JP2002201192A - フェブリフジンおよびフェブリフジン化合物の新規合成方法 - Google Patents
フェブリフジンおよびフェブリフジン化合物の新規合成方法Info
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- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 ２，３−ジ置換ピペリジン類を立体選択
性高く合成し、フェブリフジンやその誘導体の簡便な合
成方法の提供。 【解決手段】次の化学式（１）で表されるケトンを錫(I
I)トリフラート及びジイソプロピルエチルアミンと反応
した後、次の化学式（２）で表される２，３−ジ置換−
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジンをルイス酸存
在下で反応し、強酸で処理して下記化学式（３）のフェ
ブリフジンを製造する。 （ただし、化学式（２）において、Ｒ1及びＲ2は、各々
同一又は異った置換基を有していてもよい炭化水素基を
示し、Ｃｂｚは、ベンジルオキシカルボニル基を示す
性高く合成し、フェブリフジンやその誘導体の簡便な合
成方法の提供。 【解決手段】次の化学式（１）で表されるケトンを錫(I
I)トリフラート及びジイソプロピルエチルアミンと反応
した後、次の化学式（２）で表される２，３−ジ置換−
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジンをルイス酸存
在下で反応し、強酸で処理して下記化学式（３）のフェ
ブリフジンを製造する。 （ただし、化学式（２）において、Ｒ1及びＲ2は、各々
同一又は異った置換基を有していてもよい炭化水素基を
示し、Ｃｂｚは、ベンジルオキシカルボニル基を示す
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】この出願の発明は、フェブリ
フジンおよびその誘導体の新規合成方法に関するもので
ある。さらに詳しくは、この出願の発明は、ケトンと錫
(II）トリフラートを反応した後、ルイス酸存在下２，
３−ジ置換−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン
と反応し、フェブリフジンおよびその誘導体を立体選択
性高く、簡便に合成する方法に関するものである。
フジンおよびその誘導体の新規合成方法に関するもので
ある。さらに詳しくは、この出願の発明は、ケトンと錫
(II）トリフラートを反応した後、ルイス酸存在下２，
３−ジ置換−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン
と反応し、フェブリフジンおよびその誘導体を立体選択
性高く、簡便に合成する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術とその課題】生物学的に重要な天然物質や
医薬品には、窒素含有環状化合物が多く存在する。フェ
ブリフジン（１）やイソフェブリフジン（１’）は、中
国に生息する植物Dichroa febrifugaやアジサイから抽
出されるアルカロイドで、強力な抗マラリア活性を有す
ることで知られている（Koepfli, J.B.; Mead, J.F.; B
rockman, J.A., Jr. J.Am.Chem.Soc. 1947, 69, 1837;
ibid 1949, 71, 1048; Ablondi, F.; Gordon, S.; Mort
on, J., II; Williams, J.H. J.Org.Chem. 1952, 17, 1
4他）。また、ハロフジノン（２）は、家禽生産におい
てコクシジウム症を防ぐ抗寄生虫飼料添加剤等として使
用されている。最近になって、ハロフジノン（２）がコ
ラーゲン生成を阻害することが報告され、強皮症の治療
薬として注目されており、臨床試験も行われている。
医薬品には、窒素含有環状化合物が多く存在する。フェ
ブリフジン（１）やイソフェブリフジン（１’）は、中
国に生息する植物Dichroa febrifugaやアジサイから抽
出されるアルカロイドで、強力な抗マラリア活性を有す
ることで知られている（Koepfli, J.B.; Mead, J.F.; B
rockman, J.A., Jr. J.Am.Chem.Soc. 1947, 69, 1837;
ibid 1949, 71, 1048; Ablondi, F.; Gordon, S.; Mort
on, J., II; Williams, J.H. J.Org.Chem. 1952, 17, 1
4他）。また、ハロフジノン（２）は、家禽生産におい
てコクシジウム症を防ぐ抗寄生虫飼料添加剤等として使
用されている。最近になって、ハロフジノン（２）がコ
ラーゲン生成を阻害することが報告され、強皮症の治療
薬として注目されており、臨床試験も行われている。
【０００３】
【化３】
【０００４】この出願の発明者らは、これまでに、触媒
を用いた不斉合成によるフェブリフジンおよびイソフェ
ブリフジンの合成法を解明し、報告している（Kobayash
i, S.; Ueno, M.; Suzuki, R.; Ishitani, H.; Kim, H.
-S.; Wataya, Y. J.Org.Chem. 1999, 64, 6833; Kobaya
shi, S.; Ueno, M.; Suzuki, R.; Ishitani, H. Tetrah
edron Lett. 1999, 40, 2175）。これらのフェブリフジ
ン化合物が抗マラリア活性を発現するためには、六員環
系において、ピペリジン環の３−位にＯＨ基が存在する
ことが不可欠であると考えられている。
を用いた不斉合成によるフェブリフジンおよびイソフェ
ブリフジンの合成法を解明し、報告している（Kobayash
i, S.; Ueno, M.; Suzuki, R.; Ishitani, H.; Kim, H.
-S.; Wataya, Y. J.Org.Chem. 1999, 64, 6833; Kobaya
shi, S.; Ueno, M.; Suzuki, R.; Ishitani, H. Tetrah
edron Lett. 1999, 40, 2175）。これらのフェブリフジ
ン化合物が抗マラリア活性を発現するためには、六員環
系において、ピペリジン環の３−位にＯＨ基が存在する
ことが不可欠であると考えられている。
【０００５】また、フェブリフジン化合物の抗マラリア
活性の増大、および毒性の低減を実現するためには、種
々のフェブリフジン誘導体の合成が望まれている。この
ような方法としては、例えばアシルイミニウムカチオン
とエノラートのカップリング反応が検討される。
活性の増大、および毒性の低減を実現するためには、種
々のフェブリフジン誘導体の合成が望まれている。この
ような方法としては、例えばアシルイミニウムカチオン
とエノラートのカップリング反応が検討される。
【０００６】最近、糖類の生物学的性質が、化学および
生物学の分野で注目を集めており、アノマー効果や隣接
基効果を利用する種々の立体選択的グリコシル化法が研
究されている。したがって、前記のようなＣ−グリコシ
ル化反応のイミノ−転位についても、同様の手法が適用
できると期待される。
生物学の分野で注目を集めており、アノマー効果や隣接
基効果を利用する種々の立体選択的グリコシル化法が研
究されている。したがって、前記のようなＣ−グリコシ
ル化反応のイミノ−転位についても、同様の手法が適用
できると期待される。
【０００７】これまでに、種々のルイス酸類（例えば、
ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ、ＴｉＣｌ4、ＳｎＣｌ4、等）がピペリ
ジンやピロリジン誘導体を活性化させ、求核試薬と２−
位で反応するアシルイミニウムカチオンを与えることが
報告されている。しかし、このような方法を用いた、２
−置換ピペリジンやピロリジンのアルキル化反応が報告
されてはいるものの、ピペリジン系での２，３−ジアス
テレオ選択性についての報告は少なく（Yang, C.-F.; X
u, Y.-M.; Liao, L.-X.; Zhou, W.-S. Tetrahedron Let
t. 1998, 39, 9227; David, M.; Dhimane, H.; Vanucci
-Bacque, C.;Lhommet, G. Synlett 1998, 206他）、２
−および３−位をジアステレオ選択性高く合成した例は
限られていたのが実情である（Plehiers, M.; Hootele,
C. Can.J.Chem. 1996, 74, 2444; Sugisaki, C.H.; Ca
rroll, P.J.; Correia, C.R.D.; Tetrahedron Lett. 19
98, 39, 3413; Batey, R.A.; MacKay, B.; Santhakuma
r, V. J.Am.Chem.Soc. 1999, 121, 5075; Adelbrecht,
J.-C.; Craig, D.; Dymock, B.W.; Thorimbert, S. Syn
lett 2000, 467）。また、報告されているものも、ほと
んどの場合、ルイス酸を化学量論的量必要とする古典的
な方法であったのが実情である。
ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ、ＴｉＣｌ4、ＳｎＣｌ4、等）がピペリ
ジンやピロリジン誘導体を活性化させ、求核試薬と２−
位で反応するアシルイミニウムカチオンを与えることが
報告されている。しかし、このような方法を用いた、２
−置換ピペリジンやピロリジンのアルキル化反応が報告
されてはいるものの、ピペリジン系での２，３−ジアス
テレオ選択性についての報告は少なく（Yang, C.-F.; X
u, Y.-M.; Liao, L.-X.; Zhou, W.-S. Tetrahedron Let
t. 1998, 39, 9227; David, M.; Dhimane, H.; Vanucci
-Bacque, C.;Lhommet, G. Synlett 1998, 206他）、２
−および３−位をジアステレオ選択性高く合成した例は
限られていたのが実情である（Plehiers, M.; Hootele,
C. Can.J.Chem. 1996, 74, 2444; Sugisaki, C.H.; Ca
rroll, P.J.; Correia, C.R.D.; Tetrahedron Lett. 19
98, 39, 3413; Batey, R.A.; MacKay, B.; Santhakuma
r, V. J.Am.Chem.Soc. 1999, 121, 5075; Adelbrecht,
J.-C.; Craig, D.; Dymock, B.W.; Thorimbert, S. Syn
lett 2000, 467）。また、報告されているものも、ほと
んどの場合、ルイス酸を化学量論的量必要とする古典的
な方法であったのが実情である。
【０００８】そこで、この出願の発明は、以上のとおり
の事情に鑑みてなされたものであり、従来技術の問題点
を解消し、２，３−ジ置換ピペリジン類を立体選択性高
く合成し、フェブリフジンやその誘導体を合成する簡便
な方法を提供することを課題としている。
の事情に鑑みてなされたものであり、従来技術の問題点
を解消し、２，３−ジ置換ピペリジン類を立体選択性高
く合成し、フェブリフジンやその誘導体を合成する簡便
な方法を提供することを課題としている。
【０００９】
【課題を解決するための手段】発明者らは、これまで
に、新規な合成方法および触媒系を開発するための研究
を進めてきた。その課程で、Ｓｃ（ＯＴｆ）3、Ｙｂ
（ＯＴｆ）3、Ｈｆ（ＯＴｆ）4等の金属トリフラート
が、触媒量でアルデヒド類、イミン類、アシルヒドラゾ
ン類、アセタール類、アミナール類等の種々の官能基を
効果的に活性化し、新規な炭素−炭素結合反応を起こす
ことを見いだし、報告している。
に、新規な合成方法および触媒系を開発するための研究
を進めてきた。その課程で、Ｓｃ（ＯＴｆ）3、Ｙｂ
（ＯＴｆ）3、Ｈｆ（ＯＴｆ）4等の金属トリフラート
が、触媒量でアルデヒド類、イミン類、アシルヒドラゾ
ン類、アセタール類、アミナール類等の種々の官能基を
効果的に活性化し、新規な炭素−炭素結合反応を起こす
ことを見いだし、報告している。
【００１０】このような知見をもとに、発明者らは、鋭
意研究を進めた結果、２，３−ジ置換ピペリジン類を立
体選択的に合成する方法を見出し、この出願の発明に至
ったものである。
意研究を進めた結果、２，３−ジ置換ピペリジン類を立
体選択的に合成する方法を見出し、この出願の発明に至
ったものである。
【００１１】すなわち、この出願の発明は、上記の課題
を解決するものとして、まず第１には、次の化学式
（Ｉ）
を解決するものとして、まず第１には、次の化学式
（Ｉ）
【００１２】
【化４】
【００１３】で表されるケトンを錫(II)トリフラートお
よびジイソプロピルエチルアミンと反応した後、次の化
学式（II）
よびジイソプロピルエチルアミンと反応した後、次の化
学式（II）
【００１４】
【化５】
【００１５】（ただし、Ｒ1およびＲ2は、各々同一また
は別異に置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、
Ｃｂｚは、ベンジルオキシカルボニル基を示す）で表さ
れる２，３−ジ置換−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピ
ペリジンをルイス酸存在下で反応し、強酸で処理するフ
ェブリフジンおよびその誘導体の合成方法を提供する。
は別異に置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、
Ｃｂｚは、ベンジルオキシカルボニル基を示す）で表さ
れる２，３−ジ置換−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピ
ペリジンをルイス酸存在下で反応し、強酸で処理するフ
ェブリフジンおよびその誘導体の合成方法を提供する。
【００１６】第２には、この出願の発明は、ルイス酸
が、Ｓｃ（ＯＴｆ）3である前記のフェブリフジンおよ
びその誘導体の合成方法を提供する。
が、Ｓｃ（ＯＴｆ）3である前記のフェブリフジンおよ
びその誘導体の合成方法を提供する。
【００１７】この出願の発明は、第３には、ベンジルオ
キシカルボニル基で保護されたアミノペンタノールを塩
酸で処理して得られるｅｎｅ−カルバメートをマイクロ
カプセルに包含されたＯｓＯ4を用いて酸化するＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル−２，３−ジヒドロキシピペリ
ジンの合成方法を提供する。
キシカルボニル基で保護されたアミノペンタノールを塩
酸で処理して得られるｅｎｅ−カルバメートをマイクロ
カプセルに包含されたＯｓＯ4を用いて酸化するＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル−２，３−ジヒドロキシピペリ
ジンの合成方法を提供する。
【００１８】そして、この出願の発明は、第４には、前
記第３の方法で合成されたＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−２，３−ジヒドロキシピペリジンを用いて、２，３
−ジ置換−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジンを
得るフェブリフジンおよびその誘導体の合成方法をも提
供する。
記第３の方法で合成されたＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−２，３−ジヒドロキシピペリジンを用いて、２，３
−ジ置換−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジンを
得るフェブリフジンおよびその誘導体の合成方法をも提
供する。
【００１９】
【発明の実施の形態】この出願の発明のフェブリフジン
およびその誘導体の合成方法は、次の化学式（Ｉ）
およびその誘導体の合成方法は、次の化学式（Ｉ）
【００２０】
【化６】
【００２１】で表されるケトンを錫(II)トリフラートお
よびジイソプロピルエチルアミンと反応した後、次の化
学式（II）
よびジイソプロピルエチルアミンと反応した後、次の化
学式（II）
【００２２】
【化７】
【００２３】（ただし、Ｒ1およびＲ2は、各々同一また
は別異に置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、
Ｃｂｚは、ベンジルオキシカルボニル基を示す）で表さ
れる２，３−ジ置換−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピ
ペリジンをルイス酸存在下で反応し、強酸で処理するも
のである。
は別異に置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、
Ｃｂｚは、ベンジルオキシカルボニル基を示す）で表さ
れる２，３−ジ置換−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピ
ペリジンをルイス酸存在下で反応し、強酸で処理するも
のである。
【００２４】このとき、化学式（Ｉ）で表されるケトン
は、キナゾロンであるが、これはどのような方法で得ら
れるものであってもよい。例えば、Burgess, L.E.; Gro
ss,E.K.; Jurka, J. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 325
5に記載される方法で合成することができる。このよう
なケトンを次の化学式（III）
は、キナゾロンであるが、これはどのような方法で得ら
れるものであってもよい。例えば、Burgess, L.E.; Gro
ss,E.K.; Jurka, J. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 325
5に記載される方法で合成することができる。このよう
なケトンを次の化学式（III）
【００２５】
【化８】
【００２６】で表される錫(II)トリフラートとジイソプ
ロピルエチルアミン下で反応することにより、錫(II）
エノラートが得られる。このような錫(II）エノラート
は、次の化学式（IV）
ロピルエチルアミン下で反応することにより、錫(II）
エノラートが得られる。このような錫(II）エノラート
は、次の化学式（IV）
【００２７】
【化９】
【００２８】で表されるような構造を有するものと考え
られ、単離されてもよいが、in situで合成し用いれ
ば、高い立体選択性および収率で２，３−ジ置換−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルピペリジンとのカップリング
による生成物を与え、好ましい。また、化学式（IV）で
表されるような錫(II)エノラートは、シリルエノールエ
ーテル等の他のエノラートよりも反応性が高いものであ
る。このとき収率を上げるためには、使用されるケトン
の添加量は、１．０〜５．０当量程度、錫(II)トリフラ
ートの量は、その２倍量とすることが好ましい。さら
に、ジイソプロピルエチルアミンもほぼ錫(II)トリフラ
ートと当量かそれより若干多めに添加するとよい。
られ、単離されてもよいが、in situで合成し用いれ
ば、高い立体選択性および収率で２，３−ジ置換−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルピペリジンとのカップリング
による生成物を与え、好ましい。また、化学式（IV）で
表されるような錫(II)エノラートは、シリルエノールエ
ーテル等の他のエノラートよりも反応性が高いものであ
る。このとき収率を上げるためには、使用されるケトン
の添加量は、１．０〜５．０当量程度、錫(II)トリフラ
ートの量は、その２倍量とすることが好ましい。さら
に、ジイソプロピルエチルアミンもほぼ錫(II)トリフラ
ートと当量かそれより若干多めに添加するとよい。
【００２９】in situで得られた錫(II）エノラートに触
媒量のルイス酸存在下、化学式（II）で示されるような
２，３−ジ置換−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリ
ジンをカップリングさせれば、フェブリフジン誘導体が
得られる。このような誘導体は、次のとおりの構造を有
するものである。
媒量のルイス酸存在下、化学式（II）で示されるような
２，３−ジ置換−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリ
ジンをカップリングさせれば、フェブリフジン誘導体が
得られる。このような誘導体は、次のとおりの構造を有
するものである。
【００３０】
【化１０】
【００３１】また、化学式（II）の２，３−ジ置換−Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルピペリジンにおいて、Ｒ1
およびＲ2は、前記のとおり、同一または別異に置換基
を有していてもよい炭化水素基を表すが、好ましくは、
メチル、エチル、イソプロピル等のアルキル基やベンジ
ル基、あるいはアセチル基等である。すなわち、−ＯＲ
1や−ＯＲ2としては、メトキシ基、エトキシ基、アセト
キシ基、ベンジルオキシ基等が考慮される。とくに好ま
しくは、Ｒ1がアセトキシ基またはベンジルオキシ基、
Ｒ2がアセトキシ基のものである。
−ベンジルオキシカルボニルピペリジンにおいて、Ｒ1
およびＲ2は、前記のとおり、同一または別異に置換基
を有していてもよい炭化水素基を表すが、好ましくは、
メチル、エチル、イソプロピル等のアルキル基やベンジ
ル基、あるいはアセチル基等である。すなわち、−ＯＲ
1や−ＯＲ2としては、メトキシ基、エトキシ基、アセト
キシ基、ベンジルオキシ基等が考慮される。とくに好ま
しくは、Ｒ1がアセトキシ基またはベンジルオキシ基、
Ｒ2がアセトキシ基のものである。
【００３２】この出願の発明のフェブリフジンおよびフ
ェブリフジン誘導体の製造方法において使用されるルイ
ス酸は、触媒量で前記のとおりの錫(II）エノラートと
２，３−ジ置換−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリ
ジンのカップリング反応を収率高く進行させるものであ
ればどのようなものであってもよいが、好ましくは、Ｓ
ｃ（ＯＴｆ）3、Ｙｂ（ＯＴｆ）3、Ｈｆ（ＯＴｆ）4等
の金属トリフラートである。これらの中でも、とくにＳ
ｃ（ＯＴｆ）3が高い立体選択性と収率を実現でき、好
ましい。また、ルイス酸の添加量はとくに限定されない
が、前記のケトンに対して０．０５〜１当量程度の触媒
量で十分作用する。より好ましくは、０．１〜０．５当
量とする。
ェブリフジン誘導体の製造方法において使用されるルイ
ス酸は、触媒量で前記のとおりの錫(II）エノラートと
２，３−ジ置換−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリ
ジンのカップリング反応を収率高く進行させるものであ
ればどのようなものであってもよいが、好ましくは、Ｓ
ｃ（ＯＴｆ）3、Ｙｂ（ＯＴｆ）3、Ｈｆ（ＯＴｆ）4等
の金属トリフラートである。これらの中でも、とくにＳ
ｃ（ＯＴｆ）3が高い立体選択性と収率を実現でき、好
ましい。また、ルイス酸の添加量はとくに限定されない
が、前記のケトンに対して０．０５〜１当量程度の触媒
量で十分作用する。より好ましくは、０．１〜０．５当
量とする。
【００３３】この出願の発明のフェブリフジンおよびそ
の誘導体の合成方法において、使用される２，３−ジ置
換−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジンは、どの
ような方法で得られるものであってもよい。例えば、J.
Org.Chem. 1999, 64, 6833やTetrahedron Lett. 1999 4
0, 2175に記載の方法で合成されてもよいし、この出願
の第３の発明の方法に従い、ベンジルオキシカルボニル
基で保護されたアミノペンタノールを塩酸で処理してｅ
ｎｅ−カルバメートとした後、マイクロカプセルに包含
されたＯｓＯ4を用いて酸化し、Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−２，３−ジヒドロキシピペリジンを合成し、
種々の公知の手法を用いてヒドロキシ基をＲ1、Ｒ2に変
換してもよい。
の誘導体の合成方法において、使用される２，３−ジ置
換−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジンは、どの
ような方法で得られるものであってもよい。例えば、J.
Org.Chem. 1999, 64, 6833やTetrahedron Lett. 1999 4
0, 2175に記載の方法で合成されてもよいし、この出願
の第３の発明の方法に従い、ベンジルオキシカルボニル
基で保護されたアミノペンタノールを塩酸で処理してｅ
ｎｅ−カルバメートとした後、マイクロカプセルに包含
されたＯｓＯ4を用いて酸化し、Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−２，３−ジヒドロキシピペリジンを合成し、
種々の公知の手法を用いてヒドロキシ基をＲ1、Ｒ2に変
換してもよい。
【００３４】そして、ルイス酸存在下でのカップリング
反応に続いて、ＨＢｒやＨＣｌ等の強酸で処理すること
により、目的とするフェブリフジン、あるいはその誘導
体が得られる。もちろん、強酸はこれら以外のものであ
ってもよく、さらに、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ等の混合酸とし
てもよい。
反応に続いて、ＨＢｒやＨＣｌ等の強酸で処理すること
により、目的とするフェブリフジン、あるいはその誘導
体が得られる。もちろん、強酸はこれら以外のものであ
ってもよく、さらに、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ等の混合酸とし
てもよい。
【００３５】以上のとおりのフェブリフジンおよびその
誘導体の合成方法において、反応溶媒、反応温度、反応
時間等の条件はとくに限定されない。溶媒としては、出
発物質や反応物を溶解できる有機溶媒が好ましく、ジク
ロロメタン、クロロホルム等が例示される。また、反応
温度は、とくに限定されないが、この出願の発明の合成
方法では、−１０〜８０℃程度の比較的低温でも十分に
高い収率および立体選択性が得られる。さらに、反応時
間は、使用されるルイス酸や反応温度等に応じて変更で
き、とくに限定されない。
誘導体の合成方法において、反応溶媒、反応温度、反応
時間等の条件はとくに限定されない。溶媒としては、出
発物質や反応物を溶解できる有機溶媒が好ましく、ジク
ロロメタン、クロロホルム等が例示される。また、反応
温度は、とくに限定されないが、この出願の発明の合成
方法では、−１０〜８０℃程度の比較的低温でも十分に
高い収率および立体選択性が得られる。さらに、反応時
間は、使用されるルイス酸や反応温度等に応じて変更で
き、とくに限定されない。
【００３６】以下、添付した図面に沿って実施例を示
し、この発明の実施の形態についてさらに詳しく説明す
る。もちろん、この発明は以下の例に限定されるもので
はなく、細部については様々な態様が可能であることは
言うまでもない。
し、この発明の実施の形態についてさらに詳しく説明す
る。もちろん、この発明は以下の例に限定されるもので
はなく、細部については様々な態様が可能であることは
言うまでもない。
【００３７】
【実施例】＜実施例１＞フェブリフジンは、次の反応式
［Ｘ］に従って合成した。
［Ｘ］に従って合成した。
【００３８】
【化１１】
【００３９】（１）（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−５−
ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルペンタンアミド
（Ｂ）の合成 Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩化水素（０．４２
ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍｌ）溶液に、トリメ
チルアルミニウムのｎ−ヘキサン溶液（０．９８Ｍ、
０．４２ｍｌ）を−１５℃で添加した。反応混合物を室
温まで加熱し、１時間攪拌した後、−１５℃まで冷却し
た。反応混合物にJ.Org.Chem. 1999, 64, 6833、Tetrah
edron Lett. 1999, 40, 2175、Snlett 1993, 911、Che
m. Lett.1994, 217等に記載の方法で合成された化合物
Ａ（０．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍｌ）溶
液を−１５℃で加え、室温まで加熱した後、２４時間攪
拌した。得られた混合溶液に１５％酒石酸カリウムナト
リウム水溶液を加え、１時間攪拌した後にセライトパッ
ドを通してろ過した。濾液をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出し、
全有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥した後、ろ過し、真空乾
燥した。
ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルペンタンアミド
（Ｂ）の合成 Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩化水素（０．４２
ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍｌ）溶液に、トリメ
チルアルミニウムのｎ−ヘキサン溶液（０．９８Ｍ、
０．４２ｍｌ）を−１５℃で添加した。反応混合物を室
温まで加熱し、１時間攪拌した後、−１５℃まで冷却し
た。反応混合物にJ.Org.Chem. 1999, 64, 6833、Tetrah
edron Lett. 1999, 40, 2175、Snlett 1993, 911、Che
m. Lett.1994, 217等に記載の方法で合成された化合物
Ａ（０．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍｌ）溶
液を−１５℃で加え、室温まで加熱した後、２４時間攪
拌した。得られた混合溶液に１５％酒石酸カリウムナト
リウム水溶液を加え、１時間攪拌した後にセライトパッ
ドを通してろ過した。濾液をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出し、
全有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥した後、ろ過し、真空乾
燥した。
【００４０】残渣を１Ｎ塩化水素水溶液とＴＨＦの混合
溶液（１／５、３ｍｌ）に溶解し、５時間室温で攪拌し
た。中和した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出し、有
機層を塩水で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。ろ過
後、真空乾燥して得られた残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィ−により精製して、化合物Ｂを無色油として６５
％の収率で得た。
溶液（１／５、３ｍｌ）に溶解し、５時間室温で攪拌し
た。中和した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出し、有
機層を塩水で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。ろ過
後、真空乾燥して得られた残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィ−により精製して、化合物Ｂを無色油として６５
％の収率で得た。
【００４１】表１に化合物Ｂの同定結果を示した。
【００４２】
【表１】
【００４３】（２）化合物Ｃの合成 方法Ａ：乾燥ＴＨＦ（０．８ｍｌ）に、化合物Ｂ（０．
１１７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．４６
７ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．
２３３ｍｍｏｌ）を加え、ＤＥＡＤ（０．４６７ｍｍｏ
ｌ）の乾燥ＴＨＦ（０．３ｍｌ）溶液を０℃で加えた。
１１７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．４６
７ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．
２３３ｍｍｏｌ）を加え、ＤＥＡＤ（０．４６７ｍｍｏ
ｌ）の乾燥ＴＨＦ（０．３ｍｌ）溶液を０℃で加えた。
【００４４】反応溶液を室温まで加熱し、１時間攪拌し
た後、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィ−により精製して対応するアジドを得た。こ
のアジドをＥｔＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、数滴の１Ｎ
ＨＣｌ水溶液で処理して触媒加水分解を３時間行った
（１０％Ｐｄ−Ｃ、１０ａｔｍ）。
た後、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィ−により精製して対応するアジドを得た。こ
のアジドをＥｔＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、数滴の１Ｎ
ＨＣｌ水溶液で処理して触媒加水分解を３時間行った
（１０％Ｐｄ−Ｃ、１０ａｔｍ）。
【００４５】触媒をろ過除去し、溶媒を真空下で除去し
た。得られた残渣をＴＨＦ−水（２／１ｄ、１５ｍｌ）
混合溶媒に溶解し、ＮａＨＣＯ3（０．５８４ｍｍｏ
ｌ）および塩化ベンジルオキシカルボニル（０．４６７
ｍｍｏｌ）を加えた。この混合溶液を０℃で１時間攪拌
し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。
た。得られた残渣をＴＨＦ−水（２／１ｄ、１５ｍｌ）
混合溶媒に溶解し、ＮａＨＣＯ3（０．５８４ｍｍｏ
ｌ）および塩化ベンジルオキシカルボニル（０．４６７
ｍｍｏｌ）を加えた。この混合溶液を０℃で１時間攪拌
し、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。
【００４６】混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上
で乾燥し、ろ過した後、真空乾燥した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィ−により精製し、化合物Ｃを無色油
として４２％の収率（２段階）で得た。
で乾燥し、ろ過した後、真空乾燥した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィ−により精製し、化合物Ｃを無色油
として４２％の収率（２段階）で得た。
【００４７】方法Ｂ：J.Med.Chem. 1988, 31, 204記載
の方法で合成された化合物Ｃ’（０．７８ｍｍｏｌ）、
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩化水素（０．８３
ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．８２ｍｍｏ
ｌ）ののＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）溶液に、１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩化
水素（０．９４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合溶液
を室温で３時間攪拌した後、反応を水でクェンチし、混
合物をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。
の方法で合成された化合物Ｃ’（０．７８ｍｍｏｌ）、
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩化水素（０．８３
ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．８２ｍｍｏ
ｌ）ののＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）溶液に、１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩化
水素（０．９４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合溶液
を室温で３時間攪拌した後、反応を水でクェンチし、混
合物をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。
【００４８】有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液、水および塩
水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した後、ろ過して真空
乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−により
精製し、化合物Ｃを無色油として８９％の収率で得た。
水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した後、ろ過して真空
乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−により
精製し、化合物Ｃを無色油として８９％の収率で得た。
【００４９】表２に同定結果を示した。
【００５０】
【表２】
【００５１】（３）（３Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−２，３−ジヒドロキシピペリジン（（３Ｓ）−
Ｄ）の合成 化合物Ｃ（０．４９３ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル（２ｍ
ｌ）溶液に、ＬｉＡｌＨ4（１．７７ｍｍｏｌ）を０℃
で加え、１．５時間攪拌した。反応を水でクェンチした
後、混合物をセライトパッドを通してろ過し、濾液をエ
チルアセテートで２回抽出した。
ボニル−２，３−ジヒドロキシピペリジン（（３Ｓ）−
Ｄ）の合成 化合物Ｃ（０．４９３ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル（２ｍ
ｌ）溶液に、ＬｉＡｌＨ4（１．７７ｍｍｏｌ）を０℃
で加え、１．５時間攪拌した。反応を水でクェンチした
後、混合物をセライトパッドを通してろ過し、濾液をエ
チルアセテートで２回抽出した。
【００５２】有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4上で乾燥し、ろ過した後真空乾燥した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィ−により精製したところ、（３
Ｓ）−Ｄを無色油として９１％の収率で得た（ジアステ
レオマー混合物）。
Ｏ4上で乾燥し、ろ過した後真空乾燥した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィ−により精製したところ、（３
Ｓ）−Ｄを無色油として９１％の収率で得た（ジアステ
レオマー混合物）。
【００５３】ジアステレオマー比を1Ｈ ＮＭＲにより
決定したところ、処理方法により混合比が異なることが
分かった。上記の方法では、シス／トランス比＝５６／
４４となり、酒石酸カリウムナトリウム溶液でクェンチ
した系では、シス／トランス比＝３４／６６となった。
（３Ｓ）−Ｄ（シス／トランス＝５６／４４）は、無色
油として得られた。
決定したところ、処理方法により混合比が異なることが
分かった。上記の方法では、シス／トランス比＝５６／
４４となり、酒石酸カリウムナトリウム溶液でクェンチ
した系では、シス／トランス比＝３４／６６となった。
（３Ｓ）−Ｄ（シス／トランス＝５６／４４）は、無色
油として得られた。
【００５４】同定結果を表３に示した。
【００５５】
【表３】
【００５６】（４）２，３−ジアセトキシ−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルピペリジン（（３Ｓ）−Ｅ）の合成 化合物Ｄ（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ＝１００／０、１．７５
ｍｍｏｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
（０．１８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（１．５ｍ
ｌ）溶液に無水酢酸（１０．６ｍｍｏｌ）を室温で加え
た。反応溶液を３時間攪拌した後、０℃の飽和ＮａＨＣ
Ｏ3水溶液で反応をクェンチした。
ルオキシカルボニルピペリジン（（３Ｓ）−Ｅ）の合成 化合物Ｄ（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ＝１００／０、１．７５
ｍｍｏｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
（０．１８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（１．５ｍ
ｌ）溶液に無水酢酸（１０．６ｍｍｏｌ）を室温で加え
た。反応溶液を３時間攪拌した後、０℃の飽和ＮａＨＣ
Ｏ3水溶液で反応をクェンチした。
【００５７】反応液をエチルアセテートで２回抽出し、
有機層を水（５回）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、および
塩水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過して真空
乾燥した。
有機層を水（５回）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、および
塩水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過して真空
乾燥した。
【００５８】得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフィ−により精製したところ、化合物Ｅが無色油（ｃ
ｉｓ／ｔｒａｎｓ＝９５／５）として得られた。ジアス
テレオマー比は1Ｈ ＮＭＲにより決定した。
ラフィ−により精製したところ、化合物Ｅが無色油（ｃ
ｉｓ／ｔｒａｎｓ＝９５／５）として得られた。ジアス
テレオマー比は1Ｈ ＮＭＲにより決定した。
【００５９】同様に、前記（３）で得られた（３Ｓ）−
Ｄ（シス／トランス＝５６／４４）を用いて、（３Ｓ）
−Ｅ（シス／トランス＝５７／４３）を得た。
Ｄ（シス／トランス＝５６／４４）を用いて、（３Ｓ）
−Ｅ（シス／トランス＝５７／４３）を得た。
【００６０】同定結果を表４に示した。
【００６１】
【表４】
【００６２】（５）（３Ｓ）−ｔｒａｎｓ−Ｏ−アセチ
ル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェブリフジン
（（３Ｓ）−ｔｒａｎｓ−Ｆ）の合成 錫(II)トリフラート（０．３６７ｍｍｏｌ）および化学
式（I）
ル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェブリフジン
（（３Ｓ）−ｔｒａｎｓ−Ｆ）の合成 錫(II)トリフラート（０．３６７ｍｍｏｌ）および化学
式（I）
【００６３】
【化１２】
【００６４】のケトン（０．１８４ｍｍｏｌ）のＣＨ2
Ｃｌ2（０．５ｍｌ）分散液にジイソプロピルエチルア
ミン（０．３７７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍ
ｌ）溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温まで加熱
し、１時間攪拌した後加熱環流した。還流溶液にＳｃ
（ＯＴｆ）3（０．０１８ｍｍｏｌ）を添加し、化学式
（VI）
Ｃｌ2（０．５ｍｌ）分散液にジイソプロピルエチルア
ミン（０．３７７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍ
ｌ）溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温まで加熱
し、１時間攪拌した後加熱環流した。還流溶液にＳｃ
（ＯＴｆ）3（０．０１８ｍｍｏｌ）を添加し、化学式
（VI）
【００６５】
【化１３】
【００６６】で表される２，３−ジアセトキシ−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニルピペリジン（０．０９２ｍｍｏ
ｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（０．３ｍｌ）溶液を加えた。混合溶
液を還流下で３０分間加熱した後、室温まで冷却した。
反応を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクェンチし、混合物を
ＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。有機層を水および塩水で洗
浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した後、ろ過して真空下で溶
媒を除去した。
ンジルオキシカルボニルピペリジン（０．０９２ｍｍｏ
ｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（０．３ｍｌ）溶液を加えた。混合溶
液を還流下で３０分間加熱した後、室温まで冷却した。
反応を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクェンチし、混合物を
ＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。有機層を水および塩水で洗
浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した後、ろ過して真空下で溶
媒を除去した。
【００６７】残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−によ
り精製し、ｔｒａｎｓ−Ｆ（高極性）およびｃｉｓ−Ｆ
（低極性）をそれぞれ５５％および１４％の収率で得
た。
り精製し、ｔｒａｎｓ−Ｆ（高極性）およびｃｉｓ−Ｆ
（低極性）をそれぞれ５５％および１４％の収率で得
た。
【００６８】ｔｒａｎｓ−Ｆ（無色粉末）およびｃｉｓ
−Ｆ（無色油）の同定結果を表１に示した。
−Ｆ（無色油）の同定結果を表１に示した。
【００６９】
【表５】
【００７０】また、（３Ｓ）−ｔｒａｎｓ−Ｆを同様に
して合成した。
して合成した。
【００７１】［α］D 25ｍ−５１．３（ｃ＝０．８０、
ＣＨＣｌ3）。 （６）フェブリフジン（１）の合成 （３Ｓ）−トランス−Ｆ（０．０５２ｍｍｏｌ）を０℃
で２５％のＨＢｒ／ＡｃＯＨ（３ｍｌ）に溶解し、この
混合溶液を３０分間攪拌した。ピペリジン（２ｍｌ）を
加え、得られた混合物に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加
して塩基性とした。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出し、
有機層を塩水で洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥、ろ
過、および真空乾燥した。
ＣＨＣｌ3）。 （６）フェブリフジン（１）の合成 （３Ｓ）−トランス−Ｆ（０．０５２ｍｍｏｌ）を０℃
で２５％のＨＢｒ／ＡｃＯＨ（３ｍｌ）に溶解し、この
混合溶液を３０分間攪拌した。ピペリジン（２ｍｌ）を
加え、得られた混合物に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加
して塩基性とした。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出し、
有機層を塩水で洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥、ろ
過、および真空乾燥した。
【００７２】残渣をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、この
溶液にＮａＯＭｅ（０．０６５ｍｍｏｌ）を加えて室温
で１時間攪拌した。混合物を水およびＣＨ2Ｃｌ2の間で
分液し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。
溶液にＮａＯＭｅ（０．０６５ｍｍｏｌ）を加えて室温
で１時間攪拌した。混合物を水およびＣＨ2Ｃｌ2の間で
分液し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。
【００７３】有機層を塩水で洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4上
で乾燥し、ろ過して真空乾燥した。シリカゲルクロマト
グラフィーによる精製により、１を２５％の収率で得た
（２段階）。この物質は発明者らが以前合成した（J.Or
g.Chem. 1999, 64, 6833; Tetrahedron Lett 1999, 40,
2175）を標準試料として同定した。
で乾燥し、ろ過して真空乾燥した。シリカゲルクロマト
グラフィーによる精製により、１を２５％の収率で得た
（２段階）。この物質は発明者らが以前合成した（J.Or
g.Chem. 1999, 64, 6833; Tetrahedron Lett 1999, 40,
2175）を標準試料として同定した。
【００７４】
【発明の効果】以上詳しく説明したとおり、この発明に
よって、高い立体選択性と収率でフェブリフジンやその
誘導体を合成する方法が提供される。この発明の合成方
法では、低温で簡便にフェブリフジンやその誘導体を合
成できることから、種々の天然物質の化学合成への足が
かりとなることが期待される。
よって、高い立体選択性と収率でフェブリフジンやその
誘導体を合成する方法が提供される。この発明の合成方
法では、低温で簡便にフェブリフジンやその誘導体を合
成できることから、種々の天然物質の化学合成への足が
かりとなることが期待される。
Claims (4)
- 【請求項１】 次の化学式（Ｉ） 【化１】 で表されるケトンを錫(II)トリフラートおよびジイソプ
ロピルエチルアミンと反応した後、次の化学式（II） 【化２】 （ただし、Ｒ1およびＲ2は、各々同一または別異に置換
基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｃｂｚは、ベ
ンジルオキシカルボニル基を示す）で表される２，３−
ジ置換−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジンをル
イス酸存在下で反応し、強酸で処理するフェブリフジン
およびフェブリフジン誘導体の合成方法。 - 【請求項２】 ルイス酸は、Ｓｃ（ＯＴｆ）3である請
求項１のフェブリフジンおよびフェブリフジン誘導体の
合成方法。 - 【請求項３】 ベンジルオキシカルボニル基で保護され
たアミノペンタノールを塩酸で処理して得られるｅｎｅ
−カルバメートをマイクロカプセルに包含されたＯｓＯ
4を用いて酸化するＮ−ベンジルオキシカルボニル−
２，３−ジヒドロキシピペリジンの合成方法。 - 【請求項４】 請求項３の方法で合成されたＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−２，３−ジヒドロキシピペリジン
を用いて、２，３−ジ置換−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルピペリジンを得る請求項１または２のフェブリフジ
ンおよびフェブリフジン誘導体の合成方法。
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|---|---|---|---|
| JP2000403394A JP3771128B2 (ja) | 2000-12-28 | 2000-12-28 | フェブリフジンおよびフェブリフジン化合物の新規合成方法 |
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|---|---|---|---|
| JP2000403394A JP3771128B2 (ja) | 2000-12-28 | 2000-12-28 | フェブリフジンおよびフェブリフジン化合物の新規合成方法 |
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| JP2000403394A Expired - Fee Related JP3771128B2 (ja) | 2000-12-28 | 2000-12-28 | フェブリフジンおよびフェブリフジン化合物の新規合成方法 |
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