JP2002501023A - ＧＡＢＡ−Ａα２／３作用物質と選択的セロトニン再取込み阻害剤の組合せ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、同時に、別々に、または順次投与するための、ＳＳＲＩと非鎮静性不安寛解化合物とを含む薬剤製品であって、この化合物が、ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のベンゾジアゼピン結合部位のモジュレータであって、ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα３サブユニットに対する結合親和力（Ｋ_ｉ）が１０ｎＭ以下であり、ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα３サブユニットを発現する安定にトランスフェクションされた組換え細胞株で、ＧＡＢＡ ＥＣ_２０応答を少なくとも４０％増強させ、ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα１サブユニットを発現する安定にトランスフェクションされた組換え細胞株で、ＧＡＢＡ ＥＣ_２０応答を多くとも３０％増強させる、薬剤製品を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、ＧＡＢＡ_Ａα２／３作用物質およびＳＳＲＩを含む薬剤製品に関す
る。

【０００２】 選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）は、新しいクラスの抗うつ薬で
ある。

【０００３】 主要な抑制性神経伝達物質、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、（１）
リガンドゲートイオンチャネルスーパーファミリーのメンバであるＧＡＢＡ_Ａ受
容体と、（２）Ｇ蛋白関連受容体スーパーファミリーのメンバである可能性があ
るＧＡＢＡ_Ｂ受容体の、２つの主なクラスに分けられる。個々のＧＡＢＡ_Ａ受容
体サブユニットをコードする第１のｃＤＮＡがクローン化されたので、知られて
いる哺乳類ファミリーのメンバ数は１３種に増えた（６つのαサブユニット、３
つのβサブユニット、３つのγサブユニット、および１つのδサブユニット）。
その他のサブユニットがまだ発見される可能性があるが、１９９３年以来何も報
告されていない。

【０００４】 ＧＡＢＡ_Ａ受容体遺伝子ファミリーの多様性を知ることで、このリガンドゲー
トイオンチャネルに対する理解が大きく前進したことになるが、サブタイプの多
様性の程度に関する識見は、依然初期の段階にある。αサブユニット、βサブユ
ニット、およびγサブユニットは、細胞内にｃＤＮＡを一時的に移入することに
よって発現した完全な機能性ＧＡＢＡ_Ａ受容体を形成するため、最小限の要件を
構成することが示されている。上述のようにδサブユニットも存在するが、これ
は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体群内には少ない範囲で存在するだけである。

【０００５】 受容体のサイズの研究と電子顕微鏡による視覚化により、リガンドゲートイオ
ンチャネルファミリーのその他のメンバと同様に、天然のＧＡＢＡ_Ａ受容体は５
量体の形で存在すると結論付けられる。１３種のレパートリから少なくとも１つ
のαサブユニット、１つのβサブユニットおよび１つのγサブユニットを選択す
ることによって、１００００より多くの５量体サブユニットの組合せが存在する
可能性がある。さらにこの計算は、イオンチャネルを囲むサブユニットの配置に
制約がない場合に可能と思われる、追加の順列（すなわち、５つの異なるサブユ
ニットからなる１つの受容体に対して１２０個の変異体が存在するであろうと考
えられる）を看過している。

【０００６】 存在する受容体サブタイプアセンブリには、とりわけα１β２γ２、α２β２
／３γ２、α３βγ２／３、α２βγ１、α５β３γ２／３、α６βγ２、α６
βδ、およびα４βδが含まれる。α１サブユニットを含有するサブタイプアセ
ンブリは、脳のほとんどの領域内に存在し、ラットのＧＡＢＡ_Ａ受容体の４０％
を超える割合を占めると考えられる。α２サブユニットとα３サブユニットをそ
れぞれ含有するサブタイプアセンブリは、ラットのＧＡＢＡ_Ａ受容体の約２５％
と１７％を占めると考えられる。α５サブユニットを含有するサブタイプアセン
ブリは、主に海馬と皮質に発現し、ラットのＧＡＢＡ_Ａ受容体の約４％に相当す
ると考えられる。

【０００７】 全ての知られているＧＡＢＡ_Ａ受容体を特徴付ける性質とは、多数の調節部位
が存在することであり、その１つはベンゾジアゼピン（ＢＺ）結合部位である。
ＢＺ結合部位は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体修飾部位の中で最も調査が行われており、そ
の結合部位を通してジアゼパムやテマゼパムなどの不安寛解薬がその効果を発揮
する部位である。ＧＡＢＡ_Ａ受容体遺伝子ファミリーのクローニングを行う以前
は、歴史的に見てベンゾジアゼピン結合部位は、放射リガンド結合の研究に基づ
き２つのサブタイプ、ＢＺ１とＢＺ２に再分されていた。このＢＺ１サブタイプ
は、βサブユニットおよびγ２と組み合わせてα１サブユニットを含むＧＡＢＡ _Ａ 受容体と、薬理学的に均等であることが示されている。これは最も豊富に存在
するＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプであり、脳内の全てのＧＡＢＡ_Ａ受容体のほぼ
半分に相当すると考えられる。

【０００８】 その他の主な２つのものは、α２βγ２サブタイプとα３βγ２／３サブタイ
プである。これらを合わせると、およそ全ＧＡＢＡ_Ａ受容体レパートリのさらに
３５％を構成する。薬理学的にこの組合せは、ＢＺ２サブタイプは、あるα５含
有サブタイプアセンブリを含むこともできるが、放射リガンド結合によって既に
定義したＢＺ２サブタイプと均等と思われる。これらのサブタイプの生理学的役
割は、十分選択的な作用物質または拮抗物質がこれまで知られていなかったため
に不明であった。

【０００９】 現在では、α１βγ２サブユニット、α２βγ２サブユニット、またはα３β
γ２サブユニットでＢＺ作用物質としての作用をする薬剤が、所望の不安寛解薬
としての性質を有すると考えられている。ＢＺ作用物質としての作用をすること
によってＧＡＢＡ_Ａ受容体のベンゾジアゼピン結合部位のモジュレータになる化
合物を、以下、「ＧＡＢＡ_Ａ受容体作用物質」と呼ぶ。α１選択的なＧＡＢＡ_Ａ 受容体作用物質であるアルピデムおよびゾルピデムは催眠剤として臨床上処方さ
れており、これは、ＢＺ１結合部位で作用する既知の不安寛解薬に関連した鎮静
作用の少なくともいくらかが、α１サブユニットを含有するＧＡＢＡ_Ａ受容体を
通して伝達されることを示唆している。したがって、α１サブユニットよりもα
２サブユニットおよび／またはα３サブユニットにより効果的に結合するＧＡＢ
Ａ_Ａ受容体作用物質の方が、鎮静作用を引き起こす傾向を低減した状態で不安を
治療するのに有効であると考えられる。また、α１作用物質によって引き起こさ
れた鎮静作用または催眠状態を逆転させるため、α１で拮抗物質または逆作用物
質である薬剤を使用することもできる。

【００１０】 本発明の製品は、中枢神経系の様々な疾患の治療および／または予防での使用
に役立つものである。このような疾患には、広場恐怖症を伴うまたは伴わないパ
ニック異常症、パニック異常症の既往歴がない広場恐怖症、動物恐怖症又は社会
恐怖症を含むその他の恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害及び急性ストレ
ス障害を含むストレス障害、一般的または物質誘導性不安異常症などの不安症；
神経症；痙攣；片頭痛；抑うつ障害または双極性障害、例えば単一エピソードま
たは再発性の主要抑うつ障害、気分変調異常症、双極性Ｉおよび双極性ＩＩ躁う
つ障害、循環気質性異常症が含まれる。

【００１１】 ＤＥ−Ａ−２７４１７６３ならびに米国特許第４２６０７５５号、第４２６０
７５６号、および第４６５４３４３号には、不安寛解剤として有用だと言われて
いる様々なクラスの１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン誘導体が
記載されている。ＤＥ−Ａ−２７４１７６３ならびに米国特許第４２６０７５５
号および第４６５４３４３号に記載されている化合物は、トリアゾロピリダジン
環系の６位にフェニル置換基を有する。一方、米国特許第４２６０７５６号に記
載されている化合物は、６位および８位にヘテロアリール部分を有する。しかし
これらの刊行物には、直接結合した酸素原子によって６位の置換基が結合されて
いる１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン誘導体について、どのよ
うな開示も提案もない。

【００１２】 ＥＰ−Ａ−００８５８４０およびＥＰ−Ａ−０１３４９４６は、不安寛解薬と
しての作用を持つと言われている関連する一連の１，２，４−トリアゾロ［３，
４−ａ］フタラジン誘導体について述べている。しかし、トリアゾロフタラジン
環系のベンゾ部分を任意のその他の官能基で置換することについて、これらの刊
行物のいずれにも開示されておらず、またどのような提案もない。

【００１３】 本発明は、様々なＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプで所望の結合特性を有するトリ
アゾロピリダジン誘導体のクラスを利用する。本発明で有用なＧＡＢＡ化合物は
、ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα２サブユニットおよび／またはα３サブユニットに
対し、リガンドとして良好な親和力を有する。本発明で有用なＧＡＢＡ化合物は
、α１サブユニットよりもα２サブユニットおよび／またはα３サブユニットに
対してより効果的な結合を示すことができる。本発明で有用なＧＡＢＡ化合物は
、選択的効力という点に関し、α１サブユニットよりもα２サブユニットおよび
／またはα３サブユニットに対して機能的選択性を示すことが望ましい。

【００１４】 本発明で有用なＧＡＢＡ化合物は、以下に述べるアッセイで測定されるように
、α２サブユニットおよび／またはα３サブユニットに対する結合親和力（Ｋ_ｉ ）が１００ｎＭ以下であり、典型的には５０ｎＭ以下であり、理想的には１０ｎ
Ｍ以下であるＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプリガンドである。本発明により有用な
ＧＡＢＡ化合物は、α１サブユニットよりもα２サブユニットおよび／またはα
３サブユニットに対し、少なくとも２倍、適切には少なくとも５倍、有利には少
なくとも１０倍の選択的親和力を有することができる。しかし、その結合親和力
という点で、α１サブユニットに比べてα２サブユニットおよび／またはα３サ
ブユニットに対して選択的ではない化合物も本発明で有用であり、そのような化
合物は、選択的効果という点に関し、α１サブユニットよりもα２サブユニット
および／またはα３サブユニットに対して機能的選択性を示すことが望ましい。

【００１５】 意外にも本発明の製品は、どちらかの化合物を単独で投与する場合に予想され
るよりも、迅速に不安を軽減するという利点を有する。

【００１６】 したがって本発明は、ＳＳＲＩおよび式Ｉの化合物、またはその塩またはプロ
ドラッグを含む薬剤製品を提供し、

【００１７】

【化２】 上式で、Ｙ^１は水素またはメチルを表し、 Ｚ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_４〜７シクロアルケ
ニル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはジ（
Ｃ_１〜６）アルキルアミノを表し、これらの基のいずれも任意に置換されていて
よく、 Ｒ^１は、Ｃ_３〜７シクロアルキル、フェニル、フリル、チエニル、またはピリ
ジニルを表し、これらの基のいずれかも任意に置換されていてよく、 ｍは１または２であって好ましくは１であり、 Ｒ^２２はアリールまたはヘテロアリールを表し、これらの基のどちらも任意に
置換されていてよい。

【００１８】 本発明は、上記定義した式Ｉの化合物であって、 Ｚ^１が、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、Ｃ_３〜７ヘ
テロシクロアルキル、またはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも任意
に置換されていてよく、 Ｙ^１、Ｒ^１、ｍ、およびＲ^２２が上記定義したものである化合物、またはその
塩またはプロドラッグも提供する。

【００１９】 基Ｚ^１、Ｒ^１、およびＲ^２２は置換されていなくてもよく、あるいは１つまた
は複数の置換基で、適切には１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
一般に、基Ｚ^１、Ｒ^１、およびＲ^２２は非置換または一置換である。基Ｚ^１、Ｒ ^１ 、およびＲ^２２への任意の置換基の例には、Ｃ_１〜６アルキル、アリール（Ｃ _１〜６ ）アルキル、ピリジル（Ｃ_１〜６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１〜６ ）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメ
チル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_３〜７シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルコキシ、
Ｃ_３〜７シクロアルコキシ、アミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、ジ（Ｃ_１〜６）アル
キルアミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル（
Ｃ_１〜６）アルキル、Ｎ−（Ｃ_１〜６）アルキルピペリジニル、ピロリジニル（
Ｃ_１〜６）アルキル、ピペラジニル（Ｃ_１〜６）アルキル、モルホリニル（Ｃ_{１ 〜６} ）アルキル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルモルホリニル（Ｃ_１〜６）アルキル、
およびイミダゾリル（Ｃ_１〜６）アルキルが含まれる。例示的な置換基には、Ｃ _１〜６ アルキル、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、ピリジル（Ｃ_１〜６）アルキ
ル、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１〜６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキ
ル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_３〜７シクロアル
キル（Ｃ_１〜６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）アル
キル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１〜６）アルキル、モルホ
リニル（Ｃ_１〜６）アルキル、およびイミダゾリル（Ｃ_１〜６）アルキルが含ま
れる。同時に、別々に、または順次投与する場合の代表的な置換基には、Ｃ_{１〜 ６} アルキル、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、
ヒドロキシメチル、Ｃ_１〜６アルコキシ、およびＣ_３〜７シクロアルキル（Ｃ_{１ 〜６} ）アルコキシが含まれる。

【００２０】 本明細書で使用する「Ｃ_１〜６アルキル」という表現は、メチル基およびエチ
ル基と、直鎖状のまたは分枝れしたプロピル基、ブチル基、ペンチル基、および
ヘキシル基を含む。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、および１，１−ジメチルプロピルである。「Ｃ_{１ 〜６} アルコキシ」などの派生した表現は、それに応じて解釈されるべきである。

【００２１】 典型的なＣ_３〜７シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。

【００２２】 本明細書で使用する「Ｃ_３〜７シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルキル」という
表現は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、
およびシクロヘキシルメチルを含む。

【００２３】 典型的なＣ_４〜７シクロアルケニル基には、シクロブテニル、シクロペンテニ
ル、およびシクロヘキセニルが含まれる。

【００２４】 典型的なアリール基にはフェニルおよびナフチルが含まれ、好ましくはフェニ
ルである。

【００２５】 本明細書で使用する「アリール（Ｃ_１〜６）アルキル」という表現は、ベンジ
ル、フェニルエチル、フェニルプロピル、およびナフチルメチルを含む。

【００２６】 適切なヘテロシクロアルキル基には、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペ
リジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、およびチオモルホリニル基が含
まれる。

【００２７】 適切なヘテロアリール基には、ピリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル
基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノキサリニル基、フリ
ル基、ベンゾフリル基、ジベンゾフリル基、チエニル基、ベンズチエニル基、ピ
ロリル基、インドリル基、ピラゾリル基、インダゾリル基、オキサゾリル基、イ
ソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ベンズイ
ミダゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、およ
びテトラゾリル基が含まれる。

【００２８】 本明細書で使用する「ヘテロアリール（Ｃ_１〜６）アルキル」という表現は、
フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピラゾリルメ
チル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソキサゾリルメチル、チア
ゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、
ベンズイミダゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリルエチル
、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、トリア
ゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニルメチル、
ピリジニルエチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチ
ル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル、およびキノキサリニルメチルを
含む。

【００２９】 本明細書で使用する「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、および
ヨウ素を含み、特にフッ素または塩素である。

【００３０】 医薬品に使用する場合、式Ｉの化合物の塩は、薬剤として許容可能な塩である
。しかし、その他の塩が、本発明による化合物またはその薬剤として許容可能な
塩の調製に有用である可能性がある。本発明の化合物の、薬剤として許容可能な
適切な塩には、例えば本発明による化合物の溶液と、塩化水素酸や硫酸、メタン
スルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、ク
エン酸、酒石酸、炭酸、リン酸などの薬剤として許容可能な酸の溶液とを混合す
ることによって形成することができる、酸付加塩が含まれる。さらに、本発明の
化合物が酸性部分を保持する場合、その薬剤として許容可能な適切な塩には、例
えばナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩と、例えばカルシウム塩や
マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩と、例えば第四級アンモニウム塩など
適切な有機リガンドで形成された塩を含めることができる。

【００３１】 本発明は、その範囲内に、上記式Ｉの化合物のプロドラッグの使用を含む。一
般に、そのようなプロドラッグは式Ｉの化合物の官能誘導体であり、これは生体
内で、必要とされる式Ｉの化合物に容易に変換することができる。適切なプロド
ラッグ誘導体を選択し、調製する従来の手順が、例えばＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐ
ｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５
に記載されている。

【００３２】 本発明に有用なＧＡＢＡ化合物が少なくとも１つの不斉中心を有する場合、こ
の化合物はそれに相応した鏡像体として存在することができる。本発明による化
合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、この化合物はさらにジアステレオアイ
ソマーとして存在することができる。全てのこのようなアイソマーと、任意の比
率にあるその混合物は、本発明の範囲内に包含されると理解されるべきである。

【００３３】 基Ｒ^１への典型的な任意選択の置換基の例には、メチル、フルオロ、およびメ
トキシが含まれる。

【００３４】 Ｒ^１の代表的なバリューには、シクロプロピル、フェニル、メチルフェニル、
フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、メトキシフェニル、フリル、チエニル
、メチルチエニル、およびピリジニルが含まれる。特定のバリューには、シクロ
プロピル、フェニル、メチルフェニル、フルオロフェニル、メトキシフェニル、
およびピリジニルが含まれる。特にＲ^１は、置換されていないフェニル、または
１ヵ所置換されているフェニルを表すことができる。特にＲ^１はフェニルを表す
。

【００３５】 Ｙ^１は水素を表すことが適切である。

【００３６】 基Ｚ^１への典型的な置換基の例にはＣ_１〜６アルキルとハロゲンが含まれ、特
にメチルまたはクロロである。

【００３７】 基Ｚ^１に関する代表的なバリューには、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチ
ル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロブテニル、フェニル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、ピペリ
ジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、フリル、チエニル、ク
ロロチエニル、およびジエチルアミノが含まれる。

【００３８】 基Ｚ^１に関する特定のバリューには、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シク
ロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピロリジニル
、メチルピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリ
ジニル、フリル、チエニル、およびクロロチエニルが含まれる。

【００３９】 Ｚ^１の好ましいバリューはシクロブチルである。

【００４０】 基Ｒ^２２への典型的な置換基の例には、Ｃ_１〜６アルキル、アリール（Ｃ_{１〜 ６} ）アルキル、ピリジル（Ｃ_１〜６）アルキル、ハロゲン、シアノ、シアノ（Ｃ _１〜６ ）アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_３〜７シクロア
ルキル（Ｃ_１〜６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノ（Ｃ_１〜６）ア
ルキル、アミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニ
ル（Ｃ_１〜６）アルキル、Ｎ−（Ｃ_１〜６）アルキルピペリジニル、ピロリジニ
ル（Ｃ_１〜６）アルキル、ピペラジニル（Ｃ_１〜６）アルキル、およびモルホリ
ニル（Ｃ_１〜６）アルキルが含まれる。代表的な置換基には、Ｃ_１〜６アルキル
、アリール（Ｃ_１〜６）アルキル、ピリジル（Ｃ_１〜６）アルキル、ハロゲン、
シアノ、シアノ（Ｃ_１〜６）アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ_１〜６アルコキシ
、Ｃ_３〜７シクロアルキル（Ｃ_１〜６）アルコキシ、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルア
ミノ（Ｃ_１〜６）アルキル、ジ（Ｃ_１〜６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_{１〜 ６} ）アルキル、およびモルホリニル（Ｃ_１〜６）アルキルが含まれる。

【００４１】 基Ｒ^２２への具体的な置換基の例示的なバリューには、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、ベンジル、ピリジニルメチル、クロロ、シアノ、シアノメチル、ヒド
ロキシメチル、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジメチルアミノメチル、ア
ミノエチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メ
チルピペリジニル、ピロリジニルエチル、ピペラジニルエチル、およびモルホリ
ニルメチルが含まれる。

【００４２】 基Ｒ^２２への具体的な置換基の代表的なバリューには、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、ベンジル、ピリジニルメチル、クロロ、シアノ、シアノメチル、ヒド
ロキシメチル、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、ジメチルアミノメチル、ジ
メチルアミノエチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、およびモルホリニルメ
チルが含まれる。

【００４３】 Ｒ^２２の特定のバリューには、シアノフェニル、ヒドロキシメチルフェニル、
ピラゾリル、ジメチルピラゾリル、メチルイソキサゾリル、チアゾリル、メチル
チアゾリル、エチルチアゾリル、イミダゾリル、メチルイミダゾリル、エチルイ
ミダゾリル、ベンジルイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、メチルオキサジアゾ
リル、トリアゾリル、メチルトリアゾリル、プロピルトリアゾリル、ベンジルト
リアゾリル、ピリジニルメチルトリアゾリル、シアノメチルトリアゾリル、ジメ
チルアミノメチルトリアゾリル、アミノエチルトリアゾリル、ジメチルアミノエ
チルトリアゾリル、ジメチルアミノカルボニルメチルトリアゾリル、Ｎ−メチル
ピペリジニルトリアゾリル、ピロリジニルエチルトリアゾリル、ピペラジニルエ
チルトリアゾリル、モルホリニルエチルトリアゾリル、メチルテトラゾリル、ピ
リジニル、メチルピリジニル、ジメチルピリジニル、エトキシピリジニル、シク
ロプロピルメトキシピリジニル、ピリダジニル、クロロピリダジニル、ピリミジ
ニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、およびキノキサリニルが含ま
れる。

【００４４】 基Ｒ^２２の具体的なバリューには、シアノフェニル、ヒドロキシメチルフェニ
ル、ピラゾリル、ジメチルピラゾリル、メチルイソキサゾリル、チアゾリル、メ
チルチアゾリル、エチルチアゾリル、イミダゾリル、メチルイミダゾリル、エチ
ルイミダゾリル、ベンジルイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、メチルオキサジ
アゾリル、トリアゾリル、メチルトリアゾリル、プロピルトリアゾリル、ベンジ
ルトリアゾリル、ピリジニルメチルトリアゾリル、シアノメチルトリアゾリル、
ジメチルアミノメチルトリアゾリル、ジメチルアミノエチルトリアゾリル、ジメ
チルアミノカルボニルメチルトリアゾリル、モルホリニルエチルトリアゾリル、
メチルテトラゾリル、ピリジニル、メチルピリジニル、ジメチルピリジニル、エ
トキシピリジニル、シクロプロピルメトキシピリジニル、ピリダジニル、クロロ
ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、およ
びキノキサリニルが含まれる。

【００４５】 Ｒ^２２の好ましいバリューはメチルトリアゾリルである。

【００４６】 上記式Ｉの化合物の特定のサブセットは、式ＩＩの化合物とその薬剤として許
容可能な塩によって表され、

【００４７】

【化３】 上式でＲ^１は、上記式Ｉに関して定義されたものと同様であり、 Ｑは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシ
ル環の残基を表し、 Ｒ^５は水素またはメチルを表し、 Ｒ^６は水素またはメチルを表す。

【００４８】 式ＩＩに関し、Ｒ^１はフェニルを表すことが適切である。

【００４９】 好ましい実施形態では、Ｑはシクロブチル環の残基を表すことが適切である。

【００５０】 Ｒ^５は水素を表すことが適切である。

【００５１】 Ｒ^６はメチルを表すことが適切である。

【００５２】 本発明に有用な具体的なＧＡＢＡ化合物には、 ３，７−ジフェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４−トリ
アゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ７，８−ジメチル−３−フェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，
２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ７−メチル−３−フェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４
−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ７−エチル−３−フェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，２，４
−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ８−メチル−３，７−ジフェニル−６−（２−ピリジル）メチルオキシ−１，
２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ３−フェニル−７−（ピペリジン−１−イル）−６−（ピリジン−２−イルメ
トキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ３−フェニル−７−（ピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−２−イルメト
キシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ３−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７−（チオフェン−２
−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ３−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７−（チオフェン−３
−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３
，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３
，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ３，７−ジフェニル−６−（２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキ
シ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イルメトキシ）−３，７−ジフェ
ニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ３，７−ジフェニル−６−（２−プロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−
３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ３，７−ジフェニル−６−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−
３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イルメトキシ）−３，７−ジフェ
ニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ６−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルメトキシ）−３，７−ジフェ
ニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ６−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３
，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ６−（５−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３
，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ６−（３−メチル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イルメトキシ）−３
，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ３−（４−メトキシフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３
−ｂ］ピリダジン、 ６−（３−メチルピリジン−２−イルメトキシ）−３−フェニル−７−（ピペ
リジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ７−（モルホリン−４−イル）−３−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメ
トキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン ３−フェニル−７−（ピリジン−３−イル）−６−（ピリジン−２−イルメト
キシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ８−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメ
トキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダ
ジン、 ６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７
−（モルホリン−４−イル）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３
−ｂ］ピリダジン、 ６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７
−（モルホリン−４−イル）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３
−ｂ］ピリダジン、 ７−シクロヘキシル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３
−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリ
ダジン、 ７−シクロヘキシル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３
−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリ
ダジン、 ７−シクロペンチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３
−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリ
ダジン、 ８−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメ
トキシ）−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダ
ジン、 ７−シクロブチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−
イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダ
ジン、 ７−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−
３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピ
リダジン、 ７−シクロブチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−
イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダ
ジン、 ７−エチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメ
トキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ７−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−
３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピ
リダジン、 ７−エチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメ
トキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ７−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメ
トキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ７−（１−メチルシクロブチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−ト
リアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，
３−ｂ］ピリダジン、 ７−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメ
トキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ７−シクロブチル−３−フェニル−６−（２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３
−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ７−シクロペンチル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−３−（チオフェ
ン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ７−シクロペンチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチ
ル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリア
ゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ７−シクロペンチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３
−イルメトキシ）−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［
４，３−ｂ］ピリダジン、 ７−シクロペンチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３
−イルメトキシ）−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［
４，３−ｂ］ピリダジン、 ７−シクロペンチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３
−イルメトキシ）−３−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４
，３−ｂ］ピリダジン、 ７−シクロペンチル−３−（２−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１
Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［
４，３−ｂ］ピリダジン、 ７−シクロペンチル−３−（２−フルオロフェニル）−６−（２−メチル−２
Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［
４，３−ｂ］ピリダジン、 ７−シクロペンチル−３−（２−フルオロフェニル）−６−（ピリジン−２−
イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ７−シクロペンチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メチ
ル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリア
ゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ７−シクロペンチル−３−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−
１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ７−シクロペンチル−８−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−ト
リアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，
３−ｂ］ピリダジン、 ７−シクロペンチル−３−フェニル−６−（２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−
３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ３−（４−メチルフェニル）−７−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメト
キシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ３−（４−メチルフェニル）−６−（３−メチルピリジン−２−イルメトキシ
）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ６−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イルメトキシ）−３−（４−メチ
ルフェニル）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジ
ン、 ３−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−７−（チオモルホリン
−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ６−［２−（４−メチルチアゾル−５−イル）エトキシ］−３，７−ジフェニ
ル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 （±）−７−（２−メチルピロリジン−１−イル）−３−フェニル−６−（ピ
リジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジ
ン、 ６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３
−フェニル−７−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ｂ］ピリダジン、 ７−シクロペンチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３
−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリ
ダジン、 ７−イソプロピル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−
イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダ
ジン、 ３−シクロプロピル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３
−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリ
ダジン、 ３−（２−フルオロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリ
アゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３
−ｂ］ピリダジン、 ３−（２−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３
−ｂ］ピリダジン、 ６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７
−フェニル−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３
−ｂ］ピリダジン、 ６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７
−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ｂ］ピリダジン、 ６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７
−フェニル−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３
−ｂ］ピリダジン、 ６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７
−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ｂ］ピリダジン、 ３−（フラン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ
］ピリダジン、 ６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７
−フェニル−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３
−ｂ］ピリダジン、 ６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イルメトキシ）−３，
７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ７−フェニル−３−（チオフェン−２−イル）−６−（２Ｈ−１，２，４−ト
リアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダ
ジン、 ３−（フラン−２−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ
］ピリダジン、 ６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３
−フェニル−７−（チオフェン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３
−ｂ］ピリダジン、 ６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７
−（チオフェン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジ
ン、 ３−フェニル−７−（チオフェン−３−イル）−６−（２Ｈ−１，２，４−ト
リアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダ
ジン、 ６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３
−フェニル−７−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３
−ｂ］ピリダジン、 ６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３
−フェニル−７−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３
−ｂ］ピリダジン、 ７−（フラン−２−イル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ
］ピリダジン、 ７−（フラン−２−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ
］ピリダジン、 ６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イルメトキシ）−３，
７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ３−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３
−ｂ］ピリダジン、 ３，７−ジフェニル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イルメトキ
シ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ３，７−ジフェニル−６−（ピラジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−ト
リアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ３−（４−メチルフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ｂ］ピリダジン、 ６−（４−メチルチアゾル−２−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，
２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ６−（５−メチルチアゾル−２−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−１，
２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ３，７−ジフェニル−６−（ピリミジン−４−イルメトキシ）−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ３，７−ジフェニル−６−（ピリダジン−３−イルメトキシ）−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７
−（モルホリン−４−イル）−３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−ト
リアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ３，７−ジフェニル−６−（チアゾル−４−イルメトキシ）−１，２，４−ト
リアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ６−（５−メチルイソキサゾル−３−イルメトキシ）−３，７−ジフェニル−
１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ３−（３−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾル−３−イルメトキシ）−７−（モルホリン−４−イル）−１，２，４−ト
リアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ３，７−ジフェニル−６−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イルメトキシ）−３
，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ７−（１−メチルシクロブチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，
３−ｂ］ピリダジン、 ７−イソプロピル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−
イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダ
ジン、 ７−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−
１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｂ］ピリダジン、 ７−シクロペンチル−３−（４−メトキシフェニル）−６−（２−メチル−２
Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［
４，３−ｂ］ピリダジン、 ７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−
トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４
，３−ｂ］ピリダジン、 ７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−
トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４
，３−ｂ］ピリダジン、 ７−シクロペンチル−３−（フラン−２−イル）−６−（２−メチル−２Ｈ−
１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，
３−ｂ］ピリダジン、 ７−シクロペンチル−３−（フラン−２−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，
３−ｂ］ピリダジン、 ３−（３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジ
ン−６−イルオキシメチル）−１，２，４−トリアゾル−１−イルアセトニトリ
ル、 ７−（１−メチルシクロプロピル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−
トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４
，３−ｂ］ピリダジン、 ７−（１−メチルシクロプロピル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−
トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４
，３−ｂ］ピリダジン、 ３−（３−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３
−ｂ］ピリダジン、 ７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（３−メチルピリジン−２−イルメ
トキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イルメトキシ）−３
，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ３−（５−メチルチオフェン−２−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２
，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−７−フェニル−１，２，４−トリアゾ
ロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ２−［３−（３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピ
リダジン−６−イルオキシメチル）−１，２，４−トリアゾル−１−イル］−Ｎ
，Ｎ−ジメチルアセトアミド、 ３，７−ジフェニル−６−［１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ｂ］ピリダジン、 ６−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−
３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ２−［５−（３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピ
リダジン−６−イルオキシメチル）−１，２，４−トリアゾル−１−イル］アセ
トアミド、 Ｎ−［２−［３−（３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ｂ］ピリダジン−６−イルオキシメチル）−１，２，４−トリアゾル−１−イル
］エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、 ３，７−ジフェニル−６−（ピリミジン−５−イルメトキシ）−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ６−［１−（２−（モルホリン−４−イル）−エチル）−１Ｈ−１，２，４−
トリアゾル−３−イルメトキシ］−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾ
ロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３
−フェニル−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３
−ｂ］ピリダジン、 ７−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２
，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾ
ロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ７−（５−クロロチオフェン−２−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２
，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾ
ロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ６−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イルメトキシ）−３−（２，４−ジフロ
ロフェニル）−７−（１−メチルシクロペンチル）−１，２，４−トリアゾロ［
４，３−ｂ］ピリダジン、 ２−［３−（３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピ
リダジン−６−イルオキシメチル）−１，２，４−トリアゾル−１−イル］エチ
ルアミン、 ３，７−ジフェニル−６−［１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−
１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ］−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｂ］ピリダジン、 ６−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾル−３−イルメトキシ］−３，７−ジフェニル−１，２，４−トリアゾロ［４
，３−ｂ］ピリダジン、 ３，７−ジフェニル−６−［１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−
１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ］−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｂ］ピリダジン、 ７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−
トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−（２，４ジフルオロフェニル）−１，２
，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ７−（シクロブト−１−エニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−ト
リアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，
３−ｂ］ピリダジン、 ７−（フラン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ
］ピリダジン、 Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−［６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル
−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］
ピリダジン−７−イル］アミン、 ７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−
トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−（２，４ジフルオロフェニル）−１，２
，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ７−（１，１−ジメチルプロピル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−
トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４
，３−ｂ］ピリダジン、 ６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３
−（４−フルオロフェニル）−７−（チオフェン−３−イル）−１，２，４−ト
リアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３
−（４−フルオロフェニル）−７−（チオフェン−３−イル）−１，２，４−ト
リアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３
−（２−フルオロフェニル）−７−（チオフェン−３−イル）−１，２，４−ト
リアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ３−（２−フルオロフェニル）−７−（１−メチルシクロブチル）−６−（２
−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ３−（２−フルオロフェニル）−７−（１−メチルシクロブチル）−６−（１
−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−１，２，４−
トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３
−（２−フルオロフェニル）−７−（チオフェン−３−イル）−１，２，４−ト
リアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ８−メチル−７−（１−メチルシクロブチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１
，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリ
アゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ８−メチル−７−（１−メチルシクロブチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１
，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリ
アゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３
−フェニル−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３
−ｂ］ピリダジン、 ７−シクロブチル−８−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリ
アゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３
−ｂ］ピリダジン、 ７−シクロブチル−８−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾル−３−イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３
−ｂ］ピリダジン、 ７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−
トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−（２−フルオロフェニル）−１，２，４
−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−
トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−（２−フルオロフェニル）−１，２，４
−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンと、 これらの塩およびプロドラッグが含まれる。

【００５３】 本発明で有用な、適切なセロトニン再取込み阻害剤には、フルオキセチン、フ
ルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリンと、薬剤として許容可能なそ
れらの塩が含まれる。

【００５４】 本発明は、同時に、別個に、または順次投与するための、ＳＳＲＩと鎮静作用
のない不安寛解化合物とを含む薬剤製品であって、この化合物が、ヒトＧＡＢＡ _Ａ 受容体のベンゾジアゼピン結合部位のモジュレータであってヒトＧＡＢＡ_Ａ受
容体のα３サブユニットに対する結合親和力（Ｋ_ｉ）が１０ｎＭ以下であり、ヒ
トＧＡＢＡ_Ａ受容体のα３サブユニットを発現する安定にトランスフェンクショ
ンされた組換え細胞株でＧＡＢＡ ＥＣ_２０応答を少なくとも４０％増強させ、
ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα１サブユニットを発現する安定にトランスフェンクシ
ョンされた組換え細胞株でＧＡＢＡ ＥＣ_２０応答を多くとも３０％増強させる
、薬剤製品も提供する。

【００５５】 本発明のこの態様では、ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα３サブユニットに対する化
合物の結合親和力（Ｋ_ｉ）は、以下に述べるアッセイで測定されたものと同様で
あることが好都合である。本発明のこの態様を実現する化合物のα３サブユニッ
ト結合親和力（Ｋ_ｉ）は、１０ｎＭ以下であり、好ましくは２ｎＭ以下であり、
より好ましくは１ｎＭ以下である。

【００５６】 本発明のこの態様において、ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα３およびα１サブユニ
ットを発現する安定にトランスフェンクションされた組換え細胞株でのＧＡＢＡ ＥＣ_２０応答の増強作用は、Ｗａｆｆｏｒｄ他のＭｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．，１９９６，５０，６７０〜６７８に記載されているプロトコルに類似した手
順で測定できることが好都合である。この手順は、安定にトランスフェクション
が行われた真核細胞、典型的には安定にトランスフェクションが行われたマウス
Ｌｔｋ線維芽細胞の培養物を利用して行うことが適切である。

【００５７】 本発明のこの態様で有用なＧＡＢＡ化合物は、ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα３サ
ブユニットを発現する安定にトランスフェンクションされた組換え細胞株におい
て、ＧＡＢＡ ＥＣ_２０応答が少なくとも４０％増強され、好ましくは少なくと
も５０％、より好ましくは少なくとも６０％増強される。さらに、本発明のこの
態様を実現する化合物は、ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα１サブユニットを発現する
安定にトランスフェンクションされた組換え細胞株において、ＧＡＢＡ ＥＣ_{２ ０} 応答が多くとも３０％増強され、好ましくは多くとも２０％、より好ましくは
多くとも１０％増強される。

【００５８】 本発明のこの態様で有用なＧＡＢＡ化合物は、プラスの高架迷路における正の
応答と飲水試験の条件抑制で実証されたように、不安寛解作用を示す（Ｄａｗｓ
ｏｎ他のＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９５、１２１、１０９〜
１１７を参照）。さらに、本発明のこの態様を実現する化合物は、応答感受性（
鎖を引張る）試験から得られた適切な結果によって確認されたように、実質的に
鎮静作用がない（Ｂａｙｌｅｙ他、Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９
９６、１０、２０６〜２１３を参照）。

【００５９】 本発明のこの態様で有用なＧＡＢＡ化合物は、抗痙攣作用も示す。この作用は
、Ｂｒｉｓｔｏｗ他によりＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９
９６，２７９，４９２〜５０１に記載されたものと類似するプロトコルに従い、
ラットおよびマウスにおいてペンチレンテトラゾルで誘発された発作をＧＡＢＡ
化合物で止めることができることによって実証される。

【００６０】 この化合物の行動上の効果を引き出すため、本発明のこの態様で有用な化合物
は脳に浸透性であり、換言すればこの化合物は、いわゆる「血液脳関門」を横断
できる化合物である。本発明のこの態様を実現する化合物は、その有益な治療行
為が、経口投与によって発揮されるようになることが好ましい。

【００６１】 本発明のこの態様で有用な、代表的なＧＡＢＡ化合物は、７−シクロブチル−
６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメトキシ）−３−
フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンである。

【００６２】 適切なＳＳＲＩは、上記示したものと同様である。

【００６３】 本発明で有用な薬剤組成物は、薬剤として許容可能な担体に関連して１つまた
は両方の活性化合物を含むことになる。これらの組成物は、経口投与、非経口投
与、鼻腔内投与、舌下投与、または直腸内投与、あるいは吸入または吹入による
投与用の、錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、滅菌非経口用溶液または懸濁液
、計量エアゾルまたは液体スプレイ、ドロップ、アンプル、自動注射器、坐薬な
どの、単位用量剤形であることが好ましい。錠剤などの固体組成物を調製する場
合、主要な活性成分を、薬剤担体、例えばコーンスターチやラクトース、ショ糖
、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二
ナトリウム、ゴムなどの従来の錠剤成分、およびその他の薬剤希釈液、例えば水
と混合して、本発明の化合物またはその薬剤として許容可能な塩の均質な混合物
を含有する固体予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物を均質と呼
ぶとき、活性成分は、この組成物を錠剤やピル、カプセルなどの等しく有効な単
位用量剤形に容易に再分できるようにこの組成物全体に一様に分散していること
を意味する。次いでこの固体予備製剤組成物を、本発明の活性成分０．１ｍｇ〜
約５００ｍｇを含有する上述のタイプの単位用量剤形に再分する。典型的な単位
用量剤形は、活性成分を１〜１００ｍｇ、例えば１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０
ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇ含有する。新規な組成物の錠剤ま
たはピルを被覆し、またはその他の方法で化合させて、作用が長続きするという
利点をもたらす剤形を提供することができる。例えば、錠剤またはピルは内部投
薬成分と外部投薬成分を含むことができ、後者成分は前者成分を覆うように包み
込む形にある。この２つの成分は、胃の中で分解しないように、かつ内部成分が
そのままの状態で十二指腸に達するようにまたは放出を遅延させるようにする腸
溶性の層によって分離することができる。このような腸溶性の層または被覆には
様々な材料を使用することができ、そのような材料には、いくらかの高分子酸と
、高分子酸とセラック、セチルアルコール、酢酸セルロースなどの材料との混合
物が含まれる。

【００６４】 経口投与するため、または注射により投与するために本発明の組成物を混ぜる
ことができる液体の形には、水溶液、適切に風味が付けられたシロップ、水性ま
たは油性懸濁液と、綿実油やゴマ油、ココヤシ油、落花生油などの食用油を有す
る風味が付けられたエマルジョン、ならびにエリキシルおよび類似の薬剤賦形剤
が含まれる。水性懸濁液に適する分散剤または懸濁剤には、トラガント、アカシ
ア、アルギナート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メ
チルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチンなどの、合成ゴムおよび天然
ゴムが含まれる。

【００６５】 単一の薬剤組成物としてまたは別個の薬剤組成物として組み合わせて投与する
とき、ＧＡＢＡ_Ａα２／３作用物質およびＳＳＲＩは、所望の効果が一貫して明
示される割合で存在する。特に、ＧＡＢＡ_Ａα２／３作用物質とＳＳＲＩの重量
比は０．００１対１から１０００対１の間、特に０．０１対１から１００対１の
間であることが適切である。

【００６６】 ＧＡＢＡ_Ａα２／３作用物質に適する用量レベルは、１日当たり約０．０５〜
１５００ｍｇ、好ましくは１日当たり約０．２５〜１５００ｍｇ、特に１日当た
り約０．２５〜５００ｍｇである。この化合物は、１日当たり６回まで、好まし
くは１日１〜４回、特に１日２回、最も特別には１日１回の治療方式により投与
することができる。

【００６７】 ＳＳＲＩに適する用量レベルは１日当たり約０．５〜１５００ｍｇ、好ましく
は１日当たり約２．５〜１０００ｍｇ、特に１日当たり約２．５〜５００ｍｇで
ある。この化合物は、１日６回まで、好ましくは１日１〜４回、特に１日２回、
最も特別には１日１回の治療方式により投与することができる。

【００６８】 抑うつ症および／または不安の治療または予防での使用に必要とされるＧＡＢ
Ａ_Ａα２／３作用物質とＳＳＲＩの量は、選択された特定の化合物または組成物
によるばかりではなく、投与経路、治療される状態の性質、患者の年齢および容
態によっても異なり、最終的には患者を治療する医師、または薬剤師の裁量によ
ることが理解されよう。

【００６９】 本明細書で使用する「患者」という用語には、ウシ、ヒツジ、ブタなどの経済
的に重要な動物、特に肉を生産する動物が含まれ、同様に家畜（例えばネコおよ
びイヌ）、競技用の動物（例えば馬）、動物園の動物、およびヒトも含まれ、ヒ
トが好ましい。

【００７０】 式Ｉの化合物は、ＷＯ−Ａ−９８０４５５９に記載されているものと同様に調
製することができる。

【００７１】 本発明に有用なＧＡＢＡ化合物は、［^３Ｈ］フルマゼニルと、Ｌｔｋ細胞に安
定で発現されたα２またはα３サブユニットを含有するヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体の
ベンゾジアゼピン結合部位との結合を、強力に阻害する。

【００７２】 試薬 リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ） アッセイ緩衝剤：１０ｍＭ ＫＨ_２ＰＯ_４、１００ｍＭ ＫＣｌ、室温でｐＨ
７．４ アッセイ緩衝剤に溶かした［^３Ｈ］フルマゼニル（α１β３γ２細胞の場合１
８ｎＭ；α２β３γ２細胞の場合１８ｎＭ；α３β３γ２細胞の場合１０ｎＭ） アッセイ緩衝剤に溶かしたフルニトラゼパム１００ｍＭ アッセイ緩衝剤に再懸濁させた細胞（１０ｍｌに１トレイ） 細胞の採取 細胞から上澄みを除去する。ＰＢＳ（約２０ｍｌ）を添加する。この細胞をこ
すり、５０ｍｌの遠心管内に入れる。この手順を、ＰＢＳ １０ｍｌをさらに加
えて繰り返し、細胞のほとんどを確実に除去する。この細胞を、ベンチトップ遠
心分離機で２０分間、３０００ｒｐｍで遠心分離することによりペレット化し、
次いで望むなら凍結させる。ペレットを、１つの細胞トレイ（２５ｃｍ×２５ｃ
ｍ）当たり緩衝剤１０ｍｌ中に再懸濁させる。

【００７３】 アッセイ 深型９６ウェルプレート内で、または管内で実施することができる。各管には
以下のものを入れる。

【００７４】 アッセイ緩衝剤３００μｌ ［^３Ｈ］フルマゼニル５０μｌ（最終濃度：α１β３γ２の場合１．８ｎＭ；
α２β３ガンマ２の場合１．８ｎＭ；α３β３γ２の場合１．０ｎＭ） 化合物を１０％ＤＭＳＯ中に溶解する場合、緩衝剤または溶媒キャリア（例え
ば１０％ＤＭＳＯ）５０μｌ；試験化合物またはフルニトラゼパム（非特異的な
結合を判別するため）、最終濃度１０μＭ 細胞１００μｌ 分析物を４０℃で１時間保温し、次いでＴｏｍｔｅｃまたはＢｒａｎｄｅｌセ
ルハーベスタを使用して、ＧＦ／Ｂフィルタ上に濾過し、その後、氷冷したアッ
セイ緩衝剤３ｍｌを使用した洗浄を３回行う。フィルタを乾燥し、液体シンチレ
ーションカウントによってカウントする。全結合に関する期待値は、液体シンチ
レーションカウントを使用する場合、合計カウントが３０００〜４０００ｄｐｍ
、非特異的結合が２００ｄｐｍ未満であり、メルチレックスソリッドシンチラン
トでカウントする場合、合計カウントが１５００〜２０００ｄｐｍ、非特異的結
合が２００ｄｐｍ未満である。結合パラメータは、非線形最小自乗回帰分析によ
って決定され、そこから各試験化合物ごとに阻害定数Ｋ_ｉを計算することができ
る。

【００７５】 本発明で有用な化合物は、ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα２および／またはα３サ
ブユニットから［^３Ｈ］フルマゼニルを排除するために、そのＫ_ｉ値が上記アッ
セイで試験を行った場合１００ｎＭ以下である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5025 Ａ６１Ｋ 31/5025 Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/06 25/06 25/08 25/08 25/22 25/22 25/24 25/24 Ｃ０７Ｄ 487/04 １４５ Ｃ０７Ｄ 487/04 １４５ //(Ａ６１Ｋ 31/5025 (Ａ６１Ｋ 31/5025 31:138） 31:138） (Ａ６１Ｋ 31/5025 (Ａ６１Ｋ 31/5025 31:4525） 31:4525） (Ａ６１Ｋ 31/5025 (Ａ６１Ｋ 31/5025 31:135） 31:135） (Ｃ０７Ｄ 487/04 (Ｃ０７Ｄ 487/04 237:06 237:06 249:08） 249:08） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB06 CC08 EE04 FF02 FF04 FF05 GG01 HH02 HH03 HH04 4C084 AA17 MA02 NA05 NA14 ZA121 ZA181 ZC141 ZC422 ZC751 4C086 AA01 AA02 BC21 BC50 CB05 GA02 MA02 MA04 MA10 NA05 NA14 ZA12 ZA18 ZC14 ZC42 ZC75 4C206 AA01 AA02 FA21 FA29 MA02 MA04 MA17 NA05 NA14 ZA12 ZA18 ZC14 ZC42 ZC75

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 同時に、別々に、または順次投与するための、ＳＳＲＩと非
   鎮静性不安寛解化合物とを含む薬剤製品であって、前記化合物が、ヒトＧＡＢＡ _Ａ 受容体のベンゾジアゼピン結合部位のモジュレータであって、ヒトＧＡＢＡ_Ａ 受容体のα３サブユニットに対する結合親和力（Ｋ_ｉ）が１０ｎＭ以下であり、
   ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα３サブユニットを発現する安定にトランスフェクショ
   ンされた組換え細胞株でＧＡＢＡ ＥＣ_２０応答を少なくとも４０％増強させ、
   ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα１サブユニットを発現する安定にトランスフェクショ
   ンされた組換え細胞株でＧＡＢＡ ＥＣ_２０応答を多くとも３０％増強させる薬
   剤製品。
2. 【請求項２】 ＳＳＲＩおよび式Ｉの化合物、またはその塩またはプロドラ
   ッグを含む薬剤製品であって、 【化１】 上式で、Ｙ^１は水素またはメチルを表し、 Ｚ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_４〜７シクロアルケ
   ニル、アリール、Ｃ_３〜７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはジ（
   Ｃ_１〜６）アルキルアミノを表し、これらの基のいずれも任意に置換されていて
   よく、 Ｒ^１は、Ｃ_３〜７シクロアルキル、フェニル、フリル、チエニル、またはピリ
   ジニルを表し、これらの基のいずれも任意に置換されていてよく、 ｍは１または２であって、好ましくは１であり、 Ｒ^２２はアリールまたはヘテロアリールを表し、これらの基のどちらかは任意
   に置換されていてよい、薬剤製品。
3. 【請求項３】 ＳＳＲＩがフルオキセチン、パロキセチン、またはセルトラ
   リン、または薬剤として許容可能なそれらの塩である請求項１または２に記載の
   薬剤製品。