ７−（３,４,５−トリフェニル−２−オキソ-２,３-ジヒドロイミダゾール−１ −イル）メチルホスフィン酸エチル；または ７−（３,４,５−トリフェニル−２−オキソ-２,３-ジヒドロイミダゾール−１ −イル）ヘプタンホスホネートである請求項３記載の方法。 ５． ７−（３,４,５−トリフェニル−２−オキソ-２,３-ジヒドロイミダゾール− １−イル）ヘプタンホスホン酸ジイソプロピル； ７−（３,４,５−トリフェニル−２−オキソ-２,３-ジヒドロイミダゾール−１ −イル）ヘプタンホスホン酸ジメチル； ６−（３,４,５−トリフェニル−２−オキソ-２,３-ジヒドロイミダゾール−１ −イル）ヘキサンホスホン酸ジエチル；または ８−（３,４,５−トリフェニル−２−オキソ-２,３-ジヒドロイミダゾール−１ −イル）オクタンホスホン酸ジエチル；またはその医薬上許容される塩から選 択される化合物。 ６．請求項５に記載の化合物と、医薬上許容される希釈体または担体とからな ることを特徴とする医薬組成物。 ７．疾患または障害が、アレルギー性鼻炎、喘息、心筋梗塞、発作、循環性シ ョック、低血圧、虚血、再潅流損傷、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、漬瘍 性 結腸炎、喘息、成人呼吸窮迫症候群、アナフィラキシー、ショック、エンドトキ シンショック、光線性角化症、乾癬、接触性皮膚炎、胸やけ、または脂質炎症媒 介物質により媒介されるいずれか他の疾患、障害もしくは症候群である請求項３ または４記載の方法。 ８．脂質炎症媒介物質、アラキドン酸、その代謝産物および／または血小板活 性化因子（ＰＡＦ）によって媒介される疾患または障害の治療法であって、式： ［式中、 Ｒは水素、Ｃ1-8イルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ＳＣ1-8アルキル、所望により 置換されたフェニル、フェニルＣ1-4アルキル、ここにフェニル基は所望により 置換され、Ｃ1-6アルキルＣＨＯまたはＣ1-6アルキルＣＨ(ＯＲ1)(ＯＲ2)、ここ に各基Ｒ1およびＲ2はＣ1-4アルキル、または一緒になってエタン１,２−ジイル またはプロパン１,３−ジイル基を形成する； ｎは２〜６の整数； ｍは０〜６の整数； ｐは１〜３の整数； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ6は、独立して、水素またはＣ1-4アルキル； ＡＢは結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−、Ｓ−フェニルまたはＯ−フェニル； ＸはＣＯ2ＨまたはＣＯ2Ｈに加水分解され得る基、５−テトラゾリル、ＳＯ3 Ｈ、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ)2、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2またはＰ(Ｏ)(Ｒ)(ＯＲ)、ここに、Ｒは水素 またはＣ1-4アルキル； Ｒ7は水素、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ま たはＣ1-4アルコキシを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩； ただし； ａ）Ｘが５−テトラゾリル、Ｒ7が水素、Ｒがフェニル、またＡＢが結合であ る場合、ｎ＋ｍは６より大きい数字に等しい； ｂ）ＸがＣＯ2Ｈ、ＡＢが結合である場合、ｎ＋ｍは７に等しく、(Ｒ7)ｐは同 じであって水素である場合、Ｒは水素以外の基である； ｃ）ＸがＣＯ2Ｈ、ＡＢが結合である場合、ｎ＋ｍは７に等しく、(Ｒ7)ｐは同 じであって水素である場合、Ｒはアルキルまたは水素以外の基である； ｄ）ＸがＣＯ2Ｈ、ＡＢが結合である場合、ｎ＋ｍは７に等しく、(Ｒ7)ｐは同 じであって４−ヒドロキシである場合、Ｒはフェニル以外の基である； ｅ）ＸがＣＯ2Ｈ、ＡＢが結合である場合、ｎ＋ｍは７に等しく、(Ｒ7)ｐは同 じであって４−メトキシまたは４−ヒドロキシである場合、Ｒは水素以外の基で ある； ｆ）ＸがＣＯ2Ｈ、ＡＢが結合である場合、ｎ＋ｍは７に等しく、(Ｒ7)ｐは同 じであって２−クロロである場合、Ｒは水素以外の基である； ｇ）(Ｒ7)ｐが同じであって水素であり、Ｒがフェニル、ｎが４、ｍが０、お よびＡＢがＯ−フェニルである場合、ＸはＣＯ2−Ｃ1-6アルキル以外の基である ； ｈ）Ｒが水素、(Ｒ7)ｐが同じであり水素、ＡＢが結合、ｎ＋ｍが７に等しい 場合、ＸはＣＨ3Ｏ−(ＣＨ2)2−Ｏ−(ＣＨ2)2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−以外の基である； ｉ）ＸがＣＯ2−Ｃ1-6アルキル、ＡＢが結合、ｎ＋ｍが７に等しく、(Ｒ7)pが 等しく水素である場合、Ｒはフェニルまたは４−メトキシフェニル以外の基であ る； ｊ）ＸがＣＯ2−Ｃ1-6アルキル、ＡＢが結合、ｎ＋ｍは７に等しく、(Ｒ7)ｐ は同じであって４−ブロモまたは４−メトキシである場合、Ｒは水素以外の基で ある； ｋ）ＸがＣＯ2−Ｃ1-6アルキル、ＡＢが結合、ｎ＋ｍは７に等しく、(Ｒ7)ｐ は同じであって水素である場合、Ｒは２−(４−メトキシベンジル)以外の基であ る； １）(Ｒ7)ｐが等しく水素であって、Ｒがフェニル、ＡＢが結合、ｎ＋ｍが１ ０である場合、ＸはＣＯ2−Ｃ1-6アルキル以外の基である； ｍ）(Ｒ7)ｐが等しく水素であって、Ｒがフェニル、ｎが４、ｍが０、ＡＢが Ｏ−フェニルである場合、ＸはＣＯ2−Ｃ1-6アルキル以外の基である； ｎ）ＡＢが−Ｓ−、ｎが５または６である場合、ｍは１で、ＸはＣＯ2Ｈであ る］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、補酵素Ａ非依存性トランス アシラーゼ（CoA-ＩＴ）を阻害する有効量、その治療を必要とする哺乳動物に投 与することを特徴とする該疾患または障害の治療法。 ９．化合物が、 １−(７−カルボキシヘプチル)−２−ヘプチル−４,５−ジフェニルイミダゾー ル； １−(７−(５−テトラゾリルヘプチル)−２,４,５−トリフェニルイミダゾール ； １−(１０−カルボキシデシル)−２,４,５−トリフェニルイミダゾール； ４−〔４−(２,４,５−トリフェニルイミダゾリル)ブチロキシ]安息香酸； ９−(１,２,４−トリ−フェニルイミダゾリル)−２,２−ジメチルノナン酸； １−(８−カルボキシオクチル)−２,４,５−トリフェニルイミダゾール； １−(７−カルボキシヘプチル)−２−(４−ヒドロキシ−３,５−ジヨードフェニ ル)−４,５−ジフェニルイミダゾール； ８−(４,５−ジフェニルイミダゾール−１−イル)オクタン酸エチル； １−(７−エトキシカルボニルヘプチル)−２−メチル−４,５−ジフェニルイミ ダゾール；または １−(７−カルボキシヘプチル)−２−(４−ヒドロキシフェニル)−４,５−ジフ ェニルイミダゾールである請求項８記載の方法。 10．疾患または障害が、アレルギー性鼻炎、喘息、心筋梗塞、発作、循環性シ ョック、低血圧、虚血、再潅流損傷、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍 性結腸炎、喘息、成人呼吸窮迫症候群、アナフィラキシー、ショック、エンドト キシンショック、光線性角化症、乾癬、接触性皮膚炎、胸やけ、または脂質炎症 媒 介物質により媒介されるいずれか他の疾患、障害もしくは症候群である請求項８ または９記載の方法。 11．脂質炎症媒介物質、アラキドン酸、その代謝産物および／または血小板活 性化因子（ＰＡＦ）によって媒介される疾患または障害の治療法であって、式： ［式中、 Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキル、所望により置換されたフェニルまたは所望により置 換されたヘテロアリール； ｎは４〜１２の整数； Ｙは酸素または硫黄； Ｘは５−テトラゾリル、ＳＯ3Ｈ、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ2)2、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2、またはＰ( Ｏ)(Ｒ2)(ＯＲ2)； Ｒ2は水素またはＣ1-4アルキル； Ｒ3は、独立して、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換のＣ1-4アルキル、ハロゲン、ヒド ロキシまたはＣ1-4アルコキシ； ｍは１〜３の整数； ｑは１〜３の整数を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、補酵素Ａ非依存性トランス アシラーゼ（CoA-ＩＴ）を阻害する有効量、その治療を必要とする哺乳動物に投 与することを特徴とする該疾患または障害の治療法。 12．化合物が、 ７−（１,４,５−トリフェニル−イミダゾール−２−イル−オキシ）ヘプタンメ チルホスフィン酸エチル；または ７−（１,４,５−トリフェニル−イミダゾール−２−イル-オキシ）ヘプタンホ スホン酸ジエチルである請求項１１記載の方法。 13．疾患または障害が、アレルギー性鼻炎、喘息、心筋梗塞、発作、循環性シ ョック、低血圧、虚血、再潅流損傷、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍 性結腸炎、喘息、成人呼吸窮迫症候群、アナフィラキシー、ショック、エンドト キシンショック、光線性角化症、乾癬、接触性皮膚炎、胸やけ、または脂質炎症 媒介物質により媒介されるいずれか他の疾患、障害もしくは症候群である請求項 １１または１２記載の方法。 14．脂質炎症媒介物質、アラキドン酸、その代謝産物および／または血小板活 性化因子（ＰＡＦ）によって媒介される疾患または障害の治療法であって、式： ［式中、 Ｘは窒素またはＣＲ1； Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキル、所望により置換されたフェニルまたは所望により 置換されたヘテロアリール； Ｙは窒素、Ｎ(ＣＨ2)nＡまたはＣ(ＣＨ2)nＡ； Ｚは窒素、酸素またはＮ(ＣＨ2)nＡ'、点線は十分不飽和であるヘテロ環式環 を形成するような所望による二重結合の存在を示す； ｎは４〜１２の整数； Ａ'はＣＯ2ＨまたはＣＯ2Ｈに加水分解され得る基、５−テトラゾリル、ＳＯ3 Ｈ、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ)2、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2またはＰ(Ｏ)(Ｒ)(ＯＲ)であって、ここにＲ は水素またはＣ1-4アルキル； ＡはＣＯ2ＨまたはＣＯ2Ｈに加水分解され得る基、ＯＨ、臭素、シアノ、５− テトラゾリル、ＳＯ3Ｈ、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ)2、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2またはＰ(Ｏ)(Ｒ)(ＯＲ )であって、ここにＲは水素またはＣ1-4アルキル； Ｒ2は、独立して、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ヒド ロキシまたはＣ1-4アルコキシ； ｍは１〜３のの整数を意味する； ただし、 ａ）Ｘ、ＹおよびＺは同時に全てが窒素であることはない； ｂ）ＸがＣＲ1である場合、ＹおよびＺの双方が窒素であることはない； ｃ）ＹがＮ(ＣＨ2)nＡである場合、Ｚは窒素であり；そして ｄ）Ｚが酸素である場合、ＹはＣ(ＣＨ2)nＡであり； ｅ）ＹがＮ(ＣＨ2)nＡ、ＸおよびＺが窒素、(Ｒ2)mは同一であり水素、ｎが６ 、７または８である場合、Ｘは−ＣＯ2−Ｃ1-6アルキル以外の基である； ｆ）Ｚが酸素、ＹがＣ(ＣＨ2)nＡ、ｎが８、(Ｒ2)mが同一で水素である場合、 Ｘはシアノ以外の基である； ｇ）ＺがＮ(ＣＨ2)nＡ'、Ｘが窒素、Ｙが窒素、(Ｒ2)mが同一で水素、ｎが７ である場合、ＸはＣＯ2Ｈ以外の基である； ｈ）ＹがＮ(ＣＨ2)nＡ、ＸおよびＺが窒素、(Ｒ2)mが同一で水素、ｎが８であ る場合、Ｘはシアノ以外の基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、補酵素Ａ非依存性トランス アシラーゼ（CoA-ＩＴ）を阻害する有効量、その治療を必要とする哺乳動物に投 与することを特徴とする該疾患または障害の治療法。 15．化合物が、 １-(８-ブロモオクチル)-４,５-ジフェニルトリアゾール； ２-(８-シアノオクチル)-４,５-ジフェニル-トリアゾール； ８-(３,４-ジフェニルピラゾール-１-イル)オクタン酸； ２-(９-ヒドロキシノニル)-４,５-ジフェニル-１,２,３-トリアゾール； ２-(７-メトキシカルボニルヘプチル)-４,５-ジフェニルトリアゾール； ８-(３,４-ジフェニルピラゾール-１-イル)オクタン酸； ８-(４,５-ジフェニルピラゾール-１-イル)オクタン酸； ２-(６-カルボキシヘキシル)-４,５-トリフェニルトリアゾール；または ２-(７-カルボキシヘプチル)-４,５-ジフェニルオキサゾールである請求項 １４記載の方法。 16．疾患または障害が、アレルギー性鼻炎、喘息、心筋梗塞、発作、循環性シ ョック、低血圧、虚血、再潅流損傷、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍 性結腸炎、喘息、成人呼吸窮迫症候群、アナフィラキシー、ショック、エンドト キシンショック、光線性角化症、乾癬、接触性皮膚炎、胸やけ、または脂質炎症 媒介物質により媒介されるいずれか他の疾患、障害もしくは症候群である請求項 １４または１５記載の方法。 17．脂質炎症媒介物質、アラキドン酸、その代謝産物および／または血小板活 性化因子（ＰＡＦ）によって媒介される疾患または障害の治療法であって、式： ［式中、 Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキル、または所望により置換されていてもよいフェニル； ｎは２または４ないし１２； Ｘはシアノ、ＣＯ2ＨまたはＣＯ2Ｈに加水分解されうる基； Ｒ3は、独立して、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロ キシまたはＣ1-4アルコキシ； ｑは、１ないし３の整数を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、補酵素Ａ非依存性トランス アシラーゼ（CoA-ＩＴ）を阻害する有効量、その治療を必要とする哺乳動物に投 与することを特徴とする該疾患または障害の治療法。 18．化合物が： エチル３-(３,４,５-トリフェニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロイミダゾール- １-イル)プロピオネート； エチル６-(３,４,５-トリフェニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロイミダゾール- １-イル)ヘキサノエート； エチル５-(３,４,５-トリフェニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロイミダゾール- １-イル)バレレート； ９−[１-(３,４,５-トリフェニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロイミダゾリル)] ノナン酸； ７-(３,４,５-トリフェニル-２-オキソ-１,２-ジヒドロイミダゾール-１-イル )ヘプタニトリル； エチル ６-(３-メチル-４,５-ジフェニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロイミダゾ ール-１-イル)ヘキサノエート； １１-(３,４,５-トリフェニル-２-オキソ-１,２-ジヒドロイミダゾール-１-イ ル)ウンデカン酸；または エチル-８-(４,５-ジフェニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロイミダゾール-１-イ ル)オクタノエートである請求項１７記載の方法。 19．疾患または障害が、アレルギー性鼻炎、喘息、心筋梗塞、発作、循環性シ ョック、低血圧、虚血、再潅流損傷、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、漬瘍 性結腸炎、喘息、成人呼吸窮迫症候群、アナフィラキシー、ショック、エンドト キシンショック、光線性角化症、乾癬、接触性皮膚炎、胸やけ、または脂質炎症 媒介物質により媒介されるいずれか他の疾患、障害もしくは症候群である請求項 １７または１８記載の方法。 20．脂質炎症媒介物質、アラキドン酸、その代謝産物および／または血小板活 性化因子（ＰＡＦ）によって媒介される疾患または障害の治療法であって、式：［式中、 Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキル、または所望により置換されていてもよいフェニル； ｎは４ないし１２； Ｙは酸素または硫黄； ＸはＣＯ2ＨまたはＣＯ2Ｈに加水分解されうる基； Ｒ3は、独立して、Ｃ1-4アルキル、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ヒドロ キシまたはＣ1-4アルコキシ； ｑは１ないし３の整数を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、補酵素Ａ非依存性トランス アシラーゼ（CoA-ＩＴ）を阻害する有効量、その治療を必要とする哺乳動物に投 与することを特徴とする該疾患または障害の治療法。 21．化合物が、 エチル５-(１,４,５-トリフェニルイミダゾール-１-イル-オキシ)バレレート； ８-(１,４,５-トリフェニルイミダゾール-２-イル-オキシ)オクタンアミド； ８-[１,４,５-トリフェニルイミダゾール-２-イル-オキシ]オクタン酸；または ８-[1,４,５-トリフェニルイミダゾール-２-イル-オキシ]オクタン酸アンモニウ ム塩である請求項２０記載の方法。 22．疾患または障害が、アレルギー性鼻炎、喘息、心筋梗塞、発作、循環性シ ョック、低血圧、虚血、再潅流損傷、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍 性結腸炎、喘息、成人呼吸窮迫症候群、アナフィラキシー、ショック、エンドト キシンショック、光線性角化症、乾癬、接触性皮膚炎、胸やけ、または脂質炎症 媒介物質により媒介されるいずれか他の疾患、障害もしくは症候群である請求項 ２ ０または２１記載の方法。 23．脂質炎症媒介物質、アラキドン酸、その代謝産物および／または血小板活 性化因子（ＰＡＦ）によって媒介される疾患または障害の治療法であって、 ７-(３,４,５-トリフェニルイミダゾール-１-イル-オキシ)ヘプタニトリル； ８-(２,３-ジフェニルマレイミド)オクタン酸； １１-(２,３-ジフェニルマレイミド)ウンデカン酸； １-(７-エトキシカルボニル)-４-フェニルイミダゾール； メチル-７-(３,４,５-トリフェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロイミダゾール- １-イル)-５-ヘプチノエート； ２-[４-(３-カルボキシプロポキシ)フェニル]-４,５-ジフェニルイミダゾール； １-(７-カルボキシヘプチル)-２-フェニルイミダゾール； １-(７-エトキシカルボニル)-４-フェニルイミダゾール； １-(７-カルボキシヘプチル)-２-オクチルチオ-４,５-ジフェニルイミダゾール ； ８-(１,４,５-トリフェニルイミダゾール-２-イル-オキシ)オクタンアミド；お よびその医薬上許容される塩から選択される化合物を、補酵素Ａ非依存性トラン スアシラーゼ（CoA-ＩＴ）を阻害する有効量、その治療を必要とする哺乳動物に 投与することを特徴とする該疾患または障害の治療法。 24．化合物が、 １-(７-カルボキシヘプチル)-２-オクチルチオ-４,５-ジフェニルイミダゾール ； ８-[１,４,５-トリフェニルイミダゾール-２-イル-オキシ]オクタン酸； エチル５-(３,４,５-トリフェニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロイミダゾール-１ -イル)バレレート； エチル３-(３,４,５-トリフェニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロイミダゾール-１ -イル)プロピオネート； エチル６-(３,４,５-トリフェニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロイミダゾール-１ -イル)ヘキサノエート； ７-(３,４,５-トリフェニルイミダゾール-２-オキソ-２,３-ジヒドロイミダゾー ル-１-イル)-ヘプタノニトリル； エチル６-(３-メチル-４,５-ジフェニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロイミダゾー ル-１-イル)ヘキサノエート； １-(７-エトキシカルボニル)-４-フェニルイミダゾール；および メチル-７-(３,４,５-トリフェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロイミダゾール- １-イル)-５-ヘプチノエートである請求項２３記載の方法。 25．疾患または障害が、アレルギー性鼻炎、喘息、心筋梗塞、発作、循環性シ ョック、低血圧、虚血、再潅流損傷、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍 性結腸炎、喘息、成人呼吸窮迫症候群、アナフィラキシー、ショック、エンドト キシンショック、光線性角化症、乾癬、接触性皮膚炎、胸やけ、または脂質炎症 媒介物質により媒介されるいずれか他の疾患、障害もしくは症候群である請求項 ２３または２４記載の方法。 26． １-(７-カルボキシヘプチル)-２-オクチルチオ-４,５-ジフェニルイミダゾール ； ８-(２,３-ジフェニルマレイミド)オクタン酸； １１-(２,３-ジフェニルマレイミド)ウンデカン酸； １-(７-エトキシカルボニル)-４-フェニルイミダゾール； ７-(３,４,５-トリフェニルイミダゾール-２-オキソ-２,３-ジヒドロイミダゾー ル-１-イル)-ヘプタノニトリル； エチル ３-(３,４,５-トリフェニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロイミダゾール-１ -イル)プロピオネート； エチル ６-(３,４,５-トリフェニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロイミダゾール-１ -イル)ヘキサノエート； エチル ５-(３,４,５-トリフェニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロイミダゾール-１ -イル)バレレート； ９-[１-(３,４,５-トリフェニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロイミダゾリル)]ノナ ン酸； エチル ６-(３-メチル-４,５-ジフェニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロイミダゾー ル-１-イル)ヘキサノエート； エチル-８-(４,５-ジフェニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロイミダゾール-１-イル )オクタノエート； ７-(３,４,５-トリフェニル-２-オキソ-１,２-ジヒドロイミダゾール-１-イル) ヘプタニトリル；または メチル-７-(３,４,５-トリフェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロイミダゾール- １-イル)-５-ヘプチノエートである化合物。 27．１-(７-カルボキシヘプチル)-２-オクチルチオ-４,５-ジフェニルイミダ ゾール；またはエチル ５-(３,４,５-トリフェニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ イミダゾール-１-イル)バレレートである請求項２６記載の化合物。 28．請求項２６に記載の化合物と、医薬上許容される希釈体または担体とから なることを特徴とする医薬組成物。 29． １）試験用に炎症細胞を調製し； ２）その調製した細胞調製物を、試験すべき化合物で試験し； ３）CoA-ＩＴ活性、形成されたＰＡＦの量および／または放出されたアラキ ドン酸の量を測定し；および ４）CoA-ＩＴ阻害活性を示し、炎症の脂質媒介物質の形成を阻害する化合物 を選択することを特徴とする、脂質媒介物質形成に対する活性について化合物を スクリーンする方法。
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