JP2002501024A - 置換オキソアザヘテロシクリルＸａ因子阻害剤 - Google Patents
置換オキソアザヘテロシクリルＸａ因子阻害剤Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、Ｘａ因子を阻害するオキソアザヘテロシクリル化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、これらの化合物を製造するのに有用な中間体およびＸａ因子を阻害する方法に関する。
Description
【０００１】 本発明はＸａ因子を阻害するオキソアザヘテロシクリル化合物、これらの化合
物を含有する医薬組成物、これらの化合物を製造するのに有用な中間体、および
Ｘａ因子を阻害する方法に関する。
物を含有する医薬組成物、これらの化合物を製造するのに有用な中間体、および
Ｘａ因子を阻害する方法に関する。
【０００２】 Ｘａ因子およびプロトロンビナーゼ複合体（Ｘａ因子、Ｖａ因子、カルシウム
およびリン脂質）中のＸａ因子はプロトロンビンを活性化してトロンビンを生成
する。Ｘａ因子は血液凝固系の外因系および内因系の経路が交差する戦略上重要
な位置に存在する。したがって、Ｘａ因子阻害剤はトロンビンの生成を阻害し、
そのため哺乳動物の血液凝固と関係のある疾患の予防または治療において有用で
ある。
およびリン脂質）中のＸａ因子はプロトロンビンを活性化してトロンビンを生成
する。Ｘａ因子は血液凝固系の外因系および内因系の経路が交差する戦略上重要
な位置に存在する。したがって、Ｘａ因子阻害剤はトロンビンの生成を阻害し、
そのため哺乳動物の血液凝固と関係のある疾患の予防または治療において有用で
ある。
【０００３】 静脈および動脈の脈管系の様々な血栓症の治療および予防においては抗凝固療
法が適用される。動脈系において、異常な血栓形成は主に冠状動脈、脳および末
梢の脈管系と関係がある。これらの血管の血栓症性閉鎖と関係がある疾患には主
として急性心筋梗塞(AMI)、不安定狭心症、血栓塞栓症；血栓崩壊療法、経皮経 管冠動脈形成術(PTCA)、一時的な虚血性発作、卒中、間欠性跛行および冠状（CA
BG）または末梢動脈のバイパス移植術と関係がある急性血管閉鎖が含まれる。長
期にわたる抗凝固療法はPTCAおよびCABG後によく起こる血管の内腔が狭くなる症
状(再発狭窄症)を予防するのに、さらに長期の血液透析患者の血管の開通性を維
持するのに有効である。静脈の脈管系に関して病的な血栓形成は腹部、膝および
股関節部の手術後に下肢の静脈でよく起こる(深静脈血栓症、DVT)。DVTはさらに
患者を肺の血栓塞栓症にかかりやすくする。全身性の播種性血管内凝固障害（DI
C）は一般に敗血症性ショック、特定のウイルス性感染症およびガンの患者の両 方の血管系で起こる。この症状は血液凝固因子の急速な消費を特徴とし、それら
の血漿阻害剤は幾つかの器官の微小脈管系で生命を脅す血餅の形成をもたらす。
法が適用される。動脈系において、異常な血栓形成は主に冠状動脈、脳および末
梢の脈管系と関係がある。これらの血管の血栓症性閉鎖と関係がある疾患には主
として急性心筋梗塞(AMI)、不安定狭心症、血栓塞栓症；血栓崩壊療法、経皮経 管冠動脈形成術(PTCA)、一時的な虚血性発作、卒中、間欠性跛行および冠状（CA
BG）または末梢動脈のバイパス移植術と関係がある急性血管閉鎖が含まれる。長
期にわたる抗凝固療法はPTCAおよびCABG後によく起こる血管の内腔が狭くなる症
状(再発狭窄症)を予防するのに、さらに長期の血液透析患者の血管の開通性を維
持するのに有効である。静脈の脈管系に関して病的な血栓形成は腹部、膝および
股関節部の手術後に下肢の静脈でよく起こる(深静脈血栓症、DVT)。DVTはさらに
患者を肺の血栓塞栓症にかかりやすくする。全身性の播種性血管内凝固障害（DI
C）は一般に敗血症性ショック、特定のウイルス性感染症およびガンの患者の両 方の血管系で起こる。この症状は血液凝固因子の急速な消費を特徴とし、それら
の血漿阻害剤は幾つかの器官の微小脈管系で生命を脅す血餅の形成をもたらす。
【０００４】 抗凝固療法で使用される他に、Ｘａ因子阻害剤はトロンビンの生成が生理学的
役割を果たすと考えられている他の疾患の治療または予防において有用である。
例えば、トロンビンは細胞表面のトロンビン受容体の特異的分裂および活性化、
分裂促進効果、細胞増殖、例えば再発狭窄症または血管形成をもたらす血管細胞
の異常な増殖のような種々の細胞機能、PDGFおよびDNAシンテーゼの放出を通し て多種多様の細胞を調節することができるため関節炎、ガン、アテローム性動脈
硬化症およびアルツハイマー病のような慢性の変性疾患の罹患率および死亡率に
寄与することが提唱されている。Ｘａ因子の阻害はトロンビン生成を有効にプロ
ックし、それにより種々の細胞に対するトロンビンの生理学的作用を中和する。 上記で述べた代表的な適応症にはＸａ因子阻害剤での治療を受けることが可能
な臨床症状の幾つかが含まれるが、すべてというわけではない。
役割を果たすと考えられている他の疾患の治療または予防において有用である。
例えば、トロンビンは細胞表面のトロンビン受容体の特異的分裂および活性化、
分裂促進効果、細胞増殖、例えば再発狭窄症または血管形成をもたらす血管細胞
の異常な増殖のような種々の細胞機能、PDGFおよびDNAシンテーゼの放出を通し て多種多様の細胞を調節することができるため関節炎、ガン、アテローム性動脈
硬化症およびアルツハイマー病のような慢性の変性疾患の罹患率および死亡率に
寄与することが提唱されている。Ｘａ因子の阻害はトロンビン生成を有効にプロ
ックし、それにより種々の細胞に対するトロンビンの生理学的作用を中和する。 上記で述べた代表的な適応症にはＸａ因子阻害剤での治療を受けることが可能
な臨床症状の幾つかが含まれるが、すべてというわけではない。
【０００５】 オキソアザヘテロシクリルＸａ因子阻害剤は国際特許番号PCT／US 98／07158
(1998年10月22日公開)；PCT／US 98／07159 (1998年10月22日公開)；PCT／US 98
／07160 (1998年10月22日公開)；PCT／US 98／07161 (1998年10月22日公開)；お
よびPCT／US 96／09290 (1996年12月19日公開）に開示されている。オキソアザ ヘテロシクリルフィブリノーゲンアンタゴニストは国際特許出願番号PCT／US 92
／09467 (1993年5月13日公開）に開示されている。
(1998年10月22日公開)；PCT／US 98／07159 (1998年10月22日公開)；PCT／US 98
／07160 (1998年10月22日公開)；PCT／US 98／07161 (1998年10月22日公開)；お
よびPCT／US 96／09290 (1996年12月19日公開）に開示されている。オキソアザ ヘテロシクリルフィブリノーゲンアンタゴニストは国際特許出願番号PCT／US 92
／09467 (1993年5月13日公開）に開示されている。
【０００６】 本発明は式Ｉ
【化６】 ［式中、G1およびG2はL1-Cy1またはL2-Cy2であり、但しR1およびR1aまたはR4お よびR4aが一緒になってＯまたはＳを形成する場合、G1はL2-Cy2であり、G2はL1-
Cy1であり、あるいはR2およびR2aまたはR3およびR3aが一緒になってＯまたはＳ を形成する場合、G1はL1-Cy1であり、G2はL2-Cy2であり； Cy1およびCy2は独立して場合により置換されるアリール、場合により置換され
るヘテロアリール、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換され
るシクロアルケニル、場合により置換されるヘテロシクリル、場合により置換さ
れるヘテロシクレニル、場合により置換される縮合アリールシクロアルキル、場
合により置換される縮合アリールシクロアルケニル、場合により置換される縮合
アリールヘテロシクリル、場合により置換される縮合アリールヘテロシクレニル
、場合により置換される縮合ヘテロアリールシクロアルキル、場合により置換さ
れる縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、場合により置換される縮合ヘテロア
リールヘテロシクリルおよび場合により置換される縮合ヘテロアリールヘテロシ
クレニルから選択され；
Cy1であり、あるいはR2およびR2aまたはR3およびR3aが一緒になってＯまたはＳ を形成する場合、G1はL1-Cy1であり、G2はL2-Cy2であり； Cy1およびCy2は独立して場合により置換されるアリール、場合により置換され
るヘテロアリール、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換され
るシクロアルケニル、場合により置換されるヘテロシクリル、場合により置換さ
れるヘテロシクレニル、場合により置換される縮合アリールシクロアルキル、場
合により置換される縮合アリールシクロアルケニル、場合により置換される縮合
アリールヘテロシクリル、場合により置換される縮合アリールヘテロシクレニル
、場合により置換される縮合ヘテロアリールシクロアルキル、場合により置換さ
れる縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、場合により置換される縮合ヘテロア
リールヘテロシクリルおよび場合により置換される縮合ヘテロアリールヘテロシ
クレニルから選択され；
【０００７】 L1はＯ、NR5、-S(O)p-、-S(O)pNR5-、-C(X)Y-または-L3-Q-L4-Q′-L5-であり 、 L3およびL5は独立して存在しないか、場合により置換されるアルキレン、場合
により置換されるアルケニレンまたは場合により置換されるアルキニレンであり
； L4は場合により置換されるアルキレン、場合により置換されるアルケニレンま
たは場合により置換されるアルキニレンであり； ＱおよびQ′は独立して存在しないか、Ｏ、Ｓ、NR5、-S(O)p-、-S(O)pNR5-ま たは-C(X)Y-であり； ＡはCHまたはＮであり； R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4およびR4aは独立して水素、カルボキシ、アル
コキシカルボニル、Y1Y2NCO、場合により置換されるアルキル、場合により置換 されるアリール、場合により置換されるアラルキル、場合により置換されるヘテ
ロアリールおよび場合により置換されるヘテロアラルキルから選択され、あるい
はR1およびR1a、R2およびR2a、R3およびR3a、またはR4およびR4aは一緒になって
ＯまたはＳを形成し； ｍおよびｎは独立して０、１または２であり、但しｍおよびｎは共に０ではな
く、さらにR1およびR1aが一緒になってＯまたはＳを形成する場合、ｎは１であ り、R4およびR4aが一緒になってＯまたはＳを形成する場合、ｍは１であり； L2は存在しないか、または式
により置換されるアルケニレンまたは場合により置換されるアルキニレンであり
； L4は場合により置換されるアルキレン、場合により置換されるアルケニレンま
たは場合により置換されるアルキニレンであり； ＱおよびQ′は独立して存在しないか、Ｏ、Ｓ、NR5、-S(O)p-、-S(O)pNR5-ま たは-C(X)Y-であり； ＡはCHまたはＮであり； R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4およびR4aは独立して水素、カルボキシ、アル
コキシカルボニル、Y1Y2NCO、場合により置換されるアルキル、場合により置換 されるアリール、場合により置換されるアラルキル、場合により置換されるヘテ
ロアリールおよび場合により置換されるヘテロアラルキルから選択され、あるい
はR1およびR1a、R2およびR2a、R3およびR3a、またはR4およびR4aは一緒になって
ＯまたはＳを形成し； ｍおよびｎは独立して０、１または２であり、但しｍおよびｎは共に０ではな
く、さらにR1およびR1aが一緒になってＯまたはＳを形成する場合、ｎは１であ り、R4およびR4aが一緒になってＯまたはＳを形成する場合、ｍは１であり； L2は存在しないか、または式
【化７】 の基であり、
【０００８】 R5は水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアラルキル
、場合により置換されるヘテロアラルキル、R6O(CH2)v-、R6O2C(CH2)x-、Y1Y2NC
(O)(CH2)x-またはY1Y2N(CH2)v-であり； R6は水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアラルキル
または場合により置換されるヘテロアラルキルであり； Y1およびY2は独立して水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換
されるアリール、場合により置換されるアラルキルまたは場合により置換される
ヘテロアラルキルであり、あるいはY1およびY2はY1およびY2が結合しているＮと
一緒になって単環式ヘテロシクリルを形成し； R7、R8、R9およびR10は独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、場合により 置換されるアルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘ
テロアリール、場合により置換されるアラルキルおよび場合により置換されるヘ
テロアラルキルから選択され、但しR7およびR8の一方、またはR9およびR10の一 方だけがヒドロキシまたはアルコキシであり、さらにR7、R8、R9およびR10がヒ ドロキシまたはアルコキシである場合、ヒドロキシまたはアルコキシはＺのＮ、
ＯまたはＳに対してα置換されず； ＸはＯまたはＳであり； Ｙは存在しないか、またはＯ、ＳおよびNR5から選択され； Ｚは存在しないか、または場合により置換される低級アルケニレン、場合によ
り置換される低級アルキニレン、Ｏ、S(O)p、NR5、-NR5C(O)-および-C(O)NR5-か
ら選択され； ｘは１、２、３または４であり； ｖは２、３または４であり； ｐは１または２であり；そして ｑおよびｒは独立して０、１、２または３であるが、但しｑおよびｒは共に０
ではない］ の化合物、あるいはその製薬上許容しうる塩、製薬上許容しうるプロドラッグ、
Ｎ−オキシド、水和物または溶媒和物に関する。
、場合により置換されるヘテロアラルキル、R6O(CH2)v-、R6O2C(CH2)x-、Y1Y2NC
(O)(CH2)x-またはY1Y2N(CH2)v-であり； R6は水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアラルキル
または場合により置換されるヘテロアラルキルであり； Y1およびY2は独立して水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換
されるアリール、場合により置換されるアラルキルまたは場合により置換される
ヘテロアラルキルであり、あるいはY1およびY2はY1およびY2が結合しているＮと
一緒になって単環式ヘテロシクリルを形成し； R7、R8、R9およびR10は独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、場合により 置換されるアルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘ
テロアリール、場合により置換されるアラルキルおよび場合により置換されるヘ
テロアラルキルから選択され、但しR7およびR8の一方、またはR9およびR10の一 方だけがヒドロキシまたはアルコキシであり、さらにR7、R8、R9およびR10がヒ ドロキシまたはアルコキシである場合、ヒドロキシまたはアルコキシはＺのＮ、
ＯまたはＳに対してα置換されず； ＸはＯまたはＳであり； Ｙは存在しないか、またはＯ、ＳおよびNR5から選択され； Ｚは存在しないか、または場合により置換される低級アルケニレン、場合によ
り置換される低級アルキニレン、Ｏ、S(O)p、NR5、-NR5C(O)-および-C(O)NR5-か
ら選択され； ｘは１、２、３または４であり； ｖは２、３または４であり； ｐは１または２であり；そして ｑおよびｒは独立して０、１、２または３であるが、但しｑおよびｒは共に０
ではない］ の化合物、あるいはその製薬上許容しうる塩、製薬上許容しうるプロドラッグ、
Ｎ−オキシド、水和物または溶媒和物に関する。
【０００９】 別の見地において、本発明は治療的に有効な量の式Ｉの化合物および製薬上許
容しうる担体を含有する医薬組成物に関する。 別の見地において、本発明は治療の必要な患者に治療的に有効な量の式Ｉの化
合物を投与することからなる、Ｘａ因子を阻害することにより調整することがで
きる生理的障害の治療法に関する。
容しうる担体を含有する医薬組成物に関する。 別の見地において、本発明は治療の必要な患者に治療的に有効な量の式Ｉの化
合物を投与することからなる、Ｘａ因子を阻害することにより調整することがで
きる生理的障害の治療法に関する。
【００１０】 別の見地において、本発明は式Ｉの化合物の製造において有用な中間体である
式II
式II
【化８】 ［式中、ＰはＨまたは窒素保護基であり； R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4およびR4aは独立して水素、カルボキシ、アル
コキシカルボニル、Y1Y2NCO、場合により置換されるアルキル、場合により置換 されるアリール、場合により置換されるアラルキル、場合により置換されるヘテ
ロアリールおよび場合により置換されるヘテロアラルキルから選択され； L2は式
コキシカルボニル、Y1Y2NCO、場合により置換されるアルキル、場合により置換 されるアリール、場合により置換されるアラルキル、場合により置換されるヘテ
ロアリールおよび場合により置換されるヘテロアラルキルから選択され； L2は式
【化９】 の基であり、 Cy2は場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール 、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるシクロアルケニ
ル、場合により置換されるヘテロシクリル、場合により置換されるヘテロシクレ
ニル、場合により置換される縮合アリールシクロアルキル、場合により置換され
る縮合アリールシクロアルケニル、場合により置換される縮合アリールヘテロシ
クリル、場合により置換される縮合アリールヘテロシクレニル、場合により置換
される縮合ヘテロアリールシクロアルキル、場合により置換される縮合ヘテロア
リールシクロアルケニル、場合により置換される縮合ヘテロアリールヘテロシク
リルおよび場合により置換される縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルから選択
され； R5は水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアラルキル
、場合により置換されるヘテロアラルキル、R6O(CH2)v-、R6O2C(CH2)x-、Y1Y2NC
(O)(CH2)x-またはY1Y2N(CH2)v-であり；
ル、場合により置換されるヘテロシクリル、場合により置換されるヘテロシクレ
ニル、場合により置換される縮合アリールシクロアルキル、場合により置換され
る縮合アリールシクロアルケニル、場合により置換される縮合アリールヘテロシ
クリル、場合により置換される縮合アリールヘテロシクレニル、場合により置換
される縮合ヘテロアリールシクロアルキル、場合により置換される縮合ヘテロア
リールシクロアルケニル、場合により置換される縮合ヘテロアリールヘテロシク
リルおよび場合により置換される縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルから選択
され； R5は水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアラルキル
、場合により置換されるヘテロアラルキル、R6O(CH2)v-、R6O2C(CH2)x-、Y1Y2NC
(O)(CH2)x-またはY1Y2N(CH2)v-であり；
【００１１】 R6は水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアラルキル
または場合により置換されるヘテロアラルキルであり； Y1およびY2は独立して水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換
されるアリール、場合により置換されるアラルキルまたは場合により置換される
ヘテロアラルキルであり、あるいはY1およびY2はY1およびY2が結合しているＮと
一緒になって単環式ヘテロシクリルを形成し； R7、R8、R9およびR10は独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、場合により 置換されるアルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘ
テロアリール、場合により置換されるアラルキルおよび場合により置換されるヘ
テロアラルキルから選択され、但しR7およびR8の一方、またはR9およびR10の一 方だけがヒドロキシまたはアルコキシであり、さらにR7、R8、R9およびR10がヒ ドロキシまたはアルコキシである場合、ヒドロキシまたはアルコキシはＺのＮ、
ＯまたはＳに対してα置換されず； Ｚは存在しないか、または場合により置換される低級アルケニレン、場合によ
り置換される低級アルキニレン、Ｏ、S(O)p、NR5、-NR5C(O)-および-C(O)NR5-か
ら選択され； ｘは１、２、３または４であり； ｖは２、３または４であり；そして ｑおよびｒは独立して０、１、２または３であるが、但しｑおよびｒは共に０
ではない］ の化合物に関する。
または場合により置換されるヘテロアラルキルであり； Y1およびY2は独立して水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換
されるアリール、場合により置換されるアラルキルまたは場合により置換される
ヘテロアラルキルであり、あるいはY1およびY2はY1およびY2が結合しているＮと
一緒になって単環式ヘテロシクリルを形成し； R7、R8、R9およびR10は独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、場合により 置換されるアルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘ
テロアリール、場合により置換されるアラルキルおよび場合により置換されるヘ
テロアラルキルから選択され、但しR7およびR8の一方、またはR9およびR10の一 方だけがヒドロキシまたはアルコキシであり、さらにR7、R8、R9およびR10がヒ ドロキシまたはアルコキシである場合、ヒドロキシまたはアルコキシはＺのＮ、
ＯまたはＳに対してα置換されず； Ｚは存在しないか、または場合により置換される低級アルケニレン、場合によ
り置換される低級アルキニレン、Ｏ、S(O)p、NR5、-NR5C(O)-および-C(O)NR5-か
ら選択され； ｘは１、２、３または４であり； ｖは２、３または４であり；そして ｑおよびｒは独立して０、１、２または３であるが、但しｑおよびｒは共に０
ではない］ の化合物に関する。
【００１２】定義 本明細書全体を通して使用される下記の用語は特に断りがなければ次の意味を
有する： 「患者」はヒトおよび他の哺乳動物を包含する。 「アルキル」は炭素鎖に約１〜約20個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状
の脂肪族炭化水素基を意味する。分枝状とは１個または２個以上の低級アルキル
基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが直鎖状のアルキル鎖に結合している
ことを意味する。「低級アルキル」は約１〜約４個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝状の炭素鎖を意味する。アルキルは１個または２個以上の同一または異
なる「アルキル基置換基」で置換されてもよく、その例としてハロ、シクロアル
キル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、カルバモイル、アシルアミノ、アロイ
ルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルお
よびヘテロアラルキルオキシカルボニルが挙げられる。代表的なアルキル基には
メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、
エチル、ｎ−プロビル、ｉ−プロビル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル
、３−ペンチル、メトキシエチル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルエチ
ル、ベンジルオキシカルボニルメチル、およびピリジルメチルオキシカルボニル
メチルがある。
有する： 「患者」はヒトおよび他の哺乳動物を包含する。 「アルキル」は炭素鎖に約１〜約20個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状
の脂肪族炭化水素基を意味する。分枝状とは１個または２個以上の低級アルキル
基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが直鎖状のアルキル鎖に結合している
ことを意味する。「低級アルキル」は約１〜約４個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝状の炭素鎖を意味する。アルキルは１個または２個以上の同一または異
なる「アルキル基置換基」で置換されてもよく、その例としてハロ、シクロアル
キル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、カルバモイル、アシルアミノ、アロイ
ルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルお
よびヘテロアラルキルオキシカルボニルが挙げられる。代表的なアルキル基には
メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、
エチル、ｎ−プロビル、ｉ−プロビル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル
、３−ペンチル、メトキシエチル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルエチ
ル、ベンジルオキシカルボニルメチル、およびピリジルメチルオキシカルボニル
メチルがある。
【００１３】 「アルケニル」は炭素鎖に１個の炭素−炭素二重結合を含有し、約２〜約15個
の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基を意味する。好まし
いアルケニル基は炭素鎖に２〜約６個の炭素原子を有する。分枝状とは１個また
は２個以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロビルが直鎖状の
アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は約２〜約４
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の炭素鎖を意味する。アルケニル基は
１個または２個以上の上記で定義されたようなアルキル基置換基で置換されても
よい。代表的なアルケニル基にはエテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブ
テニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニ
ル、デセニルなどがある。
の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基を意味する。好まし
いアルケニル基は炭素鎖に２〜約６個の炭素原子を有する。分枝状とは１個また
は２個以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロビルが直鎖状の
アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は約２〜約４
個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の炭素鎖を意味する。アルケニル基は
１個または２個以上の上記で定義されたようなアルキル基置換基で置換されても
よい。代表的なアルケニル基にはエテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブ
テニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニ
ル、デセニルなどがある。
【００１４】 「アルキレン」は１〜約20個の炭素原子を有する二価の直鎖状または分枝状炭
化水素鎖を意味する。好ましいアルキレン基は１〜約６個の炭素原子を有する低
級アルキレン基である。アルキレンは１個または２個以上の上記で定義されたよ
うなアルキル基置換基で置換されてもよい。代表的なアルキレン基にはメチレン
、エチレンなどがある。
化水素鎖を意味する。好ましいアルキレン基は１〜約６個の炭素原子を有する低
級アルキレン基である。アルキレンは１個または２個以上の上記で定義されたよ
うなアルキル基置換基で置換されてもよい。代表的なアルキレン基にはメチレン
、エチレンなどがある。
【００１５】 「アルケニレン」は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖状ま
たは分枝状の炭化水素から誘導される二価の基を意味する。好ましいアルケニレ
ン基は１〜約６個の炭素原子を有する低級アルケニレン基である。アルケニレン
は１個または２個以上の上記で定義されたようなアルキル基置換基で置換されて
もよい。代表的なアルケニレンには-CH=CH-、-CH2CH=CH-、-C(CH3)=CH-、-CH2CH
=CHCH2-などがある。
たは分枝状の炭化水素から誘導される二価の基を意味する。好ましいアルケニレ
ン基は１〜約６個の炭素原子を有する低級アルケニレン基である。アルケニレン
は１個または２個以上の上記で定義されたようなアルキル基置換基で置換されて
もよい。代表的なアルケニレンには-CH=CH-、-CH2CH=CH-、-C(CH3)=CH-、-CH2CH
=CHCH2-などがある。
【００１６】 「アルキニレン」は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖状ま
たは分枝状の炭化水素から誘導される二価の基を意味する。好ましいアルキニレ
ン基は１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキニレン基である。アルキニレン
は１個または２個以上の上記で定義されたようなアルキル基置換基で置換されて
もよい。代表的なアルキニレンには-CH≡CH-、-CH≡CH-CH2-、-CH≡CH-CH(CH3)-
などがある。
たは分枝状の炭化水素から誘導される二価の基を意味する。好ましいアルキニレ
ン基は１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキニレン基である。アルキニレン
は１個または２個以上の上記で定義されたようなアルキル基置換基で置換されて
もよい。代表的なアルキニレンには-CH≡CH-、-CH≡CH-CH2-、-CH≡CH-CH(CH3)-
などがある。
【００１７】 「アミジノ」または「アミジン」は式
【化１０】 （式中、Ｒ11は水素、R6O2C-、R6O-、R6C(O)-、シアノ、場合により置換される 低級アルキル、ニトロまたはY1Y2N-から選択され、そしてR12は水素、場合によ り置換される低級アルキル、場合により置換されるアラルキルおよび場合により
置換されるヘテロアラルキルから選択される）の基を意味する。好ましいアミジ
ノ基はR11が水素、R6Oまたは場合により置換される低級アルキルであり、そして
R12が上記で定義された通りであるものである。最も好ましいアミジノ基はR11お
よびR12が水素であるものである。
置換されるヘテロアラルキルから選択される）の基を意味する。好ましいアミジ
ノ基はR11が水素、R6Oまたは場合により置換される低級アルキルであり、そして
R12が上記で定義された通りであるものである。最も好ましいアミジノ基はR11お
よびR12が水素であるものである。
【００１８】 「塩基性窒素原子」はプロトン化可能な非結合電子対を有するSP2またはSP3混
成軌道の窒素原子を意味する。可能ならば場合により置換される塩基性窒素原子
の例はヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、縮合アリールヘテ
ロシクリル、縮合アリールヘテロシクレニル、縮合ヘテロアリールシクロアルキ
ル、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールヘテロシクリル
、縮合ヘテロシクリルヘテロシクレニル、イミノ、アミノおよびアミジノ基に存
在するものである。
成軌道の窒素原子を意味する。可能ならば場合により置換される塩基性窒素原子
の例はヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、縮合アリールヘテ
ロシクリル、縮合アリールヘテロシクレニル、縮合ヘテロアリールシクロアルキ
ル、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールヘテロシクリル
、縮合ヘテロシクリルヘテロシクレニル、イミノ、アミノおよびアミジノ基に存
在するものである。
【００１９】 「シクロアルキル」は約３〜約10個の炭素原子からなる単環式または多環式の
非芳香族炭化水素環系を意味する。代表的な単環式シクロアルキル環にはシクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがある。代表的な多環式シクロ
アルキル環にはデカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどがある。シクロア
ルキル基は場合により１個または２個以上の同一または異なるシクロアルキル基
置換基で置換され、その「シクロアルキル基置換基」にはオキソ、アルキル、ア
リール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、ヒドロ
キシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル
、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ
カルボニル、アラルコキシカルボニル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルキ
ルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスル
フィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ
、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ
、アミジノ、アミノ、カルバモイルまたはスルファモイルがある。好ましいシク
ロアルキル基置換基はアミノおよびアミジノである。
非芳香族炭化水素環系を意味する。代表的な単環式シクロアルキル環にはシクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがある。代表的な多環式シクロ
アルキル環にはデカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどがある。シクロア
ルキル基は場合により１個または２個以上の同一または異なるシクロアルキル基
置換基で置換され、その「シクロアルキル基置換基」にはオキソ、アルキル、ア
リール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、ヒドロ
キシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル
、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ
カルボニル、アラルコキシカルボニル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルキ
ルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスル
フィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ
、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ
、アミジノ、アミノ、カルバモイルまたはスルファモイルがある。好ましいシク
ロアルキル基置換基はアミノおよびアミジノである。
【００２０】 「シクロアルケニル」は炭素−炭素二重結合を含有し、約３〜約10個の炭素原
子を有する単環式または多環式の非芳香族炭化水素環系を意味する。シクロアル
ケニル基は場合により１個または２個以上の上記で定義されたようなシクロアル
キル基置換基により置換される。代表的な単環式シクロアルケニル環にはシクロ
ペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルなどがある。代表的な多
環式シクロアルケニル環はノルボルニレニルである。好ましいシクロアルケニル
基置換基はアミノおよびアミジノである。
子を有する単環式または多環式の非芳香族炭化水素環系を意味する。シクロアル
ケニル基は場合により１個または２個以上の上記で定義されたようなシクロアル
キル基置換基により置換される。代表的な単環式シクロアルケニル環にはシクロ
ペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルなどがある。代表的な多
環式シクロアルケニル環はノルボルニレニルである。好ましいシクロアルケニル
基置換基はアミノおよびアミジノである。
【００２１】 「ヘテロシクリル」は環系が炭素以外の原子を１個または２個以上含有する約
３〜約10個の環原子からなる単環式または多環式の非芳香族飽和環系を意味する
。「アザヘテロシクリル」は１個または２個以上の環原子が窒素であるヘテロシ
クリルを意味する。好ましいヘテロシクリルは１または２個の環原子が独立して
酸素、窒素または硫黄から選択される約５〜約６個の環原子からなる。ヘテロシ
クリルの前に置かれる「アザ」、「オキソ」または「チア」は環系が少なくとも
１個の窒素、酸素または硫黄原子を含有することを意味する。ヘテロシクリルは
場合により１個または２個以上の同一または異なるヘテロシクリル基置換基で置
換され、その「ヘテロシクリル基置換基」にはオキソ、アルキル、アリール、ヘ
テロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキ
ル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニ
トロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アル
コキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニ
ル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル
、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、
ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチ
オ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、アミノ、カルバモイルまたはスル
ファモイルがある。好ましいヘテロシクリル基置換基はアミノ、アミジノ、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、アルコキシカルボニルアルキルおよびカルボキシアルキルで
ある。代表的なヘテロシクリルにはピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、
ピラゾリジニル、イミダゾリニル、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモ
ルホリニル、チアゾリジニル、1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、1,4 −ジチアニル、1,3,5−トリチアニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチ オピラニル、キヌクリジニルなどがある。ヘテロシクリルのチオまたは窒素部分
はまた、場合によりその相当するＳ−オキシド、S,S−ジオキシドまたはＮ−オ キシドに酸化することができる。
３〜約10個の環原子からなる単環式または多環式の非芳香族飽和環系を意味する
。「アザヘテロシクリル」は１個または２個以上の環原子が窒素であるヘテロシ
クリルを意味する。好ましいヘテロシクリルは１または２個の環原子が独立して
酸素、窒素または硫黄から選択される約５〜約６個の環原子からなる。ヘテロシ
クリルの前に置かれる「アザ」、「オキソ」または「チア」は環系が少なくとも
１個の窒素、酸素または硫黄原子を含有することを意味する。ヘテロシクリルは
場合により１個または２個以上の同一または異なるヘテロシクリル基置換基で置
換され、その「ヘテロシクリル基置換基」にはオキソ、アルキル、アリール、ヘ
テロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキ
ル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニ
トロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アル
コキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニ
ル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル
、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、
ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチ
オ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、アミノ、カルバモイルまたはスル
ファモイルがある。好ましいヘテロシクリル基置換基はアミノ、アミジノ、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、アルコキシカルボニルアルキルおよびカルボキシアルキルで
ある。代表的なヘテロシクリルにはピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、
ピラゾリジニル、イミダゾリニル、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモ
ルホリニル、チアゾリジニル、1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、1,4 −ジチアニル、1,3,5−トリチアニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチ オピラニル、キヌクリジニルなどがある。ヘテロシクリルのチオまたは窒素部分
はまた、場合によりその相当するＳ−オキシド、S,S−ジオキシドまたはＮ−オ キシドに酸化することができる。
【００２２】 「ヘテロシクレニル」は少なくとも１個の炭素−炭素または炭素−窒素二重結
合を含有する上記で定義されたようなヘテロシクリルを意味する。ヘテロシクレ
ニルの前に置かれる「アザ」、「オキソ」または「チア」は環系が少なくとも１
個の窒素、酸素または硫黄原子を含有することを意味する。ヘテロシクレニルは
場合により上記で定義されたような１個または２個以上のヘテロシクリル基置換
基により置換される。代表的なヘテロシクレニルには2H−ピロリル、２−ピロリ
ニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、2H−ピラニル
、1,2−ジヒドロピリジル、1,4−ジヒドロピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロピ リジル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどがある。好
ましいヘテロシクリル基置換基はアミノ、アミジノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ア
ルコキシカルボニルアルキルおよびカルボキシアルキルである。ヘテロシクリル
のチオまたは窒素部分はまた、場合によりその相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキ
シドまたはS,S−ジオキシドに酸化することができる。
合を含有する上記で定義されたようなヘテロシクリルを意味する。ヘテロシクレ
ニルの前に置かれる「アザ」、「オキソ」または「チア」は環系が少なくとも１
個の窒素、酸素または硫黄原子を含有することを意味する。ヘテロシクレニルは
場合により上記で定義されたような１個または２個以上のヘテロシクリル基置換
基により置換される。代表的なヘテロシクレニルには2H−ピロリル、２−ピロリ
ニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、2H−ピラニル
、1,2−ジヒドロピリジル、1,4−ジヒドロピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロピ リジル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどがある。好
ましいヘテロシクリル基置換基はアミノ、アミジノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ア
ルコキシカルボニルアルキルおよびカルボキシアルキルである。ヘテロシクリル
のチオまたは窒素部分はまた、場合によりその相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキ
シドまたはS,S−ジオキシドに酸化することができる。
【００２３】 「アリール」は６〜10員の単環式または多環式芳香族炭化水素環系を意味する
。アリールは場合により１個または２個以上の同一または異なるアリール基置換
基により置換され、その「アリール基置換基」には水素、アルキル、アリール、
ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールジアゾ、ヘテロアリ
ールジアゾ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、
アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコ
キシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アシル
アミノ、アロイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロア
リールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリ
ールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラル
キルチオ、ヘテロアラルキルチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアゾ、アミノ
、アルキルアミノ、カルバミルおよびスルファミルがある。好ましいアリール基
は場合により置換されるフェニルまたは場合により置換されるナフチルである。
好ましいアリール基置換基は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒド
ロキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、ア
シルアミノ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノ、カルバミル、チオカルバ
ミルおよびアミジノである。
。アリールは場合により１個または２個以上の同一または異なるアリール基置換
基により置換され、その「アリール基置換基」には水素、アルキル、アリール、
ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールジアゾ、ヘテロアリ
ールジアゾ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、
アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコ
キシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アシル
アミノ、アロイルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロア
リールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリ
ールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラル
キルチオ、ヘテロアラルキルチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアゾ、アミノ
、アルキルアミノ、カルバミルおよびスルファミルがある。好ましいアリール基
は場合により置換されるフェニルまたは場合により置換されるナフチルである。
好ましいアリール基置換基は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒド
ロキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、ア
シルアミノ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノ、カルバミル、チオカルバ
ミルおよびアミジノである。
【００２４】 「ヘテロアリール」は環系の原子の１個または２個以上が炭素以外の原子であ
る約５〜約10員の単環式または多環式芳香族環系を意味する。好ましいヘテロア
リールは酸素、窒素および硫黄から選択される１〜約４個のヘテロ原子を含有す
る。ヘテロアリールの前に置かれる「アザ」、「オキソ」または「チア」は環系
が少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子を含有することを意味する。ヘテ
ロアリールは場合により１個または２個以上の上記で定義されたようなアリール
基置換基により置換される。代表的なヘテロアリール基にはピロリル、ピラジニ
ル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、イソオキサゾリ
ル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、
オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チエノピリジル、ピロロピリジル、フラノ
ピリジル、フラザニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリジニル、イミダ
ゾ［1,2-a］ピリジル、フタラジニル、イミダゾ［2,1-b］チアゾリル、ベンゾフ
ラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、アザイ
ンドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンズイソオキサゾリル、ベ
ンゾチアゾリル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、1,8−ナフチリジニル、プテ リジニル、キノリニル、イミダゾリル、イソキノリニル、シンノリニル、トリア
ジニル、ベンゾトリアジニルなどがある。好ましいヘテロアリール基置換基は水
素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アシル、アロイル、ハ
ロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アルキルチオ、ア
ルキルアミノ、アミノ、カルバミル、チオカルバミルおよびアミジノである。ヘ
テロアリールが窒素原子を含有する場合、その窒素原子をＮ−オキシドに酸化す
ることができる。
る約５〜約10員の単環式または多環式芳香族環系を意味する。好ましいヘテロア
リールは酸素、窒素および硫黄から選択される１〜約４個のヘテロ原子を含有す
る。ヘテロアリールの前に置かれる「アザ」、「オキソ」または「チア」は環系
が少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子を含有することを意味する。ヘテ
ロアリールは場合により１個または２個以上の上記で定義されたようなアリール
基置換基により置換される。代表的なヘテロアリール基にはピロリル、ピラジニ
ル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、イソオキサゾリ
ル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、
オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チエノピリジル、ピロロピリジル、フラノ
ピリジル、フラザニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリジニル、イミダ
ゾ［1,2-a］ピリジル、フタラジニル、イミダゾ［2,1-b］チアゾリル、ベンゾフ
ラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、アザイ
ンドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンズイソオキサゾリル、ベ
ンゾチアゾリル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、1,8−ナフチリジニル、プテ リジニル、キノリニル、イミダゾリル、イソキノリニル、シンノリニル、トリア
ジニル、ベンゾトリアジニルなどがある。好ましいヘテロアリール基置換基は水
素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アシル、アロイル、ハ
ロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アルキルチオ、ア
ルキルアミノ、アミノ、カルバミル、チオカルバミルおよびアミジノである。ヘ
テロアリールが窒素原子を含有する場合、その窒素原子をＮ−オキシドに酸化す
ることができる。
【００２５】 「縮合アリールシクロアルキル」は上記で定義されたようなアリールおよびシ
クロアルキルの縮合環を意味する。好ましい縮合アリールシクロアルキルはその
アリールがフェニルであり、シクロアルキルが約５〜約６個の炭素原子からなる
ものである。代表的な縮合フェニルシクロアルキル基には1,2,3,4−テトラヒド ロナフチル、インダニルなどがある。縮合アリールシクロアルキルは場合により
アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリー
ルジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキ
シ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ
、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキ
シカルボニル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルキルスルホニル、アリール
スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスル
フィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロ
アリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、アリールアゾ、ヘテロ
アリールアゾ、アミノ、アルキルアミノ、カルバミルおよびスルファミルから選
択される１個または２個以上の縮合アリールシクロアルキル基置換基により置換
される。シクロアルキル部分もまた場合によりオキソで置換される。好ましい縮
合フェニルシクロアルキル基置換基は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、ヒドロキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボ
ニル、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノ、カルバミル、チ
オカルバミルおよびアミジノである。
クロアルキルの縮合環を意味する。好ましい縮合アリールシクロアルキルはその
アリールがフェニルであり、シクロアルキルが約５〜約６個の炭素原子からなる
ものである。代表的な縮合フェニルシクロアルキル基には1,2,3,4−テトラヒド ロナフチル、インダニルなどがある。縮合アリールシクロアルキルは場合により
アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリー
ルジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキ
シ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ
、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキ
シカルボニル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルキルスルホニル、アリール
スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスル
フィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロ
アリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、アリールアゾ、ヘテロ
アリールアゾ、アミノ、アルキルアミノ、カルバミルおよびスルファミルから選
択される１個または２個以上の縮合アリールシクロアルキル基置換基により置換
される。シクロアルキル部分もまた場合によりオキソで置換される。好ましい縮
合フェニルシクロアルキル基置換基は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、ヒドロキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボ
ニル、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノ、カルバミル、チ
オカルバミルおよびアミジノである。
【００２６】 「縮合アリールシクロアルケニル」は上記で定義されたようなアリールおよび
シクロアルケニルの縮合環を意味する。好ましい縮合アリールシクロアルケニル
はそのアリールがフェニルであり、シクロアルケニルが約５〜約６個の炭素原子
からなるものである。縮合アリールシクロアルケニルは場合により１個または２
個以上の上記で定義されたような縮合アリールシクロアルキル基置換基により置
換される。代表的な縮合フェニルシクロアルケニルには1,2−ジヒドロナフチレ ニル、インデニルなどがある。シクロアルキル部分もまた場合によりオキソで置
換される。好ましい置換基は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒド
ロキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、ア
シルアミノ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノ、カルバミル、チオカルバ
ミルおよびアミジノである。
シクロアルケニルの縮合環を意味する。好ましい縮合アリールシクロアルケニル
はそのアリールがフェニルであり、シクロアルケニルが約５〜約６個の炭素原子
からなるものである。縮合アリールシクロアルケニルは場合により１個または２
個以上の上記で定義されたような縮合アリールシクロアルキル基置換基により置
換される。代表的な縮合フェニルシクロアルケニルには1,2−ジヒドロナフチレ ニル、インデニルなどがある。シクロアルキル部分もまた場合によりオキソで置
換される。好ましい置換基は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒド
ロキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、ア
シルアミノ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノ、カルバミル、チオカルバ
ミルおよびアミジノである。
【００２７】 「縮合アリールヘテロシクリル」は上記で定義されたようなアリールおよびヘ
テロシクリルの縮合環を意味する。好ましい縮合アリールヘテロシクリルはその
アリールがフェニルであり、ヘテロシクリルが約５〜約６個の環原子からなり、
１または２個の環原子が独立して酸素、窒素および硫黄から選択されるものであ
る。縮合アリールヘテロシクリルのヘテロシクリル部分の前に置かれる「アザ」
、「オキソ」または「チア」はヘテロシクリルが少なくとも１個の窒素、酸素ま
たは硫黄原子を含有することを意味する。代表的な好ましい縮合フェニルヘテロ
シクリル環系にはインドリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、1,2,3
,4−テトラヒドロキノリニル、1H−2,3−ジヒドロイソインドリル、2,3−ジヒド
ロベンズ［ｆ］イソインドリル、1,2,3,4−テトラヒドロベンズ［ｇ］イソキノ リニルなどがある。縮合フェニルヘテロシクリルは場合により１個または２個以
上の上記で定義されたような縮合フェニルシクロアルキル基置換基により置換さ
れる。ヘテロシクリル部分もまた場合によりオキソで置換される。好ましい置換
基は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アシル、アロイ
ル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アルキルチ
オ、アルキルアミノ、アミノ、カルバミル、チオカルバミルおよびアミジノであ
る。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子はまた、場合によりその相当するＮ−
オキシド、Ｓ−オキシドまたはS,S−ジオキシドに酸化することができる。
テロシクリルの縮合環を意味する。好ましい縮合アリールヘテロシクリルはその
アリールがフェニルであり、ヘテロシクリルが約５〜約６個の環原子からなり、
１または２個の環原子が独立して酸素、窒素および硫黄から選択されるものであ
る。縮合アリールヘテロシクリルのヘテロシクリル部分の前に置かれる「アザ」
、「オキソ」または「チア」はヘテロシクリルが少なくとも１個の窒素、酸素ま
たは硫黄原子を含有することを意味する。代表的な好ましい縮合フェニルヘテロ
シクリル環系にはインドリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、1,2,3
,4−テトラヒドロキノリニル、1H−2,3−ジヒドロイソインドリル、2,3−ジヒド
ロベンズ［ｆ］イソインドリル、1,2,3,4−テトラヒドロベンズ［ｇ］イソキノ リニルなどがある。縮合フェニルヘテロシクリルは場合により１個または２個以
上の上記で定義されたような縮合フェニルシクロアルキル基置換基により置換さ
れる。ヘテロシクリル部分もまた場合によりオキソで置換される。好ましい置換
基は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アシル、アロイ
ル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アルキルチ
オ、アルキルアミノ、アミノ、カルバミル、チオカルバミルおよびアミジノであ
る。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子はまた、場合によりその相当するＮ−
オキシド、Ｓ−オキシドまたはS,S−ジオキシドに酸化することができる。
【００２８】 「縮合アリールヘテロシクレニル」は上記で定義さたようなアリールおよびヘ
テロシクレニルの縮合環を意味する。縮合アリールヘテロシクレニルのヘテロシ
クレニル部分の前に置かれる「アザ」、「オキソ」または「チア」はヘテロシク
レニルが少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子を含有することを意味する
。好ましい縮合アリールヘテロシクレニルはそのアリールがフェニルであり、ヘ
テロシクレニルが約５〜約６個の環原子からなり、１または２個の環原子が独立
して酸素、窒素および硫黄から選択されるものである。代表的な好ましい縮合ア
リールヘテロシクロアルケニル環系には3H−インドリニル、1H−２−オキソキノ
リル、2H−１−オキソイソキノリルなどがある。縮合アリールヘテロシクレニル
は場合により１個または２個以上の上記で定義されたような縮合アリールシクロ
アルキル基置換基により置換される。ヘテロシクレニル部分もまた場合によりオ
キソで置換される。好ましい置換基は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、ヒドロキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボ
ニル、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノ、カルバミル、チ
オカルバミルおよびアミジノである。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は
場合によりその相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはS,S−ジオキシドに 酸化される。
テロシクレニルの縮合環を意味する。縮合アリールヘテロシクレニルのヘテロシ
クレニル部分の前に置かれる「アザ」、「オキソ」または「チア」はヘテロシク
レニルが少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子を含有することを意味する
。好ましい縮合アリールヘテロシクレニルはそのアリールがフェニルであり、ヘ
テロシクレニルが約５〜約６個の環原子からなり、１または２個の環原子が独立
して酸素、窒素および硫黄から選択されるものである。代表的な好ましい縮合ア
リールヘテロシクロアルケニル環系には3H−インドリニル、1H−２−オキソキノ
リル、2H−１−オキソイソキノリルなどがある。縮合アリールヘテロシクレニル
は場合により１個または２個以上の上記で定義されたような縮合アリールシクロ
アルキル基置換基により置換される。ヘテロシクレニル部分もまた場合によりオ
キソで置換される。好ましい置換基は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、ヒドロキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボ
ニル、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノ、カルバミル、チ
オカルバミルおよびアミジノである。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は
場合によりその相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはS,S−ジオキシドに 酸化される。
【００２９】 「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」は上記で定義されたようなヘテロアリ
ールおよびシクロアルキルの縮合環を意味する。縮合ヘテロアリールシクロアル
キルのヘテロアリール部分の前に置かれる「アザ」、「オキソ」または「チア」は
ヘテロアリールが少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子を含有することを
意味する。好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルキルはそのヘテロアリールが
約５〜約６個の環原子からなり、１または２個の環原子が独立して酸素、窒素お
よび硫黄から選択され、シクロアルキルが約５〜約６個の環原子からなるもので
ある。代表的な好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルキルには5,6,7,8−テト ラヒドロイソキノリル、5,6,7,8−テトラヒドロキノキサリニル、5,6,7,8−テト
ラヒドロキナゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンズイミダゾリル、4,5,6
,7−テトラヒドロベンゾキサゾリル、1H−４−オキサ−1,5−ジアザナフタレン −２−オニル、1,3−ジヒドロイミジゾール−[4,5]−ピリジン−２−オニルなど
がある。縮合ヘテロアリールシクロアルキルは場合により１個または２個以上の
上記で定義されたような縮合フェニルシクロアルキル基置換基により置換される
。シクロアルキル部分もまた場合によりオキソで置換される。好ましい置換基は
水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アシル、アロイル、
ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アルキルチオ、
アルキルアミノ、アミノ、カルバミル、チオカルバミルおよびアミジノである。
縮合ヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール部分の窒素原子は場合によ
りＮ−オキシドに酸化される。
ールおよびシクロアルキルの縮合環を意味する。縮合ヘテロアリールシクロアル
キルのヘテロアリール部分の前に置かれる「アザ」、「オキソ」または「チア」は
ヘテロアリールが少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子を含有することを
意味する。好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルキルはそのヘテロアリールが
約５〜約６個の環原子からなり、１または２個の環原子が独立して酸素、窒素お
よび硫黄から選択され、シクロアルキルが約５〜約６個の環原子からなるもので
ある。代表的な好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルキルには5,6,7,8−テト ラヒドロイソキノリル、5,6,7,8−テトラヒドロキノキサリニル、5,6,7,8−テト
ラヒドロキナゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンズイミダゾリル、4,5,6
,7−テトラヒドロベンゾキサゾリル、1H−４−オキサ−1,5−ジアザナフタレン −２−オニル、1,3−ジヒドロイミジゾール−[4,5]−ピリジン−２−オニルなど
がある。縮合ヘテロアリールシクロアルキルは場合により１個または２個以上の
上記で定義されたような縮合フェニルシクロアルキル基置換基により置換される
。シクロアルキル部分もまた場合によりオキソで置換される。好ましい置換基は
水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アシル、アロイル、
ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アルキルチオ、
アルキルアミノ、アミノ、カルバミル、チオカルバミルおよびアミジノである。
縮合ヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール部分の窒素原子は場合によ
りＮ−オキシドに酸化される。
【００３０】 「縮合ヘテロアリールシクロアルケニル」はシクロアルケニル環と縮合した５
−または６−員のヘテロアリールを意味する。縮合ヘテロアリールシクロアルケ
ニルのヘテロアリール部分の前に置かれる「アザ」、「オキソ」または「チア」は
シクロアルケニルが少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子を含有すること
を意味する。好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルケニルはそのヘテロアリー
ルが約５〜約６個の環原子からなり、１または２個の環原子が独立して酸素、窒
素および硫黄から選択され、シクロアルケニルが約５〜約６個の環原子からなる
ものである。代表的な好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルケニルには5,6− ジヒドロイソキノリル、5,6−ジヒドロキノキサリニル、5,6−ジヒドロキナゾリ
ニル、4,5−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾリル、4,5−ジヒドロベンゾキサゾリ
ルなどがある。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルは場合により１個または２
個以上の上記で定義されたような縮合フェニルシクロアルキル基置換基により置
換される。シクロアルケニル部分もまた場合によりオキソで置換される。好まし
い置換基は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アシル、
アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アル
キルチオ、アルキルアミノ、アミノ、カルバミル、チオカルバミルおよびアミジ
ノである。縮合ヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール部分の窒素原子
は場合によりＮ−オキシドに酸化される。
−または６−員のヘテロアリールを意味する。縮合ヘテロアリールシクロアルケ
ニルのヘテロアリール部分の前に置かれる「アザ」、「オキソ」または「チア」は
シクロアルケニルが少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子を含有すること
を意味する。好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルケニルはそのヘテロアリー
ルが約５〜約６個の環原子からなり、１または２個の環原子が独立して酸素、窒
素および硫黄から選択され、シクロアルケニルが約５〜約６個の環原子からなる
ものである。代表的な好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルケニルには5,6− ジヒドロイソキノリル、5,6−ジヒドロキノキサリニル、5,6−ジヒドロキナゾリ
ニル、4,5−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾリル、4,5−ジヒドロベンゾキサゾリ
ルなどがある。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルは場合により１個または２
個以上の上記で定義されたような縮合フェニルシクロアルキル基置換基により置
換される。シクロアルケニル部分もまた場合によりオキソで置換される。好まし
い置換基は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アシル、
アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アル
キルチオ、アルキルアミノ、アミノ、カルバミル、チオカルバミルおよびアミジ
ノである。縮合ヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール部分の窒素原子
は場合によりＮ−オキシドに酸化される。
【００３１】 「縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」は上記で定義されたようなヘテロアリ
ールおよびヘテロシクリルの縮合環を意味する。縮合ヘテロアリールヘテロシク
リルのヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分の前に置かれる「アザ」、「オ
キソ」または「チア」はヘテロアリールまたはヘテロシクリルが少なくとも１個
の窒素、酸素または硫黄原子を含有することを意味する。好ましい縮合ヘテロア
リールヘテロシクリルはヘテロアリールの１または２個の環原子が独立して酸素
、窒素および硫黄から選択され、そしてヘテロシクリル部分が約５〜約６個の環
原子からなり、そのうち１または２個の環原子が独立して酸素、窒素および硫黄
から選択される環系である。代表的な縮合ヘテロアリールヘテロシクリルには2,
3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4-b]キノリン−２−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ ベンズ[ｂ][1,7]ナフチリジン−２−イル、1,2,3,4−テトラヒドロベンズ[ｂ][1
,6]ナフチリジン−２−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド[3,4-b]イン ドール−２−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド[4,3-b]インドール−２
−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4-b]インドール−２−イル、1H−2,3,4,
5−テトラヒドロアゼピノ[3,4-b]インドール−２−イル、1H−2,3,4,5−テトラ ヒドロアゼピノ[4,3-b]インドール−３−イル、1H−2,3,4,5−テトラヒドロアゼ
ピノ[4,5−b]インドール−２−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ[1,7]ナフチリジニ
ル、1,2,3,4−テトラヒドロ[2,7]ナフチリジル、2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ
[2,3-b]ピリジル、2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジル、3,4−ジヒ ドロ−2H−１−オキサ−4,6−ジアザナフタレニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−3H
−イミダゾ[4,5-c]ピリジル、6,7−ジヒドロ−5,8−ジアザナフタレニルなどが ある。縮合ヘテロアリールヘテロシクリルは場合により１個または２個以上の上
記で定義されたような縮合アリールシクロアルキル基置換基により置換される。
ヘテロシクリル部分もまた場合によりオキソで置換される。好ましい置換基は水
素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アシル、アロイル、ハ
ロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アルキルチオ、ア
ルキルアミノ、アミノ、カルバミル、チオカルバミルおよびアミジノである。ヘ
テロアリール部分の窒素原子は場合によりＮ−オキシドに酸化される。ヘテロシ
クリルの窒素または硫黄原子は場合によりその相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキ
シドまたはS,S−ジオキシドに酸化される。
ールおよびヘテロシクリルの縮合環を意味する。縮合ヘテロアリールヘテロシク
リルのヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分の前に置かれる「アザ」、「オ
キソ」または「チア」はヘテロアリールまたはヘテロシクリルが少なくとも１個
の窒素、酸素または硫黄原子を含有することを意味する。好ましい縮合ヘテロア
リールヘテロシクリルはヘテロアリールの１または２個の環原子が独立して酸素
、窒素および硫黄から選択され、そしてヘテロシクリル部分が約５〜約６個の環
原子からなり、そのうち１または２個の環原子が独立して酸素、窒素および硫黄
から選択される環系である。代表的な縮合ヘテロアリールヘテロシクリルには2,
3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4-b]キノリン−２−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ ベンズ[ｂ][1,7]ナフチリジン−２−イル、1,2,3,4−テトラヒドロベンズ[ｂ][1
,6]ナフチリジン−２−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド[3,4-b]イン ドール−２−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド[4,3-b]インドール−２
−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4-b]インドール−２−イル、1H−2,3,4,
5−テトラヒドロアゼピノ[3,4-b]インドール−２−イル、1H−2,3,4,5−テトラ ヒドロアゼピノ[4,3-b]インドール−３−イル、1H−2,3,4,5−テトラヒドロアゼ
ピノ[4,5−b]インドール−２−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ[1,7]ナフチリジニ
ル、1,2,3,4−テトラヒドロ[2,7]ナフチリジル、2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ
[2,3-b]ピリジル、2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジル、3,4−ジヒ ドロ−2H−１−オキサ−4,6−ジアザナフタレニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−3H
−イミダゾ[4,5-c]ピリジル、6,7−ジヒドロ−5,8−ジアザナフタレニルなどが ある。縮合ヘテロアリールヘテロシクリルは場合により１個または２個以上の上
記で定義されたような縮合アリールシクロアルキル基置換基により置換される。
ヘテロシクリル部分もまた場合によりオキソで置換される。好ましい置換基は水
素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アシル、アロイル、ハ
ロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アルキルチオ、ア
ルキルアミノ、アミノ、カルバミル、チオカルバミルおよびアミジノである。ヘ
テロアリール部分の窒素原子は場合によりＮ−オキシドに酸化される。ヘテロシ
クリルの窒素または硫黄原子は場合によりその相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキ
シドまたはS,S−ジオキシドに酸化される。
【００３２】 「縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル」は上記で定義されたようなヘテロア
リールおよびヘテロシクレニルの縮合環を意味する。縮合ヘテロアリールヘテロ
シクレニルのヘテロアリールまたはヘテロシクレニル部分の前に置かれる「アザ」
、「オキソ」または「チア」はヘテロアリールまたはヘテロシクレニルが少なく
とも1個の窒素、酸素または硫黄原子を含有することを意味する。好ましい縮合 ヘテロアリールヘテロシクロアルケニルはそのヘテロアリール部分が約５〜約６
個の環原子からなり、そのうち１または２個の環原子が独立して酸素、窒素およ
び硫黄から選択され、そしてヘテロシクレニル部分が約５〜約６個の環原子から
なり、そのうち１または２個の環原子が独立して酸素、窒素および硫黄から選択
される環系である。代表的な縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルには7,8−ジ ヒドロ[1,7]ナフチリジニル、1,2−ジヒドロ[2,7]ナフチリジニル、6,7−ジヒド
ロ−3H−イミダゾ[4,5-c]ピリジルなどがある。縮合ヘテロアリールヘテロシク レニルは場合により１個または２個以上の上記で定義されたような縮合アリール
シクロアルキル基置換基により置換される。ヘテロシクレニル部分もまた場合に
よりオキソで置換される。好ましい置換基は水素、アルキル、アリール、ヘテロ
アリール、ヒドロキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシ
カルボニル、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノ、カルバミ
ル、チオカルバミルおよびアミジノである。ヘテロアリール部分の窒素原子は場
合によりＮ−オキシドに酸化される。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は
場合によりその相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはS,S−ジオキシドに 酸化される。
リールおよびヘテロシクレニルの縮合環を意味する。縮合ヘテロアリールヘテロ
シクレニルのヘテロアリールまたはヘテロシクレニル部分の前に置かれる「アザ」
、「オキソ」または「チア」はヘテロアリールまたはヘテロシクレニルが少なく
とも1個の窒素、酸素または硫黄原子を含有することを意味する。好ましい縮合 ヘテロアリールヘテロシクロアルケニルはそのヘテロアリール部分が約５〜約６
個の環原子からなり、そのうち１または２個の環原子が独立して酸素、窒素およ
び硫黄から選択され、そしてヘテロシクレニル部分が約５〜約６個の環原子から
なり、そのうち１または２個の環原子が独立して酸素、窒素および硫黄から選択
される環系である。代表的な縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルには7,8−ジ ヒドロ[1,7]ナフチリジニル、1,2−ジヒドロ[2,7]ナフチリジニル、6,7−ジヒド
ロ−3H−イミダゾ[4,5-c]ピリジルなどがある。縮合ヘテロアリールヘテロシク レニルは場合により１個または２個以上の上記で定義されたような縮合アリール
シクロアルキル基置換基により置換される。ヘテロシクレニル部分もまた場合に
よりオキソで置換される。好ましい置換基は水素、アルキル、アリール、ヘテロ
アリール、ヒドロキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシ
カルボニル、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノ、カルバミ
ル、チオカルバミルおよびアミジノである。ヘテロアリール部分の窒素原子は場
合によりＮ−オキシドに酸化される。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は
場合によりその相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはS,S−ジオキシドに 酸化される。
【００３３】 「アラルキル」はアリールおよびアルキルが上記で定義された通りであるアリ
ール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは低級アルキル部分を含有
する。代表的なアラルキル基にはベンジル、２−フェネチルおよびナフタレンメ
チルがある。 「ヘテロアラルキル」はヘテロアリールおよびアルキルが上記で定義された通
りであるヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキル
は低級アルキル部分を含有する。代表的なヘテロアラルキル基にはチエニルメチ
ル、ピリジルメチル、イミダゾリルメチルおよびピラジニルメチルがある。
ール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは低級アルキル部分を含有
する。代表的なアラルキル基にはベンジル、２−フェネチルおよびナフタレンメ
チルがある。 「ヘテロアラルキル」はヘテロアリールおよびアルキルが上記で定義された通
りであるヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキル
は低級アルキル部分を含有する。代表的なヘテロアラルキル基にはチエニルメチ
ル、ピリジルメチル、イミダゾリルメチルおよびピラジニルメチルがある。
【００３４】 「アラルケニル」はアリールおよびアルケニルが上記で定義された通りである
アリール−アルケニル−基を意味する。好ましいアラルケニルは低級アルケニル
部分を含有する。代表的なアラルケニル基は２−フェネテニルである。 「ヘテロアラルケニル」はヘテロアリールおよびアルケニルが上記で定義され
た通りであるヘテロアリール−アルケニル−基を意味する。好ましいヘテロアラ
ルケニルは低級アルケニル部分を含有する。代表的なヘテロアラルケニル基には
チエニルエテニル、ピリジルエテニル、イミダゾリルエテニルおよびピラジニル
エテニルがある。
アリール−アルケニル−基を意味する。好ましいアラルケニルは低級アルケニル
部分を含有する。代表的なアラルケニル基は２−フェネテニルである。 「ヘテロアラルケニル」はヘテロアリールおよびアルケニルが上記で定義され
た通りであるヘテロアリール−アルケニル−基を意味する。好ましいヘテロアラ
ルケニルは低級アルケニル部分を含有する。代表的なヘテロアラルケニル基には
チエニルエテニル、ピリジルエテニル、イミダゾリルエテニルおよびピラジニル
エテニルがある。
【００３５】 「ヒドロキシアルキル」はアルキルが上記で定義された通りであるHO−アルキ
ル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは低級アルキルを含有する。代
表的なヒドロキシアルキル基にはヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチル
がある。 「アシル」はアルキルが上記で定義された通りであるH-CO-またはアルキル-CO
-基を意味する。好ましいアシルは低級アルキルを含有する。代表的なアシル基 にはホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイル
およびパルミトイルがある。
ル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは低級アルキルを含有する。代
表的なヒドロキシアルキル基にはヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチル
がある。 「アシル」はアルキルが上記で定義された通りであるH-CO-またはアルキル-CO
-基を意味する。好ましいアシルは低級アルキルを含有する。代表的なアシル基 にはホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイル
およびパルミトイルがある。
【００３６】 「アロイル」はアリールが上記で定義された通りであるアリール-CO-基を意味
する。代表的なアロイル基にはベンゾイルや１−および２−ナフトイルがある。 「アリールジアゾ」はアリールが上記で定義された通りであるアリール-N=N- 基を意味する。代表的なアリールジアゾ基にはフェニルジアゾおよびナフチルジ
アゾがある。 「ヘテロアロイル」はヘテロアリールが上記で定義された通りであるヘテロア
リール-CO-基を意味する。代表的なヘテロアロイル基にはチオフェノイルおよび
ピリジノイルがある。
する。代表的なアロイル基にはベンゾイルや１−および２−ナフトイルがある。 「アリールジアゾ」はアリールが上記で定義された通りであるアリール-N=N- 基を意味する。代表的なアリールジアゾ基にはフェニルジアゾおよびナフチルジ
アゾがある。 「ヘテロアロイル」はヘテロアリールが上記で定義された通りであるヘテロア
リール-CO-基を意味する。代表的なヘテロアロイル基にはチオフェノイルおよび
ピリジノイルがある。
【００３７】 「ヘテロアリールジアゾ」はヘテロアリールが上記で定義された通りであるヘ
テロアリール-N=N-基を意味する。代表的なヘテロアリールジアゾ基にはピリジ ルジアゾおよびチエニルジアゾがある。 「アルコキシ」はアルキルが上記で定義された通りであるアルキル-O-基を意 味する。代表的なアルコキシ基にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−
プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシがある。 「アリールオキシ」はアリールが上記で定義された通りであるアリール-O-基 を意味する。代表的なアリールオキシ基にはフェノキシおよびナフトキシがある
。
テロアリール-N=N-基を意味する。代表的なヘテロアリールジアゾ基にはピリジ ルジアゾおよびチエニルジアゾがある。 「アルコキシ」はアルキルが上記で定義された通りであるアルキル-O-基を意 味する。代表的なアルコキシ基にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−
プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシがある。 「アリールオキシ」はアリールが上記で定義された通りであるアリール-O-基 を意味する。代表的なアリールオキシ基にはフェノキシおよびナフトキシがある
。
【００３８】 「アラルキルオキシ」はアリールが上記で定義された通りであるアラルキル-O-
基を意味する。代表的なアラルキルオキシ基にはベンジルオキシおよび１−また
は２−ナフタレンメトキシがある。 「アルキルチオ」はアルキルが上記で定義された通りであるアルキル-S-基を 意味する。代表的なアルキルチオ基にはメチルチオ、エチルチオ、ｉ−ピロピル
チオおよびヘプチルチオがある。 「アリールチオ」はアリール基が上記で定義された通りであるアリール-S-基 を意味する。代表的なアリールチオ基にはフェニルチオおよびナフチルチオがあ
る。
基を意味する。代表的なアラルキルオキシ基にはベンジルオキシおよび１−また
は２−ナフタレンメトキシがある。 「アルキルチオ」はアルキルが上記で定義された通りであるアルキル-S-基を 意味する。代表的なアルキルチオ基にはメチルチオ、エチルチオ、ｉ−ピロピル
チオおよびヘプチルチオがある。 「アリールチオ」はアリール基が上記で定義された通りであるアリール-S-基 を意味する。代表的なアリールチオ基にはフェニルチオおよびナフチルチオがあ
る。
【００３９】 「アラルキルチオ」はアラルキルが上記で定義された通りであるアラルキル-S-
基を意味する。代表的なアラルキルチオ基はベンジルチオである。 「アミノ」は式Y1Y2N-（式中、Y1およびY2は上記で定義された通りである）の
基を意味する。好ましいアミノ基はアミノ（H2N-）、メチルアミノ、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、ベンジルアミノまたはフェネチルアミノである。 「アミノアルキル」はY1、Y2およびアルキレンが上記で定義された通りである
Y1Y2N-アルキレン−基を意味する。
基を意味する。代表的なアラルキルチオ基はベンジルチオである。 「アミノ」は式Y1Y2N-（式中、Y1およびY2は上記で定義された通りである）の
基を意味する。好ましいアミノ基はアミノ（H2N-）、メチルアミノ、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、ベンジルアミノまたはフェネチルアミノである。 「アミノアルキル」はY1、Y2およびアルキレンが上記で定義された通りである
Y1Y2N-アルキレン−基を意味する。
【００４０】 「アルコキシカルボニル」はアルキルが上記で定義された通りであるアルキル
-O-CO-基を意味する。代表的なアルコキシカルボニル基にはメトキシカルボニル
、エトキシカルボニルまたはｔ−ブチルオキシカルボニルがある。 「アルコキシカルボニルアルキル」はアルキルおよびアルキレンが上記で定義
された通りであるアルキル-O-CO-アルキレン−基を意味する。 「アリールオキシカルボニル」はアリールが上記で定義された通りであるアリ
ール-O-CO-基を意味する。代表的なアリールオキシカルボニル基にはフェノキシ
カルボニルおよびナフトキシカルボニルがある。
-O-CO-基を意味する。代表的なアルコキシカルボニル基にはメトキシカルボニル
、エトキシカルボニルまたはｔ−ブチルオキシカルボニルがある。 「アルコキシカルボニルアルキル」はアルキルおよびアルキレンが上記で定義
された通りであるアルキル-O-CO-アルキレン−基を意味する。 「アリールオキシカルボニル」はアリールが上記で定義された通りであるアリ
ール-O-CO-基を意味する。代表的なアリールオキシカルボニル基にはフェノキシ
カルボニルおよびナフトキシカルボニルがある。
【００４１】 「アラルコキシカルボニル」はアラルキルが上記で定義された通りであるアラ
ルキル-O-CO-基を意味する。代表的なアラルコキシカルボニル基はベンジルオキ
シカルボニルである。 「カルバミル」は式Y1Y2NCO-（式中、Y1およびY2は上記で定義された通りであ
る）の基を意味する。代表的なカルバミル基はカルバミル（H2NCO-）およびジメ
チルアミノカルバミル（Me2NCO-）である。 「スルファミル」は式Y1Y2NSO2-（式中、Y1およびY2は上記で定義された通り である）の基を意味する。代表的なスルファミル基はアミノスルファモイル（H2 NSO2-）およびジメチルアミノスルファモイル（Me2NSO2-）である。
ルキル-O-CO-基を意味する。代表的なアラルコキシカルボニル基はベンジルオキ
シカルボニルである。 「カルバミル」は式Y1Y2NCO-（式中、Y1およびY2は上記で定義された通りであ
る）の基を意味する。代表的なカルバミル基はカルバミル（H2NCO-）およびジメ
チルアミノカルバミル（Me2NCO-）である。 「スルファミル」は式Y1Y2NSO2-（式中、Y1およびY2は上記で定義された通り である）の基を意味する。代表的なスルファミル基はアミノスルファモイル（H2 NSO2-）およびジメチルアミノスルファモイル（Me2NSO2-）である。
【００４２】 「アシルアミノ」はアシルが上記で定義された通りであるアシル-NH-基を意味
する。 「アロイルアミノ」はアロイルが上記で定義された通りであるアロイル-NH-基
を意味する。 「アルキルスルホニル」はアルキルが上記で定義された通りであるアルキル-S
O2-基を意味する。好ましいアルキルスルホニル基はアルキル基が低級アルキル であるものである。
する。 「アロイルアミノ」はアロイルが上記で定義された通りであるアロイル-NH-基
を意味する。 「アルキルスルホニル」はアルキルが上記で定義された通りであるアルキル-S
O2-基を意味する。好ましいアルキルスルホニル基はアルキル基が低級アルキル であるものである。
【００４３】 「アルキルスルフィニル」はアルキルが上記で定義された通りであるアルキル
-SO-基を意味する。好ましいアルキルスルフィニル基はアルキル基が低級アルキ
ルであるものである。 「アリールスルホニル」はアリールが上記で定義された通りであるアリール-S
O2-基を意味する。 「アリールスルフィニル」はアリールが上記で定義された通りであるアリール
-SO-基を意味する。 「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味
する。好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモであり、より好ましくはフルオ
ロまたはクロロである。
-SO-基を意味する。好ましいアルキルスルフィニル基はアルキル基が低級アルキ
ルであるものである。 「アリールスルホニル」はアリールが上記で定義された通りであるアリール-S
O2-基を意味する。 「アリールスルフィニル」はアリールが上記で定義された通りであるアリール
-SO-基を意味する。 「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味
する。好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモであり、より好ましくはフルオ
ロまたはクロロである。
【００４４】 「窒素保護基」は合成中の望ましくない反応からアミノ基を保護し、選択的に
除去することができる基で当該技術分野で知られている容易に除去可能な基を意
味する。合成中の望ましくない反応に対する保護基としてのＮ−保護基の使用は
当該技術分野でよく知られており、またこのような保護基もたくさん知られてい
る。例えば、T.H. GreeneおよびP.G.M. Wutsの「有機合成の保護基」、第２版、
John Wiley & Sons (1991年）を参照。これは参照により本明細書に組み入れら れる。好ましいＮ−保護基は例えばホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリ
クロロアセチル、ｏ−ニトロフェニルアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル
、トリフルオロアセチル、アセトアセチル、４−クロロブチリル、イソブチリル
、ｏ−ニトロシンナモイル、ピコリノイル、アシルイソチオシアネート、アミノ
カプロイル、ベンゾイルなどのアシル；および例えばメトキシカルボニル、９−
フルオレニルメトキシカルボニル、2,2,2−トリフルオロエトキシカルボニル、 ２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオ
キシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（BOC）、1,1−ジメチルプロピニ
ルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（CBZ）、ｐ−ニトロフェニル スルフィニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、2,4−ジクロロベンジル オキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（AllOC）などのアシルオキシであ る。 「オキソ」はカルボニル（＞C=O）基を意味する。
除去することができる基で当該技術分野で知られている容易に除去可能な基を意
味する。合成中の望ましくない反応に対する保護基としてのＮ−保護基の使用は
当該技術分野でよく知られており、またこのような保護基もたくさん知られてい
る。例えば、T.H. GreeneおよびP.G.M. Wutsの「有機合成の保護基」、第２版、
John Wiley & Sons (1991年）を参照。これは参照により本明細書に組み入れら れる。好ましいＮ−保護基は例えばホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリ
クロロアセチル、ｏ−ニトロフェニルアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル
、トリフルオロアセチル、アセトアセチル、４−クロロブチリル、イソブチリル
、ｏ−ニトロシンナモイル、ピコリノイル、アシルイソチオシアネート、アミノ
カプロイル、ベンゾイルなどのアシル；および例えばメトキシカルボニル、９−
フルオレニルメトキシカルボニル、2,2,2−トリフルオロエトキシカルボニル、 ２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオ
キシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（BOC）、1,1−ジメチルプロピニ
ルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（CBZ）、ｐ−ニトロフェニル スルフィニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、2,4−ジクロロベンジル オキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（AllOC）などのアシルオキシであ る。 「オキソ」はカルボニル（＞C=O）基を意味する。
【００４５】 「本発明の化合物」および同等の表現は上記で定義されたような一般式（Ｉ）
の化合物を意味し、可能ならばそのプロドラッグ、製薬上許容しうる塩および溶
媒和物、例えば水和物を包含する。式（Ｉ）の化合物の活性はそれぞれ使用する
化合物および試験に応じて変わることは理解されよう。本明細書で使用される「
本発明の化合物」は本明細書に記載の試験管内酵素試験においてＸａ因子に対し
て3.9μMで10％以上の試験管内活性を示す式（Ｉ）の化合物をすべて包含する。
同様に、中間体に関しても、それらは特許請求の有無に関わらず、可能ならばそ
れらの塩および溶媒和物を包含する。明らかにするため、可能な場合はその例を
示すこともあるが、それは単なる代表例であり、他の例を排除するものではない
。
の化合物を意味し、可能ならばそのプロドラッグ、製薬上許容しうる塩および溶
媒和物、例えば水和物を包含する。式（Ｉ）の化合物の活性はそれぞれ使用する
化合物および試験に応じて変わることは理解されよう。本明細書で使用される「
本発明の化合物」は本明細書に記載の試験管内酵素試験においてＸａ因子に対し
て3.9μMで10％以上の試験管内活性を示す式（Ｉ）の化合物をすべて包含する。
同様に、中間体に関しても、それらは特許請求の有無に関わらず、可能ならばそ
れらの塩および溶媒和物を包含する。明らかにするため、可能な場合はその例を
示すこともあるが、それは単なる代表例であり、他の例を排除するものではない
。
【００４６】 「プロドラッグ」はそれ自体生物学的に活性であるが、例えば代謝反応、加溶
媒分解または他の生理学的手段により生物学的に活性な化学物質に変換すること
ができ、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などをひき起こすことなく患者に投
与するのに適した、それらの意図する使用において有効な形態、例えばケタール
、エステルおよび両性イオン形態の式Ｉの化合物を意味する。プロドラッグは生
体内で例えば血液中での加水分解により上記式の親化合物に変換される。詳しい
論文はT. HiguchiおよびV. Stellaの「新しいデリバリーシステムとしてのプロ ドラッグ）、A.C.S.シンポジウムシリーズの第14巻、並びにEdward B. Roche編 の「ドラッグ設計における生物可逆性担体」、アメリカ薬剤師会およびパーガモ
ンプレス（1987年）に記載されており、これらは共に参照により本明細書に組み
入れられる。
媒分解または他の生理学的手段により生物学的に活性な化学物質に変換すること
ができ、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などをひき起こすことなく患者に投
与するのに適した、それらの意図する使用において有効な形態、例えばケタール
、エステルおよび両性イオン形態の式Ｉの化合物を意味する。プロドラッグは生
体内で例えば血液中での加水分解により上記式の親化合物に変換される。詳しい
論文はT. HiguchiおよびV. Stellaの「新しいデリバリーシステムとしてのプロ ドラッグ）、A.C.S.シンポジウムシリーズの第14巻、並びにEdward B. Roche編 の「ドラッグ設計における生物可逆性担体」、アメリカ薬剤師会およびパーガモ
ンプレス（1987年）に記載されており、これらは共に参照により本明細書に組み
入れられる。
【００４７】 「溶媒和物」は本発明の化合物と１個または２個以上の溶媒分子の物理的結合
を意味する。この物理的結合には様々な程度のイオン結合および共有結合、例え
ば水素結合がある。特定の場合において、溶媒和物は例えば１個または２個以上
の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子中に組み込まれると単離可能である。「溶媒
和物」は溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物
にはエタノラート、メタノラートなどがある。「水和物」は溶媒分子がH2Oであ る溶媒和物である。
を意味する。この物理的結合には様々な程度のイオン結合および共有結合、例え
ば水素結合がある。特定の場合において、溶媒和物は例えば１個または２個以上
の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子中に組み込まれると単離可能である。「溶媒
和物」は溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物
にはエタノラート、メタノラートなどがある。「水和物」は溶媒分子がH2Oであ る溶媒和物である。
【００４８】 本発明の化合物が塩基性部分で置換される場合、酸付加塩を生成することがで
きる。酸付加塩を製造するのに使用できる酸は好ましくは遊離塩基と結合して製
薬上許容しうる塩、すなわちそのアニオンが塩の投与量において患者にとって非
毒性であり、遊離塩基に内在する有益な作用がそのアニオンに帰する副作用によ
り損なわれない塩を生成するものである。前記塩基化合物の製薬上許容しうる塩
が好ましいが、たとえ特定の塩を中間体生成物としてだけ所望する場合でも、例
えば塩を精製や確認のためにだけ生成する場合、またはイオン交換法により製薬
上許容しうる塩を製造するための中間体として使用する場合でも、酸付加塩はす
べて遊離塩基形態の供給源として有用である。本発明の範囲内の製薬上許容しう
る塩は次の酸；塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸のような鉱酸；並びに
酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミ
ン酸、キナ酸などのような有機酸から誘導されるものである。相当する酸付加塩
はそれぞれハロゲン化水素酸塩、例えば塩酸塩および臭化水素酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸、乳酸塩、酒石酸塩、マ
ロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン
酸塩、メシル酸塩、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、メタンスル
ホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキナ酸塩である。
きる。酸付加塩を製造するのに使用できる酸は好ましくは遊離塩基と結合して製
薬上許容しうる塩、すなわちそのアニオンが塩の投与量において患者にとって非
毒性であり、遊離塩基に内在する有益な作用がそのアニオンに帰する副作用によ
り損なわれない塩を生成するものである。前記塩基化合物の製薬上許容しうる塩
が好ましいが、たとえ特定の塩を中間体生成物としてだけ所望する場合でも、例
えば塩を精製や確認のためにだけ生成する場合、またはイオン交換法により製薬
上許容しうる塩を製造するための中間体として使用する場合でも、酸付加塩はす
べて遊離塩基形態の供給源として有用である。本発明の範囲内の製薬上許容しう
る塩は次の酸；塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸のような鉱酸；並びに
酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミ
ン酸、キナ酸などのような有機酸から誘導されるものである。相当する酸付加塩
はそれぞれハロゲン化水素酸塩、例えば塩酸塩および臭化水素酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸、乳酸塩、酒石酸塩、マ
ロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン
酸塩、メシル酸塩、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、メタンスル
ホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキナ酸塩である。
【００４９】 本発明の化合物の酸付加塩は既知方法の適用または適合により遊離塩基を適当
な酸と反応させることによって製造される。例えば、本発明の化合物の酸付加塩
は適当な酸を含有する水溶液、水性アルコール溶液または他の適当な溶媒に遊離
塩基を溶解し、その溶液を蒸発させて塩を単離することにより、あるいは遊離塩
基および酸を有機溶媒中で反応させることにより製造され、後者の場合、その塩
は直接分離されるか、または溶液を濃縮して得られる。 本発明の化合物の酸付加塩は既知方法の適用または適合により塩から再生する
ことができる。例えば、本発明の親化合物はアルカリ、例えば重炭酸ナトリウム
水溶液またはアンモニア水溶液で処理することによりそれらの酸付加塩から再生
することができる。
な酸と反応させることによって製造される。例えば、本発明の化合物の酸付加塩
は適当な酸を含有する水溶液、水性アルコール溶液または他の適当な溶媒に遊離
塩基を溶解し、その溶液を蒸発させて塩を単離することにより、あるいは遊離塩
基および酸を有機溶媒中で反応させることにより製造され、後者の場合、その塩
は直接分離されるか、または溶液を濃縮して得られる。 本発明の化合物の酸付加塩は既知方法の適用または適合により塩から再生する
ことができる。例えば、本発明の親化合物はアルカリ、例えば重炭酸ナトリウム
水溶液またはアンモニア水溶液で処理することによりそれらの酸付加塩から再生
することができる。
【００５０】 本発明の化合物が酸性部分で置換される場合、塩基付加塩を生成することがで
きる。塩基付加塩を製造するのに使用できる塩基は好ましくは遊離酸と結合して
製薬上許容しうる塩、すなわちそのカチオンが塩の投与量において動物にとって
非毒性であり、遊離酸に内在する有益な作用がそのカチオンに帰する副作用によ
り損なわれない塩を生成するものである。本発明の範囲内の製薬上許容しうる塩
、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属塩は次の塩基：水素化ナトリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水
酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、トリメチルアン
モニア、トリエチルアンモニア、エチレンジアミン、ｎ−メチルグルカミン、リ
シン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン 、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、ｎ−ベンジルフェネチ
ルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン、水酸化テトラメチルアンモニウムなどから誘導されるものである。
きる。塩基付加塩を製造するのに使用できる塩基は好ましくは遊離酸と結合して
製薬上許容しうる塩、すなわちそのカチオンが塩の投与量において動物にとって
非毒性であり、遊離酸に内在する有益な作用がそのカチオンに帰する副作用によ
り損なわれない塩を生成するものである。本発明の範囲内の製薬上許容しうる塩
、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属塩は次の塩基：水素化ナトリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水
酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、トリメチルアン
モニア、トリエチルアンモニア、エチレンジアミン、ｎ−メチルグルカミン、リ
シン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン 、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、ｎ−ベンジルフェネチ
ルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン、水酸化テトラメチルアンモニウムなどから誘導されるものである。
【００５１】 本発明の化合物の金属塩は水性または有機溶媒中で選択金属の水素化物、水酸
化物、炭酸塩または同様の反応性化合物を遊離酸形態の化合物と接触させること
により得られる。使用される水性溶媒は水、あるいは水と有機溶媒、好ましくは
メタノールまたはエタノールのようなアルコール；アセトンのようなケトン；テ
トラヒドロフランのような脂肪族エーテル；または酢酸エチルのようなエステル
の混合物である。このような反応は一般に周囲温度で行われるが、所望により加
熱して行うこともできる。
化物、炭酸塩または同様の反応性化合物を遊離酸形態の化合物と接触させること
により得られる。使用される水性溶媒は水、あるいは水と有機溶媒、好ましくは
メタノールまたはエタノールのようなアルコール；アセトンのようなケトン；テ
トラヒドロフランのような脂肪族エーテル；または酢酸エチルのようなエステル
の混合物である。このような反応は一般に周囲温度で行われるが、所望により加
熱して行うこともできる。
【００５２】 本発明の化合物のアミン塩は水性または有機溶媒中でアミンを遊離酸形態の化
合物と接触させることにより得られる。適当な水性溶媒には水および水とメタノ
ールまたはエタノールのようなアルコール；テトラヒドロフランのようなエーテ
ル；アセトニトリルのようなニトリル；またはアセトンのようなケトンの混合物
がある。アミノ酸塩もまた同様にして製造することができる。
合物と接触させることにより得られる。適当な水性溶媒には水および水とメタノ
ールまたはエタノールのようなアルコール；テトラヒドロフランのようなエーテ
ル；アセトニトリルのようなニトリル；またはアセトンのようなケトンの混合物
がある。アミノ酸塩もまた同様にして製造することができる。
【００５３】 本発明の化合物の塩基付加塩は既知方法の適用または適合により塩から再生す
ることができる。例えば、本発明の親化合物は酸、例えば塩酸で処理することに
よりそれらの塩基付加塩から再生することができる。 本発明の化合物の塩はそれら自体活性化合物として有用であるが、例えば当業
者によく知られている方法により塩と親化合物、副生成物および／または出発物
質の間の溶解度差を利用して本化合物を精製する場合にも有用である。
ることができる。例えば、本発明の親化合物は酸、例えば塩酸で処理することに
よりそれらの塩基付加塩から再生することができる。 本発明の化合物の塩はそれら自体活性化合物として有用であるが、例えば当業
者によく知られている方法により塩と親化合物、副生成物および／または出発物
質の間の溶解度差を利用して本化合物を精製する場合にも有用である。
【００５４】 本発明の化合物は化合物中に１個または２個以上の不斉またはキラル中心が存
在するため立体異性を示す。本発明は様々な立体異性体およびそれらの混合物を
包含する。所望のエナンチオマーは当該技術分野でよく知られている方法に従っ
て商業的に入手できるキラルな出発物質からキラルな合成により得られる。また
、既知方法を使用してエナンチオマー混合物を分割することにより得られる。 本発明の化合物はまた、幾何異性を示す。幾何異性体にはアルケニルまたはア
ルケニレニル部分を有する本発明の化合物のシスおよびトランス形がある。本発
明は個々の幾何異性体、立体異性体およびそれらの混合物を包含する。
在するため立体異性を示す。本発明は様々な立体異性体およびそれらの混合物を
包含する。所望のエナンチオマーは当該技術分野でよく知られている方法に従っ
て商業的に入手できるキラルな出発物質からキラルな合成により得られる。また
、既知方法を使用してエナンチオマー混合物を分割することにより得られる。 本発明の化合物はまた、幾何異性を示す。幾何異性体にはアルケニルまたはア
ルケニレニル部分を有する本発明の化合物のシスおよびトランス形がある。本発
明は個々の幾何異性体、立体異性体およびそれらの混合物を包含する。
【００５５】好ましい態様 本発明の範囲内に包含される化合物には ４−［４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オ
キソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、 ４−［４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−オキソ−ピペラジン
−１−イルメチル］ベンズアミジン、 ４−［４−（５−クロロ−チエノ［3,2-b］ピリジン−２−スルホニル）−２ −オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、 ４−［４−（６−クロロ−チエノ［2,3-b］ピリジン−２−スルホニル）−２ −オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、 ４−［２−オキソ−４−（チエノ［2,3-c］ピリジン−２−スルホニル）−ピ ペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、
キソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、 ４−［４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−オキソ−ピペラジン
−１−イルメチル］ベンズアミジン、 ４−［４−（５−クロロ−チエノ［3,2-b］ピリジン−２−スルホニル）−２ −オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、 ４−［４−（６−クロロ−チエノ［2,3-b］ピリジン−２−スルホニル）−２ −オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、 ４−［２−オキソ−４−（チエノ［2,3-c］ピリジン−２−スルホニル）−ピ ペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、
【００５６】 ４−［４−（７−クロロ−チエノ［2,3-c］ピリジン−２−スルホニル）−２ −オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、 ４−［４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−スルホニル）−２
−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、 ４−［４−（４−クロロ−チエノ［3,2-c］ピリジン−２−スルホニル）−２ −オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、 ４−［２−オキソ−４−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イ
ルメチル］ベンズアミジン、 ４−［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペ
ラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、
−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、 ４−［４−（４−クロロ−チエノ［3,2-c］ピリジン−２−スルホニル）−２ −オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、 ４−［２−オキソ−４−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イ
ルメチル］ベンズアミジン、 ４−［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペ
ラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、
【００５７】 ４−アミノ−３−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホ
ニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、 ３−［２−オキソ−４−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イ
ルメチル］ベンズアミジン、 ３−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２
−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、 ３−［４−（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、 ３−［４−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、
ニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、 ３−［２−オキソ−４−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イ
ルメチル］ベンズアミジン、 ３−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２
−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、 ３−［４−（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、 ３−［４−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、
【００５８】 ３−［４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピ
ペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、 ３−｛４−［５−(５−ニトロ−ピリジン−２−スルホニル)−チオフェン−２
−スルホニル］−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル｝ベンズアミジン、 ３−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イルメチル｝−ベンズアミジン、 ３−｛４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エテンスルホニル］−２−オキ
ソ−ピペラジン−１−イルメチル｝−ベンズアミジン、 ３−［２−オキソ−４−（４−フェニルアゾ−ベンゼンスルホニル）−ピペラ
ジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、
ペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、 ３−｛４−［５−(５−ニトロ−ピリジン−２−スルホニル)−チオフェン−２
−スルホニル］−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル｝ベンズアミジン、 ３−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イルメチル｝−ベンズアミジン、 ３−｛４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エテンスルホニル］−２−オキ
ソ−ピペラジン−１−イルメチル｝−ベンズアミジン、 ３−［２−オキソ−４−（４−フェニルアゾ−ベンゼンスルホニル）−ピペラ
ジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、
【００５９】 ３−［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペ
ラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、 ４−［４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、 ４−｛４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロ
イル］−２−オキソピペラジン−１−イルメチル｝−ベンズアミジン、 ３−｛４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロ
イル］−２−オキソピペラジン−１−イルメチル｝−ベンズアミジン、 ３−［４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２−
オキソピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、
ラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、 ４−［４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、 ４−｛４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロ
イル］−２−オキソピペラジン−１−イルメチル｝−ベンズアミジン、 ３−｛４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロ
イル］−２−オキソピペラジン−１−イルメチル｝−ベンズアミジン、 ３−［４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２−
オキソピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、
【００６０】 １−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）−４−（5′−クロロ−[2,2′]
ビチオフェニル−５−スルホニル）ピペラジン−２−オン、 ６−［４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オ
キソピペラジン−１−イルメチル］−1H−キノリン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−チエノ
［2,3-c］ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−２−オン、 １−（２−アミノ−キノキサリン−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−チエノ
［2,3-c］ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−２−オン、
ビチオフェニル−５−スルホニル）ピペラジン−２−オン、 ６−［４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オ
キソピペラジン−１−イルメチル］−1H−キノリン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−チエノ
［2,3-c］ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−２−オン、 １−（２−アミノ−キノキサリン−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−チエノ
［2,3-c］ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−２−オン、
【００６１】 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−チエノ
［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−２−オン、 １−（２−アミノ−キノリン−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−チエノ
［2,3-b］ピリジン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（１−
ヒドロキシ−イソキノリン−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（１−
クロロ−イソキノリン−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ７−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−2H−イソキノリン−１−オン、
［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−２−オン、 １−（２−アミノ−キノリン−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−チエノ
［2,3-b］ピリジン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（１−
ヒドロキシ−イソキノリン−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（１−
クロロ−イソキノリン−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ７−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−2H−イソキノリン−１−オン、
【００６２】 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（１−
クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（７−アミノ−チエノ［2,3-c］ピリジン−２−イルメチル）−４−(６−
クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（２−
クロロ−キノリン−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−キノリ
ン−６−イルメチル−ピペラジン−２−オン、 ７−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−1H−キノリン−２−オン、
クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（７−アミノ−チエノ［2,3-c］ピリジン−２−イルメチル）−４−(６−
クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（２−
クロロ−キノリン−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−キノリ
ン−６−イルメチル−ピペラジン−２−オン、 ７−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−1H−キノリン−２−オン、
【００６３】 １−（２−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−チエノ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−４−(６−
クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 ４−(６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル)−１−(1,2,3,4
−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−イソキ
ノリン−６−イルメチル−ピペラジン−２−オン、 １−（２−アミノ−キノリン−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−チエノ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−４−(６−
クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 ４−(６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル)−１−(1,2,3,4
−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−イソキ
ノリン−６−イルメチル−ピペラジン−２−オン、 １−（２−アミノ−キノリン−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
【００６４】 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（デカ
ヒドロ−イソキノリン−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（デカ
ヒドロ−イソキノリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−チエノ［3,2-c］ピリジン−３−イルメチル）−４−(６−
クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
ヒドロ−イソキノリン−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（デカ
ヒドロ−イソキノリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−チエノ［3,2-c］ピリジン−３−イルメチル）−４−(６−
クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
【００６５】 （＋／−）−［１−(６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル)
−３−オキソ−４−チエノ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン− ２−イル］−酢酸、 （＋／−）−［１−(６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル)
−３−オキソ−４−チエノ［2,3-c］ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン− ２−イル］−酢酸、 １−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−４−［３−（５−クロ
ロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシ
メチルピペラジン−２−オン、 １−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−４−［（５−クロロ−
チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチルピペ
ラジン−２−オン、 （３Ｓ）−１−（７−クロロ−イソキノリン−３−イルメチル）−４−［（５
−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−メトキシメチルピ
ペラジン−２−オン、
−３−オキソ−４−チエノ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン− ２−イル］−酢酸、 （＋／−）−［１−(６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル)
−３−オキソ−４−チエノ［2,3-c］ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン− ２−イル］−酢酸、 １−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−４−［３−（５−クロ
ロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシ
メチルピペラジン−２−オン、 １−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−４−［（５−クロロ−
チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチルピペ
ラジン−２−オン、 （３Ｓ）−１−（７−クロロ−イソキノリン−３−イルメチル）−４−［（５
−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−メトキシメチルピ
ペラジン−２−オン、
【００６６】 （３Ｓ）−１−（７−クロロ−イソキノリン−３−イルメチル）−４−［３−
（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−３−メトキ
シメチル−ピペラジン−２−オン、 （Ｓ）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］
−３−エチル−１−（４−ヒドロキシ−キノリン−７−イルメチル）−ピペラジ
ン−２−オン、 １−（２−アミノ−キノリン−６−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン、 １−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）−４−(４−メトキシベンジル)
ピペラジン−２−オン、 １−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）−４−６−クロロベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、
（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−３−メトキ
シメチル−ピペラジン−２−オン、 （Ｓ）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］
−３−エチル−１−（４−ヒドロキシ−キノリン−７−イルメチル）−ピペラジ
ン−２−オン、 １−（２−アミノ−キノリン−６−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン、 １−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）−４−(４−メトキシベンジル)
ピペラジン−２−オン、 １−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）−４−６−クロロベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、
【００６７】 １−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）−４−（５−メトキシ−1H−ベ
ンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 １−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）−４−（5′−クロロ−[2,2′]
ビチオフェニル−５−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 １−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チ
オフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）−４−［３−（3,5−ジブロモ −４−メトキシ−フェニル）−［1,2,4］オキサジアゾール−５−イルメチル］ ピペラジン−２−オン、 ３−［４−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジ
ン−１−イルメチル］−７−フルオロ−1H−キノリン−２−オン、
ンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 １−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）−４−（5′−クロロ−[2,2′]
ビチオフェニル−５−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 １−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チ
オフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）−４−［３−（3,5−ジブロモ −４−メトキシ−フェニル）−［1,2,4］オキサジアゾール−５−イルメチル］ ピペラジン−２−オン、 ３−［４−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジ
ン−１−イルメチル］−７−フルオロ−1H−キノリン−２−オン、
【００６８】 １−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−ナフタレ
ン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ３−（４−ビフェニル−３−イルメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル
メチル）−ベンズアミジン、 ４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−１−（４−クロロ−
キノリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 1,4−ビス−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−ピペラジン −２−オン、 １−（４−アミノ−チエノ［3,2-d］ピリミジン−６−イルメチル）−４−（ ７−クロロ−イソキノリン−３−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
ン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ３−（４−ビフェニル−３−イルメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル
メチル）−ベンズアミジン、 ４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−１−（４−クロロ−
キノリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 1,4−ビス−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−ピペラジン −２−オン、 １−（４−アミノ−チエノ［3,2-d］ピリミジン−６−イルメチル）−４−（ ７−クロロ−イソキノリン−３−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【００６９】 １−（４−アミノ−チエノ［3,2-d］ピリミジン−６−イルメチル）−４−（ ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オ
ン、 １−（４−アミノ−チエノ［3,2-d］ピリミジン−６−イルメチル）−４−[３
−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（３−アミノ−1H−インダゾール−６−イルメチル）−４−［３−（５−
クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（３−アミノ−1H−インダゾール−６−イルメチル）−４−（６−クロロ
−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−チエノ［2,3-d］ピリミジン−６−イルメチル）−４−（ ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オ
ン、
ン、 １−（４−アミノ−チエノ［3,2-d］ピリミジン−６−イルメチル）−４−[３
−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（３−アミノ−1H−インダゾール−６−イルメチル）−４−［３−（５−
クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（３−アミノ−1H−インダゾール−６−イルメチル）−４−（６−クロロ
−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−チエノ［2,3-d］ピリミジン−６−イルメチル）−４−（ ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オ
ン、
【００７０】 ４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、 ４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−
オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、 ４−(４−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)
−ベンズアミジン、 １−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−４−［３−（５−クロ
ロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、
オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、 ４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−
オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、 ４−(４−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)
−ベンズアミジン、 １−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−４−［３−（５−クロ
ロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、
【００７１】 ４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−１−［４−（
６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペ
ラジン−２−オン、 ４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−
メチル−１−［４−（６−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベ ンジル］−ピペラジン−２−オン、 （Ｓ）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−１−（４−
クロロ−キノリン−７−イルメチル）−３−メトキシメチル−ピペラジン−２−
オン、 （Ｓ）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−１−（４−
クロロ−キノリン−７−イルメチル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロベンゾ［
ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペ
ラジン−２−オン、 ４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−
メチル−１−［４−（６−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベ ンジル］−ピペラジン−２−オン、 （Ｓ）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−１−（４−
クロロ−キノリン−７−イルメチル）−３−メトキシメチル−ピペラジン−２−
オン、 （Ｓ）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−１−（４−
クロロ−キノリン−７−イルメチル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロベンゾ［
ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
【００７２】 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン
−１−スルホン酸３−クロロ−ベンジルアミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−チエ
ノ［2,3-b］ピリジン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−クロロ−［2
,2′］ビチオフェニル−５−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン
−１−スルホン酸４−クロロ−ベンジルアミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−イソオキサゾ
ール−３−イル−チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
−１−スルホン酸３−クロロ−ベンジルアミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−チエ
ノ［2,3-b］ピリジン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−クロロ−［2
,2′］ビチオフェニル−５−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン
−１−スルホン酸４−クロロ−ベンジルアミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−イソオキサゾ
ール−３−イル−チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
【００７３】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（チエノ［3,2-b］ ピリジン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン
−１−スルホン酸［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン
−１−スルホン酸［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−1H−
ベンゾイミダゾール−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−オン、
−１−スルホン酸［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン
−１−スルホン酸［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−1H−
ベンゾイミダゾール−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−オン、
【００７４】 ４−（３−アミノ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−アミノ−キナゾリン−
７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−クロロ−［2
,2′］ビチオフェニル−５−スルホニル）−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−クロロ−［2
,2′］ビチオフェニル−５−スルホニル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−
２−オン、
７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−クロロ−［2
,2′］ビチオフェニル−５−スルホニル）−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−クロロ−［2
,2′］ビチオフェニル−５−スルホニル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−
２−オン、
【００７５】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２
−オン、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−
クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−メチル−ピペラジン
−２−オン、 （＋／−）−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−１−（６
−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−３−オキソ−ピペラジ
ン−２−イル］−酢酸、 １−（４−アミノ−チエノ［3,2-d］ピリミジン−６−イルメチル）−４−［ ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−チエノ［3,2-d］ピリミジン−６−イルメチル）−４−（ ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オ
ン、
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２
−オン、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−
クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−メチル−ピペラジン
−２−オン、 （＋／−）−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−１−（６
−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−３−オキソ−ピペラジ
ン−２−イル］−酢酸、 １−（４−アミノ−チエノ［3,2-d］ピリミジン−６−イルメチル）−４−［ ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−チエノ［3,2-d］ピリミジン−６−イルメチル）−４−（ ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オ
ン、
【００７６】 １−（４−アミノ−チエノ［2,3-d］ピリミジン−６−イルメチル）−４−（ ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オ
ン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（４−
ヒドロキシ−キナゾリン−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−チエノ［3,2-d］ピリミジン−７−イルメチル）−４−（ ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オ
ン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（４−
ヒドロキシ−キナゾリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
ン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（４−
ヒドロキシ−キナゾリン−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−チエノ［3,2-d］ピリミジン−７−イルメチル）−４−（ ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オ
ン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（４−
ヒドロキシ−キナゾリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【００７７】 １−（４−アミノ−チエノ［3,2-d］ピリミジン−６−イルメチル）−４−［ ３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−チエノ［3,2-d］ピリミジン−６−イルメチル）−４−［ ３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−ピペラジン−２
−オン、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−１
−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（1H−ピ
ロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（５−オ
キシ−1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル)ピペラジン−２−オン、
−オン、 １−（４−アミノ−チエノ［3,2-d］ピリミジン−６−イルメチル）−４−［ ３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−ピペラジン−２
−オン、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−１
−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（1H−ピ
ロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（５−オ
キシ−1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル)ピペラジン−２−オン、
【００７８】 ４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（１−メ
チル−1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル)ピペラジン−２−オン、 ４−（３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（1H−ピ
ロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロチエノ［2,3-b］ピリジン−２−スルホニル）−１−（1H− ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 ４−（６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（1H−ピ
ロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 ２−［３−オキソ−４−(1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）ピ
ペラジン−１−スルホニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリル、
チル−1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル)ピペラジン−２−オン、 ４−（３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（1H−ピ
ロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロチエノ［2,3-b］ピリジン−２−スルホニル）−１−（1H− ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 ４−（６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（1H−ピ
ロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 ２−［３−オキソ−４−(1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）ピ
ペラジン−１−スルホニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリル、
【００７９】 ４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−スルホニル）−１−（1H
−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 ４−［２−（４−クロロフェニル）エテンスルホニル］−１−（1H−ピロロ［
3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 ｛２−［４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソピペラジン−１−イルメチル］ピロロ［3,2-c］ピリジン−１−イル｝酢 酸、 ４−（５−ピリジン−４−イルチオフェン−２−スルホニル）−１−（1H−ピ
ロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 ｛２−［４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソピペラジン−１−イルメチル］ピロロ［3,2-c］ピリジン−１−イル｝酢 酸エチルエステル、
−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 ４−［２−（４−クロロフェニル）エテンスルホニル］−１−（1H−ピロロ［
3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 ｛２−［４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソピペラジン−１−イルメチル］ピロロ［3,2-c］ピリジン−１−イル｝酢 酸、 ４−（５−ピリジン−４−イルチオフェン−２−スルホニル）−１−（1H−ピ
ロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 ｛２−［４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソピペラジン−１−イルメチル］ピロロ［3,2-c］ピリジン−１−イル｝酢 酸エチルエステル、
【００８０】 ４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［１−（
２−メトキシエチル）−1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル］ピペ ラジン−２−オン、 ４−（６−クロロチエノ［3,2-b］ピリジン−２−スルホニル）−１−［1H− ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル］ピペラジン−２−オン、 ｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２
−オキソピペラジン−１−イルメチル］ピロロ［2,3-c］ピリジン−１−イル｝ 酢酸メチルエステル、 ２−［３−オキソ−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル） ピペラジン−１−スルホニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボニトリル、 ４−（５−アミノメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（
1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル］ピペラジン−２−オン、
２−メトキシエチル）−1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル］ピペ ラジン−２−オン、 ４−（６−クロロチエノ［3,2-b］ピリジン−２−スルホニル）−１−［1H− ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル］ピペラジン−２−オン、 ｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２
−オキソピペラジン−１−イルメチル］ピロロ［2,3-c］ピリジン−１−イル｝ 酢酸メチルエステル、 ２−［３−オキソ−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル） ピペラジン−１−スルホニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボニトリル、 ４−（５−アミノメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（
1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル］ピペラジン−２−オン、
【００８１】 ２−｛２−［４−(６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル)−２
−オキソピペラジン−１−イルメチル］ピロロ［3,2-c］ピリジン−１−イル｝ アセトアミド、 ４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［１−（
２−ヒドロキシエチル）−1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル］ピ ペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−スルホニル）−１−（1H−
ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（1H−ベンゾイミダゾール−２−スルホニル）−１−（1H−ピロロ［3,2-
c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−アミノメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−
（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
−オキソピペラジン−１−イルメチル］ピロロ［3,2-c］ピリジン−１−イル｝ アセトアミド、 ４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［１−（
２−ヒドロキシエチル）−1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル］ピ ペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−スルホニル）−１−（1H−
ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（1H−ベンゾイミダゾール−２−スルホニル）−１−（1H−ピロロ［3,2-
c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−アミノメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−
（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【００８２】 １−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−４−（チエノ［2,3
-b］ピリジン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−４−（チエノ［3,2
-b］ピリジン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エタンスルホニル］−１
−(1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−エテンスルホニル）−１−（
1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［２−（５−クロロ−４−メトキシ−チオフェン−２−イル）−エテンス
ルホニル］−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラ ジン−２−オン、
-b］ピリジン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−４−（チエノ［3,2
-b］ピリジン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エタンスルホニル］−１
−(1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−エテンスルホニル）−１−（
1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［２−（５−クロロ−４−メトキシ−チオフェン−２−イル）−エテンス
ルホニル］−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラ ジン−２−オン、
【００８３】 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−フロ［
3,2-c］ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−フロ
［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（1H−ピ
ロロ［2,3-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロチエノ［2,3-b］ピリジン−２−スルホニル）−１−（1H− ピロロ［2,3-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 ｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２
−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ピロロ［2,3-c］ピリジン−１−イ ル｝酢酸メチルエステル、
3,2-c］ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−フロ
［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（1H−ピ
ロロ［2,3-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロチエノ［2,3-b］ピリジン−２−スルホニル）−１−（1H− ピロロ［2,3-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 ｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２
−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ピロロ［2,3-c］ピリジン−１−イ ル｝酢酸メチルエステル、
【００８４】 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（1H−
ピロロ［3,2-b］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−４− （６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）ピペラジン−２−オ
ン、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−５
−（±）−ヒドロキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イル メチル）−ピペラジン−２−オン、 （±）−１−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−５
−オキソ−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジ ン−２−カルボン酸メチルエステル、 （±）−１−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニ
ル］−５−オキソ−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）− ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
ピロロ［3,2-b］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−４− （６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）ピペラジン−２−オ
ン、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−５
−（±）−ヒドロキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イル メチル）−ピペラジン−２−オン、 （±）−１−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−５
−オキソ−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジ ン−２−カルボン酸メチルエステル、 （±）−１−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニ
ル］−５−オキソ−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）− ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
【００８５】 （±）−１−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−５
−オキソ−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジ ン−２−カルボン酸、 （±）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−５
−ヒドロキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル） −ピペラジン−２−オン、 （−）−１−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニ
ル］−５−オキソ−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）− ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル、 （＋）−１−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニ
ル］−５−オキソ−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）− ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル−６−
（Ｒ）−ヒドロキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメ チル）−ピペラジン−２−オン、
−オキソ−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジ ン−２−カルボン酸、 （±）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−５
−ヒドロキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル） −ピペラジン−２−オン、 （−）−１−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニ
ル］−５−オキソ−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）− ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル、 （＋）−１−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニ
ル］−５−オキソ−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）− ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル−６−
（Ｒ）−ヒドロキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメ チル）−ピペラジン−２−オン、
【００８６】 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−（Ｒ）
−ヒドロキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル） −ピペラジン−２−オン、 （±）−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニ
ル］−６−オキソ−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）− ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル、 （±）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６
−オキソ−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジ ン−２−カルボン酸メチルエステル、 （±）−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニ
ル］−６−オキソ−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）− ピペラジン−２−カルボン酸、 （±）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６
−オキソ−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジ ン−２−カルボン酸、
−ヒドロキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル） −ピペラジン−２−オン、 （±）−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニ
ル］−６−オキソ−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）− ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル、 （±）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６
−オキソ−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジ ン−２−カルボン酸メチルエステル、 （±）−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニ
ル］−６−オキソ−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）− ピペラジン−２−カルボン酸、 （±）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６
−オキソ−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジ ン−２−カルボン酸、
【００８７】 （±）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６
−ヒドロキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル） −ピペラジン−２−オン、 （±）−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニ
ル］−６−ヒドロキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イル メチル）−ピペラジン−２−オン、 （±）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６
−オキソ−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジ ン−２−カルボン酸アミド、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−３
−（Ｓ）−メトキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメ チル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−３−（Ｓ）
−メトキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）− ピペラジン−２−オン、
−ヒドロキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル） −ピペラジン−２−オン、 （±）−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニ
ル］−６−ヒドロキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イル メチル）−ピペラジン−２−オン、 （±）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６
−オキソ−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジ ン−２−カルボン酸アミド、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−３
−（Ｓ）−メトキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメ チル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−３−（Ｓ）
−メトキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）− ピペラジン−２−オン、
【００８８】 ４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−スルホニル−３−（Ｓ）
−メトキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）− ピペラジン−２−オン、 ４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エテンスルホニル］−３−（Ｓ）−メ
トキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペ ラジン−２−オン、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロベンゾ［
ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−1H−ベ
ンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾチアゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
−メトキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）− ピペラジン−２−オン、 ４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エテンスルホニル］−３−（Ｓ）−メ
トキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペ ラジン−２−オン、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロベンゾ［
ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−1H−ベ
ンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾチアゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【００８９】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾオキサゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−ベン
ゾチアゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ３−［４−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソピペラジ
ン−１−イルメチル］−７−クロロ−1H−キノリン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−クロロ−1H−
インドール−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アリル］−ピペラジン−２−オン、
ゾオキサゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−ベン
ゾチアゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ３−［４−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソピペラジ
ン−１−イルメチル］−７−クロロ−1H−キノリン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−クロロ−1H−
インドール−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アリル］−ピペラジン−２−オン、
【００９０】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−ブタ−２−（Ｅ）−エニル］−ピペラジン−２−オ
ンジトリフルオロアセテート、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−２−メチル−（Ｅ）−アリル］−ピペラジン−２−
オンジトリフルオロアセテート、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−フラン−２−イル）−（Ｅ）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（６−メトキ
シ−ピリジン−３−イル）−（Ｅ）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アリル］−４−オキシ−ピペラジン−２−
オン、
−チオフェン−２−イル）−ブタ−２−（Ｅ）−エニル］−ピペラジン−２−オ
ンジトリフルオロアセテート、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−２−メチル−（Ｅ）−アリル］−ピペラジン−２−
オンジトリフルオロアセテート、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−フラン−２−イル）−（Ｅ）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（６−メトキ
シ−ピリジン−３−イル）−（Ｅ）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アリル］−４−オキシ−ピペラジン−２−
オン、
【００９１】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−プロピル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−プロパ−２−イニル
−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−ビフェニル−
２−イル−プロパ−２−イニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（1H−ピロロ［3,2-
c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
−チオフェン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−プロピル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−プロパ−２−イニル
−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−ビフェニル−
２−イル−プロパ−２−イニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（1H−ピロロ［3,2-
c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【００９２】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ
−チオフェン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−１−
メチル−1H−インドール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アリル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（６−クロロ
−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−４−メチル−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、
−チオフェン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−１−
メチル−1H−インドール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アリル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（６−クロロ
−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−４−メチル−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、
【００９３】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−ベン
ゾフラン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−クロロ−1H−
インドール−５−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−
インドール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−(5,7−ジクロロ−1H
−インドール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−1H−
インドール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
ゾフラン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−クロロ−1H−
インドール−５−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−
インドール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−(5,7−ジクロロ−1H
−インドール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−1H−
インドール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【００９４】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−ｐ−トリル−
プロパ−２−イニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−ｍ−トリル−
プロパ−２−イニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（３−クロロ
−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（２−クロロ
−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−２−オン、
プロパ−２−イニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−ｍ−トリル−
プロパ−２−イニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（３−クロロ
−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（２−クロロ
−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−２−オン、
【００９５】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−ビフェニル−
４−イル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（4,5−ジブ ロモ−チオフェン−２−イル）アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−ビフェニル−
３−イル−プロパ−２−イニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−(2,5−ジクロ
ロ−チオフェン−３−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（３−クロロ
−フェニル）−プロピル］−ピペラジン−２−オン、
４−イル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（4,5−ジブ ロモ−チオフェン−２−イル）アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−ビフェニル−
３−イル−プロパ−２−イニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−(2,5−ジクロ
ロ−チオフェン−３−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（３−クロロ
−フェニル）−プロピル］−ピペラジン−２−オン、
【００９６】 1,4−ビス−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２ −オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（1H−ピロロ［2,3-
c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ニトロ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（６−クロロ
−ピリジン−３−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（1H−ピロロ［3,2-
c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ニトロ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（６−クロロ
−ピリジン−３−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（1H−ピロロ［3,2-
c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【００９７】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−３−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ブロモ
−フラン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（５−メチル
−チオフェン−２−イル)−ペンタ−2,4−ジエニル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（２−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−メチル
−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、
−チオフェン−３−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ブロモ
−フラン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（５−メチル
−チオフェン−２−イル)−ペンタ−2,4−ジエニル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（２−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−メチル
−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、
【００９８】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−メトキ
シ−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 ４−（１−アミノ−７−クロロ−イソキノリン−３−イルメチル）−１−（４
−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペ
ラジン−１−イル］−Ｎ−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アセトアミ
ド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソ
キノリン−３−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（３−クロロ
−フェニル）−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−エチル］−ピペラジン−２−オン、
シ−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 ４−（１−アミノ−７−クロロ−イソキノリン−３−イルメチル）−１−（４
−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペ
ラジン−１−イル］−Ｎ−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アセトアミ
ド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソ
キノリン−３−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（３−クロロ
−フェニル）−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−エチル］−ピペラジン−２−オン、
【００９９】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（３−クロロ
−フェニルスルファニル）−エチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−(２−メチレン−1,1
−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−116−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−
ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ニトロ
−フェニル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（２−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペ
ラジン−１−イル］−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−アセトアミド、
−フェニルスルファニル）−エチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−(２−メチレン−1,1
−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−116−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−
ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ニトロ
−フェニル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（２−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペ
ラジン−１−イル］−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−アセトアミド、
【０１００】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［１−（４−クロロ
−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−エチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−フェニル）−プロピル］−ピペラジン−２−オン、 ２−［４−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラ
ジン−１−イルメチル］−３−（４−クロロフェニル）−アクリル酸、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−１−
ヒドロキシ−イソキノリン−３−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−エチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−フェニル）−プロピル］−ピペラジン−２−オン、 ２−［４−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラ
ジン−１−イルメチル］−３−（４−クロロフェニル）−アクリル酸、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−１−
ヒドロキシ−イソキノリン−３−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【０１０１】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ナフ
タレン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−イソキノリン−３−
イルメチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［１−（３−クロロ
−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（1,7−ジクロロ− イソキノリン−３−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（２−アミノ−７−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−１−（４−ア
ミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
タレン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−イソキノリン−３−
イルメチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［１−（３−クロロ
−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（1,7−ジクロロ− イソキノリン−３−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（２−アミノ−７−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−１−（４−ア
ミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【０１０２】 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（４−クロロ
−フェニルスルファニル）−エチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（６−クロロ
−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−エチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（４−クロロ
−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、 ２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペ
ラジン−１−イルメチル］−６−クロロ−4H−ベンゾ［1,4］チアジン−３−オ ン、
［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（４−クロロ
−フェニルスルファニル）−エチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（６−クロロ
−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−エチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（４−クロロ
−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、 ２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペ
ラジン−１−イルメチル］−６−クロロ−4H−ベンゾ［1,4］チアジン−３−オ ン、
【０１０３】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（2,7−ジクロロ− キノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、 ２−［［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピ
ペラジン−１−イル］−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−アクリル酸エチ
ルエステル、 ２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペ
ラジン−１−イルメチル］−３−（４−クロロ−フェニル）−アクリル酸エチル
エステル、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−フェニル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（３−クロロ
−フェニル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、
ペラジン−１−イル］−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−アクリル酸エチ
ルエステル、 ２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペ
ラジン−１−イルメチル］−３−（４−クロロ−フェニル）−アクリル酸エチル
エステル、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−フェニル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（３−クロロ
−フェニル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、
【０１０４】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 ３−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペ
ラジン−１−イルメチル］−７−フルオロ−1H−キノリン−２−オン、 ３−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペ
ラジン−１−イルメチル］−６−クロロ−1H−キノキサリン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−１−
メチル−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 ３−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペ
ラジン−１−イルメチル］−７−フルオロ−1H−キノリン−２−オン、 ３−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペ
ラジン−１−イルメチル］−６−クロロ−1H−キノキサリン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−１−
メチル−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【０１０５】 ２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペ
ラジン−１−イルメチル］−６−クロロ−3H−キナゾリン−４−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−チオフェン−
２−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−キノ
リン−３−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ３−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペ
ラジン−１−イルメチル］−5,7−ジクロロ−1H−キノリン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（6,7−ジクロロ− ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
ラジン−１−イルメチル］−６−クロロ−3H−キナゾリン−４−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−チオフェン−
２−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−キノ
リン−３−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ３−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペ
ラジン−１−イルメチル］−5,7−ジクロロ−1H−キノリン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（6,7−ジクロロ− ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【０１０６】 ３−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペ
ラジン−１−イルメチル］−５−クロロ−1H−キノリン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−［2,
3′］ビチオフェニル−5′−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−１−（４−
アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（２−クロロ−キノ
リン−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−ブロモ−1H−
ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
ラジン−１−イルメチル］−５−クロロ−1H−キノリン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−［2,
3′］ビチオフェニル−5′−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−１−（４−
アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（２−クロロ−キノ
リン−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−ブロモ−1H−
ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【０１０７】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−ニトロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（３−クロロ
−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−（６−クロロ−３−メ
トキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ３−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペ
ラジン−１−イルメチル］−６−クロロ−1H−キノリン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−トリフルオロ
メチル−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（３−クロロ
−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−（６−クロロ−３−メ
トキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ３−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペ
ラジン−１−イルメチル］−６−クロロ−1H−キノリン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−トリフルオロ
メチル−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【０１０８】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−メチル−［2
,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−メチル−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−（5′−クロロ−3,3′
−ジメチル−［2,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−ピペラジン−２− オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（3,5−ジブ ロモ−４−メトキシ−フェニル）−［1,2,4］オキサジアゾール−５−イルメチ ル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−メチル−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−メチル−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−（5′−クロロ−3,3′
−ジメチル−［2,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−ピペラジン−２− オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（3,5−ジブ ロモ−４−メトキシ−フェニル）−［1,2,4］オキサジアゾール−５−イルメチ ル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−メチル−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【０１０９】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（４−メチル−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−クロロ−3′
−メチル−［2,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−ピペラジン−２−オ ン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（1H−ベンゾイミダ
ゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−ブロモ−［2
,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−クロロ−3′
−メチル−［2,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−ピペラジン−２−オ ン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（1H−ベンゾイミダ
ゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−ブロモ−［2
,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【０１１０】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（2,3−ジヒ ドロ−ベンゾ［1,4］ジオキシン−６−イル）−オキサゾール−２−イルメチル]
−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5,6−ジクロロ− ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（4,5−ジクロロ− ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−ベン
ゾオキサゾール−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、 １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−（６−クロロ−５−フ
ルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、
−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5,6−ジクロロ− ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（4,5−ジクロロ− ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−ベン
ゾオキサゾール−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、 １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−（６−クロロ−５−フ
ルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、
【０１１１】 １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−（４−クロロ−５−フ
ルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−クロロ−３ −メチル−［2,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル］−ピペラジン−２−オ ン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−チエ
ノ［3,2-b］ピリジン−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−(5,6−ジクロロ−1H
−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−ベンゾオキサ
ゾール−２−イル−ベンジル）−ピペラジン−２−オン、
ルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−クロロ−３ −メチル−［2,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル］−ピペラジン−２−オ ン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−チエ
ノ［3,2-b］ピリジン−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−(5,6−ジクロロ−1H
−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−ベンゾオキサ
ゾール−２−イル−ベンジル）−ピペラジン−２−オン、
【０１１２】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（４−クロロ
−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−メチル−1H−
ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［2,2′］ビチオフ ェニル−５−イルメチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（４−フルオロ−ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−フルオロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、
−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−メチル−1H−
ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［2,2′］ビチオフ ェニル−５−イルメチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（４−フルオロ−ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−フルオロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、
【０１１３】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（１−メチル
−５−トリフルオロ−メチル−1H−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−
イルメチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（3,4−ジメチル− チエノ［2,3-b］チオフェン−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（４−クロロ−３−
メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−３−
メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（２−メチル
−５−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−イル
メチル］ピペラジン−２−オン、
−５−トリフルオロ−メチル−1H−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−
イルメチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（3,4−ジメチル− チエノ［2,3-b］チオフェン−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（４−クロロ−３−
メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−３−
メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（２−メチル
−５−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−イル
メチル］ピペラジン−２−オン、
【０１１４】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（３−ニトロ
−フェニル）−フラン−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−チエ
ノ［3,2-b］ピリジン−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（４−メトキ
シ−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（４−ヒドロキシ−
２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−イルメチル）−ピペラジン−２−オ
ン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−フルオ
ロ−フェノキシ）−ベンジル］−ピペラジン−２−オン、
−フェニル）−フラン−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−チエ
ノ［3,2-b］ピリジン−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（４−メトキ
シ−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（４−ヒドロキシ−
２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−イルメチル）−ピペラジン−２−オ
ン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−フルオ
ロ−フェノキシ）−ベンジル］−ピペラジン−２−オン、
【０１１５】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（４−クロロ
−フェニル）−チアゾール−４−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−ブロモ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−イルメチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−クロロ−［2
,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（3,5−ビス−トリ フルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−２−オン、
−フェニル）−チアゾール−４−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−ブロモ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−イルメチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−クロロ−［2
,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（3,5−ビス−トリ フルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−２−オン、
【０１１６】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−ビフェニル−４−イ
ルメチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−ナフタレン−２−イ
ルメチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−チエ
ノ［2,3-b］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］ピペラジン−２−オン、
ルメチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−ナフタレン−２−イ
ルメチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−チエ
ノ［2,3-b］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］ピペラジン−２−オン、
【０１１７】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（４−クロロ−チオ
フェン−２−カルボニル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［３−（３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−（Ｅ）−アクリロイル］
−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−クロロ−1H−
インドール−６−カルボニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン、
フェン−２−カルボニル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［３−（３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−（Ｅ）−アクリロイル］
−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−クロロ−1H−
インドール−６−カルボニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン、
【０１１８】 ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛２−［４−（４−アミノ−キナゾ
リン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−
エチル｝−アミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−
インドール−２−カルボニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（６−クロロ
−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン、
リン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−
エチル｝−アミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−
インドール−２−カルボニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（６−クロロ
−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン、
【０１１９】 ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛２−［４−（４−アミノ−キナゾ
リン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−
２−オキソ−エチル｝−アミド、 ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛３−［４−（４−アミノ−キナゾ
リン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−
プロピル｝−アミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−フ
ェノキシ）−アセチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−２
−メチル−フェノキシ）−アセチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−クロロ−［2
,2′］ビチオフェニル−５−カルボニル）−ピペラジン−２−オン、
リン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−
２−オキソ−エチル｝−アミド、 ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛３−［４−（４−アミノ−キナゾ
リン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−
プロピル｝−アミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−フ
ェノキシ）−アセチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−２
−メチル−フェノキシ）−アセチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−クロロ−［2
,2′］ビチオフェニル−５−カルボニル）−ピペラジン−２−オン、
【０１２０】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（３−クロロ
−フェニル）−（Ｅ）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン、 Ｎ−［２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ
−ピペラジン−１−イル］−１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）
−２−オキソ−エチル］−ベンズアミド、 Ｎ−［１−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ
−ピペラジン−１−カルボニル］−２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）
−ビニル］−ベンズアミド、 Ｎ−［１−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ
−ピペラジン−１−カルボニル］−２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）
−ビニル］−アセトアミド、
−チオフェン−２−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（３−クロロ
−フェニル）−（Ｅ）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン、 Ｎ−［２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ
−ピペラジン−１−イル］−１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）
−２−オキソ−エチル］−ベンズアミド、 Ｎ−［１−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ
−ピペラジン−１−カルボニル］−２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）
−ビニル］−ベンズアミド、 Ｎ−［１−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ
−ピペラジン−１−カルボニル］−２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）
−ビニル］−アセトアミド、
【０１２１】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−フェニル）−（Ｅ）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イル）−アセチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−２−オン、 ２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペ
ラジン−１−カルボニル］−６−クロロ−4H−ベンゾ［1,4］チアジン−３−オ ン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（６−クロロ−ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−アセチル］−ピペラジン−２−オン、
−フェニル）−（Ｅ）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イル）−アセチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−２−オン、 ２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペ
ラジン−１−カルボニル］−６−クロロ−4H−ベンゾ［1,4］チアジン−３−オ ン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（６−クロロ−ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−アセチル］−ピペラジン−２−オン、
【０１２２】 ４−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソピペラジン−１
−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド、 ４−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソピペラジン−１
−カルボン酸（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）アミド、 ４−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソピペラジン−１
−カルボン酸（５−クロロ−チオフェン−２−イル）アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン
−１−カルボン酸（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン
−１−カルボン酸（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アミド、
−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド、 ４−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソピペラジン−１
−カルボン酸（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）アミド、 ４−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソピペラジン−１
−カルボン酸（５−クロロ−チオフェン−２−イル）アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン
−１−カルボン酸（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン
−１−カルボン酸（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アミド、
【０１２３】 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン
−１−カルボン酸（３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン
−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン
−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン
−１−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン
−１−カルボン酸（3,4−ジクロロ−フェニル）−アミド、
−１−カルボン酸（３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン
−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン
−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン
−１−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン
−１−カルボン酸（3,4−ジクロロ−フェニル）−アミド、
【０１２４】 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン
−１−カルボン酸５−クロロ−チオフェン−２−イルメチルエステル、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン
−１−カルボン酸６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルメチルエステル、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン
−１−カルボン酸１−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルエステ
ル、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソ
キノリン−３−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−クロロ−1H−
インドール−６−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
−１−カルボン酸５−クロロ−チオフェン−２−イルメチルエステル、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン
−１−カルボン酸６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルメチルエステル、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン
−１−カルボン酸１−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルエステ
ル、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソ
キノリン−３−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−クロロ−1H−
インドール−６−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
【０１２５】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−
オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（６−クロロ
−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペ
ラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−プロピル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−
インドール−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−ブタ−２−エニル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラ
ジン−２−オン、
−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−
オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（６−クロロ
−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペ
ラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−プロピル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−
インドール−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−ブタ−２−エニル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラ
ジン−２−オン、
【０１２６】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−クロロ−［2
,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−
ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−
オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ナフ
タレン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−チエ
ノ［2,3-b］ピリジン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン− ２−オン、
,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−
ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−
オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ナフ
タレン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−チエ
ノ［2,3-b］ピリジン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン− ２−オン、
【０１２７】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン
−２−オン、
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン
−２−オン、
【０１２８】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−クロロ−1H−
インドール−６−カルボニル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソ
キノリン−３−カルボニル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
オフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−クロロ−1H−
インドール−６−カルボニル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソ
キノリン−３−カルボニル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、
【０１２９】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−フ
ェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−クロロ−［2
,2′］ビチオフェニル−５−カルボニル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−ブタ−２−エノイル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペ
ラジン−２−オン、
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−フ
ェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−クロロ−［2
,2′］ビチオフェニル−５−カルボニル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−ブタ−２−エノイル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペ
ラジン−２−オン、
【０１３０】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−プロピル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−
オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−ブタ−２−エニル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラ
ジン−２−オン、
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−プロピル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−
オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−ブタ−２−エニル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラ
ジン−２−オン、
【０１３１】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソ
キノリン−３−イルメチル）−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−
オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ナフ
タレン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−チエ
ノ［2,3-b］ピリジン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン− ２−オン、
キノリン−３−イルメチル）−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−
オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ナフ
タレン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−チエ
ノ［2,3-b］ピリジン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン− ２−オン、
【０１３２】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル）−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−（Ｓ）−３−エチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−（Ｓ）−３−エチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−３−イル）−アクリロイル）−（Ｓ）−３−エチル−ピペラジン
−２−オン、 ２−（２−｛２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−(Ｓ)
−２−エチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝
−５−クロロ−チオフェン−３−イル）アセトアミド、
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル）−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−（Ｓ）−３−エチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−（Ｓ）−３−エチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−３−イル）−アクリロイル）−（Ｓ）−３−エチル−ピペラジン
−２−オン、 ２−（２−｛２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−(Ｓ)
−２−エチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝
−５−クロロ−チオフェン−３−イル）アセトアミド、
【０１３３】 （２−｛２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（Ｓ）−
２−エチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−
５−クロロ−チオフェン−３−イル）−酢酸、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（2,3−ジクロロ− ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニル）−（Ｓ）−３−エチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（２−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニル）−（Ｓ）−３−エチル−ピペラジン−２
−オン、 （２−｛２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（Ｓ）−
２−エチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−
５−クロロ−チオフェン−３−イル）−酢酸エチル、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（3,5−ジクロロ −チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−（Ｓ）−３−エチル−ピペラジ
ン−２−オン、
２−エチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−
５−クロロ−チオフェン−３−イル）−酢酸、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（2,3−ジクロロ− ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニル）−（Ｓ）−３−エチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（２−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニル）−（Ｓ）−３−エチル−ピペラジン−２
−オン、 （２−｛２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（Ｓ）−
２−エチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−
５−クロロ−チオフェン−３−イル）−酢酸エチル、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（3,5−ジクロロ −チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−（Ｓ）−３−エチル−ピペラジ
ン−２−オン、
【０１３４】 （２−｛２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（Ｓ）−
２−エチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−
５−クロロ−チオフェン−３−イル）−酢酸メチルエステル、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−クロロ−1H−
インドール−６−カルボニル）−（3S）−エチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソ
キノリン−３−カルボニル）−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン
−２−オン、
２−エチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−
５−クロロ−チオフェン−３−イル）−酢酸メチルエステル、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−クロロ−1H−
インドール−６−カルボニル）−（3S）−エチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソ
キノリン−３−カルボニル）−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン
−２−オン、
【０１３５】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−プロピオニル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［１−（４−クロロ
−フェニル）−1H−ピロール−２−カルボニル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−フ
ェニルスルファニル）−アセチル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オ
ン、
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−プロピオニル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［１−（４−クロロ
−フェニル）−1H−ピロール−２−カルボニル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−フ
ェニルスルファニル）−アセチル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オ
ン、
【０１３６】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−ブタ−２−エノイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペ
ラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−フ
ェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−フェニル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−
インドール−２−カルボニル）−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−フェニル）−プロピオニル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、
−チオフェン−２−イル）−ブタ−２−エノイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペ
ラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−フ
ェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−フェニル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−
インドール−２−カルボニル）−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−フェニル）−プロピオニル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、
【０１３７】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−エチル−４
−［３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピオニル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン
−２−オン、 ４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−アクリロイル］−１−（４
−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（2,5−ジクロロ −チオフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラ
ジン−２−オン、
−［３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピオニル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン
−２−オン、 ４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−アクリロイル］−１−（４
−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（2,5−ジクロロ −チオフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラ
ジン−２−オン、
【０１３８】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジ
ン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジ
ン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（３−クロロ−フ
ェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン
−２−オン、
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジ
ン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジ
ン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（３−クロロ−フ
ェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン
−２−オン、
【０１３９】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（３−クロロ−５
−メトキシ−フェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−３−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジ
ン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジ
ン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジ
ン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−クロロ−1H−
インドール−６−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２
−オン、
−メトキシ−フェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−３−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジ
ン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジ
ン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジ
ン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−クロロ−1H−
インドール−６−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２
−オン、
【０１４０】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ
−チオフェン−２−イルオキシ）−エチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−
インドール−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソ
キノリン−３−イルメチル）−３−（Ｒ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−
オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソ
キノリン−３−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−
オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ナフ
タレン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オ
ン、
−チオフェン−２−イルオキシ）−エチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−
インドール−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソ
キノリン−３−イルメチル）−３−（Ｒ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−
オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソ
キノリン−３−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−
オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ナフ
タレン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オ
ン、
【０１４１】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペ
ラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−1H−
ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペ
ラジン−２−オン、 ４−［３−（４−アミノ−フェニル）−アクリロイル］−１−（４−アミノ−
キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２
−オン、
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペ
ラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−1H−
ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペ
ラジン−２−オン、 ４−［３−（４−アミノ−フェニル）−アクリロイル］−１−（４−アミノ−
キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２
−オン、
【０１４２】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−3H−イミダゾ
ール−４−イル−アクリロイル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（2,5−ジクロロ −チオフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−
ピペラジン−２−オン、 （１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−1H
−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペ
ラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−チオ
フェン−２−カルボニル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オ
ン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ブロモ
−フラン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、
ール−４−イル−アクリロイル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（2,5−ジクロロ −チオフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−
ピペラジン−２−オン、 （１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−1H
−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペ
ラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−チオ
フェン−２−カルボニル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オ
ン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ブロモ
−フラン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、
【０１４３】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−フェニル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−フェニル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（３−ブロモ
−フェニル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（３−クロロ
−フェニル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、
−フェニル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−フェニル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（３−ブロモ
−フェニル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（３−クロロ
−フェニル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、
【０１４４】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペ
ラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−ピ
リジン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（６−クロロ−ピ
リジン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、 ４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−アクリロイル］−１−（４
−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペ
ラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（３−クロロ−５
−メトキシ−フェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、
オフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペ
ラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−ピ
リジン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（６−クロロ−ピ
リジン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、 ４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−アクリロイル］−１−（４
−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペ
ラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（３−クロロ−５
−メトキシ−フェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、
【０１４５】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−３−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（2,5−ジクロロ −フェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−
オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−フルオロ−
チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（３−フルオロ−
フェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オ
ン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（３−クロロ
−フェノキシ）−プロピオニル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−
２−オン、
−チオフェン−３−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（2,5−ジクロロ −フェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−
オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−フルオロ−
チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（３−フルオロ−
フェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オ
ン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（３−クロロ
−フェノキシ）−プロピオニル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−
２−オン、
【０１４６】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（６−クロロ−ピ
リジン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメ
チル−４−［(４−トリフルオロメチルスルファニル−フェノキシ)−アセチル］
−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（３−クロロ−フ
ェニルアミノ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−
オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−フ
ェニルアミノ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−
オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−[(３−クロロ−フェ
ノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
リジン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメ
チル−４−［(４−トリフルオロメチルスルファニル−フェノキシ)−アセチル］
−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（３−クロロ−フ
ェニルアミノ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−
オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−フ
ェニルアミノ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−
オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−[(３−クロロ−フェ
ノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
【０１４７】 （２−｛２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−(Ｓ)
−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキ
シ｝−５−クロロ−チオフェン−３−イル）−酢酸、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルスルファニル）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル
−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（６−クロロ−ピ
リジン−３−イルアミノ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、 ２−（２−｛２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−
（Ｓ）−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−
エトキシ｝−５−クロロ−チオフェン−３−イル）−、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（２−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、
−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキ
シ｝−５−クロロ−チオフェン−３−イル）−酢酸、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルスルファニル）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル
−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（６−クロロ−ピ
リジン−３−イルアミノ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、 ２−（２−｛２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−
（Ｓ）−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−
エトキシ｝−５−クロロ−チオフェン−３−イル）−、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（２−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、
【０１４８】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（2,3−ジクロロ− ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（3,5−ジクロロ −チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−
ピペラジン−２−オン、 （２−｛２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−(Ｓ)
−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキ
シ｝−５−クロロ−チオフェン−３−イル−酢酸メチルエステル、 （２−｛２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−(Ｓ)
−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキ
シ｝−５−クロロ−チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステル、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（２−クロロ−ピ
リジン−３−イルアミノ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（3,5−ジクロロ −チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−
ピペラジン−２−オン、 （２−｛２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−(Ｓ)
−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキ
シ｝−５−クロロ−チオフェン−３−イル−酢酸メチルエステル、 （２−｛２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−(Ｓ)
−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキ
シ｝−５−クロロ−チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステル、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（２−クロロ−ピ
リジン−３−イルアミノ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、
【０１４９】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（2,3−ジクロロ −フェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−
オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−フルオロ−
フェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オ
ン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−２
−メチル−フェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジ
ン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（2,4−ジクロロ −フェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−
オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソ
キノリン−３−カルボニル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−
オン、
オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−フルオロ−
フェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オ
ン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−２
−メチル−フェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジ
ン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（2,4−ジクロロ −フェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−
オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソ
キノリン−３−カルボニル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−
オン、
【０１５０】 （１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロ
モ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−
ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｒ）−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、
モ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−
ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｒ）−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、
【０１５１】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−[(４−クロロ−フェ
ノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（６−クロロ−ピ
リジン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−エトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−エトキシメ
チル−４−［（３−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−ピペラジン−２−オ
ン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（２−クロロ−ピ
リジン−３−イルアミノ）−アセチル］−３−（Ｓ）−エトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、
ノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（６−クロロ−ピ
リジン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−エトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−エトキシメ
チル−４−［（３−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−ピペラジン−２−オ
ン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（２−クロロ−ピ
リジン−３−イルアミノ）−アセチル］−３−（Ｓ）−エトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、
【０１５２】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（６−クロロ−ピ
リジン−３−イルアミノ）−アセチル］−３−（Ｓ）−エトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−エトキシメチル−ピペ
ラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−ベンジル−
４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−ピペラジ
ン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−ベンジル−
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−ベンジル−
４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２
−オン、
リジン−３−イルアミノ）−アセチル］−３−（Ｓ）−エトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−エトキシメチル−ピペ
ラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−ベンジル−
４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−ピペラジ
ン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−ベンジル−
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−ベンジル−
４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２
−オン、
【０１５３】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−ベンジル−
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−ベンジル−
４−［（４−クロロ−フェノキシ）−アセチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−ベンジル−
４−（６−クロロ−ナフタレン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−ベンジル−
４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロピル）−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル）−３−（Ｓ）−（（Ｒ）−１−メトキ
シ−エチル）−ピペラジン−２−オン、
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−ベンジル−
４−［（４−クロロ−フェノキシ）−アセチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−ベンジル−
４−（６−クロロ−ナフタレン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−ベンジル−
４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロピル）−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル）−３−（Ｓ）−（（Ｒ）−１−メトキ
シ−エチル）−ピペラジン−２−オン、
【０１５４】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アリル）］−３−（Ｓ）−（（Ｒ）−１−メトキシ
−エチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル）−３−（Ｓ）−（（Ｒ）−１−メト
キシ−エチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−（（Ｒ）−１−メト
キシ−エチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソ
キノリン−３−イルメチル）−３−（Ｓ）−（（Ｒ）−１−メトキシ−エチル）
−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−イソプロピル−ピペラジ
ン−２−オン、
−チオフェン−２−イル）−アリル）］−３−（Ｓ）−（（Ｒ）−１−メトキシ
−エチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル）−３−（Ｓ）−（（Ｒ）−１−メト
キシ−エチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−（（Ｒ）−１−メト
キシ−エチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソ
キノリン−３−イルメチル）−３−（Ｓ）−（（Ｒ）−１−メトキシ−エチル）
−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−イソプロピル−ピペラジ
ン−２−オン、
【０１５５】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−3,3−ジメチル−ピペラジン−２−オ ン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル)−アリル］−3,3−ジメチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−3,3−ジメチル−ピペラジン−２ −オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−3,3−ジメチル−ピペラジン−２−オ ン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−（２−メトキシ−エチ
ル）−ピペラジン−２−オン、
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−3,3−ジメチル−ピペラジン−２−オ ン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル)−アリル］−3,3−ジメチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−3,3−ジメチル−ピペラジン−２ −オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−3,3−ジメチル−ピペラジン−２−オ ン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−（２−メトキシ−エチ
ル）−ピペラジン−２−オン、
【０１５６】 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−（２−メト
キシ−エチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェ
ニル）−アミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−（２−メトキシ−エチ
ル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３−（Ｓ）−(２−メトキシ−エチル)
−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ナフ
タレン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−６−（Ｓ）−メチル
−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−プロピル］−３−（Ｓ）−エチル−６−メチル−ピ
ペラジン−２−オン、
キシ−エチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェ
ニル）−アミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−（２−メトキシ−エチ
ル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３−（Ｓ）−(２−メトキシ−エチル)
−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ナフ
タレン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−６−（Ｓ）−メチル
−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−プロピル］−３−（Ｓ）−エチル−６−メチル−ピ
ペラジン−２−オン、
【０１５７】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ナフ
タレン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−６−（Ｒ）−メチル
−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−６−メチ
ル−ピペラジン−２−オン、 （１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イ
ソキノリン−３−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−６−メチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−６−ジメチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ナフ
タレン−２−イルメチル）−６−メチル−ピペラジン−２−オン、
タレン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−６−（Ｒ）−メチル
−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−６−メチ
ル−ピペラジン−２−オン、 （１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イ
ソキノリン−３−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−６−メチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−６−ジメチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ナフ
タレン−２−イルメチル）−６−メチル−ピペラジン−２−オン、
【０１５８】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−６−メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３（Ｓ）−メトキシメチル−６−メ
チル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−（Ｓ）−３−メトキシメチル−６−
メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−（Ｓ）−３−メトキシメチル−６−
メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（３−クロロ−４
−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−３（Ｓ）−メトキシメチル−６−メチ
ル−ピペラジン−２−オン、
−チオフェン−２−イル）−アリル］−６−メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３（Ｓ）−メトキシメチル−６−メ
チル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−（Ｓ）−３−メトキシメチル−６−
メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−（Ｓ）−３−メトキシメチル−６−
メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（３−クロロ−４
−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−３（Ｓ）−メトキシメチル−６−メチ
ル−ピペラジン−２−オン、
【０１５９】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（3,5−ジクロロ −フェノキシ）−アセチル］−３（Ｓ）−メトキシメチル−６−メチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（2,5−ジク ロロ−フェニル）−アクリロイル］−３（Ｓ）−メトキシメチル−６−メチル−
ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−２
−メチル−フェノキシ）−アセチル］−３（Ｓ）−メトキシメチル−６−メチル
−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（2,5−ジクロロ −フェノキシ）−アセチル］−３（Ｓ）−メトキシメチル−６−メチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（３−クロロ−フ
ェノキシ）−アセチル］−３（Ｓ）−メトキシメチル−６−メチル−ピペラジン
−２−オン、
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（2,5−ジク ロロ−フェニル）−アクリロイル］−３（Ｓ）−メトキシメチル−６−メチル−
ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−２
−メチル−フェノキシ）−アセチル］−３（Ｓ）−メトキシメチル−６−メチル
−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（2,5−ジクロロ −フェノキシ）−アセチル］−３（Ｓ）−メトキシメチル−６−メチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（３−クロロ−フ
ェノキシ）−アセチル］−３（Ｓ）−メトキシメチル−６−メチル−ピペラジン
−２−オン、
【０１６０】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−プロピオニル］−３（Ｓ）−エチル−６−メチル−
ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３（Ｓ）−エチル−６−メチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３（Ｓ）−エチル−６−メチル−
ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３（Ｓ）−エチル−６−メチル−
ピペラジン−２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５
−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−メトキシメチル−６
−メチル−ピペラジン−２−オン、
−チオフェン−２−イル）−プロピオニル］−３（Ｓ）−エチル−６−メチル−
ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３（Ｓ）−エチル−６−メチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３（Ｓ）−エチル−６−メチル−
ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３（Ｓ）−エチル−６−メチル−
ピペラジン−２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５
−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−メトキシメチル−６
−メチル−ピペラジン−２−オン、
【０１６１】 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４
−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−メトキシメチル−６
−メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３（Ｓ）−６−ジメチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３（Ｓ）−６−ジメチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３（Ｓ）−６−ジメチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−６−メチル−ピペラジン−２−オ
ン、
−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−メトキシメチル−６
−メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３（Ｓ）−６−ジメチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３（Ｓ）−６−ジメチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３（Ｓ）−６−ジメチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−６−メチル−ピペラジン−２−オ
ン、
【０１６２】 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメ
チル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−ア
ミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メチル−３
−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（５−クロロ−チオフェン−２−イル）
−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−メトキシメチル
−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸(５−クロロチオフェン−２−イル)
−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２（Ｓ）−（２−メトキ
シ−エチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニ
ル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−ブチル−３
−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）アミド、
チル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−ア
ミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メチル−３
−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（５−クロロ−チオフェン−２−イル）
−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−メトキシメチル
−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸(５−クロロチオフェン−２−イル)
−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２（Ｓ）−（２−メトキ
シ−エチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニ
ル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−ブチル−３
−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）アミド、
【０１６３】 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−メトキシメチル
−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（５−ブロモ−チオフェン−２−イ
ル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−メトキシメチル
−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（５−クロロ−チオフェン−３−イ
ル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−メトキシメチル
−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−チオフェン−２−イ
ル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−（Ｓ）−２
−プロピル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−メトキシメチル
−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸(３−ブロモ−フェニル)−アミド、
−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（５−ブロモ−チオフェン−２−イ
ル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−メトキシメチル
−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（５−クロロ−チオフェン−３−イ
ル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−メトキシメチル
−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−チオフェン−２−イ
ル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−（Ｓ）−２
−プロピル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−メトキシメチル
−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸(３−ブロモ−フェニル)−アミド、
【０１６４】 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−（2S）−プ
ロピル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−
アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−（Ｓ）−２
−プロピル−ピペラジン−１−カルボン酸（５−クロロ−２−メトキシ−フェニ
ル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメ
チル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−２−クロロ−フ
ェニル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメ
チル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−
フェニル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメ
チル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−
アミド、
ロピル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−
アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−（Ｓ）−２
−プロピル−ピペラジン−１−カルボン酸（５−クロロ−２−メトキシ−フェニ
ル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメ
チル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−２−クロロ−フ
ェニル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメ
チル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−
フェニル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメ
チル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−
アミド、
【０１６５】 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメ
チル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（2,4−ジクロロ−フェニル） −アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメ
チル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（2,4−ジフルオロ−フェニル)
−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−メトキシメチル
−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−（2S）−プ
ロピル−ピペラジン−１−カルボン酸（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−
アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−メチル−３−オ
キソ−ピペラジン−１−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アミ
ド、
チル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（2,4−ジクロロ−フェニル） −アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメ
チル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（2,4−ジフルオロ−フェニル)
−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−メトキシメチル
−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−（2S）−プ
ロピル−ピペラジン−１−カルボン酸（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−
アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−メチル−３−オ
キソ−ピペラジン−１−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アミ
ド、
【０１６６】 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−メトキシメチル
−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸(４−ブロモ−フェニル)−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−メチル−３−オ
キソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメ
チル−５−（R,S）−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４− クロロ−フェニル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−エチル−３−オ
キソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−メチル−３−オ
キソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、
−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸(４−ブロモ−フェニル)−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−メチル−３−オ
キソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメ
チル−５−（R,S）−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４− クロロ−フェニル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−エチル−３−オ
キソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−メチル−３−オ
キソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、
【０１６７】 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−エチル−３−オ
キソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（Ｓ）−２−メトキシメ
チル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（５−クロロ−４−メトキシ−
チオフェン−２−イル）−アミド、 （3S,5RS）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−
クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−3,5−ジメチル−ピペラ ジン−２−オン、 （3S,5S）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３− （５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−3,5−ジメチル−ピペラジ ン−２−オン、 （3S,5R）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３− （５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−3,5−ジメチル−ピペラジ ン−２−オン、
キソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（Ｓ）−２−メトキシメ
チル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（５−クロロ−４−メトキシ−
チオフェン−２−イル）−アミド、 （3S,5RS）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−
クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−3,5−ジメチル−ピペラ ジン−２−オン、 （3S,5S）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３− （５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−3,5−ジメチル−ピペラジ ン−２−オン、 （3S,5R）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３− （５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−3,5−ジメチル−ピペラジ ン−２−オン、
【０１６８】 （3S,5R）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２− （５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−3,5−ジメチル −ピペラジン−２−オン、 （3S,5S）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２− （５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−3,5−ジメチル −ピペラジン−２−オン、 （3S,5S）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６− クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−3,5−ジメチル−ピペラ ジン−２−オン、 （3S,5S）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３− （５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−3,5−ジメチル−ピ ペラジン−２−オン、 （3S,5R）−４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−2,6−ジメチ
ル−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド、
ル−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド、
【０１６９】 （3S,5S）−４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−2,6−ジメチ
ル−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド、 （3S,5S）−４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−2,6−ジメチ
ル−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、 １−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロベンゾ[ｂ]
チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ
−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−３−メチル−ピペラジン−２−
オン、
ル−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド、 （3S,5S）−４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−2,6−ジメチ
ル−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、 １−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロベンゾ[ｂ]
チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ
−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−３−メチル−ピペラジン−２−
オン、
【０１７０】 （3S,5S）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［２−（ ５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−3,5−ジメチル− ピペラジン−２−オン、 （3S,5R）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［２−（ ５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−3,5−ジメチル− ピペラジン−２−オン、 （S,R）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロ ロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２
−カルボン酸、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン
酸メチルアミド、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン
酸エチルアミド、
−カルボン酸、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン
酸メチルアミド、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン
酸エチルアミド、
【０１７１】 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン
酸ジメチルアミド、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−
ピペラジン−２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−
クロロチオフェン−２−イル）−アリル］−３−メチルピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 （3S,5R）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−ク ロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−3,5−ジメチル−ピペラジ ン−２−オン、
［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン
酸ジメチルアミド、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−
ピペラジン−２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−
クロロチオフェン−２−イル）−アリル］−３−メチルピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 （3S,5R）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−ク ロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−3,5−ジメチル−ピペラジ ン−２−オン、
【０１７２】 （3S,5S）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−ク ロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−3,5−ジメチル−ピペラジ ン−２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ
−イソキノリン−３−イルメチル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ
−ナフタレン−２−イルメチル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン、 （3S,5S）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（ ５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−3,5−ジメチル−ピペラジン −２−オン、 （3S,5R）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（ ５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−3,5−ジメチル−ピペラジン −２−オン、
−イソキノリン−３−イルメチル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ
−ナフタレン−２−イルメチル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン、 （3S,5S）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（ ５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−3,5−ジメチル−ピペラジン −２−オン、 （3S,5R）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（ ５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−3,5−ジメチル−ピペラジン −２−オン、
【０１７３】 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−イ
ンドール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ
−ナフタレン−２−イルメチル）−３−エチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−アリル］−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−メトキシ−エ
チル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソキ
ノリン−３−イルメチル）−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−メトキシ−エチル）−
ピペラジン−２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ
−1H−インドール−２−イルメチル）−３−メトキシメチル−ピペラジン−２−
オン、
ンドール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ
−ナフタレン−２−イルメチル）−３−エチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−アリル］−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−メトキシ−エ
チル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソキ
ノリン−３−イルメチル）−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−メトキシ−エチル）−
ピペラジン−２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ
−1H−インドール−２−イルメチル）−３−メトキシメチル−ピペラジン−２−
オン、
【０１７４】 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ
−1H−インドール−２−イルメチル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン、 ４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−１−［４−（２−ヒ
ドロキシ−エチルアミノ）−キノリン−７−イルメチル］−ピペラジン−２−オ
ン、 （Ｓ）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−１−（４−
エチルアミノ−キノリン−７−イルメチル）−３−メチル−ピペラジン−２−オ
ン、 （Ｓ）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−１−（４−
エチルアミノ−キノリン−７−イルメチル）−３−メトキシメチル−ピペラジン
−２−オン、 （Ｓ）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−３−メチル
−１−（４−メチルアミノ−キノリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オ
ン、
−1H−インドール−２−イルメチル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン、 ４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−１−［４−（２−ヒ
ドロキシ−エチルアミノ）−キノリン−７−イルメチル］−ピペラジン−２−オ
ン、 （Ｓ）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−１−（４−
エチルアミノ−キノリン−７−イルメチル）−３−メチル−ピペラジン−２−オ
ン、 （Ｓ）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−１−（４−
エチルアミノ−キノリン−７−イルメチル）−３−メトキシメチル−ピペラジン
−２−オン、 （Ｓ）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−３−メチル
−１−（４−メチルアミノ−キノリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オ
ン、
【０１７５】 （Ｓ）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−３−メトキ
シメチル−１−（４−メチルアミノ−キノリン−７−イルメチル）−ピペラジン
−２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ク
ロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−メチル−４−オキシ−ピペラジ
ン−２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブ
ロモチオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−メチル−ピペラジン−２−
オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３（Ｓ）−エチル−６−メチル−ピ
ペラジン−２−オン、 ４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−（Ｓ）
−３−エチル−１−（４−ヒドロキシアミノ−キノリン−７−イルメチル）−ピ
ペラジン−２−オン、
シメチル−１−（４−メチルアミノ−キノリン−７−イルメチル）−ピペラジン
−２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ク
ロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−メチル−４−オキシ−ピペラジ
ン−２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブ
ロモチオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−メチル−ピペラジン−２−
オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３（Ｓ）−エチル−６−メチル−ピ
ペラジン−２−オン、 ４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−（Ｓ）
−３−エチル−１−（４−ヒドロキシアミノ−キノリン−７−イルメチル）−ピ
ペラジン−２−オン、
【０１７６】 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−
クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−エチル−ピペラジン−
２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−
クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−メチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ−
チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−
クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−メトキシメチル−ピペ
ラジン−２−オン、
チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−
クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−エチル−ピペラジン−
２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−
クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−メチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ−
チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−
クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−メトキシメチル−ピペ
ラジン−２−オン、
【０１７７】 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−
ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−エチル−ピペラジン−
２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロ
ロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−エチル−ピペラジン−２
−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロ
ロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−メトキシメチル−６−メ
チル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−（Ｓ）−３−（１−（Ｒ）−メトキ
シ−エチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモチオ
フェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−メトキシエ
チル）−ピペラジン−２−オントリフルオロアセテート、
ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−エチル−ピペラジン−
２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロ
ロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−エチル−ピペラジン−２
−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロ
ロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−メトキシメチル−６−メ
チル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−（Ｓ）−３−（１−（Ｒ）−メトキ
シ−エチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモチオ
フェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−メトキシエ
チル）−ピペラジン−２−オントリフルオロアセテート、
【０１７８】 １−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロチオフェ
ン−２−イルオキシ−アセチル］−３−（Ｓ）−(１−（Ｒ）−メトキシエチル)
−ピペラジン−２−オントリフルオロアセテート、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−
クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−エチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノシンノリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロチ
オフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−チエノ［2,3-b］ピリジン−２−スルホニル）−１−［２ −（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［２−
（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、
ン−２−イルオキシ−アセチル］−３−（Ｓ）−(１−（Ｒ）−メトキシエチル)
−ピペラジン−２−オントリフルオロアセテート、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−
クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−エチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノシンノリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロチ
オフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−チエノ［2,3-b］ピリジン−２−スルホニル）−１−［２ −（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［２−
（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、
【０１７９】 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−１
−［２−（３−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−
２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［２−
（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、 １−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−４−（チエノ［2,3-b]
ピリジン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−スルホニル）−１−［２
−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、 １−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−４−（チエノ［3,2-b]
ピリジン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
−［２−（３−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−
２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［２−
（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、 １−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−４−（チエノ［2,3-b]
ピリジン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−スルホニル）−１−［２
−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、 １−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−４−（チエノ［3,2-b]
ピリジン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
【０１８０】 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−１
−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−１
−［２−（メチルピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オ
ン、 ４−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−エテンスルホニル）−１−［
２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［２−
(３−メチル−ピリジン−４−イルアミノ)−エチル］−ピペラジン−２−オン、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル）−１
−（２−ピロロ［3,2-c］ピリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−２−オ ン、
−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−１
−［２−（メチルピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オ
ン、 ４−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−エテンスルホニル）−１−［
２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［２−
(３−メチル−ピリジン−４−イルアミノ)−エチル］−ピペラジン−２−オン、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル）−１
−（２−ピロロ［3,2-c］ピリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−２−オ ン、
【０１８１】 １−［２−(２−アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ)−エチル］
−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピ
ペラジン−２−オン、 １−［２−(２−アミノ−５−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ)−エチル］
−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピ
ペラジン−２−オン、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−１
−［２−（2,3,5,6−テトラクロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］− ピペラジン−２−オン、 １−［２−（２−アミノ−3,5,6−トリクロロ−ピリジン−４−イルアミノ） −エチル］−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホ
ニル］−ピペラジン−２−オン、 ４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−１−［
２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、
−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピ
ペラジン−２−オン、 １−［２−(２−アミノ−５−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ)−エチル］
−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピ
ペラジン−２−オン、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−１
−［２−（2,3,5,6−テトラクロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］− ピペラジン−２−オン、 １−［２−（２−アミノ−3,5,6−トリクロロ−ピリジン−４−イルアミノ） −エチル］−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホ
ニル］−ピペラジン−２−オン、 ４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−１−［
２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、
【０１８２】 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［２−
（ピリダジン−４−イル−アミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、 １−［３−（４−アミノ−ピリジン−３−イル）−プロペニル］−４−［２−
（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２
−オン、 １−［３−（４−アミノ−ピリジン−３−イル）−プロペニル］−４−（６−
クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 １−［３−（４−アミノ−ピリジン−３−イル）−アリル］−４−（６−クロ
ロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 １−［３−（４−アミノ−ピリジン−３−イル）−アリル］−４−［２−（５
−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−オ
ン、
（ピリダジン−４−イル−アミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、 １−［３−（４−アミノ−ピリジン−３−イル）−プロペニル］−４−［２−
（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２
−オン、 １−［３−（４−アミノ−ピリジン−３−イル）−プロペニル］−４−（６−
クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 １−［３−（４−アミノ−ピリジン−３−イル）−アリル］−４−（６−クロ
ロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 １−［３−（４−アミノ−ピリジン−３−イル）−アリル］−４−［２−（５
−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−オ
ン、
【０１８３】 １−［３−（４−アミノ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−４−（６−ク
ロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 １−［３−（４−アミノ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−４−［２−（
５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−
オン、 ４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−１−
（２−ピロロ［3,2-c］ピリジン−１−イルエチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−プロパ−２−イニル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメ チル）−ピペラジン−２−オン、 1,4−ビス−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン
−２−オン、
ロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 １−［３−（４−アミノ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−４−［２−（
５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−
オン、 ４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−１−
（２−ピロロ［3,2-c］ピリジン−１−イルエチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−プロパ−２−イニル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメ チル）−ピペラジン−２−オン、 1,4−ビス−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン
−２−オン、
【０１８４】 ４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−（1H−
ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−１−（1H
−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−１−（1H−ピ
ロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−１−（1H−ピロロ［
3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ナフタレン−２−イルメチル）−１−（1H−ピロロ［3,2-
c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−１−（1H
−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−１−（1H−ピ
ロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−１−（1H−ピロロ［
3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ナフタレン−２−イルメチル）−１−（1H−ピロロ［3,2-
c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【０１８５】 ４−（７−クロロ−イソキノリン−３−イルメチル）−１−（1H−ピロロ［3,
2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−６−オキ
ソ−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２ −（±）−カルボン酸メチルエステル、 １−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−５−オキソ−４−（
1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−（±）− カルボン酸メチルエステル、 １−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−５−オキ
ソ−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２ −カルボン酸メチルエステル、 １−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−５−オキソ
−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２− カルボン酸メチルエステル、
2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−６−オキ
ソ−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２ −（±）−カルボン酸メチルエステル、 １−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−５−オキソ−４−（
1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−（±）− カルボン酸メチルエステル、 １−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−５−オキ
ソ−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２ −カルボン酸メチルエステル、 １−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−５−オキソ
−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２− カルボン酸メチルエステル、
【０１８６】 １−［１−（3,5−ジクロロ−フェニル）−2,5−ジメチル−1H−ピロール−３
−カルボニル］−５−オキソ−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イル メチル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル、 １−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−４−（1H−ピロロ ［2,3-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（３−フェニル−プロパ−２−イニル）−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピ リジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロパ−２−イニル）−
１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オ ン、 ４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−
メトキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピ ペラジン−２−オン、
−カルボニル］−５−オキソ−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イル メチル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル、 １−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−４−（1H−ピロロ ［2,3-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（３−フェニル−プロパ−２−イニル）−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピ リジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロパ−２−イニル）−
１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オ ン、 ４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−
メトキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピ ペラジン−２−オン、
【０１８７】 ４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキ
シメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジ ン−２−オン、 ４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−３−(Ｓ)
−メトキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）− ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３−（Ｓ）
−メトキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）− ピペラジン−２−オン、 ４−［１−（3,5−ジクロロ−フェニル）−2,5−ジメチル−1H−ピロール−３
−カルボニル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピ リジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［３−（４−クロロ−フェニル）−（Ｅ）−アクリロイル］−３−（Ｓ）
−メトキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）− ピペラジン−２−オン、
シメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジ ン−２−オン、 ４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−３−(Ｓ)
−メトキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）− ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３−（Ｓ）
−メトキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）− ピペラジン−２−オン、 ４−［１−（3,5−ジクロロ−フェニル）−2,5−ジメチル−1H−ピロール−３
−カルボニル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピ リジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［３−（４−クロロ−フェニル）−（Ｅ）−アクリロイル］−３−（Ｓ）
−メトキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）− ピペラジン−２−オン、
【０１８８】 （Ｓ）−２−メトキシメチル−３−オキソ−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリ ジン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸(４−クロロ−フェニル)
−アミド、 （Ｓ）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリ
ロイル］−３−メトキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イ ルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−１−（1H−
ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［３−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−ア
クリロイル］−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペ ラジン−２−オン、 ４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−１−（1H
−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
−アミド、 （Ｓ）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリ
ロイル］−３−メトキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イ ルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−１−（1H−
ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［３−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−ア
クリロイル］−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペ ラジン−２−オン、 ４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−１−（1H
−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【０１８９】 ４−［１−（3,5−ジクロロ−フェニル）−2,5−ジメチル−1H−ピロール−３
−カルボニル］−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピ ペラジン−２−オン、 ４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−カルボニル）−１−（1H
−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボニル）−１−（1H−ピロロ［
3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−１−（1H
−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（４−ピリジン−３−イル−ベンゾイル）−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
−カルボニル］−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピ ペラジン−２−オン、 ４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−カルボニル）−１−（1H
−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボニル）−１−（1H−ピロロ［
3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−１−（1H
−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（４−ピリジン−３−イル−ベンゾイル）−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【０１９０】 ４−［３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］
−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２− オン、 ４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロピオニル］−１−（
1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ア
セチル］−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジ ン−２−オン、 ４−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−１−（
1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［３−（3,4−ジクロロ−フェニル）−（Ｅ）−アクリロイル］−１−(1H
−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２− オン、 ４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロピオニル］−１−（
1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ア
セチル］−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジ ン−２−オン、 ４−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−１−（
1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［３−（3,4−ジクロロ−フェニル）−（Ｅ）−アクリロイル］−１−(1H
−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【０１９１】 ４−［（４−クロロ−フェニル）−アセチル］−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［３−（４−クロロ−フェニル）−（Ｅ）−アクリロイル］−１−（1H−
ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］
−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２− オン、 （±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロ
ロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボ
ン酸メチルエステル、 （±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロ
ロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボ
ン酸、
ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］
−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２− オン、 （±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロ
ロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボ
ン酸メチルエステル、 （±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロ
ロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボ
ン酸、
【０１９２】 （±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロ
ロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボ
ン酸メチルアミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−
クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カ
ルボン酸エチルアミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−
クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カ
ルボン酸ジメチルアミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−
クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カ
ルボン酸ベンジルアミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−
クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カ
ルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
ロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボ
ン酸メチルアミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−
クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カ
ルボン酸エチルアミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−
クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カ
ルボン酸ジメチルアミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−
クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カ
ルボン酸ベンジルアミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−
クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カ
ルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
【０１９３】 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−
クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カ
ルボン酸ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−
クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−（モルホリン−４−カルボニ
ル）−ピペラジン−２−オン、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−
クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カ
ルボン酸メチルカルバモイルメチル−アミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−
（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−６−オキソ−ピペラジン−
２−カルボン酸、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−
（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−６−オキソ−ピペラジン−
２−カルボン酸メチルエステル、
クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カ
ルボン酸ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−
クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−（モルホリン−４−カルボニ
ル）−ピペラジン−２−オン、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−
クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カ
ルボン酸メチルカルバモイルメチル−アミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−
（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−６−オキソ−ピペラジン−
２−カルボン酸、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−
（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−６−オキソ−ピペラジン−
２−カルボン酸メチルエステル、
【０１９４】 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−
（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−６−オキソ−ピペラジン−
２−カルボン酸アミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−
（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−６−オキソ−ピペラジン−
２−カルボン酸エチルアミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−
（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−６−（４−メチル−ピペラ
ジン−１−カルボニル）−ピペラジン−２−オン、 （±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロ
ロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２
−カルボン酸メチルエステル、 （±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロ
ロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２
−カルボン酸、
（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−６−オキソ−ピペラジン−
２−カルボン酸アミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−
（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−６−オキソ−ピペラジン−
２−カルボン酸エチルアミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−
（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−６−（４−メチル−ピペラ
ジン−１−カルボニル）−ピペラジン−２−オン、 （±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロ
ロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２
−カルボン酸メチルエステル、 （±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロ
ロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２
−カルボン酸、
【０１９５】 （±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロ
ロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２
−カルボン酸アミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−
クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン
−２−カルボン酸エチルエステル、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−ク
ロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−
２−カルボン酸、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−ク
ロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−
２−カルボン酸メチルアミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−ク
ロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−
２−カルボン酸エチルアミド、
ロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２
−カルボン酸アミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−
クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン
−２−カルボン酸エチルエステル、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−ク
ロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−
２−カルボン酸、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−ク
ロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−
２−カルボン酸メチルアミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−ク
ロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−
２−カルボン酸エチルアミド、
【０１９６】 （＋／−）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−ク
ロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−
２−カルボン酸ジメチルアミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−ク
ロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−（モルホリン−４−カ
ルボニル）−ピペラジン−２−オン、 （±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−ク
ロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−オキソ−ピペラジン−
２−カルボン酸メチルエステル、 （±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−ク
ロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−オキソ−ピペラジン−
２−カルボン酸メチルアミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５
−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−オキソ−ピペラジ
ン−２−カルボン酸エチルアミド、
ロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−
２−カルボン酸ジメチルアミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−ク
ロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−（モルホリン−４−カ
ルボニル）−ピペラジン−２−オン、 （±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−ク
ロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−オキソ−ピペラジン−
２−カルボン酸メチルエステル、 （±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−ク
ロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−オキソ−ピペラジン−
２−カルボン酸メチルアミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５
−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−オキソ−ピペラジ
ン−２−カルボン酸エチルアミド、
【０１９７】 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５
−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−オキソ−ピペラジ
ン−２−カルボン酸、 ４−プロパ−２−イニル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメ チル）−ピペラジン−２−オン、 1,4−ビス−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン
−２−オン、 ２−アミノ−４−［４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメ
チル）−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル、 ４−［４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２−
オキソ−ピペリジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、
−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−オキソ−ピペラジ
ン−２−カルボン酸、 ４−プロパ−２−イニル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメ チル）−ピペラジン−２−オン、 1,4−ビス−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン
−２−オン、 ２−アミノ−４−［４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメ
チル）−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル、 ４−［４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２−
オキソ−ピペリジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、
【０１９８】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−1H−
ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−（2,4 −ジアミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−ピペリジン−２−オン、 １−（４−アミノ−２−メチル−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−
クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−２−オン、 （3S,5R）−４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメ チル）−3,5−ジメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズ アミジン、 （3S,5S）−４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメ チル）−3,5−ジメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズ アミジン、
ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−（2,4 −ジアミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−ピペリジン−２−オン、 １−（４−アミノ−２−メチル−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−
クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−２−オン、 （3S,5R）−４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメ チル）−3,5−ジメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズ アミジン、 （3S,5S）−４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメ チル）−3,5−ジメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズ アミジン、
【０１９９】 ４−｛４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−
3,5−ジメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル}−ベンズアミジン、 （3R,5S）−４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメ チル）−3,5−ジメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズ アミジン、 ２−［４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オ
キソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（3H−イミダゾール−４−イル）−エ
チル］アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−アセトアミ
ド、
3,5−ジメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル}−ベンズアミジン、 （3R,5S）−４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメ チル）−3,5−ジメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズ アミジン、 ２−［４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オ
キソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（3H−イミダゾール−４−イル）−エ
チル］アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−アセトアミ
ド、
【０２００】 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド、 Ｎ−（１−カルバイミドイル−ピペリジン−４−イル）−２−［４−（６−ク
ロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−
１−イル］−アセトアミド、 ５−（２−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホ
ニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−アセチルアミノ｝−エチル）−
イミダゾール−１−カルボン酸エチルエステル、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド、 Ｎ−（１−カルバイミドイル−ピペリジン−４−イル）−２−［４−（６−ク
ロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−
１−イル］−アセトアミド、 ５−（２−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホ
ニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−アセチルアミノ｝−エチル）−
イミダゾール−１−カルボン酸エチルエステル、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
【０２０１】 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（9H−プリン−６−イル）−アセトアミ
ド、 Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−２−［４−
（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペ
ラジン−１−イル］−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イル−プロピ
ル）−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（１−メチル−1H−イミダゾール
−４−イル）−エチル］−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−
アセトアミド、
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（9H−プリン−６−イル）−アセトアミ
ド、 Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−２−［４−
（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペ
ラジン−１−イル］−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イル−プロピ
ル）−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（１−メチル−1H−イミダゾール
−４−イル）−エチル］−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−
アセトアミド、
【０２０２】 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（３−メチル−3H−イミダゾール
−４−イル）−エチル］−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル］−
アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−
アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−(２−イミダゾール−１−イル−エチル)
−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（１−メチル−1H−ピロール−２
−イル）−エチル］−アセトアミド、
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（３−メチル−3H−イミダゾール
−４−イル）−エチル］−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル］−
アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−
アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−(２−イミダゾール−１−イル−エチル)
−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（１−メチル−1H−ピロール−２
−イル）−エチル］−アセトアミド、
【０２０３】 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（５−メチル−1H−イミダゾール
−４−イル）−エチル］−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−［1,3,5］トリ アジン−２−イル）−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジン−４−イル−アセ
トアミド、 Ｎ−［２−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−エチル］−２−［４−（６
−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジ
ン−１−イル］−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（４−メチル−チアゾール−５−
イル）−エチル］−アセトアミド、
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（５−メチル−1H−イミダゾール
−４−イル）−エチル］−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−［1,3,5］トリ アジン−２−イル）−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジン−４−イル−アセ
トアミド、 Ｎ−［２−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−エチル］−２−［４−（６
−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジ
ン−１−イル］−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（４−メチル−チアゾール−５−
イル）−エチル］−アセトアミド、
【０２０４】 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−エチル）
−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−グアニジノ−プロピル）−アセト
アミドトリフルオロ酢酸塩、 Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−アセトアミ
ド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（２−メルカプト−1H−イミダゾ
ール−４−イル）−エチル］−アセトアミド、 Ｎ−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−エチル］−２−［４−（
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラ
ジン−１−イル］−アセトアミド、
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−エチル）
−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−グアニジノ−プロピル）−アセト
アミドトリフルオロ酢酸塩、 Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−アセトアミ
ド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（２−メルカプト−1H−イミダゾ
ール−４−イル）−エチル］−アセトアミド、 Ｎ−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−エチル］−２−［４−（
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラ
ジン−１−イル］−アセトアミド、
【０２０５】 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル
−エチル）−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（２−メチルスルファニル−1H−
イミダゾール−４−イル）−エチル］−アセトアミド、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［３−
（3H−イミダゾール−４−イル）−プロピル］−ピペラジン−２−オン、 ４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（３−
ピペラジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン、
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル
−エチル）−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（２−メチルスルファニル−1H−
イミダゾール−４−イル）−エチル］−アセトアミド、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［３−
（3H−イミダゾール−４−イル）−プロピル］−ピペラジン−２−オン、 ４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（３−
ピペラジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン、
【０２０６】 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（３−
ピリジン−４−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（４−
ピペリジン−４−イル−ブチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（２−
ピペリジン−４−イル−エチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（３−
ピペリジン−４−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−(Ｓ)
−メトキシメチル−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジ
ル］−ピペラジン−２−オン、
ピリジン−４−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（４−
ピペリジン−４−イル−ブチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（２−
ピペリジン−４−イル−エチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（３−
ピペリジン−４−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−(Ｓ)
−メトキシメチル−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジ
ル］−ピペラジン−２−オン、
【０２０７】 4′−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２ −オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ビフェニル−２−カルボニトリル、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（４−
クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−２−オン、 １−ベンジル−４−(６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル)
−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（４−
クロロ−ベンジル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［（４−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−(Ｓ)
−メトキシメチル−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジ
ル］−ピペラジン−２−オン、
クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−２−オン、 １−ベンジル−４−(６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル)
−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（４−
クロロ−ベンジル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［（４−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−(Ｓ)
−メトキシメチル−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジ
ル］−ピペラジン−２−オン、
【０２０８】 ４−［（５−クロロ−チオフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−１−［４
−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−（Ｓ）−メトキ
シメチル−ピペラジン−２−オン、 ４−［（５−クロロ−チオフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−(Ｓ)
−メトキシメチル−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジ
ル］−ピペラジン−２−オン、 ４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−１−［４
−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−（Ｓ）−メトキ
シメチル−ピペラジン−２−オン、 ４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］
−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−（Ｓ）
−メチル−ピペラジン−２−オン、 ４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］
−３−（Ｓ）−メチル−１−［４−（６−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン− ３−イル）−ベンジル］−ピペラジン−２−オン、
−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−（Ｓ）−メトキ
シメチル−ピペラジン−２−オン、 ４−［（５−クロロ−チオフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−(Ｓ)
−メトキシメチル−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジ
ル］−ピペラジン−２−オン、 ４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−１−［４
−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−（Ｓ）−メトキ
シメチル−ピペラジン−２−オン、 ４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］
−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−（Ｓ）
−メチル−ピペラジン−２−オン、 ４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］
−３−（Ｓ）−メチル−１−［４−（６−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン− ３−イル）−ベンジル］−ピペラジン−２−オン、
【０２０９】 １−ビフェニル−４−イルメチル−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２
−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−３（Ｓ）−エチル−６−メチル−ピペラジ
ン−２−オン、 ４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］
−１−［４−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−(Ｓ)
−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、 ４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］
−３−（Ｓ）−メトキシメチル−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イ
ル）−ベンジル］−ピペラジン−２−オン、 １−（３−アミノ−1H−インダゾール−６−イルメチル）−４−（６−クロロ
−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（３−アミノ−1H−インダゾール−６−イルメチル）−４−［３−（５−
クロロ−チオフェン−２−イル）］−ピペラジン−２−オン、
−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−３（Ｓ）−エチル−６−メチル−ピペラジ
ン−２−オン、 ４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］
−１−［４−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−(Ｓ)
−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、 ４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］
−３−（Ｓ）−メトキシメチル−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イ
ル）−ベンジル］−ピペラジン−２−オン、 １−（３−アミノ−1H−インダゾール−６−イルメチル）−４−（６−クロロ
−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（３−アミノ−1H−インダゾール−６−イルメチル）−４−［３−（５−
クロロ−チオフェン−２−イル）］−ピペラジン−２−オン、
【０２１０】 １−（３−アミノ−1H−インダゾール−６−イルメチル）−４−（６−クロロ
−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２−
（Ｓ）−メチル−3,6−ジオキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミ ジン、 ４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２−
（Ｒ）−メチル−3,6−ジオキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミ ジン、 ３−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−2,5 −ジオキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジンおよび ４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−2,5 −ジオキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン があるが、これらに限定されない。
−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２−
（Ｓ）−メチル−3,6−ジオキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミ ジン、 ４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２−
（Ｒ）−メチル−3,6−ジオキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミ ジン、 ３−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−2,5 −ジオキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジンおよび ４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−2,5 −ジオキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン があるが、これらに限定されない。
【０２１１】 好ましい化合物はCy2が少なくとも１個の窒素原子を含有し、そしてCy2が場合
により置換されるアリール、場合により置換されるシクロアルキル、場合により
置換されるシクロアルケニル、場合により置換される縮合フェニルシクロアルキ
ルまたは場合により置換される縮合フェニルシクロアルケニルである場合、前記
窒素原子は塩基性窒素原子である式Ｉを有する。 他の好ましい化合物はＺが存在しないか、またはＯ、S(O)pおよびNR5から選択
される式Ｉを有する。 他の好ましい化合物はＺが-NR5C(O)-または-C(O)NR5-である式Ｉを有する。
により置換されるアリール、場合により置換されるシクロアルキル、場合により
置換されるシクロアルケニル、場合により置換される縮合フェニルシクロアルキ
ルまたは場合により置換される縮合フェニルシクロアルケニルである場合、前記
窒素原子は塩基性窒素原子である式Ｉを有する。 他の好ましい化合物はＺが存在しないか、またはＯ、S(O)pおよびNR5から選択
される式Ｉを有する。 他の好ましい化合物はＺが-NR5C(O)-または-C(O)NR5-である式Ｉを有する。
【０２１２】 Ｚが-NR5C(O)-または-C(O)NR5-である好ましい化合物は ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−アセトアミ
ド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド、 Ｎ−（１−カルバイミドイル−ピペリジン−４−イル）−２−［４−（６−ク
ロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−
１−イル］−アセトアミド、 ５−（２−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホ
ニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−アセチルアミノ｝−エチル）−
イミダゾール−１−カルボン酸エチルエステル、
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−アセトアミ
ド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド、 Ｎ−（１−カルバイミドイル−ピペリジン−４−イル）−２−［４−（６−ク
ロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−
１−イル］−アセトアミド、 ５−（２−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホ
ニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−アセチルアミノ｝−エチル）−
イミダゾール−１−カルボン酸エチルエステル、
【０２１３】 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（9H−プリン−６−イル）−アセトアミ
ド、 Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−２−［４−
（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペ
ラジン−１−イル］−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イル−プロピ
ル）−アセトアミド、
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（9H−プリン−６−イル）−アセトアミ
ド、 Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−２−［４−
（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペ
ラジン−１−イル］−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イル−プロピ
ル）−アセトアミド、
【０２１４】 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（１−メチル−1H−イミダゾール
−４−イル）−エチル］−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−
アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（３−メチル−3H−イミダゾール
−４−イル）−エチル］−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−
アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−
アセトアミド、
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（１−メチル−1H−イミダゾール
−４−イル）−エチル］−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−
アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（３−メチル−3H−イミダゾール
−４−イル）−エチル］−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−
アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−
アセトアミド、
【０２１５】 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−(２−イミダゾール−１−イル−エチル)
−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（１−メチル−1H−ピロール−２
−イル）−エチル］−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（５−メチル−1H−イミダゾール
−４−イル）−エチル］−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−［1,3,5］トリ アジン−２−イル）−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジン−４−イル−アセ
トアミド、
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−(２−イミダゾール−１−イル−エチル)
−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（１−メチル−1H−ピロール−２
−イル）−エチル］−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（５−メチル−1H−イミダゾール
−４−イル）−エチル］−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−［1,3,5］トリ アジン−２−イル）−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジン−４−イル−アセ
トアミド、
【０２１６】 Ｎ−［２−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−エチル］−２−［４−（６
−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジ
ン−１−イル］−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（４−メチル−チアゾール−５−
イル）−エチル］−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−エチル）
−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−グアニジノ−プロピル）−アセト
アミドトリフルオロ酢酸塩、 Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−アセトアミ
ド、
−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジ
ン−１−イル］−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（４−メチル−チアゾール−５−
イル）−エチル］−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−エチル）
−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−グアニジノ−プロピル）−アセト
アミドトリフルオロ酢酸塩、 Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−アセトアミ
ド、
【０２１７】 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（２−メルカプト−1H−イミダゾ
ール−４−イル）−エチル］−アセトアミド、 Ｎ−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−エチル］−２−［４−（
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラ
ジン−１−イル］−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル
−エチル）−アセトアミド、または ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（２−メチルスルファニル−1H−
イミダゾール−４−イル）−エチル］−アセトアミド、 から選択される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩、薬学的に許容しう
るプロドラッグ、Ｎ−オキシド、水和物または溶媒和物である。
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（２−メルカプト−1H−イミダゾ
ール−４−イル）−エチル］−アセトアミド、 Ｎ−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−エチル］−２−［４−（
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラ
ジン−１−イル］−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル
−エチル）−アセトアミド、または ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（２−メチルスルファニル−1H−
イミダゾール−４−イル）−エチル］−アセトアミド、 から選択される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩、薬学的に許容しう
るプロドラッグ、Ｎ−オキシド、水和物または溶媒和物である。
【０２１８】 他の好ましい化合物はｍが１であり、そしてｎが１である式Ｉを有する。 他の好ましい化合物はＡがＮである式Ｉを有する。 他の好ましい化合物はR3およびR3aが一緒になってＯであり;そしてR1、R1a、R 2 、R2a、R4およびR4aが水素である式Ｉを有する。 他の好ましい化合物はR3およびR3aが一緒になってＯであり；R1、R1a、R2、R2 a およびR4が水素であり；そしてR4aが場合により置換されるアルキルである式Ｉ
を有する。
を有する。
【０２１９】 他の好ましい化合物はR3およびR3aが一緒になってＯであり；R1、R1a、R2およ
びR4が水素であり；そしてR2aおよびR4aが場合により置換されるアルキルである
式Ｉを有する。 他の好ましい化合物はR3およびR3aが一緒になってＯであり；R1、R2、R2aおよ
びR4が水素であり；そしてR1aおよびR4aが場合により置換されるアルキルである
式Ｉを有する。 他の好ましい化合物はR3およびR3aが一緒になってＯであり；R1、R2、R2a、R4 およびR4aが水素であり；そしてR1aがカルボキシ、アルコキシカルボニル、Y1Y2 NCOまたは場合により置換されるアルキルである式Ｉを有する。
びR4が水素であり；そしてR2aおよびR4aが場合により置換されるアルキルである
式Ｉを有する。 他の好ましい化合物はR3およびR3aが一緒になってＯであり；R1、R2、R2aおよ
びR4が水素であり；そしてR1aおよびR4aが場合により置換されるアルキルである
式Ｉを有する。 他の好ましい化合物はR3およびR3aが一緒になってＯであり；R1、R2、R2a、R4 およびR4aが水素であり；そしてR1aがカルボキシ、アルコキシカルボニル、Y1Y2 NCOまたは場合により置換されるアルキルである式Ｉを有する。
【０２２０】 他の好ましい化合物はR3およびR3aが一緒になってＯであり；R1、R1a、R2、R4 およびR4aが水素であり；そしてR2aがカルボキシ、アルコキシカルボニル、Y1Y2 NCOまたは場合により置換されるアルキルである式Ｉを有する。 他の好ましい化合物はL1が-S(O)p-、-C(X)Y-または-L3-Q-L4-Q′-L5-である式
Ｉを有する。 他の好ましい化合物はCy1が場合により置換されるアリールまたは場合により 置換されるヘテロアリールである式Ｉを有する。
Ｉを有する。 他の好ましい化合物はCy1が場合により置換されるアリールまたは場合により 置換されるヘテロアリールである式Ｉを有する。
【０２２１】 より好ましい化合物はL2が１〜３個の炭素原子のアルキレンである式Ｉを有す
る。 他のより好ましい化合物はL2が-CH2-である式Ｉを有する。 他のより好ましい化合物はL2が式
る。 他のより好ましい化合物はL2が-CH2-である式Ｉを有する。 他のより好ましい化合物はL2が式
【化１１】 （式中、ＺはNR5であり；ｑは２であり；ｒは０であり；R5は水素または場合に より置換されるアルキルであり；そしてR7およびR8は水素である）の基である式
Ｉを有する。
Ｉを有する。
【０２２２】 他のより好ましい化合物はR5が水素である式Ｉを有する。 他のより好ましい化合物はCy2が場合により置換されるアリールまたは場合に より置換されるヘテロアリールである式Ｉを有する。 他のより好ましい化合物はL1が-S(O)2-である式Ｉを有する。 他のより好ましい化合物はL1が-C(X)Y-であり；ＸがＯであり；そしてＹがNH である式Ｉを有する。 他のより好ましい化合物はL1がL3-Q-L4-Q′-L5-であり；Ｑが-S(O)2-または-C
(O)-であり；そしてL4が場合により置換されるアルケニレンである式Ｉを有する
。
(O)-であり；そしてL4が場合により置換されるアルケニレンである式Ｉを有する
。
【０２２３】 他のより好ましい化合物はL1がL3-Q-L4-Q′-L5-であり；そしてL4が場合によ り置換されるアルキレンである式Ｉを有する。 他のより好ましい化合物はL1がL3-Q-L4-Q′-L5-であり；Ｑが-C(O)-であり；Q
′がＯであり；そしてL4が場合により置換されるアルキレンである式Ｉを有する
。 他のより好ましい化合物はL1がL3-Q-L4-Q′-L5-であり；L3が場合により置換 されるアルキレンであり；そしてL4が場合により置換されるアルケニレンである
式Ｉを有する。
′がＯであり；そしてL4が場合により置換されるアルキレンである式Ｉを有する
。 他のより好ましい化合物はL1がL3-Q-L4-Q′-L5-であり；L3が場合により置換 されるアルキレンであり；そしてL4が場合により置換されるアルケニレンである
式Ｉを有する。
【０２２４】 他のより好ましい化合物はCy1が場合により置換されるフェニル、場合により 置換されるチエニル、場合により置換されるベンゾチエニル、場合により置換さ
れるイソキノリニル、場合により置換されるインドリル、場合により置換される
チエノピリジル、場合により置換されるフラニル、場合により置換されるピリジ
ル、または場合により置換されるベンズイミダゾリルである式Ｉを有する。 他のより好ましい化合物はCy2が場合により置換されるフェニル、場合により 置換されるピリジル、場合により置換されるイミダゾリル、場合により置換され
るキノリニル、場合により置換されるイソキノリニル、場合により置換されるキ
ナゾリニル、場合により置換されるシンノリニル、場合により置換されるアザイ
ンドリル、または場合により置換されるチエノピリジルである式Ｉを有する。
れるイソキノリニル、場合により置換されるインドリル、場合により置換される
チエノピリジル、場合により置換されるフラニル、場合により置換されるピリジ
ル、または場合により置換されるベンズイミダゾリルである式Ｉを有する。 他のより好ましい化合物はCy2が場合により置換されるフェニル、場合により 置換されるピリジル、場合により置換されるイミダゾリル、場合により置換され
るキノリニル、場合により置換されるイソキノリニル、場合により置換されるキ
ナゾリニル、場合により置換されるシンノリニル、場合により置換されるアザイ
ンドリル、または場合により置換されるチエノピリジルである式Ｉを有する。
【０２２５】 さらにより好ましい化合物は ４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−アクリロイル］−１−（４
−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペ
ラジン−２−オン、 １−（１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−３−(Ｓ)
−メトキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）− ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５
−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−メチル−ピペラジン
−２−オン、
−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペ
ラジン−２−オン、 １−（１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−３−(Ｓ)
−メトキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）− ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５
−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−メチル−ピペラジン
−２−オン、
【０２２６】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−クロロ−1H−
インドール−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソ
キノリン−３−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−４−オキシ−ピペラジン−２−オン、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−１
−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、
−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−クロロ−1H−
インドール−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソ
キノリン−３−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−４−オキシ−ピペラジン−２−オン、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−１
−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、
【０２２７】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−
オン、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメ
チル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−ア
ミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−1H−
ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−チエノ［3,2-d］ピリミジン−６−イルメチル）−４−［ ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジ
ン−２−オン、
−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−
オン、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメ
チル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−ア
ミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−1H−
ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−チエノ［3,2-d］ピリミジン−６−イルメチル）−４−［ ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジ
ン−２−オン、
【０２２８】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ブロモ
−フラン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メチル−４−オキシ−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−４−［（５−クロロ−
チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−エトキシメチル−ピペラジ
ン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン
−２−オン、
−フラン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メチル−４−オキシ−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−４−［（５−クロロ−
チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−エトキシメチル−ピペラジ
ン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン
−２−オン、
【０２２９】 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（（Ｓ）−１−（Ｒ）−メトキ
シ−エチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−（Ｒ）
−カルボン酸エチルエステル、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソ
キノリン−３−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 ３−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペ
ラジン−１−イルメチル］−７−クロロ−1H−キノリン−２−オン、
チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（（Ｓ）−１−（Ｒ）−メトキ
シ−エチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−（Ｒ）
−カルボン酸エチルエステル、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソ
キノリン−３−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 ３−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペ
ラジン−１−イルメチル］−７−クロロ−1H−キノリン−２−オン、
【０２３０】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−ブチル−４
−［（５−クロロ−チオフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−ピペラジン−
２−オン、 ４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−アクリロイル］−１−（４
−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−クロロ−1H−
インドール−６−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−イ
ンドール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−
２−オン、
−［（５−クロロ−チオフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−ピペラジン−
２−オン、 ４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−アクリロイル］−１−（４
−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−クロロ−1H−
インドール−６−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−イ
ンドール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−
２−オン、
【０２３１】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン
−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ
−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２− カルボン酸メチルエステル、 （3S,5R）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３− （５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−3,5−ジメチル−ピペラジ ン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン
−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ
−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２− カルボン酸メチルエステル、 （3S,5R）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３− （５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−3,5−ジメチル−ピペラジ ン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、
【０２３２】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−クロロ−［2
,2′］ビチオフェニル−５−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン
−２−オン、 ４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−１−［４
−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−（Ｓ）−メトキ
シメチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−エトキシメチル−ピペ
ラジン−２−オン、
,2′］ビチオフェニル−５−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン
−２−オン、 ４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−１−［４
−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−（Ｓ）−メトキ
シメチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−エトキシメチル−ピペ
ラジン−２−オン、
【０２３３】 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−イ
ンドール−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−イ
ンドール−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−
オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−６−メチル−
ピペラジン−２−オン、 （3S,5S）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６− クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−3,5−ジメチル−ピペラ ジン−２−オン、 （3S,5R）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２− （５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−3,5−ジメチル −ピペラジン−２−オン、
ンドール−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−イ
ンドール−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−
オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−６−メチル−
ピペラジン−２−オン、 （3S,5S）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６− クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−3,5−ジメチル−ピペラ ジン−２−オン、 （3S,5R）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２− （５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−3,5−ジメチル −ピペラジン−２−オン、
【０２３４】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−６−ジメチル−ピペ
ラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オ
ン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソキ
ノリン−３−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、 （４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チ
オフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２
−オン、
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−６−ジメチル−ピペ
ラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オ
ン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソキ
ノリン−３−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、 （４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チ
オフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２
−オン、
【０２３５】 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（１−
エチル−1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２− オン、 ４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン、 ４−（６−クロロ−チエノ［2,3-b］ピリジン−２−スルホニル）−１−（1H −ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（1H−
ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［（５−クロロ−チオフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−(Ｓ)
−メトキシメチル−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジ
ル］−ピペラジン−２−オン、
エチル−1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２− オン、 ４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン、 ４−（６−クロロ−チエノ［2,3-b］ピリジン−２−スルホニル）−１−（1H −ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（1H−
ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［（５−クロロ−チオフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−(Ｓ)
−メトキシメチル−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジ
ル］−ピペラジン−２−オン、
【０２３６】 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−２−（Ｓ）
−プロピル−ピペラジン−１−カルボン酸(５−クロロ−チオフェン−２−イル)
−アミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−３−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジ
ン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−ヒドロ
キシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラ ジン−２−オン、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メチル−３
−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（５−クロロ−チオフェン−２−イル）
−アミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−エチル−６−メチル−
ピペラジン−２−オン、
−プロピル−ピペラジン−１−カルボン酸(５−クロロ−チオフェン−２−イル)
−アミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−３−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジ
ン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−ヒドロ
キシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラ ジン−２−オン、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メチル−３
−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（５−クロロ−チオフェン−２−イル）
−アミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−エチル−６−メチル−
ピペラジン−２−オン、
【０２３７】 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ−
チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ−
チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−1H−
ベンゾイミダゾール−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ−
チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−1H−
ベンゾイミダゾール−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、
【０２３８】 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［１−
（２−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル] −ピペラジン−２−オン、 ４−（６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（1H−
ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（１−
メチル−1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２− オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−６−
メチル−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ
−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２− カルボン酸、
（２−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル] −ピペラジン−２−オン、 ４−（６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（1H−
ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（１−
メチル−1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２− オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−６−
メチル−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ
−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２− カルボン酸、
【０２３９】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−６−メチル
−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−６−メチル
−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペ
ラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−６
−メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−６
−メチル−ピペラジン−２−オン、
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−６−メチル
−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−６−メチル
−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペ
ラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−６
−メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−６
−メチル−ピペラジン−２−オン、
【０２４０】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、 （3S,5R）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（ ５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−3,5−ジメチル−ピペラジン −２−オン、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−６
−オキソ−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジ ン−２−カルボン酸メチルエステル、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−（Ｒ）
−カルボン酸メチルエステル、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−（Ｓ）
−カルボン酸メチルエステル、
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、 （3S,5R）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（ ５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−3,5−ジメチル−ピペラジン −２−オン、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−６
−オキソ−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジ ン−２−カルボン酸メチルエステル、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−（Ｒ）
−カルボン酸メチルエステル、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−（Ｓ）
−カルボン酸メチルエステル、
【０２４１】 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−３
−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、 １−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペ
ラジン−２−オン、 ４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、
チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−３
−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、 １−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペ
ラジン−２−オン、 ４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、
【０２４２】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン
−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ
−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２− カルボン酸アミド、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−６
−ヒドロキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル） −ピペラジン−２−オン、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−ク
ロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−
２−カルボン酸、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオ
フェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−６−メ
チル−ピペラジン−２−オン、
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン
−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ
−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２− カルボン酸アミド、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−６
−ヒドロキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル） −ピペラジン−２−オン、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−ク
ロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−
２−カルボン酸、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオ
フェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−６−メ
チル−ピペラジン−２−オン、
【０２４３】 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメ
チル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（５−ブロモ−チオフェン−２
−イル）−アミド、 ４−［４−（６−クロロ−チエノ［2,3-b］ピリジン−２−スルホニル）−２ −オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−１
−(1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジ
ン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオ
フェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２
−オン、
チル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（５−ブロモ−チオフェン−２
−イル）−アミド、 ４−［４−（６−クロロ−チエノ［2,3-b］ピリジン−２−スルホニル）−２ −オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−１
−(1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジ
ン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオ
フェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２
−オン、
【０２４４】 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメ
チル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（５−クロロ−チオフェン−２
−イル）−アミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジ
ン−２−オン、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−
クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン
−２−カルボン酸アミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペ
ラジン−２−オン、
チル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（５−クロロ−チオフェン−２
−イル）−アミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジ
ン−２−オン、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−
クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン
−２−カルボン酸アミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペ
ラジン−２−オン、
【０２４５】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジ
ン−２−オン、 １−（４−アミノ−シンノリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−
ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン
酸ジメチルアミド、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン
酸エチルアミド、
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジ
ン−２−オン、 １−（４−アミノ−シンノリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−
ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン
酸ジメチルアミド、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン
酸エチルアミド、
【０２４６】 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン
酸メチルアミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−６−
メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−（Ｓ）
−カルボン酸エチルエステル、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−６
−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イル メチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−オン、
［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン
酸メチルアミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−６−
メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−（Ｓ）
−カルボン酸エチルエステル、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−６
−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イル メチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−オン、
【０２４７】 （3S,5S）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［２−（ ５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−3,5−ジメチル− ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−チエ
ノ［2,3-b］ピリジン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 （3S,5S）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２− （５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−3,5−ジメチル −ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−オン、
ノ［2,3-b］ピリジン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 （3S,5S）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２− （５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−3,5−ジメチル −ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−オン、
【０２４８】 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−
クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン
−２−カルボン酸、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−イ
ンドール−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、 ４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル
−１−（４−メチルアミノ−キノリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オ
ン、 ４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキ
シメチル−１−（４−メチルアミノ−キノリン−７−イルメチル）−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン
酸ジメチルアミド、
クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン
−２−カルボン酸、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−イ
ンドール−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、 ４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル
−１−（４−メチルアミノ−キノリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オ
ン、 ４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキ
シメチル−１−（４−メチルアミノ−キノリン−７−イルメチル）−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン
酸ジメチルアミド、
【０２４９】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−（Ｓ）
−カルボン酸メチルエステル、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−
クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン
−２−カルボン酸アミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（1H−5 3−クロロ −１−アザ−インデン−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カル
ボン酸、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−
クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カ
ルボン酸メチルアミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−
クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カ
ルボン酸エチルアミド、
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−（Ｓ）
−カルボン酸メチルエステル、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−
クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン
−２−カルボン酸アミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（1H−5 3−クロロ −１−アザ−インデン−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カル
ボン酸、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−
クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カ
ルボン酸メチルアミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−
クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カ
ルボン酸エチルアミド、
【０２５０】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−
インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸（２
−ヒドロキシ−エチル）−アミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５
−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−オキソ−ピペラジ
ン−２−カルボン酸メチルエステル、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−
（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−６−オキソ−ピペラジン−
２−カルボン酸メチルエステル、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−
（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−６−オキソ−ピペラジン−
２−カルボン酸、 ４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−６−オキ
ソ−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２ −カルボン酸メチルエステル、
インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸（２
−ヒドロキシ−エチル）−アミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５
−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−オキソ−ピペラジ
ン−２−カルボン酸メチルエステル、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−
（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−６−オキソ−ピペラジン−
２−カルボン酸メチルエステル、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−
（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−６−オキソ−ピペラジン−
２−カルボン酸、 ４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−６−オキ
ソ−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２ −カルボン酸メチルエステル、
【０２５１】 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−５
−ヒドロキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル） −ピペラジン−２−オン、 １−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−５
−オキソ−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジ ン−２−カルボン酸メチルエステル、 または製薬上許容し得るその塩、製薬上許容し得るそのプロドラッグ、そのＮ−
オキシド、その水和物もしくはその溶媒和物。
−ヒドロキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル） −ピペラジン−２−オン、 １−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−５
−オキソ−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジ ン−２−カルボン酸メチルエステル、 または製薬上許容し得るその塩、製薬上許容し得るそのプロドラッグ、そのＮ−
オキシド、その水和物もしくはその溶媒和物。
【０２５２】 さらにより好ましい化合物は下記から選択される： １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペ
ラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−６−
メチル−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（1H−
ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−１
−(1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペ
ラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−６−
メチル−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（1H−
ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−１
−(1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、
【０２５３】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−６
−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イル メチル）−ピペラジン−２−オンおよび ４−「３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−アクリロイル］−１−（４
−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン
−２−オン、 から選択される化合物、あるいはその製薬上許容しうる塩、製薬上許容しうるプ
ロドラッグ、Ｎ−オキシド、水和物または溶媒和物である。
−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−６
−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イル メチル）−ピペラジン−２−オンおよび ４−「３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−アクリロイル］−１−（４
−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン
−２−オン、 から選択される化合物、あるいはその製薬上許容しうる塩、製薬上許容しうるプ
ロドラッグ、Ｎ−オキシド、水和物または溶媒和物である。
【０２５４】 好ましい本発明の中間体はCy2が少なくとも１個の窒素原子を含有し、そしてC
y2が場合により置換されるアリール、場合により置換されるシクロアルキル、場
合により置換されるシクロアルケニル、場合により置換される縮合フェニルシク
ロアルキルまたは場合により置換される縮合フェニルシクロアルケニルである場
合、前記窒素原子は塩基性窒素原子である式IIを有する。 他の好ましい本発明の中間体はＺが存在しない式IIを有する。 他の好ましい本発明の中間体はR1、R1a、R2、R2a、R4およびR4aが水素である 式IIを有する。
y2が場合により置換されるアリール、場合により置換されるシクロアルキル、場
合により置換されるシクロアルケニル、場合により置換される縮合フェニルシク
ロアルキルまたは場合により置換される縮合フェニルシクロアルケニルである場
合、前記窒素原子は塩基性窒素原子である式IIを有する。 他の好ましい本発明の中間体はＺが存在しない式IIを有する。 他の好ましい本発明の中間体はR1、R1a、R2、R2a、R4およびR4aが水素である 式IIを有する。
【０２５５】 本発明によるより好ましい中間体は下記から選択される： （2S,6RS）−４−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−2,6−ジメチ ル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、 （3S,5RS）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−3,5−ジメチ ル−ピペラジン−２−オン、 （3S,5R）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−3,5−ジメチル
−ピペラジン−２−オン、 （3S,5S）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−3,5−ジメチル
−ピペラジン−２−オン、 （3S,5R）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−3,5−ジメチル
−ピペラジン−２−オン、
−ピペラジン−２−オン、 （3S,5S）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−3,5−ジメチル
−ピペラジン−２−オン、 （3S,5R）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−3,5−ジメチル
−ピペラジン−２−オン、
【０２５６】 （2S,6R）−４−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−2,6−ジメチル
−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、 （3S,5S）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（ ５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−3,5−ジメチル−ピペラジン −２−オン、 （3S,5R）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（ ５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−3,5−ジメチル−ピペラジン −２−オン、 ４−（２−オキソピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミジン、 １−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）ピペラジン−２−オン、
−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、 （3S,5S）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（ ５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−3,5−ジメチル−ピペラジン −２−オン、 （3S,5R）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（ ５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−3,5−ジメチル−ピペラジン −２−オン、 ４−（２−オキソピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミジン、 １−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）ピペラジン−２−オン、
【０２５７】 １−（１−アミノイソキノリン−６−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 ２−（２−オキソピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［3,2-c］ピリジン− １−カルボン酸tert−ブチルエステル、 ２−（５−（±）−メトキシカルボニル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル
メチル）−ピロロ［3,2-c］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、 ２−（２−（±）−メトキシカルボニル−６−オキソ−ピペラジン−１−イル
メチル）−ピロロ［3,2-c］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−チエノ［2,3-d］ピリミジン−６−イルメチル）ピペラジン −２−オン、
メチル）−ピロロ［3,2-c］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、 ２−（２−（±）−メトキシカルボニル−６−オキソ−ピペラジン−１−イル
メチル）−ピロロ［3,2-c］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−チエノ［2,3-d］ピリミジン−６−イルメチル）ピペラジン −２−オン、
【０２５８】 ４−［３−（２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン
−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−ブチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−エチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−プロピル−ピペラジン
−２−オン、
−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−ブチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−エチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−プロピル−ピペラジン
−２−オン、
【０２５９】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−エトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−メチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−ベンジル−ピペラジ
ン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（１−メトキシエチ
ル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−3,3−ジメチル−ピペラ ジン−２−オン、
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−メチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−ベンジル−ピペラジ
ン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（１−メトキシエチ
ル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−3,3−ジメチル−ピペラ ジン−２−オン、
【０２６０】 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−イソプロピル−ピペ
ラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−イソブチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（２−メトキシエチ
ル）１−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−メトキシメチル−６
−メチル−ピペラジン−２−オン、 （3S,5RS）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−3,5−ジメ チル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−クロロキノリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−クロロシンノリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
ラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−イソブチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（２−メトキシエチ
ル）１−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−メトキシメチル−６
−メチル−ピペラジン−２−オン、 （3S,5RS）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−3,5−ジメ チル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−クロロキノリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−クロロシンノリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
【０２６１】 １−（４−クロロキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチルピペラジ
ン−２−オン、 １−［２−(ピリジン−４−イルアミノ)−エチル］−ピペラジン−２−オン、 １−［２−｛（メチル）−（ピリジン−４−イル）−アミノ｝−エチル］−ピ
ペラジン−２−オントリフルオロアセテート、 １−［２−（３−メチルピリジン−４−イル−アミノ）−エチル］−ピペラジ
ン−２−オン、 １−［２−（ピリダジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オ
ン、 ４−［３−(４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル)−プ
ロペニル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
ン−２−オン、 １−［２−(ピリジン−４−イルアミノ)−エチル］−ピペラジン−２−オン、 １−［２−｛（メチル）−（ピリジン−４−イル）−アミノ｝−エチル］−ピ
ペラジン−２−オントリフルオロアセテート、 １−［２−（３−メチルピリジン−４−イル−アミノ）−エチル］−ピペラジ
ン−２−オン、 １−［２−（ピリダジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オ
ン、 ４−［３−(４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル)−プ
ロペニル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
【０２６２】 ４−［３−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−
アリル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、 ４−［３−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−
プロピル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、 ４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−（２−ピロロ［3,2-c］ピリジン− １−イルエチル）−ピペラジン−２−オン、 （±）−１−（３−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−４−（６−クロロ−ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カル
ボン酸メチルエステルおよび （±）−１−（３−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−４−（６−クロロ−ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カル
ボン酸。
アリル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、 ４−［３−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−
プロピル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、 ４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−（２−ピロロ［3,2-c］ピリジン− １−イルエチル）−ピペラジン−２−オン、 （±）−１−（３−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−４−（６−クロロ−ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カル
ボン酸メチルエステルおよび （±）−１−（３−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−４−（６−クロロ−ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カル
ボン酸。
【０２６３】本発明の化合物の製造 ＡがＮであり、そしてR1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4、R4a、L1、L2、Cy1、Cy2、ｍおよ
びｎが上記で定義された通りである本発明の化合物への一般ルートをスキーム１
に示す。
びｎが上記で定義された通りである本発明の化合物への一般ルートをスキーム１
に示す。
【化１２】
【０２６４】 スキーム１に示されるように、式IIの化合物を適当な溶媒中で塩化スルホニル
、ハロゲン化アルキル、酸またはその活性誘導体、例えば酸無水物または酸塩化
物、イソシアネート、クロロホルメートまたは活性スルファミルエステルと結合
させると、それぞれL1-Cy1部分がスルホンアミド、アルキルアミン、アミド、尿
素、カルバメートまたはスルファミル尿素である式Ｉの化合物を生成する。スル
ホンアミド生成は約０℃〜約100℃においてジメチルアミノピリジン（DMAP）の ような活性化剤の存在下または不在下、ジクロロメタン、THFまたはアセトニト リルのような不活性溶媒中でトリアルキルアミンのような塩基を使用して行われ
る。アルキルアミン生成は約０℃〜約100℃においてDMFまたはアセトニトリルの ような適当な溶媒中でK2CO3またはトリアルキルアミンのような適当な塩基を使 用して行うことができる。アミド、尿素、カルバメートおよびスルファミル尿素
生成は酸およびEDCまたはTBTUのようなカップリング試薬、あるいは様々な反応 性酸誘導体と共にトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジイソプロピ
ルエチルアミンのような適当な塩基添加剤を使用して行うことができる。
、ハロゲン化アルキル、酸またはその活性誘導体、例えば酸無水物または酸塩化
物、イソシアネート、クロロホルメートまたは活性スルファミルエステルと結合
させると、それぞれL1-Cy1部分がスルホンアミド、アルキルアミン、アミド、尿
素、カルバメートまたはスルファミル尿素である式Ｉの化合物を生成する。スル
ホンアミド生成は約０℃〜約100℃においてジメチルアミノピリジン（DMAP）の ような活性化剤の存在下または不在下、ジクロロメタン、THFまたはアセトニト リルのような不活性溶媒中でトリアルキルアミンのような塩基を使用して行われ
る。アルキルアミン生成は約０℃〜約100℃においてDMFまたはアセトニトリルの ような適当な溶媒中でK2CO3またはトリアルキルアミンのような適当な塩基を使 用して行うことができる。アミド、尿素、カルバメートおよびスルファミル尿素
生成は酸およびEDCまたはTBTUのようなカップリング試薬、あるいは様々な反応 性酸誘導体と共にトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジイソプロピ
ルエチルアミンのような適当な塩基添加剤を使用して行うことができる。
【０２６５】 R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4、R4a、L2、Cy2、ｍおよびｎが上記で定義された通りで ある式IIの化合物の製造をスキーム２に示す。
【化１３】
【０２６６】 スキーム２に示されるように、式IIの化合物は式１の化合物から窒素保護基Ｐ
を除去することにより製造される。好ましくは、Ｐはアルキル、アラルキルまた
はアリールカルバメート部分であり、メタノールまたはエタノールのような適当
な溶媒中で強酸または強塩基を使用して、あるいは接触水素添加により除去され
る。
を除去することにより製造される。好ましくは、Ｐはアルキル、アラルキルまた
はアリールカルバメート部分であり、メタノールまたはエタノールのような適当
な溶媒中で強酸または強塩基を使用して、あるいは接触水素添加により除去され
る。
【０２６７】 R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4、R4a、L1、L2、Cy1、Cy2、ｍ、ｎおよびＰが上記で定義さ
れた通りである式１の化合物の製造をスキーム３に示す。
れた通りである式１の化合物の製造をスキーム３に示す。
【化１４】
【０２６８】 スキーム３に示されるように、式１の化合物は式２の化合物をNaH、リチウム ヘキサメチルジシリルアジドまたはリチウムジイソプロピルアミンのような強塩
基の存在下、THF、 Et2OまたはDMFのような不活性有機溶媒中で適当なCy2-L2−LG
基（ここで、LGはクロロ、 ブロモ、ヨード、あるいは場合により置換される低級
アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシのような脱離基であ
る）と結合させることにより得られる。好ましくは、Ｐはアルキル、アラルキル
またはアリールカネバメート基である。
基の存在下、THF、 Et2OまたはDMFのような不活性有機溶媒中で適当なCy2-L2−LG
基（ここで、LGはクロロ、 ブロモ、ヨード、あるいは場合により置換される低級
アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシのような脱離基であ
る）と結合させることにより得られる。好ましくは、Ｐはアルキル、アラルキル
またはアリールカネバメート基である。
【０２６９】 式７および10の中間体化合物の製造をスキーム４に示す。
【化１５】
【０２７０】 スキーム４に示されるように、式３の化合物を還流下、ピリジンまたはエタノ
ールのような極性溶媒中で適当なマロン酸およびピペリジンまたはピリジンのよ
うな塩基と反応させると、ＲがＨである式４の化合物が得られる。別法として、
式３の化合物をTHFのような不活性溶媒中で適当なWittigまたはHorner-Emmons試
薬と反応させてＲが低級アルキルである式４の化合物を得ることができる。Ｒが
低級アルキルである場合、そのエステルを適当な強酸またはアルカリ塩基により
相当するカルボン酸（ＲはＨである）に加水分解する。相当する酸を標準法によ
り塩化チオニルのような酸塩化物に変換して、あるいはアセトンまたはTHFのよ うな極性溶媒中で混合酸無水物に変換して活性アシル化合物を生成する。次に、
活性アシル化合物を約−10℃〜約25℃においてNaN3水溶液で処理して相当するア
シルアジドを得る。アシルアジド化合物をベンゼンまたはトルエンのような不活
性溶媒中でゆっくりと約60℃〜約110℃に加熱し、真空下で濃縮し、そして1,2−
ジクロロベンゼンまたはフェニルエーテルのような高沸点の不活性溶媒中で沃素
またはトリブチルアミンのような触媒と一緒に約180℃〜約240℃に加熱して式５
の化合物を得る。別法として、アシルアジド化合物を沃素またはトリブチルアミ
ンのような触媒と一緒に約190℃〜約240℃でフェニルエーテルのような高沸点の
不活性溶媒に直接加えて式５の化合物を得ることができる。
ールのような極性溶媒中で適当なマロン酸およびピペリジンまたはピリジンのよ
うな塩基と反応させると、ＲがＨである式４の化合物が得られる。別法として、
式３の化合物をTHFのような不活性溶媒中で適当なWittigまたはHorner-Emmons試
薬と反応させてＲが低級アルキルである式４の化合物を得ることができる。Ｒが
低級アルキルである場合、そのエステルを適当な強酸またはアルカリ塩基により
相当するカルボン酸（ＲはＨである）に加水分解する。相当する酸を標準法によ
り塩化チオニルのような酸塩化物に変換して、あるいはアセトンまたはTHFのよ うな極性溶媒中で混合酸無水物に変換して活性アシル化合物を生成する。次に、
活性アシル化合物を約−10℃〜約25℃においてNaN3水溶液で処理して相当するア
シルアジドを得る。アシルアジド化合物をベンゼンまたはトルエンのような不活
性溶媒中でゆっくりと約60℃〜約110℃に加熱し、真空下で濃縮し、そして1,2−
ジクロロベンゼンまたはフェニルエーテルのような高沸点の不活性溶媒中で沃素
またはトリブチルアミンのような触媒と一緒に約180℃〜約240℃に加熱して式５
の化合物を得る。別法として、アシルアジド化合物を沃素またはトリブチルアミ
ンのような触媒と一緒に約190℃〜約240℃でフェニルエーテルのような高沸点の
不活性溶媒に直接加えて式５の化合物を得ることができる。
【０２７１】 Syn., 739 (1975年)（これは参照により本明細書に組み入れられる）に記載の
ようにして製造される式８の化合物、または上記の式５の化合物をPOCl3またはP
OCl3／PCl5のような標準法を使用して塩素化し、そして四塩化炭素のような不活
性溶媒中でＮ−ハロスクシンイミドおよび過酸化ベンゾイルのような標準条件を
使用してハロゲン化してそれぞれ相当するクロロ−ハロメチル化合物６および９
を得ることができる。
ようにして製造される式８の化合物、または上記の式５の化合物をPOCl3またはP
OCl3／PCl5のような標準法を使用して塩素化し、そして四塩化炭素のような不活
性溶媒中でＮ−ハロスクシンイミドおよび過酸化ベンゾイルのような標準条件を
使用してハロゲン化してそれぞれ相当するクロロ−ハロメチル化合物６および９
を得ることができる。
【０２７２】 アミノキナゾリン、キナゾリノンまたはアミノ−チエノピリミジン中間体の製
造をスキーム５に示す。
造をスキーム５に示す。
【化１６】
【０２７３】 スキーム５に示されるように、アミノおよびカルボン酸が隣接するアミノヘテ
ロアリールカルボン酸またはアミノアリールカルボン酸11を加熱しながらホルム
アミジンで処理して相当するキナゾリノンまたはチエノピリミジノン12を生成す
る。キナゾリノンまたはチエノピリミジノン12をP(O)Cl3のような塩素化試薬と 一緒に加熱してクロロミナゾリンまたはクロロチエノピリミジンに変換する。ラ
ジカル臭素化条件を使用してクロロキナゾリンまたはクロロチエノピリミジンを
ベンジル炭素で臭素化する。別法として、CBr4／PPh3またはPBr3条件を使用して
ヒドロキシ−メチレン基を含有するクロロキナゾリンまたはクロロチエノピリミ
ジンを相当する臭化物に変換する。次に臭化物13をTHF、 DMF、エーテルまたはDM
Eのような不活性溶媒中でNaH、 LiH(SiMe3)3、NaN(SiMe3)3、LDA、リチウムアルコ キシド、ナトリウムアルコキシドまたは適当な塩基を使用して生成した式２の化
合物の環窒素のアニオンと反応させる。これにより、Cy2がクロロ−キナゾリン またはクロロ−チエノピリミジンである式14の化合物が得られる。触媒量の酸源
が存在するエタノール中でNH3を使用してクロロ基をアミノ基に変換する。別法 として、溶媒中で第一または第二アミンを使用してクロロ基を置換アミノ基に変
換する。別法として、加熱しながら水中で酢酸を使用して、または水酸化物源を
使用してクロロ基をヒドロキシ基に変換する。別法として、塩基の存在下で加熱
しながらアルコール性溶媒を使用してクロロ基をアルコキシ基に変換する。
ロアリールカルボン酸またはアミノアリールカルボン酸11を加熱しながらホルム
アミジンで処理して相当するキナゾリノンまたはチエノピリミジノン12を生成す
る。キナゾリノンまたはチエノピリミジノン12をP(O)Cl3のような塩素化試薬と 一緒に加熱してクロロミナゾリンまたはクロロチエノピリミジンに変換する。ラ
ジカル臭素化条件を使用してクロロキナゾリンまたはクロロチエノピリミジンを
ベンジル炭素で臭素化する。別法として、CBr4／PPh3またはPBr3条件を使用して
ヒドロキシ−メチレン基を含有するクロロキナゾリンまたはクロロチエノピリミ
ジンを相当する臭化物に変換する。次に臭化物13をTHF、 DMF、エーテルまたはDM
Eのような不活性溶媒中でNaH、 LiH(SiMe3)3、NaN(SiMe3)3、LDA、リチウムアルコ キシド、ナトリウムアルコキシドまたは適当な塩基を使用して生成した式２の化
合物の環窒素のアニオンと反応させる。これにより、Cy2がクロロ−キナゾリン またはクロロ−チエノピリミジンである式14の化合物が得られる。触媒量の酸源
が存在するエタノール中でNH3を使用してクロロ基をアミノ基に変換する。別法 として、溶媒中で第一または第二アミンを使用してクロロ基を置換アミノ基に変
換する。別法として、加熱しながら水中で酢酸を使用して、または水酸化物源を
使用してクロロ基をヒドロキシ基に変換する。別法として、塩基の存在下で加熱
しながらアルコール性溶媒を使用してクロロ基をアルコキシ基に変換する。
【０２７４】 別法によるキナゾリンおよびチエノキナゾリンの合成をスキーム６に示す。
【化１７】
【０２７５】 スキーム６に示されるように、アミノ−アリールニトリルまたはアミノヘテロ
アリールニトリル17をイミン生成条件下、アルデヒドまたはケトンで処理する。
NBSを使用するラジカル臭素化により相当するアリールまたはヘテロアリールイ ミンを臭素化する。次に、臭化物をTHF、 DMF、 エーテルまたはDMEのような不活 性溶媒中でNaH、 LiN(SiMe3)3、NaN(SiMe3)3、LDA、リチウムアルコキシド、ナトリ
ウムアルコキシドまたは適当な塩基を使用して生成した式２の化合物の環窒素の
アニオンと反応させる。これにより、Cy2がイミノ−アリールニトリルまたはイ ミノヘテロアリールニトリルである式20の化合物が得られる。HClのような酸を 使用してイミンを脱保護して相当するアニリンを得る。トリアジンまたはホルム
アミジンを使用してアニリン−アリールニトリルまたはアニリン−ヘテロアリー
ルニトリルをアミノ−キナゾリンまたはチエノピリミジンに変換する。ホルムア
ミドを使用してキナゾリノンまたはチエノピリミジノン21を生成する。
アリールニトリル17をイミン生成条件下、アルデヒドまたはケトンで処理する。
NBSを使用するラジカル臭素化により相当するアリールまたはヘテロアリールイ ミンを臭素化する。次に、臭化物をTHF、 DMF、 エーテルまたはDMEのような不活 性溶媒中でNaH、 LiN(SiMe3)3、NaN(SiMe3)3、LDA、リチウムアルコキシド、ナトリ
ウムアルコキシドまたは適当な塩基を使用して生成した式２の化合物の環窒素の
アニオンと反応させる。これにより、Cy2がイミノ−アリールニトリルまたはイ ミノヘテロアリールニトリルである式20の化合物が得られる。HClのような酸を 使用してイミンを脱保護して相当するアニリンを得る。トリアジンまたはホルム
アミジンを使用してアニリン−アリールニトリルまたはアニリン−ヘテロアリー
ルニトリルをアミノ−キナゾリンまたはチエノピリミジンに変換する。ホルムア
ミドを使用してキナゾリノンまたはチエノピリミジノン21を生成する。
【０２７６】 シンノリン（Ｘ＝Ｎ）およびキノリン（Ｘ＝CH）中間体の製造をスキーム７に
示す。
示す。
【化１８】
【０２７７】 スキーム７に示されるように、４−クロロ−７−トリフルオロメチルキノリン
またはシンノリンにより例示されるハロゲン化アザアレンを180〜220℃において
密封した反応容器中、H2SO4（70〜95％）で約16〜48時間処理する。溶液を冷却 し、水に注ぎ、塩基でpH約３〜４に中和する。生成物を水性塩基に溶解し、酸性
にして沈殿させて７−カルボキシ−４−クロロキノリンまたはシンノリンを得る
。この物質を標準法によりアルキルエステル（例えばメチルまたはエチルエステ
ル）に変換する。７−アルキルオキシカルボニル−４−クロロキノリンまたはシ
ンノリンを無水の非プロトン性溶媒（THFまたはエーテル)に溶解する。溶液を冷
却（−60〜−95℃）し、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤で処理する
。溶液を約15〜30分間加温（約−40〜−50℃）し、酢酸エチルのような溶媒で急
冷する。常法により後処理して７−ヒドロキシメチル−４−クロロキノリンまた
はシンノリン生成物を得る。この物質を45〜50％HBrで処理し、約100〜140℃で 約45〜90分間加熱する。冷却し、常法により後処理して７−ブロモメチル−４−
クロロキノリンまたはシンノリンを得る。
またはシンノリンにより例示されるハロゲン化アザアレンを180〜220℃において
密封した反応容器中、H2SO4（70〜95％）で約16〜48時間処理する。溶液を冷却 し、水に注ぎ、塩基でpH約３〜４に中和する。生成物を水性塩基に溶解し、酸性
にして沈殿させて７−カルボキシ−４−クロロキノリンまたはシンノリンを得る
。この物質を標準法によりアルキルエステル（例えばメチルまたはエチルエステ
ル）に変換する。７−アルキルオキシカルボニル−４−クロロキノリンまたはシ
ンノリンを無水の非プロトン性溶媒（THFまたはエーテル)に溶解する。溶液を冷
却（−60〜−95℃）し、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤で処理する
。溶液を約15〜30分間加温（約−40〜−50℃）し、酢酸エチルのような溶媒で急
冷する。常法により後処理して７−ヒドロキシメチル−４−クロロキノリンまた
はシンノリン生成物を得る。この物質を45〜50％HBrで処理し、約100〜140℃で 約45〜90分間加熱する。冷却し、常法により後処理して７−ブロモメチル−４−
クロロキノリンまたはシンノリンを得る。
【０２７８】 ピロロピリジン誘導体の製造をスキーム８に示す。
【化１９】
【０２７９】 スキーム８に示されるように、ピロロピリジン誘導体は適当に保護されたオキ
ソピペラジンを水素化ナトリウムのような塩基の存在下、臭化プロパルギルでア
ルキル化することにより製造される。得られるアルキンを密封した容器において
アセトニトリルのような適当な溶媒中、またはDMF中、場合によりヒドロキシ、 アルコキシカルボニルアミノまたはスルフヒドリルで置換されるハロピリジン；
Pd(PPh3)2Cl2、沃化銅およびトリエチルアミンのような触媒と一緒に２〜20時間 加熱（100〜120℃）する。ピリジンがヒドロキシル部分で置換されている場合、
フロピリジンは直接単離される。ピリジンがアルコキシカルボニルアミノ部分で
置換されている場合、さらに約60℃においてDMF中、DBUで処理するとピロロピリ
ジンが得られる。次に、ギ酸中のPdブラックのような転移水素化条件を使用して
カルバメートを脱保護して所望のオキソピペラジンフロピリジンまたはピロロピ
リジン−１−カルボン酸アルキルエステル誘導体を得る。オキソピペラジンピロ
ロピリジンを生成するためには、L1-Cy1基と反応させた後、例えばTFA、HClを使
用するBoc除去のような脱保護工程をさらに必要とする。
ソピペラジンを水素化ナトリウムのような塩基の存在下、臭化プロパルギルでア
ルキル化することにより製造される。得られるアルキンを密封した容器において
アセトニトリルのような適当な溶媒中、またはDMF中、場合によりヒドロキシ、 アルコキシカルボニルアミノまたはスルフヒドリルで置換されるハロピリジン；
Pd(PPh3)2Cl2、沃化銅およびトリエチルアミンのような触媒と一緒に２〜20時間 加熱（100〜120℃）する。ピリジンがヒドロキシル部分で置換されている場合、
フロピリジンは直接単離される。ピリジンがアルコキシカルボニルアミノ部分で
置換されている場合、さらに約60℃においてDMF中、DBUで処理するとピロロピリ
ジンが得られる。次に、ギ酸中のPdブラックのような転移水素化条件を使用して
カルバメートを脱保護して所望のオキソピペラジンフロピリジンまたはピロロピ
リジン−１−カルボン酸アルキルエステル誘導体を得る。オキソピペラジンピロ
ロピリジンを生成するためには、L1-Cy1基と反応させた後、例えばTFA、HClを使
用するBoc除去のような脱保護工程をさらに必要とする。
【０２８０】 式40の化合物の製造をスキーム９に示す。
【化２０】
【０２８１】 スキーム９に示されるように、式40の化合物は適当に保護されたモノ−または
ジ−置換アミノ酸から製造される。これにEDC、 TBTUまたはBOPのよう活性化試薬
を使用して標準的なペプチドカップリング法によりアセタール誘導体として保護
されたアミノ−アセトアルデヒドを加える。得られるジペプチジル部分を酸性条
件（TsOH）のようなアセタールを除去する条件に付す。得られる環状物質を水素
化条件下で還元して式40の化合物を生成する。別法として、この還元は水素化物
源として働く試薬を使用して行うことができる。
ジ−置換アミノ酸から製造される。これにEDC、 TBTUまたはBOPのよう活性化試薬
を使用して標準的なペプチドカップリング法によりアセタール誘導体として保護
されたアミノ−アセトアルデヒドを加える。得られるジペプチジル部分を酸性条
件（TsOH）のようなアセタールを除去する条件に付す。得られる環状物質を水素
化条件下で還元して式40の化合物を生成する。別法として、この還元は水素化物
源として働く試薬を使用して行うことができる。
【０２８２】 式46aおよび46bの化合物の製造をスキーム10に示す。
【化２１】
【０２８３】 スキーム10に示されるように、保護されたアミノ酸を上記のように標準的なペ
プチドカップリング法によりβ−アミノアルコールと結合させる。次に、例えば
Swern酸化条件を使用してアルコールをケトンに酸化する。保護基を除去し、得 られる化合物を水素化条件下で還元して２−ピペリジノンを得る。遊離アミンを
再び保護し、ジアステレオマーをクロマトグラフィー法または再結晶により分離
する。
プチドカップリング法によりβ−アミノアルコールと結合させる。次に、例えば
Swern酸化条件を使用してアルコールをケトンに酸化する。保護基を除去し、得 られる化合物を水素化条件下で還元して２−ピペリジノンを得る。遊離アミンを
再び保護し、ジアステレオマーをクロマトグラフィー法または再結晶により分離
する。
【０２８４】 式46の化合物のキラル合成をスキーム11に示す。
【化２２】
【０２８５】 スキーム11に示されるように、無水トリフルオロ酢酸および塩基を使用してア
ミノ酸をそのトリフルオロアセテート誘導体として保護する。2,4−ジメトキシ ベンズアルデヒドのようなベンズアルデヒド誘導体を使用してアミノアルコール
を還元的アミノ化条件下で誘導する。得られる第二アミンを標準的なペプチドカ
ップリング法によりトリフルオロアセテートとして保護されたアミノ酸と結合さ
せる。次に、Mitsinobu反応条件を使用して閉環を行う。トリフルオロアセテー ト基を塩基性条件下で除去し、そして過硫酸カリウムおよびリン酸ナトリウムの
水溶液を使用し、加熱して環のアミドを脱保護する。スキーム２Ｃに示されるよ
うに、ピペラジン−２−オンの可能なエナンチオマーはすべて相当するアミノア
ルコールおよびアミノ酸から製造することができる。
ミノ酸をそのトリフルオロアセテート誘導体として保護する。2,4−ジメトキシ ベンズアルデヒドのようなベンズアルデヒド誘導体を使用してアミノアルコール
を還元的アミノ化条件下で誘導する。得られる第二アミンを標準的なペプチドカ
ップリング法によりトリフルオロアセテートとして保護されたアミノ酸と結合さ
せる。次に、Mitsinobu反応条件を使用して閉環を行う。トリフルオロアセテー ト基を塩基性条件下で除去し、そして過硫酸カリウムおよびリン酸ナトリウムの
水溶液を使用し、加熱して環のアミドを脱保護する。スキーム２Ｃに示されるよ
うに、ピペラジン−２−オンの可能なエナンチオマーはすべて相当するアミノア
ルコールおよびアミノ酸から製造することができる。
【０２８６】 R1、R2、R2a、R4およびR4aが水素であり、そしてR1aがカルボメトキシ、メトキシ
メチルまたは保護ヒドロキシメチル基である式58の化合物の製造をスキーム12に
示す。
メチルまたは保護ヒドロキシメチル基である式58の化合物の製造をスキーム12に
示す。
【化２３】
【０２８７】 スキーム12に示されるように、式55の化合物をトリエチルアミンのようなアミ
ン塩基の存在下、臭化プロパルギルでアルキル化して式56の化合物を得る。DCC のような標準試薬を使用してブロモ酢酸と結合させて式57の化合物を得、それを
THFのような溶媒中でNaHのような非求核性強塩基を使用して環化して所望の式58
の化合物を生成することができる。
ン塩基の存在下、臭化プロパルギルでアルキル化して式56の化合物を得る。DCC のような標準試薬を使用してブロモ酢酸と結合させて式57の化合物を得、それを
THFのような溶媒中でNaHのような非求核性強塩基を使用して環化して所望の式58
の化合物を生成することができる。
【０２８８】 式59の化合物の製造をスキーム13に示す。
【化２４】
【０２８９】 スキーム13に示されるように、標準条件下で例えばベンジルクロロホルメート
またはアリルクロロホルメートを使用してメチル６−オキソピペラジン−２−カ
ルボキシレート（Aebischer, B.のHelv. Chim. Acta, 72, 1043〜1051 (1989年)
）を保護して化合物59を得る。THFまたはDMFのような極性溶媒中でNaHのような 強塩基を使用して化合物59を臭化プロパルギルでアルキル化すると、式58の化合
物が得られる。
またはアリルクロロホルメートを使用してメチル６−オキソピペラジン−２−カ
ルボキシレート（Aebischer, B.のHelv. Chim. Acta, 72, 1043〜1051 (1989年)
）を保護して化合物59を得る。THFまたはDMFのような極性溶媒中でNaHのような 強塩基を使用して化合物59を臭化プロパルギルでアルキル化すると、式58の化合
物が得られる。
【０２９０】 R1、R2、R4、R4a、L1およびCy1が上記で定義された通りであり、そしてR1aまたは
R2aが独立してカルボキシ、 アセトアミドまたはヒドロキシメチルである式61の 化合物の製造をスキーム14に示す。
R2aが独立してカルボキシ、 アセトアミドまたはヒドロキシメチルである式61の 化合物の製造をスキーム14に示す。
【化２５】
【０２９１】 スキーム14に示されるように、式61の化合物はNaOHまたはLiOHのような塩基を
使用してエステルを加水分解して酸を生成し、その酸をTBTUまたはEDCのような 標準カップリング試薬で第一アミン、第二アミンまたはアンモニアと結合させ、
そしてNaBH4のような還元剤を使用してエステルを還元してヒドロキシメチルを 生成することにより製造される。
使用してエステルを加水分解して酸を生成し、その酸をTBTUまたはEDCのような 標準カップリング試薬で第一アミン、第二アミンまたはアンモニアと結合させ、
そしてNaBH4のような還元剤を使用してエステルを還元してヒドロキシメチルを 生成することにより製造される。
【０２９２】 R1およびR1aが一緒になって、またR3およびR3aが一緒になって酸素である式66
のジケトピペラジン化合物の製造をスキーム15に示す。
のジケトピペラジン化合物の製造をスキーム15に示す。
【化２６】
【０２９３】 スキーム15に示されるように、Cy2基を含有するアルデヒドを還元的アミノ化 条件下でアミノ酸エステルと縮合させる。得られる第二アミンをＮ−保護アミノ
酸と結合させる。得られるジペプチドを脱保護するが、それは一般に環化をもた
らし、Cy2ジケトピペラジンを与える。別法として、環化が起こらないジケトピ ペラジン生成はEDC、 TBTUまたBOPのようなペプチドカップリング試薬を使用して
行うことができる。
酸と結合させる。得られるジペプチドを脱保護するが、それは一般に環化をもた
らし、Cy2ジケトピペラジンを与える。別法として、環化が起こらないジケトピ ペラジン生成はEDC、 TBTUまたBOPのようなペプチドカップリング試薬を使用して
行うことができる。
【０２９４】 スルホニル塩化物中間体の製造をスキーム16に示す。
【化２７】
【０２９５】 スキーム16に示されるように、Cy1置換スルホニル塩化物は適当なアリールお よびヘテロアリール化合物を−78℃においてn-BuLiのような強塩基で処理し、SO 2 ガスを加え、そしてリチウムヘテロアリールスルホネートをNCSまたSO2Cl2のよ
うな塩素化剤で処理することにより；あるいは例えばエチルメタンスルホネート
およびエチルクロロホスホネートを使用して適当なアリールおよびヘテロアリー
ルアルデヒドを同族化することにより製造される。
うな塩素化剤で処理することにより；あるいは例えばエチルメタンスルホネート
およびエチルクロロホスホネートを使用して適当なアリールおよびヘテロアリー
ルアルデヒドを同族化することにより製造される。
【０２９６】 式Cy1-CO2Hの中間体化合物の製造をスキーム17に示す。
【化２８】
【０２９７】 スキーム17に示されるように、上記で定義されたような必要なCy1酸はCH2Cl2 またはH2O／EtOHのような適当な溶媒中で例えばMnO2、PDCまたはAgNO3を使用して
相当するアルコールまたはアルデヒドを酸化することにより得られる。Cy1置換 アリールおよびヘテロアリール基はEt2OまたはTHFのような適当な溶媒中でn-BuL
iのような適当な非求核性塩基を使用する脱プロトン反応により、DMF、 CO2また はアルキルクロロホルメートのような適当なカルボニル求電子試薬で急冷して官
能化することができる。別法として、例えばNaOHまたはLiOHを使用して相当する
エステルを加水分解することにより酸を生成することもできる。例えば、アクリ
ル酸エステルの場合、上記で定義されたようなCy1−(アルケニレン)−基はCH2Cl 2 またはTHFのような適当な溶媒中で慣用のWittig型またはHorner-Emmons型試薬 を使用してCy1アルデヒドを同族化することにより生成する。
相当するアルコールまたはアルデヒドを酸化することにより得られる。Cy1置換 アリールおよびヘテロアリール基はEt2OまたはTHFのような適当な溶媒中でn-BuL
iのような適当な非求核性塩基を使用する脱プロトン反応により、DMF、 CO2また はアルキルクロロホルメートのような適当なカルボニル求電子試薬で急冷して官
能化することができる。別法として、例えばNaOHまたはLiOHを使用して相当する
エステルを加水分解することにより酸を生成することもできる。例えば、アクリ
ル酸エステルの場合、上記で定義されたようなCy1−(アルケニレン)−基はCH2Cl 2 またはTHFのような適当な溶媒中で慣用のWittig型またはHorner-Emmons型試薬 を使用してCy1アルデヒドを同族化することにより生成する。
【０２９８】 Cy1アルキルおよぴアルケニルハロゲン化物の製造をスキーム18に示す。
【化２９】
【０２９９】 スキーム18に示されるように、上記で定義されたようなCy1アルキルおよびア ルケニルハロゲン化物は標準溶媒条件下でNBS、 CBr4たまはPBr3を使用して相当 するアルコールをハロゲン化することにより製造することができる。アルコール
は適当な溶媒中でNaBH4またはDIBALを使用して相当するアルデヒドまたはエステ
ルを還元することにより生成する。
は適当な溶媒中でNaBH4またはDIBALを使用して相当するアルデヒドまたはエステ
ルを還元することにより生成する。
【０３００】 Cy1イソシアネート中間体の製造をスキーム19に示す。
【化３０】
【０３０１】 スキーム19に示されるように、Cy1イソシアネートはCH2Cl2のような適当な溶 媒中でホスゲンまたはトリホスゲンをトリエチルアミンまたはピリジンのような
適当な塩基添加剤と共に使用するクロロカルボニル化法により相当する第一また
は第二アミンから得られる。別法として、イソシアネートはトルエン、ｐ−ジオ
キサンまたはDMFのような適当な溶媒中における相当するCy1カルボニルアジドの
Curtius転位により製造することができる。カルボニルアジドは相当するカルボ ン酸からDPPA試薬を使用して、あるいはトリエチルアミンのような適当な塩基添
加剤の存在下、DMFまたはアセトンのような適当な溶媒中でアルキルクロロホル メート試薬を使用して混合酸無水物を経て進行させることにより誘導される。
適当な塩基添加剤と共に使用するクロロカルボニル化法により相当する第一また
は第二アミンから得られる。別法として、イソシアネートはトルエン、ｐ−ジオ
キサンまたはDMFのような適当な溶媒中における相当するCy1カルボニルアジドの
Curtius転位により製造することができる。カルボニルアジドは相当するカルボ ン酸からDPPA試薬を使用して、あるいはトリエチルアミンのような適当な塩基添
加剤の存在下、DMFまたはアセトンのような適当な溶媒中でアルキルクロロホル メート試薬を使用して混合酸無水物を経て進行させることにより誘導される。
【０３０２】 Cy1クロロホルメート中間体の製造をスキーム20に示す。
【化３１】
【０３０３】 スキーム20に示されるように、Cy1クロロホルメートはCH2Cl2のような適当な 溶媒中でホスゲン、トリホスゲンまたは1,1′−カルボニルジイミダゾールを使 用するクロロカルボニル化法により相当するアルコールから得られる。活性スル
ファミルエステルは適当な溶媒中で硫酸カテコールを使用して相当するアミンか
ら製造される。
ファミルエステルは適当な溶媒中で硫酸カテコールを使用して相当するアミンか
ら製造される。
【０３０４】 本発明のアセトアミド化合物の製造をスキーム21に示す。
【化３２】
【０３０５】 スキーム21に示されるように、ピペラジン−２−オン96のアルキル化はNaHの ような強塩基およびハロ酢酸のｔ−ブチルエステルを使用して行われ、アセテー
ト97が得られる。Pdが触媒する水素化によりアセテート97のCBZ基を除去してア ミン98を得、それを上記スキーム１に記載のようにして化合物99に変換する。ｔ
−ブチルエステル99の加水分解は例えばTFA／CH2Cl2を使用して行われる。得ら れる酸100を典型的なアミド結合生成条件下で場合により保護されるアミンHNCy2 と結合させてアセトアミド101を得る。
ト97が得られる。Pdが触媒する水素化によりアセテート97のCBZ基を除去してア ミン98を得、それを上記スキーム１に記載のようにして化合物99に変換する。ｔ
−ブチルエステル99の加水分解は例えばTFA／CH2Cl2を使用して行われる。得ら れる酸100を典型的なアミド結合生成条件下で場合により保護されるアミンHNCy2 と結合させてアセトアミド101を得る。
【０３０６】 Cy1がベンズイミダゾール−２−イルである本発明の化合物の製造をスキーム2
2に示す。
2に示す。
【化３３】
【０３０７】 ピペリジン−２−オン102を上記のようにアルキル化してエステル103を得、そ
れを加水分解すると酸104が得られ、また還元するとアルデヒド105が得られる。
酸104およびアミンを結合させてアミド106を得、それを無水酢酸で環化して化合
物108を得る。アルデヒド105のWittig−カップリングは化合物107を生成する。
れを加水分解すると酸104が得られ、また還元するとアルデヒド105が得られる。
酸104およびアミンを結合させてアミド106を得、それを無水酢酸で環化して化合
物108を得る。アルデヒド105のWittig−カップリングは化合物107を生成する。
【０３０８】 本発明の化合物の製造を詳しく説明する次の実施例により本発明を例示するが
、本発明はこれらに限定されない。出発物質および中間体は既知方法、例えば本
明細書に記載の方法または明らかにそれらと同等の方法の適用または適合により
製造される。
、本発明はこれらに限定されない。出発物質および中間体は既知方法、例えば本
明細書に記載の方法または明らかにそれらと同等の方法の適用または適合により
製造される。
【０３０９】
実施例１ ６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロリド Ａ. １−クロロ−３−(2,2−ジメトキシエチルスルファニル)ベンゼン ０℃でTHF(200ml)中における３−クロロチオフェノール(2.4ｇ、16.6ミリモル
)の溶液に、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(2.8ｇ、16.6ミリモル)
を加えた。溶液に水素化ナトリウム(60％鉱油分散液、0.70ｇ、17.4ミリモル)を
加えた。反応混合物を16時間攪拌し、飽和NH4Cl(水溶液)を加えて急冷した。溶 液をEtOAcで希釈した。有機層を飽和NaCl(水溶液)で洗浄した。有機層をMgSO4で
乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をヘキサンで溶離するカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。表題化合物(3.7ｇ、15.9ミリモル)を油状物として得た 。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.32(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.12(m, 1H), 4.47(
m, 1H), 3.07(s, 3H), 3.02(s, 3H)。
)の溶液に、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(2.8ｇ、16.6ミリモル)
を加えた。溶液に水素化ナトリウム(60％鉱油分散液、0.70ｇ、17.4ミリモル)を
加えた。反応混合物を16時間攪拌し、飽和NH4Cl(水溶液)を加えて急冷した。溶 液をEtOAcで希釈した。有機層を飽和NaCl(水溶液)で洗浄した。有機層をMgSO4で
乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をヘキサンで溶離するカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。表題化合物(3.7ｇ、15.9ミリモル)を油状物として得た 。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.32(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.12(m, 1H), 4.47(
m, 1H), 3.07(s, 3H), 3.02(s, 3H)。
【０３１０】 Ｂ. ４−クロロベンゾ[ｂ]チオフェンおよび６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン ポリリン酸(８ｇ)およびクロロベンゼン(50ml)を含有する溶液を加熱還流した
。クロロベンゼン(５ml)中における１−クロロ−３−(2,2−ジメトキシエチルス
ルファニル)ベンゼン(2.7ｇ、11.6ミリモル)を含有する溶液を還流しているポリ
リン酸溶液に滴加した。６時間後、溶液を周囲温度まで冷却した。溶液をCH2Cl2 で希釈し、水および飽和NaCl(水溶液)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ 過し、濃縮した。粗生成物をヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーによ
り精製して表題化合物(2.4ｇ、9.0ミリモル)を１：１の異性体混合物として得た
。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.88(m, 1H), 7.75(m, 2H), 7.42(m, 2H)。MS(EI
)：m／z 168, 170(M+), Clパターン。
。クロロベンゼン(５ml)中における１−クロロ−３−(2,2−ジメトキシエチルス
ルファニル)ベンゼン(2.7ｇ、11.6ミリモル)を含有する溶液を還流しているポリ
リン酸溶液に滴加した。６時間後、溶液を周囲温度まで冷却した。溶液をCH2Cl2 で希釈し、水および飽和NaCl(水溶液)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ 過し、濃縮した。粗生成物をヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーによ
り精製して表題化合物(2.4ｇ、9.0ミリモル)を１：１の異性体混合物として得た
。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.88(m, 1H), 7.75(m, 2H), 7.42(m, 2H)。MS(EI
)：m／z 168, 170(M+), Clパターン。
【０３１１】 Ｃ. ４−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロリドおよび６−クロ
ロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロリド −78℃で400mlのTHF中における４−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェンおよび６−
クロロベンゾ[ｂ]チオフェン(11.8ｇ、88.1ミリモル)の溶液に、n-BuLi(55mlの1
.6Ｍヘキサン溶液、88.1ミリモル)を加えた。15分後、溶液をカニューレにより1
00mlのTHF中におけるSO2(200ｇ)の予め冷却(−78℃)した溶液に加えた。添加後 、溶液を周囲温度まで加温した。0.5時間後、溶液を濃縮した。残留物をヘキサ ン(400ml)中で懸濁し、０℃に冷却した。溶液にSO2Cl2(12.5ｇ、92.5ミリモル) を加えた。15分間攪拌した後、溶液を濃縮した。残留物をEtOAcに溶解した。有 機溶液を飽和NH4Cl(水溶液)、H2Oおよび飽和NaCl(水溶液)で洗浄した。有機層を
MｇSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をCH2Cl2に溶解し、シリカゲルプ
ラグを通してろ過した。粗生成物をヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して表題化合物およびに４−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−ス
ルホニルクロリドを白色の固体として得た。 ４−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロリド：1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.32(m, 1H), 7.81(m, 1H), 7.53(m, 1H)。 ６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロリド：1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.11(s, 1H), 7.88(m, 2H), 7.50(m, 1H)。
ロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロリド −78℃で400mlのTHF中における４−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェンおよび６−
クロロベンゾ[ｂ]チオフェン(11.8ｇ、88.1ミリモル)の溶液に、n-BuLi(55mlの1
.6Ｍヘキサン溶液、88.1ミリモル)を加えた。15分後、溶液をカニューレにより1
00mlのTHF中におけるSO2(200ｇ)の予め冷却(−78℃)した溶液に加えた。添加後 、溶液を周囲温度まで加温した。0.5時間後、溶液を濃縮した。残留物をヘキサ ン(400ml)中で懸濁し、０℃に冷却した。溶液にSO2Cl2(12.5ｇ、92.5ミリモル) を加えた。15分間攪拌した後、溶液を濃縮した。残留物をEtOAcに溶解した。有 機溶液を飽和NH4Cl(水溶液)、H2Oおよび飽和NaCl(水溶液)で洗浄した。有機層を
MｇSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をCH2Cl2に溶解し、シリカゲルプ
ラグを通してろ過した。粗生成物をヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して表題化合物およびに４−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−ス
ルホニルクロリドを白色の固体として得た。 ４−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロリド：1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.32(m, 1H), 7.81(m, 1H), 7.53(m, 1H)。 ６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロリド：1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.11(s, 1H), 7.88(m, 2H), 7.50(m, 1H)。
【０３１２】 実施例２ 5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−５−スルホニルクロリド Ａ. ５−クロロ−[2,2′]ビチオフェン 表題化合物をBull. Chem. Soc. Japan, 1126(1979年)に記載の手順に従って２
−クロロ−チオフェンから製造した。粗生成物を５％EtOAc／ヘキサン〜10％EtO
Ac／ヘキサンでグラジエント溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して
白色の固体を得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.24(m, 1H), 7.11(d, 1H), 7.
03(dd, 1H), 6.94(d, 1H), 6.83(d, 1H)。MS(EI) [M+]＝200, 202, Clパターン 。
−クロロ−チオフェンから製造した。粗生成物を５％EtOAc／ヘキサン〜10％EtO
Ac／ヘキサンでグラジエント溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して
白色の固体を得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.24(m, 1H), 7.11(d, 1H), 7.
03(dd, 1H), 6.94(d, 1H), 6.83(d, 1H)。MS(EI) [M+]＝200, 202, Clパターン 。
【０３１３】 Ｂ. 5′−クロロ−[2,2’]ビチオフェニル−５−スルホニルクロリド ６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェンの代わりに５−クロロ−[2,2′]ビチオフ ェンを使用して表題化合物を実施例１のパートＣに記載のようにして製造した。
粗生成物を５％EtOAc／ヘキサン〜10％EtOAc／ヘキサンでグラジエント溶離する
カラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体を得た。1H NMR (CDCl3, 3
00MHz) δ 7.76(d, 1H), 7.14(d, 1H), 7.09(d, 1H), 6.92(d, 1H)。MS(EI)：m/
z 298, 300，(M+), Clパターン。
粗生成物を５％EtOAc／ヘキサン〜10％EtOAc／ヘキサンでグラジエント溶離する
カラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体を得た。1H NMR (CDCl3, 3
00MHz) δ 7.76(d, 1H), 7.14(d, 1H), 7.09(d, 1H), 6.92(d, 1H)。MS(EI)：m/
z 298, 300，(M+), Clパターン。
【０３１４】 実施例３ ２−(５−クロロ-チオフェン−２−イル)−エテンスルホニルクロリド Ａ. ２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホン酸エチルエステ
ル ｎ−ブチルリチウム(53.1ml、2.5Ｍヘキサン溶液)を−78℃でTHF(300ml)中に おけるエチルメタンスルホネート(12.9ml、0.12モル)の溶液に滴加した。反応混
合物を15分間攪拌し、次にエチルクロロホスホネート(9.9ml、0.07モル)を滴加 した。溶液を−78℃で30分間攪拌し、次に50℃で１時間加熱した。反応混合物を
−78℃に冷却し、１時間攪拌し、５−クロロチオフェンカルボキシアルデヒド(7
.1ml、0.07モル)を滴加した。反応混合物を一晩室温までゆっくりと加温した。 水(30ml)を混合物に加え、15分間攪拌し、そして真空下で濃縮した。残留物をCH 2 Cl2中に取り、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した 。粗生成物を５％EtOAc／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより 精製して表題生成物(11.3ｇ、0.04モル)を油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 3
00MHz) δ 7.51(d, 1H), 7.10(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.42(d, 1H), 4.20(q, 2H
), 1.40(t, 3H)。
ル ｎ−ブチルリチウム(53.1ml、2.5Ｍヘキサン溶液)を−78℃でTHF(300ml)中に おけるエチルメタンスルホネート(12.9ml、0.12モル)の溶液に滴加した。反応混
合物を15分間攪拌し、次にエチルクロロホスホネート(9.9ml、0.07モル)を滴加 した。溶液を−78℃で30分間攪拌し、次に50℃で１時間加熱した。反応混合物を
−78℃に冷却し、１時間攪拌し、５−クロロチオフェンカルボキシアルデヒド(7
.1ml、0.07モル)を滴加した。反応混合物を一晩室温までゆっくりと加温した。 水(30ml)を混合物に加え、15分間攪拌し、そして真空下で濃縮した。残留物をCH 2 Cl2中に取り、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した 。粗生成物を５％EtOAc／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより 精製して表題生成物(11.3ｇ、0.04モル)を油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 3
00MHz) δ 7.51(d, 1H), 7.10(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.42(d, 1H), 4.20(q, 2H
), 1.40(t, 3H)。
【０３１５】 Ｂ. ２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニルクロリド 沃化テトラブチルアンモニウム(16.3ｇ、44.2ミリモル)を室温でアセトン(100
ml)中における２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホン酸エ チルエステル(11.3ｇ、40.2ミリモル)の溶液に加えた。混合物を加熱還流し、一
晩攪拌し、次に室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残留物をCH2Cl2中に取り、
水およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して 油状物(18.74ｇ、40.2ミリモル)を得、それをさらに精製することなく次の工程 で使用した。塩化スルフリル(7.1ml、88.5ミリモル)を０℃でCH2Cl2中における トリフェニルホスフィン(21.0ｇ、86.42ミリモル)の溶液に加えた。氷浴を除去 し、上記反応の生成物(18.74ｇ、40.2ミリモル)を加えた。２時間後、反応混合 物を真空下で濃縮し、生成物を10％EtOAc／ヘキサンで溶離するカラムクロマト グラフィーにより精製して表題化合物(6.4ｇ、26.3ミリモル)をオフホワイト色 の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.70(d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.
00(d, 1H), 6.91(d, 1H)。
ml)中における２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホン酸エ チルエステル(11.3ｇ、40.2ミリモル)の溶液に加えた。混合物を加熱還流し、一
晩攪拌し、次に室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残留物をCH2Cl2中に取り、
水およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して 油状物(18.74ｇ、40.2ミリモル)を得、それをさらに精製することなく次の工程 で使用した。塩化スルフリル(7.1ml、88.5ミリモル)を０℃でCH2Cl2中における トリフェニルホスフィン(21.0ｇ、86.42ミリモル)の溶液に加えた。氷浴を除去 し、上記反応の生成物(18.74ｇ、40.2ミリモル)を加えた。２時間後、反応混合 物を真空下で濃縮し、生成物を10％EtOAc／ヘキサンで溶離するカラムクロマト グラフィーにより精製して表題化合物(6.4ｇ、26.3ミリモル)をオフホワイト色 の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.70(d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.
00(d, 1H), 6.91(d, 1H)。
【０３１６】 実施例４ ３−クロロベンジルスルファミルカテコール ３mlのDMF中における３−クロロベンジルアミン(0.14ｇ、1.0ミリモル)の溶液
にEt3N(0.10ｇ、1.5ミリモル)を加えた。溶液を０℃まで冷却した。硫酸カテコ ール(0.172ｇ、1.0ミリモル)を加えた。溶液を周囲温度まで加温した。2.5時間 後、30mlのEtOAcを加えた。溶液を５％HCl、H2Oおよび飽和NaClで洗浄した。有 機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して表題化合物(0.30ｇ、0.97ミリモル)を 得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.94(s, 1H), 8.82(m, 1H), 7.41(m, 4H),
7.19(d, 1H), 7.10(m, 1H), 6.95(d, 1H), 6.79(m, 1H), 4.32(AB, 2H)。
にEt3N(0.10ｇ、1.5ミリモル)を加えた。溶液を０℃まで冷却した。硫酸カテコ ール(0.172ｇ、1.0ミリモル)を加えた。溶液を周囲温度まで加温した。2.5時間 後、30mlのEtOAcを加えた。溶液を５％HCl、H2Oおよび飽和NaClで洗浄した。有 機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して表題化合物(0.30ｇ、0.97ミリモル)を 得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.94(s, 1H), 8.82(m, 1H), 7.41(m, 4H),
7.19(d, 1H), 7.10(m, 1H), 6.95(d, 1H), 6.79(m, 1H), 4.32(AB, 2H)。
【０３１７】 実施例５ ２−ブロモメチル−６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン Ａ. ６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボキシアルデヒド −78℃でTHF(60ml)中における６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン(1.0ｇ、5.93 ミリモル)の溶液に、THF中におけるn-BuLiの1.6Ｍ溶液(3.9ml、6.23ミリモル)を
加えた。10分後、0.5mlのDMFを加えた。溶液を0.5時間攪拌し、周囲温度まで加 温した。その溶液を飽和NH4Cl溶液に注いだ。溶液をエーテルで希釈し、層を分 離した。有機層をH2Oおよび飽和NaClで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過
し、濃縮した。表題化合物を白色の固体として得た。MS(EI): m/z 196 (M+)。
加えた。10分後、0.5mlのDMFを加えた。溶液を0.5時間攪拌し、周囲温度まで加 温した。その溶液を飽和NH4Cl溶液に注いだ。溶液をエーテルで希釈し、層を分 離した。有機層をH2Oおよび飽和NaClで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過
し、濃縮した。表題化合物を白色の固体として得た。MS(EI): m/z 196 (M+)。
【０３１８】 Ｂ. ６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル)メタノール ０℃でTHF中における６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボキシアル デヒドの溶液に、NaBH4を加えた。１時間後、溶液を飽和NH4Clおよびエーテルで
希釈した。有機層をH2Oおよび飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮
した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.82(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.40(m, 2H), 4
.91(AB, 2H)。
希釈した。有機層をH2Oおよび飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮
した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.82(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.40(m, 2H), 4
.91(AB, 2H)。
【０３１９】 Ｃ. ２−ブロモメチル−６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン THF(10ml)中における６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル)−メタノー
ル(0.2ｇ、1.01ミリモル)の溶液にトリフェニルホスフィン(0.34ｇ、1.31ミリモ
ル)、次にCBr4(0.42ｇ、1.26ミリモル)を加えた。３時間後、溶液を濃縮した。 生成物を５％EtOAc／ヘキサン〜10％EtOAc／ヘキサンでグラジエント溶離するカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を白色の固体(0.25ｇ、0.53ミ リモル)として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.82(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7
.40(m, 2H), 4.76(s, 2H)。
ル(0.2ｇ、1.01ミリモル)の溶液にトリフェニルホスフィン(0.34ｇ、1.31ミリモ
ル)、次にCBr4(0.42ｇ、1.26ミリモル)を加えた。３時間後、溶液を濃縮した。 生成物を５％EtOAc／ヘキサン〜10％EtOAc／ヘキサンでグラジエント溶離するカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を白色の固体(0.25ｇ、0.53ミ リモル)として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.82(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7
.40(m, 2H), 4.76(s, 2H)。
【０３２０】 実施例６ ５−ブロモメチル−5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル Ａ. (5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−５−イル)−メタノール ０℃で30mlのTHF中における５−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル(3.00ｇ、14.
9ミリモル)の溶液に、n−BuLi(9.8mlの1.6Ｍヘキサン溶液、15.7ミリモル)を滴 加した。DMF(2.30ml、30ミリモル)を滴加し、得られた溶液を１時間加熱還流し た。溶液をH2Oで希釈し、Et2Oで抽出した。有機層をH2Oおよび飽和NaCl溶液で洗
浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製アルデヒドを40mlの無水MeOHに 溶解し、ホウ水素化ナトリウム(0.85ｇ、22.5ミリモル)を少しずつ加えた。混合
物を室温で10分間攪拌し、次に水で急冷した。混合物をEt2Oで希釈し、層を分離
した。有機層をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して表題化合物(2.2
3ｇ、9.66ミリモル)を得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。 1 H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 6.95(d, 1H), 6.90(m, 2H), 6.86(d, 1H), 4.82(s,
2H), 1.88(bs, 1H)。
9ミリモル)の溶液に、n−BuLi(9.8mlの1.6Ｍヘキサン溶液、15.7ミリモル)を滴 加した。DMF(2.30ml、30ミリモル)を滴加し、得られた溶液を１時間加熱還流し た。溶液をH2Oで希釈し、Et2Oで抽出した。有機層をH2Oおよび飽和NaCl溶液で洗
浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製アルデヒドを40mlの無水MeOHに 溶解し、ホウ水素化ナトリウム(0.85ｇ、22.5ミリモル)を少しずつ加えた。混合
物を室温で10分間攪拌し、次に水で急冷した。混合物をEt2Oで希釈し、層を分離
した。有機層をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して表題化合物(2.2
3ｇ、9.66ミリモル)を得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。 1 H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 6.95(d, 1H), 6.90(m, 2H), 6.86(d, 1H), 4.82(s,
2H), 1.88(bs, 1H)。
【０３２１】 Ｂ. ５−ブロモメチル−5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル 65mlのCH2Cl2中における(5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−５−イル)−
メタノール(2.23ｇ、9.66ミリモル)の溶液にブロモトリメチルシラン(3.82ml、2
9.0ミリモル)を加えた。４時間後、溶液を真空下で濃縮した。粗生成物を温ヘキ
サン中で攪拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し、表題化合物(1.67ｇ、5.69ミリモル)
を緑色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.00(d, 1H), 6.94(m, 2
H), 6.85(d, 2H), 4.71(s, 2H)。
メタノール(2.23ｇ、9.66ミリモル)の溶液にブロモトリメチルシラン(3.82ml、2
9.0ミリモル)を加えた。４時間後、溶液を真空下で濃縮した。粗生成物を温ヘキ
サン中で攪拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し、表題化合物(1.67ｇ、5.69ミリモル)
を緑色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.00(d, 1H), 6.94(m, 2
H), 6.85(d, 2H), 4.71(s, 2H)。
【０３２２】 実施例７ ７−ブロモメチル−４−クロロキナゾリン Ａ. ７−メチル−3H−キナゾリン−４−オン ホルムアミド(60ml)中における２−アミノ−４−メチル安息香酸(31.6ｇ、206
ミリモル)の溶液を130℃で１時間、次に175℃で３時間加熱した。溶液を500mlの
氷水に注いだ。得られた固体をろ過により集め、そして減圧下で乾燥した。表題
化合物(26.2ｇ、170ミリモル)を白色の固体として得た。MS(EI): m/z 159 (M+) 。
ミリモル)の溶液を130℃で１時間、次に175℃で３時間加熱した。溶液を500mlの
氷水に注いだ。得られた固体をろ過により集め、そして減圧下で乾燥した。表題
化合物(26.2ｇ、170ミリモル)を白色の固体として得た。MS(EI): m/z 159 (M+) 。
【０３２３】 Ｂ. ４−クロロ−７−メチル−キナゾリン トルエン(350ml)中における７−メチル−3H−キナゾリン−４−オン(10.6ｇ、
69ミリモル)の溶液にトリエチルアミン(17.5ｇ、173ミリモル)、次にオキシ塩化
リン(12.3ｇ、80ミリモル)を加えた。得られた溶液を80℃に加熱した。４時間後
、溶液を周囲温度まで冷却した。反応混合物を500mlの水に注いだ。層を分離し 、有機層をH2O、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、
濃縮した。得られた粗生成物をEtOAcから再結晶して精製した。表題化合物を白 色の固体(10ｇ、56ミリモル)として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.02(s,
1H), 8.16(d, 1H), 7.87(s, 1H), 7.55(d, 1H), 2.62(s, 3H)。
69ミリモル)の溶液にトリエチルアミン(17.5ｇ、173ミリモル)、次にオキシ塩化
リン(12.3ｇ、80ミリモル)を加えた。得られた溶液を80℃に加熱した。４時間後
、溶液を周囲温度まで冷却した。反応混合物を500mlの水に注いだ。層を分離し 、有機層をH2O、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、
濃縮した。得られた粗生成物をEtOAcから再結晶して精製した。表題化合物を白 色の固体(10ｇ、56ミリモル)として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.02(s,
1H), 8.16(d, 1H), 7.87(s, 1H), 7.55(d, 1H), 2.62(s, 3H)。
【０３２４】 Ｃ. ７−ブロモメチル−４−クロロキナゾリン 四塩化炭素(140ml)中における４−クロロ−７−メチルキナゾリン(7.0ｇ、39 ミリモル)の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(8.0ｇ、45ミリモル)および過酸
化ベンゾイル(0.8ｇ、3.3ミリモル)を加えた。溶液を８時間還流した。その後、
溶液をろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をエーテルと一緒に攪拌して表題化合物
をオフホワイト色の固体(5.1ｇ、20ミリモル)として得た。1H NMR (CDCl3, 300M
Hz) δ 9.10(s, 1H), 8.30(d, 1H), 8.10(s, 1H), 7.82(d, 1H), 4.68(s, 2H)。
MS(EI)：m/z 237(M+)。
化ベンゾイル(0.8ｇ、3.3ミリモル)を加えた。溶液を８時間還流した。その後、
溶液をろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をエーテルと一緒に攪拌して表題化合物
をオフホワイト色の固体(5.1ｇ、20ミリモル)として得た。1H NMR (CDCl3, 300M
Hz) δ 9.10(s, 1H), 8.30(d, 1H), 8.10(s, 1H), 7.82(d, 1H), 4.68(s, 2H)。
MS(EI)：m/z 237(M+)。
【０３２５】 実施例８ ３−ブロモメチル−７−クロロ−1H−キノリン−２−オン Ａ. Ｎ−(３−クロロフェニル)−２−メチル−３−フェニルアクリルアミド ０℃でCH2Cl2(25ml)中における３−クロロアニリン(0.98ml、9.3ミリモル)の 溶液にピリジン(0.78ml、9.5ミリモル)を加えた。得られた溶液に、CH2Cl2(８ml
)中におけるα−メチル桂皮酸塩化物(1.6ｇ、9.3ミリモル)の溶液を滴加した。 ３時間後、溶液を濃縮した。粗生成物を５％EtOAc／ヘキサン〜10％EtOAc／ヘキ
サンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を固体(2
.5ｇ、9.2ミリモル)として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.95(m, 1H), 7.7
3(s, 1H), 7.46(m, 1H), 7.33(m, 6H), 7.22(m, 1H), 7.03(m, 1H), 2.13(s, 3H
)。
)中におけるα−メチル桂皮酸塩化物(1.6ｇ、9.3ミリモル)の溶液を滴加した。 ３時間後、溶液を濃縮した。粗生成物を５％EtOAc／ヘキサン〜10％EtOAc／ヘキ
サンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を固体(2
.5ｇ、9.2ミリモル)として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.95(m, 1H), 7.7
3(s, 1H), 7.46(m, 1H), 7.33(m, 6H), 7.22(m, 1H), 7.03(m, 1H), 2.13(s, 3H
)。
【０３２６】 Ｂ. ７−クロロ−３−メチル−1H−キノリン−２−オン クロロベンゼン(50ml)中におけるＮ−(３−クロロフェニル)−２−メチル−３
−フェニルアクリルアミド(2.5ｇ、9.2ミリモル)の溶液にAlCl3(6.2ｇ、46ミリ モル)を加えた。溶液を120℃に加熱した。４時間後、溶液を氷に注いだ。溶液を
ろ過した。有機層を1N HCl、H2Oおよび飽和NaClで洗浄した。粗生成物を２％ Me
OH／CH2Cl2で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を
白色の固体(1.5ｇ、7.74ミリモル)として得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 1
1.82(bs, 1H), 7.73(s, 1H), 7.52(m, 1H), 7.21(m, 2H), 2.08(s, 3H)。
−フェニルアクリルアミド(2.5ｇ、9.2ミリモル)の溶液にAlCl3(6.2ｇ、46ミリ モル)を加えた。溶液を120℃に加熱した。４時間後、溶液を氷に注いだ。溶液を
ろ過した。有機層を1N HCl、H2Oおよび飽和NaClで洗浄した。粗生成物を２％ Me
OH／CH2Cl2で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を
白色の固体(1.5ｇ、7.74ミリモル)として得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 1
1.82(bs, 1H), 7.73(s, 1H), 7.52(m, 1H), 7.21(m, 2H), 2.08(s, 3H)。
【０３２７】 Ｃ. ３−ブロモメチル−７−クロロ−1H−キノリン−２−オン ７−メチル−４−クロロキナゾリンの代わりに７−クロロ−３−メチル−1H−
キノリン−２−オンを使用して表題化合物を実施例７のパートＣに記載のように
して製造した。表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz)
δ 12.00(bs, 1H), 8.17(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.29(m, 2H), 4.58(s, 2H)。
キノリン−２−オンを使用して表題化合物を実施例７のパートＣに記載のように
して製造した。表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz)
δ 12.00(bs, 1H), 8.17(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.29(m, 2H), 4.58(s, 2H)。
【０３２８】 実施例９ ６−ブロモメチル−２−クロロ−キノリン Ａ. ６−メチル−1H−キノリン−２−オン 表題化合物を「合成」、739(1975年)に記載の手順に従ってｐ−トルイジンお よび塩化シンナモイルから製造した。得られた粗生成物をEt2O／ヘキサン中で摩
砕し、ろ過して表題化合物をベージュ色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 3
00MHz) δ 11.60(bs, 1H), 7.82(d, 1H), 7.41(s, 1H), 7.30(d, 1H), 7.18(d,
1H), 6.45(d, 1H), 2.30(s, 3H)。
砕し、ろ過して表題化合物をベージュ色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 3
00MHz) δ 11.60(bs, 1H), 7.82(d, 1H), 7.41(s, 1H), 7.30(d, 1H), 7.18(d,
1H), 6.45(d, 1H), 2.30(s, 3H)。
【０３２９】 Ｂ. ２−クロロ−６−メチルキノリン オキシ塩化リン(160ml)中の６−メチル−1H−イソキノリン−２−オン(14.6ｇ
、91.7ミリモル)を60℃で17時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮して ベージュ色の残留物を得た。残留物を氷水で希釈し、ゆっくりと10N NaOHを加え
てpHを約８に調整した。水溶液を中和する間に粗生成物が沈殿し、その固体をろ
過し、水で洗浄し、乾燥した。固体をMeOHから再結晶して表題化合物(12.0ｇ、6
7.5ミリモル)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.02
(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.33(d, 1H), 2.53(s, 3H)
。
、91.7ミリモル)を60℃で17時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮して ベージュ色の残留物を得た。残留物を氷水で希釈し、ゆっくりと10N NaOHを加え
てpHを約８に調整した。水溶液を中和する間に粗生成物が沈殿し、その固体をろ
過し、水で洗浄し、乾燥した。固体をMeOHから再結晶して表題化合物(12.0ｇ、6
7.5ミリモル)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.02
(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.33(d, 1H), 2.53(s, 3H)
。
【０３３０】 Ｃ. ６−ブロモメチル−２−クロロ−キノリン Ｎ−ブロモスクシンイミド(12.9ｇ、72.5ミリモル)および過酸化ベンゾイル(0
.33ｇ、1.30ミリモル)を四塩化炭素(300ml)中における２−クロロ−６−メチル −キノリン(12.0ｇ、67.5ミリモル)の溶液に加えた。混合物を６時間加熱還流し
た。その後、得られた混合物を室温まで冷却し、ろ過し、CH2Cl2で洗浄し、真空
下で濃縮した。粗製残留物を50％EtOAc／ヘキサンから再結晶して表題化合物(8.
80ｇ、34.3ミリモル)をベージュ色の結晶性固体として得た。1H NMR (CDCl3, 30
0MHz) δ 8.08(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.83(s, 1H), 7.77(dd, 1H), 7.40(d, 1H
), 4.65(s, 2H)。MS(EI)：m/z 256, 258(M+), Clパターン。
.33ｇ、1.30ミリモル)を四塩化炭素(300ml)中における２−クロロ−６−メチル −キノリン(12.0ｇ、67.5ミリモル)の溶液に加えた。混合物を６時間加熱還流し
た。その後、得られた混合物を室温まで冷却し、ろ過し、CH2Cl2で洗浄し、真空
下で濃縮した。粗製残留物を50％EtOAc／ヘキサンから再結晶して表題化合物(8.
80ｇ、34.3ミリモル)をベージュ色の結晶性固体として得た。1H NMR (CDCl3, 30
0MHz) δ 8.08(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.83(s, 1H), 7.77(dd, 1H), 7.40(d, 1H
), 4.65(s, 2H)。MS(EI)：m/z 256, 258(M+), Clパターン。
【０３３１】 実施例１０ ３−ブロモメチル−1,7−ジクロロ−2H−イソキノリン Ａ. ３−(４−クロロフェニル)−２−メチル−アクリロイルアジド ０℃で500mlのアセトン中における３−(４−クロロフェニル)−２−メチル− アクリル酸(11.2ｇ、57ミリモル)の溶液にトリエチルアミン(9.6ml、68ミリモル
)、次にエチルクロロホルメート(6.2ml、63ミリモル)を加えた。溶液を周囲温度
まで加温した。２時間後、35mlのH2O中のアジ化ナトリウム(5.6ｇ、86ミリモル)
を加えた。添加後、溶液を２時間攪拌した。溶液をH2O(100ml)で希釈した。得ら
れた固体をろ過により集めて表題化合物を白色の固体(11.1ｇ、50ミリモル)とし
て得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.67(s, 1H), 3.38(m, 4H), 2.10(s, 3H) 。
)、次にエチルクロロホルメート(6.2ml、63ミリモル)を加えた。溶液を周囲温度
まで加温した。２時間後、35mlのH2O中のアジ化ナトリウム(5.6ｇ、86ミリモル)
を加えた。添加後、溶液を２時間攪拌した。溶液をH2O(100ml)で希釈した。得ら
れた固体をろ過により集めて表題化合物を白色の固体(11.1ｇ、50ミリモル)とし
て得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.67(s, 1H), 3.38(m, 4H), 2.10(s, 3H) 。
【０３３２】 Ｂ. ７−クロロ−３−メチル−2H−イソキノリン−１−オン ３−(４−クロロフェニル)−２−メチル−アクリロイルアジド(11.0ｇ、50ミ リモル)を80mlのジフェニルエーテルに溶解した。溶液を210℃で170mlのジフェ ニルエーテル中におけるトリブチルアミン(11.8ml、50ミリモル)の溶液に滴加し
た。４時間後、溶液を50℃に冷却し、1.5lのヘキサンで希釈した。得られた固体
をろ過により集め、表題化合物を白色の固体(7.2ｇ、37ミリモル)として得た。1 H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 11.4(bs, 1H), 8.02(s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.55(
d, 1H), 6.34(s, 1H), 2.18(s, 3H)。
た。４時間後、溶液を50℃に冷却し、1.5lのヘキサンで希釈した。得られた固体
をろ過により集め、表題化合物を白色の固体(7.2ｇ、37ミリモル)として得た。1 H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 11.4(bs, 1H), 8.02(s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.55(
d, 1H), 6.34(s, 1H), 2.18(s, 3H)。
【０３３３】 Ｃ. 1,7−ジクロロ−３−メチル−イソキノリン 100mlのオキシ塩化リン中における７−クロロ−３−メチル−2H−イソキノリ ン−１−オン(7.1ｇ、36.7ミリモル)の溶液を100℃に加熱した。５時間後、溶液
を濃縮乾固した。残留物をCH2Cl2に溶解した。溶液をH2Oで洗浄した。有機層をM
gSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を３％EtOAc／ヘキサン〜５％EtOAc
／ヘキサンでグラジエント溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。
表題化合物を白色の固体(6.0ｇ、28ミリモル)として得た。1H NMR (CDCl3, 300M
Hz) δ 8.23(s, 1H), 7.68(m, 1H), 7.63(m, 1H), 7.40(s, 1H), 2.64(s, 3H)。
を濃縮乾固した。残留物をCH2Cl2に溶解した。溶液をH2Oで洗浄した。有機層をM
gSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を３％EtOAc／ヘキサン〜５％EtOAc
／ヘキサンでグラジエント溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。
表題化合物を白色の固体(6.0ｇ、28ミリモル)として得た。1H NMR (CDCl3, 300M
Hz) δ 8.23(s, 1H), 7.68(m, 1H), 7.63(m, 1H), 7.40(s, 1H), 2.64(s, 3H)。
【０３３４】 Ｄ. ３−ブロモメチル−1,7−ジクロロ−2H−イソキノリン ４−クロロ−７−メチルキナゾリンの代わりに1,7−ジクロロ−３−メチル− イソキノリンを使用して表題化合物を実施例７のパートＣに記載のようにして製
造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.29(s, 1H), 7.82(m, 1H), 7.76(m, 2H),
4.68(s, 2H)。
造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.29(s, 1H), 7.82(m, 1H), 7.76(m, 2H),
4.68(s, 2H)。
【０３３５】 実施例１１ ３−ブロモメチル−７−クロロイソキノリン Ａ. ７−クロロ−３−メチル−イソキノリン 75℃で5.5mlの酢酸：H2O (９：１)中における実施例10、パートＣからの1,7−
ジクロロ−３−メチル−イソキノリン(0.50ｇ、2.36ミリモル)の溶液に、亜鉛(0
.23ｇ、3.54ミリモル)を加えた。75分後、溶液を周囲温度まで冷却した。溶液を
４：１のEtOAc：CH2Cl2溶液で希釈した。溶液に100mlの1N NaOH溶液を加えた。 水溶液を４：１のEtOAc：CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl溶液で 洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を５％EtOAc／
ヘキサン〜15％EtOAc／ヘキサンでグラジエント溶離するカラムクロマトグラフ ィーにより精製した。表題化合物を白色の固体(0.36ｇ、1.97ミリモル)として得
た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.09(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.5
5(d, 1H), 7.44(s, 1H), 2.68(s, 3H)。MS(EI)：m/z 177, 179(M+), Clパターン
。
ジクロロ−３−メチル−イソキノリン(0.50ｇ、2.36ミリモル)の溶液に、亜鉛(0
.23ｇ、3.54ミリモル)を加えた。75分後、溶液を周囲温度まで冷却した。溶液を
４：１のEtOAc：CH2Cl2溶液で希釈した。溶液に100mlの1N NaOH溶液を加えた。 水溶液を４：１のEtOAc：CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl溶液で 洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を５％EtOAc／
ヘキサン〜15％EtOAc／ヘキサンでグラジエント溶離するカラムクロマトグラフ ィーにより精製した。表題化合物を白色の固体(0.36ｇ、1.97ミリモル)として得
た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.09(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.5
5(d, 1H), 7.44(s, 1H), 2.68(s, 3H)。MS(EI)：m/z 177, 179(M+), Clパターン
。
【０３３６】 Ｂ. ３−ブロモメチル−７−クロロイソキノリン ４−クロロ−７−メチルキナゾリンの代わりに７−クロロ−３−メチル−イソ
キノリンを使用して表題化合物を実施例７のパートＣに記載のようにして製造し
た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.18(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.75(m, 2H), 7.6
7(m, 1H), 4.71(s, 2H)。
キノリンを使用して表題化合物を実施例７のパートＣに記載のようにして製造し
た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.18(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.75(m, 2H), 7.6
7(m, 1H), 4.71(s, 2H)。
【０３３７】 実施例１２ ２−ブロモメチル−６−クロロナフタレン Ａ. ６−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−２−オン −20℃で50mlのCH2Cl2中における(４−クロロフェニル)−アセチルクロライド
(17.3ｇ、92ミリモル)の溶液に、200mlのCH2Cl2中におけるAlCl3(24.4ｇ、184ミ
リモル)の溶液を加えた。20分後、エチレン(気体)を溶液中で30分間泡立たせた 。溶液を−10℃で15分間攪拌した。反応混合物を300ｇの氷に注いだ。層を分離 した。有機層をH2O、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄した。有機層をMgSO4で乾
燥し、ろ過し、濃縮した。得られた固体をペンタン(２×20ml)で摩砕した。次に
、その固体を乾燥して表題化合物を固体(15.2ｇ、84.2ミリモル)として得た。1H
NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.28(m, 2H), 7.06(m, 1H), 3.52(s, 2H), 3.04(m, 2
H), 2.56(m, 2H)。
(17.3ｇ、92ミリモル)の溶液に、200mlのCH2Cl2中におけるAlCl3(24.4ｇ、184ミ
リモル)の溶液を加えた。20分後、エチレン(気体)を溶液中で30分間泡立たせた 。溶液を−10℃で15分間攪拌した。反応混合物を300ｇの氷に注いだ。層を分離 した。有機層をH2O、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄した。有機層をMgSO4で乾
燥し、ろ過し、濃縮した。得られた固体をペンタン(２×20ml)で摩砕した。次に
、その固体を乾燥して表題化合物を固体(15.2ｇ、84.2ミリモル)として得た。1H
NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.28(m, 2H), 7.06(m, 1H), 3.52(s, 2H), 3.04(m, 2
H), 2.56(m, 2H)。
【０３３８】 Ｂ. ６−クロロ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２−オール −45℃でTiCl4(95ml、トルエン中１Ｍ)の溶液に、CH3MgBr(4.2ml、THF中３Ｍ)
の溶液を加えた。溶液を20分間攪拌した。その後、80mlのCH2Cl2中の６−クロロ
−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−２−オン(11.3ｇ、63ミリモル)を15分間滴 加した。反応混合物を−45℃でさらに15分間攪拌した。溶液を０℃まで加温した
。２時間後、溶液をH2OおよびCH2Cl2で希釈した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過
し、濃縮した。表題化合物を油状物(11.3ｇ、57.5ミリモル)として得た。1H NMR
(CDCl3, 300MHz) δ 7.10(m, 2H), 6.97(m, 1H), 3.02(m, 2H), 2.80(s, 3H),
1.85(m, 2H), 1.80(m, 2H)。
の溶液を加えた。溶液を20分間攪拌した。その後、80mlのCH2Cl2中の６−クロロ
−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−２−オン(11.3ｇ、63ミリモル)を15分間滴 加した。反応混合物を−45℃でさらに15分間攪拌した。溶液を０℃まで加温した
。２時間後、溶液をH2OおよびCH2Cl2で希釈した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過
し、濃縮した。表題化合物を油状物(11.3ｇ、57.5ミリモル)として得た。1H NMR
(CDCl3, 300MHz) δ 7.10(m, 2H), 6.97(m, 1H), 3.02(m, 2H), 2.80(s, 3H),
1.85(m, 2H), 1.80(m, 2H)。
【０３３９】 Ｃ. ２−クロロ−６−メチルナフタレン 80mlのTFA中における６−クロロ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン−２−オール(11.3ｇ、57.5ミリモル)およびPh3COH(16.5ｇ、63ミリモル)の
溶液を2.5日間攪拌した。その後、溶液を濃縮乾固した。残留物をCH2Cl2に溶解 した。有機層をH2O、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄した。有機層をMgSO4で乾
燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。表題化合物を白色の固体(4.05ｇ、22.9ミリモル)として得
た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.78(s, 1H), 7.69(m, 2H), 7.58(s, 1H), 7.5
0(m, 2H), 2.49(s, 3H)。
レン−２−オール(11.3ｇ、57.5ミリモル)およびPh3COH(16.5ｇ、63ミリモル)の
溶液を2.5日間攪拌した。その後、溶液を濃縮乾固した。残留物をCH2Cl2に溶解 した。有機層をH2O、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄した。有機層をMgSO4で乾
燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。表題化合物を白色の固体(4.05ｇ、22.9ミリモル)として得
た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.78(s, 1H), 7.69(m, 2H), 7.58(s, 1H), 7.5
0(m, 2H), 2.49(s, 3H)。
【０３４０】 Ｄ. ２−ブロモメチル−６−クロロナフタレン ４−クロロ−７−メチルキナゾリンの代わりに２−クロロ−６−メチルナフタ
レンを使用して表題化合物を実施例７のパートＣに記載のようにして製造した。 1 H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.82(m, 2H), 7.78(s, 1H), 7.76(m, 2H), 7.52(d,
1H), 7.42(d, 1H), 4.62(s, 2H)。
レンを使用して表題化合物を実施例７のパートＣに記載のようにして製造した。 1 H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.82(m, 2H), 7.78(s, 1H), 7.76(m, 2H), 7.52(d,
1H), 7.42(d, 1H), 4.62(s, 2H)。
【０３４１】 実施例１３ ２−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−ブロモメチル−ベンゾニトリル Ａ. ２−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−メチル−ベンゾニトリル 1000mlのジクロロエタン中における２−アミノ−４−メチルベンゾニトリル(2
0ｇ、151ミリモル)の溶液にベンゾフェノンイミン(30ｇ、166ミリモル)を加えた
。溶液を48時間還流した。その後、溶液を周囲温度まで冷却した。溶液を飽和Na
HCO3、水および飽和NaClで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下 で濃縮した。生成物をｔ−ブチルエーテルから再結晶してさらに精製した。表題
化合物(25.5ｇ、118ミリモル)を黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz
) δ 7.88(m, 2H), 7.42(m, 3H), 7.32(m, 7H), 6.79(d, 1H), 6.58(s, 1H), 2.
23(s, 3H)。
0ｇ、151ミリモル)の溶液にベンゾフェノンイミン(30ｇ、166ミリモル)を加えた
。溶液を48時間還流した。その後、溶液を周囲温度まで冷却した。溶液を飽和Na
HCO3、水および飽和NaClで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下 で濃縮した。生成物をｔ−ブチルエーテルから再結晶してさらに精製した。表題
化合物(25.5ｇ、118ミリモル)を黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz
) δ 7.88(m, 2H), 7.42(m, 3H), 7.32(m, 7H), 6.79(d, 1H), 6.58(s, 1H), 2.
23(s, 3H)。
【０３４２】 Ｂ. ２−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−ブロモメチル−ベンゾニトリル 500mlのCCl4中における２−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−メチル−ベ ンゾニトリル(11.2ｇ、37.8ミリモル)の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(7.0
6ｇ、39.7ミリモル)および過酸化ベンゾイル(0.92ｇ、3.8ミリモル)を加えた。 溶液を16時間加熱還流した。その後、溶液をろ過し、有機溶液を真空下で濃縮し
た。残留物を20％ｔ−ブチルエーテル／ヘキサン〜25％ｔ−ブチルエーテル／ヘ
キサンでグラジエント溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成
物を所望の一臭化物、二臭化物および未反応の出発物質からなる混合物を含有す
る油状物として得た。混合物をプロトンNMRにより分析した結果、その純度は60 〜75％であった。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.82(m, 2H), 7.42(m, 9H), 6.92
(d, 1H), 6.81(s, 1H), 4.29(s, 2H)。
6ｇ、39.7ミリモル)および過酸化ベンゾイル(0.92ｇ、3.8ミリモル)を加えた。 溶液を16時間加熱還流した。その後、溶液をろ過し、有機溶液を真空下で濃縮し
た。残留物を20％ｔ−ブチルエーテル／ヘキサン〜25％ｔ−ブチルエーテル／ヘ
キサンでグラジエント溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成
物を所望の一臭化物、二臭化物および未反応の出発物質からなる混合物を含有す
る油状物として得た。混合物をプロトンNMRにより分析した結果、その純度は60 〜75％であった。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.82(m, 2H), 7.42(m, 9H), 6.92
(d, 1H), 6.81(s, 1H), 4.29(s, 2H)。
【０３４３】 実施例１４ ７−ブロモメチル−４−クロロキノリン Ａ. ７−メチルオキシカルボニル−４−クロロキノリン 100mlの80％H2SO4中の４−クロロ−７−トリフルオロメチルキノリン(5.0ｇ、
21.6ミリモル)を密封した試験管中で200℃に24時間加熱した。溶液を冷却し、水
に注ぎ、水酸化ナトリウムで中和してpH約３〜４にした。沈殿した固体を集め、
水で洗浄し、２Ｎ水酸化ナトリウムに溶解した。水溶液を酢酸エチルで洗浄し、
酸性にしてpH約３〜４にした。沈殿物を集め、水で洗浄し、真空オーブン中で一
晩乾燥して７−カルボキシ−４−クロロキノリンを固体(5.1ｇ、24.6ミリモル) として得た。この物質の一部(2.0ｇ、9.6ミリモル)を無水THF(200ml)、DMF(２ml
)、および塩化メチレン中の２Ｍ塩化オキサリル(14.5ml、29ミリモル)で処理し た。得られた懸濁液を室温で２時間攪拌し、メタノール(10ml)で処理した。30分
間攪拌した後、溶液を濃縮し、残留物を塩化メチレンに取った。溶液を飽和重炭
酸ナトリウムで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮して表題化合物を固体(2
.1ｇ、9.5ミリモル)として得た。MS m/z：M+＝221; 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ
8.6(s, 1H), 8.2(s, 1H), 7.9(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.45(s, 1H), 3.95(s, 3
H)。
21.6ミリモル)を密封した試験管中で200℃に24時間加熱した。溶液を冷却し、水
に注ぎ、水酸化ナトリウムで中和してpH約３〜４にした。沈殿した固体を集め、
水で洗浄し、２Ｎ水酸化ナトリウムに溶解した。水溶液を酢酸エチルで洗浄し、
酸性にしてpH約３〜４にした。沈殿物を集め、水で洗浄し、真空オーブン中で一
晩乾燥して７−カルボキシ−４−クロロキノリンを固体(5.1ｇ、24.6ミリモル) として得た。この物質の一部(2.0ｇ、9.6ミリモル)を無水THF(200ml)、DMF(２ml
)、および塩化メチレン中の２Ｍ塩化オキサリル(14.5ml、29ミリモル)で処理し た。得られた懸濁液を室温で２時間攪拌し、メタノール(10ml)で処理した。30分
間攪拌した後、溶液を濃縮し、残留物を塩化メチレンに取った。溶液を飽和重炭
酸ナトリウムで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮して表題化合物を固体(2
.1ｇ、9.5ミリモル)として得た。MS m/z：M+＝221; 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ
8.6(s, 1H), 8.2(s, 1H), 7.9(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.45(s, 1H), 3.95(s, 3
H)。
【０３４４】 Ｂ. ７−ヒドロキシメチル−４−クロロキノリン ７−メチルオキシカルボニル−４−クロロキノリン(2.1ｇ、9.5ミリモル)を無
水THF(25ml)および無水エーテル(200ml)に溶解した。溶液をドライアイス／アセ
トン浴で冷却し、THF中の１Ｍ水素化リチウムアルミニウム(11.0ml、11ミリモル
)で処理した。溶液を20分間加温(約−45℃)した。溶液をエーテル(100ml)で希釈
し、水(36ml)、15％NaOH(36ml)および水(36ml)で連続して処理した。混合物をろ
過し、蒸発させて表題化合物を残留物(2.0ｇ、9.7ミリモル)として得、それを真
空下で乾燥し、さらに精製することなく使用した。MS m/z：M+＝193; 1H NMR (C
DCl3, 300MHz) δ 8.65(D, 1H), 8.15(d, 1H), 8.0(d, 1H), 7.6(d, 1H), 7.45(
d, 1H), 4.8(s, 2H)。
水THF(25ml)および無水エーテル(200ml)に溶解した。溶液をドライアイス／アセ
トン浴で冷却し、THF中の１Ｍ水素化リチウムアルミニウム(11.0ml、11ミリモル
)で処理した。溶液を20分間加温(約−45℃)した。溶液をエーテル(100ml)で希釈
し、水(36ml)、15％NaOH(36ml)および水(36ml)で連続して処理した。混合物をろ
過し、蒸発させて表題化合物を残留物(2.0ｇ、9.7ミリモル)として得、それを真
空下で乾燥し、さらに精製することなく使用した。MS m/z：M+＝193; 1H NMR (C
DCl3, 300MHz) δ 8.65(D, 1H), 8.15(d, 1H), 8.0(d, 1H), 7.6(d, 1H), 7.45(
d, 1H), 4.8(s, 2H)。
【０３４５】 Ｃ. ７−ブロモメチル−４−クロロキノリン ７−ヒドロキシメチル−４−クロロキノリン(0.2ｇ、0.97ミリモル)を48％HBr
で処理し、120℃に１時間加熱した。得られた溶液を氷で冷却し、水で希釈し、p
H紙が塩基性になるまで酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムで処理した。層を分 離し、有機層を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して７−ブロモメチル−４−
クロロキノリン(0.23ｇ、0.9ミリモル)を得た。MS m/z：M+＝255; 1H NMR (CDCl 3 , 300MHz) δ 8.75(d, 1H), 8.25(d, 1H), 8.1(s, 1H), 7.7(d, 1H), 7.5(d, 1
H), 4.7(s, 2H)。
で処理し、120℃に１時間加熱した。得られた溶液を氷で冷却し、水で希釈し、p
H紙が塩基性になるまで酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムで処理した。層を分 離し、有機層を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して７−ブロモメチル−４−
クロロキノリン(0.23ｇ、0.9ミリモル)を得た。MS m/z：M+＝255; 1H NMR (CDCl 3 , 300MHz) δ 8.75(d, 1H), 8.25(d, 1H), 8.1(s, 1H), 7.7(d, 1H), 7.5(d, 1
H), 4.7(s, 2H)。
【０３４６】 実施例１５ ７−ブロモメチル−４−クロロシンノリン Ａ. ４−メチル−２−ニトロフェニルエタノン ４−フルオロ−３−ニトロトルエン(7.5ｇ、48.4ミリモル)を酢酸エチル(100m
l)およびDBU(21ml、145ミリモル)中におけるニトロエタン(15.2ml、200ミリモル
)の溶液で処理し、周囲温度で一晩攪拌した。溶液を真空下で濃縮し、メタノー ルで希釈し、30％H2O2(25ml)および10％重炭酸ナトリウム(25ml)で処理し、周囲
温度で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、５％HClで酸性にし、塩化 メチレンで抽出した。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、クロマトグラフィー(3
5％酢酸エチル／ヘキサン)により処理して表題化合物(7.2ｇ、40.2ミリモル)を 得た。MS m/z：M+＝279; 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.8(s,1H), 7.48(d, 1H),
7.32(d, 1H), 2.5(s, 3H), 2.4(s, 3H)。
l)およびDBU(21ml、145ミリモル)中におけるニトロエタン(15.2ml、200ミリモル
)の溶液で処理し、周囲温度で一晩攪拌した。溶液を真空下で濃縮し、メタノー ルで希釈し、30％H2O2(25ml)および10％重炭酸ナトリウム(25ml)で処理し、周囲
温度で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、５％HClで酸性にし、塩化 メチレンで抽出した。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、クロマトグラフィー(3
5％酢酸エチル／ヘキサン)により処理して表題化合物(7.2ｇ、40.2ミリモル)を 得た。MS m/z：M+＝279; 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.8(s,1H), 7.48(d, 1H),
7.32(d, 1H), 2.5(s, 3H), 2.4(s, 3H)。
【０３４７】 Ｂ. ２−アミノ−４−メチルフェニルエタノン メタノール(100ml)中における４−メチル−２−ニトロフェニルエタノン(5.0 ｇ、28ミリモル)の溶液をギ酸アンモニウム(9.6ｇ、140ミリモル)および５％パ ラジウム／炭素(1.5ｇ)で処理した。混合物を60℃で６時間、次に周囲温度で16 時間加熱した。反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を真空下で濃縮した
。濃縮物を重炭酸ナトリウムで処理し、水および酢酸エチルに分配した。有機層
を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製表題化合物(4.5ｇ、30.2ミリ
モル)を得、それをさらに精製することなく使用した。MS m/z：M+＝149; 1H NMR
(CDCl3, 300MHz) δ 8.05(d, 1H), 7.4(d, 1H), 7.25(s, 1H), 2.8(s, 3H), 2.
45(s, 3H)。
。濃縮物を重炭酸ナトリウムで処理し、水および酢酸エチルに分配した。有機層
を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製表題化合物(4.5ｇ、30.2ミリ
モル)を得、それをさらに精製することなく使用した。MS m/z：M+＝149; 1H NMR
(CDCl3, 300MHz) δ 8.05(d, 1H), 7.4(d, 1H), 7.25(s, 1H), 2.8(s, 3H), 2.
45(s, 3H)。
【０３４８】 Ｃ. ７−メチル−１−Ｈ−シンノリン−４−オン 濃HCl(100ml)中における２−アミノ−４−メチルフェニルエタノン(5.0ｇ、33
.6ミリモル)の溶液を水(〜10ml)中における硝酸ナトリウム(5.7ｇ、82.6ミリモ ル)の溶液で少しずつ処理した。得られた溶液を60℃で２時間攪拌し、周囲温度 まで冷却し、飽和酢酸ナトリウム溶液(〜200ml)で希釈した。溶液がpH紙で塩基 性となるまで、酢酸ナトリウム固体を少しずつ加えた。攪拌して白色の固体とし
て沈殿した表題化合物を集め、風乾した(2.3ｇ、14.3ミリモル)。MS m/z：[M+H] + ＝161; 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.1(d, 1H), 7.85(s, 1H), 7.45(s, 1H),
7.3(d, 1H), 2.55(s, 3H)。
.6ミリモル)の溶液を水(〜10ml)中における硝酸ナトリウム(5.7ｇ、82.6ミリモ ル)の溶液で少しずつ処理した。得られた溶液を60℃で２時間攪拌し、周囲温度 まで冷却し、飽和酢酸ナトリウム溶液(〜200ml)で希釈した。溶液がpH紙で塩基 性となるまで、酢酸ナトリウム固体を少しずつ加えた。攪拌して白色の固体とし
て沈殿した表題化合物を集め、風乾した(2.3ｇ、14.3ミリモル)。MS m/z：[M+H] + ＝161; 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.1(d, 1H), 7.85(s, 1H), 7.45(s, 1H),
7.3(d, 1H), 2.55(s, 3H)。
【０３４９】 Ｄ. ４−クロロ−７−メチルシンノリン ７−メチル−１−Ｈ−シンノリン−４−オン(1.3ｇ、8.1ミリモル)を約80mlの
クロロベンゼンで処理し、加熱して固体を溶解した。得られた溶液を冷却し、ピ
リジン(0.16ml、２ミリモル)およびPOCl3 (1.13ml、12.2ミリモル)で処理した。
溶液を１時間加熱還流し、濃縮乾固した。残留物をクロマトグラフィー(20％酢 酸エチル／ヘキサン)により処理して表題化合物を淡褐色の固体(〜1ｇ、5.6ミリ
モル)として得た。MS m/z (M+＝178); 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.3(s, 1H),
8.35(s, 1H), 8.1(d, 1H), 7.7(d, 1H), 2.68(s, 3H)。
クロロベンゼンで処理し、加熱して固体を溶解した。得られた溶液を冷却し、ピ
リジン(0.16ml、２ミリモル)およびPOCl3 (1.13ml、12.2ミリモル)で処理した。
溶液を１時間加熱還流し、濃縮乾固した。残留物をクロマトグラフィー(20％酢 酸エチル／ヘキサン)により処理して表題化合物を淡褐色の固体(〜1ｇ、5.6ミリ
モル)として得た。MS m/z (M+＝178); 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.3(s, 1H),
8.35(s, 1H), 8.1(d, 1H), 7.7(d, 1H), 2.68(s, 3H)。
【０３５０】 Ｅ. ７−ブロモメチル−４−クロロシンノリン 四塩化炭素(30ml)中における４−クロロ−７−メチルシンノリン(0.6ｇ、3.37
ミリモル)の溶液をＮ−ブロモスクシンイミド(0.64ｇ、3.4ミリモル)および触媒
量の70％過酸化ベンゾイル(0.22ｇ、0.63ミリモル)で処理した。溶液を80℃で一
晩加熱し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフ
ィー(20％酢酸エチル／塩化メチル)により処理して表題化合物(0.3ｇ、1.2ミリ モル)および少量の未反応の出発物質(0.1ｇ、0.56ミリモル)を得た。MS m/z：[M
+H]+＝257; 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.35(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.2(d, 1H
), 8.85(d, 1H), 4.75(s, 2H)。
ミリモル)の溶液をＮ−ブロモスクシンイミド(0.64ｇ、3.4ミリモル)および触媒
量の70％過酸化ベンゾイル(0.22ｇ、0.63ミリモル)で処理した。溶液を80℃で一
晩加熱し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフ
ィー(20％酢酸エチル／塩化メチル)により処理して表題化合物(0.3ｇ、1.2ミリ モル)および少量の未反応の出発物質(0.1ｇ、0.56ミリモル)を得た。MS m/z：[M
+H]+＝257; 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.35(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.2(d, 1H
), 8.85(d, 1H), 4.75(s, 2H)。
【０３５１】 実施例１６ ６−ブロモメチル−３−クロロ−１−(トルエン−４−スルホニル)−1H−インド
ール Ａ. 1H−インドール−６−カルボン酸メチルエステル 33mlのTHF／MeOH(２：１)中における６−インドールカルボン酸(0.91ｇ、5.67
ミリモル)の溶液に、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(5.0mlの2.0Ｍヘキサン溶
液、10.0ミリモル)を加えた。混合物を３時間攪拌し、真空下で濃縮して表題化 合物(0.87ｇ、4.97ミリモル)を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工
程で使用した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.70(bs, 1H), 8.20(s, 1H), 7.82(
dd, 1H), 7.67(d, 1H), 7.45(m, 1H), 6.60(m, 1H), 3.95(s, 3H)。
ール Ａ. 1H−インドール−６−カルボン酸メチルエステル 33mlのTHF／MeOH(２：１)中における６−インドールカルボン酸(0.91ｇ、5.67
ミリモル)の溶液に、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(5.0mlの2.0Ｍヘキサン溶
液、10.0ミリモル)を加えた。混合物を３時間攪拌し、真空下で濃縮して表題化 合物(0.87ｇ、4.97ミリモル)を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工
程で使用した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.70(bs, 1H), 8.20(s, 1H), 7.82(
dd, 1H), 7.67(d, 1H), 7.45(m, 1H), 6.60(m, 1H), 3.95(s, 3H)。
【０３５２】 Ｂ. ３−クロロ−1H−インドール−６−カルボン酸メチルエステル 30mlのCH2Cl2中における1H−インドール−６−カルボン酸メチルエステル(5.8
6ｇ、33.5ミリモル)の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド(0.58、4.33ミリモル)
を1.5時間にわたって少しずつ加えた。混合物を２時間攪拌し、水で希釈した。 層を分離し、有機層を水および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥 し、ろ過し、真空下で濃縮して表題化合物(5.74ｇ、27.3ミリモル)を得た。粗生
成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.46(bs, 1H), 8.19(s, 1H), 7.90(dd, 1H), 7.69(d, 1H), 7.36(d, 1H), 3.
97(s, 3H)。
6ｇ、33.5ミリモル)の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド(0.58、4.33ミリモル)
を1.5時間にわたって少しずつ加えた。混合物を２時間攪拌し、水で希釈した。 層を分離し、有機層を水および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥 し、ろ過し、真空下で濃縮して表題化合物(5.74ｇ、27.3ミリモル)を得た。粗生
成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.46(bs, 1H), 8.19(s, 1H), 7.90(dd, 1H), 7.69(d, 1H), 7.36(d, 1H), 3.
97(s, 3H)。
【０３５３】 Ｃ. ３−クロロ−１−(トルエン−４−スルホニル)−1H−インドール−６−カル
ボン酸メチルエステル −78℃で40mlのTHF中における３−クロロ−1H−インドール−６−カルボン酸 メチルエステル(3.00ｇ、17.1ミリモル)の溶液に、LDA(8.55mlの2.0Ｍヘキサン 溶液、17.1ミリモル)を滴加した。溶液を−78℃で30分間攪拌し、15mlのTHF中の
ｐ−トルエンスルホニルクロライド(3.43ｇ、18.0ミリモル)を滴加し、得られた
溶液を−78℃で３時間攪拌した。混合物を０℃まで加温し、飽和NaHCO3溶液で急
冷し、H2OおよびEt2Oで希釈した。層を分離した。有機層を飽和NaHCO3溶液、H2O
および飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残留物 を10％EtOAc／ヘキサン〜30％EtOAc／ヘキサンでグラジエント溶離するフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(3.64ｇ、10.0ミリモル)
を得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.70(s, 1H), 8.01(dd, 1H), 7.80(d, 2H)
, 7.70(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.38(m, 2H), 4.00(s, 3H), 2.49(s, 3H)。
ボン酸メチルエステル −78℃で40mlのTHF中における３−クロロ−1H−インドール−６−カルボン酸 メチルエステル(3.00ｇ、17.1ミリモル)の溶液に、LDA(8.55mlの2.0Ｍヘキサン 溶液、17.1ミリモル)を滴加した。溶液を−78℃で30分間攪拌し、15mlのTHF中の
ｐ−トルエンスルホニルクロライド(3.43ｇ、18.0ミリモル)を滴加し、得られた
溶液を−78℃で３時間攪拌した。混合物を０℃まで加温し、飽和NaHCO3溶液で急
冷し、H2OおよびEt2Oで希釈した。層を分離した。有機層を飽和NaHCO3溶液、H2O
および飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残留物 を10％EtOAc／ヘキサン〜30％EtOAc／ヘキサンでグラジエント溶離するフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(3.64ｇ、10.0ミリモル)
を得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.70(s, 1H), 8.01(dd, 1H), 7.80(d, 2H)
, 7.70(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.38(m, 2H), 4.00(s, 3H), 2.49(s, 3H)。
【０３５４】 Ｄ. [３−クロロ−１−(トルエン−１−スルホニル)−1H−インドール−６−イ ル]−メタノール −78℃で50mlのトルエン中における３−クロロ−１−(トルエン−４−スルホ ニル)−1H−インドール−６−カルボン酸メチルエステル(3.10ｇ、8.53ミリモル
)の溶液に、DIBAL(13.8mlの1.5Ｍトルエン溶液、20.8ミリモル)を滴加した。混 合物を−78℃で２時間攪拌し、次に室温まで加温し、２時間攪拌した。MeOHを加
えて反応混合物を急冷し、飽和酒石酸二ナトリウム溶液で洗浄した。水層をEt2O
で抽出した。合わせた有機物を飽和酒石酸二ナトリウム溶液、水および飽和NaCl
溶液で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して表題化合物(2.
88ｇ)を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR
(CDCl3, 300MHz) δ 8.01(s, 1H), 7.79(d, 2H), 7.56(s, 1H), 7.53(d, 1H), 7
.31(d, 1H), 7.25(d, 2H), 4.84(s, 2H), 2.37(s, 3H), 1.88(bs, 1H)。
)の溶液に、DIBAL(13.8mlの1.5Ｍトルエン溶液、20.8ミリモル)を滴加した。混 合物を−78℃で２時間攪拌し、次に室温まで加温し、２時間攪拌した。MeOHを加
えて反応混合物を急冷し、飽和酒石酸二ナトリウム溶液で洗浄した。水層をEt2O
で抽出した。合わせた有機物を飽和酒石酸二ナトリウム溶液、水および飽和NaCl
溶液で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して表題化合物(2.
88ｇ)を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR
(CDCl3, 300MHz) δ 8.01(s, 1H), 7.79(d, 2H), 7.56(s, 1H), 7.53(d, 1H), 7
.31(d, 1H), 7.25(d, 2H), 4.84(s, 2H), 2.37(s, 3H), 1.88(bs, 1H)。
【０３５５】 Ｅ. ６−ブロモメチル−３−クロロ−１−(トルエン−４−スルホニル)−1H−イ
ンドール ０℃で13mlのEt2O中における[３−クロロ−１−(トルエン−１−スルホニル) −1H−インドール−６−イル]−メタノール(0.45ｇ、1.34ミリモル)の溶液に、 三臭化リン(0.04ml、0.40ミリモル)を加えた。混合物を０℃で15分間、次に室温
で２時間攪拌した。水／氷を加えて混合物を急冷し、Et2Oで希釈した。層を分離
し、有機層を飽和NaHCO3溶液、水および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層を無水
MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して表題化合物(0.47ｇ、1.18ミリモル)を油状物 として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (
CDCl3, 300MHz) δ 8.09(s, 1H), 7.79(d, 2H), 7.59(s, 1H), 7.50(d, 1H), 7.
35(d, 1H), 7.27(m, 2H), 4.66(s, 2H), 2.39(s, 3H)。
ンドール ０℃で13mlのEt2O中における[３−クロロ−１−(トルエン−１−スルホニル) −1H−インドール−６−イル]−メタノール(0.45ｇ、1.34ミリモル)の溶液に、 三臭化リン(0.04ml、0.40ミリモル)を加えた。混合物を０℃で15分間、次に室温
で２時間攪拌した。水／氷を加えて混合物を急冷し、Et2Oで希釈した。層を分離
し、有機層を飽和NaHCO3溶液、水および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層を無水
MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して表題化合物(0.47ｇ、1.18ミリモル)を油状物 として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (
CDCl3, 300MHz) δ 8.09(s, 1H), 7.79(d, 2H), 7.59(s, 1H), 7.50(d, 1H), 7.
35(d, 1H), 7.27(m, 2H), 4.66(s, 2H), 2.39(s, 3H)。
【０３５６】 実施例１７ ２−(３−ブロモ−(Ｅ)−プロペニル)−５−クロロ−チオフェン Ａ. ３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−(Ｅ)−アクリル酸メチルエステ
ル 100mlの乾燥CH2Cl2中における５−クロロ−２−チオフェン−カルボキシアル デヒド(5.10ｇ、34.8ミリモル)の溶液に、メチル(トリフェニルホスホラニリデ ン)アセテート(11.8ｇ、35.3ミリモル)を加えた。得られた褐色−緑色の混合物 を室温で19時間攪拌した。混合物をセライトパッドを通してろ過し、真空下で濃
縮し、ヘキサンで摩砕した。白色の沈殿物(酸化トリフェニルホスフィン)をろ去
し、ろ液を濃縮した。粗製残留物を５％EtOAc／ヘキサン〜10％EtOAc／ヘキサン
でグラジエント溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表
題化合物(6.20ｇ、30.6ミリモル)を黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300
MHz) δ 7.65(d, 1H), 7.05(d, 1H), 6.89(d, 1H), 6.10(d, 1H), 3.80(s, 3H) 。
ル 100mlの乾燥CH2Cl2中における５−クロロ−２−チオフェン−カルボキシアル デヒド(5.10ｇ、34.8ミリモル)の溶液に、メチル(トリフェニルホスホラニリデ ン)アセテート(11.8ｇ、35.3ミリモル)を加えた。得られた褐色−緑色の混合物 を室温で19時間攪拌した。混合物をセライトパッドを通してろ過し、真空下で濃
縮し、ヘキサンで摩砕した。白色の沈殿物(酸化トリフェニルホスフィン)をろ去
し、ろ液を濃縮した。粗製残留物を５％EtOAc／ヘキサン〜10％EtOAc／ヘキサン
でグラジエント溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表
題化合物(6.20ｇ、30.6ミリモル)を黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300
MHz) δ 7.65(d, 1H), 7.05(d, 1H), 6.89(d, 1H), 6.10(d, 1H), 3.80(s, 3H) 。
【０３５７】 Ｂ. ３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−プロパ−２−(Ｅ)−エン−１−
オール ０℃で80mlのCH2Cl2中における３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−( Ｅ)−アクリル酸メチルエステル(5.00ｇ、24.7ミリモル)の溶液に、DIBAL(36.2m
lの1.5Ｍトルエン溶液、54.3ミリモル)の溶液をゆっくりと加えた。混合物を０ ℃で15分間攪拌し、次に６mlのMeOHを加えて急冷した。混合物を室温まで加温し
、水／氷で希釈し、15分間攪拌した。混合物をセライトパッドを通してろ過し、
CH2Cl2で洗浄した。層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物を飽
和NaCl溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を15％Et
OAc／ヘキサン〜25％EtOAc／ヘキサンでグラジエント溶離するフラッシュカラム
クロマトグラフィーにより精製して表題化合物(4.18ｇ、23.9ミリモル)を油状物
として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 6.77(d, 1H), 6.71(d, 1H), 6.60(d,
1H), 6.10(m, 1H), 4.30(d, 2H), 1.79(bs, 1H)。
オール ０℃で80mlのCH2Cl2中における３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−( Ｅ)−アクリル酸メチルエステル(5.00ｇ、24.7ミリモル)の溶液に、DIBAL(36.2m
lの1.5Ｍトルエン溶液、54.3ミリモル)の溶液をゆっくりと加えた。混合物を０ ℃で15分間攪拌し、次に６mlのMeOHを加えて急冷した。混合物を室温まで加温し
、水／氷で希釈し、15分間攪拌した。混合物をセライトパッドを通してろ過し、
CH2Cl2で洗浄した。層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物を飽
和NaCl溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を15％Et
OAc／ヘキサン〜25％EtOAc／ヘキサンでグラジエント溶離するフラッシュカラム
クロマトグラフィーにより精製して表題化合物(4.18ｇ、23.9ミリモル)を油状物
として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 6.77(d, 1H), 6.71(d, 1H), 6.60(d,
1H), 6.10(m, 1H), 4.30(d, 2H), 1.79(bs, 1H)。
【０３５８】 Ｃ. ２−(３−ブロモ−(Ｅ)−プロペニル)−５−クロロ−チオフェン ０℃で140mlのEt2O中における３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−プ ロパ−２−(Ｅ)−エン−1−オール(4.18ｇ、23.9ミリモル)の溶液に、10mlのEt2 O中の三臭化リン(1.34ml、14.3ミリモル)を加えた。混合物を０℃で45分間、次 に室温で1.5時間攪拌した。水／氷を加えて混合物を急冷し、Et2Oで希釈した。 層を分離し、有機層を中性になるまで水で３回、そして飽和NaCl溶液で１回洗浄
した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して表題化合物(5.46ｇ、23.0
ミリモル)を油状物として得た。粗製物質を冷凍庫で保存して固化した。これは さらに精製することなく次の工程で使用することができる。1H NMR (CDCl3, 300
MHz) δ 6.80(m, 2H), 6.65(d, 1H), 6.10(m, 1H), 4.10(d, 2H)。
した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して表題化合物(5.46ｇ、23.0
ミリモル)を油状物として得た。粗製物質を冷凍庫で保存して固化した。これは さらに精製することなく次の工程で使用することができる。1H NMR (CDCl3, 300
MHz) δ 6.80(m, 2H), 6.65(d, 1H), 6.10(m, 1H), 4.10(d, 2H)。
【０３５９】 実施例１８ ３−(４−ブロモ−フラン−２−イル)−(Ｅ)−プロペナール 30mlの乾燥CH2Cl2中における４−ブロモ−２−フルフルアルデヒド(0.5ｇ、2.
86ミリモル)の溶液に、(トリフェニルホスホラニリデン)アセトアルデヒド(0.87
ｇ、2.86ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。粗製混 合物を真空下で濃縮し、その残留物をCH2Cl2で溶離するフラッシュカラムクロマ
トグラフィーにより精製して表題化合物(0.15ｇ、0.75ミリモル)を白色の固体と
して得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.62(d, 1H), 7.59(s, 1H), 7.18(d, 1H
), 6.81(s, 1H), 6.60(m, 1H)。
86ミリモル)の溶液に、(トリフェニルホスホラニリデン)アセトアルデヒド(0.87
ｇ、2.86ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。粗製混 合物を真空下で濃縮し、その残留物をCH2Cl2で溶離するフラッシュカラムクロマ
トグラフィーにより精製して表題化合物(0.15ｇ、0.75ミリモル)を白色の固体と
して得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.62(d, 1H), 7.59(s, 1H), 7.18(d, 1H
), 6.81(s, 1H), 6.60(m, 1H)。
【０３６０】 実施例１９ 酢酸３−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−(Ｅ)−アリルエステル ０℃で８mlのCH2Cl2中における３−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−プ
ロパ−２−(Ｅ)−エン−１−オール(0.39ｇ、2.36ミリモル；６−メトキシ−ピ リジン−３−カルボアルデヒドからPREPARATION MBに記載のようにして製造した
(J. Orｇ. Chem., 72(1990年))の溶液に、トリエチルアミン(0.66ml、4.72ミリ モル)、DMAP(0.05ｇ、0.40ミリモル)およびAc2O(0.33ml、3.54ミリモル)を加え た。混合物を０℃で45分間、次に室温で16時間攪拌した。混合物をEt2Oで希釈し
、そして1N HCl、水、飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層を
無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を10％EtOAc／ヘキサン〜20％Et
OAc／ヘキサンでグラジエント溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーに より精製して表題化合物(0.25ｇ、1.21ミリモル)を油状物として得た。1H NMR (
CDCl3, 300MHz) δ 8.12(d, 1H), 7.68(dd, 1H), 6.72(d, 1H), 6.60(d, 1H), 6
.18(dt, 1H), 4.73(d, 2H), 3.95(s, 3H), 2.10(s, 3H)。
ロパ−２−(Ｅ)−エン−１−オール(0.39ｇ、2.36ミリモル；６−メトキシ−ピ リジン−３−カルボアルデヒドからPREPARATION MBに記載のようにして製造した
(J. Orｇ. Chem., 72(1990年))の溶液に、トリエチルアミン(0.66ml、4.72ミリ モル)、DMAP(0.05ｇ、0.40ミリモル)およびAc2O(0.33ml、3.54ミリモル)を加え た。混合物を０℃で45分間、次に室温で16時間攪拌した。混合物をEt2Oで希釈し
、そして1N HCl、水、飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層を
無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を10％EtOAc／ヘキサン〜20％Et
OAc／ヘキサンでグラジエント溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーに より精製して表題化合物(0.25ｇ、1.21ミリモル)を油状物として得た。1H NMR (
CDCl3, 300MHz) δ 8.12(d, 1H), 7.68(dd, 1H), 6.72(d, 1H), 6.60(d, 1H), 6
.18(dt, 1H), 4.73(d, 2H), 3.95(s, 3H), 2.10(s, 3H)。
【０３６１】 実施例２０ ２−(３−ブロモ−プロパ−１−イニル)−５−クロロ−チオフェン Ａ. ３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロパ−２−イン−１−オー
ル 窒素(気体)を８mlのピペリジン中における５−ブロモ−２−クロロ−チオフェ
ン(1.00ｇ、5.06ミリモル)の溶液中で泡立たせた。５分後、プロパルギルアルコ
ール(0.32ml、5.56ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(０)(0.06ｇ)およびCuI(触媒量)を溶液に加えた。混合物を密封したガラス容器 中で80℃に１時間加熱した。その後、混合物を冷却し、EtOAc／Et2Oで希釈した 。有機層を3N HCl、水、飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層
を乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残留物を10％EtOAc／ヘキサン〜20％EtOAc／
ヘキサンでグラジエント溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精
製して表題化合物(0.8ｇ、0.46ミリモル)を油状物として得た。1H NMR (DMSO-d6 , 300MHz) δ 6.99(d, 1H), 6.80(d, 1H), 4.49(s, 2H), 1.90(bs, 1H)。EI MS,
[M]+＝172, 174(Clパターン)。
ル 窒素(気体)を８mlのピペリジン中における５−ブロモ−２−クロロ−チオフェ
ン(1.00ｇ、5.06ミリモル)の溶液中で泡立たせた。５分後、プロパルギルアルコ
ール(0.32ml、5.56ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(０)(0.06ｇ)およびCuI(触媒量)を溶液に加えた。混合物を密封したガラス容器 中で80℃に１時間加熱した。その後、混合物を冷却し、EtOAc／Et2Oで希釈した 。有機層を3N HCl、水、飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層
を乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残留物を10％EtOAc／ヘキサン〜20％EtOAc／
ヘキサンでグラジエント溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精
製して表題化合物(0.8ｇ、0.46ミリモル)を油状物として得た。1H NMR (DMSO-d6 , 300MHz) δ 6.99(d, 1H), 6.80(d, 1H), 4.49(s, 2H), 1.90(bs, 1H)。EI MS,
[M]+＝172, 174(Clパターン)。
【０３６２】 Ｂ. ２−(３−ブロモ−プロパ−１−イニル)−５−クロロ−チオフェン ３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−プロパ−２−(Ｅ)−エン−1−オ ールの代わりに３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−プロパ−２−イン−
１−オールを使用して表題化合物を実施例17のパートＣに記載のようにして製造
した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (CDCl3,
300MHz) δ 7.04(d, 1H), 6.80(d, 1H), 4.98(d,2H)。
１−オールを使用して表題化合物を実施例17のパートＣに記載のようにして製造
した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (CDCl3,
300MHz) δ 7.04(d, 1H), 6.80(d, 1H), 4.98(d,2H)。
【０３６３】 実施例２１ ２−ブロモメチル−５−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステ
ル Ａ．５−クロロ−２−メチル−インドール−１−カルボン酸t−ブチルエステル 無水THF(100ml)中における５−クロロ−２−メチルインドール(4.0ｇ、24.1ミ
リモル)およびDMAP(295mg、2.42ミリモル)の溶液を０℃に冷却した。次に、無水
THF(100ml)中における(Boc)2O(5.27ｇ、24.1ミリモル)の溶液を20分間にわたっ て加えた。反応混合物を０℃で２時間、次に周囲温度で16時間攪拌した。反応混
合物を濃縮し、粗製残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(２％EtO
Ac／ヘキサン〜５％EtOAc／ヘキサン)により精製して5.2ｇ(81％)の表題化合物 を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.67(s, 9H), 2.57(s,
3H), 6.24(t, J=0.9Hz, 1H), 7.16(dd, J=8.8, 2.1Hz, 1H), 7.38(d, J=2.1Hz,
1H), 8.01(d, J=8.8Hz, 1H)ppm, MS(EI)：m/z 265(M+)。
ル Ａ．５−クロロ−２−メチル−インドール−１−カルボン酸t−ブチルエステル 無水THF(100ml)中における５−クロロ−２−メチルインドール(4.0ｇ、24.1ミ
リモル)およびDMAP(295mg、2.42ミリモル)の溶液を０℃に冷却した。次に、無水
THF(100ml)中における(Boc)2O(5.27ｇ、24.1ミリモル)の溶液を20分間にわたっ て加えた。反応混合物を０℃で２時間、次に周囲温度で16時間攪拌した。反応混
合物を濃縮し、粗製残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(２％EtO
Ac／ヘキサン〜５％EtOAc／ヘキサン)により精製して5.2ｇ(81％)の表題化合物 を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.67(s, 9H), 2.57(s,
3H), 6.24(t, J=0.9Hz, 1H), 7.16(dd, J=8.8, 2.1Hz, 1H), 7.38(d, J=2.1Hz,
1H), 8.01(d, J=8.8Hz, 1H)ppm, MS(EI)：m/z 265(M+)。
【０３６４】 Ｂ. ２−ブロモメチル−５−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエ
ステル CCl4(100ml)中における５−クロロ−２−メチル−インドール−１−カルボン 酸ｔ−ブチルエステル(3.0ｇ、11.3ミリモル)、NBS(1.33ｇ、11.3ミリモル)およ
び過酸化ベンゾイル(0.4ｇ、1.13ミリモル)の溶液を80℃で３時間加熱した。追 加のNBS(0.65ｇ、5.65ミリモル)および過酸化ベンゾイル(0.2ｇ、0.56ミリモル)
を加え、反応混合物をさらに３時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混
合物をろ過した。ろ液を濃縮して褐色の油状物を得、それをヘキサンで摩砕して
残留するスクシンイミドを除去し、ろ過し、濃縮した。得られた油状物(4.5ｇ、
＞100％)をさらに精製することなく次の反応で直接使用した。1H NMR (300MHz,
CDCl3) δ 1.72(s, 9H), 4.88(s, 2H), 6.63(s, 1H), 7.27(dd, J=9.0, 2.0Hz,
1H), 7.46(d, J=2.0Hz, 1H), 8.09(d, J=9.0Hz, 1H)ppm; MS(EI)：m/z 343(M+) 。
ステル CCl4(100ml)中における５−クロロ−２−メチル−インドール−１−カルボン 酸ｔ−ブチルエステル(3.0ｇ、11.3ミリモル)、NBS(1.33ｇ、11.3ミリモル)およ
び過酸化ベンゾイル(0.4ｇ、1.13ミリモル)の溶液を80℃で３時間加熱した。追 加のNBS(0.65ｇ、5.65ミリモル)および過酸化ベンゾイル(0.2ｇ、0.56ミリモル)
を加え、反応混合物をさらに３時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混
合物をろ過した。ろ液を濃縮して褐色の油状物を得、それをヘキサンで摩砕して
残留するスクシンイミドを除去し、ろ過し、濃縮した。得られた油状物(4.5ｇ、
＞100％)をさらに精製することなく次の反応で直接使用した。1H NMR (300MHz,
CDCl3) δ 1.72(s, 9H), 4.88(s, 2H), 6.63(s, 1H), 7.27(dd, J=9.0, 2.0Hz,
1H), 7.46(d, J=2.0Hz, 1H), 8.09(d, J=9.0Hz, 1H)ppm; MS(EI)：m/z 343(M+) 。
【０３６５】 実施例２２ ３−ブロモメチル−５−ヨード−２−メトキシ−ピリジン Ａ. ５−ヨード−３−メチル−２−メトキシ−ピリジン DMSO(15ml)中における２−ブロモ−５−ヨード−３−メチル-ピリジン(4.80ｇ
、16.0ミリモル)の溶液に、０℃でメタノール性NaOMe(3.33Ｍ、5.3ml、17.7ミリ
モル)を加えた。溶液を周囲温度まで加温し、次に70℃で１時間加熱した。反応 混合物をジエチルエーテル(300ml)および水(200ml)で希釈し、層を分離した。有
機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル 、19：１)により精製して2.86ｇ(71％)の表題化合物を白色の固体として得た。1 H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.12(s, 3H), 3.90(s, 3H), 7.60(d, J=2.1Hz, 1H),
8.14(d, J=2.1Hz, 1H)ppm; MS(EI)：m/z 249(M+)。
、16.0ミリモル)の溶液に、０℃でメタノール性NaOMe(3.33Ｍ、5.3ml、17.7ミリ
モル)を加えた。溶液を周囲温度まで加温し、次に70℃で１時間加熱した。反応 混合物をジエチルエーテル(300ml)および水(200ml)で希釈し、層を分離した。有
機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル 、19：１)により精製して2.86ｇ(71％)の表題化合物を白色の固体として得た。1 H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.12(s, 3H), 3.90(s, 3H), 7.60(d, J=2.1Hz, 1H),
8.14(d, J=2.1Hz, 1H)ppm; MS(EI)：m/z 249(M+)。
【０３６６】 Ｂ. ３−ブロモメチル−５−ヨード−２−メトキシ−ピリジン CCl4(20ml)中における５−ヨード−３−メチル−２−メトキシ−ピリジン(1.0
0ｇ、4.00ミリモル)およびNBS(0.78ｇ、4.40ミリモル)の溶液を加熱還流した。A
IBNを１時間毎に５mg(0.03ミリモル)ずつ加えた。３時間後、反応混合物を冷却 し、真空下で濃縮した。残留物をEtOAc(150ml)に溶解し、水性Na2S2O3(100ml)、
水(100ml)、ブラインで連続して洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ジ エチルエーテル、19：１)により精製して0.72ｇ(55％)の表題化合物を白色の固 体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.97(s, 3H), 4.38(s, 2H), 7.83(d
, J=2.2Hz, 1H), 8.27(d, J=2.2Hz, 1H)ppm; MS(EI)：m/z 327(M+)。
0ｇ、4.00ミリモル)およびNBS(0.78ｇ、4.40ミリモル)の溶液を加熱還流した。A
IBNを１時間毎に５mg(0.03ミリモル)ずつ加えた。３時間後、反応混合物を冷却 し、真空下で濃縮した。残留物をEtOAc(150ml)に溶解し、水性Na2S2O3(100ml)、
水(100ml)、ブラインで連続して洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ジ エチルエーテル、19：１)により精製して0.72ｇ(55％)の表題化合物を白色の固 体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.97(s, 3H), 4.38(s, 2H), 7.83(d
, J=2.2Hz, 1H), 8.27(d, J=2.2Hz, 1H)ppm; MS(EI)：m/z 327(M+)。
【０３６７】 実施例２３ ５−ブロモメチル−６−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル Ａ. ６−メトキシ−５−メチル−ニコチン酸メチルエステル １：１のDMF／MeOH(100ml)中における５−ヨード−３−メチル−２−メトキシ
−ピリジン(10.0ｇ、40.0ミリモル)、Et3N(8.0ｇ、80.0ミリモル)および(Ph3P)4 PdCl2(2.80ｇ、4.00ミリモル)の溶液を０℃に冷却した。反応混合物をCOバルー ン下で密封し、冷却した溶液中で一酸化炭素を約５分間泡立たせた。反応混合物
を周囲温度まで加温し、16時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物
を水(300ml)およびEtOAc(300ml)に分配し、層を分離した。有機層をブラインで 洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル、19：１)により精
製して4.10ｇ(57％)の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CD
Cl3) δ 2.20(s, 3H), 3.88(s, 3H), 4.00(s, 2H), 7.96(d, J=2.2Hz, 1H), 8.6
5(d, J=2.2Hz, 1H)ppm; MS(ISPループ)：m/z 182(M+H)。
−ピリジン(10.0ｇ、40.0ミリモル)、Et3N(8.0ｇ、80.0ミリモル)および(Ph3P)4 PdCl2(2.80ｇ、4.00ミリモル)の溶液を０℃に冷却した。反応混合物をCOバルー ン下で密封し、冷却した溶液中で一酸化炭素を約５分間泡立たせた。反応混合物
を周囲温度まで加温し、16時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物
を水(300ml)およびEtOAc(300ml)に分配し、層を分離した。有機層をブラインで 洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル、19：１)により精
製して4.10ｇ(57％)の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CD
Cl3) δ 2.20(s, 3H), 3.88(s, 3H), 4.00(s, 2H), 7.96(d, J=2.2Hz, 1H), 8.6
5(d, J=2.2Hz, 1H)ppm; MS(ISPループ)：m/z 182(M+H)。
【０３６８】 Ｂ. ５−ブロモメチル−６−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル CCl4(100ml)中における６−メトキシ−５−メチル−ニコチン酸メチルエステ ル(4.00ｇ、22.1ミリモル)、NBS(5.11ｇ、28.7ミリモル)およびAIBN(0.90ｇ、5.
5ミリモル)の溶液を加熱還流した。５時間後、反応混合物を冷却し、真空下で濃
縮した。残留物をEtOAc(500ml)に溶解し、水性Na2S2O3(300ml)、水(100ml)、ブ ラインで連続して洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル 、９：１)により精製して3.10ｇ(54％)の表題化合物を白色の固体として得た。1 H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.90(s, 3H), 4.07(s, 3H), 4.46(s, 2H), 8.19(d,
J=2.2Hz, 1H), 8.79(d, J=2.2Hz, 1H)ppm； MS(EI)：m/z 259(M+)。
5ミリモル)の溶液を加熱還流した。５時間後、反応混合物を冷却し、真空下で濃
縮した。残留物をEtOAc(500ml)に溶解し、水性Na2S2O3(300ml)、水(100ml)、ブ ラインで連続して洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ジエチルエーテル 、９：１)により精製して3.10ｇ(54％)の表題化合物を白色の固体として得た。1 H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.90(s, 3H), 4.07(s, 3H), 4.46(s, 2H), 8.19(d,
J=2.2Hz, 1H), 8.79(d, J=2.2Hz, 1H)ppm； MS(EI)：m/z 259(M+)。
【０３６９】 実施例２４ ５−クロロ−２−チエニルオキシ酢酸 Ａ. ２−ヒドロキシ−チオフェン チオフェン(42ｇ、500ミリモル)をエーテル(250ml)に溶解した。緩やかな還流
を維持する速度でn-BuLi(200mlの2.5Ｎヘキサン溶液、500ミリモル)を溶液に加 えた。添加後、溶液を0.5時間攪拌した。次に、溶液を−78℃まで冷却し、ホウ 酸トリエチル(102ｇ、700ml)を滴加した。溶液を３時間攪拌した。冷浴を取り除
き、素早く攪拌しながら130mlの30％H2O2を滴加した。添加後、溶液をさらに20 分間還流した。次に、溶液を０℃まで冷却し、6N HClでpH＝３まで酸性にした。
得られた溶液をエーテルで抽出した。有機溶液を10％硫酸第二鉄アンモニウム、
水および飽和NaClで洗浄した。溶液をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し た。表題化合物(32ｇ、320ミリモル)を油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300M
Hz) δ 7.60(m, 1H), 6.35(m, 1H), 4.12(d, 2H)。
を維持する速度でn-BuLi(200mlの2.5Ｎヘキサン溶液、500ミリモル)を溶液に加 えた。添加後、溶液を0.5時間攪拌した。次に、溶液を−78℃まで冷却し、ホウ 酸トリエチル(102ｇ、700ml)を滴加した。溶液を３時間攪拌した。冷浴を取り除
き、素早く攪拌しながら130mlの30％H2O2を滴加した。添加後、溶液をさらに20 分間還流した。次に、溶液を０℃まで冷却し、6N HClでpH＝３まで酸性にした。
得られた溶液をエーテルで抽出した。有機溶液を10％硫酸第二鉄アンモニウム、
水および飽和NaClで洗浄した。溶液をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し た。表題化合物(32ｇ、320ミリモル)を油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300M
Hz) δ 7.60(m, 1H), 6.35(m, 1H), 4.12(d, 2H)。
【０３７０】 Ｂ. エチル２−チエニルオキシアセテート CHCl3(500ml)中における２−ヒドロキシ−チオフェン(32ｇ、320ミリモル)の 溶液に、エチルブロモアセテート(53.4ｇ、320ミリモル)を加えた。得られた溶 液に、水(500ml)中におけるn-Bu4N HSO4(25ｇ、74ミリモル)およびNaOH(15.8ｇ 、394ミリモル)の溶液を加えた。添加後、攪拌機を使用して溶液を激しく攪拌し
た。反応混合物を12時間攪拌した。その後、層を分離した。水層をCHCl3で抽出 した。合わせた有機層を水および飽和NaClで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し 、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を30％CH2Cl2：ヘキサン〜60％
CH2Cl2：ヘキサンでグラジエント溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製
した。表題化合物(11.5ｇ、62ミリモル)を油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 3
00MHz) δ 6.68(dd, 1H), 6.60(d, 1H), 6.22(d, 1H), 4.62(s, 2H), 4.30(q, 2
H), 1.31(t, 3H)。
た。反応混合物を12時間攪拌した。その後、層を分離した。水層をCHCl3で抽出 した。合わせた有機層を水および飽和NaClで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し 、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を30％CH2Cl2：ヘキサン〜60％
CH2Cl2：ヘキサンでグラジエント溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製
した。表題化合物(11.5ｇ、62ミリモル)を油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 3
00MHz) δ 6.68(dd, 1H), 6.60(d, 1H), 6.22(d, 1H), 4.62(s, 2H), 4.30(q, 2
H), 1.31(t, 3H)。
【０３７１】 Ｃ. エチル５−クロロ−２−チエニルオキシアセテート 酢酸(15ml)中におけるエチル２−チエニルオキシアセテート(1.1ｇ、5.9ミリ モル)の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド(0.78ｇ、5.9ミリモル)を加えた。溶
液を1.5時間攪拌した。その後、溶液を濃縮した。得られた油状物をエーテルに 溶解し、1N NaOH、水および飽和NaClで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過
し、真空下で濃縮した。表題化合物(1.26ｇ、5.7ミリモル)を油状物として得た 。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 6.52(d, 1H), 6.06(d, 1H), 4.60(s, 2H), 4.24(
q, 2H), 1.31(t, 3H)。
液を1.5時間攪拌した。その後、溶液を濃縮した。得られた油状物をエーテルに 溶解し、1N NaOH、水および飽和NaClで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過
し、真空下で濃縮した。表題化合物(1.26ｇ、5.7ミリモル)を油状物として得た 。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 6.52(d, 1H), 6.06(d, 1H), 4.60(s, 2H), 4.24(
q, 2H), 1.31(t, 3H)。
【０３７２】 Ｄ. ５−クロロ−２−チエニルオキシ酢酸 ９mlのCH3OH：THF：水(１：１：１)混合物中におけるエチル５−クロロ−２−
チエニルオキシアセテート(0.39ｇ、1.77ミリモル)の溶液にLiOH(0.38ｇ、9.0ミ
リモル)を加えた。溶液を16時間攪拌した。その後、溶液をその1／3容量まで濃 縮した。得られた溶液を1N HClでpH＝３まで酸性にした。水溶液をCH2Cl2で抽出
した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。表題化合物(0.32ｇ
、1.66ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 6.50(d,
1H), 6.07(d, 1H), 4.66(s, 2H)。
チエニルオキシアセテート(0.39ｇ、1.77ミリモル)の溶液にLiOH(0.38ｇ、9.0ミ
リモル)を加えた。溶液を16時間攪拌した。その後、溶液をその1／3容量まで濃 縮した。得られた溶液を1N HClでpH＝３まで酸性にした。水溶液をCH2Cl2で抽出
した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。表題化合物(0.32ｇ
、1.66ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 6.50(d,
1H), 6.07(d, 1H), 4.66(s, 2H)。
【０３７３】 実施例２５ ３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−(Ｅ)−アクリル酸 ０℃で15mlのTHF／MeOH／H2O(１：１：１)中における３−(５−クロロ−チオ フェン−２−イル)−(Ｅ)−アクリル酸メチルエステル(0.60ｇ、2.96ミリモル) の混合物に、水酸化リチウム一水和物(0.62ｇ、14.7ミリモル)を加えた。混合物
を０℃で１時間、次に室温で１時間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物をEtOAc で希釈し、1N HClで洗浄した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機物を水(２×
)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮して表題化合物(0.54ｇ、2.86ミリモル)を白 色の固体として得た。粗製物質はさらに精製することなく次の工程で使用するこ
とができる。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.65(d, 1H), 7.05(d, 1H), 6.90(d,
1H), 6.10(d, 1H)。
を０℃で１時間、次に室温で１時間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物をEtOAc で希釈し、1N HClで洗浄した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機物を水(２×
)で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮して表題化合物(0.54ｇ、2.86ミリモル)を白 色の固体として得た。粗製物質はさらに精製することなく次の工程で使用するこ
とができる。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.65(d, 1H), 7.05(d, 1H), 6.90(d,
1H), 6.10(d, 1H)。
【０３７４】 実施例２６ ３−(４−クロロ−チオフェン−２−イル)−(Ｅ)−アクリル酸 Ａ. ４−クロロ−２−チオフェン−カルボキシアルデヒド ０℃で100mlのCHCl3中における２−チオフェン−カルボキシアルデヒド(6.33 ｇ、56.4ミリモル)の溶液に、三塩化アルミニウム(16.8ｇ、126ミリモル)を数分
で少しずつ加えた。分離容器において塩素ガス(4.00ｇ)を０℃で100mlのCCl4中 で約２分間泡立たせ、０℃で前記混合物にゆっくりと加えた。得られた混合物を
０℃で45分間攪拌し、室温まで加温し、一晩攪拌した。16時間後、反応混合物を
０℃で6N HClにゆっくりと注ぎ、室温で２時間攪拌した。層を分離した。水層を
CHCl3で抽出した。合わせた有機層をH2Oおよび飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で 乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を10％EtOAc／ヘキサンで溶離するカラム クロマトグラフィーにより精製して表題化合物(6.70ｇ、45.9ミリモル)を得た。 1 H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.87(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.63(s, 1H)。
で少しずつ加えた。分離容器において塩素ガス(4.00ｇ)を０℃で100mlのCCl4中 で約２分間泡立たせ、０℃で前記混合物にゆっくりと加えた。得られた混合物を
０℃で45分間攪拌し、室温まで加温し、一晩攪拌した。16時間後、反応混合物を
０℃で6N HClにゆっくりと注ぎ、室温で２時間攪拌した。層を分離した。水層を
CHCl3で抽出した。合わせた有機層をH2Oおよび飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で 乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を10％EtOAc／ヘキサンで溶離するカラム クロマトグラフィーにより精製して表題化合物(6.70ｇ、45.9ミリモル)を得た。 1 H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.87(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.63(s, 1H)。
【０３７５】 Ｂ. ３−(４−クロロ−チオフェン−２−イル)−(Ｅ)−アクリル酸メチルエステ
ル 表題化合物を実施例１のパートＡに記載のようにして４−クロロ−２−チオフ
ェン−カルボキシアルデヒドから製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.69(d
, 1H), 7.15(s, 1H), 7.11(s, 1H), 6.25(d, 1H), 3.82(s, 3H)。 Ｃ. ３−(４−クロロ−チオフェン−２−イル)−(Ｅ)−アクリル酸 表題化合物を実施例１のパートＢに記載のようにして３−(４−クロロ−チオ フェン−２−イル)−(Ｅ)−アクリル酸メチルエステルから製造した。1H NMR (C
DCl3, 300MHz) δ 7.77(d, 1H), 7.19(d, 2H), 6.25(d, 1H)。
ル 表題化合物を実施例１のパートＡに記載のようにして４−クロロ−２−チオフ
ェン−カルボキシアルデヒドから製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.69(d
, 1H), 7.15(s, 1H), 7.11(s, 1H), 6.25(d, 1H), 3.82(s, 3H)。 Ｃ. ３−(４−クロロ−チオフェン−２−イル)−(Ｅ)−アクリル酸 表題化合物を実施例１のパートＢに記載のようにして３−(４−クロロ−チオ フェン−２−イル)−(Ｅ)−アクリル酸メチルエステルから製造した。1H NMR (C
DCl3, 300MHz) δ 7.77(d, 1H), 7.19(d, 2H), 6.25(d, 1H)。
【０３７６】 実施例２７ (５−クロロ−チオフェン−２−イル)−酢酸 Ａ. [２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−１−ジメチルアミノビニル]ホ
スホン酸ジエチルエステル 10mlのTHF中における水素化ナトリウム(0.25ｇ、6.25ミリモル、60％鉱油分散
液)の懸濁液に、10mlのTHF中におけるテトラエチルジメチルアミノメチレンジホ
スホネート(2.03ｇ、6.14ミリモル；Psaume, MonturyのCosmetic Comm., 12, 41
5(1982年)に記載の手順に従って製造した)の溶液をゆっくりと加えた。１時間攪
拌した後、10mlのTHF中における５−クロロ−２−チオフェンカルボキシアルデ ヒド(0.90ｇ、6.14ミリモル)の溶液を加えた。得られた混合物を１時間加熱還流
し、室温まで冷却した。反応混合物をEt2Oおよび水に分配した。有機層を1N HCl
、水および飽和NaClで連続して洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗 生成物を40％EtOAc／ヘキサン〜50％EtOAc／ヘキサンでグラジエント溶離するフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(1.52ｇ、4.69ミ リモル)を油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.20(d, 1H), 6.95(d
, 1H), 6.82(d, 1H), 4.15(m, 4H), 2.62(s, 6H), 1.60(t, 6H)。
スホン酸ジエチルエステル 10mlのTHF中における水素化ナトリウム(0.25ｇ、6.25ミリモル、60％鉱油分散
液)の懸濁液に、10mlのTHF中におけるテトラエチルジメチルアミノメチレンジホ
スホネート(2.03ｇ、6.14ミリモル；Psaume, MonturyのCosmetic Comm., 12, 41
5(1982年)に記載の手順に従って製造した)の溶液をゆっくりと加えた。１時間攪
拌した後、10mlのTHF中における５−クロロ−２−チオフェンカルボキシアルデ ヒド(0.90ｇ、6.14ミリモル)の溶液を加えた。得られた混合物を１時間加熱還流
し、室温まで冷却した。反応混合物をEt2Oおよび水に分配した。有機層を1N HCl
、水および飽和NaClで連続して洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗 生成物を40％EtOAc／ヘキサン〜50％EtOAc／ヘキサンでグラジエント溶離するフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(1.52ｇ、4.69ミ リモル)を油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.20(d, 1H), 6.95(d
, 1H), 6.82(d, 1H), 4.15(m, 4H), 2.62(s, 6H), 1.60(t, 6H)。
【０３７７】 Ｂ. (５−クロロ−チオフェン−２−イル)−酢酸 [２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−１−ジメチルアミノビニル]ホス
ホン酸ジエチルエステル(1.52ｇ、4.69ミリモル)および30mlの6N HClの混合物を
２時間加熱還流した。室温まで冷却した後、氷水を加え、混合物をEt2Oおよび水
に分配した。有機層を水(２×)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して表 題化合物(0.62ｇ、3.51ミリモル)を褐色の固体として得た。粗製物質はさらに精
製することなく次の工程で使用することができる。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ
8.30(bs, 1H), 7.79(d, 1H), 6.71(d, 1H), 3.81(s, 2H)。
ホン酸ジエチルエステル(1.52ｇ、4.69ミリモル)および30mlの6N HClの混合物を
２時間加熱還流した。室温まで冷却した後、氷水を加え、混合物をEt2Oおよび水
に分配した。有機層を水(２×)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して表 題化合物(0.62ｇ、3.51ミリモル)を褐色の固体として得た。粗製物質はさらに精
製することなく次の工程で使用することができる。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ
8.30(bs, 1H), 7.79(d, 1H), 6.71(d, 1H), 3.81(s, 2H)。
【０３７８】 実施例２８ ３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−プロピオン酸 Ａ. ３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−プロピオンアルデヒド ５mlのHMPA中におけるPd(OAc)2(0.12ｇ、0.53ミリモル)、NaHCO3(0.52ｇ、6.1
9ミリモル)およびNaI(0.28ｇ、1.87ミリモル)の混合物に、５−ブロモ−２−ク ロロ−チオフェン(1.00ｇ、5.06ミリモル)およびアリルアルコール(1.03ml、15.
2ミリモル)を加えた。混合物を90℃まで加熱し、16時間攪拌した。反応混合物を
室温まで冷却し、Et2Oで希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過 し、真空下で濃縮した。粗製残留物を10％Et2O／ヘキサン〜20％Et2O／ヘキサン
でグラジエント溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して生
成物(0.18ｇ、1.03ミリモル)を油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ
9.81(s, 1H), 6.71(d, 1H), 6.58(d, 1H), 3.07(t, 2H), 2.81(t, 2H)。
9ミリモル)およびNaI(0.28ｇ、1.87ミリモル)の混合物に、５−ブロモ−２−ク ロロ−チオフェン(1.00ｇ、5.06ミリモル)およびアリルアルコール(1.03ml、15.
2ミリモル)を加えた。混合物を90℃まで加熱し、16時間攪拌した。反応混合物を
室温まで冷却し、Et2Oで希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過 し、真空下で濃縮した。粗製残留物を10％Et2O／ヘキサン〜20％Et2O／ヘキサン
でグラジエント溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して生
成物(0.18ｇ、1.03ミリモル)を油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ
9.81(s, 1H), 6.71(d, 1H), 6.58(d, 1H), 3.07(t, 2H), 2.81(t, 2H)。
【０３７９】 Ｂ. ３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−プロピオン酸 １mlのH2O中の硝酸銀(117mg、0.69ミリモル)を０℃で1.36mlの1N NaOHに加え 、５分間攪拌した。褐色の懸濁液に３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−
プロピオンアルデヒド(60mg、0.34ミリモル)を加え、得られた混合物を２時間に
わたって室温まで加温した。沈殿物をろ過し、温水(２×)で洗浄した。合わせた
水層を6N HClで酸性にし、EtOAc(２×)で抽出した。合わせた有機層を水(２×) で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して表題化合物(50mg、0.26ミ
リモル)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 6.72(d, 1
H), 6.60(d, 1H), 3.07(t, 2H), 2.71(t, 2H)。
プロピオンアルデヒド(60mg、0.34ミリモル)を加え、得られた混合物を２時間に
わたって室温まで加温した。沈殿物をろ過し、温水(２×)で洗浄した。合わせた
水層を6N HClで酸性にし、EtOAc(２×)で抽出した。合わせた有機層を水(２×) で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して表題化合物(50mg、0.26ミ
リモル)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 6.72(d, 1
H), 6.60(d, 1H), 3.07(t, 2H), 2.71(t, 2H)。
【０３８０】 実施例２９ ３−フルオロフェノキシ−酢酸 Ａ. ３−フルオロフェノキシ−酢酸エチルエステル ０℃で20mlのDMF中における３−フルオロフェノール(1.2ｇ、11.8ミリモル)の
溶液に、水素化ナトリウム(0.47ｇ、10.7ミリモル)を加えた。10分間攪拌した後
、エチルブロモアセテート(1.2ｇ、10.7ミリモル)を滴加した。反応混合物を周 囲温度まで加温し、16時間攪拌した。反応混合物に飽和NH4Cl水溶液を加えた。 得られた混合物をEtOAcおよびH2Oで希釈した。層を分離した。有機層をH2Oおよ び飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して生成 物(２ｇ、10ミリモル)を油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.22(m
, 1H), 6.65(m, 3H), 4.61(s, 2H), 4.27(q, 2H), 1.24(t, 3H)。
溶液に、水素化ナトリウム(0.47ｇ、10.7ミリモル)を加えた。10分間攪拌した後
、エチルブロモアセテート(1.2ｇ、10.7ミリモル)を滴加した。反応混合物を周 囲温度まで加温し、16時間攪拌した。反応混合物に飽和NH4Cl水溶液を加えた。 得られた混合物をEtOAcおよびH2Oで希釈した。層を分離した。有機層をH2Oおよ び飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して生成 物(２ｇ、10ミリモル)を油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.22(m
, 1H), 6.65(m, 3H), 4.61(s, 2H), 4.27(q, 2H), 1.24(t, 3H)。
【０３８１】 Ｂ. ３−フルオロフェノキシ−酢酸 24mlのMeOH：H2O：THF(１：１：１)の溶液中におけるエチル３−フルオロフェ
ノキシ−アセテート(２ｇ、10ミリモル)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(2.2
5ｇ、54ミリモル)を加えた。溶液を16時間攪拌した。その後、溶液を減圧下で濃
縮してその1／3の容量にした。残留溶液を1N HCl(水溶液)でpH＝３まで酸性にし
た。水溶液をEtOAcで抽出した。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をM
gSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して生成物(1.65ｇ、9.7ミリモル)を白色の固体と して得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.8(bs, 1H), 7.28(m, 1H), 6.69(m, 3H
), 4.70(s, 2H)。
ノキシ−アセテート(２ｇ、10ミリモル)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(2.2
5ｇ、54ミリモル)を加えた。溶液を16時間攪拌した。その後、溶液を減圧下で濃
縮してその1／3の容量にした。残留溶液を1N HCl(水溶液)でpH＝３まで酸性にし
た。水溶液をEtOAcで抽出した。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をM
gSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して生成物(1.65ｇ、9.7ミリモル)を白色の固体と して得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.8(bs, 1H), 7.28(m, 1H), 6.69(m, 3H
), 4.70(s, 2H)。
【０３８２】 実施例３０ ２−クロロピリジン−３−イルアミノ−酢酸 20mlのMeOH中における３−アミノ−２−クロロピリジン(1.0ｇ、7.8ミリモル)
の溶液に、グリオキシル酸(0.86mlの50重量％水溶液、7.8ミリモル)を加えた。1
0分間攪拌した後、NaCNBH3(1.54ｇ、23ミリモル)を加えた。反応混合物を16時間
攪拌し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をH2Oに溶解した。溶液を1N HCl(水
溶液)でpH＝３まで酸性にした。溶液をEtOAc／CH2Cl2(２：１)で抽出した。有機
層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた生成物を白色の固体(0.95ｇ、
5.1ミリモル)として得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 12.7(bs, 1H), 7.62(m
, 1H), 7.44(m, 1H), 6.90(m, 1H), 5.8(bs, 1H), 3.95(AB, 2H), 4.70(s, 2H) 。
の溶液に、グリオキシル酸(0.86mlの50重量％水溶液、7.8ミリモル)を加えた。1
0分間攪拌した後、NaCNBH3(1.54ｇ、23ミリモル)を加えた。反応混合物を16時間
攪拌し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をH2Oに溶解した。溶液を1N HCl(水
溶液)でpH＝３まで酸性にした。溶液をEtOAc／CH2Cl2(２：１)で抽出した。有機
層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた生成物を白色の固体(0.95ｇ、
5.1ミリモル)として得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 12.7(bs, 1H), 7.62(m
, 1H), 7.44(m, 1H), 6.90(m, 1H), 5.8(bs, 1H), 3.95(AB, 2H), 4.70(s, 2H) 。
【０３８３】 実施例３１ ５−クロロチオフェン−２−イル−スルファニル酢酸 Ａ. チオフェン−２−イル−スルファニル酢酸エチルエステル 40mlのCH3CN中におけるチオフェン−２−チオール(1.49ｇ、116ミリモル)の溶
液にエチルブロモアセテート(2.14ｇ、167ミリモル)、次にK2CO3(3.54ｇ、138ミ
リモル)を加えた。溶液を16時間攪拌した。その後、溶液をろ過した。溶媒を蒸 発させて生成物を油状物(2.4ｇ、118ミリモル)として得た。1H NMR (CDCl3, 300
MHz) δ 7.37(m, 1H), 7.21(m, 1H), 6.94(m, 1H), 4.15(q, 2H), 3.48(s, 2H),
1.20(t, 3H)。MS(EI)：m/z 202(M+)。
液にエチルブロモアセテート(2.14ｇ、167ミリモル)、次にK2CO3(3.54ｇ、138ミ
リモル)を加えた。溶液を16時間攪拌した。その後、溶液をろ過した。溶媒を蒸 発させて生成物を油状物(2.4ｇ、118ミリモル)として得た。1H NMR (CDCl3, 300
MHz) δ 7.37(m, 1H), 7.21(m, 1H), 6.94(m, 1H), 4.15(q, 2H), 3.48(s, 2H),
1.20(t, 3H)。MS(EI)：m/z 202(M+)。
【０３８４】 Ｂ. ５−クロロチオフェン−２−イルスルファニル酢酸 25mlのCH2Cl2中におけるチオフェン−２−イル−スルファニル酢酸エチル(0.5
2ｇ、2.6ミリモル)の溶液にＮ−クロロスクシンイミド(0.35ｇ、2.6ミリモル)を
加えた。溶液を10分間攪拌した。その後、１滴のTFAを加えた。溶液を16時間攪 拌した。次に、反応混合物を25mlのCH2Cl2で希釈した。得られた溶液を1N NaOH および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した 。油状物として得られた生成物を測定した結果、所望の生成物を45％含有してい
ることがわかった。次に、油状物を60mlのTHF：MeOH：H2O(１：１：１)に溶解し
た。溶液に水酸化リチウム一水和物(1.26ｇ、30ミリモル)を加えた。溶液を16時
間攪拌した。その後、溶液を1N HClでpH＝３まで酸性にした。水溶液をH2Oおよ び飽和NaCl溶液で洗浄した。溶液をEtOAc／CH2Cl2(２：１)で抽出した。有機層 をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた粗生成物を20％MeOH：Et2Oで溶 離するカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物を白色の固体(0.4ｇ、1.
9ミリモル)として得た。MS (EI): m/z 208, 210 (M+), Clパターン。
2ｇ、2.6ミリモル)の溶液にＮ−クロロスクシンイミド(0.35ｇ、2.6ミリモル)を
加えた。溶液を10分間攪拌した。その後、１滴のTFAを加えた。溶液を16時間攪 拌した。次に、反応混合物を25mlのCH2Cl2で希釈した。得られた溶液を1N NaOH および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した 。油状物として得られた生成物を測定した結果、所望の生成物を45％含有してい
ることがわかった。次に、油状物を60mlのTHF：MeOH：H2O(１：１：１)に溶解し
た。溶液に水酸化リチウム一水和物(1.26ｇ、30ミリモル)を加えた。溶液を16時
間攪拌した。その後、溶液を1N HClでpH＝３まで酸性にした。水溶液をH2Oおよ び飽和NaCl溶液で洗浄した。溶液をEtOAc／CH2Cl2(２：１)で抽出した。有機層 をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた粗生成物を20％MeOH：Et2Oで溶 離するカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物を白色の固体(0.4ｇ、1.
9ミリモル)として得た。MS (EI): m/z 208, 210 (M+), Clパターン。
【０３８５】 実施例３２ 5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−５−カルボン酸 Ａ. 5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−５−カルボアルデヒド −78℃で12mlのTHF中における５−クロロ−[2,2′]ビチオフェン(1.06ｇ、5.2
8ミリモル)の溶液に、n-BuLi(4.4mlの1.6Ｍヘキサン溶液、6.99ミリモル)を加え
た。15分後、DMF(0.97ml、14ミリモル)を加え、得られた溶液を０℃まで加温し た。15分後、溶液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液で急冷した。有機溶液をH2O
および飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を1
0％Et2O／ヘキサン〜20％Et2O／ヘキサンでグラジエント溶離するフラッシュカ ラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(0.89ｇ、3.89ミリモル)を白
色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.87(s, 1H), 7.70(d, 1H),
7.20(d, 1H), 7.15(d, 1H), 6.91(d, 1H)。
8ミリモル)の溶液に、n-BuLi(4.4mlの1.6Ｍヘキサン溶液、6.99ミリモル)を加え
た。15分後、DMF(0.97ml、14ミリモル)を加え、得られた溶液を０℃まで加温し た。15分後、溶液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液で急冷した。有機溶液をH2O
および飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を1
0％Et2O／ヘキサン〜20％Et2O／ヘキサンでグラジエント溶離するフラッシュカ ラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(0.89ｇ、3.89ミリモル)を白
色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.87(s, 1H), 7.70(d, 1H),
7.20(d, 1H), 7.15(d, 1H), 6.91(d, 1H)。
【０３８６】 Ｂ. 5′−クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−５−カルボン酸 5′-クロロ−[2,2′]ビチオフェニル−５−カルボアルデヒドを使用して表題 化合物を実施例28のパートＢに記載のようにして製造した。1H NMR (CDCl3, 300
MHz) δ 7.69(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.06(d, 1H), 6.89(d, 1H)。EI MS, [M]+ ＝243, 245 (Clパターン)。
MHz) δ 7.69(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.06(d, 1H), 6.89(d, 1H)。EI MS, [M]+ ＝243, 245 (Clパターン)。
【０３８７】 実施例３３ ７−クロロ−イソキノリン−３−カルボン酸 Ａ. ７−クロロ−イソキノリン−３−カルボアルデヒド 20mlの80％H2SO4を７−クロロ−3,3−ジブロモメチルイソキノリン(0.69ｇ、2
.06ミリモル)に加え、150℃で16時間加熱した。次に、溶液を周囲温度まで冷却 し、40mlのH2Oで希釈した。得られた溶液を1N NaOHでpH＝11まで塩基性にした。
水溶液をCH2Cl2で抽出した。有機溶液をH2Oおよび飽和NaCl溶液で洗浄した。有 機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して生成物を油状物(0.25ｇ、1.3ミリモル)
として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.0(s, 1H), 9.30(s, 1H), 8.36(s,
1H), 8.07(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.78(d, 1H)。MS(EI)：m/z 191, 193(M+), Cl
パターン。
.06ミリモル)に加え、150℃で16時間加熱した。次に、溶液を周囲温度まで冷却 し、40mlのH2Oで希釈した。得られた溶液を1N NaOHでpH＝11まで塩基性にした。
水溶液をCH2Cl2で抽出した。有機溶液をH2Oおよび飽和NaCl溶液で洗浄した。有 機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して生成物を油状物(0.25ｇ、1.3ミリモル)
として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.0(s, 1H), 9.30(s, 1H), 8.36(s,
1H), 8.07(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.78(d, 1H)。MS(EI)：m/z 191, 193(M+), Cl
パターン。
【０３８８】 Ｂ. ７−クロロ−イソキノリン−３−カルボン酸 ０℃で4.5mlの1N NaOH溶液に３mlのH2O中におけるAgNO3(0.31g、1.8ミリモル)
の溶液、次に３mlのEtOH中における７−クロロ−イソキノリン−３−カルボアル
デヒド(0.25ｇ、1.3ミリモル)の溶液を加えた。溶液を０℃で10分間、次に室温 で３時間攪拌した。溶液を1N HClでpH＝３まで酸性にした。得られた溶液をCHCl 3 で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して生成物を白色の固体(0
.2ｇ、0.96ミリモル)として得た。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 9.18(s, 1H), 8.
63(s, 1H), 8.18(m, 1H), 7.80(m, 2H), 6.94(m, 1H), 4.15(q, 2H), 3.48(s, 2
H), 1.20(t, 3H)。 MS(EI)：m/z 208, 210(M+), Clパターン。
の溶液、次に３mlのEtOH中における７−クロロ−イソキノリン−３−カルボアル
デヒド(0.25ｇ、1.3ミリモル)の溶液を加えた。溶液を０℃で10分間、次に室温 で３時間攪拌した。溶液を1N HClでpH＝３まで酸性にした。得られた溶液をCHCl 3 で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して生成物を白色の固体(0
.2ｇ、0.96ミリモル)として得た。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 9.18(s, 1H), 8.
63(s, 1H), 8.18(m, 1H), 7.80(m, 2H), 6.94(m, 1H), 4.15(q, 2H), 3.48(s, 2
H), 1.20(t, 3H)。 MS(EI)：m/z 208, 210(M+), Clパターン。
【０３８９】 実施例３４ ２−アセチルアミノ−３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−アクリル酸 Ａ. ４−(５−クロロ−チオフェン−２−イルメチレン)−２−メチル−4H−オキ
サゾール−５−オン Ac2O(５ml)中における５−クロロチオフェン−２−カルボキシアルデヒド(1.0
0ｇ、6.82ミリモル)、Ｎ−アセチルグリシン(0.96ｇ、8.18ミリモル)およびNaOA
c(0.67ｇ、8.18ミリモル)の混合物を16時間加熱還流した。反応混合物を周囲温 度まで冷却し、希NaOH水溶液(0.5Ｍ、100ml)およびCH2Cl2(100ml)で希釈した。 層を分離し、有機層を水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ
過し、濃縮して1.5ｇ(100％)の表題化合物を無色の油状物として得、それをさら
に精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.39(s,
3H), 6.94(d, J=4.0Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 7.26(d, J=4.0Hz, 1H)ppm。
サゾール−５−オン Ac2O(５ml)中における５−クロロチオフェン−２−カルボキシアルデヒド(1.0
0ｇ、6.82ミリモル)、Ｎ−アセチルグリシン(0.96ｇ、8.18ミリモル)およびNaOA
c(0.67ｇ、8.18ミリモル)の混合物を16時間加熱還流した。反応混合物を周囲温 度まで冷却し、希NaOH水溶液(0.5Ｍ、100ml)およびCH2Cl2(100ml)で希釈した。 層を分離し、有機層を水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ
過し、濃縮して1.5ｇ(100％)の表題化合物を無色の油状物として得、それをさら
に精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.39(s,
3H), 6.94(d, J=4.0Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 7.26(d, J=4.0Hz, 1H)ppm。
【０３９０】 Ｂ. ２−アセチルアミノ−３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−アクリル
酸 MeOH(18ml)中における４−(５−クロロ−チオフェン−２−イルメチレン)−２
−メチル−4H−オキサゾール−５−オン(1.5ｇ、6.82ミリモル)の溶液に、周囲 温度で1.0M NaOH(12.0ml、12ミリモル)を加えた。３時間後、反応混合物を水(10
0ml)およびCH2Cl2(100ml)で希釈し、層を分離した。塩基性の水層をCH2Cl2で洗 浄し、1.0M HCl(20ml)を使用して酸性にして粗製固体を得、それをブフナーロー
トで集めた。真空下で乾燥して1.2ｇ(75％)の表題化合物を淡褐色の固体として 得、それをさらに精製することなく使用した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.
00(s, 3H), 7.14(d, J=4.01Hz, 1H), 7.38(d, J=4.01Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 9.
28(s, 1H), 12.73(br s, 1H)ppm; MS(EI)：m/z 245(M+)。
酸 MeOH(18ml)中における４−(５−クロロ−チオフェン−２−イルメチレン)−２
−メチル−4H−オキサゾール−５−オン(1.5ｇ、6.82ミリモル)の溶液に、周囲 温度で1.0M NaOH(12.0ml、12ミリモル)を加えた。３時間後、反応混合物を水(10
0ml)およびCH2Cl2(100ml)で希釈し、層を分離した。塩基性の水層をCH2Cl2で洗 浄し、1.0M HCl(20ml)を使用して酸性にして粗製固体を得、それをブフナーロー
トで集めた。真空下で乾燥して1.2ｇ(75％)の表題化合物を淡褐色の固体として 得、それをさらに精製することなく使用した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.
00(s, 3H), 7.14(d, J=4.01Hz, 1H), 7.38(d, J=4.01Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 9.
28(s, 1H), 12.73(br s, 1H)ppm; MS(EI)：m/z 245(M+)。
【０３９１】 実施例３５ ２−アセチルアミノ−３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロピオン
酸 DMF(20ml)中における２−アセチルアミノ−３−(５−クロロ−チオフェン−２
−イル)−アクリル酸(1.00ｇ、4.08ミリモル)およびK2CO3(1.70ｇ、12.1ミリモ ル)の溶液に、周囲温度でMeI(0.87ｇ、6.12ミリモル)を加えた。２時間後、反応
混合物を水(100ml)およびEtOAc(100ml)で希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(5
0ml)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過
し、濃縮して0.92ｇ(83％)のメチルエステルを得、それをさらに精製することな
く使用した。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.19(s, 3H), 3.77(s, 3H), 6.86(d,
J=4.02Hz, 1H), 6.99(m, 1H), 7.05(d, J=4.02Hz, 1H), 7.64(s, 1H)ppm。
酸 DMF(20ml)中における２−アセチルアミノ−３−(５−クロロ−チオフェン−２
−イル)−アクリル酸(1.00ｇ、4.08ミリモル)およびK2CO3(1.70ｇ、12.1ミリモ ル)の溶液に、周囲温度でMeI(0.87ｇ、6.12ミリモル)を加えた。２時間後、反応
混合物を水(100ml)およびEtOAc(100ml)で希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(5
0ml)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過
し、濃縮して0.92ｇ(83％)のメチルエステルを得、それをさらに精製することな
く使用した。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.19(s, 3H), 3.77(s, 3H), 6.86(d,
J=4.02Hz, 1H), 6.99(m, 1H), 7.05(d, J=4.02Hz, 1H), 7.64(s, 1H)ppm。
【０３９２】 小さなParr(登録商標)容器にMeOH(50ml)中の粗製エステル(0.85ｇ、3.13ミリ モル)および(Ph3P)3RhCl(0.10ｇ、0.10ミリモル)を入れた。容器を50 PSIのH2圧
で加圧し、周囲温度で７時間攪拌した。次に、反応混合物をろ過し、濃縮して所
望の化合物を得、それをさらに精製することなく使用した。MS (EI): m/z 261 (
M+)。 上記で製造した飽和エステルを水／THF／MeOH(１：１：１)の溶液(15ml)に溶 解した。LiOH一水和物(0.14ｇ、3.23ミリモル)を加え、不均質混合物を16時間攪
拌した。反応混合物を水(100ml)およびEtOAc(100ml)で希釈し、層を分離した。 水層をEtOAc(50ml)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4 で乾燥し、ろ過し、濃縮して0.62ｇ(81％)の表題化合物を無色の油状物として得
た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.02(s, 3H), 3.30(m, 2H), 4.81(m, 1H), 6.4
5(br d, J=6.45Hz, 1H), 6.58(d, J=3.68Hz, 1H), 6.71(d, J=3.68Hz, 1H), 9.7
9(br s, 1H)ppm; MS(EI)：m/z 247(M+)。
で加圧し、周囲温度で７時間攪拌した。次に、反応混合物をろ過し、濃縮して所
望の化合物を得、それをさらに精製することなく使用した。MS (EI): m/z 261 (
M+)。 上記で製造した飽和エステルを水／THF／MeOH(１：１：１)の溶液(15ml)に溶 解した。LiOH一水和物(0.14ｇ、3.23ミリモル)を加え、不均質混合物を16時間攪
拌した。反応混合物を水(100ml)およびEtOAc(100ml)で希釈し、層を分離した。 水層をEtOAc(50ml)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4 で乾燥し、ろ過し、濃縮して0.62ｇ(81％)の表題化合物を無色の油状物として得
た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.02(s, 3H), 3.30(m, 2H), 4.81(m, 1H), 6.4
5(br d, J=6.45Hz, 1H), 6.58(d, J=3.68Hz, 1H), 6.71(d, J=3.68Hz, 1H), 9.7
9(br s, 1H)ppm; MS(EI)：m/z 247(M+)。
【０３９３】 実施例３６ ３−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−アクリル酸 Ａ. Ｎ−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−アセトアミド トリエチルアミン(17.7ml、75ミリモル)を２−アミノ−５−ブロモピリジン(5
.0ｇ、29ミリモル)および酢酸(7.1ml、75ミリモル)の混合物に加えた。溶液を48
時間加熱還流した。その後、溶液を濃縮した。残留物を水に溶解し、pHを1N NaO
Hで10に調整した。固体をろ過により集めた。粗生成物を沸騰した水から再結晶 して表題化合物(2.6ｇ、12.0ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (300MH
z, CDCl3) δ 10.62(1H, bs), 8.42(s, 1H), 8.01(m, 2H), 2.05(s, 3H)。
.0ｇ、29ミリモル)および酢酸(7.1ml、75ミリモル)の混合物に加えた。溶液を48
時間加熱還流した。その後、溶液を濃縮した。残留物を水に溶解し、pHを1N NaO
Hで10に調整した。固体をろ過により集めた。粗生成物を沸騰した水から再結晶 して表題化合物(2.6ｇ、12.0ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (300MH
z, CDCl3) δ 10.62(1H, bs), 8.42(s, 1H), 8.01(m, 2H), 2.05(s, 3H)。
【０３９４】 Ｂ. ３−(６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル)−アクリル酸 キシレン(10ml)中におけるＮ−(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−アセトア
ミド(1.26ｇ、5.86ミリモル)およびトリ−ｎ−ブチルアミンの混合物に、Pd(OAc
)2(1.4mg、0.006ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(15.4mg、0.06ミリモ ル)を加えた。次に、アクリル酸(0.48ml、7.03ミリモル)を５分間にわたって滴 加した。混合物を５時間加熱還流した。溶液を周囲温度まで冷却した。混合物を
水で希釈し、pHを1N HClで４に調整した。溶液をEtOAc／CH2Cl2(２：１)で抽出 した。得られた懸濁液をろ過して表題化合物(0.80ｇ、3.88ミリモル)を白色の固
体として得た。MS (イオンスプレー) 207, (M+H)。
ミド(1.26ｇ、5.86ミリモル)およびトリ−ｎ−ブチルアミンの混合物に、Pd(OAc
)2(1.4mg、0.006ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(15.4mg、0.06ミリモ ル)を加えた。次に、アクリル酸(0.48ml、7.03ミリモル)を５分間にわたって滴 加した。混合物を５時間加熱還流した。溶液を周囲温度まで冷却した。混合物を
水で希釈し、pHを1N HClで４に調整した。溶液をEtOAc／CH2Cl2(２：１)で抽出 した。得られた懸濁液をろ過して表題化合物(0.80ｇ、3.88ミリモル)を白色の固
体として得た。MS (イオンスプレー) 207, (M+H)。
【０３９５】 Ｃ. ３−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−アクリル酸 エタノール(10ml)中の３−(６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル)−アク
リル酸(0.80ｇ、3.88ミリモル)に1N NaOH(20ml)を加えた。溶液を加熱還流した 。16時間後、溶液をその1／3容量まで濃縮した。水溶液を水で希釈し、6N HClで
pH＝２まで酸性にした。溶液を濃縮乾固した。残留物をメタノールに溶解した。
溶液をろ過した。有機溶液を濃縮した。粗生成物を５％CH3CN／H2O(0.1％ TFA) 〜30％CH3CN／H2O(0.1％ TFA)でグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製して生
成物を白色の固体(0.54ｇ、1.93ミリモル)として得た。1H NMR (300MHz, CD3OD)
δ 8.34(d, 1H), 8.07(s, 1H), 7.54(d, 2H), 7.06(d, 1H), 6.47(d, 1H)。 MS （イオンスプレー）165, (M+H)。
リル酸(0.80ｇ、3.88ミリモル)に1N NaOH(20ml)を加えた。溶液を加熱還流した 。16時間後、溶液をその1／3容量まで濃縮した。水溶液を水で希釈し、6N HClで
pH＝２まで酸性にした。溶液を濃縮乾固した。残留物をメタノールに溶解した。
溶液をろ過した。有機溶液を濃縮した。粗生成物を５％CH3CN／H2O(0.1％ TFA) 〜30％CH3CN／H2O(0.1％ TFA)でグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製して生
成物を白色の固体(0.54ｇ、1.93ミリモル)として得た。1H NMR (300MHz, CD3OD)
δ 8.34(d, 1H), 8.07(s, 1H), 7.54(d, 2H), 7.06(d, 1H), 6.47(d, 1H)。 MS （イオンスプレー）165, (M+H)。
【０３９６】 実施例３７ ４−クロロ−ベンジルイソシアネート ０℃で10mlの乾燥CH2Cl2中におけるトリホスゲン(0.54ｇ、1.85ミリモル)の溶
液に、４−クロロ−ベンジルアミン(0.61ml、5.00ミリモル)を滴加した。白色の
沈殿物が生成した。５mlのCH2Cl2中のEt3N(1.39ml、10.0ミリモル)をすぐに加え
、得られた混合物を０℃で５分間、次に室温で３時間攪拌した。混合物を真空下
で濃縮し、EtOAcで摩砕した。白色の沈殿物(トリエチルアミン塩酸塩)をろ去し 、ろ液を濃縮した。表題化合物(6.20ｇ、30.6ミリモル)を黄色の残留物として単
離し、さらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.35(d, 2H), 7.25(d, 2H), 4.50(s, 2H)。
液に、４−クロロ−ベンジルアミン(0.61ml、5.00ミリモル)を滴加した。白色の
沈殿物が生成した。５mlのCH2Cl2中のEt3N(1.39ml、10.0ミリモル)をすぐに加え
、得られた混合物を０℃で５分間、次に室温で３時間攪拌した。混合物を真空下
で濃縮し、EtOAcで摩砕した。白色の沈殿物(トリエチルアミン塩酸塩)をろ去し 、ろ液を濃縮した。表題化合物(6.20ｇ、30.6ミリモル)を黄色の残留物として単
離し、さらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.35(d, 2H), 7.25(d, 2H), 4.50(s, 2H)。
【０３９７】 実施例３８ ５−クロロ−チオフェン−２−カルボニルアジド 130mlのアセトン中における５−クロロ−２−チオフェン−カルボン酸(5.00ｇ
、30.7ミリモル)の溶液に、Et3N(4.29ml、30.7ミリモル)を加えた。混合物を０ ℃まで冷却し、エチルクロロホルメート(3.23ml、33.8ミリモル)を加えた。混合
物を０℃で１時間攪拌し、アジ化ナトリウム(3.40ｇ、52.3ミリモル)を加えた。
混合物を０℃で２時間攪拌し、300mlの氷水に注ぎ、水層をCH2Cl2(２×)で抽出 した。合わせた有機物を水(２×)およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃
縮した。粗製残留物を10％EtOAc／ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマ トグラフィーにより精製して表題化合物(3.00ｇ、16.0ミリモル)を白色の固体と
して得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.67(d, 1H), 6.99(d, 1H)。
、30.7ミリモル)の溶液に、Et3N(4.29ml、30.7ミリモル)を加えた。混合物を０ ℃まで冷却し、エチルクロロホルメート(3.23ml、33.8ミリモル)を加えた。混合
物を０℃で１時間攪拌し、アジ化ナトリウム(3.40ｇ、52.3ミリモル)を加えた。
混合物を０℃で２時間攪拌し、300mlの氷水に注ぎ、水層をCH2Cl2(２×)で抽出 した。合わせた有機物を水(２×)およびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃
縮した。粗製残留物を10％EtOAc／ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマ トグラフィーにより精製して表題化合物(3.00ｇ、16.0ミリモル)を白色の固体と
して得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.67(d, 1H), 6.99(d, 1H)。
【０３９８】 実施例３９ ４−ニトロ−2,3,5,6−テトラクロロピリジン ペンタクロロピリジン(80ｇ、320ミリモル)をジオキサン(１Ｌ)に溶解したベ ンジルアミン(104ml、96ミリモル)で処理し、16時間還流した。反応混合物を周 囲温度まで冷却し、沈殿した白色の固体をろ過により除去した。ろ液を濃縮して
褐色の残留物を得、それをヘキサン中の４％酢酸エチル(３×250ml)で摩砕して ４−ベンジルアミノ−2,3,5,6−テトラクロロピリジンをオフホワイト色の固体(
40ｇ、124ミリモル)として得た。この物質をクロロホルム(400ml)に溶解し、氷 浴で冷却し、トリフルオロ酢酸(500ml)および30％過酸化水素(100ml)で処理した
。反応混合物を一晩室温まで加温し、追加のトリフルオロ酢酸(500ml)および30 ％過酸化水素(100ml)で処理した。24時間攪拌した後、反応混合物を水(１Ｌ)で 処理した。下層の有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有
機層を濃縮して固体残留物を得、それを酢酸エチル／ヘキサン(30ml)に再び溶解
した。懸濁したオレンジ色の固体を除去し、ろ液をシリカフラッシュカラムで処
理した。カラムをヘキサンで溶離し、表題化合物を白色の固体(15.6ｇ、60ミリ モル)として集めた。EI MS m/z 260, 262, 264 [M+]。
褐色の残留物を得、それをヘキサン中の４％酢酸エチル(３×250ml)で摩砕して ４−ベンジルアミノ−2,3,5,6−テトラクロロピリジンをオフホワイト色の固体(
40ｇ、124ミリモル)として得た。この物質をクロロホルム(400ml)に溶解し、氷 浴で冷却し、トリフルオロ酢酸(500ml)および30％過酸化水素(100ml)で処理した
。反応混合物を一晩室温まで加温し、追加のトリフルオロ酢酸(500ml)および30 ％過酸化水素(100ml)で処理した。24時間攪拌した後、反応混合物を水(１Ｌ)で 処理した。下層の有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有
機層を濃縮して固体残留物を得、それを酢酸エチル／ヘキサン(30ml)に再び溶解
した。懸濁したオレンジ色の固体を除去し、ろ液をシリカフラッシュカラムで処
理した。カラムをヘキサンで溶離し、表題化合物を白色の固体(15.6ｇ、60ミリ モル)として集めた。EI MS m/z 260, 262, 264 [M+]。
【０３９９】 実施例４０ ４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−ピペラジン−２−オン ４−(ベンジルオキシカルボニル)−ピペラジン−２−オン(2.2ｇ、9.4ミリモ ル)およびBoc無水物(2.5ｇ、11.3ミリモル)をメタノール(100ml)に溶解し、５％
Pd／Cで処理し、水素ガス(30 PSI)下で16時間振とうした。反応容器の内容物を
セライトを通してろ過し、ろ液を濃縮して４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−
２−オキソピペラジン(1.9ｇ、9.4ミリモル)を得、それをさらに精製することな
く使用した。EI MS m/z 200, M+; 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 6.17(br, 1H), 4
.20(s, 2H), 3.55(t, 2H), 3.38(m, 2H), 1.48(s, 9H)。
Pd／Cで処理し、水素ガス(30 PSI)下で16時間振とうした。反応容器の内容物を
セライトを通してろ過し、ろ液を濃縮して４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−
２−オキソピペラジン(1.9ｇ、9.4ミリモル)を得、それをさらに精製することな
く使用した。EI MS m/z 200, M+; 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 6.17(br, 1H), 4
.20(s, 2H), 3.55(t, 2H), 3.38(m, 2H), 1.48(s, 9H)。
【０４００】 実施例４１ ２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステ
ル Ａ. Ｎ−Cbz−Ｏ−メチルセリン−アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール 500mlのCH2Cl2中におけるＮ−Cbz−Ｏ−メチルセリン(10.8ｇ、41.8ミリモル)
の溶液にEt3N(12.7ｇ、125ミリモル)を加えた。溶液を０℃まで冷却し、TBTU(13
.5ｇ、42ミリモル)およびアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(4.83ｇ、
46ミリモル)を加えた。溶液を16時間攪拌した。溶液を500mlのエーテルで希釈し
た。得られた溶液を水、1N KHSO4および飽和NaClで洗浄した。表題化合物(13.7 ｇ、41.8ミリモル)を白色の泡状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.4
0(m, 5H), 6.55(bs, 1H), 5.66(bs, 1H), 5.32(m, 1H), 5.13(s, 2H), 4.32(m,
2H), 3.79(dd, 1H), 3.44(m, 2H), 3.40(m, 9H)。
ル Ａ. Ｎ−Cbz−Ｏ−メチルセリン−アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール 500mlのCH2Cl2中におけるＮ−Cbz−Ｏ−メチルセリン(10.8ｇ、41.8ミリモル)
の溶液にEt3N(12.7ｇ、125ミリモル)を加えた。溶液を０℃まで冷却し、TBTU(13
.5ｇ、42ミリモル)およびアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(4.83ｇ、
46ミリモル)を加えた。溶液を16時間攪拌した。溶液を500mlのエーテルで希釈し
た。得られた溶液を水、1N KHSO4および飽和NaClで洗浄した。表題化合物(13.7 ｇ、41.8ミリモル)を白色の泡状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.4
0(m, 5H), 6.55(bs, 1H), 5.66(bs, 1H), 5.32(m, 1H), 5.13(s, 2H), 4.32(m,
2H), 3.79(dd, 1H), 3.44(m, 2H), 3.40(m, 9H)。
【０４０１】 Ｂ. Ｎ−Cbz−２−オキソ−３−(Ｓ)−メトキシメチル−(4,5−ジヒドロ)ピペラ
ジン 300mlのトルエン中におけるＮ−Cbz−Ｏ−メチルセリン−アミノアセトアルデ
ヒドジメチルアセタール(13.7ｇ、41.8ミリモル)の溶液に、TsOH.H2O(0.80ｇ、4
.2ミリモル)を加えた。溶液を60℃に加熱した。５時間後、溶液をエーテルで希 釈した。得られた有機溶液を水、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄した。有機層
をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を10％EtOAc：
CH2Cl2〜20％EtOAc：CH2Cl2でグラジエント溶離するカラムクロマトグラフィー により精製した。表題化合物(10.7ｇ、38ミリモル)を白色の固体として得た。1H
NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.36(m, 5H), 6.45および6.30(d, 1H 回転異性体), 5
.61および5.50(d, 1H 回転異性体), 5.20(s, 2H), 4.92および4.83(bs, 1H 回転
異性体), 3.63(m, 3H), 3.32および3.20(s, 1H 回転異性体)。
ジン 300mlのトルエン中におけるＮ−Cbz−Ｏ−メチルセリン−アミノアセトアルデ
ヒドジメチルアセタール(13.7ｇ、41.8ミリモル)の溶液に、TsOH.H2O(0.80ｇ、4
.2ミリモル)を加えた。溶液を60℃に加熱した。５時間後、溶液をエーテルで希 釈した。得られた有機溶液を水、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄した。有機層
をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を10％EtOAc：
CH2Cl2〜20％EtOAc：CH2Cl2でグラジエント溶離するカラムクロマトグラフィー により精製した。表題化合物(10.7ｇ、38ミリモル)を白色の固体として得た。1H
NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.36(m, 5H), 6.45および6.30(d, 1H 回転異性体), 5
.61および5.50(d, 1H 回転異性体), 5.20(s, 2H), 4.92および4.83(bs, 1H 回転
異性体), 3.63(m, 3H), 3.32および3.20(s, 1H 回転異性体)。
【０４０２】 Ｃ. ２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエ
ステル 50mlのメタノール中におけるＮ−Cbz−２−オキソ−３−(Ｓ)−メトキシメチ ル−(4,5−ジヒドロ)ピペリジン(10.7ｇ、38ミリモル)の溶液に、Pt／C(１ｇ、1
0重量％)を加えた。反応容器中の大気を水素で置換した。24時間後、溶液をろ過
し、ろ液をメタノールで洗浄した。集めた有機溶液を真空下で濃縮した。得られ
た粗生成物を２％MeOH：CH2Cl2〜５％MeOH：CH2Cl2でグラジエント溶離するカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物(6.0ｇ、22ミリモル)を白色 の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.35(m, 5H), 6.42(bs, 1H), 5
.20(AB, 2H), 4.58(m, 1H), 4.18(m, 1H), 3.95(m, 1H), 3.50(m, 4H), 3.27(s,
3H)。
ステル 50mlのメタノール中におけるＮ−Cbz−２−オキソ−３−(Ｓ)−メトキシメチ ル−(4,5−ジヒドロ)ピペリジン(10.7ｇ、38ミリモル)の溶液に、Pt／C(１ｇ、1
0重量％)を加えた。反応容器中の大気を水素で置換した。24時間後、溶液をろ過
し、ろ液をメタノールで洗浄した。集めた有機溶液を真空下で濃縮した。得られ
た粗生成物を２％MeOH：CH2Cl2〜５％MeOH：CH2Cl2でグラジエント溶離するカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物(6.0ｇ、22ミリモル)を白色 の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.35(m, 5H), 6.42(bs, 1H), 5
.20(AB, 2H), 4.58(m, 1H), 4.18(m, 1H), 3.95(m, 1H), 3.50(m, 4H), 3.27(s,
3H)。
【０４０３】 実施例４２ ２−ブチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル Cbz−Ｏ−メチル−セリンの代わりにCbz−ノルロイシンを使用して表題化合物
を実施例41に記載のようにして製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.32(m,
5H), 5.13(AB, 2H), 4.60(m, 1H), 4.13(m, 1H), 3.38(m, 2H), 3.23(m, 2H), 1
.90(m, 1H), 1.66(m, 1H), 1.29(m, 4H), 0.89(m, 3H)。MS（イオンスプレー）m
/z 291, (M+H)。
を実施例41に記載のようにして製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.32(m,
5H), 5.13(AB, 2H), 4.60(m, 1H), 4.13(m, 1H), 3.38(m, 2H), 3.23(m, 2H), 1
.90(m, 1H), 1.66(m, 1H), 1.29(m, 4H), 0.89(m, 3H)。MS（イオンスプレー）m
/z 291, (M+H)。
【０４０４】 実施例４３ ２−エチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル Cbz-O−メチル−セリンの代わりにCbz−２−アミノ−酪酸を使用して表題化合
物を実施例41に記載のようにして製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.37(m
, 5H), 6.55(bs, 1H), 5.10(AB, 2H), 4.57(m, 1H), 4.24(m, 1H), 3.42(m, 1H)
, 3.26(m, 2H), 2.20(m, 1H), 1.81(m, 1H), 0.96(m, 3H)。
物を実施例41に記載のようにして製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.37(m
, 5H), 6.55(bs, 1H), 5.10(AB, 2H), 4.57(m, 1H), 4.24(m, 1H), 3.42(m, 1H)
, 3.26(m, 2H), 2.20(m, 1H), 1.81(m, 1H), 0.96(m, 3H)。
【０４０５】 実施例４４ ２−プロピル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル Cbz−Ｏ−メチル−セリンの代わりにCbz−ノルバリンを使用して表題化合物を
実施例41に記載のようにして製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.32(m, 5H
), 7.00(bs, 1H), 5.12(AB, 2H), 4.58(m, 1H), 4.21(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.
19(m, 2H), 1.88(m, 1H), 1.73(m, 1H), 1.37(m, 2H), 0.91(m, 3H)。MS（イオ ンスプレー）m/z 277, (M+H)。
実施例41に記載のようにして製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.32(m, 5H
), 7.00(bs, 1H), 5.12(AB, 2H), 4.58(m, 1H), 4.21(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.
19(m, 2H), 1.88(m, 1H), 1.73(m, 1H), 1.37(m, 2H), 0.91(m, 3H)。MS（イオ ンスプレー）m/z 277, (M+H)。
【０４０６】 実施例４５ ２−エトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステ
ル Cbz−Ｏ−メチル−セリンの代わりにCbz−Ｏ−エチル−セリンを使用して表題
化合物を実施例41に記載のようにして製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.
32(m, 5H), 6.96(bs, 1H), 5.17(AB, 2H), 4.58(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.03(m,
1H), 3.66(m, 2H), 3.44(m, 3H), 3.27(s, 1H), 1.06(m, 3H)。MS（イオンスプ
レー）m/z 293, (M+H)。
ル Cbz−Ｏ−メチル−セリンの代わりにCbz−Ｏ−エチル−セリンを使用して表題
化合物を実施例41に記載のようにして製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.
32(m, 5H), 6.96(bs, 1H), 5.17(AB, 2H), 4.58(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.03(m,
1H), 3.66(m, 2H), 3.44(m, 3H), 3.27(s, 1H), 1.06(m, 3H)。MS（イオンスプ
レー）m/z 293, (M+H)。
【０４０７】 実施例４６ ２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル Cbz−Ｏ−メチル−セリンの代わりにCbz−アラニンを使用して表題化合物を実
施例41に記載のようにして製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.34(m, 5H),
7.02(bs, 1H), 5.17(AB, 2H), 4.65(m, 1H), 4.17(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.23
(m, 2H), 1.41(d, 3H)。MS(EI) m/z 248, (M+)。
施例41に記載のようにして製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.34(m, 5H),
7.02(bs, 1H), 5.17(AB, 2H), 4.65(m, 1H), 4.17(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.23
(m, 2H), 1.41(d, 3H)。MS(EI) m/z 248, (M+)。
【０４０８】 実施例４７ ２−ベンジル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル Cbz−Ｏ−メチル−セリンの代わりにCbz−フェニルアラニンを使用して表題化
合物を実施例41に記載のようにして製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.22
(m, 10H), 7.00(bs, 1H), 5.10(AB, 2H), 4.10(m, 1H), 3.27(m, 2H), 3.10(m,
2H), 2.55(m, 2H)> MS(EI) m/z 324 (M+)。
合物を実施例41に記載のようにして製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.22
(m, 10H), 7.00(bs, 1H), 5.10(AB, 2H), 4.10(m, 1H), 3.27(m, 2H), 3.10(m,
2H), 2.55(m, 2H)> MS(EI) m/z 324 (M+)。
【０４０９】 実施例４８ ２−(１−メトキシエチル)−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
エステル Cbz−Ｏ−メチル−セリンの代わりにCbz−Ｏ−メチル−トレオニンを使用して
表題化合物を実施例41に記載のようにして製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.52(bs, 1H), 7.22(m, 5H), 5.12(AB, 2H), 4.33(m, 1H), 4.05(m, 2H), 3.
60(m, 1H), 3.14(s, 3H), 3.10(m, 1H), 2.82(m, 1H), 1.10(d, 3H)。 MS（イオ ンスプレー）m/z 293, (M+H)。
エステル Cbz−Ｏ−メチル−セリンの代わりにCbz−Ｏ−メチル−トレオニンを使用して
表題化合物を実施例41に記載のようにして製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.52(bs, 1H), 7.22(m, 5H), 5.12(AB, 2H), 4.33(m, 1H), 4.05(m, 2H), 3.
60(m, 1H), 3.14(s, 3H), 3.10(m, 1H), 2.82(m, 1H), 1.10(d, 3H)。 MS（イオ ンスプレー）m/z 293, (M+H)。
【０４１０】 実施例４９ 2,2−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル Cbz−Ｏ−メチル−セリンの代わりにCbz−２−アミノ-イソ酪酸を使用して表 題化合物を実施例41に記載のようにして製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ
7.36(m, 5H), 6.52(bs, 1H), 5.12(s, 2H), 3.72(m, 2H), 3.33(m, 2H), 1.68(s
, 3H), 1.64(s, 3H)。 MS(EI) m/z 262, (M+)。
7.36(m, 5H), 6.52(bs, 1H), 5.12(s, 2H), 3.72(m, 2H), 3.33(m, 2H), 1.68(s
, 3H), 1.64(s, 3H)。 MS(EI) m/z 262, (M+)。
【０４１１】 実施例５０ ２−イソプロピル−３−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル Cbz−Ｏ−メチル−セリンの代わりにCbz−バリンを使用して表題化合物を実施
例41に記載のようにして製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.36(m, 5H), 5
.88(bs, 1H), 5.10((s, 2H), 4.35(m, 1H), 3.44(m, 1H), 3.27(m, 2H), 2.31(m
, 1H), 1.00(d, 3H), 0.94(d, 2H)。
例41に記載のようにして製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.36(m, 5H), 5
.88(bs, 1H), 5.10((s, 2H), 4.35(m, 1H), 3.44(m, 1H), 3.27(m, 2H), 2.31(m
, 1H), 1.00(d, 3H), 0.94(d, 2H)。
【０４１２】 実施例５１ ２−イソブチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル Cbz−Ｏ−メチル−セリンの代わりにCbz−ロイシンを使用して表題化合物を実
施例41に記載のようにして製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.35(m, 5H),
6.50(m, 1H), 5.15(s, ＠H), 4.18(m, 1H), 3.42(m, 2H), 3.21(m, 2H), 1.50(
m, 3H), 0.90(m, 6H)。
施例41に記載のようにして製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.35(m, 5H),
6.50(m, 1H), 5.15(s, ＠H), 4.18(m, 1H), 3.42(m, 2H), 3.21(m, 2H), 1.50(
m, 3H), 0.90(m, 6H)。
【０４１３】 実施例５２ ２−(２−メトキシエチル)−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
エステル Cbz−Ｏ−メチル−セリンの代わりにCbz−Ｏ−メチル−ホモ−セリンを使用し
て表題化合物を実施例41に記載のようにして製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz)
δ 7.32(m, 5H), 6.85(bs, 1H), 5.14(s, 2H), 4.75(m, 2H), 4.20(m, 2H), 3.
42(m, 1H), 3.21(m, 3H), 2.12(m, 4H)。
エステル Cbz−Ｏ−メチル−セリンの代わりにCbz−Ｏ−メチル−ホモ−セリンを使用し
て表題化合物を実施例41に記載のようにして製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz)
δ 7.32(m, 5H), 6.85(bs, 1H), 5.14(s, 2H), 4.75(m, 2H), 4.20(m, 2H), 3.
42(m, 1H), 3.21(m, 3H), 2.12(m, 4H)。
【０４１４】 実施例５３ ２−メトキシメチル−５−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベ
ンジルエステル アミノアセトアルデヒドジメチルアセタールの代わりに２−アミノ−プロピオ
ンアルデヒドジメチルアセタールを使用して表題化合物を実施例41に記載のよう
にして製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.42(m, 5H), 6.96(bs, 1H), 5.1
2(AB, 2H), 4.52(m, 1H), 4.21(m, 1H), 3.92(m, 1H), 3.58(m, 2H), 3.22(s, 3
H), 3.10(m, 1H), 0.95(m, 3H)。
ンジルエステル アミノアセトアルデヒドジメチルアセタールの代わりに２−アミノ−プロピオ
ンアルデヒドジメチルアセタールを使用して表題化合物を実施例41に記載のよう
にして製造した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.42(m, 5H), 6.96(bs, 1H), 5.1
2(AB, 2H), 4.52(m, 1H), 4.21(m, 1H), 3.92(m, 1H), 3.58(m, 2H), 3.22(s, 3
H), 3.10(m, 1H), 0.95(m, 3H)。
【０４１５】 実施例５４ ３−(Ｒ)−(ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−５−オキソ−ピペ
ラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル Ａ. ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(ｔ−ブチル−ジメチル−シラニ ルオキシ)−プロピオン酸 THF(50ml)中のｔ−ブチルジメチルクロロシラン(32.3ｇ、0.214モル)をカニュ
ーレにより室温でTHF(360ml)中におけるBOCセリン(20.0ｇ、0.098モル)およびイ
ミダゾール(15.3ｇ、0.224モル)の溶液に滴加した。得られたスラリーを2.5時間
攪拌し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をMeOH(180ml)に溶解し、5N NaOH(5
8ml)を室温でゆっくりと加えた。混合物を３時間攪拌し、水(180ml)で希釈し、 その後水層をエーテル(180ml×２)で洗浄した。水層を2N HClでpH４〜５まで酸 性にし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3およびブラインで洗
浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物(12.67ｇ、0.040モル) をさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 5.
35(bs, 1H), 4.30(bs, 1H), 4.13(dd, 1H), 3.80(dd, 1H), 1.45(s, 9H), 0.98(
s, 9H), 0.10(s, 6H)。EI MS [M+H]+＝320。
ラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル Ａ. ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(ｔ−ブチル−ジメチル−シラニ ルオキシ)−プロピオン酸 THF(50ml)中のｔ−ブチルジメチルクロロシラン(32.3ｇ、0.214モル)をカニュ
ーレにより室温でTHF(360ml)中におけるBOCセリン(20.0ｇ、0.098モル)およびイ
ミダゾール(15.3ｇ、0.224モル)の溶液に滴加した。得られたスラリーを2.5時間
攪拌し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をMeOH(180ml)に溶解し、5N NaOH(5
8ml)を室温でゆっくりと加えた。混合物を３時間攪拌し、水(180ml)で希釈し、 その後水層をエーテル(180ml×２)で洗浄した。水層を2N HClでpH４〜５まで酸 性にし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3およびブラインで洗
浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物(12.67ｇ、0.040モル) をさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 5.
35(bs, 1H), 4.30(bs, 1H), 4.13(dd, 1H), 3.80(dd, 1H), 1.45(s, 9H), 0.98(
s, 9H), 0.10(s, 6H)。EI MS [M+H]+＝320。
【０４１６】 Ｂ. [２−(ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−１−(メトキシ−メチル−
カルバモイル)−エチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル N,N−ジメチルアミノピリジン(2.60ｇ、21.3ミリモル)およびBOP試薬(18.15ｇ
、41.0ミリモル)を室温でTHF(260ml)中における２−ｔ−ブトキシカルボニルア ミノ−３−(ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピオン酸(12.37ｇ、
38.7ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン(8.1ml、46.4ミリモル)およびN,O −ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(4.53ｇ、46.4ミリモル)の溶液に加えた。
得られた懸濁液を室温で一晩攪拌し、濃縮乾固した。残留物をEtOAcで希釈し、 飽和NH4Cl、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ
過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、それを10〜30％EtOAc／ヘキサンで溶離 するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(11.86ｇ、30.37 ミリモル)を油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 5.35(bd, 1H), 4.7
1(bs，1H), 3.78-3.85(m, 2H), 3.72(s, 3H), 3.20(s, 3H), 1.42(s, 9H), 0.90
(s, 9H), 0.05(s, 6H)。
カルバモイル)−エチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル N,N−ジメチルアミノピリジン(2.60ｇ、21.3ミリモル)およびBOP試薬(18.15ｇ
、41.0ミリモル)を室温でTHF(260ml)中における２−ｔ−ブトキシカルボニルア ミノ−３−(ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピオン酸(12.37ｇ、
38.7ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン(8.1ml、46.4ミリモル)およびN,O −ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(4.53ｇ、46.4ミリモル)の溶液に加えた。
得られた懸濁液を室温で一晩攪拌し、濃縮乾固した。残留物をEtOAcで希釈し、 飽和NH4Cl、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ
過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、それを10〜30％EtOAc／ヘキサンで溶離 するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(11.86ｇ、30.37 ミリモル)を油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 5.35(bd, 1H), 4.7
1(bs，1H), 3.78-3.85(m, 2H), 3.72(s, 3H), 3.20(s, 3H), 1.42(s, 9H), 0.90
(s, 9H), 0.05(s, 6H)。
【０４１７】 Ｃ. [１−(ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−２−オキソ−エチ ル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル Et2O(100ml)中における[２−(ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−１−
(メトキシ−メチル−カルバモイル)−エチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステ ル(11.86ｇ、30.37ミリモル)の溶液を−５℃〜０℃でエーテル(35.5ml)中におけ
るLAHの1.0Ｍ溶液に滴加した。得られた混合物を2.5時間攪拌し、KHSO4水溶液を
ゆっくりと加えた。反応混合物を30分間攪拌し、飽和NH4Cl、飽和NaHCO3および ブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して粗生 成物を得、それを30％EtOAc／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィ ーにより精製して表題化合物(6.04ｇ、19.9ミリモル)を油状物として得た。1H N
MR (CDCl3, 300MHz) δ 9.65(s, 2H), 5.30(bs, 1H), 4.20(m, 1H), 3.65(4.90(
m, 2H), 1.48(s, 9H), 0.90(s, 9H), 0.05(s, 6H)。イオンスプレー MS, [M+H]+ ＝304。
(メトキシ−メチル−カルバモイル)−エチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステ ル(11.86ｇ、30.37ミリモル)の溶液を−５℃〜０℃でエーテル(35.5ml)中におけ
るLAHの1.0Ｍ溶液に滴加した。得られた混合物を2.5時間攪拌し、KHSO4水溶液を
ゆっくりと加えた。反応混合物を30分間攪拌し、飽和NH4Cl、飽和NaHCO3および ブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して粗生 成物を得、それを30％EtOAc／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィ ーにより精製して表題化合物(6.04ｇ、19.9ミリモル)を油状物として得た。1H N
MR (CDCl3, 300MHz) δ 9.65(s, 2H), 5.30(bs, 1H), 4.20(m, 1H), 3.65(4.90(
m, 2H), 1.48(s, 9H), 0.90(s, 9H), 0.05(s, 6H)。イオンスプレー MS, [M+H]+ ＝304。
【０４１８】 Ｄ. [２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(ｔ−ブチル−ジメチル−シラニ
ルオキシ)−プロピルアミノ]−酢酸メチルエステル シアノホウ水素化ナトリウム(2.63ｇ、41.9ミリモル)をMeOH(500ml)中におけ る[１−(ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−２−オキソ−エチル]
−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(6.04ｇ、19.9ミリモル)およびグリシンメチ
ルエステル塩酸塩(2.75ｇ、32.9ミリモル)の溶液に加えた。混合物を室温で２日
間攪拌し、濃縮乾固した。粗生成物を１〜５％MeOH／CH2Cl2で溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(3.06ｇ、8.12ミリモル)を無色
の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 5.00(bs, 1H), 3.75(s, 3H),
3.60-3.70(m, 4H), 3.40(d, 1H), 2.80(dd, 1H), 2.68(dd, 1H), 1.40(s, 9H),
0.90(s, 9H), 0.05(s, 6H)。イオンスプレー MS, [M+H]+＝377。
ルオキシ)−プロピルアミノ]−酢酸メチルエステル シアノホウ水素化ナトリウム(2.63ｇ、41.9ミリモル)をMeOH(500ml)中におけ る[１−(ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−２−オキソ−エチル]
−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(6.04ｇ、19.9ミリモル)およびグリシンメチ
ルエステル塩酸塩(2.75ｇ、32.9ミリモル)の溶液に加えた。混合物を室温で２日
間攪拌し、濃縮乾固した。粗生成物を１〜５％MeOH／CH2Cl2で溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(3.06ｇ、8.12ミリモル)を無色
の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 5.00(bs, 1H), 3.75(s, 3H),
3.60-3.70(m, 4H), 3.40(d, 1H), 2.80(dd, 1H), 2.68(dd, 1H), 1.40(s, 9H),
0.90(s, 9H), 0.05(s, 6H)。イオンスプレー MS, [M+H]+＝377。
【０４１９】 Ｅ. (ベンジルオキシカルボニル−[２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−( ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピル]−アミノ)−酢酸メチルエ ステル ベンジルクロロホルメート(1.4ml、9.81ミリモル)を室温でCH2Cl2中におけるN
,N−ジメチルアミノピリジン(1.09ｇ、8.93ミリモル)および[２−ｔ−ブトキシ カルボニルアミノ−３−(ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピルア
ミノ]−酢酸メチルエステル(3.06ｇ、8.12ミリモル)の溶液に滴加した。得られ た混合物を一晩攪拌し、濃縮乾固した。粗生成物を１％MeOH／CH2Cl2で溶離する
フラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(3.52ｇ、6.89ミリモ ル)を無色の油状物として得た。イオンスプレーMS, [M+H]+＝511。
,N−ジメチルアミノピリジン(1.09ｇ、8.93ミリモル)および[２−ｔ−ブトキシ カルボニルアミノ−３−(ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピルア
ミノ]−酢酸メチルエステル(3.06ｇ、8.12ミリモル)の溶液に滴加した。得られ た混合物を一晩攪拌し、濃縮乾固した。粗生成物を１％MeOH／CH2Cl2で溶離する
フラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(3.52ｇ、6.89ミリモ ル)を無色の油状物として得た。イオンスプレーMS, [M+H]+＝511。
【０４２０】 Ｆ. ３−(ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−５−オキソ−ピペラ
ジン−１−カルボン酸ベンジルエステル (ベンジルオキシカルボニル−[２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(ｔ −ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピル]−アミノ)−酢酸メチルエス テル(3.52ｇ、6.89ミリモル)を室温において50％TFA／CH2Cl2(40ml)中で40分間 攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を１％MeOH／CH2Cl2で溶離す
るフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(1.1ｇ、2.9ミリモ ル)を無色の油状物として得た。イオンスプレーMS, [M+H]+＝379。
ジン−１−カルボン酸ベンジルエステル (ベンジルオキシカルボニル−[２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(ｔ −ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピル]−アミノ)−酢酸メチルエス テル(3.52ｇ、6.89ミリモル)を室温において50％TFA／CH2Cl2(40ml)中で40分間 攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を１％MeOH／CH2Cl2で溶離す
るフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(1.1ｇ、2.9ミリモ ル)を無色の油状物として得た。イオンスプレーMS, [M+H]+＝379。
【０４２１】 実施例５５ ５−オキソ−ピペラジン−1,3−(ＲまたはＳ)−ジカルボン酸１−ベンジルエス テル３−メチルエステル N,N−ジメチルアミノピリジン(0.43ｇ、3.5ミリモル)およびベンジルクロロホ
ルメート(0.55ｇ、3.8ミリモル)を室温でCH2Cl2中におけるメチル６−オキソピ ペラジン−２−カルボキシレート(0.50ｇ、3.2ミリモル)(Aebischer, B.のHelv.
Chim. Acta, 72, 1043-1051(1989年))の溶液に加えた。１時間後、反応混合物 をEtOAcに注ぎ、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、
濃縮乾固して固体(0.90ｇ、3.1ミリモル)を得、それをさらに精製することなく 次の反応で使用した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.40(bs, 5H), 6.32(bs, 1H)
, 5.15(s, 2H), 4.00-4.30(m, 3H), 4.23(s, 3H), 3.70-3.80(m, 2H)。MS(EI) m
/z 292(M+)。
ルメート(0.55ｇ、3.8ミリモル)を室温でCH2Cl2中におけるメチル６−オキソピ ペラジン−２−カルボキシレート(0.50ｇ、3.2ミリモル)(Aebischer, B.のHelv.
Chim. Acta, 72, 1043-1051(1989年))の溶液に加えた。１時間後、反応混合物 をEtOAcに注ぎ、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、
濃縮乾固して固体(0.90ｇ、3.1ミリモル)を得、それをさらに精製することなく 次の反応で使用した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.40(bs, 5H), 6.32(bs, 1H)
, 5.15(s, 2H), 4.00-4.30(m, 3H), 4.23(s, 3H), 3.70-3.80(m, 2H)。MS(EI) m
/z 292(M+)。
【０４２２】 実施例５６ （Ｓ）−５−オキソ−ピペラジン−1,3−ジカルボン酸１−アリルエステル３− メチルエステル ０℃で無水ジクロロメタン(30ml)中におけるAebischerの方法により製造した メチル(Ｓ)−６−オキソピペラジン−２−カルボキシレート(1.32ｇ、8.35ミリ モル)の溶液にトリエチルアミン(1.26ｇ、12.5ミリモル)、次にアリルクロロホ ルメート(1.20ｇ、10.0ミリモル)を加えた。１時間後、反応混合物をCH2Cl2／水
の１：１混合物(200ml)に注ぎ、1N HClを使用して酸性にし、層を分離した。有 機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残留物
をシリカゲル上のクロマトグラフィー(CH2Cl2〜１％MeOH／CH2Cl2)により処理し
て1.22ｇ(60％)の化合物(実施例35)を粘稠な油状物として得た。1H NMR (300MHz
, CDCl3) δ 6.43(bs, 1H), 5.90(m, 1H), 5.26(m, 2H), 4.61(m, 2H), 4.05-4.
26(m, 3H), 3.80(s, 3H), 3.72(m, 2H)。MS(ISPループ)：m/z 243(M+H)。
の１：１混合物(200ml)に注ぎ、1N HClを使用して酸性にし、層を分離した。有 機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残留物
をシリカゲル上のクロマトグラフィー(CH2Cl2〜１％MeOH／CH2Cl2)により処理し
て1.22ｇ(60％)の化合物(実施例35)を粘稠な油状物として得た。1H NMR (300MHz
, CDCl3) δ 6.43(bs, 1H), 5.90(m, 1H), 5.26(m, 2H), 4.61(m, 2H), 4.05-4.
26(m, 3H), 3.80(s, 3H), 3.72(m, 2H)。MS(ISPループ)：m/z 243(M+H)。
【０４２３】 実施例５７ (2S,6R)−４−(2,6−ジメチル)−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベン
ジルエステル および 実施例５８ (2S,6S)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエ
ステル Ａ. (2RS,1S)−[１−(２−ヒドロキシ−プロピルカルバミル)−エチル]−カルバ
ミン酸ｔ−ブチルエステル Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−アラニン(10.0ｇ、52.8ミリモル)を150m
lのTHFに溶解した。トリエチルアミン(11.0ml、79.2ミリモル)を加え、溶液を０
℃まで冷却した。トルエン(１Ｍ)中のイソプロピルクロロホルメート(52.8ml、5
2.8ミリモル)をゆっくりと加え、次に(2RS)１−アミノ−２−プロパノール(6.1m
l、79.2ミリモル)を加えた。一晩攪拌した後、混合物を１Ｎ水酸化ナトリウムお
よび１Ｎ塩酸で洗浄した。有機溶媒を濃縮して(2RS,1S)−[１−(２−ヒドロキシ
−プロピルカルバミル)−エチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(9.92ｇ、 収率76％)を透明な油状物として得た。
ジルエステル および 実施例５８ (2S,6S)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエ
ステル Ａ. (2RS,1S)−[１−(２−ヒドロキシ−プロピルカルバミル)−エチル]−カルバ
ミン酸ｔ−ブチルエステル Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−アラニン(10.0ｇ、52.8ミリモル)を150m
lのTHFに溶解した。トリエチルアミン(11.0ml、79.2ミリモル)を加え、溶液を０
℃まで冷却した。トルエン(１Ｍ)中のイソプロピルクロロホルメート(52.8ml、5
2.8ミリモル)をゆっくりと加え、次に(2RS)１−アミノ−２−プロパノール(6.1m
l、79.2ミリモル)を加えた。一晩攪拌した後、混合物を１Ｎ水酸化ナトリウムお
よび１Ｎ塩酸で洗浄した。有機溶媒を濃縮して(2RS,1S)−[１−(２−ヒドロキシ
−プロピルカルバミル)−エチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(9.92ｇ、 収率76％)を透明な油状物として得た。
【０４２４】 Ｂ. (1S)−[１−(２−オキソ−プロピルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸
ｔ−ブチルエステル ジメチルスルホキシド(7.16ml、100.8ミリモル)を−78℃で126mlの塩化メチレ
ン中における塩化オキサリル(4.41ml、50.4ミリモル)の溶液に加えた。混合物を
15分間攪拌し、100mlのCH2Cl2中における(2RS,1S)−[１−(２−ヒドロキシ−プ ロピルカルバミル)−エチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(9.92ｇ、40.32
ミリモル)の溶液を滴加した。−78℃で15分間攪拌した後、反応混合物をトリエ チルアミン(28ml、381ミリモル)で急冷し、温度を室温まで上昇させた。揮発性 溶媒を除去し、残留物をフラッシュカラム(SiO2、60％EtOAc／ヘキサン)により 精製した。(1S)−[１−(２−オキソ−プロピルカルバモイル)−エチル]−カルバ
ミン酸ｔ−ブチルエステル生成物(5.93ｇ、60％)を白色の固体として単離した。
MS C11H20N2O4 MS m/z: 245。
ｔ−ブチルエステル ジメチルスルホキシド(7.16ml、100.8ミリモル)を−78℃で126mlの塩化メチレ
ン中における塩化オキサリル(4.41ml、50.4ミリモル)の溶液に加えた。混合物を
15分間攪拌し、100mlのCH2Cl2中における(2RS,1S)−[１−(２−ヒドロキシ−プ ロピルカルバミル)−エチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(9.92ｇ、40.32
ミリモル)の溶液を滴加した。−78℃で15分間攪拌した後、反応混合物をトリエ チルアミン(28ml、381ミリモル)で急冷し、温度を室温まで上昇させた。揮発性 溶媒を除去し、残留物をフラッシュカラム(SiO2、60％EtOAc／ヘキサン)により 精製した。(1S)−[１−(２−オキソ−プロピルカルバモイル)−エチル]−カルバ
ミン酸ｔ−ブチルエステル生成物(5.93ｇ、60％)を白色の固体として単離した。
MS C11H20N2O4 MS m/z: 245。
【０４２５】 Ｃ．(3S,5RS)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン (1S)−[１−(２−オキソ−プロピルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸ｔ
−ブチルエステル(5.93ｇ、24.3ミリモル)を塩化メチレン(100ml)中の30％トリ フルオロ酢酸溶液中で３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を50ml
のMeOHに溶解し、パールボトルに移した。炭素上のパラジウム(10％、1.0ｇ)を 加え、混合物を加圧下で24時間水素化した。触媒をろ去し、MeOHを真空下で除去
して(3S,5RS)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オンを得、それをさらに精製 することなくベンジルカルバメートで直接保護した。
−ブチルエステル(5.93ｇ、24.3ミリモル)を塩化メチレン(100ml)中の30％トリ フルオロ酢酸溶液中で３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を50ml
のMeOHに溶解し、パールボトルに移した。炭素上のパラジウム(10％、1.0ｇ)を 加え、混合物を加圧下で24時間水素化した。触媒をろ去し、MeOHを真空下で除去
して(3S,5RS)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オンを得、それをさらに精製 することなくベンジルカルバメートで直接保護した。
【０４２６】 Ｄ．(2S,6RS)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベン ジルエステル 100mlの塩化メチレン中における(3S,5RS)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−
オン(24.3ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(8.45ml、60.75ミリモル)およ びＮ−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(12.1ｇ、48.6ミリモ ル)を加えた。一晩攪拌した後、CH2Cl2を除去し、粗製混合物をクロマトグラフ ィー(50％EtOAc／ヘキサン)により処理した。(2S,6RS)−2,6−ジメチル−３−オ
キソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(3.3ｇ、３工程にわたる収
率52％)を白色の粉末として単離した。MS C14H18N2O3 MS m/z: 263。
オン(24.3ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(8.45ml、60.75ミリモル)およ びＮ−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(12.1ｇ、48.6ミリモ ル)を加えた。一晩攪拌した後、CH2Cl2を除去し、粗製混合物をクロマトグラフ ィー(50％EtOAc／ヘキサン)により処理した。(2S,6RS)−2,6−ジメチル−３−オ
キソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(3.3ｇ、３工程にわたる収
率52％)を白色の粉末として単離した。MS C14H18N2O3 MS m/z: 263。
【０４２７】 Ｅ. (2S,6R)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジ
ルエステルおよび(2S,6S)− 2,6-ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カル
ボン酸ベンジルエステル ２種の単独エナンチオマー[(2S,6R)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジ ン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび(2S,6S)−2,6−ジメチル−３−オキ
ソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル]を(2S,6RS)−2,6−ジメチル
−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルからカラムクロマ
トグラフィーにより分離することができ、それは下記のようなその誘導体と組み
合せて、またはそれとは別に直接使用することもできる。
ルエステルおよび(2S,6S)− 2,6-ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カル
ボン酸ベンジルエステル ２種の単独エナンチオマー[(2S,6R)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジ ン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび(2S,6S)−2,6−ジメチル−３−オキ
ソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル]を(2S,6RS)−2,6−ジメチル
−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルからカラムクロマ
トグラフィーにより分離することができ、それは下記のようなその誘導体と組み
合せて、またはそれとは別に直接使用することもできる。
【０４２８】 実施例５９ (2S,6R)−４−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピ ペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル Ａ. (2S,2S)−Ｎ−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−Ｎ−(２−ヒドロキシ−プロ ピル)−２−(2,2,2,−トリフルオロアセチルアミノ)−プロピオンアミド 120mlの塩化メチレン中における(2S)−２−(2,2,2−トリフルオロアセチルア ミノ)−プロピオン酸(15.3ｇ、53.4ミリモル)のスラリーに、トリエチルアミン(
5.6ml、40.0ミリモル)を加えた。不均質な混合物を０℃まで冷却し、イソプロピ
ルクロロホルメート(27ml、27.0ミリモル)をゆっくりと加えた。室温で20分間攪
拌した後、５mlの塩化メチレン中における(2S)−１−(2,4−ジメトキシ−ベンジ
ルアミノ)−プロパン−２−オール(6.0ｇ、26.7ミリモル、相当するアルデヒド およびアミノアルコールの還元的アミノ化から得た)の溶液を加えた。得られた 混合物を一晩攪拌した。酢酸エチル(500ml)を加え、有機溶液を１Ｎ塩酸(50ml) および１Ｎ水酸化ナトリウム(50ml)で洗浄した。酢酸エチルを硫酸マグネシウム
で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフ
ィー(25％酢酸エチル／ヘキサン)により処理して(2S,2S)−Ｎ−(2,4−ジメトキ シ−ベンジル)−Ｎ−(２−ヒドロキシ-プロピル)−２−(2,2,2−トリフルオロア
セチルアミノ)−プロピオンアミド(6.29ｇ、収率60％)を透明な油状物として得 た。MS C17H23F3N2O5 MS m/z: 393。
5.6ml、40.0ミリモル)を加えた。不均質な混合物を０℃まで冷却し、イソプロピ
ルクロロホルメート(27ml、27.0ミリモル)をゆっくりと加えた。室温で20分間攪
拌した後、５mlの塩化メチレン中における(2S)−１−(2,4−ジメトキシ−ベンジ
ルアミノ)−プロパン−２−オール(6.0ｇ、26.7ミリモル、相当するアルデヒド およびアミノアルコールの還元的アミノ化から得た)の溶液を加えた。得られた 混合物を一晩攪拌した。酢酸エチル(500ml)を加え、有機溶液を１Ｎ塩酸(50ml) および１Ｎ水酸化ナトリウム(50ml)で洗浄した。酢酸エチルを硫酸マグネシウム
で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフ
ィー(25％酢酸エチル／ヘキサン)により処理して(2S,2S)−Ｎ−(2,4−ジメトキ シ−ベンジル)−Ｎ−(２−ヒドロキシ-プロピル)−２−(2,2,2−トリフルオロア
セチルアミノ)−プロピオンアミド(6.29ｇ、収率60％)を透明な油状物として得 た。MS C17H23F3N2O5 MS m/z: 393。
【０４２９】 Ｂ. (3S,5R)−１−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−3,5−ジメチル−４−トリフ ルオロアセチル−ピペラジン−２−オン (2S,2S)−Ｎ−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)
−２−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)−プロピオンアミド(3.64ｇ、9.29
ミリモル)を25mlのテトラヒドロフランに溶解した。トリフェニルホスフェート(
3.65ｇ、14.0ミリモル)を加え、得られた混合物を０℃まで冷却し、ジエチルア ゾジカルボキシレート(2.2ml、14ミリモル)をゆっくりと加えた。得られた混合 物を一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(S
iO2、25％酢酸エチル／ヘキサン)により精製した。所望の生成物である(3S,5R) −１−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−3,5−ジメチル−４−トリフルオロアセチ
ル−ピペラジン−２−オン(1.5ｇ、収率43％)を透明な油状物として単離した。
−２−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)−プロピオンアミド(3.64ｇ、9.29
ミリモル)を25mlのテトラヒドロフランに溶解した。トリフェニルホスフェート(
3.65ｇ、14.0ミリモル)を加え、得られた混合物を０℃まで冷却し、ジエチルア ゾジカルボキシレート(2.2ml、14ミリモル)をゆっくりと加えた。得られた混合 物を一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(S
iO2、25％酢酸エチル／ヘキサン)により精製した。所望の生成物である(3S,5R) −１−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−3,5−ジメチル−４−トリフルオロアセチ
ル−ピペラジン−２−オン(1.5ｇ、収率43％)を透明な油状物として単離した。
【０４３０】 Ｃ. (3S,5R)−１−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−3,5−ジメチル−ピペラジン −２−オン (3S,5R)−１−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−3,5−ジメチル−４−トリフル オロアセチル−ピペラジン−２−オン(575mg、1.54ミリモル)を30mlのメタノー ルおよび３mlのH2Oに溶解した。炭酸カリウム(883mg、6.4ミリモル)を溶液に加 え、反応混合物を1.5時間還流し、濃縮した。酢酸エチル(３×50ml)を使用して 水層を抽出した。酢酸エチルを除去して粗製アミン(387mg、収率91％)を透明な 油状物として得た。C15H22N2O3 MS m/z: 279。
【０４３１】 Ｄ. (2S,6R)−４−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−2,6−ジメチル−３−オキソ −ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル トリエチルアミン(0.4ml、2.8ミリモル)およびＮ−(ベンジルオキシカルボニ ルオキシ)−スクシンイミド(1.04ｇ、4.2ミリモル)を15mlの塩化メチレン中にお
ける上記粗製アミン(387mg、1.4ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を一晩攪
拌した。濃縮後の残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(30％酢酸エチル ／ヘキサン)により処理して(2S,6R)−４−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−2,6−
ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(450mg、
収率78％)を透明な油状物として得た。
ける上記粗製アミン(387mg、1.4ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を一晩攪
拌した。濃縮後の残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(30％酢酸エチル ／ヘキサン)により処理して(2S,6R)−４−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−2,6−
ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(450mg、
収率78％)を透明な油状物として得た。
【０４３２】 Ｅ. (2S,6R)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジ
ルエステル (2S,6R)−４−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−2,6−ジメチル−３−オキソ− ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(1.13ｇ、2.74ミリモル)を20mlの
アセトニトリルに溶解した。12mlのH2O中における過硫酸カリウム(2.2ｇ、8.23 ミリモル)およびリン酸ナトリウム(2.3ｇ、16.5ミリモル)の水溶液を加え、得ら
れた混合物を95〜100℃に２時間加熱した。室温まで冷却した後、酢酸エチル(20
0ml)を使用して水層を抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、濃縮した
後の残留物をクロマトグラフィー(SiO2、60％酢酸エチル／ヘキサン)により処理
して(2S,6R)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジ
ルエステル(480mg、収率67％)を黄色の油状物として得た。
ルエステル (2S,6R)−４−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−2,6−ジメチル−３−オキソ− ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(1.13ｇ、2.74ミリモル)を20mlの
アセトニトリルに溶解した。12mlのH2O中における過硫酸カリウム(2.2ｇ、8.23 ミリモル)およびリン酸ナトリウム(2.3ｇ、16.5ミリモル)の水溶液を加え、得ら
れた混合物を95〜100℃に２時間加熱した。室温まで冷却した後、酢酸エチル(20
0ml)を使用して水層を抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、濃縮した
後の残留物をクロマトグラフィー(SiO2、60％酢酸エチル／ヘキサン)により処理
して(2S,6R)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジ
ルエステル(480mg、収率67％)を黄色の油状物として得た。
【０４３３】 実施例６０ (2S,6RS)−４−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−2,6−ジメチル−３ −オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル (2S,6RS)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジ ルエステル(380mg、1.45ミリモル)を10mlのTHFおよび１mlのDMFに溶解した。水 素化ナトリウム(60％、72mg、3.14ミリモル)を０℃で加え、室温で30分間攪拌し
、７−ブロモメチル−４−クロロ−キノリン(257mg、1.0ミリモル)を加えた。反
応混合物を４時間攪拌した。酢酸エチルを混合物に加え、反応混合物を３mlのH2 Oで急冷した。２つの層を分離し、酢酸エチル(２×30ml)を使用して抽出し、硫 酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、濃縮した後の残留物をシリカゲル上のクロ
マトグラフィー(60％EtOAc／ヘキサン)により処理して(2S,6RS)−４−(４−クロ
ロ−キノリン−７−イルメチル)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１
−カルボン酸ベンジルエステル(417mg、収率95％)を得た。C22H20ClN3O3 MS m/z
: 438, 440。
、７−ブロモメチル−４−クロロ−キノリン(257mg、1.0ミリモル)を加えた。反
応混合物を４時間攪拌した。酢酸エチルを混合物に加え、反応混合物を３mlのH2 Oで急冷した。２つの層を分離し、酢酸エチル(２×30ml)を使用して抽出し、硫 酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、濃縮した後の残留物をシリカゲル上のクロ
マトグラフィー(60％EtOAc／ヘキサン)により処理して(2S,6RS)−４−(４−クロ
ロ−キノリン−７−イルメチル)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１
−カルボン酸ベンジルエステル(417mg、収率95％)を得た。C22H20ClN3O3 MS m/z
: 438, 440。
【０４３４】 実施例６１ (3S,5RS)−１−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピ ペラジン−２−オン および 実施例６２ (3S,5R)−１−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピペ
ラジン−２−オン および 実施例６３ (3S,5S)−１−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピペ
ラジン−２−オン (2S,6RS)−４−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−2,6−ジメチル− ３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(417mg、1.0ミリモ ル)を７mlのアセトニトリルに取り、ヨードトリメチル−シラン(0.43ml、3.0ミ リモル)を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、メタノール(１ml)で 急冷した。濃縮後の残留物を２Ｎ塩酸(３ml)に取り、エーテル(２×30ml)で抽出
した。水層を濃縮乾固し、残留物をイソプロパノールおよびエーテルから再結晶
して(3S,5RS)−１−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル-
ピペラジン−２−オンの混合物(１：４比)を黄色の固体(290mg)として得た。２ 種のエピマーをフラッシュカラム(SiO2、１％トリエチルアミン／３％メタノー ル／塩化メチレン)により分離した。C16H18ClN3O MS m/z: 304, 306。少量の異 性体は(3S,5R)−１−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル
−ピペラジン−２−オンであり、主要な異性体は(3S,5S)−１−(４−クロロ−キ
ノリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オンである。別法
として、(3S,5R)−１−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチ
ル−ピペラジン−２−オンおよび(3S,5S)−１−(４−クロロ−キノリン−７−イ
ルメチル)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オンはそれぞれ純粋な(2S,6S)−2
,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよ
び(2S,6RS)−４−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−2,6−ジメチル− ３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルから下記の合成法に
従って製造することができる。
ラジン−２−オン および 実施例６３ (3S,5S)−１−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピペ
ラジン−２−オン (2S,6RS)−４−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−2,6−ジメチル− ３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(417mg、1.0ミリモ ル)を７mlのアセトニトリルに取り、ヨードトリメチル−シラン(0.43ml、3.0ミ リモル)を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、メタノール(１ml)で 急冷した。濃縮後の残留物を２Ｎ塩酸(３ml)に取り、エーテル(２×30ml)で抽出
した。水層を濃縮乾固し、残留物をイソプロパノールおよびエーテルから再結晶
して(3S,5RS)−１−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル-
ピペラジン−２−オンの混合物(１：４比)を黄色の固体(290mg)として得た。２ 種のエピマーをフラッシュカラム(SiO2、１％トリエチルアミン／３％メタノー ル／塩化メチレン)により分離した。C16H18ClN3O MS m/z: 304, 306。少量の異 性体は(3S,5R)−１−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル
−ピペラジン−２−オンであり、主要な異性体は(3S,5S)−１−(４−クロロ−キ
ノリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オンである。別法
として、(3S,5R)−１−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチ
ル−ピペラジン−２−オンおよび(3S,5S)−１−(４−クロロ−キノリン−７−イ
ルメチル)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オンはそれぞれ純粋な(2S,6S)−2
,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよ
び(2S,6RS)−４−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−2,6−ジメチル− ３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルから下記の合成法に
従って製造することができる。
【０４３５】 別法による(3S,5R)−１−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−3,5−ジメ
チル−ピペラジン−２−オンの合成 Ａ. (2S,6R)−４−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−2,6−ジメチル−
３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル (2S,6R)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
エステル(750mg、2.86ミリモル)を20mlのTHFおよび２mlのDMFに溶解した。水素 化ナトリウム(60％、142.6mg、6.20ミリモル)を０℃で加え、反応混合物を室温 で30分間攪拌し、その後７−ブロモメチル−４−クロロ−キノリン(952mg、3.72
ミリモル)を加えた。４時間の攪拌後、反応は完了した。酢酸エチル(200ml)を混
合物に加え、反応混合物を３mlのH2Oで急冷した。２つの層を分離し、酢酸エチ ル(２×30ml)を使用して抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し
た後の残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(60％EtOAc／ヘキサン)によ り処理して(2S,6R)−４−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−2,6−ジメ
チル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(1.04ｇ、83 ％)を得た。
チル−ピペラジン−２−オンの合成 Ａ. (2S,6R)−４−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−2,6−ジメチル−
３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル (2S,6R)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
エステル(750mg、2.86ミリモル)を20mlのTHFおよび２mlのDMFに溶解した。水素 化ナトリウム(60％、142.6mg、6.20ミリモル)を０℃で加え、反応混合物を室温 で30分間攪拌し、その後７−ブロモメチル−４−クロロ−キノリン(952mg、3.72
ミリモル)を加えた。４時間の攪拌後、反応は完了した。酢酸エチル(200ml)を混
合物に加え、反応混合物を３mlのH2Oで急冷した。２つの層を分離し、酢酸エチ ル(２×30ml)を使用して抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し
た後の残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(60％EtOAc／ヘキサン)によ り処理して(2S,6R)−４−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−2,6−ジメ
チル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(1.04ｇ、83 ％)を得た。
【０４３６】 Ｂ. (3S,5R)−１−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル- ピペラジン−２−オン 酢酸(10ml)中における臭化水素の33％溶液を(2S,6R)−４−(４−クロロ−キノ
リン−７−イルメチル)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボ
ン酸ベンジルエステル(1.04ｇ、2.38ミリモル)に加えた。反応混合物を室温で１
時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、激しく攪拌して生成物を溶液
から沈殿させた。酢酸エチルをデカントして除去し、沈殿物をシリカゲルカラム
(１％トリエチルアミン／３％メタノール／塩化メチレン)により精製して582mg(
収率81％)の(3S,5R)−１−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−3,5−ジ メチル−ピペラジン−２−オンを白色の固体として得た。
リン−７−イルメチル)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボ
ン酸ベンジルエステル(1.04ｇ、2.38ミリモル)に加えた。反応混合物を室温で１
時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、激しく攪拌して生成物を溶液
から沈殿させた。酢酸エチルをデカントして除去し、沈殿物をシリカゲルカラム
(１％トリエチルアミン／３％メタノール／塩化メチレン)により精製して582mg(
収率81％)の(3S,5R)−１−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−3,5−ジ メチル−ピペラジン−２−オンを白色の固体として得た。
【０４３７】 実施例６４ (3S,5S)−１−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−クロ ロ−チオフェン−２−イル)−アリル]−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン および 実施例６５ (3S,5R)−１−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−クロ ロ−チオフェン−２−イル)−アリル]−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン 上記で得られた粗製(3S,5RS)−１−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)
−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン(69mg、0.20ミリモル)を１mlのDMFに溶
解した。炭酸カリウム(76mg、0.60ミリモル)を加え、次に２−(３−ブロモプロ ペニル)−５−クロロ−チオフェン(56mg、0.24ミリモル)を加えた。反応混合物 を一晩攪拌した。炭酸カリウムをろ去し、粗製物質を精製した。この段階で２種
のエピマーを分取用薄層クロマトグラフィー(80％EtOAc／ヘキサン)により分離 して主要なエピマー(3S,5R)−１−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)− ４−[３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−アリル]−3,5−ジメチル−ピ ペラジン−２−オン(25mg、収率26％)および少量のエピマー(3S,5S)−１−(４−
クロロ−キノリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−クロロ−チオフェン−２ −イル)−アリル]−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン(７mg、収率7.5％)を
得た。
−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン(69mg、0.20ミリモル)を１mlのDMFに溶
解した。炭酸カリウム(76mg、0.60ミリモル)を加え、次に２−(３−ブロモプロ ペニル)−５−クロロ−チオフェン(56mg、0.24ミリモル)を加えた。反応混合物 を一晩攪拌した。炭酸カリウムをろ去し、粗製物質を精製した。この段階で２種
のエピマーを分取用薄層クロマトグラフィー(80％EtOAc／ヘキサン)により分離 して主要なエピマー(3S,5R)−１−(４−クロロ−キノリン−７−イルメチル)− ４−[３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−アリル]−3,5−ジメチル−ピ ペラジン−２−オン(25mg、収率26％)および少量のエピマー(3S,5S)−１−(４−
クロロ−キノリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−クロロ−チオフェン−２ −イル)−アリル]−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン(７mg、収率7.5％)を
得た。
【０４３８】 実施例６６ ４−(２−オキソピペラジン−１−イルメチル)ベンズアミジン Ａ. ４−(４−シアノベンジル)−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジ
ルエステル ０℃で135mlのTHFおよび15mlのDMF中における３−オキソ−ピペラジン−１− カルボン酸ベンジルエステル(3.0ｇ、12.8ミリモル)および４−ブロモメチルト リルニトリル(2.76ｇ、14.1ミリモル)の溶液に、NaH(0.49ｇ、12.8ミリモル)の6
0％鉱油分散液を加えた。５時間後、溶液を飽和NH4ClおよびEtOAcで希釈した。 有機層をH2Oおよび飽和NaClで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮
した。粗生成物を20％EtOAc／CH2Cl2で溶離するシリカゲル上のカラムクロマト グラフィーにより精製した。表題化合物を白色の固体(4.01ｇ、11.4ミリモル)と
して得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.62(d, 2H), 7.39(m, 7H), 5.14(s, 2H
), 4.68(s, 2H), 4.27(s, 2H), 3.73(m, 2H), 3.30(m, 2H)。
ルエステル ０℃で135mlのTHFおよび15mlのDMF中における３−オキソ−ピペラジン−１− カルボン酸ベンジルエステル(3.0ｇ、12.8ミリモル)および４−ブロモメチルト リルニトリル(2.76ｇ、14.1ミリモル)の溶液に、NaH(0.49ｇ、12.8ミリモル)の6
0％鉱油分散液を加えた。５時間後、溶液を飽和NH4ClおよびEtOAcで希釈した。 有機層をH2Oおよび飽和NaClで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮
した。粗生成物を20％EtOAc／CH2Cl2で溶離するシリカゲル上のカラムクロマト グラフィーにより精製した。表題化合物を白色の固体(4.01ｇ、11.4ミリモル)と
して得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.62(d, 2H), 7.39(m, 7H), 5.14(s, 2H
), 4.68(s, 2H), 4.27(s, 2H), 3.73(m, 2H), 3.30(m, 2H)。
【０４３９】 Ｂ. ４−(４−カルバミイミドイルベンジル)−３−オキソ−ピペラジン−１−カ
ルボン酸ベンジルエステル 30mlのピリジンおよび３mlのEt3N中における４−(４−シアノベンジル)−３−
オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(2.4ｇ、6.87ミリモル)の 溶液をH2Sで満たした。得られた混合物を密封し、16時間攪拌した。その後、溶 液を濃縮した。残留物を30mlのアセトンに溶解し、沃化メチル(19.4ｇ、137ミリ
モル)を加えた。溶液を２時間還流した。その後、溶液を濃縮した。残留物をMeO
H(40ml)に溶解し、NH4OAc(5.0ｇ、65モル)を加えた。溶液を３時間還流した。そ
の後、溶液を濃縮した。粗生成物をCH3CN〜60％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジ エント溶離するRP-HPLCにより精製した。集めた適当なフラクションを凍結乾燥 して生成物を白色の泡状物として得た。MS (FAB) m/z 367, (M+H)。
ルボン酸ベンジルエステル 30mlのピリジンおよび３mlのEt3N中における４−(４−シアノベンジル)−３−
オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(2.4ｇ、6.87ミリモル)の 溶液をH2Sで満たした。得られた混合物を密封し、16時間攪拌した。その後、溶 液を濃縮した。残留物を30mlのアセトンに溶解し、沃化メチル(19.4ｇ、137ミリ
モル)を加えた。溶液を２時間還流した。その後、溶液を濃縮した。残留物をMeO
H(40ml)に溶解し、NH4OAc(5.0ｇ、65モル)を加えた。溶液を３時間還流した。そ
の後、溶液を濃縮した。粗生成物をCH3CN〜60％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジ エント溶離するRP-HPLCにより精製した。集めた適当なフラクションを凍結乾燥 して生成物を白色の泡状物として得た。MS (FAB) m/z 367, (M+H)。
【０４４０】 Ｃ. ４−(２−オキソピペラジン−１−イルメチル)ベンズアミジン 40mlのMeOHおよび４mlのAcOH中における４−(４−カルバミイミドイルベンジ ル)−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(2.0ｇ、5.0ミリ
モル)の溶液に10％Pd／C(0.4ｇ)を加えた。反応容器中の大気を水素により置換 した。４時間後,溶液をセライトパッドを通してろ過した。有機層を濃縮した。 得られた粗生成物を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜40％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグ
ラジエント溶離するRP-HPLCにより精製した。表題化合物を白色の泡状物として 得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.3(bs, 4H), 9.1(bs, 2H), 7.83(d, 2H),
7.42(d, 2H), 4.78(s, 2H), 3.80(s, 2H), 3.44(m, 2H), 3.32(m, 2H)。
モル)の溶液に10％Pd／C(0.4ｇ)を加えた。反応容器中の大気を水素により置換 した。４時間後,溶液をセライトパッドを通してろ過した。有機層を濃縮した。 得られた粗生成物を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜40％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグ
ラジエント溶離するRP-HPLCにより精製した。表題化合物を白色の泡状物として 得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.3(bs, 4H), 9.1(bs, 2H), 7.83(d, 2H),
7.42(d, 2H), 4.78(s, 2H), 3.80(s, 2H), 3.44(m, 2H), 3.32(m, 2H)。
【０４４１】 実施例６７ １−(２−アミノキノリン−６−イルメチル)ピペラジン−２−オン Ａ. ４−(２−クロロ−キノリン−６−イルメチル)−３−オキソ−ピペラジン−
１−カルボン酸ベンジルエステル ０℃で80mlのTHF：DMFの３：１混合物中における３−オキソピペラジン−１−
カルボン酸ベンジルエステル(4.65ｇ、19.8ミリモル)および６−ブロモメチル−
２−クロロキノリン(5.40ｇ、21.0ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(0.81 ｇ、20.2ミリモル、60％鉱油分散液)を加えた。得られた混合物を０℃で１時間 、次に室温で18時間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で急冷し、EtOAcで希
釈した。有機層を1N HCl、水、飽和NaHCO3および飽和NaClで連続して洗浄し、Mg
SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をEt2O／ヘキサン／EtOAcで摩砕し、
ろ過して表題化合物(6.96ｇ、17.0ミリモル)を得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.08(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.69(s, 2H), 7.63(dd, 1H), 7.41(d, 1H), 7.3
5(s, 5H), 5.15(s, 2H), 4.78(s, 2H), 4.28(s, 2H), 3.70(m, 2H), 3.32(bs, 2
H)。
１−カルボン酸ベンジルエステル ０℃で80mlのTHF：DMFの３：１混合物中における３−オキソピペラジン−１−
カルボン酸ベンジルエステル(4.65ｇ、19.8ミリモル)および６−ブロモメチル−
２−クロロキノリン(5.40ｇ、21.0ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(0.81 ｇ、20.2ミリモル、60％鉱油分散液)を加えた。得られた混合物を０℃で１時間 、次に室温で18時間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で急冷し、EtOAcで希
釈した。有機層を1N HCl、水、飽和NaHCO3および飽和NaClで連続して洗浄し、Mg
SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をEt2O／ヘキサン／EtOAcで摩砕し、
ろ過して表題化合物(6.96ｇ、17.0ミリモル)を得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.08(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.69(s, 2H), 7.63(dd, 1H), 7.41(d, 1H), 7.3
5(s, 5H), 5.15(s, 2H), 4.78(s, 2H), 4.28(s, 2H), 3.70(m, 2H), 3.32(bs, 2
H)。
【０４４２】 Ｂ. ４−(２−フェノキシキノリン−６−イルメチル)−３−オキソピペラジン−
１−カルボン酸ベンジルエステル フェノール(15.1ｇ、160ミリモル)および４−(２−クロロ−キノリン−６−イ
ルメチル)−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(6.60ｇ、
16.1ミリモル)の混合物を70℃で一緒に溶かして均質な混合物を得た。水酸化カ リウム(3.15ｇ、56.1ミリモル)を加え、得られた混合物を120℃で一晩加熱した 。24時間後、褐色／黒色の残留物を室温まで冷却し、CH2Cl2で希釈し、1N NaOH(
100ml)と一緒に30分間攪拌した。２つの層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。
合一した有機層を1N NaOH、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮 した。粗製表題化合物(6.92ｇ、14.8ミリモル)をベージュ色の泡状物として得、
それをさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.07(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.63(s, 1H), 7.50(dd, 1H), 7.42(m, 2H), 7.3
4(m, 6H), 7.25(m, 2), 7.09(d, 1H), 5.14(s, 2), 4.75(s, 2H), 4.27(s, 2H),
3.66(m, 2H), 3.30(bs, 2H)。
１−カルボン酸ベンジルエステル フェノール(15.1ｇ、160ミリモル)および４−(２−クロロ−キノリン−６−イ
ルメチル)−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(6.60ｇ、
16.1ミリモル)の混合物を70℃で一緒に溶かして均質な混合物を得た。水酸化カ リウム(3.15ｇ、56.1ミリモル)を加え、得られた混合物を120℃で一晩加熱した 。24時間後、褐色／黒色の残留物を室温まで冷却し、CH2Cl2で希釈し、1N NaOH(
100ml)と一緒に30分間攪拌した。２つの層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。
合一した有機層を1N NaOH、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮 した。粗製表題化合物(6.92ｇ、14.8ミリモル)をベージュ色の泡状物として得、
それをさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.07(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.63(s, 1H), 7.50(dd, 1H), 7.42(m, 2H), 7.3
4(m, 6H), 7.25(m, 2), 7.09(d, 1H), 5.14(s, 2), 4.75(s, 2H), 4.27(s, 2H),
3.66(m, 2H), 3.30(bs, 2H)。
【０４４３】 Ｃ. ４−(２−アミノキノリン−６−イルメチル)−３−オキソピペラジン−１−
カルボン酸ベンジルエステル 酢酸アンモニウム(18.7ｇ、242ミリモル)および４−(２−フェノキシキノリン
−６−イルメチル)−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(
6.92ｇ、14.8ミリモル)の混合物を150℃で一晩加熱した。21時間後、さらに３ｇ
の酢酸アンモニウムを加え、加熱を続けた。５時間後、混合物を室温まで冷却し
、CH2Cl2で希釈し、1N NaOH(100ml)と一緒に30分間攪拌した。２つの層を分離し
、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を1N NaOH、飽和NaClで洗浄し、Na2 SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。表題化合物(5.50ｇ、14.1ミリモル)の粗製混 合物をベージュ色の泡状物として得、それをさらに精製することなく次の工程で
使用した。 主要な成分(４−(２−アミノキノリン−６−イルメチル)−３−オキソピペラ ジン−１−カルボン酸ベンジルエステル)：1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.86(d,
1H), 7.63(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.35(s, 5H), 6.74(d, 1H), 5
.14(s, 2H), 4.79(bs, 2H), 4.71(s, 2H), 4.26(s, 2H), 3.66(s, 2H), 3.30(s,
2H)。 少量の成分(３−オキソ−４−(２−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−６−イ ルメチル)ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル)：1H NMR (CDCl3, 300
MHz) δ 7.75(d, 1H), 7.48(m, 2H), 7.37(m, 6H), 6.70(d, 1H), 5.14(s, 2H),
4.66(s, 2H), 4.26(s, 2H), 3.66(s, 2H), 3.30(s, 2H)。
カルボン酸ベンジルエステル 酢酸アンモニウム(18.7ｇ、242ミリモル)および４−(２−フェノキシキノリン
−６−イルメチル)−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(
6.92ｇ、14.8ミリモル)の混合物を150℃で一晩加熱した。21時間後、さらに３ｇ
の酢酸アンモニウムを加え、加熱を続けた。５時間後、混合物を室温まで冷却し
、CH2Cl2で希釈し、1N NaOH(100ml)と一緒に30分間攪拌した。２つの層を分離し
、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を1N NaOH、飽和NaClで洗浄し、Na2 SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。表題化合物(5.50ｇ、14.1ミリモル)の粗製混 合物をベージュ色の泡状物として得、それをさらに精製することなく次の工程で
使用した。 主要な成分(４−(２−アミノキノリン−６−イルメチル)−３−オキソピペラ ジン−１−カルボン酸ベンジルエステル)：1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.86(d,
1H), 7.63(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.35(s, 5H), 6.74(d, 1H), 5
.14(s, 2H), 4.79(bs, 2H), 4.71(s, 2H), 4.26(s, 2H), 3.66(s, 2H), 3.30(s,
2H)。 少量の成分(３−オキソ−４−(２−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−６−イ ルメチル)ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル)：1H NMR (CDCl3, 300
MHz) δ 7.75(d, 1H), 7.48(m, 2H), 7.37(m, 6H), 6.70(d, 1H), 5.14(s, 2H),
4.66(s, 2H), 4.26(s, 2H), 3.66(s, 2H), 3.30(s, 2H)。
【０４４４】 Ｄ. １−(２−アミノキノリン−６−イルメチル)ピペラジン−２−オン 100mlのMeOH／HOAc(10：１)中における４−(２−アミノキノリン−６−イルメ
チル)−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび３−オ キソ−４−(２−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−６−イルメチル)ピペラジ ン−１−カルボン酸ベンジルエステル(5.50ｇ、14.1ミリモル)の溶液に、触媒量
の10％パラジウム／活性炭を加えた。不均質な混合物をH2バルーン下、室温で18
時間水素化した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、MeOHで洗浄し、
ろ液を真空下で濃縮した。生成物の粗製混合物を２％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜20
％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製し、適当な 生成物フラクションを真空下で濃縮して １−(２−アミノキノリン−６−イルメ
チル)ピペラジン−２−オン ジトリフルオロアセテート(2.64ｇ、5.45ミリモル)
を白色の固体形態で主要な生成物として得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 8.
78(bs, 2H), 8.31(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.66(m, 2H), 7.08(d, 1H), 4.70(s,
2H), 3.84(s, 2H), 3.46(bs, 4H)。 MS m/z 256, [M+]。 元素分析値(0.25モルのH2Oを含む)： 計算値：C 44.25％ H 3.82％ N 11.47％ 実測値：C 44.23％ H 3.76％ N 11.23％ 少量の副生成物である６−(２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−1H-キ ノリン−２−オン(0.62ｇ、1.28ミリモル)もまたRP-HPLC分離により白色の固体 として単離した。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 11.76(bs, 1H), 9.30(bs, 2H),
7.85(d, 1H), 7.55(s, 1H), 7.42(d, 1H), 7.28(d, 1H), 6.50(d, 1H), 4.60(s
, 2H), 3.80(s, 2H), 3.38(bs, 4H)。 MS m/z 257, [M+]。 元素分析値(0.5モルのH2Oを含む)： 計算値：C 43.72％ H 3.68％ N 8.50％ 実測値：C 43.70％ H 3.62％ N 8.61％
チル)−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび３−オ キソ−４−(２−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−６−イルメチル)ピペラジ ン−１−カルボン酸ベンジルエステル(5.50ｇ、14.1ミリモル)の溶液に、触媒量
の10％パラジウム／活性炭を加えた。不均質な混合物をH2バルーン下、室温で18
時間水素化した。反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、MeOHで洗浄し、
ろ液を真空下で濃縮した。生成物の粗製混合物を２％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜20
％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製し、適当な 生成物フラクションを真空下で濃縮して １−(２−アミノキノリン−６−イルメ
チル)ピペラジン−２−オン ジトリフルオロアセテート(2.64ｇ、5.45ミリモル)
を白色の固体形態で主要な生成物として得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 8.
78(bs, 2H), 8.31(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.66(m, 2H), 7.08(d, 1H), 4.70(s,
2H), 3.84(s, 2H), 3.46(bs, 4H)。 MS m/z 256, [M+]。 元素分析値(0.25モルのH2Oを含む)： 計算値：C 44.25％ H 3.82％ N 11.47％ 実測値：C 44.23％ H 3.76％ N 11.23％ 少量の副生成物である６−(２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−1H-キ ノリン−２−オン(0.62ｇ、1.28ミリモル)もまたRP-HPLC分離により白色の固体 として単離した。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 11.76(bs, 1H), 9.30(bs, 2H),
7.85(d, 1H), 7.55(s, 1H), 7.42(d, 1H), 7.28(d, 1H), 6.50(d, 1H), 4.60(s
, 2H), 3.80(s, 2H), 3.38(bs, 4H)。 MS m/z 257, [M+]。 元素分析値(0.5モルのH2Oを含む)： 計算値：C 43.72％ H 3.68％ N 8.50％ 実測値：C 43.70％ H 3.62％ N 8.61％
【０４４５】 実施例６８ １−(１−アミノイソキノリン−６−イルメチル)ピペラジン−２−オン ブロモメチル−２−クロロキノリンの代わりに６−ブロモメチル−１−クロロ
イソキノリンを使用して表題化合物を実施例67に記載のようにして製造した。1H
NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.18(bs, 2H), 8.53(d, 1H), 7.81(s, 1H), 7.63(m
, 2H), 7.14(d, 1H), 4.77(s, 2H), 3.88(s, 2H), 3.50(m, 4H)。
イソキノリンを使用して表題化合物を実施例67に記載のようにして製造した。1H
NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.18(bs, 2H), 8.53(d, 1H), 7.81(s, 1H), 7.63(m
, 2H), 7.14(d, 1H), 4.77(s, 2H), 3.88(s, 2H), 3.50(m, 4H)。
【０４４６】 実施例６９ ２−(２−オキソピペラジン−１−イルメチル)ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カ ルボン酸ｔ−ブチルエステル Ａ. ３−ヨードピリジン−４−イルアミン 水(77ml)中における沃化カリウム(19.48ｇ、117.4ミリモル)および沃素(18.37
ｇ、72.3ミリモル)の溶液を添加ロートで水(35ml)中における４−アミノピリジ ン(9.21ｇ、97.8ミリモル)および炭酸ナトリウム(6.12ｇ、57.7ミリモル)の還流
溶液に滴加した。添加終了後、混合物を還流下で２時間攪拌し、室温まで冷却し
、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(３×)
およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して表題生成物(8.37ｇ
、38.0ミリモル)および微量のジヨード化合物を黄色／オレンジ色の固体として 得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.70(s, 1H), 8.10(d, 1H), 6.55(d, 1H), 4.60(bs, 2H)。
ｇ、72.3ミリモル)の溶液を添加ロートで水(35ml)中における４−アミノピリジ ン(9.21ｇ、97.8ミリモル)および炭酸ナトリウム(6.12ｇ、57.7ミリモル)の還流
溶液に滴加した。添加終了後、混合物を還流下で２時間攪拌し、室温まで冷却し
、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(３×)
およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して表題生成物(8.37ｇ
、38.0ミリモル)および微量のジヨード化合物を黄色／オレンジ色の固体として 得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.70(s, 1H), 8.10(d, 1H), 6.55(d, 1H), 4.60(bs, 2H)。
【０４４７】 Ｂ. (３−ヨードピリジン−４−イル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル ジ−ｔ−ブチルジカーボネート(20.7ｇ、94.8ミリモル)をTHF(86ml)中におけ る３−ヨードピリジン−４−イルアミン(19.0ｇ、86.4ミリモル)の溶液に加えた
。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し
、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥 し、ろ過し、濃縮した。残留物を１％EtOAc／CH2Cl2で溶離するカラムクロマト グラフィーにより精製して表題生成物および少量のBOC−保護ジヨード化合物を 得た。混合物をエーテル／ヘキサンで摩砕して望ましくない化合物を除去し、溶
液中に表題生成物が残留した。固体をろ去し、ろ液を濃縮して表題生成物(18.95
ｇ、59.2ミリモル)を得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.75(s, 1H), 8.35(d,
1H), 8.1(d, 1H), 7.0(bs, 1H), 1.55(s, 9H)。
。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し
、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥 し、ろ過し、濃縮した。残留物を１％EtOAc／CH2Cl2で溶離するカラムクロマト グラフィーにより精製して表題生成物および少量のBOC−保護ジヨード化合物を 得た。混合物をエーテル／ヘキサンで摩砕して望ましくない化合物を除去し、溶
液中に表題生成物が残留した。固体をろ去し、ろ液を濃縮して表題生成物(18.95
ｇ、59.2ミリモル)を得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.75(s, 1H), 8.35(d,
1H), 8.1(d, 1H), 7.0(bs, 1H), 1.55(s, 9H)。
【０４４８】 Ｃ. ３−オキソ−４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
エステル 水素化ナトリウム(0.82ｇ、23.0ミリモル、60％鉱油分散液)を０℃でTHF／DMF
(75ml、3／1 v／v)中における４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−２− オン(5.13ｇ、21.9ミリモル)の溶液に加えた。混合物を５分間攪拌し、臭化プロ
パルギル(3.7ml、41.5ミリモル)を滴加した。得られた溶液を１時間攪拌し、そ の後室温にして２時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷
し、酢酸エチルで希釈し、水(４×)およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4 で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残留物を５％ MeOH／CH2Cl2で溶離するカラ ムクロマトグラフィーにより精製して生成物(5.96ｇ、21.9ミリモル)を白色の固
体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.3(m, 5H), 5.12(s, 2H), 4.25(s,
2H), 4.16(s, 2H), 3.75(m, 2H), 3.47(m, 2H), 2.22(s, 1H)。
エステル 水素化ナトリウム(0.82ｇ、23.0ミリモル、60％鉱油分散液)を０℃でTHF／DMF
(75ml、3／1 v／v)中における４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−２− オン(5.13ｇ、21.9ミリモル)の溶液に加えた。混合物を５分間攪拌し、臭化プロ
パルギル(3.7ml、41.5ミリモル)を滴加した。得られた溶液を１時間攪拌し、そ の後室温にして２時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷
し、酢酸エチルで希釈し、水(４×)およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4 で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残留物を５％ MeOH／CH2Cl2で溶離するカラ ムクロマトグラフィーにより精製して生成物(5.96ｇ、21.9ミリモル)を白色の固
体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.3(m, 5H), 5.12(s, 2H), 4.25(s,
2H), 4.16(s, 2H), 3.75(m, 2H), 3.47(m, 2H), 2.22(s, 1H)。
【０４４９】 Ｄ. ２−(４−ベンジルオキシカルボニル−２−オキソピペラジン−１−イルメ チル)ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル Pd(PPh3)2Cl2(0.29ｇ、0.41ミリモル)、CuI(0.05ｇ、0.25ミリモル)およびト リエチルアミン(4.6ml、32.9ミリモル)を室温でDMF(30ml)中における３−オキソ
−４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(2.24 ｇ、8.23ミリモル)および(３−ヨードピリジン−４−イル)−カルバミン酸ｔ− ブチルエステル(2.63ｇ、8.23ミリモル)の溶液に加えた。混合物を100℃に加熱 し、1.5時間攪拌した。反応混合物を50℃まで冷却し、DBU(2.5ml、16.5ミリモル
)を加えた。30分後、溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ア ンモニウム、水およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、 真空下で濃縮した。得られた固体を２％MeOH／CH2Cl2〜５％MeOH／CH2Cl2でグラ
ジエント溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物(2.93ｇ、6.3
1ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.75(s, 1H),
8.4(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.35(m, 5H), 638(s, 1H), 5.2(s, 2H), 5.00(s, 2
H), 4.29(s, 2H), 3.85(m, 2H), 3.52(m, 2H), 1.7(s, 9H)。イオンスプレー MS
, [M+H]+＝465。
−４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(2.24 ｇ、8.23ミリモル)および(３−ヨードピリジン−４−イル)−カルバミン酸ｔ− ブチルエステル(2.63ｇ、8.23ミリモル)の溶液に加えた。混合物を100℃に加熱 し、1.5時間攪拌した。反応混合物を50℃まで冷却し、DBU(2.5ml、16.5ミリモル
)を加えた。30分後、溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ア ンモニウム、水およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、 真空下で濃縮した。得られた固体を２％MeOH／CH2Cl2〜５％MeOH／CH2Cl2でグラ
ジエント溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物(2.93ｇ、6.3
1ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.75(s, 1H),
8.4(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.35(m, 5H), 638(s, 1H), 5.2(s, 2H), 5.00(s, 2
H), 4.29(s, 2H), 3.85(m, 2H), 3.52(m, 2H), 1.7(s, 9H)。イオンスプレー MS
, [M+H]+＝465。
【０４５０】 Ｅ. ２−(２−オキソピペラジン−１−イルメチル)ピロロ[3,2-c]ピリジン−１ −カルボン酸ｔ−ブチルエステル パラジウムブラック(1.1ｇ、10.3ミリモル)をHCO2H／MeOH(45ml、4.4％溶液) 中における２−(４−ベンジルオキシカルボニル−２−オキソピペラジン−１− イルメチル)ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(1.7ｇ
、3.7ミリモル)の溶液に加えた。40分後、触媒をセライトを通してろ過し、MeOH
で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮してメタノールを除去し、得られた溶液を塩化
メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を
MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。得られた固体を５％MeOH／CH2Cl2〜10 ％MeOH／CH2Cl2でグラジエント溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し
て生成物(0.8ｇ、2.5ミリモル)を淡黄色の発泡固体として得た。1H NMR (CDCl3,
300MHz) δ 8.78(s, 1H), 8.40(d, 1H), 7.9(d, 1H), 6.48(s, 1H), 4.98(s, 2
H), 3.7(s, 2H), 3.5(t, 2H), 3.40(t, 2H), 1.91(bs, 1H), 1.70(s, 9H)。
、3.7ミリモル)の溶液に加えた。40分後、触媒をセライトを通してろ過し、MeOH
で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮してメタノールを除去し、得られた溶液を塩化
メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を
MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。得られた固体を５％MeOH／CH2Cl2〜10 ％MeOH／CH2Cl2でグラジエント溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し
て生成物(0.8ｇ、2.5ミリモル)を淡黄色の発泡固体として得た。1H NMR (CDCl3,
300MHz) δ 8.78(s, 1H), 8.40(d, 1H), 7.9(d, 1H), 6.48(s, 1H), 4.98(s, 2
H), 3.7(s, 2H), 3.5(t, 2H), 3.40(t, 2H), 1.91(bs, 1H), 1.70(s, 9H)。
【０４５１】 実施例７０ ２−(５−(±)−メトキシカルボニル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチ ル)−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル Ａ. ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(プロパ−２−イニルアミノ)−
プロピオン酸メチルエステル 臭化プロパルギル(1.6ml、14.4ミリモル)をTHF(46ml)中における３−アミノ−
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩(4.0
ｇ、13.9ミリモル)およびトリエチルアミン(4.1ml、29.4ミリモル)の溶液に加え
た。得られた混合物を50℃に加熱し、一晩攪拌し、その後室温まで冷却し、真空
下で濃縮した。粗製残留物を塩化メチレンで希釈し、飽和NaHCO3およびブライン
で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗製物質(4.0 ｇ)をさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ
7.25-7.30(m, 5H), 5.75(bs, 1H), 5.20(s, 2H), 4.45(bs, 1H), 3.80(s, 3H),
3.75(m, 1H), 3.31(s, 2H), 3,08(dd, 1H), 2.98(dd, 1H), 2.20(t, 1H)。EI M
S, [M+H]+＝291。
プロピオン酸メチルエステル 臭化プロパルギル(1.6ml、14.4ミリモル)をTHF(46ml)中における３−アミノ−
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩(4.0
ｇ、13.9ミリモル)およびトリエチルアミン(4.1ml、29.4ミリモル)の溶液に加え
た。得られた混合物を50℃に加熱し、一晩攪拌し、その後室温まで冷却し、真空
下で濃縮した。粗製残留物を塩化メチレンで希釈し、飽和NaHCO3およびブライン
で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗製物質(4.0 ｇ)をさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ
7.25-7.30(m, 5H), 5.75(bs, 1H), 5.20(s, 2H), 4.45(bs, 1H), 3.80(s, 3H),
3.75(m, 1H), 3.31(s, 2H), 3,08(dd, 1H), 2.98(dd, 1H), 2.20(t, 1H)。EI M
S, [M+H]+＝291。
【０４５２】 Ｂ. ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(ブロモアセチル−プロパ−２ −イニル−アミノ)−プロピオン酸メチルエステル DCC(2.27ｇ、11.0ミリモル)およびブロモ酢酸(1.48ｇ、10.7ミリモル)を室温 でCH2Cl2中における２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(プロパ−２− イニルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル(3.10ｇ、10.7ミリモル)の溶液に 加えた。混合物を一晩攪拌し、エーテルで希釈した。沈殿した白色固体をろ過し
、ろ液を濃縮して黄色の油状物を得た。粗生成物を40％EtOAc／ヘキサン〜50％E
tOAc／ヘキサンでグラジエント溶離するクロマトグラフィーにより精製して表題
生成物(2.1ｇ、5.12ミリモル)を油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ
7.30(m, 5H), 5.70(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.63(m, 1H), 4.15(d, 2H), 4.00(m
, 1H), 3.80(s, 3H), 3.75(s, 2H), 3.70(dd, 1H), 2.27(bs, 1H)。イオンスプ レー MS, [M+H]+＝411, 413, Brパターン。
、ろ液を濃縮して黄色の油状物を得た。粗生成物を40％EtOAc／ヘキサン〜50％E
tOAc／ヘキサンでグラジエント溶離するクロマトグラフィーにより精製して表題
生成物(2.1ｇ、5.12ミリモル)を油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ
7.30(m, 5H), 5.70(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.63(m, 1H), 4.15(d, 2H), 4.00(m
, 1H), 3.80(s, 3H), 3.75(s, 2H), 3.70(dd, 1H), 2.27(bs, 1H)。イオンスプ レー MS, [M+H]+＝411, 413, Brパターン。
【０４５３】 Ｃ. ５−オキソ−４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸１ −ベンジルエステル２−メチルエステル 水素化ナトリウム(0.20mg、4.9ミリモル)を０℃でTHF(50ml)中における２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−３−(ブロモアセチル−プロパ−２−イニル− アミノ)−プロピオン酸メチルエステル(2.0ｇ、4.8ミリモル)の溶液に加えた。 溶液を40分間攪拌し、飽和NH4Cl溶液で急冷した。反応混合物を真空下で濃縮し 、CH2Cl2で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、ろ過し、真空下で濃
縮した。粗生成物を50％EtOAc／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーにより 精製して表題生成物(1.4ｇ、4.1ミリモル)を得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ
7.30(m, 5H), 5.20(s, 2H), 5.10(m, 1H), 4.30(dd, 1H), 4.25(d, 2H), 4.08(m
, 1H), 4.00(dd, 1H), 3.78(dd, 1H), 3.78(s, 3H), 2.25(t, 1H)。 Ｄ. ２−(５−(±)−メトキシカルボニル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル メチル)−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル1 H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.75(s, 1H), 8.41(d, 1H), 7.90(d, 1H), 6.42(s,
1H), 5.00(AB, 2H), 3.85-3.93(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.70-3.81(m, 3H), 1.6
5(s, 9H)。イオンスプレー MS, [M+H]+＝389。
ンジルオキシカルボニルアミノ−３−(ブロモアセチル−プロパ−２−イニル− アミノ)−プロピオン酸メチルエステル(2.0ｇ、4.8ミリモル)の溶液に加えた。 溶液を40分間攪拌し、飽和NH4Cl溶液で急冷した。反応混合物を真空下で濃縮し 、CH2Cl2で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、ろ過し、真空下で濃
縮した。粗生成物を50％EtOAc／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーにより 精製して表題生成物(1.4ｇ、4.1ミリモル)を得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ
7.30(m, 5H), 5.20(s, 2H), 5.10(m, 1H), 4.30(dd, 1H), 4.25(d, 2H), 4.08(m
, 1H), 4.00(dd, 1H), 3.78(dd, 1H), 3.78(s, 3H), 2.25(t, 1H)。 Ｄ. ２−(５−(±)−メトキシカルボニル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル メチル)−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル1 H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.75(s, 1H), 8.41(d, 1H), 7.90(d, 1H), 6.42(s,
1H), 5.00(AB, 2H), 3.85-3.93(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.70-3.81(m, 3H), 1.6
5(s, 9H)。イオンスプレー MS, [M+H]+＝389。
【０４５４】 実施例７１ ２−(２−(±)−メトキシカルボニル−６−オキソ−ピペラジン−１−イルメチ ル)−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル1 H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.81(s, 1H), 8.43(d, 1H), 7.90(d, 1H), 6.48(s,
1H), 5.63(d, 1H), 4.40(d, 1H), 4.20(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.70(d, 1H), 3
.52(d, 1H), 3.33(dd, 1H), 2.92(s, 1H), 1.55(s, 9H)。イオンスプレー MS, [
M+H]+＝389。
1H), 5.63(d, 1H), 4.40(d, 1H), 4.20(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.70(d, 1H), 3
.52(d, 1H), 3.33(dd, 1H), 2.92(s, 1H), 1.55(s, 9H)。イオンスプレー MS, [
M+H]+＝389。
【０４５５】 実施例７２ １−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)ピペラジン−２−オン Ａ. ４−(４−クロロキナゾリン−７−イルメチル)−３−オキソピペラジン−１
−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ０℃で150mlのTHFおよび15mlのDMF中における３−オキソピペラジン−１−カ ルボン酸ｔ−ブチルエステル(3.93ｇ、19.6ミリモル)および実施例７の７−ブロ
モメチル−４−クロロキナゾリン(5.0ｇ、19.6ミリモル)の溶液に、NaH(0.79ｇ 、19.6ミリモル)の60％鉱油分散液を加えた。溶液を０℃で0.5時間攪拌し、周囲
温度まで加温した。４時間後、溶液を飽和NH4Cl溶液に注いだ。層を分離し、有 機層をH2Oおよび飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。表題化
合物を白色の固体(5.1ｇ、13.4ミリモル)として得た。MS (FAB) m/z 377, 379,
(M+H), 塩素パターン。
−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ０℃で150mlのTHFおよび15mlのDMF中における３−オキソピペラジン−１−カ ルボン酸ｔ−ブチルエステル(3.93ｇ、19.6ミリモル)および実施例７の７−ブロ
モメチル−４−クロロキナゾリン(5.0ｇ、19.6ミリモル)の溶液に、NaH(0.79ｇ 、19.6ミリモル)の60％鉱油分散液を加えた。溶液を０℃で0.5時間攪拌し、周囲
温度まで加温した。４時間後、溶液を飽和NH4Cl溶液に注いだ。層を分離し、有 機層をH2Oおよび飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。表題化
合物を白色の固体(5.1ｇ、13.4ミリモル)として得た。MS (FAB) m/z 377, 379,
(M+H), 塩素パターン。
【０４５６】 Ｂ. ４−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル−３−オキソピペラジン−１ −カルボン酸ｔ−ブチルエステル 120mlのエタノール中における４−(４−クロロキナゾリン−７−イルメチル) −３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(1.84ｇ、4.9ミリ
モル)の溶液をNH3気体で満たした。得られた溶液に酢酸(0.03ml)を加えた。溶液
を加熱還流した。16時間後、溶液を濃縮した。得られた固体をCH2Cl2に溶解し、
無機塩をろ去した。有機溶液を濃縮した。得られた固体をEtOAcで摩砕した。表 題化合物を白色の固体(1.59ｇ、4.5ミリモル)として得た。MS (FAB) m/z 356, (
M+H)。
モル)の溶液をNH3気体で満たした。得られた溶液に酢酸(0.03ml)を加えた。溶液
を加熱還流した。16時間後、溶液を濃縮した。得られた固体をCH2Cl2に溶解し、
無機塩をろ去した。有機溶液を濃縮した。得られた固体をEtOAcで摩砕した。表 題化合物を白色の固体(1.59ｇ、4.5ミリモル)として得た。MS (FAB) m/z 356, (
M+H)。
【０４５７】 Ｃ. １−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)ピペラジン−２−オン ０℃でEtOAc(200ml)中における４−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)
−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(1.92ｇ、5.4ミ
リモル)の溶液をHCl気体で満たした。溶液を０℃で４時間攪拌した。その後、溶
液を濃縮した。表題化合物を白色の固体(1.79ｇ、5.4ミリモル)として得た。1H
NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.9(bs, 3H), 9.7(bs, 2H), 8.8(s, 1H), 8.46(d, 1
H), 7.72(s, 1H), 7.61(d, 1H), 4.78(s, 2H), 3.83(s, 2H), 3.4(m, 4H)。
−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(1.92ｇ、5.4ミ
リモル)の溶液をHCl気体で満たした。溶液を０℃で４時間攪拌した。その後、溶
液を濃縮した。表題化合物を白色の固体(1.79ｇ、5.4ミリモル)として得た。1H
NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.9(bs, 3H), 9.7(bs, 2H), 8.8(s, 1H), 8.46(d, 1
H), 7.72(s, 1H), 7.61(d, 1H), 4.78(s, 2H), 3.83(s, 2H), 3.4(m, 4H)。
【０４５８】 実施例７３ １−(４−アミノ−チエノ[2,3-d]ピリミジン−６−イルメチル)−ピペラジン− ２−オン Ａ. １−(４−アミノ−チエノ[2,3-d]ピリミジン−６−イルメチル)−３−オキ ソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ７−ブロモメチル−４−クロロキナゾリンの代わりに６−ブロモメチル−４−
クロロチエノ[2,3-d]ピリミジンを使用して表題化合物を実施例72のパートＡに 記載のようにして製造した。実施例72のパートＢに記載のようにして処理して表
題化合物を得た。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.22(s, 1H), 7.35(s, 1H), 5.48
(s, 2H), 4.10(s, 2H), 3.60(m, 2H), 3.40(m, 2H), 1.45(s, 9H)。MS(イオンス
プレー), 364, (M+H)。 Ｂ. １−(４−アミノ−チエノ[2,3-d]ピリミジン−６−イルメチル)−ピペラジ ン−２−オン 実施例72のパートＣに記載のようにして１−(４−アミノ−チエノ[2,3-d]ピリ
ミジン−６−イルメチル)−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチ ルエステルを処理して表題化合物を得た。MS (EI), 2634, (M+)。
クロロチエノ[2,3-d]ピリミジンを使用して表題化合物を実施例72のパートＡに 記載のようにして製造した。実施例72のパートＢに記載のようにして処理して表
題化合物を得た。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.22(s, 1H), 7.35(s, 1H), 5.48
(s, 2H), 4.10(s, 2H), 3.60(m, 2H), 3.40(m, 2H), 1.45(s, 9H)。MS(イオンス
プレー), 364, (M+H)。 Ｂ. １−(４−アミノ−チエノ[2,3-d]ピリミジン−６−イルメチル)−ピペラジ ン−２−オン 実施例72のパートＣに記載のようにして１−(４−アミノ−チエノ[2,3-d]ピリ
ミジン−６−イルメチル)−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチ ルエステルを処理して表題化合物を得た。MS (EI), 2634, (M+)。
【０４５９】 実施例７４ ４−[３−(２−オキソ−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−ピペリジン−１−
カルボン酸ｔ−ブチルエステル Ａ. ４−[３−(１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル)−プロピ ル]−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル ３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの代わりに３−オ
キソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、そして７−ブロモメチル−
４−クロロキナゾリンの代わりに４−(３−ブロモプロピル)−ピペリジン−１−
カルボン酸ｔ−ブチルエステルを使用して表題化合物を実施例72のパートＡに記
載のようにして製造した。表題化合物を白色の泡状物として得た。1H NMR (CDCl 3 , 300MHz) δ 7.38(m, 5H), 5.12(s, 2H), 4.18(m, 4H), 3.73(m, 2H), 3.33(m
, 4H), 2.66(m, 2H), 1.58(m, 6H), 1.42(s, 9H), 1.38(m, 3H)。 Ｂ. ４−[３−(２−オキソ−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−ピペリジン−
１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ４−[３−(１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル)−プロピル]
−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを実施例67のパー
トＤに記載のようにして処理して表題化合物を油状物として得た。
カルボン酸ｔ−ブチルエステル Ａ. ４−[３−(１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル)−プロピ ル]−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル ３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの代わりに３−オ
キソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、そして７−ブロモメチル−
４−クロロキナゾリンの代わりに４−(３−ブロモプロピル)−ピペリジン−１−
カルボン酸ｔ−ブチルエステルを使用して表題化合物を実施例72のパートＡに記
載のようにして製造した。表題化合物を白色の泡状物として得た。1H NMR (CDCl 3 , 300MHz) δ 7.38(m, 5H), 5.12(s, 2H), 4.18(m, 4H), 3.73(m, 2H), 3.33(m
, 4H), 2.66(m, 2H), 1.58(m, 6H), 1.42(s, 9H), 1.38(m, 3H)。 Ｂ. ４−[３−(２−オキソ−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−ピペリジン−
１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ４−[３−(１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル)−プロピル]
−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを実施例67のパー
トＤに記載のようにして処理して表題化合物を油状物として得た。
【０４６０】 実施例７５ １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−メトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン Ａ. ２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエ
ステル 200mlのTHF：DMF(10：１)中における実施例41の２−オキソ−３−(Ｓ)−メト キシメチルピペリジン(5.36ｇ、19.3ミリモル)の溶液に、実施例13のようにして
製造した２−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−ブロモメチル−ベンゾニトリ
ル(12.6ｇ、60％純度、19.3ミリモル)を加えた。溶液を０℃まで冷却した。溶液
にNaH(0.77ｇの鉱油60％分散液、19.3ミリモル)を加えた。溶液を16時間攪拌し た。その後、1N HClをpH＝１になるまで加えた。溶液を１時間攪拌した。その後
、溶液をEtOAcで希釈した。有機層を水および飽和NaClで洗浄した。有機層をMgS
O4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を20％EtOAc／CH2Cl 2 〜40％EtOAc／CH2Cl2でグラジエント溶離するカラムクロマトグラフィーにより
精製した。表題化合物(6.8ｇ、16.7ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR
(CDCl3, 300MHz) δ 7.34(m, 5H), 6.61(m, 2H), 5.13(AB, 2H), 4.76(m, 1H),
4.40(AB, 2H), 4.08(m, 5H), 3.74(m, 2H), 3.32(m, 1H), 3.30(s, 3H), 3.10(m
, 1H)。
ジン−２−オン Ａ. ２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエ
ステル 200mlのTHF：DMF(10：１)中における実施例41の２−オキソ−３−(Ｓ)−メト キシメチルピペリジン(5.36ｇ、19.3ミリモル)の溶液に、実施例13のようにして
製造した２−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−ブロモメチル−ベンゾニトリ
ル(12.6ｇ、60％純度、19.3ミリモル)を加えた。溶液を０℃まで冷却した。溶液
にNaH(0.77ｇの鉱油60％分散液、19.3ミリモル)を加えた。溶液を16時間攪拌し た。その後、1N HClをpH＝１になるまで加えた。溶液を１時間攪拌した。その後
、溶液をEtOAcで希釈した。有機層を水および飽和NaClで洗浄した。有機層をMgS
O4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を20％EtOAc／CH2Cl 2 〜40％EtOAc／CH2Cl2でグラジエント溶離するカラムクロマトグラフィーにより
精製した。表題化合物(6.8ｇ、16.7ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR
(CDCl3, 300MHz) δ 7.34(m, 5H), 6.61(m, 2H), 5.13(AB, 2H), 4.76(m, 1H),
4.40(AB, 2H), 4.08(m, 5H), 3.74(m, 2H), 3.32(m, 1H), 3.30(s, 3H), 3.10(m
, 1H)。
【０４６１】 Ｂ. ４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−２−メトキシメチル−３
−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル 100mlのエタノール中における２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン −１−カルボン酸ベンジルエステル(6.8ｇ、16.7ミリモル)の溶液に、トリアジ ン(2.2ｇ、26.4ミリモル)および酢酸(1.6ｇ、26.4ミリモル)を加えた。溶液を加
熱還流した。36時間後、溶液を濃縮した。得られた粗生成物を２％MeOH／CH2Cl2 〜５％MeOH／CH2Cl2でグラジエント溶離するカラムクロマトグラフィーにより精
製した。表題化合物(5.8ｇ、13.3ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (C
DCl3, 300MHz) δ 8.55(s, 1H), 7.72(m, 2H), 7.48(m, 1H), 7.35(m, 5H), 6.4
6(bs, 2H), 5.16(AB, 2H), 5.06(m, 1H), 4.72(m, 1H), 4.59(m, 1H), 4.09(m,
2H), 3.74(m, 2H), 3.44(m, 1H), 3.30(s, 3H), 3.12(m, 1H)。MS（イオンスプ レー）m/z 436, (M+H)。
−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル 100mlのエタノール中における２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン −１−カルボン酸ベンジルエステル(6.8ｇ、16.7ミリモル)の溶液に、トリアジ ン(2.2ｇ、26.4ミリモル)および酢酸(1.6ｇ、26.4ミリモル)を加えた。溶液を加
熱還流した。36時間後、溶液を濃縮した。得られた粗生成物を２％MeOH／CH2Cl2 〜５％MeOH／CH2Cl2でグラジエント溶離するカラムクロマトグラフィーにより精
製した。表題化合物(5.8ｇ、13.3ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (C
DCl3, 300MHz) δ 8.55(s, 1H), 7.72(m, 2H), 7.48(m, 1H), 7.35(m, 5H), 6.4
6(bs, 2H), 5.16(AB, 2H), 5.06(m, 1H), 4.72(m, 1H), 4.59(m, 1H), 4.09(m,
2H), 3.74(m, 2H), 3.44(m, 1H), 3.30(s, 3H), 3.12(m, 1H)。MS（イオンスプ レー）m/z 436, (M+H)。
【０４６２】 Ｃ. １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン 50mlの酢酸中における２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カ
ルボン酸ベンジルエステル(5.8ｇ、13.3ミリモル)の溶液に、AcOH中の30％HBr溶
液(20ml)を滴加した。溶液を１時間攪拌した。その後、溶液を濃縮した。得られ
た粗生成物をCH2Cl2：MeOH：NH4OH (20：５：１)で溶離するカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。表題化合物(2.0ｇ、6.6ミリモル)を白色の固体として得
た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 8.60(s, 1H), 7.72(m, 2H), 7.48(d, 1H), 5
.60(bs, 2H), 4.72(AB, 2H), 3.87(m, 2H), 3.71(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.40(s
, 3H), 3.19(m, 2H), 3.02(m, 1H)。MS(イオンスプレー) m/z 302, (M+H)。
ペラジン−２−オン 50mlの酢酸中における２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カ
ルボン酸ベンジルエステル(5.8ｇ、13.3ミリモル)の溶液に、AcOH中の30％HBr溶
液(20ml)を滴加した。溶液を１時間攪拌した。その後、溶液を濃縮した。得られ
た粗生成物をCH2Cl2：MeOH：NH4OH (20：５：１)で溶離するカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。表題化合物(2.0ｇ、6.6ミリモル)を白色の固体として得
た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 8.60(s, 1H), 7.72(m, 2H), 7.48(d, 1H), 5
.60(bs, 2H), 4.72(AB, 2H), 3.87(m, 2H), 3.71(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.40(s
, 3H), 3.19(m, 2H), 3.02(m, 1H)。MS(イオンスプレー) m/z 302, (M+H)。
【０４６３】 実施例７６ １−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)−３−ブチル−ピペラジン−２−
オン ２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエス
テルの代わりに実施例42の２−ブチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン
酸ベンジルエステルを使用して表題化合物を実施例75に記載のようにして製造し
た。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.35(s, 1H), 8.09(d, 1H), 7.54(s, 1H), 7.4
1(d, 1H), 4.74(s, 2H), 3.43(m, 2H), 3.28(m, 1H), 3.09(m, 1H), 2.95(m, 1H
), 1.92(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.39(m, 4H), 0.93(m, 3H)。 MS(イオンスプレー
) m/z 314, (M+H)。
オン ２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエス
テルの代わりに実施例42の２−ブチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン
酸ベンジルエステルを使用して表題化合物を実施例75に記載のようにして製造し
た。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.35(s, 1H), 8.09(d, 1H), 7.54(s, 1H), 7.4
1(d, 1H), 4.74(s, 2H), 3.43(m, 2H), 3.28(m, 1H), 3.09(m, 1H), 2.95(m, 1H
), 1.92(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.39(m, 4H), 0.93(m, 3H)。 MS(イオンスプレー
) m/z 314, (M+H)。
【０４６４】 実施例７７ １−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)−３−エチル−ピペラジン−２−
オン ２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエス
テルの代わりに実施例43の２−エチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン
酸ベンジルエステルを使用して表題化合物を実施例75に記載のようにして製造し
た。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.36(s, 1H), 8.11(m, 1H), 7.57(s, 1H), 7.4
2(d, 1H), 4.78(s, 2H), 3.40(m, 2H), 3.29(m, 1H), 3.11(m, 1H), 2.98(m, 1H
), 2.00(m, 1H), 1.77(m, 1H), 1.20(m, 3H)。MS(イオンスプレー) m/z 286, (M
+H)。
オン ２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエス
テルの代わりに実施例43の２−エチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン
酸ベンジルエステルを使用して表題化合物を実施例75に記載のようにして製造し
た。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.36(s, 1H), 8.11(m, 1H), 7.57(s, 1H), 7.4
2(d, 1H), 4.78(s, 2H), 3.40(m, 2H), 3.29(m, 1H), 3.11(m, 1H), 2.98(m, 1H
), 2.00(m, 1H), 1.77(m, 1H), 1.20(m, 3H)。MS(イオンスプレー) m/z 286, (M
+H)。
【０４６５】 実施例７８ １−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)−３−プロピル−ピペラジン−２
−オン ２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエス
テルの代わりに実施例44の２−プロピル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボ
ン酸ベンジルエステルを使用して表題化合物を実施例75に記載のようにして製造
した。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.36(s, 1H), 8.13(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7
.47(d, 1H), 4.78(s, 2H), 3.44(m, 2H), 3.30(m, 1H), 3.11(m, 1H), 2.97(m,
1H), 1.98(m, 1H), 1.72(m, 1H), 1.50(m, 2H), 0.97(m, 3H)。 MS(イオンスプレ
ー) m/z 300, (M+H)。
−オン ２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエス
テルの代わりに実施例44の２−プロピル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボ
ン酸ベンジルエステルを使用して表題化合物を実施例75に記載のようにして製造
した。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.36(s, 1H), 8.13(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7
.47(d, 1H), 4.78(s, 2H), 3.44(m, 2H), 3.30(m, 1H), 3.11(m, 1H), 2.97(m,
1H), 1.98(m, 1H), 1.72(m, 1H), 1.50(m, 2H), 0.97(m, 3H)。 MS(イオンスプレ
ー) m/z 300, (M+H)。
【０４６６】 実施例７９ １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−エトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン ２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエス
テルの代わりに実施例45の２−エトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−
カルボン酸ベンジルエステルを使用して表題化合物を実施例75に記載のようにし
て製造した。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.34(s, 1H), 8.07(d, 1H), 7.53(s,
1H), 7.40(d, 1H), 4.79(AB, 2H), 3.90(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.68(m, 1H), 3
.52(m, 2H), 3.36(m, 2H), 3.20(m, 1H), 3.00(m, 1H), 1.92(m, 3H)。 MS(イオ ンスプレー) m/z 316, (M+H)。
ジン−２−オン ２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエス
テルの代わりに実施例45の２−エトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−
カルボン酸ベンジルエステルを使用して表題化合物を実施例75に記載のようにし
て製造した。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.34(s, 1H), 8.07(d, 1H), 7.53(s,
1H), 7.40(d, 1H), 4.79(AB, 2H), 3.90(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.68(m, 1H), 3
.52(m, 2H), 3.36(m, 2H), 3.20(m, 1H), 3.00(m, 1H), 1.92(m, 3H)。 MS(イオ ンスプレー) m/z 316, (M+H)。
【０４６７】 実施例８０ １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−メチル−ピペラジン−２
−オン ２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエス
テルの代わりに実施例46の２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン
酸ベンジルエステルを使用して表題化合物を実施例75に記載のようにして製造し
た。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.36(s, 1H), 8.11(d, 1H), 7.57(s, 1H), 7.4
4(d, 1H), 4.79(AB, 2H), 3.58(m, 1H), 3.47(m, 1H), 3.31(m, 1H), 3.12(m, 1
H), 3.00(m, 1H), 1.41(d, 3H)。MS(イオンスプレー) m/z 272, (M+H)。
−オン ２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエス
テルの代わりに実施例46の２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン
酸ベンジルエステルを使用して表題化合物を実施例75に記載のようにして製造し
た。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.36(s, 1H), 8.11(d, 1H), 7.57(s, 1H), 7.4
4(d, 1H), 4.79(AB, 2H), 3.58(m, 1H), 3.47(m, 1H), 3.31(m, 1H), 3.12(m, 1
H), 3.00(m, 1H), 1.41(d, 3H)。MS(イオンスプレー) m/z 272, (M+H)。
【０４６８】 実施例８１ １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−ベンジル−ピペラジン−
２−オン ２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエス
テルの代わりに実施例47の２−ベンジル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボ
ン酸ベンジルエステルを使用して表題化合物を実施例75に記載のようにして製造
した。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.35(s, 1H), 8.09(d, 1H), 7.57(s, 1H), 7
.38(d, 1H), 7.27(m, 5H), 4.74(AB, 2H), 3.76(m, 1H), 3.47(m, 1H), 3.30(m,
3H), 3.08(m, 1H), 2.96(m, 1H)。 MS(イオンスプレー) m/z 348, (M+H)。
２−オン ２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエス
テルの代わりに実施例47の２−ベンジル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボ
ン酸ベンジルエステルを使用して表題化合物を実施例75に記載のようにして製造
した。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.35(s, 1H), 8.09(d, 1H), 7.57(s, 1H), 7
.38(d, 1H), 7.27(m, 5H), 4.74(AB, 2H), 3.76(m, 1H), 3.47(m, 1H), 3.30(m,
3H), 3.08(m, 1H), 2.96(m, 1H)。 MS(イオンスプレー) m/z 348, (M+H)。
【０４６９】 実施例８２ １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−(１−メトキシエチル)−
ピペラジン−２−オン ２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエス
テルの代わりに実施例48の２−(１−メトキシエチル)−３−オキソ−ピペラジン
−１−カルボン酸ベンジルエステルを使用して表題化合物を実施例75に記載のよ
うにして製造した。本化合物を二臭化水素酸塩として単離した。1H NMR (CD3OD,
300MHz) δ 8.70(s, 1H), 8.40(d, 1H), 7.88(s, 1H), 7.71(d, 1H), 4.94(AB,
2H), 4.30(m, 2H), 3.76(m, 1H), 3.68(m, 3H), 3.36(s, 3H), 1.42(d, 3H)。M
S(イオンスプレー) m/z 316, (M+H)。
ピペラジン−２−オン ２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエス
テルの代わりに実施例48の２−(１−メトキシエチル)−３−オキソ−ピペラジン
−１−カルボン酸ベンジルエステルを使用して表題化合物を実施例75に記載のよ
うにして製造した。本化合物を二臭化水素酸塩として単離した。1H NMR (CD3OD,
300MHz) δ 8.70(s, 1H), 8.40(d, 1H), 7.88(s, 1H), 7.71(d, 1H), 4.94(AB,
2H), 4.30(m, 2H), 3.76(m, 1H), 3.68(m, 3H), 3.36(s, 3H), 1.42(d, 3H)。M
S(イオンスプレー) m/z 316, (M+H)。
【０４７０】 実施例８３ １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−3,3−ジメチル−ピペラジン −２−オン ２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエス
テルの代わりに実施例49の2,2−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カル ボン酸ベンジルエステルを使用して表題化合物を実施例75に記載のようにして製
造した。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 8.34(s, 1H), 8.12(d, 1H), 7.72((bs,
2H), 7.41(s, 1H), 7.26(d, 1H), 4.60(s, 2H), 3.33(m, 2H), 2.98(m, 2H), 1.
27(s, 6H)。
テルの代わりに実施例49の2,2−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カル ボン酸ベンジルエステルを使用して表題化合物を実施例75に記載のようにして製
造した。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 8.34(s, 1H), 8.12(d, 1H), 7.72((bs,
2H), 7.41(s, 1H), 7.26(d, 1H), 4.60(s, 2H), 3.33(m, 2H), 2.98(m, 2H), 1.
27(s, 6H)。
【０４７１】 実施例８４ １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−イソプロピル−ピペラジ
ン−２−オン ２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエス
テルの代わりに実施例50の２−イソプロピル−３−オキソ−ピペラジン−１−カ
ルボン酸ベンジルエステルを使用して表題化合物を実施例75に記載のようにして
製造した。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 8.32(s, 1H), 8.12(d, 1H), 7.66((bs
, 2H), 7.42(s, 1H), 7.27(d, 1H), 4.60(AB, 2H), 3.23(m, 2H), 3,05(m, 1H),
2.79(m, 1H), 2.34(m, 1H), 0.92(s, 3H), 0.80(s, 3H)。
ン−２−オン ２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエス
テルの代わりに実施例50の２−イソプロピル−３−オキソ−ピペラジン−１−カ
ルボン酸ベンジルエステルを使用して表題化合物を実施例75に記載のようにして
製造した。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 8.32(s, 1H), 8.12(d, 1H), 7.66((bs
, 2H), 7.42(s, 1H), 7.27(d, 1H), 4.60(AB, 2H), 3.23(m, 2H), 3,05(m, 1H),
2.79(m, 1H), 2.34(m, 1H), 0.92(s, 3H), 0.80(s, 3H)。
【０４７２】 実施例８５ １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−イソブチル−ピペラジン
−２−オン ２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエス
テルの代わりに実施例51の２−イソブチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カル
ボン酸ベンジルエステルを使用して表題化合物を実施例75に記載のようにして製
造した。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 8.65(s, 1H), 7.70(m, 2H), 7.48(m, 1H
), 5.61(m, 2H), 4.82(m, 1H), 4.65(m, 1H), 3.52(dd, 1H), 3.37(m, 1H), 3.1
8(m, 2H), 2.98(m, 1H), 1.92(m, 1H), 1.76(m, 1H), 1.59(m, 2H), 0.95(m, 6H
)。
−２−オン ２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエス
テルの代わりに実施例51の２−イソブチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カル
ボン酸ベンジルエステルを使用して表題化合物を実施例75に記載のようにして製
造した。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 8.65(s, 1H), 7.70(m, 2H), 7.48(m, 1H
), 5.61(m, 2H), 4.82(m, 1H), 4.65(m, 1H), 3.52(dd, 1H), 3.37(m, 1H), 3.1
8(m, 2H), 2.98(m, 1H), 1.92(m, 1H), 1.76(m, 1H), 1.59(m, 2H), 0.95(m, 6H
)。
【０４７３】 実施例８６ １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−(２−メトキシエチル)−
１−ピペラジン−２−オン ２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエス
テルの代わりに実施例52の２−(２−メトキシエチル)−３−オキソ−ピペラジン
−１−カルボン酸ベンジルエステルを使用して表題化合物を実施例75に記載のよ
うにして製造した。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 8.32(s, 1H), 8.13(d, 1H),
7.70((bs, 2H), 7.42(s, 1H), 7.28(m, 1H), 4.60(m, 2H), 3.32(m, 8H), 3.11(
m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.78(m, 1H), 2.07(m, 1H), 1.72(m, 1H)。
１−ピペラジン−２−オン ２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエス
テルの代わりに実施例52の２−(２−メトキシエチル)−３−オキソ−ピペラジン
−１−カルボン酸ベンジルエステルを使用して表題化合物を実施例75に記載のよ
うにして製造した。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 8.32(s, 1H), 8.13(d, 1H),
7.70((bs, 2H), 7.42(s, 1H), 7.28(m, 1H), 4.60(m, 2H), 3.32(m, 8H), 3.11(
m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.78(m, 1H), 2.07(m, 1H), 1.72(m, 1H)。
【０４７４】 実施例８７ １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−メトキシメチル−６−メ
チル−ピペラジン−２−オン ２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエス
テルの代わりに実施例53の２−メトキシメチル−５−メチル−３−オキソ−ピペ
ラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを使用して表題化合物を実施例75に記
載のようにして製造した。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.72(s, 1H), 8.32(d, 1
H), 7.78(m, 2H), 5.11(m, 1H), 4.81(m, 1H), 4.42(m, 1H), 4.13(m, 1H), 4.0
4(m, 1H), 3.74(m, 2H), 3.52(m, 1H), 3.43(s, 3H), 1.34(d, 3H)。
チル−ピペラジン−２−オン ２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエス
テルの代わりに実施例53の２−メトキシメチル−５−メチル−３−オキソ−ピペ
ラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを使用して表題化合物を実施例75に記
載のようにして製造した。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.72(s, 1H), 8.32(d, 1
H), 7.78(m, 2H), 5.11(m, 1H), 4.81(m, 1H), 4.42(m, 1H), 4.13(m, 1H), 4.0
4(m, 1H), 3.74(m, 2H), 3.52(m, 1H), 3.43(s, 3H), 1.34(d, 3H)。
【０４７５】 実施例８８ (3S,5RS)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル− ピペラジン−２−オン Ａ. (2S,6RS)−４−[３−(ベンズヒドリル−アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−
2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル 20mlのテトラヒドロフランおよび２mlのDMF中における(2S,6RS)−2,6−ジメチ
ル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(1.98ｇ、7.56 ミリモル)の溶液に、０℃で水素化ナトリウム(60％、289mg、12.6ミリモル)を加
えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、実施例13の２−(ベンズヒドリリデン −アミノ)−４−ブロモメチル−ベンゾニトリル(4.24mg、11.34ミリモル)を加え
た。室温で一晩攪拌した後、テトラヒドロフランを除去した。残留物を酢酸エチ
ルに取った。過剰の水素化ナトリウムを５mlの水で急冷し、常法により後処理し
た。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(50％EtOAc／ヘキサン)によ り処理して(2S,6RS)−４−[３−(ベンズヒドリル−アミノ)−４−シアノ−ベン ジル]−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエス
テル(2.6ｇ、65％)を得た。C35H32N4O3 MS m/z: 557。
2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル 20mlのテトラヒドロフランおよび２mlのDMF中における(2S,6RS)−2,6−ジメチ
ル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(1.98ｇ、7.56 ミリモル)の溶液に、０℃で水素化ナトリウム(60％、289mg、12.6ミリモル)を加
えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、実施例13の２−(ベンズヒドリリデン −アミノ)−４−ブロモメチル−ベンゾニトリル(4.24mg、11.34ミリモル)を加え
た。室温で一晩攪拌した後、テトラヒドロフランを除去した。残留物を酢酸エチ
ルに取った。過剰の水素化ナトリウムを５mlの水で急冷し、常法により後処理し
た。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(50％EtOAc／ヘキサン)によ り処理して(2S,6RS)−４−[３−(ベンズヒドリル−アミノ)−４−シアノ−ベン ジル]−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエス
テル(2.6ｇ、65％)を得た。C35H32N4O3 MS m/z: 557。
【０４７６】 Ｂ. (2S,6RS)−４−(３−アミノ−４−シアノ−ベンジル)−2,6−ジメチル−３ −オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル (2S,6RS)−４−[３−(ベンズヒドリル−アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−2,
6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(2.6 ｇ、5.21ミリモル)を100mlの酢酸エチルに溶解し、０℃まで冷却した。塩酸(0.5
ml、6.0ミリモル)の12Ｎ溶液を滴加した。脱保護は30分で完了した。反応混合物
を10％重炭酸ナトリウムで洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し
、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラム(SiO2、60％酢酸エチ ル／ヘキサン)により精製して生成物(2S,6RS)−４−(３−アミノ−４−シアノ−
ベンジル)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
エステル(2.03ｇ、99％)を得た。
6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(2.6 ｇ、5.21ミリモル)を100mlの酢酸エチルに溶解し、０℃まで冷却した。塩酸(0.5
ml、6.0ミリモル)の12Ｎ溶液を滴加した。脱保護は30分で完了した。反応混合物
を10％重炭酸ナトリウムで洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し
、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラム(SiO2、60％酢酸エチ ル／ヘキサン)により精製して生成物(2S,6RS)−４−(３−アミノ−４−シアノ−
ベンジル)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
エステル(2.03ｇ、99％)を得た。
【０４７７】 Ｃ. (2S,6RS)−４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−2,6−ジメチ ル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル 氷酢酸(0.9ml、15.54ミリモル)および1,3,5−トリアジン(840mg、10.36ミリモ
ル)をエタノール中における(2S,6RS)−４−(３−アミノ−４−シアノ−ベンジル
)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
(2.03ｇ、5.18ミリモル)の溶液に加えた。得られた混合物を一晩加熱還流した。
エタノールを酢酸エチルに取り替え、飽和重炭酸ナトリウム(５ml)で洗浄した。
酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残留物
をフラッシュカラム(SiO2、20％メタノール／塩化メチレン)により精製して生成
物(2S,6RS)−４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−2,6−ジメチル −３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(1.85ｇ、85％)を
黄色の固体として得た。C23H25N5O3 MS m/z: 420。
ル)をエタノール中における(2S,6RS)−４−(３−アミノ−４−シアノ−ベンジル
)−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
(2.03ｇ、5.18ミリモル)の溶液に加えた。得られた混合物を一晩加熱還流した。
エタノールを酢酸エチルに取り替え、飽和重炭酸ナトリウム(５ml)で洗浄した。
酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残留物
をフラッシュカラム(SiO2、20％メタノール／塩化メチレン)により精製して生成
物(2S,6RS)−４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−2,6−ジメチル −３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(1.85ｇ、85％)を
黄色の固体として得た。C23H25N5O3 MS m/z: 420。
【０４７８】 Ｄ. (3S,5RS)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチ ル−ピペラジン−２−オン 炭素上のパラジウム(10％、700mg)を20mlのメタノールおよび２mlの酢酸中に おける(2S,6RS)−４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−2,6−ジメ チル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(1.62ｇ、3.8
7ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を水素雰囲気下で８時間攪拌した。パラ
ジウムをろ去し、揮発性溶媒を回転蒸発器で除去した。粗生成物(1.7ｇ、95％) を白色の固体として単離した。２種のエピマーをシリカゲル上で分離(１％トリ エチルアミン／15％メタノール／塩化メチレン)した。少ない方のエピマーを(3S
,5R)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピペ ラジン−２−オンと指定し、主要なエピマーを(3S,5S)−１−(４−アミノ−キナ
ゾリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オンと指定した。
7ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を水素雰囲気下で８時間攪拌した。パラ
ジウムをろ去し、揮発性溶媒を回転蒸発器で除去した。粗生成物(1.7ｇ、95％) を白色の固体として単離した。２種のエピマーをシリカゲル上で分離(１％トリ エチルアミン／15％メタノール／塩化メチレン)した。少ない方のエピマーを(3S
,5R)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピペ ラジン−２−オンと指定し、主要なエピマーを(3S,5S)−１−(４−アミノ−キナ
ゾリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オンと指定した。
【０４７９】 実施例８９ １−(４−クロロキノリン−７−イルメチル)−ピペラジン−２−オン ４−(ベンジルオキシカルボニル)−ピペラジン−２−オン(1.1ｇ、4.6ミリモ ル)をTHF(50ml)に溶解し、氷浴で冷却し、沃化テトラブチルアンモニウム(0.18 ｇ、ミリモル)および60％水素化ナトリウム(0.24ｇ、6.0ミリモル)で処理した。
反応混合物を０℃で30分間攪拌し、次にTHF(50ml)中における実施例14の７−ブ ロモメチル−４−クロロキノリン(1.2ｇ、4.6ミリモル)の溶液で滴加処理した。
得られた溶液を０℃で２時間攪拌し、次に塩化アンモニウム溶液で急冷し、濃縮
した。酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した; 有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、
濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(４％メタノール／塩化メチレン)により
処理して４−(ベンジルオキシカルボニル)−１−(４−クロロキノリン−７−イ ルメチル)−ピペラジン−２−オン固体(1.2ｇ、2.9ミリモル)を得た。この物質 の一部(0.75ｇ、1.8ミリモル)をアセトニトリル(20ml)に溶解し、室温で３時間 ヨードトリメチルシラン(0.78ml、5.4ミリモル)で処理した。反応混合物をメタ ノールで急冷し、濃縮乾固した。メタノール添加および濃縮を４回繰り返した。
最終の残留物を2M HCl水溶液に取った; 溶液をエーテルで洗浄し、濃縮した。残
留物をイソプロパノールおよびエーテルから再結晶して表題化合物(0.63ｇ、2.3
ミリモル)を得た。MS m/z: M+＝275; 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 9.1(d, 1H),
8.5(d, 1H), 8.2-8.3(m, 2H), 8.0(d, 1H), 5.2(s, 2H), 4.1(s, 2H), 3.7-3.8(
m, 2H), 3.6-3.7(m, 2H)。
反応混合物を０℃で30分間攪拌し、次にTHF(50ml)中における実施例14の７−ブ ロモメチル−４−クロロキノリン(1.2ｇ、4.6ミリモル)の溶液で滴加処理した。
得られた溶液を０℃で２時間攪拌し、次に塩化アンモニウム溶液で急冷し、濃縮
した。酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した; 有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、
濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(４％メタノール／塩化メチレン)により
処理して４−(ベンジルオキシカルボニル)−１−(４−クロロキノリン−７−イ ルメチル)−ピペラジン−２−オン固体(1.2ｇ、2.9ミリモル)を得た。この物質 の一部(0.75ｇ、1.8ミリモル)をアセトニトリル(20ml)に溶解し、室温で３時間 ヨードトリメチルシラン(0.78ml、5.4ミリモル)で処理した。反応混合物をメタ ノールで急冷し、濃縮乾固した。メタノール添加および濃縮を４回繰り返した。
最終の残留物を2M HCl水溶液に取った; 溶液をエーテルで洗浄し、濃縮した。残
留物をイソプロパノールおよびエーテルから再結晶して表題化合物(0.63ｇ、2.3
ミリモル)を得た。MS m/z: M+＝275; 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 9.1(d, 1H),
8.5(d, 1H), 8.2-8.3(m, 2H), 8.0(d, 1H), 5.2(s, 2H), 4.1(s, 2H), 3.7-3.8(
m, 2H), 3.6-3.7(m, 2H)。
【０４８０】 実施例９０ １−(４−クロロシンノリン−７−イルメチル)−ピペラジン−２−オン 実施例40の４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−ピペラジン−２−オン(0.6ｇ
、3.0ミリモル)をTHF(80ml)に溶解し、氷浴で冷却し、沃化テトラブチルアンモ ニウム(0.23ｇ、0.62ミリモル)および60％水素化ナトリウム(0.12ｇ、3.0ミリモ
ル)で処理した。反応混合物を℃で40分間攪拌し、THF(20ml)中における実施例15
の７−ブロモメチル−４−クロロシンノリン(10.7ｇ、2.7ミリモル)の溶液で滴 加処理した。得られた溶液を２時間にわたって周囲温度まで加温した。溶液を蒸
発させて乾固し、残留物を酢酸エチルおよび10％重炭酸ナトリウム水溶液に取っ
た。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮した。残留物
をクロマトグラフィー(酢酸エチル)により処理して表題化合物(0.6ｇ、1.6ミリ モル)を得た。この物質の一部(0.21ｇ、1.26ミリモル)をTHF(〜４ml)に溶解し、
室温において酢酸エチル(50ml)中の飽和HCl溶液で２時間処理した。溶液をろ過 し、濃縮して残留物(0.14ｇ、0.4ミリモル)を得た。MS m/z: M+＝275; 1H NMR (
CD3OD, 300MHz) δ 9.15(d, 1H), 8.5(d, 1H), 8.25(s, 1H), 8.15(d, 1H), 8.0
(d, 1H), 5.0(s, 2H), 4.1(s, 2H), 3.7-3.8(m, 2H), 3.6-3.7(m, 2H)。
、3.0ミリモル)をTHF(80ml)に溶解し、氷浴で冷却し、沃化テトラブチルアンモ ニウム(0.23ｇ、0.62ミリモル)および60％水素化ナトリウム(0.12ｇ、3.0ミリモ
ル)で処理した。反応混合物を℃で40分間攪拌し、THF(20ml)中における実施例15
の７−ブロモメチル−４−クロロシンノリン(10.7ｇ、2.7ミリモル)の溶液で滴 加処理した。得られた溶液を２時間にわたって周囲温度まで加温した。溶液を蒸
発させて乾固し、残留物を酢酸エチルおよび10％重炭酸ナトリウム水溶液に取っ
た。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮した。残留物
をクロマトグラフィー(酢酸エチル)により処理して表題化合物(0.6ｇ、1.6ミリ モル)を得た。この物質の一部(0.21ｇ、1.26ミリモル)をTHF(〜４ml)に溶解し、
室温において酢酸エチル(50ml)中の飽和HCl溶液で２時間処理した。溶液をろ過 し、濃縮して残留物(0.14ｇ、0.4ミリモル)を得た。MS m/z: M+＝275; 1H NMR (
CD3OD, 300MHz) δ 9.15(d, 1H), 8.5(d, 1H), 8.25(s, 1H), 8.15(d, 1H), 8.0
(d, 1H), 5.0(s, 2H), 4.1(s, 2H), 3.7-3.8(m, 2H), 3.6-3.7(m, 2H)。
【０４８１】 実施例９１ １−(４−クロロキノリン−７−イルメチル)−３−(Ｓ)−メチルピペラジン−２
−オン 実施例46の４−(ベンジルオキシカルボニル)−３−(Ｓ)−メチルピペラジン−
２−オン(1.0ｇ、4.0ミリモル)をTHF(60ml)に溶解し、氷浴で冷却し、沃化テト ラブチルアンモニウム(0.10ｇ、0.27ミリモル)および60％水素化ナトリウム(0.1
8ｇ、4.4ミリモル)で処理した。反応混合物を０℃で30分間攪拌し、THF(５ml)中
における実施例14の７−ブロモメチル−４−クロロキノリン(1.12ｇ、4.4ミリモ
ル)の溶液で滴加処理した。得られた溶液を約１時間にわたって室温まで加温し 、次に重炭酸ナトリウム溶液で急冷し、濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび水
に分配し、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮した。残留物をクロマトグラ
フィー(５％メタノール／塩化メチレン)により処理して４−(ベンジルオキシカ ルボニル)−１−(４−クロロキノリン−７−イルメチル)−３−(Ｓ)−メチル− ピペラジン−２−オン(1.32ｇ、3.1ミリモル)固体を得た。この物質の一部(0.10
ｇ、0.23ミリモル)をアセトニトリル(６ml)に溶解し、室温で２時間ヨードトリ メチル−シラン(0.1ml、0.75ミリモル)で処理した。反応混合物をメタノールで 急冷し、濃縮乾固した。メタノール添加および濃縮を６回繰り返した。最終の残
留物を2M HCl水溶液に取った; 溶液をエーテルで洗浄し、濃縮して表題化合物を
得た。MS m/z: M+＝289; 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 9.2(d, 1H), 8.6(d, 1H),
8.2-8.3(m, 2H), 8.0(d, 1H), 5.1(q, 1H), 4.3-4.4(m, 1H), 3.8-4.0(m, 2H),
3.6-3.8(m, 3H), 1.75(d, 3H)。
−オン 実施例46の４−(ベンジルオキシカルボニル)−３−(Ｓ)−メチルピペラジン−
２−オン(1.0ｇ、4.0ミリモル)をTHF(60ml)に溶解し、氷浴で冷却し、沃化テト ラブチルアンモニウム(0.10ｇ、0.27ミリモル)および60％水素化ナトリウム(0.1
8ｇ、4.4ミリモル)で処理した。反応混合物を０℃で30分間攪拌し、THF(５ml)中
における実施例14の７−ブロモメチル−４−クロロキノリン(1.12ｇ、4.4ミリモ
ル)の溶液で滴加処理した。得られた溶液を約１時間にわたって室温まで加温し 、次に重炭酸ナトリウム溶液で急冷し、濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび水
に分配し、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮した。残留物をクロマトグラ
フィー(５％メタノール／塩化メチレン)により処理して４−(ベンジルオキシカ ルボニル)−１−(４−クロロキノリン−７−イルメチル)−３−(Ｓ)−メチル− ピペラジン−２−オン(1.32ｇ、3.1ミリモル)固体を得た。この物質の一部(0.10
ｇ、0.23ミリモル)をアセトニトリル(６ml)に溶解し、室温で２時間ヨードトリ メチル−シラン(0.1ml、0.75ミリモル)で処理した。反応混合物をメタノールで 急冷し、濃縮乾固した。メタノール添加および濃縮を６回繰り返した。最終の残
留物を2M HCl水溶液に取った; 溶液をエーテルで洗浄し、濃縮して表題化合物を
得た。MS m/z: M+＝289; 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 9.2(d, 1H), 8.6(d, 1H),
8.2-8.3(m, 2H), 8.0(d, 1H), 5.1(q, 1H), 4.3-4.4(m, 1H), 3.8-4.0(m, 2H),
3.6-3.8(m, 3H), 1.75(d, 3H)。
【０４８２】 実施例９２ １−[２−(ピリジン−４−イルアミノ)−エチル]−ピペラジン−２−オン Ａ. ４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)１−(２−アミノエチル)−ピペラジン−
２−オン 実施例40の４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−ピペラジン−２−オン(8.0ｇ
、40ミリモル)をTHF(160ml)に溶解し、氷浴で冷却し、60％水素化ナトリウム(1.
9ｇ、48ミリモル)で処理した。反応混合物を40分間攪拌し、次に沃化テトラ−ブ
チルアンモニウム(0.35ｇ、0.95ミリモル)およびブロモアセトニトリル(3.4ml、
48ミリモル)で処理した。２時間後、反応混合物を水で急冷し、濃縮して小容量 にし、塩化メチレン(３×)で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、残留物を
クロマトグラフィー(50％酢酸エチル／ヘキサン)により処理して４−(ｔ−ブチ ルオキシカルボニル)１−シアノメチル−ピペラジン−２−オン(5.2ｇ、21.7ミ リモル)を得た。この物質をエタノール(140ml)に溶解し、50 PSIの水素気体下、
酸化白金(0.83ｇ)で24時間処理した。触媒をろ過により除去し、溶液を濃縮して
４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)１−(２−アミノエチル)−ピペラジン−２−
オン(5.2ｇ、21.6ミリモル)を得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 4.08(s, 2H),
3.62(m, 2H), 3.44(t, 2H), 3.38(t, 2H), 2.89(t, 2H)。
２−オン 実施例40の４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−ピペラジン−２−オン(8.0ｇ
、40ミリモル)をTHF(160ml)に溶解し、氷浴で冷却し、60％水素化ナトリウム(1.
9ｇ、48ミリモル)で処理した。反応混合物を40分間攪拌し、次に沃化テトラ−ブ
チルアンモニウム(0.35ｇ、0.95ミリモル)およびブロモアセトニトリル(3.4ml、
48ミリモル)で処理した。２時間後、反応混合物を水で急冷し、濃縮して小容量 にし、塩化メチレン(３×)で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、残留物を
クロマトグラフィー(50％酢酸エチル／ヘキサン)により処理して４−(ｔ−ブチ ルオキシカルボニル)１−シアノメチル−ピペラジン−２−オン(5.2ｇ、21.7ミ リモル)を得た。この物質をエタノール(140ml)に溶解し、50 PSIの水素気体下、
酸化白金(0.83ｇ)で24時間処理した。触媒をろ過により除去し、溶液を濃縮して
４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)１−(２−アミノエチル)−ピペラジン−２−
オン(5.2ｇ、21.6ミリモル)を得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 4.08(s, 2H),
3.62(m, 2H), 3.44(t, 2H), 3.38(t, 2H), 2.89(t, 2H)。
【０４８３】 Ｂ. ４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−１−[２−(2,3,5,6−テトラクロロピ リジン−４−イルアミノ)−エチル]−ピペラジン−２−オン ４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−１−(２−アミノエチル)−ピペラジン−
２−オン(4.0ｇ、16ミリモル)を塩化メチレン(150ml)に溶解し、４−ニトロ−2,
3,5,6−テトラクロロ−ピリジン(4.8ｇ、18ミリモル)およびＮ−メチルモルホリ
ン(4.0ml,36ミリモル)で処理した。反応混合物を５時間攪拌し、濃縮し、残留物
をクロマトグラフィー(50％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して表題化合物(4
.8ｇ、10.5ミリモル)を得た。Fab MS m/z: 457, 469, 461, [M+1]+; 1H NMR (CD
Cl3, 300MHz) δ 6.00(t, 1H), 4.10(s, 2H), 3.97(m, 2H), 3.66(m, 2H), 3.38
(m, 2H)。
２−オン(4.0ｇ、16ミリモル)を塩化メチレン(150ml)に溶解し、４−ニトロ−2,
3,5,6−テトラクロロ−ピリジン(4.8ｇ、18ミリモル)およびＮ−メチルモルホリ
ン(4.0ml,36ミリモル)で処理した。反応混合物を５時間攪拌し、濃縮し、残留物
をクロマトグラフィー(50％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して表題化合物(4
.8ｇ、10.5ミリモル)を得た。Fab MS m/z: 457, 469, 461, [M+1]+; 1H NMR (CD
Cl3, 300MHz) δ 6.00(t, 1H), 4.10(s, 2H), 3.97(m, 2H), 3.66(m, 2H), 3.38
(m, 2H)。
【０４８４】 Ｃ. １−[２−(ピリジン−４−イルアミノ)−エチル]−ピペラジン−２−オン ４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−１−[２−(2,3,5,6−テトラクロロピリ ジン−４−イルアミノ)−エチル]−ピペラジン−２−オン(3.5ｇ、7.6ミリモル)
をメタノール(20ml)およびメタノール中の0.5Ｍナトリウムメトキシド(150ml、7
5ミリモル)に溶解した。溶液をPd／C(0.5ｇ)で処理し、50 PSIの水素気体下で16
時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を塩化メチレンで抽出し、それをろ過した
。ろ液を濃縮し、シリカフラッシュカラムに入れた。カラムを５％MeOH／CH2Cl2 、次にNH4OH／MeOH／CH2Cl2(１：５：95)およびNH4OH／MeOH／CH2Cl2(１：10：7
0)で溶離して４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−１−[２−(ピリジン−４−イ
ルアミノ)−エチル]−ピペラジン−２−オンを白色の泡状物(1.5ｇ、4.7ミリモ ル)として得た。この物質(1.5ｇ、4.7ミリモル)を周囲温度において塩化メチレ ン中の20％トリフルオロ酢酸(110ml)で２時間処理した。溶液を濃縮し、残留物 を塩基性溶液が得られるまで飽和重炭酸塩溶液および水酸化アンモニウムで処理
した。溶液をシリカカラムに入れ、NH4OH／MeOH／CH2Cl2(１：10：60)で溶離し て１−[２−(ピリジン−４−イルアミノ)−エチル]−ピペラジン−２−オンを所
望の生成物および無機塩の混合物(25重量％と推定)として単離した。EI MS m/z:
220, M+; 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.07(d, 2H), 6.96(d, 2H), 3.77(s, 2H
), 3.65(m, 6H), 3.44(t, 2H)。
をメタノール(20ml)およびメタノール中の0.5Ｍナトリウムメトキシド(150ml、7
5ミリモル)に溶解した。溶液をPd／C(0.5ｇ)で処理し、50 PSIの水素気体下で16
時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を塩化メチレンで抽出し、それをろ過した
。ろ液を濃縮し、シリカフラッシュカラムに入れた。カラムを５％MeOH／CH2Cl2 、次にNH4OH／MeOH／CH2Cl2(１：５：95)およびNH4OH／MeOH／CH2Cl2(１：10：7
0)で溶離して４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−１−[２−(ピリジン−４−イ
ルアミノ)−エチル]−ピペラジン−２−オンを白色の泡状物(1.5ｇ、4.7ミリモ ル)として得た。この物質(1.5ｇ、4.7ミリモル)を周囲温度において塩化メチレ ン中の20％トリフルオロ酢酸(110ml)で２時間処理した。溶液を濃縮し、残留物 を塩基性溶液が得られるまで飽和重炭酸塩溶液および水酸化アンモニウムで処理
した。溶液をシリカカラムに入れ、NH4OH／MeOH／CH2Cl2(１：10：60)で溶離し て１−[２−(ピリジン−４−イルアミノ)−エチル]−ピペラジン−２−オンを所
望の生成物および無機塩の混合物(25重量％と推定)として単離した。EI MS m/z:
220, M+; 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.07(d, 2H), 6.96(d, 2H), 3.77(s, 2H
), 3.65(m, 6H), 3.44(t, 2H)。
【０４８５】 実施例９３ １−[２−{(メチル)−(ピリジン−４−イル)−アミノ}−エチル]−ピペラジン−
２−オントリフルオロ酢酸塩 実施例92、パートＢの４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−１−[２−(2,3,5,
6−テトラクロロピリジン−４−イルアミノ)−エチル]−ピペラジン−２−オン(
0.19ｇ、0.41ミリモル)をDMF(３ml)に溶解し、60％NaH(20mg、0.5ミリモル)で処
理した。10分後、沃化メチル(0.025ml、0.40ミリモル)を加え、黄色の溶液を室 温で一晩攪拌した。溶液をEtOAcで希釈し、H2O(６×)で洗浄した。有機層を乾燥
(MgSO4)し、濃縮して残留物(0.19ｇ、0.40ミリモル)を得た。残留物をメタノー ル(２ml)に溶解し、MeOH中の0.5M NaOMe(８ml、4.0ミリモル)で処理した。溶液 をPd／Cで処理し、60 PSIの水素気体下で一晩攪拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し 、CH2Cl2で数回抽出した; 溶媒を真空下で除去して４−(ｔ−ブチルオキシカル ボニル)−１−[２−{(メチル)−(ピリジン−４−イル)−アミノ}−エチル]−ピ ペラジン−２−オンを非晶質の残留物(0.16ｇ)として得た。EI MS m/z: 335, [M
+1]+; 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.21(d, 2H), 6.56(d, 2H), 3.99(s, 2H), 3
.60(t, 2H), 3.53(t, 2H), 3.47(t, 2H), 3.28(t, 2H), 2.98(s, 3H), 1.46(s,
9H)。上記生成物を室温において20％TFA／CH2Cl2(10ml)で１時間処理して濃縮し
た後、表題化合物を残留物として得、それをさらに精製することなく使用した。 1 H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.14(d, 2H), 7.30((br, 1H), 7.00((br, 1H), 3.8
8-3.67(m, 8H), 3.53(t, 2H), 2.26(s, 3H)。
２−オントリフルオロ酢酸塩 実施例92、パートＢの４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−１−[２−(2,3,5,
6−テトラクロロピリジン−４−イルアミノ)−エチル]−ピペラジン−２−オン(
0.19ｇ、0.41ミリモル)をDMF(３ml)に溶解し、60％NaH(20mg、0.5ミリモル)で処
理した。10分後、沃化メチル(0.025ml、0.40ミリモル)を加え、黄色の溶液を室 温で一晩攪拌した。溶液をEtOAcで希釈し、H2O(６×)で洗浄した。有機層を乾燥
(MgSO4)し、濃縮して残留物(0.19ｇ、0.40ミリモル)を得た。残留物をメタノー ル(２ml)に溶解し、MeOH中の0.5M NaOMe(８ml、4.0ミリモル)で処理した。溶液 をPd／Cで処理し、60 PSIの水素気体下で一晩攪拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し 、CH2Cl2で数回抽出した; 溶媒を真空下で除去して４−(ｔ−ブチルオキシカル ボニル)−１−[２−{(メチル)−(ピリジン−４−イル)−アミノ}−エチル]−ピ ペラジン−２−オンを非晶質の残留物(0.16ｇ)として得た。EI MS m/z: 335, [M
+1]+; 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.21(d, 2H), 6.56(d, 2H), 3.99(s, 2H), 3
.60(t, 2H), 3.53(t, 2H), 3.47(t, 2H), 3.28(t, 2H), 2.98(s, 3H), 1.46(s,
9H)。上記生成物を室温において20％TFA／CH2Cl2(10ml)で１時間処理して濃縮し
た後、表題化合物を残留物として得、それをさらに精製することなく使用した。 1 H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.14(d, 2H), 7.30((br, 1H), 7.00((br, 1H), 3.8
8-3.67(m, 8H), 3.53(t, 2H), 2.26(s, 3H)。
【０４８６】 実施例９４ １−[２−(３−メチルピリジン−４−イル−アミノ)−エチル]−ピペラジン−２
−オン Ａ. ４−[２−(３−メチルピリジン−４−イルイミノ)−エチル]−３−オキソ−
ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル ４−(ベンジルオキシカルボニル)−ピペラジン−２−オン(4.7ｇ、20ミリモル
)をTHF(50ml)に溶解し、０℃において1.5M LDA(20ml、30ミリモル)で処理した。
反応混合物を濃縮酸化エチレン(３ml、40ミリモル)で処理し、室温で一晩攪拌し
た。混合物を2N HClで中和し、濃縮し、EtOAcで抽出した。EtOAc層をH2Oで洗浄 し、濃縮して粗製残留物を得た。それをEt2Oでさらに抽出し、エーテル層を濃縮
して油状物(1.5ｇ)を得た。上記油状物をCH2Cl2(25ml)に溶解し、−60℃でCH2Cl 2 (25ml)中における２Ｍ塩化オキサリル(7.5ml、15ミリモル)およびDMSO(2.3ml、
29.7ミリモル)の溶液に加えた。15分後、Et3N(2.1ml、15ミリモル)を加えた。混
合物を−50℃で10分間攪拌し、次に室温まで10分間加温した。反応混合物を0.5N
HClで急冷し、CH2Cl2で抽出した。CH2Cl2層を0.5N HCl、ブライン(２×)、H2O で洗浄し、濃縮して残留物を得た。残留物をクロマトグラフィー(２％MeOH／CH2 Cl2)により精製して４−アミノ−３−メチルピリジンを油状物(0.5ｇ、1.6ミリ モル)として得た。トルエン(100ml)中における油状物(0.2ｇ、２ミリモル)およ び(1R)−(−)−10−カンファースルホン酸(15mg)の溶液をディーン・スターク装
置で一晩還流した。混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(２〜４％MeO
H／CH2Cl2)により精製して表題イミンを白色の泡状物(0.20ｇ、0.54ミリモル)と
して得た。イオンスプレー MS m/z: 367, [M+1]+; 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ
8.20(d, 1H), 8.14(s, 1H), 7.35(s, 5H), 6.60(d, 1H), 6.18(dd, 1H), 5.15(s
, 2H), 4.97(d, 1H), 4.30(s, 2H), 3.78(t, 2H), 3.50(bm, 2H), 2.15(s, 3H) 。
−オン Ａ. ４−[２−(３−メチルピリジン−４−イルイミノ)−エチル]−３−オキソ−
ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル ４−(ベンジルオキシカルボニル)−ピペラジン−２−オン(4.7ｇ、20ミリモル
)をTHF(50ml)に溶解し、０℃において1.5M LDA(20ml、30ミリモル)で処理した。
反応混合物を濃縮酸化エチレン(３ml、40ミリモル)で処理し、室温で一晩攪拌し
た。混合物を2N HClで中和し、濃縮し、EtOAcで抽出した。EtOAc層をH2Oで洗浄 し、濃縮して粗製残留物を得た。それをEt2Oでさらに抽出し、エーテル層を濃縮
して油状物(1.5ｇ)を得た。上記油状物をCH2Cl2(25ml)に溶解し、−60℃でCH2Cl 2 (25ml)中における２Ｍ塩化オキサリル(7.5ml、15ミリモル)およびDMSO(2.3ml、
29.7ミリモル)の溶液に加えた。15分後、Et3N(2.1ml、15ミリモル)を加えた。混
合物を−50℃で10分間攪拌し、次に室温まで10分間加温した。反応混合物を0.5N
HClで急冷し、CH2Cl2で抽出した。CH2Cl2層を0.5N HCl、ブライン(２×)、H2O で洗浄し、濃縮して残留物を得た。残留物をクロマトグラフィー(２％MeOH／CH2 Cl2)により精製して４−アミノ−３−メチルピリジンを油状物(0.5ｇ、1.6ミリ モル)として得た。トルエン(100ml)中における油状物(0.2ｇ、２ミリモル)およ び(1R)−(−)−10−カンファースルホン酸(15mg)の溶液をディーン・スターク装
置で一晩還流した。混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(２〜４％MeO
H／CH2Cl2)により精製して表題イミンを白色の泡状物(0.20ｇ、0.54ミリモル)と
して得た。イオンスプレー MS m/z: 367, [M+1]+; 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ
8.20(d, 1H), 8.14(s, 1H), 7.35(s, 5H), 6.60(d, 1H), 6.18(dd, 1H), 5.15(s
, 2H), 4.97(d, 1H), 4.30(s, 2H), 3.78(t, 2H), 3.50(bm, 2H), 2.15(s, 3H) 。
【０４８７】 Ｂ. １−[２−(３−メチルピリジン−４−イル−アミノ)−エチル]−ピペラジン
−２−オン ４−[２−(３−メチルピリジン−４−イルイミノ)−エチル]−３−オキソ−ピ
ペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(0.20ｇ、0.54ミリモル)を無水エタ
ノール(20ml)に溶解し、50 PSIで10％Pd／Cを使用して一晩水素化した。ろ過後 、ろ液を濃縮した。残留物を５％HCO2H／CH2Cl2(10ml)中のPdブラックで10分間 処理した。ろ過し、濃縮して粗製残留物を得、それをNH4OH／MeOH／CH2Cl2 (１ ：５：95)を使用するクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を透明なシ ロップ(0.078ｇ、0.33ミリモル)として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.17(
d, 1H), 8.03(s, 1H), 7.35(s, 5H), 6.36(d, 1H), 5.30(b, 1H), 3.74(t, 2H),
3.53(s, 2H), 3.38(m, 4H), 3.08(t, 2H), 2.02(s, 3H)。
−２−オン ４−[２−(３−メチルピリジン−４−イルイミノ)−エチル]−３−オキソ−ピ
ペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(0.20ｇ、0.54ミリモル)を無水エタ
ノール(20ml)に溶解し、50 PSIで10％Pd／Cを使用して一晩水素化した。ろ過後 、ろ液を濃縮した。残留物を５％HCO2H／CH2Cl2(10ml)中のPdブラックで10分間 処理した。ろ過し、濃縮して粗製残留物を得、それをNH4OH／MeOH／CH2Cl2 (１ ：５：95)を使用するクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を透明なシ ロップ(0.078ｇ、0.33ミリモル)として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.17(
d, 1H), 8.03(s, 1H), 7.35(s, 5H), 6.36(d, 1H), 5.30(b, 1H), 3.74(t, 2H),
3.53(s, 2H), 3.38(m, 4H), 3.08(t, 2H), 2.02(s, 3H)。
【０４８８】 実施例９５ １−[２−(ピリダジン−４−イルアミノ)−エチル]−ピペラジン−２−オン 実施例92のパートＡからの１−(２−アミノエチル)−４−(ｔ−ブチルオキシ カルボニル)−ピペラジン−２−オン(1.0ｇ、4.1ミリモル)を3,4,5−トリクロロ
ピリダジン(0.81ｇ、4.1ミリモル)、トリエチルアミン(0.57ml、4.1ミリモル)、
THF(25ml)で処理し、密封した試験管中で３時間120℃に加熱した。冷却し、溶液
を酢酸エチルで希釈し、水性重炭酸ナトリウム(25ml)、水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。有機層を濃縮し、クロマトグラフィー(５％メタノール／塩 化メチレン)により処理して異性体の混合物(0.8ｇ、20ミリモル)を得た。混合物
をメタノール中の0.5Ｍナトリウムメトキシド(200ml)に溶解し、10％Pd／C(0.5 ｇ)で処理し、50 PSIの水素下で20時間攪拌した。反応混合物をろ過した; ろ液 を濃縮して残留物を得、それをクロマトグラフィー(NH4OH／H2O／MeOH／EtOAc、
１：１：２：90)により処理して粗製４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−１−[
２−(ピリダジン−４−イルアミノ)−エチル]−ピペラジン−２オンを得た。こ の物質を少量のTHFに溶解し、酢酸エチル中の飽和HCl溶液(50ml)で処理した。溶
液を２時間周囲温度で攪拌し、ジエチルエーテル(50ml)で希釈した。沈殿した表
題化合物を集め、自然乾燥した(0.5ｇ、1.7ミリモル)。MS m/z: 367, [M+1]+; 1 H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.8(d, 1H), 8.5(s, 1H), 7.4(d, 1H), 4.1(s, 2H),
3.5-3.8(m, 8H)。
ピリダジン(0.81ｇ、4.1ミリモル)、トリエチルアミン(0.57ml、4.1ミリモル)、
THF(25ml)で処理し、密封した試験管中で３時間120℃に加熱した。冷却し、溶液
を酢酸エチルで希釈し、水性重炭酸ナトリウム(25ml)、水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。有機層を濃縮し、クロマトグラフィー(５％メタノール／塩 化メチレン)により処理して異性体の混合物(0.8ｇ、20ミリモル)を得た。混合物
をメタノール中の0.5Ｍナトリウムメトキシド(200ml)に溶解し、10％Pd／C(0.5 ｇ)で処理し、50 PSIの水素下で20時間攪拌した。反応混合物をろ過した; ろ液 を濃縮して残留物を得、それをクロマトグラフィー(NH4OH／H2O／MeOH／EtOAc、
１：１：２：90)により処理して粗製４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−１−[
２−(ピリダジン−４−イルアミノ)−エチル]−ピペラジン−２オンを得た。こ の物質を少量のTHFに溶解し、酢酸エチル中の飽和HCl溶液(50ml)で処理した。溶
液を２時間周囲温度で攪拌し、ジエチルエーテル(50ml)で希釈した。沈殿した表
題化合物を集め、自然乾燥した(0.5ｇ、1.7ミリモル)。MS m/z: 367, [M+1]+; 1 H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.8(d, 1H), 8.5(s, 1H), 7.4(d, 1H), 4.1(s, 2H),
3.5-3.8(m, 8H)。
【０４８９】 実施例９６ ４−[３−(４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル)−プロペ ニル]−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよび４ −[３−(４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル)−アリル]−
３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル Ａ. １−アリル−４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−ピペラジン−２−オン 実施例40の４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−ピペラジン−２−オン(1.0ｇ
、5.0ミリモル)を実施例92のパートＡに記載の手順に従ってTHF(20ml)中の臭化 アリル(0.48ml、5.5ミリモル)でアルキル化した。クロマトグラフィー(50％酢酸
エチル／ヘキサン)により処理した後、表題化合物(0.92ｇ、3.8ミリモル)を無色
の液体として得た。EI MS m/z 240(M+); 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 5.80-5.68
(m, 1H), 5.23-5.15(m, 2H), 4.09(s, 2H), 4.03(d, 2H), 3.63(t, 2H), 3.30(t
, 2H), 1.45(s, 9H)。
３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル Ａ. １−アリル−４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−ピペラジン−２−オン 実施例40の４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−ピペラジン−２−オン(1.0ｇ
、5.0ミリモル)を実施例92のパートＡに記載の手順に従ってTHF(20ml)中の臭化 アリル(0.48ml、5.5ミリモル)でアルキル化した。クロマトグラフィー(50％酢酸
エチル／ヘキサン)により処理した後、表題化合物(0.92ｇ、3.8ミリモル)を無色
の液体として得た。EI MS m/z 240(M+); 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 5.80-5.68
(m, 1H), 5.23-5.15(m, 2H), 4.09(s, 2H), 4.03(d, 2H), 3.63(t, 2H), 3.30(t
, 2H), 1.45(s, 9H)。
【０４９０】 Ｂ. ４−[３−(４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル)−プ ロペニル]−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよ び４−[３−(４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル)−アリ ル]−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル １−アリル−４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−ピペラジン−２−オン(0.4
9ｇ、2.0ミリモル)を密封した試験管において(３−ヨード−ピリジン−４−イル
)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(0.64ｇ、2.0ミリモル)、Pd(OAc)2(14mg、0
.06ミリモル)、Ｐ(ｏ−トル)3(37mg、0.12ミリモル)およびEt3N(0.56ミリモル) で処理した。混合物を100℃で一晩攪拌し、次にCH2Cl2で希釈し、H2O(２×)で洗
浄した。CH2Cl2層を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(５％MeOH／CH2Cl2)に
より処理して２種の異性体の混合物(0.40ｇ、0.92ミリモル)を得た。混合物をさ
らにクロマトグラフィー(EtOAc)により処理してその構成する異性体に分離し、 ４−[３−(４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル)−プロペ ニル]−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(90mg、0.
21ミリモル、高い方のRf値)および４−[３−(４−ｔ−ブトキシカルボニルアミ ノ−ピリジン−３−イル)−アリル]−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸
ｔ−ブチルエステル(0.24ｇ、0.56ミリモル、低い方のRf値)を得た。前者の異性
体：MS m/z 433 (M+1): 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.38(d, 1H), 8.28(s, 1H)
, 7.93(d, 1H), 7.48(d, 1H), 6.67(s, 1H), 5.10(m, 1H), 4.15(s, 2H), 3.70(
t, 2H), 3.46(t, 2H), 3.39(d, 2H), 1.48(s, 9H), 1.45(s, 9H)。 後者の異性 体: MS m/z 433 (M+1): 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.39(s, 1H), 8.37(d, 1H)
, 7.98(d, 1H), 6.77(s, 1H), 6.52(d, 1H), 6.07(m, 1H), 4.23(d, 2H), 4.12(
s, 2H), 3.69(t, 2H), 3.40(t, 2H), 1.52(s, 9H), 1.45(s, 9H)。
9ｇ、2.0ミリモル)を密封した試験管において(３−ヨード−ピリジン−４−イル
)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(0.64ｇ、2.0ミリモル)、Pd(OAc)2(14mg、0
.06ミリモル)、Ｐ(ｏ−トル)3(37mg、0.12ミリモル)およびEt3N(0.56ミリモル) で処理した。混合物を100℃で一晩攪拌し、次にCH2Cl2で希釈し、H2O(２×)で洗
浄した。CH2Cl2層を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(５％MeOH／CH2Cl2)に
より処理して２種の異性体の混合物(0.40ｇ、0.92ミリモル)を得た。混合物をさ
らにクロマトグラフィー(EtOAc)により処理してその構成する異性体に分離し、 ４−[３−(４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル)−プロペ ニル]−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(90mg、0.
21ミリモル、高い方のRf値)および４−[３−(４−ｔ−ブトキシカルボニルアミ ノ−ピリジン−３−イル)−アリル]−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸
ｔ−ブチルエステル(0.24ｇ、0.56ミリモル、低い方のRf値)を得た。前者の異性
体：MS m/z 433 (M+1): 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.38(d, 1H), 8.28(s, 1H)
, 7.93(d, 1H), 7.48(d, 1H), 6.67(s, 1H), 5.10(m, 1H), 4.15(s, 2H), 3.70(
t, 2H), 3.46(t, 2H), 3.39(d, 2H), 1.48(s, 9H), 1.45(s, 9H)。 後者の異性 体: MS m/z 433 (M+1): 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.39(s, 1H), 8.37(d, 1H)
, 7.98(d, 1H), 6.77(s, 1H), 6.52(d, 1H), 6.07(m, 1H), 4.23(d, 2H), 4.12(
s, 2H), 3.69(t, 2H), 3.40(t, 2H), 1.52(s, 9H), 1.45(s, 9H)。
【０４９１】 実施例９７ ４−[３−(４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル)−プロピ ル]−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 実施例96のパートＢからの２種の異性体の混合物(0.11ｇ、0.25ミリモル)をMe
OH(７ml)に溶解し、10％Pd／Cで処理し、水素バルーン下で４時間攪拌した。ろ 過し、濃縮して白色の泡状物(80mg、0.18ミリモル)を得た。EI MS m/z 434 (M+)
; 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.33(d, 1H), 8.30(s, 1H), 8.05(d, 1H), 4.08(
s, 2H), 3.64(t, 2H), 3.50(t, 2H), 3.35(t, 2H), 2.58(t, 2H), 1.90(m, 2H),
1.57(s, 9H), 1.48(s, 9H)。
OH(７ml)に溶解し、10％Pd／Cで処理し、水素バルーン下で４時間攪拌した。ろ 過し、濃縮して白色の泡状物(80mg、0.18ミリモル)を得た。EI MS m/z 434 (M+)
; 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.33(d, 1H), 8.30(s, 1H), 8.05(d, 1H), 4.08(
s, 2H), 3.64(t, 2H), 3.50(t, 2H), 3.35(t, 2H), 2.58(t, 2H), 1.90(m, 2H),
1.57(s, 9H), 1.48(s, 9H)。
【０４９２】 実施例９８ ４−(ベンジルオキシカルボニル)−１−(２−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−イル
エチル)−ピペラジン−２−オン 塩化メチレン(６ml)中の実施例94のパートＡに記載のようにして製造した４−
(ベンジルオキシカルボニル)−１−(２−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−２−
オン(0.26ｇ、0.94ミリモル)を０℃において0.5時間トリフェニルホスフィン(0.
60ｇ、2.3ミリモル)、イミダゾール(0.16ｇ、2.3ミリモル)および沃素(0.47ｇ、
1.9ミリモル)で処理した。反応混合物を水および塩化メチレンに分配した; 有機
層を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(15％EtOAc／塩化メチレン)により処 理して４−(ベンジルオキシカルボニル)−１−(２−ヨードエチル)−ピペラジン
−２−オン(0.24ｇ、0.62ミリモル)を得た。ピロロ[3,2-c]ピリジン(0.073ｇ、0
.62ミリモル)をDMF(３ml)に溶解し、60％水素化ナトリウム(0.03ｇ、0.74ミリモ
ル)および前記工程からのすべての４−(ベンジルオキシカルボニル)−１−(２−
ヨードエチル)−ピペラジン−２−オンで処理した; 反応混合物を室温で16時間 攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物を水および塩化メチレンに分配した
。有機層を濃縮し、クロマトグラフィー(２〜５％MeOH／塩化メチレン)に付して
表題化合物(0.028ｇ、0.074ミリモル)を得た。イオンスプレー MS m/z: 379, [M
+1]+。
エチル)−ピペラジン−２−オン 塩化メチレン(６ml)中の実施例94のパートＡに記載のようにして製造した４−
(ベンジルオキシカルボニル)−１−(２−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−２−
オン(0.26ｇ、0.94ミリモル)を０℃において0.5時間トリフェニルホスフィン(0.
60ｇ、2.3ミリモル)、イミダゾール(0.16ｇ、2.3ミリモル)および沃素(0.47ｇ、
1.9ミリモル)で処理した。反応混合物を水および塩化メチレンに分配した; 有機
層を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(15％EtOAc／塩化メチレン)により処 理して４−(ベンジルオキシカルボニル)−１−(２−ヨードエチル)−ピペラジン
−２−オン(0.24ｇ、0.62ミリモル)を得た。ピロロ[3,2-c]ピリジン(0.073ｇ、0
.62ミリモル)をDMF(３ml)に溶解し、60％水素化ナトリウム(0.03ｇ、0.74ミリモ
ル)および前記工程からのすべての４−(ベンジルオキシカルボニル)−１−(２−
ヨードエチル)−ピペラジン−２−オンで処理した; 反応混合物を室温で16時間 攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物を水および塩化メチレンに分配した
。有機層を濃縮し、クロマトグラフィー(２〜５％MeOH／塩化メチレン)に付して
表題化合物(0.028ｇ、0.074ミリモル)を得た。イオンスプレー MS m/z: 379, [M
+1]+。
【０４９３】 実施例９９ (±)−１−(３−アミノ−４−シアノ−ベンジル)−４−(６−クロロ−ベンゾ[b]
チオフェン−２−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチ ルエステル Ａ. (±)−１−[３−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−
４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−６−オキソ−ピペ
ラジン−２−カルボン酸メチルエステル CH2Cl2(１ml)中における(±)−１−[３−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４ −シアノ−ベンジル]−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステ ル(55mg、0.12ミリモル)の溶液を０℃まで冷却した。DIPEA(24mg、0.18ミリモル
)を加え、次に実施例１の６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル クロライド(32mg、0.12ミリモル)を加えた。反応混合物を周囲温度まで加温した
。16時間後、反応混合物をシリカゲルに直接吸収させ、クロマトグラフィー(CH2 Cl2〜２％MeOH／CH2Cl2)により処理して60mg(73％)の表題化合物を得た。1H NMR
(300MHz, CDCl3) δ 2.77(dd, J=12.3, 3.4Hz, 1H), 3.50-3.72(m, 3H), 3.79(
s, 3H), 4.15(dd, J=12.3, 14Hz, 1H), 4.24(d, J=16.9Hz, 1H), 5.41(d, J=15.
3Hz, 1H), 6.50(s, 1H), 6.76(dd, J=7.9, 1.4Hz, 1H), 7.11-7.86(m, 15H)ppm;
MS(ISP ループ): m/z 683 (M+H)。
チオフェン−２−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチ ルエステル Ａ. (±)−１−[３−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−
４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−６−オキソ−ピペ
ラジン−２−カルボン酸メチルエステル CH2Cl2(１ml)中における(±)−１−[３−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４ −シアノ−ベンジル]−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステ ル(55mg、0.12ミリモル)の溶液を０℃まで冷却した。DIPEA(24mg、0.18ミリモル
)を加え、次に実施例１の６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル クロライド(32mg、0.12ミリモル)を加えた。反応混合物を周囲温度まで加温した
。16時間後、反応混合物をシリカゲルに直接吸収させ、クロマトグラフィー(CH2 Cl2〜２％MeOH／CH2Cl2)により処理して60mg(73％)の表題化合物を得た。1H NMR
(300MHz, CDCl3) δ 2.77(dd, J=12.3, 3.4Hz, 1H), 3.50-3.72(m, 3H), 3.79(
s, 3H), 4.15(dd, J=12.3, 14Hz, 1H), 4.24(d, J=16.9Hz, 1H), 5.41(d, J=15.
3Hz, 1H), 6.50(s, 1H), 6.76(dd, J=7.9, 1.4Hz, 1H), 7.11-7.86(m, 15H)ppm;
MS(ISP ループ): m/z 683 (M+H)。
【０４９４】 Ｂ. (±)−１−(３−アミノ−４−シアノ−ベンジル)−４−(６−クロロ−ベン ゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン 酸メチルエステル 濃HCl(12Ｍ、１滴)を０℃でMeOH(５ml)中における(±)−１−[３−(ベンズヒ ドリリデン−アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ] チオフェン−２−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチ ルエステル(60mg、0.08ミリモル)の混合物に加えた。THF(２ml)、次に２滴目の1
2M HClを加え、反応混合物を周囲温度まで加温した。反応混合物をCH2Cl2／水性
NaHCO3の１：１混合物に注いで急冷し、層を分離した。水層をCH2Cl2で洗浄し、
次に合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し た。粗製残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(CH2Cl2〜４％MeOH／CH2Cl 2 )により処理して42mg(93％)の表題化合物を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ
2.98(dd, J=12.5, 3.5Hz, 1H), 3.60(d, J=16.8Hz, 1H), 3.69(d, J=15.3Hz, 1H
), 3.79(s, 3H), 3.98(m, 1H), 4.21-4.31(m, 2H), 4.44(br s, 2H), 5.36(d, J
=15.3Hz, 1H), 6.47(dd, J=8.0, 1.4Hz1H), 6.54(s, 1H), 7.26(d, J=8.0Hz, 1H
), 7.45(dd, J=8.5, 1.8Hz, 1H), 7.80-7.86(m, 3H)ppm; MS(ISPループ): m/z 5
19 (M+H)。
2M HClを加え、反応混合物を周囲温度まで加温した。反応混合物をCH2Cl2／水性
NaHCO3の１：１混合物に注いで急冷し、層を分離した。水層をCH2Cl2で洗浄し、
次に合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し た。粗製残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(CH2Cl2〜４％MeOH／CH2Cl 2 )により処理して42mg(93％)の表題化合物を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ
2.98(dd, J=12.5, 3.5Hz, 1H), 3.60(d, J=16.8Hz, 1H), 3.69(d, J=15.3Hz, 1H
), 3.79(s, 3H), 3.98(m, 1H), 4.21-4.31(m, 2H), 4.44(br s, 2H), 5.36(d, J
=15.3Hz, 1H), 6.47(dd, J=8.0, 1.4Hz1H), 6.54(s, 1H), 7.26(d, J=8.0Hz, 1H
), 7.45(dd, J=8.5, 1.8Hz, 1H), 7.80-7.86(m, 3H)ppm; MS(ISPループ): m/z 5
19 (M+H)。
【０４９５】 実施例１００ (±)−１−(３−アミノ−４−シアノ−ベンジル)−４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ
]チオフェン−２−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸 水(５滴)をTHF／MeOHの１：１混合物(２ml)中における実施例99の(±)−１−(
３−アミノ−４−シアノ−ベンジル)−４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン
−２−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル(
30mg、0.05ミリモル)の溶液に加えた。次に、周囲温度でLiOH一水和物(７mg、1.
66ミリモル)を加えた。16時間後、反応混合物を水で希釈し、逆相HPLC[緩衝液Ａ
：水 ｗ／0.1％TFA; 緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエント：30分間に わたって０％Ｂ〜60％Ｂ]により精製して10mg(34％)の表題化合物を白色の固体 として得た。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 3.18(dd, J=12.1, 3.5Hz, 1H), 3.6
1(d, J=16.0Hz, 1H), 3.77(d, J=16.0Hz, 1H), 3.95(d, J=16.0Hz, 1H), 4.06(d
, J=12.1Hz, 1H), 4.14(m, 1H), 6.40(d, J=8.0Hz, 1H), 6.54(s, 1H), 7.21(d,
J=8.0Hz, 1H), 7.57(dd, J=8.6, 1.9Hz, 1H), 8.06(d, J=8.6Hz, 1H), 8.18(s,
1H), 8.33(s, 1H)ppm; MS(ISPループ) m/z 505 (M+H)。
]チオフェン−２−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸 水(５滴)をTHF／MeOHの１：１混合物(２ml)中における実施例99の(±)−１−(
３−アミノ−４−シアノ−ベンジル)−４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン
−２−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル(
30mg、0.05ミリモル)の溶液に加えた。次に、周囲温度でLiOH一水和物(７mg、1.
66ミリモル)を加えた。16時間後、反応混合物を水で希釈し、逆相HPLC[緩衝液Ａ
：水 ｗ／0.1％TFA; 緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエント：30分間に わたって０％Ｂ〜60％Ｂ]により精製して10mg(34％)の表題化合物を白色の固体 として得た。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 3.18(dd, J=12.1, 3.5Hz, 1H), 3.6
1(d, J=16.0Hz, 1H), 3.77(d, J=16.0Hz, 1H), 3.95(d, J=16.0Hz, 1H), 4.06(d
, J=12.1Hz, 1H), 4.14(m, 1H), 6.40(d, J=8.0Hz, 1H), 6.54(s, 1H), 7.21(d,
J=8.0Hz, 1H), 7.57(dd, J=8.6, 1.9Hz, 1H), 8.06(d, J=8.6Hz, 1H), 8.18(s,
1H), 8.33(s, 1H)ppm; MS(ISPループ) m/z 505 (M+H)。
【０４９６】 実施例１０１ ４−[４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−２−オキソ− ピペラジン−１−イルメチル]ベンズアミジン CH2Cl2(５ml)中における実施例66の４−(２−オキソピペラジン−１−イルメ チル)ベンズアミジンビストリフルオロ酢酸塩(0.38ｇ、0.83ミリモル)の溶液に 、Et3N(0.35ml、2.6ミリモル)および実施例１の６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフ ェン−２−スルホニルクロライド(0.23ｇ、0.85ミリモル)を加えた。６時間後、
溶液を濃縮した。生成物を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜70％CH3CN／H2O(0.1％TF
A)でグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製した。集めた適当なフラクション を凍結乾燥して表題化合物を白色の固体(0.37ｇ、0.65ミリモル)として得た。1H
NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.33((bs, 2H), 8.96(bs, 2H), 8.30(s, 1H), 8.18
(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.70(m, 2H), 7.50(m, 1H), 7.28(m, 2H), 4.55(s, 2H)
, 3.86(s, 2H), 3.44(m, 2H), 3.22(m, 2H)。 実施例101の方法を使用して実施例77の１−(４−アミノキナゾリン−７−イル
メチル)−３−エチル−ピペラジン−２−オンおよび適当な塩化スルホニルから 次の化合物を製造した。
溶液を濃縮した。生成物を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜70％CH3CN／H2O(0.1％TF
A)でグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製した。集めた適当なフラクション を凍結乾燥して表題化合物を白色の固体(0.37ｇ、0.65ミリモル)として得た。1H
NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.33((bs, 2H), 8.96(bs, 2H), 8.30(s, 1H), 8.18
(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.70(m, 2H), 7.50(m, 1H), 7.28(m, 2H), 4.55(s, 2H)
, 3.86(s, 2H), 3.44(m, 2H), 3.22(m, 2H)。 実施例101の方法を使用して実施例77の１−(４−アミノキナゾリン−７−イル
メチル)−３−エチル−ピペラジン−２−オンおよび適当な塩化スルホニルから 次の化合物を製造した。
【０４９７】
【表１】
【０４９８】
【表２】
【０４９９】 実施例１２２ ４−[４−(６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−２−オキ ソ−ピペラジン−１−イルメチル]ベンズアミジン 塩化水素気体を15mlのメタノール中における４−[４−(６−クロロ−1H−ベン
ゾイミダゾール−２−イルメチル)−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]
−ベンゾニトリル(100mg、0.264ミリモル) (実施例66、パートＡの４−(４−シ アノベンジル)−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを脱 保護し、次に６−クロロ−２−クロロメチルベンズイミダゾールでアルキル化し
て製造した)の氷冷溶液中で泡立たせた。溶液は３Åのモレキュラーシーブを含 有した。反応混合物を−30℃で保存した。メタノールを回転蒸発器で除去した。
新しいメタノール(20ml)を加え、次にアンモニア気体を流した。得られた混合物
を３時間加熱還流した。反応混合物を室温でろ過した。母液を濃縮し、得られた
残留物を逆相HPLC(０〜50％ACN／H2O)により精製した。生成物を白色の固体とし
て単離した。融点91〜95℃。MS C20H21ClN6O m/z: 397, 399。 元素分析値(C20H21ClN6O・3C2HF3O2として): 計算値：C 42.26％ H 3.27％ N 11.37％ 実測値：C 42.20％ H 3.44％ N 11.36％
ゾイミダゾール−２−イルメチル)−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]
−ベンゾニトリル(100mg、0.264ミリモル) (実施例66、パートＡの４−(４−シ アノベンジル)−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを脱 保護し、次に６−クロロ−２−クロロメチルベンズイミダゾールでアルキル化し
て製造した)の氷冷溶液中で泡立たせた。溶液は３Åのモレキュラーシーブを含 有した。反応混合物を−30℃で保存した。メタノールを回転蒸発器で除去した。
新しいメタノール(20ml)を加え、次にアンモニア気体を流した。得られた混合物
を３時間加熱還流した。反応混合物を室温でろ過した。母液を濃縮し、得られた
残留物を逆相HPLC(０〜50％ACN／H2O)により精製した。生成物を白色の固体とし
て単離した。融点91〜95℃。MS C20H21ClN6O m/z: 397, 399。 元素分析値(C20H21ClN6O・3C2HF3O2として): 計算値：C 42.26％ H 3.27％ N 11.37％ 実測値：C 42.20％ H 3.44％ N 11.36％
【０５００】 実施例１２３ ４−{４−[３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−(Ｅ)−アクリロイル]− ２−オキソピペラジン−１−イルメチル}ベンズアミジン 1.5mlのDMF中における実施例66の４−(２−オキソピペラジン−１−イルメチ ル)ベンズアミジンビストリフルオロ酢酸塩(75mg、0.16ミリモル)の溶液に、N,N
−ジイソプロピルエチルアミン(0.14ml、0.80ミリモル)を加えた。室温で10分間
攪拌した後、実施例25の３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−(Ｅ)−アク
リル酸(32mg、0.17ミリモル)、次に２−(1H−ベンゾトリアゾール−１−イル)−
1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)(55mg、0.17ミ
リモル)を加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌し、溶液を濃縮した。粗 生成物を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜70％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント
溶離するRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを合一し、凍結乾燥 して表題化合物(77mg、0.15ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (d6-DMS
O, 300MHz) δ 9.27((bs, 2H), 9.10(bs, 2H), 7.77(d, 2H), 7.65(d, 1H), 7.4
9(dd, 2H), 7.39(m, 1H), 7.15(d, 1H), 6.89(d, 1H), 4.65(s, 2H), 4.45, 4.2
1(m, 2H, 回転異性体), 3.80(m, 2H), 3.35(m, 2H)。ESI MS, [M+H]+＝403, 405
(Clパターン)。
−ジイソプロピルエチルアミン(0.14ml、0.80ミリモル)を加えた。室温で10分間
攪拌した後、実施例25の３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−(Ｅ)−アク
リル酸(32mg、0.17ミリモル)、次に２−(1H−ベンゾトリアゾール−１−イル)−
1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)(55mg、0.17ミ
リモル)を加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌し、溶液を濃縮した。粗 生成物を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜70％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント
溶離するRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを合一し、凍結乾燥 して表題化合物(77mg、0.15ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (d6-DMS
O, 300MHz) δ 9.27((bs, 2H), 9.10(bs, 2H), 7.77(d, 2H), 7.65(d, 1H), 7.4
9(dd, 2H), 7.39(m, 1H), 7.15(d, 1H), 6.89(d, 1H), 4.65(s, 2H), 4.45, 4.2
1(m, 2H, 回転異性体), 3.80(m, 2H), 3.35(m, 2H)。ESI MS, [M+H]+＝403, 405
(Clパターン)。
【０５０１】 実施例１２４ ３−{４−[３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−(Ｅ)−アクリロイル]− ２−オキソピペラジン−１−イルメチル}ベンズアミジン 実施例123に記載のようにして３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−(Ｅ
)−アクリル酸(実施例25)および３−(２−オキソピペラジン−１−イルメチル) ベンズアミジンビストリフルオロ酢酸塩(実施例66に記載のようにして３−ブロ モメチルトルイルニトリルから製造した)を使用して表題化合物を製造した。1H
NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.32(bs, 2H), 9.16(bs, 2H), 7.65(m, 5H), 7.39(m
, 1H), 7.15(d, 1H), 6.80(d, 1H), 4.64(s, 2H), 4.44, 4.21(m, 2H, 回転異性
体), 3.93, 3.79(m, 2H, 回転異性体), 3.36(m, 2H)。ESI MS, [M+H]+＝403, 40
5(Clパターン)。
)−アクリル酸(実施例25)および３−(２−オキソピペラジン−１−イルメチル) ベンズアミジンビストリフルオロ酢酸塩(実施例66に記載のようにして３−ブロ モメチルトルイルニトリルから製造した)を使用して表題化合物を製造した。1H
NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.32(bs, 2H), 9.16(bs, 2H), 7.65(m, 5H), 7.39(m
, 1H), 7.15(d, 1H), 6.80(d, 1H), 4.64(s, 2H), 4.44, 4.21(m, 2H, 回転異性
体), 3.93, 3.79(m, 2H, 回転異性体), 3.36(m, 2H)。ESI MS, [M+H]+＝403, 40
5(Clパターン)。
【０５０２】 実施例１２５ ３−[４−(６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−２−オキ ソ−ピペラジン−１−イルメチル]−ベンズアミジン 白色の固体(13.0mg、13％)。C20H21ClN6O MS m/z: 397, 399。 元素分析値(C20H21ClN6O・3C2HF3O2として)： 計算値：C 42.26％ H 3.27％ N 11.37％ 実測値：C 43.70％ H 3.71％ N 11.95％
【０５０３】 実施例１２６ １−(２−アミノキノリン−６−イルメチル)−４−(5′−クロロ−[2,2′]ビチ オフェニル−５−スルホニル)ピペラジン−２−オン 実施例101に記載のようにして実施例67の１−(２−アミノキノリン−６−イル
メチル)ピペラジン−２−オンおよび実施例２の5′−クロロ−[2,2′]ビチオフ ェニル−５−スルホニルクロライドを使用して表題化合物を製造した。粗生成物
をCH2Cl2で摩砕し、ろ過して表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (d6-D
MSO, 300MHz) δ 7.82(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.42(m, 3H), 7.36(d, 1H), 7.25
(d, 1H), 7.20(d, 1H), 6.70(d, 1H), 6.43(bs, 2H), 4.53(s, 2H), 3.78(s, 2H
), 3.31(m, 4H)。MS(イオンスプレー) m/z 519, 521, (M+H), Clパターン。
メチル)ピペラジン−２−オンおよび実施例２の5′−クロロ−[2,2′]ビチオフ ェニル−５−スルホニルクロライドを使用して表題化合物を製造した。粗生成物
をCH2Cl2で摩砕し、ろ過して表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (d6-D
MSO, 300MHz) δ 7.82(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.42(m, 3H), 7.36(d, 1H), 7.25
(d, 1H), 7.20(d, 1H), 6.70(d, 1H), 6.43(bs, 2H), 4.53(s, 2H), 3.78(s, 2H
), 3.31(m, 4H)。MS(イオンスプレー) m/z 519, 521, (M+H), Clパターン。
【０５０４】 実施例１２７ ６−[４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−２−オキソピ ペラジン−１−イルメチル]−1H−キノリン−２−オン 実施例101に記載のようにして実施例67、パートＤの少ない方の生成物６−(２
−オキソピペラジン−１−イルメチル)−1H−キノリン−２−オンおよび実施例 １の６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロライドを使用して表
題化合物を製造した。粗生成物をCH2Cl2で摩砕し、ろ過して表題化合物を白色の
固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 11.72(bs, 1H), 8.33(s, 1H),
8.18(s, 1H), 8.07(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.45(s, 1H), 7.30(d
d, 1H), 7.18(d, 1H), 6.46(d, 1H), 4.52(s, 2H), 3.86(s, 2H), 3.43(m, 2H),
3.31(m, 2H)。MS(イオンスプレー) m/z 488, 490, (M+H), Clパターン。 実施例67、68および73に記載のようにして製造した出発物質および適当なカル
ボン酸を使用して次の化合物を実施例123の方法に従って製造した。
−オキソピペラジン−１−イルメチル)−1H−キノリン−２−オンおよび実施例 １の６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロライドを使用して表
題化合物を製造した。粗生成物をCH2Cl2で摩砕し、ろ過して表題化合物を白色の
固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 11.72(bs, 1H), 8.33(s, 1H),
8.18(s, 1H), 8.07(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.45(s, 1H), 7.30(d
d, 1H), 7.18(d, 1H), 6.46(d, 1H), 4.52(s, 2H), 3.86(s, 2H), 3.43(m, 2H),
3.31(m, 2H)。MS(イオンスプレー) m/z 488, 490, (M+H), Clパターン。 実施例67、68および73に記載のようにして製造した出発物質および適当なカル
ボン酸を使用して次の化合物を実施例123の方法に従って製造した。
【０５０５】
【表３】
【０５０６】
【表４】
【０５０７】
【表５】
【０５０８】
【表６】 次の化合物は実施例67に記載されたように製造された出発物質と適当なアリー
ル−メチルブロミドまたはアリル−メチルブロミドとからK2CO3−仲介アルキル 化反応を用いて製造した。
ル−メチルブロミドまたはアリル−メチルブロミドとからK2CO3−仲介アルキル 化反応を用いて製造した。
【０５０９】
【表７】 次の化合物は実施例66、67、68および73に記載されたように製造された出発物
質と適当なアリール−メチルブロミドまたはアリル−メチルブロミドとからK2CO 3 −仲介アルキル化反応を用いて製造した。
質と適当なアリール−メチルブロミドまたはアリル−メチルブロミドとからK2CO 3 −仲介アルキル化反応を用いて製造した。
【０５１０】
【表８】
【０５１１】
【表９】
【０５１２】 実施例１８５ １−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チ オフェン−２−スルホニル)ピペラジン−２−オン ４−(２−オキソピペラジン−１−イルメチル)−ベンズアミジンの代わりに実
施例72の１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)ピペラジン−２−オン二
塩酸塩を使用して表題化合物を実施例101に記載のようにして製造した。生成物 を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜70％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離す
るRP-HPLCにより精製した。集めた適当なフラクションを凍結乾燥して表題化合 物を白色の固体として得た。MS(イオンスプレー) m/z 488, 490, (M+H)。1H NMR
(d6-DMSO, 300MHz) δ 9.65(s, 2H), 8.80(s, 1H), 8.30(m, 2H), 8.20(s, 1H)
, 8.05(d, 1H), 7.60(m, 3H), 4.70(s, 2H), 3.85(s, 2H), 3.59-3.20(m, 4H)。
施例72の１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)ピペラジン−２−オン二
塩酸塩を使用して表題化合物を実施例101に記載のようにして製造した。生成物 を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜70％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離す
るRP-HPLCにより精製した。集めた適当なフラクションを凍結乾燥して表題化合 物を白色の固体として得た。MS(イオンスプレー) m/z 488, 490, (M+H)。1H NMR
(d6-DMSO, 300MHz) δ 9.65(s, 2H), 8.80(s, 1H), 8.30(m, 2H), 8.20(s, 1H)
, 8.05(d, 1H), 7.60(m, 3H), 4.70(s, 2H), 3.85(s, 2H), 3.59-3.20(m, 4H)。
【０５１３】 実施例１８６ ４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−オキソ−ピペラジン−１
−スルホン酸３−クロロ−ベンジルアミド ９mlのDMF中における実施例72の１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル
)ピペラジン−２−オン二塩酸塩(0.10ｇ、0.30ミリモル)の溶液に、実施例４の ３−クロロベンジルスルファミルカテコール(0.09ｇ、0.30ミリモル)、Et3N(0.0
8ｇ、0.75ミリモル)およびDMAP(0.001ｇ、0.12ミリモル)を加えた。溶液を60℃ まで加熱した。16時間後、溶液を濃縮した。粗生成物を10％CH3CN／H2O(0.1％TF
A)〜100％CH3CNでグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製した。生成物フラク ションを凍結乾燥して表題化合物(0.077ｇ、0.17ミリモル)をTFA塩として得た。 1 H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.82(bs, 2H), 8.98(s, 1H), 8.52(d, 1H), 8.32
(d, 1H), 7.60(m, 2H), 7.35(m, 4H), 4.69(AB, 2H), 4.11(m, 2H), 3.77(s, 2H
), 3.38(m, 2H), 3.27(m, 2H)。MS(イオンスプレー) m/z 461, 463, (M+H), Cl パターン。 実施例101の方法を使用して実施例72の化合物および適当な塩化スルホニルか ら次の化合物を製造した。
−スルホン酸３−クロロ−ベンジルアミド ９mlのDMF中における実施例72の１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル
)ピペラジン−２−オン二塩酸塩(0.10ｇ、0.30ミリモル)の溶液に、実施例４の ３−クロロベンジルスルファミルカテコール(0.09ｇ、0.30ミリモル)、Et3N(0.0
8ｇ、0.75ミリモル)およびDMAP(0.001ｇ、0.12ミリモル)を加えた。溶液を60℃ まで加熱した。16時間後、溶液を濃縮した。粗生成物を10％CH3CN／H2O(0.1％TF
A)〜100％CH3CNでグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製した。生成物フラク ションを凍結乾燥して表題化合物(0.077ｇ、0.17ミリモル)をTFA塩として得た。 1 H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.82(bs, 2H), 8.98(s, 1H), 8.52(d, 1H), 8.32
(d, 1H), 7.60(m, 2H), 7.35(m, 4H), 4.69(AB, 2H), 4.11(m, 2H), 3.77(s, 2H
), 3.38(m, 2H), 3.27(m, 2H)。MS(イオンスプレー) m/z 461, 463, (M+H), Cl パターン。 実施例101の方法を使用して実施例72の化合物および適当な塩化スルホニルか ら次の化合物を製造した。
【０５１４】
【表１０】 次の化合物は実施例75〜88に記載されたようにして得られた出発物質と適当な
スルホニルクロリドとから実施例101の方法を用いて製造した。
スルホニルクロリドとから実施例101の方法を用いて製造した。
【０５１５】
【表１１】 次の化合物は実施例72および73に記載されたようにして得られた出発物質と実
施例101の方法に従った適当なスルホニルクロリドまたは実施例123の方法に従っ
た適当なカルボン酸とから製造した。
施例101の方法に従った適当なスルホニルクロリドまたは実施例123の方法に従っ
た適当なカルボン酸とから製造した。
【０５１６】
【表１２】
【０５１７】 実施例２１３ ４−[２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニル]−１−(1H −ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)ピペラジン−２−オン Ａ. ２−{４−[２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニル] −２−オキソピペラジン−１−イルメチル}ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボ
ン酸ｔ−ブチルエステル CH3CN(７ml)中における実施例69の２−(２−オキソピペラジン−１−イルメチ
ル)ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(0.71ｇ、2.1ミ
リモル)の溶液にトリエチルアミン(0.60ml、4.3ミリモル)、次に実施例３の２−
(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニルクロライド(0.57ｇ、2
.1ミリモル)を加えた。混合物を一晩攪拌し、濃縮乾固した。残留物をCH2Cl2で 希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾 燥し、ろ過し、真空下で濃縮して表題化合物(1.2ｇ、2.1ミリモル)を薄黄色の固
体として得た。粗製物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR
(CDCl3, 300MHz) δ 8.80(s, 1H), 8.42(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.55(d, 1H),
7.14(d, 1H), 6.98(d, 1H), 6.41(s, 1H), 6.36(d, 1H), 5.00(s, 2H), 3.98(s,
2H), 3.61(m, 4H), 1.71(s, 9H)。イオンスプレー MS, [M+H]+＝537, 539, Cl パターン。
ン酸ｔ−ブチルエステル CH3CN(７ml)中における実施例69の２−(２−オキソピペラジン−１−イルメチ
ル)ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(0.71ｇ、2.1ミ
リモル)の溶液にトリエチルアミン(0.60ml、4.3ミリモル)、次に実施例３の２−
(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニルクロライド(0.57ｇ、2
.1ミリモル)を加えた。混合物を一晩攪拌し、濃縮乾固した。残留物をCH2Cl2で 希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾 燥し、ろ過し、真空下で濃縮して表題化合物(1.2ｇ、2.1ミリモル)を薄黄色の固
体として得た。粗製物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR
(CDCl3, 300MHz) δ 8.80(s, 1H), 8.42(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.55(d, 1H),
7.14(d, 1H), 6.98(d, 1H), 6.41(s, 1H), 6.36(d, 1H), 5.00(s, 2H), 3.98(s,
2H), 3.61(m, 4H), 1.71(s, 9H)。イオンスプレー MS, [M+H]+＝537, 539, Cl パターン。
【０５１８】 Ｂ. ４−[２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニル]−１−
(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)ピペラジン−２−オン トリフルオロ酢酸(2.2ml、28.6ミリモル)を０℃でCH2Cl2(25ml)中における２ −[４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−２−オキソピペ ラジン−１−イルメチル]ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエ
ステル(1.32ｇ、2.4ミリモル)のスラリーに滴加した。1.5時間後、氷浴を取り外
し、溶液を室温で４時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和重
炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、 真空下で濃縮して表題化合物を遊離塩基として得た。粗生成物を10％CH3CN／H2O
(0.1％TFA)〜100％CH3CNでグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製し、適当な 生成物フラクションを凍結乾燥して表題化合物(1.29ｇ、2.2ミリモル)を白色の 固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 14.90(bs, 1H), 12.81(s, 2H), 9
.12(s, 1H), 8.41(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.20(d,
1H), 7.12(d, 1H), 6.95(s, 1H), 4.80(s, 2H), 3.98(s, 2H), 3.48。イオンス プレー MS, [M+H]+＝437, 439, Clパターン。
(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)ピペラジン−２−オン トリフルオロ酢酸(2.2ml、28.6ミリモル)を０℃でCH2Cl2(25ml)中における２ −[４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−２−オキソピペ ラジン−１−イルメチル]ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエ
ステル(1.32ｇ、2.4ミリモル)のスラリーに滴加した。1.5時間後、氷浴を取り外
し、溶液を室温で４時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和重
炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、 真空下で濃縮して表題化合物を遊離塩基として得た。粗生成物を10％CH3CN／H2O
(0.1％TFA)〜100％CH3CNでグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製し、適当な 生成物フラクションを凍結乾燥して表題化合物(1.29ｇ、2.2ミリモル)を白色の 固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 14.90(bs, 1H), 12.81(s, 2H), 9
.12(s, 1H), 8.41(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.20(d,
1H), 7.12(d, 1H), 6.95(s, 1H), 4.80(s, 2H), 3.98(s, 2H), 3.48。イオンス プレー MS, [M+H]+＝437, 439, Clパターン。
【０５１９】 実施例２１４ ４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−１−(1H−ピロロ[3,
2-c]ピリジン−２−イルメチル)ピペラジン−２−オン Ａ. ２−[４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−２−オキ ソピペラジン−１−イルメチル]ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブ
チルエステル1 H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.7(s, 1H), 8.41(d, 1H), 7.9-7.8(m, 3H), 7.45(
d, 1H), 7.25(d, 1H), 6.31(s, 1H), 4.95(s, 2H), 3.98(s, 2H), 3.65(m, 2H),
3.55(m, 2H), 1.68(s, 9H)。イオンスプレー MS, [M+H]+＝561, 563, Clパター
ン。
2-c]ピリジン−２−イルメチル)ピペラジン−２−オン Ａ. ２−[４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−２−オキ ソピペラジン−１−イルメチル]ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブ
チルエステル1 H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.7(s, 1H), 8.41(d, 1H), 7.9-7.8(m, 3H), 7.45(
d, 1H), 7.25(d, 1H), 6.31(s, 1H), 4.95(s, 2H), 3.98(s, 2H), 3.65(m, 2H),
3.55(m, 2H), 1.68(s, 9H)。イオンスプレー MS, [M+H]+＝561, 563, Clパター
ン。
【０５２０】 Ｂ. ４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−１−(1H−ピロ ロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オントリフルオロ酢酸 塩1 H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 14.68(bs, 1H), 12.6(s, 1H), 9.1(s, 1H), 8.36
(d, 1H), 8.29(d, 1H), 8.17(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.56(m, 2H)
, 6.83(s, 1H), 4.1(s, 2H), 3.84(s, 2H), 3.38(m, 4H)。イオンスプレー MS,
[M+H]+＝461, 463, Clパターン。
(d, 1H), 8.29(d, 1H), 8.17(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.56(m, 2H)
, 6.83(s, 1H), 4.1(s, 2H), 3.84(s, 2H), 3.38(m, 4H)。イオンスプレー MS,
[M+H]+＝461, 463, Clパターン。
【０５２１】 実施例２１５ ４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−１−(５−オキソ−1
H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)ピペラジン−２−オン ４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−１−(1H−ピロロ[
3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)ピペラジン−２−オン(0.06ｇ、0.13ミリモル
)を無水塩化メチレン(20ml)に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸(0.03ｇ、ミリモル
)で処理し、室温で４時間攪拌した。溶液を塩化メチレンで希釈し、NaHCO3で洗 浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(５ 〜10％MeOH／CH2Cl2)により精製し、TFA塩に変換して表題化合物(0.015ｇ、0.03
2ミリモル)を得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.14(bs, 1H), 8.95(d, 1H), 7
.8-7.87(m, 3H), 7.57(d, 1H), 7.48(dd, 1H), 6.87(s, 1H), 4.90(s, 2H), 3.9
5(s, 2H), 3.86(s, 3H), 3.49(s, 3H)。EI MS, [M+]＝474, 476, Clパターン。
H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)ピペラジン−２−オン ４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−１−(1H−ピロロ[
3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)ピペラジン−２−オン(0.06ｇ、0.13ミリモル
)を無水塩化メチレン(20ml)に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸(0.03ｇ、ミリモル
)で処理し、室温で４時間攪拌した。溶液を塩化メチレンで希釈し、NaHCO3で洗 浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(５ 〜10％MeOH／CH2Cl2)により精製し、TFA塩に変換して表題化合物(0.015ｇ、0.03
2ミリモル)を得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.14(bs, 1H), 8.95(d, 1H), 7
.8-7.87(m, 3H), 7.57(d, 1H), 7.48(dd, 1H), 6.87(s, 1H), 4.90(s, 2H), 3.9
5(s, 2H), 3.86(s, 3H), 3.49(s, 3H)。EI MS, [M+]＝474, 476, Clパターン。
【０５２２】 実施例２１６ ４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−１−(１−メチル−1
H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)ピペラジン−２−オン 実施例214の４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−１−(
1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)ピペラジン−２−オン(0.59ｇ、1
.28ミリモル)を無水DMF(30ml)に溶解し、氷浴で冷却し、60％水素化ナトリウム(
0.061ｇ、1.53ミリモル)で処理し、室温で30分間攪拌した。溶液を沃化メチル(8
3ml、1.33ミリモル)で処理し、室温まで４時間加温した。反応混合物を塩化アン
モニウム溶液で急冷し、酢酸エチルで希釈し、分離した。有機層をブライン(３ ×)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ ィー(５〜10％MeOH／CH2Cl2)により精製して表題化合物(0.31ｇ、0.65ミリモル)
を得た。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.55(d, 1H), 7.99(dd, 1H), 7.82(m, 3H)
, 7.49(dd, 1H), 7.43(d, 1H), 6.55(s, 1H), 4.75(s, 2H), 3.96(s, 2H), 3.52
(m, 4H), 3.86(s, 3H), 3.49(s, 3H)。イオンスプレー MS, [M+H]+＝477。 実施例69に記載のようにして得た出発物質および適当な塩化スルホニルから次
の化合物を実施例101の方法に従って製造した。
H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)ピペラジン−２−オン 実施例214の４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−１−(
1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)ピペラジン−２−オン(0.59ｇ、1
.28ミリモル)を無水DMF(30ml)に溶解し、氷浴で冷却し、60％水素化ナトリウム(
0.061ｇ、1.53ミリモル)で処理し、室温で30分間攪拌した。溶液を沃化メチル(8
3ml、1.33ミリモル)で処理し、室温まで４時間加温した。反応混合物を塩化アン
モニウム溶液で急冷し、酢酸エチルで希釈し、分離した。有機層をブライン(３ ×)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ ィー(５〜10％MeOH／CH2Cl2)により精製して表題化合物(0.31ｇ、0.65ミリモル)
を得た。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.55(d, 1H), 7.99(dd, 1H), 7.82(m, 3H)
, 7.49(dd, 1H), 7.43(d, 1H), 6.55(s, 1H), 4.75(s, 2H), 3.96(s, 2H), 3.52
(m, 4H), 3.86(s, 3H), 3.49(s, 3H)。イオンスプレー MS, [M+H]+＝477。 実施例69に記載のようにして得た出発物質および適当な塩化スルホニルから次
の化合物を実施例101の方法に従って製造した。
【０５２３】
【表１３】
【０５２４】
【表１４】
【０５２５】
【表１５】
【０５２６】 実施例２４７ １−(４−アミノ−1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−４−(６−ク
ロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)ピペラジン−２−オン Ａ. (２−クロロ−ピリジン−４−イル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル NaHMDS(61.7ml、THF中1.0Ｍ溶液)を室温でTHF(28ml)中における２−クロロ− ピリジン−イルアミン(4.0ｇ、30.9ミリモル)およびBOC無水物(6.74ｇ、30.9ミ リモル)の溶液に素早く加えた。反応混合物を氷水浴(０℃)で１時間冷却し、次 に室温で３時間攪拌した。ゼラチン状混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルおよ
び飽和NH4Cl溶液で希釈した。有機層を0.1N HCl、飽和NaHCO3およびブラインで 洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物を１％MeO
H／CH2Cl2で溶離するクロマトグラフィーにより処理して表題生成物(5.57ｇ、24
.4ミリモル)を黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.18(d, 1H)
, 7.48(d, 1H), 7.12(dd, 1H), 1.60(s, 9H)。EI MS [M]+＝228。
ロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)ピペラジン−２−オン Ａ. (２−クロロ−ピリジン−４−イル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル NaHMDS(61.7ml、THF中1.0Ｍ溶液)を室温でTHF(28ml)中における２−クロロ− ピリジン−イルアミン(4.0ｇ、30.9ミリモル)およびBOC無水物(6.74ｇ、30.9ミ リモル)の溶液に素早く加えた。反応混合物を氷水浴(０℃)で１時間冷却し、次 に室温で３時間攪拌した。ゼラチン状混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルおよ
び飽和NH4Cl溶液で希釈した。有機層を0.1N HCl、飽和NaHCO3およびブラインで 洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物を１％MeO
H／CH2Cl2で溶離するクロマトグラフィーにより処理して表題生成物(5.57ｇ、24
.4ミリモル)を黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.18(d, 1H)
, 7.48(d, 1H), 7.12(dd, 1H), 1.60(s, 9H)。EI MS [M]+＝228。
【０５２７】 Ｂ. (２−クロロ−３−ヨード−ピリジン−４−イル)−カルバミン酸ｔ−ブチル
エステル ｔ−ブチルリチウム(36.3ml、ペンタン中1.7Ｍ)をAr下、−78℃でTHF(46ml)中
における(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
(6.00ｇ、26.2ミリモル)の溶液に滴加した。黄色／オレンジ色の混合物を−78℃
で２時間攪拌し、−40℃まで１時間加温し、次に−78℃まで冷却してTHF(49ml) 中のI2(15.65ｇ、61.7ミリモル)を滴加した。反応混合物を−78℃で1.5時間、次
に−10℃で30分間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で急冷し、CH2Cl2で希 釈し、そして飽和NH4Cl、飽和チオ硫酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し た。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物を１〜２％MeOH ／CH2Cl2で溶離するクロマトグラフィーにより処理して表題生成物(7.96ｇ、22.
5ミリモル)を明黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.14(d, 1H
), 8.02(d, 1H), 7.32(bs, 1H), 1.60(s, 9H)。EI MS [M]+＝354, 356, Clパタ ーン。
エステル ｔ−ブチルリチウム(36.3ml、ペンタン中1.7Ｍ)をAr下、−78℃でTHF(46ml)中
における(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
(6.00ｇ、26.2ミリモル)の溶液に滴加した。黄色／オレンジ色の混合物を−78℃
で２時間攪拌し、−40℃まで１時間加温し、次に−78℃まで冷却してTHF(49ml) 中のI2(15.65ｇ、61.7ミリモル)を滴加した。反応混合物を−78℃で1.5時間、次
に−10℃で30分間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で急冷し、CH2Cl2で希 釈し、そして飽和NH4Cl、飽和チオ硫酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し た。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物を１〜２％MeOH ／CH2Cl2で溶離するクロマトグラフィーにより処理して表題生成物(7.96ｇ、22.
5ミリモル)を明黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.14(d, 1H
), 8.02(d, 1H), 7.32(bs, 1H), 1.60(s, 9H)。EI MS [M]+＝354, 356, Clパタ ーン。
【０５２８】 Ｃ. ４−(４−クロロ−1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−３−オ キソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル トリフルオロ酢酸(10ml)をCH2Cl2(10ml)中における２−(４−ベンジルオキシ カルボニル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−４−クロロ−ピロロ[
3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(5.66ｇ、11.3ミリモル、 上記と同様にして製造した)の溶液に加えた。溶液を一晩攪拌し、CH2Cl2で希釈 し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、 濃縮乾固した。粗生成物を１〜５％MeOH／CH2Cl2で溶離するクロマトグラフィー
により処理して表題生成物(3.81ｇ、9.56ミリモル)を黄色の泡状固体として得た
。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.43(bs, 1H), 8.08(d, 1H), 7.38(s, 5H), 7.18
(d, 1H), 6.51(s, 1H), 5.15(s, 2H), 4.58(s, 2H), 4.20(s, 2H), 3.71(m, 2H)
, 3.50(m, 2H)。イオンスプレー [M+H]+＝399, 401, Clパターン。
3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(5.66ｇ、11.3ミリモル、 上記と同様にして製造した)の溶液に加えた。溶液を一晩攪拌し、CH2Cl2で希釈 し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、 濃縮乾固した。粗生成物を１〜５％MeOH／CH2Cl2で溶離するクロマトグラフィー
により処理して表題生成物(3.81ｇ、9.56ミリモル)を黄色の泡状固体として得た
。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.43(bs, 1H), 8.08(d, 1H), 7.38(s, 5H), 7.18
(d, 1H), 6.51(s, 1H), 5.15(s, 2H), 4.58(s, 2H), 4.20(s, 2H), 3.71(m, 2H)
, 3.50(m, 2H)。イオンスプレー [M+H]+＝399, 401, Clパターン。
【０５２９】 Ｄ. ４−(１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−
２−イルメチル)−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル NaOH粉末(0.96ｇ、23.9ミリモル)、次にn-Bu4NHSO4(0.32ｇ、0.96ミリモル)お
よびベンゼンスルホニルクロライド(1.8ml、14.1ミリモル)を室温でCH2Cl2(32ml
)中における４−(４−クロロ−1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−
３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(3.81ｇ、9.56ミリ モル)の溶液に加えた。得られたスラリーを3.5時間攪拌し、CH2Cl2で希釈し、飽
和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮乾 固した。粗生成物を１〜５％MeOH／CH2Cl2で溶離するクロマトグラフィーにより
処理して表題生成物(5.06ｇ、9.38ミリモル)を得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.23(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.84(d, 2H), 7.61(d, 1H), 7.51(m, 2H), 7.38
(s, 5H), 6.50(s, 1H), 5.18(s, 2H), 5.03(s, 2H), 4.29(s, 2H), 4.29(s, 2H)
, 3.80(m, 2H), 3.51(m, 2H)。イオンスプレー[M+H]+＝539, 541, Clパターン。
２−イルメチル)−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル NaOH粉末(0.96ｇ、23.9ミリモル)、次にn-Bu4NHSO4(0.32ｇ、0.96ミリモル)お
よびベンゼンスルホニルクロライド(1.8ml、14.1ミリモル)を室温でCH2Cl2(32ml
)中における４−(４−クロロ−1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−
３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(3.81ｇ、9.56ミリ モル)の溶液に加えた。得られたスラリーを3.5時間攪拌し、CH2Cl2で希釈し、飽
和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮乾 固した。粗生成物を１〜５％MeOH／CH2Cl2で溶離するクロマトグラフィーにより
処理して表題生成物(5.06ｇ、9.38ミリモル)を得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.23(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.84(d, 2H), 7.61(d, 1H), 7.51(m, 2H), 7.38
(s, 5H), 6.50(s, 1H), 5.18(s, 2H), 5.03(s, 2H), 4.29(s, 2H), 4.29(s, 2H)
, 3.80(m, 2H), 3.51(m, 2H)。イオンスプレー[M+H]+＝539, 541, Clパターン。
【０５３０】 Ｅ. １−(１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−
２−イルメチル)−ピペラジン−２−オン TMSI(2.7ml、19.0ミリモル)を０℃でCH3CN(134ml)中における４−(１−ベンゼ
ンスルホニル−４−クロロ−1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−３
−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(5.06ｇ、9.38ミリモ ル)の溶液に加えた。反応混合物を室温まで加温し、５時間攪拌した。反応混合 物を濃縮乾固し、残留物をMeOHで希釈し、濃縮乾固した(これを２回繰り返した)
。混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層をMg
SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物を１〜５％MeOH／CH2Cl2で溶離 するクロマトグラフィーにより処理して表題生成物(0.70ｇ、1.74ミリモル)およ
び未反応の出発物質(3.58ｇ、6.64ミリモル)を得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.20(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.85(d, 2H), 7.60(d, 1H), 7.51(m, 2H), 6.50
(s, 1H), 5.01(s, 2H), 3.45(m, 2H), 3.18(m, 2H)。イオンスプレー [M+H]+＝4
05, 407, Clパターン。
２−イルメチル)−ピペラジン−２−オン TMSI(2.7ml、19.0ミリモル)を０℃でCH3CN(134ml)中における４−(１−ベンゼ
ンスルホニル−４−クロロ−1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−３
−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(5.06ｇ、9.38ミリモ ル)の溶液に加えた。反応混合物を室温まで加温し、５時間攪拌した。反応混合 物を濃縮乾固し、残留物をMeOHで希釈し、濃縮乾固した(これを２回繰り返した)
。混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層をMg
SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物を１〜５％MeOH／CH2Cl2で溶離 するクロマトグラフィーにより処理して表題生成物(0.70ｇ、1.74ミリモル)およ
び未反応の出発物質(3.58ｇ、6.64ミリモル)を得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.20(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.85(d, 2H), 7.60(d, 1H), 7.51(m, 2H), 6.50
(s, 1H), 5.01(s, 2H), 3.45(m, 2H), 3.18(m, 2H)。イオンスプレー [M+H]+＝4
05, 407, Clパターン。
【０５３１】 Ｆ. １−(４−アミノ−1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−４−(６
−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)ピペラジン−２−オン 無水酢酸アンモニウム(0.56ｇ、7.2ミリモル)、フェノール(0.45ｇ、4.8ミリ モル)および１−(１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−1H−ピロロ[3,2-c]ピ リジン−２−イルメチル)−４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スル
ホニル)−ピペラジン−２−オン(0.31ｇ、0.48ミリモル、上記のようにして製造
した)を100℃に3.5日間加熱した。混合物を室温まで冷却し、粗生成物を10％CH3 CN／H2O(0.1％TFA)〜100％CH3CNでグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製し、
適当な生成物フラクションを凍結乾燥して表題化合物(1.29ｇ、2.2ミリモル)を 白色の固体(22.4mg、0.038ミリモル)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ
12.40(bs, 1H), 12.00(bs, 1H), 8.31(d, 1H), 8.20(s, 1H), 8.06(d, 1H), 8.
02(bs, 2H), 7.57(dd, 1H), 7.48(m, 1H), 6.89(d, 1H), 6.81(s, 1H), 4.60(s,
2H), 3.81(s, 2H), 3.40(m, 4H)。LR-FAB MS, [M+H]+＝476, 478。
−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)ピペラジン−２−オン 無水酢酸アンモニウム(0.56ｇ、7.2ミリモル)、フェノール(0.45ｇ、4.8ミリ モル)および１−(１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−1H−ピロロ[3,2-c]ピ リジン−２−イルメチル)−４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スル
ホニル)−ピペラジン−２−オン(0.31ｇ、0.48ミリモル、上記のようにして製造
した)を100℃に3.5日間加熱した。混合物を室温まで冷却し、粗生成物を10％CH3 CN／H2O(0.1％TFA)〜100％CH3CNでグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製し、
適当な生成物フラクションを凍結乾燥して表題化合物(1.29ｇ、2.2ミリモル)を 白色の固体(22.4mg、0.038ミリモル)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ
12.40(bs, 1H), 12.00(bs, 1H), 8.31(d, 1H), 8.20(s, 1H), 8.06(d, 1H), 8.
02(bs, 2H), 7.57(dd, 1H), 7.48(m, 1H), 6.89(d, 1H), 6.81(s, 1H), 4.60(s,
2H), 3.81(s, 2H), 3.40(m, 4H)。LR-FAB MS, [M+H]+＝476, 478。
【０５３２】 実施例２４８ ４−[２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニル]−５−(±)
−ヒドロキシメチル−１−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−ピ ペラジン−２−オン Ａ. ２−{４−[２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニル] −２−(±)−ヒドロキシメチル−６−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル}− ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ホウ水素化ナトリウム(0.005ｇ、0.13ミリモル)を室温でMeOH(３ml)中におけ る２−{４−[２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニル]− ２−(±)−メトキシカルボニル−６−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル}− ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(0.04ｇ、0.07ミリ
モル)(実施例214のパートＡに記載の手順に従って実施例71の２−(２−(±)−メ
トキシカルボニル−６−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−ピロロ[3,2-c]
ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよび実施例３の２−(５−クロ ロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニルクロライドから製造した)の溶液
に加えた。反応混合物を６時間攪拌し、水で急冷し、真空下で濃縮した。粗生成
物(0.04ｇ)をさらに精製することなく次の工程で使用した。
−ヒドロキシメチル−１−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−ピ ペラジン−２−オン Ａ. ２−{４−[２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニル] −２−(±)−ヒドロキシメチル−６−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル}− ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ホウ水素化ナトリウム(0.005ｇ、0.13ミリモル)を室温でMeOH(３ml)中におけ る２−{４−[２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニル]− ２−(±)−メトキシカルボニル−６−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル}− ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(0.04ｇ、0.07ミリ
モル)(実施例214のパートＡに記載の手順に従って実施例71の２−(２−(±)−メ
トキシカルボニル−６−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−ピロロ[3,2-c]
ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよび実施例３の２−(５−クロ ロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニルクロライドから製造した)の溶液
に加えた。反応混合物を６時間攪拌し、水で急冷し、真空下で濃縮した。粗生成
物(0.04ｇ)をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０５３３】 Ｂ. ４−[２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニル]−５−
(±)−ヒドロキシメチル−１−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル) −ピペラジン−２−オン トリフルオロ酢酸(1.8ml)を室温でCH2Cl2(4.2ml)中における２−{４−[２−( ５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニル]−２−(±)−ヒドロキ
シメチル−６−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル}−ピロロ[3,2-c]ピリジン
−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(0.04ｇ)の溶液に加えた。反応混合物を４
時間攪拌し、真空下で濃縮した。表題化合物を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜100 ％CH3CNでグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクショ
ンを凍結乾燥した。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.10(s, 1H), 8.46(d, 1H),
7.82(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.43(dd, 1H), 7.14(dd, 1H), 7.01(d, 1H), 6.94(
s, 1H), 5.12(bs, 1H), 4.80(AB, 2H), 3.98(d, 2H), 3.90(m, 1H), 3.40-3.50(
m, 4H)。APCI MS, [M+H]+＝467, 469。 実施例69、70および71の方法を使用して得た出発物質および適当な塩化スルホ
ニルから次の化合物を実施例101の方法に従って製造した。
(±)−ヒドロキシメチル−１−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル) −ピペラジン−２−オン トリフルオロ酢酸(1.8ml)を室温でCH2Cl2(4.2ml)中における２−{４−[２−( ５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニル]−２−(±)−ヒドロキ
シメチル−６−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル}−ピロロ[3,2-c]ピリジン
−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(0.04ｇ)の溶液に加えた。反応混合物を４
時間攪拌し、真空下で濃縮した。表題化合物を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜100 ％CH3CNでグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクショ
ンを凍結乾燥した。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.10(s, 1H), 8.46(d, 1H),
7.82(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.43(dd, 1H), 7.14(dd, 1H), 7.01(d, 1H), 6.94(
s, 1H), 5.12(bs, 1H), 4.80(AB, 2H), 3.98(d, 2H), 3.90(m, 1H), 3.40-3.50(
m, 4H)。APCI MS, [M+H]+＝467, 469。 実施例69、70および71の方法を使用して得た出発物質および適当な塩化スルホ
ニルから次の化合物を実施例101の方法に従って製造した。
【０５３４】
【表１６】 次のエナンチオマー的に純粋な化合物をCHIRACEL OD prepカラムにおけるキラ
ル分割により得た。
ル分割により得た。
【０５３５】
【表１７】
【０５３６】 実施例２５５ ４−[２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニル]−６−(Ｒ)
−ヒドロキシメチル−１−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−ピ ペラジン−２−オン Ａ. ６−(Ｒ)−(ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−[２−(５
−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニル]−１−(1H−ピロロ[3,2-
c]ピリジン−２−イルメチル)−ピペラジン−２−オン トリフルオロ酢酸(0.25ml)を室温でCH2Cl2(0.5ml)中における２−{２−(Ｒ)−
(ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−[２−(５−クロロ−チオ
フェン−２−イル)−エテンスルホニル]−６−オキソ−ピペラジン−１−イルメ
チル}−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(0.025ｇ、
0.037ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を２時間攪拌し、濃縮乾固した。残
留物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4 で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物(0.019ｇ、0.033ミリモル)をさ
らに精製することなく次の工程で使用した。
−ヒドロキシメチル−１−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−ピ ペラジン−２−オン Ａ. ６−(Ｒ)−(ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−[２−(５
−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニル]−１−(1H−ピロロ[3,2-
c]ピリジン−２−イルメチル)−ピペラジン−２−オン トリフルオロ酢酸(0.25ml)を室温でCH2Cl2(0.5ml)中における２−{２−(Ｒ)−
(ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−４−[２−(５−クロロ−チオ
フェン−２−イル)−エテンスルホニル]−６−オキソ−ピペラジン−１−イルメ
チル}−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(0.025ｇ、
0.037ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を２時間攪拌し、濃縮乾固した。残
留物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4 で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物(0.019ｇ、0.033ミリモル)をさ
らに精製することなく次の工程で使用した。
【０５３７】 Ｂ. ４−[２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニル]−６−
(Ｒ)−ヒドロキシメチル−１−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル) −ピペラジン−２−オン 氷酢酸(３ml、0.046ミリモル)およびフッ化テトラブチルアンモニウム(92ml、
0.092ミリモル)をTHF(0.5ml)中における６−(Ｒ)−(ｔ−ブチル−ジメチル−シ ラニルオキシメチル)−４−[２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテン
スルホニル]−１−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−ピペラジン
−２−オン(0.019ｇ、0.033ミリモル)の溶液に加えた。得られた溶液を４時間攪
拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜100％CH3CNで
グラジエント溶離するRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを凍結 乾燥して表題化合物(0.009ｇ、0.016ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR
(DMSO-d6, 300MHz) δ 14.50(bs, 1H), 12.60(bs, 1H), 9.18(s, 1H), 8.38(d,
1H), 7.89(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.21(d, 1H), 7.08(d, 1H), 6
.90(s, 1H), 5.03(s, 2H), 4.63(d, 2H), 3.70-3.90(AB, 2H), 3.75(m, 1H), 3.
21(m, 2H)。イオンスプレー MS, [M+H]+＝467, 469, Clパターン。 実施例69、70および71に記載のようにして得た出発物質および適当な塩化スル
ホニルから次の化合物を実施例101の方法に従って製造した。
(Ｒ)−ヒドロキシメチル−１−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル) −ピペラジン−２−オン 氷酢酸(３ml、0.046ミリモル)およびフッ化テトラブチルアンモニウム(92ml、
0.092ミリモル)をTHF(0.5ml)中における６−(Ｒ)−(ｔ−ブチル−ジメチル−シ ラニルオキシメチル)−４−[２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテン
スルホニル]−１−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−ピペラジン
−２−オン(0.019ｇ、0.033ミリモル)の溶液に加えた。得られた溶液を４時間攪
拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜100％CH3CNで
グラジエント溶離するRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを凍結 乾燥して表題化合物(0.009ｇ、0.016ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR
(DMSO-d6, 300MHz) δ 14.50(bs, 1H), 12.60(bs, 1H), 9.18(s, 1H), 8.38(d,
1H), 7.89(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.21(d, 1H), 7.08(d, 1H), 6
.90(s, 1H), 5.03(s, 2H), 4.63(d, 2H), 3.70-3.90(AB, 2H), 3.75(m, 1H), 3.
21(m, 2H)。イオンスプレー MS, [M+H]+＝467, 469, Clパターン。 実施例69、70および71に記載のようにして得た出発物質および適当な塩化スル
ホニルから次の化合物を実施例101の方法に従って製造した。
【０５３８】
【表１８】
【０５３９】
【表１９】
【０５４０】 実施例２６８ １−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チ オフェン−２−イルメチル)ピペラジン−２−オン DMF(20ml)中における実施例72の１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル
)ピペラジン−２−オン二塩酸塩(1.84ｇ、5.73ミリモル)の溶液に、実施例５の ２−ブロモメチル−６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン(1.5ｇ、5.73ミリモル) およびK2CO3(4.0ｇ、28.7ミリモル)を加えた。溶液を16時間攪拌した。その後、
溶液を水で希釈した。溶液をトリフルオロ酢酸で酸性にした。生成物を10％CH3C
N／H2O(0.1％TFA)〜50％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離するRP-HPLC により精製した。集めた適当なフラクションを凍結乾燥して表題化合物を白色の
固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.78(bs, 3H), 8.82(s, 1H), 8
.34(d, 1H), 8.07(s, 1H), 7.81(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.51(s, 1H), 7.32(m,
2H), 4.71(s, 2H), 3.95(s, 2H), 3.28(m, 4H), 2.80(m, 2H)。
)ピペラジン−２−オン二塩酸塩(1.84ｇ、5.73ミリモル)の溶液に、実施例５の ２−ブロモメチル−６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン(1.5ｇ、5.73ミリモル) およびK2CO3(4.0ｇ、28.7ミリモル)を加えた。溶液を16時間攪拌した。その後、
溶液を水で希釈した。溶液をトリフルオロ酢酸で酸性にした。生成物を10％CH3C
N／H2O(0.1％TFA)〜50％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離するRP-HPLC により精製した。集めた適当なフラクションを凍結乾燥して表題化合物を白色の
固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.78(bs, 3H), 8.82(s, 1H), 8
.34(d, 1H), 8.07(s, 1H), 7.81(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.51(s, 1H), 7.32(m,
2H), 4.71(s, 2H), 3.95(s, 2H), 3.28(m, 4H), 2.80(m, 2H)。
【０５４１】 実施例２６９ １−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロ−1H−ベンゾ イミダゾール−２−イルメチル)ピペラジン−２−オン ２mlのDMF中における実施例72の１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル
)ピペラジン−２−オン(50mg、0.15ミリモル)、６−クロロ−２−クロロメチル ベンズイミダゾール(30.5mg、0.15ミリモル)および炭酸カリウム(83mg、0.6ミリ
モル)の混合物を周囲温度で一晩攪拌した。混合物を逆相HPLC(CH3CN／H2O／TFA)
により精製して１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)−４−(６−クロ ロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)ピペラジン−２−オンのトリフ ルオロ酢酸塩(25mg)を固体として得た。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.69(s, 1H
), 8.33(d, 1H), 7.79(s, 1H), 7.75-7.69(m, 3H), 7.57-7.54(m, 1H), 4.86(s,
2H), 4.22(s, 2H), 3.31(m, 4H), 2.99(m, 2H)。MS m/z 422 (M+H)。
)ピペラジン−２−オン(50mg、0.15ミリモル)、６−クロロ−２−クロロメチル ベンズイミダゾール(30.5mg、0.15ミリモル)および炭酸カリウム(83mg、0.6ミリ
モル)の混合物を周囲温度で一晩攪拌した。混合物を逆相HPLC(CH3CN／H2O／TFA)
により精製して１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)−４−(６−クロ ロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)ピペラジン−２−オンのトリフ ルオロ酢酸塩(25mg)を固体として得た。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.69(s, 1H
), 8.33(d, 1H), 7.79(s, 1H), 7.75-7.69(m, 3H), 7.57-7.54(m, 1H), 4.86(s,
2H), 4.22(s, 2H), 3.31(m, 4H), 2.99(m, 2H)。MS m/z 422 (M+H)。
【０５４２】 実施例２７０ １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロ−ベンゾチ アゾール−２−イルメチル)−ピペラジン−２−オン ２mlのDMF中における実施例72の１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチ
ル)−ピペラジン−２−オン(76mg、0.23ミリモル)の溶液に炭酸カリウム(127mg 、0.92ミリモル)、次に６−クロロ−２−クロロメチル−ベンゾチアゾール(B.L.
MylariのSynthesis Comm., 16, 2921(1989年)に記載の手順に従って製造した)(
50mg、0.23ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。未溶解 の炭酸カリウムをろ過により除去し、母液を逆相HPLC(10〜100％CH3CN／H2O)に より精製した。所望の生成物を白色の固体として得た。融点123〜126℃。C21H19 ClN6OS MS m/z: 439, 441。 元素分析値(C21H19ClN6OS・2C2HF3O2として): 計算値：C 45.02％ H 3.17％ N 12.60％ 実測値：C 44.15％ H 3.19％ N 11.79％
ル)−ピペラジン−２−オン(76mg、0.23ミリモル)の溶液に炭酸カリウム(127mg 、0.92ミリモル)、次に６−クロロ−２−クロロメチル−ベンゾチアゾール(B.L.
MylariのSynthesis Comm., 16, 2921(1989年)に記載の手順に従って製造した)(
50mg、0.23ミリモル)を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。未溶解 の炭酸カリウムをろ過により除去し、母液を逆相HPLC(10〜100％CH3CN／H2O)に より精製した。所望の生成物を白色の固体として得た。融点123〜126℃。C21H19 ClN6OS MS m/z: 439, 441。 元素分析値(C21H19ClN6OS・2C2HF3O2として): 計算値：C 45.02％ H 3.17％ N 12.60％ 実測値：C 44.15％ H 3.19％ N 11.79％
【０５４３】 実施例２７１ １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロ−ベンゾオ キサゾール−２−イルメチル)−ピペラジン−２−オン 所望の生成物(10.0mg、７％)を白色の固体として単離した。C21H19ClN6O2 MS
m/z: 423, 425。
m/z: 423, 425。
【０５４４】 実施例２７２ １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(５−クロロ−ベンゾチ アゾール−２−イルメチル)−ピペラジン−２−オン 所望の生成物(19.0mg、22％)を白色の固体として得た。C21H19ClN6OS MS m/z:
438, 440。 元素分析値(C21H19ClN6OS・2C2HF3O2として): 計算値：C 45.02％ H 3.17％ N 12.60％ 実測値：C 43.35％ H 3.26％ N 12.65％
438, 440。 元素分析値(C21H19ClN6OS・2C2HF3O2として): 計算値：C 45.02％ H 3.17％ N 12.60％ 実測値：C 43.35％ H 3.26％ N 12.65％
【０５４５】 実施例２７３ ３−[４−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)−３−オキソピペラジン− １−イルメチル]−７−クロロ−1H−キノリン−２−オン ２−ブロモメチル−６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェンの代わりに実施例８の３
−ブロモメチル−７−クロロ−1H−キノリン−２−オンを使用して表題化合物を
実施例268に記載のようにして製造した。生成物を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜5
0％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製した。集め
た適当なフラクションを凍結乾燥して表題化合物を白色の固体として得た。1H N
MR (d6-DMSO, 300MHz) δ 12.18(bs, 1H), 9.75(m, 1H), 8.86(s, 1H), 8.40(m,
1H), 8.11(d, 1H), 8.10(s, 1H), 7.78(m, 1H), 7.69(m, 2H), 7.37(m, 1H), 4
.80(s, 2H), 4.10(m, 2H), 3.47(m, 4H), 3.30(m, 2H)。MS(イオンスプレー) m/
z 449, (M+H)。
−ブロモメチル−７−クロロ−1H−キノリン−２−オンを使用して表題化合物を
実施例268に記載のようにして製造した。生成物を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜5
0％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製した。集め
た適当なフラクションを凍結乾燥して表題化合物を白色の固体として得た。1H N
MR (d6-DMSO, 300MHz) δ 12.18(bs, 1H), 9.75(m, 1H), 8.86(s, 1H), 8.40(m,
1H), 8.11(d, 1H), 8.10(s, 1H), 7.78(m, 1H), 7.69(m, 2H), 7.37(m, 1H), 4
.80(s, 2H), 4.10(m, 2H), 3.47(m, 4H), 3.30(m, 2H)。MS(イオンスプレー) m/
z 449, (M+H)。
【０５４６】 実施例２７４ １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(３−クロロ−1H−イン ドール−６−イルメチル)−ピペラジン−２−オン Ａ. １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(３−クロロ−１−(
トルエン−４−スルホニル)−1H−インドール−６−イルメチル)−ピペラジン−
２−オン ２−ブロモメチル−６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェンの代わりに実施例16の
６−ブロモメチル−３−クロロ−１−(トルエン−４−スルホニル)−1H−インド
ールを使用して表題化合物を実施例268に記載のようにして製造した。粗製物質 を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜80％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離す
るRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを合一し、凍結乾燥して白 色の固体を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.75(bs, 2H), 8.82(s, 1H), 8
.40(d, 1H), 7.64(m, 2H), 7.60(m, 2H), 7.40(d, 1H), 7.23(m, 1H), 7.19(m,
2H), 6.99(d, 2H), 5.09(s, 2H), 4.78(s, 2H), 4.10(m, 2H), 3.40(m, 4H), 2.
49(s, 3H)。
トルエン−４−スルホニル)−1H−インドール−６−イルメチル)−ピペラジン−
２−オン ２−ブロモメチル−６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェンの代わりに実施例16の
６−ブロモメチル−３−クロロ−１−(トルエン−４−スルホニル)−1H−インド
ールを使用して表題化合物を実施例268に記載のようにして製造した。粗製物質 を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜80％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離す
るRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを合一し、凍結乾燥して白 色の固体を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.75(bs, 2H), 8.82(s, 1H), 8
.40(d, 1H), 7.64(m, 2H), 7.60(m, 2H), 7.40(d, 1H), 7.23(m, 1H), 7.19(m,
2H), 6.99(d, 2H), 5.09(s, 2H), 4.78(s, 2H), 4.10(m, 2H), 3.40(m, 4H), 2.
49(s, 3H)。
【０５４７】 Ｂ. １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(３−クロロ−1H− インドール−６−イルメチル)−ピペラジン−２−オン ２mlのMeOH中における１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−
(３−クロロ−１−(トルエン−４−スルホニル)−1H−インドール−６−イルメ チル)−ピペラジン−２−オン二トリフルオロ酢酸塩(31mg、0.04ミリモル)の溶 液に、0.3mlの1N NaOH溶液を加えた。溶液を100℃で３時間加熱した。その後、 溶液を水／アセトニトリルで希釈し、トリフルオロ酢酸で中和した。粗製物質を
10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜60％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離する
RP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを合一し、凍結乾燥して表題 化合物(21mg、0.03ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MH
z) δ 9.71(bs, 2H), 8.81(s, 1H), 8.40(d, 1H), 7.63(m, 3H), 7.53(d, 1H),
7.50(s, 1H), 7.20(d, 1H), 4.78(s, 2H), 4.30-3.10(m, 8H)。ESI MS, [M+H]+ ＝421, 423 (Clパターン)。
(３−クロロ−１−(トルエン−４−スルホニル)−1H−インドール−６−イルメ チル)−ピペラジン−２−オン二トリフルオロ酢酸塩(31mg、0.04ミリモル)の溶 液に、0.3mlの1N NaOH溶液を加えた。溶液を100℃で３時間加熱した。その後、 溶液を水／アセトニトリルで希釈し、トリフルオロ酢酸で中和した。粗製物質を
10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜60％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離する
RP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを合一し、凍結乾燥して表題 化合物(21mg、0.03ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MH
z) δ 9.71(bs, 2H), 8.81(s, 1H), 8.40(d, 1H), 7.63(m, 3H), 7.53(d, 1H),
7.50(s, 1H), 7.20(d, 1H), 4.78(s, 2H), 4.30-3.10(m, 8H)。ESI MS, [M+H]+ ＝421, 423 (Clパターン)。
【０５４８】 実施例２７５ １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−クロロ−チオ
フェン−２−イル)−(Ｅ)−アリル]−ピペラジン−２−オン ３mlのDMF中における実施例72の１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチ
ル)−ピペラジン−２−オン二塩酸塩(100mg、0.31ミリモル)の溶液に、実施例17
に記載のようにして製造した２−(３−ブロモ−(Ｅ)−プロペニル)−５−クロロ
−チオフェン(73mg、0.31ミリモル)およびK2CO3(0.21ｇ、1.54ミリモル)を加え た。溶液を室温で16時間攪拌した。その後、溶液を水／アセトニトリルで希釈し
、トリフルオロ酢酸で中和した。粗製物質を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜60％CH 3 CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製し、適当な生成 物フラクションを合一し、凍結乾燥して表題化合物(80mg、0.12ミリモル)を白色
の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.76(bs, 2H), 8.81(s, 1H),
8.40(d, 1H), 7.70(s, 1H), 7.62(dd, 1H), 7.10(m, 2H), 6.90(d, 1H), 6.05(
dt, 1H), 4.80(s, 2H), 3.77(m, 4H), 3.50(m, 2H), 3.37(m, 2H)。ESI MS, [M+
H]+＝414, 416 (Clパターン)。元素分析値（C20H20ClN5OS2.0TFA1.1H2O)C, H, N
。
フェン−２−イル)−(Ｅ)−アリル]−ピペラジン−２−オン ３mlのDMF中における実施例72の１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチ
ル)−ピペラジン−２−オン二塩酸塩(100mg、0.31ミリモル)の溶液に、実施例17
に記載のようにして製造した２−(３−ブロモ−(Ｅ)−プロペニル)−５−クロロ
−チオフェン(73mg、0.31ミリモル)およびK2CO3(0.21ｇ、1.54ミリモル)を加え た。溶液を室温で16時間攪拌した。その後、溶液を水／アセトニトリルで希釈し
、トリフルオロ酢酸で中和した。粗製物質を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜60％CH 3 CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製し、適当な生成 物フラクションを合一し、凍結乾燥して表題化合物(80mg、0.12ミリモル)を白色
の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.76(bs, 2H), 8.81(s, 1H),
8.40(d, 1H), 7.70(s, 1H), 7.62(dd, 1H), 7.10(m, 2H), 6.90(d, 1H), 6.05(
dt, 1H), 4.80(s, 2H), 3.77(m, 4H), 3.50(m, 2H), 3.37(m, 2H)。ESI MS, [M+
H]+＝414, 416 (Clパターン)。元素分析値（C20H20ClN5OS2.0TFA1.1H2O)C, H, N
。
【０５４９】 実施例２７６ １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−クロロ−チオ
フェン−２−イル)−ブタ−２−(Ｅ)−エニル]−ピペラジン−２−オン二トリフ
ルオロ酢酸塩1 H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.70(bs, 2H), 8.82(s, 1H), 8.40(d, 1H), 7.68
(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.10(m, 2H), 5.88(t, 1H), 4.79(s, 2H), 3.75(m, 4H)
, 3.49(m, 2H), 3.29(m, 2H), 2.09(s, 3H)。EI MS, [M+H]+＝427, 429 (Clパタ
ーン)。
フェン−２−イル)−ブタ−２−(Ｅ)−エニル]−ピペラジン−２−オン二トリフ
ルオロ酢酸塩1 H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.70(bs, 2H), 8.82(s, 1H), 8.40(d, 1H), 7.68
(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.10(m, 2H), 5.88(t, 1H), 4.79(s, 2H), 3.75(m, 4H)
, 3.49(m, 2H), 3.29(m, 2H), 2.09(s, 3H)。EI MS, [M+H]+＝427, 429 (Clパタ
ーン)。
【０５５０】 実施例２７７ １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−クロロ−チオ
フェン−２−イル)−２−メチル−(Ｅ)−アリル]−ピペラジン−２−オン二トリ
フルオロ酢酸塩1 H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.80(bs, 2H), 8.85(s, 1H), 8.41(d, 1H), 7.70
(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.06(d, 1H), 7.05(d, 1H), 6.70(bs, 1H), 4.80(s, 2H
), 4.30(s, 2H), 3.45(m, 4H), 3.10(m, 2H), 1.99(s, 3H)。ESI MS, [M+H]+＝4
28, 430 (Clパターン)。
フェン−２−イル)−２−メチル−(Ｅ)−アリル]−ピペラジン−２−オン二トリ
フルオロ酢酸塩1 H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.80(bs, 2H), 8.85(s, 1H), 8.41(d, 1H), 7.70
(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.06(d, 1H), 7.05(d, 1H), 6.70(bs, 1H), 4.80(s, 2H
), 4.30(s, 2H), 3.45(m, 4H), 3.10(m, 2H), 1.99(s, 3H)。ESI MS, [M+H]+＝4
28, 430 (Clパターン)。
【０５５１】 実施例２７８ １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[３−(４−ブロモ−フラ
ン−２−イル)−(Ｅ)−アリル]−ピペラジン−２−オン ３mlのアセトニトリル中における実施例72の１−(４−アミノ−キナゾリン− ７−イルメチル)−ピペラジン−２−オン(50mg、0.20ミリモル)の溶液に実施例1
8に記載のようにして製造した３−(４−ブロモ−フラン−２−イル)−(Ｅ)−プ ロペナール(43mg、0.22ミリモル)、２滴のHOAcおよびトリアセトキシホウ水素化
ナトリウム(62mg、0.29ミリモル)を加えた。溶液を室温で16時間攪拌した。その
後、溶液を水／アセトニトリルで希釈した。粗製物質を10％CH3CN／H2O(0.1％TF
A)〜80％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製し、 適当な生成物フラクションを合一し、凍結乾燥して表題化合物(48mg、0.07ミリ モル)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.75(bs, 2H), 8
.85(s, 1H), 8.60(d, 1H), 7.95(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.62(d, 1H), 6.80(s,
1H), 6.65(d, 1H), 6.19(dt, 1H), 4.80(s, 2H), 3.70(m, 4H), 3.50(m, 2H), 3
.28(m, 2H)。ESI MS, [M+H]+＝441, 443 (Brパターン)。
ン−２−イル)−(Ｅ)−アリル]−ピペラジン−２−オン ３mlのアセトニトリル中における実施例72の１−(４−アミノ−キナゾリン− ７−イルメチル)−ピペラジン−２−オン(50mg、0.20ミリモル)の溶液に実施例1
8に記載のようにして製造した３−(４−ブロモ−フラン−２−イル)−(Ｅ)−プ ロペナール(43mg、0.22ミリモル)、２滴のHOAcおよびトリアセトキシホウ水素化
ナトリウム(62mg、0.29ミリモル)を加えた。溶液を室温で16時間攪拌した。その
後、溶液を水／アセトニトリルで希釈した。粗製物質を10％CH3CN／H2O(0.1％TF
A)〜80％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製し、 適当な生成物フラクションを合一し、凍結乾燥して表題化合物(48mg、0.07ミリ モル)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.75(bs, 2H), 8
.85(s, 1H), 8.60(d, 1H), 7.95(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.62(d, 1H), 6.80(s,
1H), 6.65(d, 1H), 6.19(dt, 1H), 4.80(s, 2H), 3.70(m, 4H), 3.50(m, 2H), 3
.28(m, 2H)。ESI MS, [M+H]+＝441, 443 (Brパターン)。
【０５５２】 実施例２７９ １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[３−(６−メトキシ−ピ
リジン−３−イル)−(Ｅ)−アリル]−ピペラジン−２−オン 窒素(気体)を２mlのCH3CN中における実施例72の１−(４−アミノ−キナゾリン
−７−イルメチル)−ピペラジン−２−オン(100mg、0.39ミリモル)の溶液中で泡
立たせた。５分後、２mlのCH3CN中の実施例19に記載のようにして製造した酢酸 ３−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−(Ｅ)−アリルエステル(75mg、0.36 ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(触媒量)、トリフェニルホスフィン(触媒量)、 ２mlのH2Oおよび0.5mlのトリエチルアミンを溶液に加えた。混合物を80℃で１時
間加熱した。その後、混合物を冷却し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗製物質を
10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜60％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離する
RP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを合一し、凍結乾燥して表題 化合物(44mg、0.07ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MH
z) δ 9.86(s, 1H), 9.79(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.40(d, 1H), 8.25(s, 1H), 7
.95(d, 1H), 7.75(s, 1H), 7.63(d, 1H), 6.86(d, 1H), 6.82(d, 1H), 6.32(dt,
1H), 4.78(s, 2H), 3.98(s, 2H), 3.93(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.53(m, 4H)。E
SI MS, [M+H]+＝405。
リジン−３−イル)−(Ｅ)−アリル]−ピペラジン−２−オン 窒素(気体)を２mlのCH3CN中における実施例72の１−(４−アミノ−キナゾリン
−７−イルメチル)−ピペラジン−２−オン(100mg、0.39ミリモル)の溶液中で泡
立たせた。５分後、２mlのCH3CN中の実施例19に記載のようにして製造した酢酸 ３−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−(Ｅ)−アリルエステル(75mg、0.36 ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(触媒量)、トリフェニルホスフィン(触媒量)、 ２mlのH2Oおよび0.5mlのトリエチルアミンを溶液に加えた。混合物を80℃で１時
間加熱した。その後、混合物を冷却し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗製物質を
10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜60％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離する
RP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを合一し、凍結乾燥して表題 化合物(44mg、0.07ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MH
z) δ 9.86(s, 1H), 9.79(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.40(d, 1H), 8.25(s, 1H), 7
.95(d, 1H), 7.75(s, 1H), 7.63(d, 1H), 6.86(d, 1H), 6.82(d, 1H), 6.32(dt,
1H), 4.78(s, 2H), 3.98(s, 2H), 3.93(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.53(m, 4H)。E
SI MS, [M+H]+＝405。
【０５５３】 実施例２８０ １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−クロロ−チオ
フェン−２−イル)−(Ｅ)−アリル]−４−オキシ−ピペラジン−２−オン 25mlのCH2Cl2中における実施例275に記載のようにして製造した１−(４−アミ
ノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−クロロ−チオフェン−２− イル)−(Ｅ)−アリル]−ピペラジン−２−オン二トリフルオロ酢酸塩(0.60ｇ、0
.94ミリモル)の溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸(0.30ｇ、0.96ミリモル 、純度55％)を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、真空下で濃縮した。粗製 物質を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜60％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶
離するRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを合一し、凍結乾燥し て表題化合物(0.5mg、0.76ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6 , 300MHz) δ 9.68(bs, 2H), 8.79(s, 1H), 8.39(d, 1H), 7.68(s, 1H), 7.60(d
, 1H), 7.17(d, 1H), 7.12(d, 1H), 7.06(d, 1H), 6.17(dt, 1H), 4.84(s, 2H),
4.53(m, 2H), 4.50(AB, 2H), 4.04(m, 2H), 3.78(m, 1H), 3.60(m, 1H)。ESI M
S, [M+H]+＝430, 432 (Clパターン)。元素分析値(C20H20ClN5O2S2.0TFA1.4H2O)
C, H, N。
フェン−２−イル)−(Ｅ)−アリル]−４−オキシ−ピペラジン−２−オン 25mlのCH2Cl2中における実施例275に記載のようにして製造した１−(４−アミ
ノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−クロロ−チオフェン−２− イル)−(Ｅ)−アリル]−ピペラジン−２−オン二トリフルオロ酢酸塩(0.60ｇ、0
.94ミリモル)の溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸(0.30ｇ、0.96ミリモル 、純度55％)を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、真空下で濃縮した。粗製 物質を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜60％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶
離するRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを合一し、凍結乾燥し て表題化合物(0.5mg、0.76ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6 , 300MHz) δ 9.68(bs, 2H), 8.79(s, 1H), 8.39(d, 1H), 7.68(s, 1H), 7.60(d
, 1H), 7.17(d, 1H), 7.12(d, 1H), 7.06(d, 1H), 6.17(dt, 1H), 4.84(s, 2H),
4.53(m, 2H), 4.50(AB, 2H), 4.04(m, 2H), 3.78(m, 1H), 3.60(m, 1H)。ESI M
S, [M+H]+＝430, 432 (Clパターン)。元素分析値(C20H20ClN5O2S2.0TFA1.4H2O)
C, H, N。
【０５５４】 実施例２８１ １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−クロロ−チオ
フェン−２−イル)−プロパ−２−イニル]−ピペラジン−２−オン ２−(３−ブロモ−(Ｅ)−プロペニル)−５−クロロ−チオフェンの代わりに２
−(３−ブロモ−プロパ−１−イニル)−５−クロロ−チオフェン(実施例20に記 載のようにして製造した)を使用して表題化合物を実施例275に記載のようにして
製造した。粗製物質を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜70％CH3CN／H2O(0.1％TFA)で
グラジエント溶離するRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを合一 し、凍結乾燥して表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MH
z) δ 9.77(bs, 2H), 8.83(s, 1H), 8.38(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.58(s, 1H),
7.25(d, 1H), 7.13(d, 1H), 4.74(s, 2H), 3.74(s, 2H), 3.32(m, 4H), 2.85(m,
2H)。ESI MS, [M+H]+＝412, 414 (Clパターン)。
フェン−２−イル)−プロパ−２−イニル]−ピペラジン−２−オン ２−(３−ブロモ−(Ｅ)−プロペニル)−５−クロロ−チオフェンの代わりに２
−(３−ブロモ−プロパ−１−イニル)−５−クロロ−チオフェン(実施例20に記 載のようにして製造した)を使用して表題化合物を実施例275に記載のようにして
製造した。粗製物質を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜70％CH3CN／H2O(0.1％TFA)で
グラジエント溶離するRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを合一 し、凍結乾燥して表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MH
z) δ 9.77(bs, 2H), 8.83(s, 1H), 8.38(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.58(s, 1H),
7.25(d, 1H), 7.13(d, 1H), 4.74(s, 2H), 3.74(s, 2H), 3.32(m, 4H), 2.85(m,
2H)。ESI MS, [M+H]+＝412, 414 (Clパターン)。
【０５５５】 実施例２８２ １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−クロロ−チオ
フェン−２−イル)−プロピル]−ピペラジン−２−オン ３−(４−ブロモ−フラン−２−イル)−(Ｅ)−プロペナールの代わりに３−( ５−クロロ−チオフェン−２−イル)−プロピオンアルデヒド(実施例28、パート
Ａ)を使用して表題化合物を実施例278に記載のようにして製造した。粗製物質を
10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜60％CH3CN／H2O(0.1％ TFA)でグラジエント溶離す るRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを合一し、凍結乾燥して表 題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.77(bs, 2H)
, 8.81(s, 1H), 8.39(d, 1H), 7.71(s, 1H), 7.60(d, 1H), 6.95(d, 1H), 6.77(
d, 1H), 4.78(s, 2H), 3.88(m, 2H), 3.50(m, 2H), 3.42(m, 2H), 3.05(m, 2H),
2.80(t, 2H), 1.96(m, 2H)。ESI MS, [M+H]+＝416, 418 (Clパターン)。
フェン−２−イル)−プロピル]−ピペラジン−２−オン ３−(４−ブロモ−フラン−２−イル)−(Ｅ)−プロペナールの代わりに３−( ５−クロロ−チオフェン−２−イル)−プロピオンアルデヒド(実施例28、パート
Ａ)を使用して表題化合物を実施例278に記載のようにして製造した。粗製物質を
10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜60％CH3CN／H2O(0.1％ TFA)でグラジエント溶離す るRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを合一し、凍結乾燥して表 題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.77(bs, 2H)
, 8.81(s, 1H), 8.39(d, 1H), 7.71(s, 1H), 7.60(d, 1H), 6.95(d, 1H), 6.77(
d, 1H), 4.78(s, 2H), 3.88(m, 2H), 3.50(m, 2H), 3.42(m, 2H), 3.05(m, 2H),
2.80(t, 2H), 1.96(m, 2H)。ESI MS, [M+H]+＝416, 418 (Clパターン)。
【０５５６】 実施例２８３ １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−プロパ−２−イニル-ピ ペラジン−２−オン Ａ. １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−プロパ−２−イニル
−ピペラジン−２−オン 臭化プロパルギル(0.29ｇ、1.95ミリモル)を周囲温度でDMSO(10ml)中における
実施例72の１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−ピペラジン−２−
オン(0.5ｇ、1.95ミリモル)およびK2CO3(0.40ｇ、2.93ミリモル)の溶液に加えた
。15分後、反応混合物を水性NaHCO3(100ml)およびCH2Cl2(100ml)に分配し、層を
分離した。次に、水層をNaClで飽和させ、CHCl3(50ml)で３回抽出した。合わせ た有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物
をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2〜10％MeOH／CH2Cl2)により
精製して390mg(68％)の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, C
DCl3) δ 2.68(m, 1H), 3.13-3.37(m, 6H), 4.07(app q, J=5.2Hz, 1H), 4.63(s
, 2H), 7.28(dd, J=8.4, 1.4Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 7.72(br s, 2H), 8.14(d,
J=8.4Hz, 1H), 8.34(s, 1H)ppm; MS(ISP ループ): m/z 296 (M+H)。
−ピペラジン−２−オン 臭化プロパルギル(0.29ｇ、1.95ミリモル)を周囲温度でDMSO(10ml)中における
実施例72の１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−ピペラジン−２−
オン(0.5ｇ、1.95ミリモル)およびK2CO3(0.40ｇ、2.93ミリモル)の溶液に加えた
。15分後、反応混合物を水性NaHCO3(100ml)およびCH2Cl2(100ml)に分配し、層を
分離した。次に、水層をNaClで飽和させ、CHCl3(50ml)で３回抽出した。合わせ た有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物
をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2〜10％MeOH／CH2Cl2)により
精製して390mg(68％)の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, C
DCl3) δ 2.68(m, 1H), 3.13-3.37(m, 6H), 4.07(app q, J=5.2Hz, 1H), 4.63(s
, 2H), 7.28(dd, J=8.4, 1.4Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 7.72(br s, 2H), 8.14(d,
J=8.4Hz, 1H), 8.34(s, 1H)ppm; MS(ISP ループ): m/z 296 (M+H)。
【０５５７】 実施例２８４ １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(３−ビフェニル−２− イル−プロパ−２−イニル)−ピペラジン−２−オン 無水DMF(２ml)中における実施例283の１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イ ルメチル)−４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−２−オン(50mg、0.17ミリモ
ル)、２−ブロモビフェニル(44mg、0.19ミリモル)、Et3N(69mg、0.68ミリモル) 、(Ph3P)4PdCl2(６mg、0.008ミリモル)およびCuI(１mg、0.005ミリモル)の溶液 を80℃で１時間加温した。反応混合物を50℃まで冷却し、溶媒を窒素下で16時間
かけて除去した。粗製残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl 2 〜10％MeOH／CH2Cl2)により精製して無色のゴム状物を得、それをエチルアルコ
ールで摩砕して４mg(５％)の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (300M
Hz, d6-DMSO) δ 3.03(s, 2H), 3.14(m, 2H), 3.31(m, 2H), 3.50(s, 2H), 7.21
-7.55(m, 11H), 7.76(br s, 2H), 8.18(d, J=8.6Hz, 1H), 8.36(s, 1H)ppm; MS(
イオンスプレー): m/z 448 (M+H)。
ル)、２−ブロモビフェニル(44mg、0.19ミリモル)、Et3N(69mg、0.68ミリモル) 、(Ph3P)4PdCl2(６mg、0.008ミリモル)およびCuI(１mg、0.005ミリモル)の溶液 を80℃で１時間加温した。反応混合物を50℃まで冷却し、溶媒を窒素下で16時間
かけて除去した。粗製残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl 2 〜10％MeOH／CH2Cl2)により精製して無色のゴム状物を得、それをエチルアルコ
ールで摩砕して４mg(５％)の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (300M
Hz, d6-DMSO) δ 3.03(s, 2H), 3.14(m, 2H), 3.31(m, 2H), 3.50(s, 2H), 7.21
-7.55(m, 11H), 7.76(br s, 2H), 8.18(d, J=8.6Hz, 1H), 8.36(s, 1H)ppm; MS(
イオンスプレー): m/z 448 (M+H)。
【０５５８】 実施例２８５ １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリ
ジン−２−イルメチル)−ピペラジン−２−オン Ａ. (３−{３−[４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−オキソ −ピペラジン−１−イル]−プロパ−１−イニル}−ピリジン−４−イル)−カル バミン酸ｔ−ブチルエステル 無水DMF(５ml)中における実施例283の１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イ ルメチル)−４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−２−オン(100mg、0.34ミリ モル)、実施例69のパートＢの(３−ヨード−ピリジン−４−イル)−カルバミン 酸ｔ−ブチルエステル(108mg、0.34ミリモル)、Et3N(140mg、1.36ミリモル)、(P
h3P)4PdCl2(12mg、0.017ミリモル)およびCuI(２mg、0.01ミリモル)の溶液を周囲
温度で攪拌した。５時間後、反応混合物をEtOAc(50ml)および水(50ml)で希釈し 、層を分離した。水層をEtOAc(25ml)で２回抽出し、合わせた有機層をブライン で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残留物をフラッシュシ
リカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2〜10％MeOH／CH2Cl2)により精製して59mg(3
6％)のSC34を無色の油状物として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.49(s, 9H
), 2.84(m, 2H), 3.35(m, 2H), 3.44(s, 2H), 3.71(s, 2H), 4.75(s, 2H), 6.19
(br s, 2H), 7.24(d, J=5.5Hz, 1H), 7.41(d, J=8.4Hz, 1H), 7.66(s, 1H), 7.7
9(d, J=8.4Hz, 1H), 8.05(d, J=5.5Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.58(
s, 1H)ppm; MS(ISPループ): m/z 488 (M+H)。
ジン−２−イルメチル)−ピペラジン−２−オン Ａ. (３−{３−[４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−オキソ −ピペラジン−１−イル]−プロパ−１−イニル}−ピリジン−４−イル)−カル バミン酸ｔ−ブチルエステル 無水DMF(５ml)中における実施例283の１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イ ルメチル)−４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−２−オン(100mg、0.34ミリ モル)、実施例69のパートＢの(３−ヨード−ピリジン−４−イル)−カルバミン 酸ｔ−ブチルエステル(108mg、0.34ミリモル)、Et3N(140mg、1.36ミリモル)、(P
h3P)4PdCl2(12mg、0.017ミリモル)およびCuI(２mg、0.01ミリモル)の溶液を周囲
温度で攪拌した。５時間後、反応混合物をEtOAc(50ml)および水(50ml)で希釈し 、層を分離した。水層をEtOAc(25ml)で２回抽出し、合わせた有機層をブライン で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残留物をフラッシュシ
リカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2〜10％MeOH／CH2Cl2)により精製して59mg(3
6％)のSC34を無色の油状物として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.49(s, 9H
), 2.84(m, 2H), 3.35(m, 2H), 3.44(s, 2H), 3.71(s, 2H), 4.75(s, 2H), 6.19
(br s, 2H), 7.24(d, J=5.5Hz, 1H), 7.41(d, J=8.4Hz, 1H), 7.66(s, 1H), 7.7
9(d, J=8.4Hz, 1H), 8.05(d, J=5.5Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.58(
s, 1H)ppm; MS(ISPループ): m/z 488 (M+H)。
【０５５９】 Ｂ. ２−[４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−オキソ−ピペ ラジン−１−イルメチル]−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
エステル 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン(37mg、0.24ミリモル)を無水
CH3CN(５ml)中における(３−{３−[４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメ チル)−３−オキソ−ピペラジン−１−イル]−プロパ−１−イニル}−ピリジン −４−イル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(59mg、0.12ミリモル)の懸濁液 に加え、混合物を50℃まで加温した。ジメチルホルムアミド(１ml)を加えて溶解
し、均質な溶液を50℃で５時間保持した。反応混合物をEtOAc(50ml)および水(50
ml)で希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(25ml)で２回抽出し、合わせた有機層
をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して50mgの生成物を粗
製固体として得、それをさらに精製することなく直接使用した。1H NMR (300MHz
, CDCl3) δ 1.64(s, 9H), 2.78(m, 2H), 3.30(m, 2H), 3.37(s, 2H), 3.95(s,
2H), 4.74(s, 2H), 6.24(br s, 2H), 6.63(s, 1H), 7.40(dd, J=8.5, 1.6Hz, 1H
), 7.64(s, 1H), 7.81(d, J=5.8Hz, 1H), 7.83(d, J=8.5Hz, 1H), 7.99(s, 1H),
8.39(d, J=5.8Hz, 1H), 8.58(s, 1H), 8.77(s, 1H),ppm。
エステル 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン(37mg、0.24ミリモル)を無水
CH3CN(５ml)中における(３−{３−[４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメ チル)−３−オキソ−ピペラジン−１−イル]−プロパ−１−イニル}−ピリジン −４−イル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(59mg、0.12ミリモル)の懸濁液 に加え、混合物を50℃まで加温した。ジメチルホルムアミド(１ml)を加えて溶解
し、均質な溶液を50℃で５時間保持した。反応混合物をEtOAc(50ml)および水(50
ml)で希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(25ml)で２回抽出し、合わせた有機層
をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して50mgの生成物を粗
製固体として得、それをさらに精製することなく直接使用した。1H NMR (300MHz
, CDCl3) δ 1.64(s, 9H), 2.78(m, 2H), 3.30(m, 2H), 3.37(s, 2H), 3.95(s,
2H), 4.74(s, 2H), 6.24(br s, 2H), 6.63(s, 1H), 7.40(dd, J=8.5, 1.6Hz, 1H
), 7.64(s, 1H), 7.81(d, J=5.8Hz, 1H), 7.83(d, J=8.5Hz, 1H), 7.99(s, 1H),
8.39(d, J=5.8Hz, 1H), 8.58(s, 1H), 8.77(s, 1H),ppm。
【０５６０】 Ｃ. １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(1H−ピロロ[3,2-c]
ピリジン−２−イルメチル)−ピペラジン−２−オン CH2Cl2(５ml)中における２−[４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル
)−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１− カルボン酸ｔ−ブチルエステル(50mg、0.12ミリモル)の溶液に、周囲温度でTFA(
１ml)を加えた。16時間後、反応混合物を濃縮乾固し、水で希釈し、逆相HPLC[緩
衝液Ａ：水 ｗ／0.1％TFA；緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエント：30 分間にわたって０％Ｂ〜45％Ｂ]により精製して34mg(73％、２工程)の表題化合 物を白色の凍結乾燥固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.77(s, 3H),
3.23(s, 2H), 3.31(m, 2H), 3.89(s, 2H), 4.00(br s, 3H), 4.71(s, 2H), 6.9
4(s, 1H), 7.60(m, 2H), 7.84(d, J=6.5Hz, 1H), 8.36(m, 2H), 8.81(s, 1H), 9
.18(s, 1H), 9.73(br s, 2H), 12.87(s, 1H)ppm; MS(イオンスプレー): m/z 388
(M+H)。 次の化合物を上記の手順に従って実施例72の化合物から製造した。
ピリジン−２−イルメチル)−ピペラジン−２−オン CH2Cl2(５ml)中における２−[４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル
)−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１− カルボン酸ｔ−ブチルエステル(50mg、0.12ミリモル)の溶液に、周囲温度でTFA(
１ml)を加えた。16時間後、反応混合物を濃縮乾固し、水で希釈し、逆相HPLC[緩
衝液Ａ：水 ｗ／0.1％TFA；緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエント：30 分間にわたって０％Ｂ〜45％Ｂ]により精製して34mg(73％、２工程)の表題化合 物を白色の凍結乾燥固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.77(s, 3H),
3.23(s, 2H), 3.31(m, 2H), 3.89(s, 2H), 4.00(br s, 3H), 4.71(s, 2H), 6.9
4(s, 1H), 7.60(m, 2H), 7.84(d, J=6.5Hz, 1H), 8.36(m, 2H), 8.81(s, 1H), 9
.18(s, 1H), 9.73(br s, 2H), 12.87(s, 1H)ppm; MS(イオンスプレー): m/z 388
(M+H)。 次の化合物を上記の手順に従って実施例72の化合物から製造した。
【０５６１】
【表２０】
【０５６２】
【表２１】
【０５６３】
【表２２】
【０５６４】
【表２３】
【０５６５】
【表２４】
【０５６６】
【表２５】
【０５６７】
【表２６】
【０５６８】
【表２７】
【０５６９】
【表２８】
【０５７０】
【表２９】
【０５７１】
【表３０】
【０５７２】
【表３１】
【０５７３】 実施例４１０ １−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−クロロ−チオフ
ェン−２−イル)−(Ｅ)−アクリロイル]ピペラジン−２−オン ４−(２−オキソピペラジン−１−イルメチル)ベンズアミジン二トリフルオロ
酢酸塩の代わりに実施例72の１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)ピペ
ラジン−２−オン二塩酸塩を使用して表題化合物を実施例123に記載のようにし て製造した。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.77(bs, 2H), 8.83(s, 1H), 8.40(
dd, 1H), 7.68(d, 1H), 7.65(s, 1H), 7.58(d, 2H), 7.15(d, 2H), 4.80(s, 2H)
, 4.33, 4.15(m, 2H, 回転異性体), 3.70(m, 2H), 3.49(m, 2H)。ESI MS, [M+H] + ＝456, 458 (Brパターン)。 上記の方法を使用して次の化合物を実施例72の化合物から製造した。
ェン−２−イル)−(Ｅ)−アクリロイル]ピペラジン−２−オン ４−(２−オキソピペラジン−１−イルメチル)ベンズアミジン二トリフルオロ
酢酸塩の代わりに実施例72の１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)ピペ
ラジン−２−オン二塩酸塩を使用して表題化合物を実施例123に記載のようにし て製造した。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.77(bs, 2H), 8.83(s, 1H), 8.40(
dd, 1H), 7.68(d, 1H), 7.65(s, 1H), 7.58(d, 2H), 7.15(d, 2H), 4.80(s, 2H)
, 4.33, 4.15(m, 2H, 回転異性体), 3.70(m, 2H), 3.49(m, 2H)。ESI MS, [M+H] + ＝456, 458 (Brパターン)。 上記の方法を使用して次の化合物を実施例72の化合物から製造した。
【０５７４】
【表３２】
【０５７５】
【表３３】
【０５７６】
【表３４】
【０５７７】 実施例４３６ ４−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)−３−オキソピペラジン−１−カ
ルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド １mlのDMF中における実施例72の１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル
)ピペラジン−２−オン(25mg、0.097ミリモル)の溶液に、４−クロロ−ベンジル
イソシアネート(22mg、0.13ミリモル、実施例37に記載のようにして製造した)を
加えた。室温で１時間攪拌した後、溶液を濃縮した。粗生成物を10％CH3CN／H2O
(0.1％TFA)〜80％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離するRP-HPLCにより 精製し、適当な生成物フラクションを合一し、凍結乾燥して表題化合物(36mg、0
.067ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.76(bs
, 2H), 8.83(s, 1H), 8.38(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.34(d, 2H),
7.31(m, 1H), 7.26(d, 2H), 4.75(s, 2H), 4.22(d, 2H), 4.08(s, 2H), 3.60(m,
2H), 3.35(m, 2H)。ESI MS, [M+H]+＝425, 427 (Clパターン)。
ルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド １mlのDMF中における実施例72の１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル
)ピペラジン−２−オン(25mg、0.097ミリモル)の溶液に、４−クロロ−ベンジル
イソシアネート(22mg、0.13ミリモル、実施例37に記載のようにして製造した)を
加えた。室温で１時間攪拌した後、溶液を濃縮した。粗生成物を10％CH3CN／H2O
(0.1％TFA)〜80％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離するRP-HPLCにより 精製し、適当な生成物フラクションを合一し、凍結乾燥して表題化合物(36mg、0
.067ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.76(bs
, 2H), 8.83(s, 1H), 8.38(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.34(d, 2H),
7.31(m, 1H), 7.26(d, 2H), 4.75(s, 2H), 4.22(d, 2H), 4.08(s, 2H), 3.60(m,
2H), 3.35(m, 2H)。ESI MS, [M+H]+＝425, 427 (Clパターン)。
【０５７８】 実施例４３７ ４−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)−３−オキソピペラジン−１−カ
ルボン酸(５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル)アミド ６mlの乾燥CH2Cl2中における実施例27に記載のようにして製造した(５−クロ ロ−チオフェン−２−イル)−酢酸(0.18ｇ、1.04ミリモル)の溶液に、Et3N(0.15
ml、1.04ミリモル)およびジフェニルホスホリルアジド(0.24ml、1.04ミリモル) を加えた。混合物を室温で2.5時間攪拌し、50℃で２時間加熱した。溶液に実施 例72の１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)ピペラジン−２−オン(0.1
0ｇ、0.41ミリモル)およびEt3N(0.15ml、1.04ミリモル)を加え、混合物を50℃で
２時間加熱し、室温で16時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を
10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜60％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離する
RP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを合一し、凍結乾燥して表題 化合物(10mg、0.02ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MH
z) δ 9.69(bs, 2H), 8.80(s, 1H), 8.48(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.60(s, 1H),
7.41(t, 1H), 6.90(d, 1H), 6.80(d, 1H), 4.77(d, 2H), 4.30(d, 2H), 4.10(s,
2H), 3.61(m, 2H), 3.38(m, 2H)。ESI MS, [M+H]+＝431, 433 (Clパターン)。
ルボン酸(５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル)アミド ６mlの乾燥CH2Cl2中における実施例27に記載のようにして製造した(５−クロ ロ−チオフェン−２−イル)−酢酸(0.18ｇ、1.04ミリモル)の溶液に、Et3N(0.15
ml、1.04ミリモル)およびジフェニルホスホリルアジド(0.24ml、1.04ミリモル) を加えた。混合物を室温で2.5時間攪拌し、50℃で２時間加熱した。溶液に実施 例72の１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)ピペラジン−２−オン(0.1
0ｇ、0.41ミリモル)およびEt3N(0.15ml、1.04ミリモル)を加え、混合物を50℃で
２時間加熱し、室温で16時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物を
10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜60％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離する
RP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを合一し、凍結乾燥して表題 化合物(10mg、0.02ミリモル)を白色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MH
z) δ 9.69(bs, 2H), 8.80(s, 1H), 8.48(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.60(s, 1H),
7.41(t, 1H), 6.90(d, 1H), 6.80(d, 1H), 4.77(d, 2H), 4.30(d, 2H), 4.10(s,
2H), 3.61(m, 2H), 3.38(m, 2H)。ESI MS, [M+H]+＝431, 433 (Clパターン)。
【０５７９】 実施例４３８ ４−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)−３−オキソピペラジン−１−カ
ルボン酸(５−クロロ−チオフェン−２−イル)アミド ３mlの乾燥トルエン中における５−クロロ−チオフェン−２−カルボニルアジ
ド(55mg、0.29ミリモル、実施例38に記載のようにして製造した)および実施例72
の１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)ピペラジン−２−オン(50mg、0
.20ミリモル)の混合物を105℃で１時間加熱した。得られた混合物を真空下で濃 縮した。粗生成物を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜60％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグ
ラジエント溶離するRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを合一し 、凍結乾燥して表題化合物(35mg、0.02ミリモル)を白色の固体として得た。1H N
MR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.04(s, 1H), 9.71(bs, 2H), 8.81(s, 1H), 8.38(dd
, 1H), 7.64(d, 1H), 7.61(s, 1H), 6.77(d, 1H), 6.42(d, 1H), 4.76(s, 2H),
4.21(s, 2H), 3.73(m, 2H), 3.40(m, 2H)。ESI MS, [M+H]+＝417, 419 (Clパタ ーン)。 上記の方法を使用して次の化合物を実施例72の化合物から製造した。
ルボン酸(５−クロロ−チオフェン−２−イル)アミド ３mlの乾燥トルエン中における５−クロロ−チオフェン−２−カルボニルアジ
ド(55mg、0.29ミリモル、実施例38に記載のようにして製造した)および実施例72
の１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)ピペラジン−２−オン(50mg、0
.20ミリモル)の混合物を105℃で１時間加熱した。得られた混合物を真空下で濃 縮した。粗生成物を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜60％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグ
ラジエント溶離するRP-HPLCにより精製し、適当な生成物フラクションを合一し 、凍結乾燥して表題化合物(35mg、0.02ミリモル)を白色の固体として得た。1H N
MR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.04(s, 1H), 9.71(bs, 2H), 8.81(s, 1H), 8.38(dd
, 1H), 7.64(d, 1H), 7.61(s, 1H), 6.77(d, 1H), 6.42(d, 1H), 4.76(s, 2H),
4.21(s, 2H), 3.73(m, 2H), 3.40(m, 2H)。ESI MS, [M+H]+＝417, 419 (Clパタ ーン)。 上記の方法を使用して次の化合物を実施例72の化合物から製造した。
【０５８０】
【表３５】
【０５８１】 実施例４４６ ４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−オキソ−ピペラジン−１
−カルボン酸５−クロロ−チオフェン−２−イルメチルエステル ６mlのCH2Cl2中における５−クロロ−２−チオフェン−メタノール(0.10ｇ、0
.67ミリモル、５−クロロ−２−チオフェン−カルボキシアルデヒドのNaBH4還元
により製造した)の溶液に、1,1′-カルボニルジイミダゾール(0.11ｇ、0.67ミリ
モル)を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。次に、１−(４−アミノキナゾ
リン−７−イルメチル)ピペラジン−２−オン(0.17ｇ、0.67ミリモル、実施例72
)および触媒量のDMAPを溶液に加え、得られた混合物を35℃で18時間加熱した。 混合物を水／MeOHに溶解し、粗生成物を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜100％CH3CN
でグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製した。適当なフラクションを合一し 、凍結乾燥して表題化合物を白色の固体として得た。ESI MS, [M+H]+＝432, 434
(Clパターン)。 上記の方法を使用して次の化合物を実施例72の化合物から製造した。
−カルボン酸５−クロロ−チオフェン−２−イルメチルエステル ６mlのCH2Cl2中における５−クロロ−２−チオフェン−メタノール(0.10ｇ、0
.67ミリモル、５−クロロ−２−チオフェン−カルボキシアルデヒドのNaBH4還元
により製造した)の溶液に、1,1′-カルボニルジイミダゾール(0.11ｇ、0.67ミリ
モル)を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。次に、１−(４−アミノキナゾ
リン−７−イルメチル)ピペラジン−２−オン(0.17ｇ、0.67ミリモル、実施例72
)および触媒量のDMAPを溶液に加え、得られた混合物を35℃で18時間加熱した。 混合物を水／MeOHに溶解し、粗生成物を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜100％CH3CN
でグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製した。適当なフラクションを合一し 、凍結乾燥して表題化合物を白色の固体として得た。ESI MS, [M+H]+＝432, 434
(Clパターン)。 上記の方法を使用して次の化合物を実施例72の化合物から製造した。
【０５８２】
【表３６】
【０５８３】 実施例４４９ １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(７−クロロ−イソキノ リン−３−イルメチル)−３−(Ｓ)−メチル−ピペラジン−２−オン ２mlのDMF中における実施例80の１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチ
ル)−３−メチル−ピペラジン−２−オン(0.06ｇ、0.2ミリモル)の溶液に、実施
例11の３−ブロモメチル−７−クロロイソキノリン(0.052ｇ、0.20ミリモル)お よびK2CO3(0.08ｇ、0.06ミリモル)を加えた。16時間後、反応混合物を濃縮乾固 した。粗生成物を５％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜50％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラ
ジエント溶離するRP-HPLCにより精製した。生成物フラクションを凍結乾燥して 表題化合物の三トリフルオロ酢酸塩(0.06ｇ、0.08ミリモル)を白色の固体として
得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.79(bs, 2H), 9.40(s, 1H), 8.73(s, 1H)
, 8.33(d, 1H), 8.25(s, 1H), 8.06(s, 1H), 8.00(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.60(
m, 2H), 4.80(AB, 2H), 4.72(AB, 2H), 4.28(m, 1H), 3.54(m, 4H), 1.96(d, 3H
)。MS(イオンスプレー) 447, 449, (Clパターン)。 元素分析値(C28H25ClF6N6O6・3CF3CO2H・0.28H2Oとして): 計算値：C 45.38％ H 3.35％ N 10.58％ 実測値：C 45.38％ H 3.35％ N 10.63％
ル)−３−メチル−ピペラジン−２−オン(0.06ｇ、0.2ミリモル)の溶液に、実施
例11の３−ブロモメチル−７−クロロイソキノリン(0.052ｇ、0.20ミリモル)お よびK2CO3(0.08ｇ、0.06ミリモル)を加えた。16時間後、反応混合物を濃縮乾固 した。粗生成物を５％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜50％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラ
ジエント溶離するRP-HPLCにより精製した。生成物フラクションを凍結乾燥して 表題化合物の三トリフルオロ酢酸塩(0.06ｇ、0.08ミリモル)を白色の固体として
得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.79(bs, 2H), 9.40(s, 1H), 8.73(s, 1H)
, 8.33(d, 1H), 8.25(s, 1H), 8.06(s, 1H), 8.00(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.60(
m, 2H), 4.80(AB, 2H), 4.72(AB, 2H), 4.28(m, 1H), 3.54(m, 4H), 1.96(d, 3H
)。MS(イオンスプレー) 447, 449, (Clパターン)。 元素分析値(C28H25ClF6N6O6・3CF3CO2H・0.28H2Oとして): 計算値：C 45.38％ H 3.35％ N 10.58％ 実測値：C 45.38％ H 3.35％ N 10.63％
【０５８４】 実施例４５０ ４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(３−クロロ−1H−イン ドール−６−イルメチル)−３−(Ｓ)−メチル−ピペラジン−２−オン 実施例80の１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−メチル-ピ ペラジン−２−オンを使用して表題化合物を実施例274に記載のようにして製造 した。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.79(bs, 2H), 8.82(s, 1H), 8.39(d, 1H)
, 7.61(m, 3H), 7.57(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.10(
d, 1H), 4.75(AB, 2H), 4.57(m, 1H), 4.23(m, 1H), 3.97(m, 1H), 3.50(m, 3H)
, 1.65(d, 3H)。ESI MS, [M+H]+＝435, 437 (Clパターン)。元素分析値(C23H23C
lN6O 2.15TFA 0.25H2O) C, H, N。 上記の方法を使用して次の化合物を実施例80の化合物から製造した。
, 7.61(m, 3H), 7.57(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.10(
d, 1H), 4.75(AB, 2H), 4.57(m, 1H), 4.23(m, 1H), 3.97(m, 1H), 3.50(m, 3H)
, 1.65(d, 3H)。ESI MS, [M+H]+＝435, 437 (Clパターン)。元素分析値(C23H23C
lN6O 2.15TFA 0.25H2O) C, H, N。 上記の方法を使用して次の化合物を実施例80の化合物から製造した。
【０５８５】
【表３７】
【０５８６】
【表３８】
【０５８７】 実施例４６５ １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−［３−(４−クロロ−チ オフェン−２−イル)−アクリロイル]−３−(Ｓ)−メチル−ピペラジン−２−オ
ン 表題化合物を実施例123に記載のように、実施例80の１−(４−アミノ−キナゾ
リン−７−イルメチル)−３−メチル−ピペラジン−２−オン、および実施例26 の３−(４−クロロ−チオフェン−２−イル)−(Ｅ)−アクリル酸を用いて製造し
た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.74(bs, 2H), 8.82(s, 1H), 8.40(d, 1H),
7.62(m, 5H), 7.05(d, 1H), 4.92(m, 1H), 4.80(m, 2H), 4.73(m, 1H), 4.50(m,
1H), 3.40(m, 2H), 1.42(m, 3H)。ESI MS, [M+H]+＝442, 444 (Clパターン)。 次の化合物は実施例80の化合物から上記の方法を用いて製造した。
ン 表題化合物を実施例123に記載のように、実施例80の１−(４−アミノ−キナゾ
リン−７−イルメチル)−３−メチル−ピペラジン−２−オン、および実施例26 の３−(４−クロロ−チオフェン−２−イル)−(Ｅ)−アクリル酸を用いて製造し
た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.74(bs, 2H), 8.82(s, 1H), 8.40(d, 1H),
7.62(m, 5H), 7.05(d, 1H), 4.92(m, 1H), 4.80(m, 2H), 4.73(m, 1H), 4.50(m,
1H), 3.40(m, 2H), 1.42(m, 3H)。ESI MS, [M+H]+＝442, 444 (Clパターン)。 次の化合物は実施例80の化合物から上記の方法を用いて製造した。
【０５８８】
【表３９】
【０５８９】
【表４０】
【０５９０】 実施例４７８ １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−［３−(５−クロロ−チ オフェン−２−イル)−プロピル]−３−(Ｓ)−エチル−ピペラジン−２−オン 表題化合物を実施例278に記載のように、実施例77の１−(４−アミノ−キナゾ
リン−７−イルメチル)−３−エチル−ピペラジン−２−オン、および実施例28 の３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−プロピオンアルデヒドを用いて製
造した。1H NMR (d6-DMSO＋TFA１滴, 300MHz) δ 9.80(bs, 2H), 8.79(s, 1H),
8.32(d, 1H), 7.58(m, 2H), 6.88(d, 1H), 6.70(d, 1H), 4.72(AB, 2H), 4.00(m
, 1H), 3.72(m, 1H), 3.48(m, 2H), 3.23(m, 3H), 2.72(m, 2H), 1.96(m, 4H),
0.98(m, 3H)。MS(イオンスプレー), m/z, (M+H)＝444, 446 (Clパターン)。 次の化合物は実施例77の化合物から上記の方法を用いて製造した。
リン−７−イルメチル)−３−エチル−ピペラジン−２−オン、および実施例28 の３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−プロピオンアルデヒドを用いて製
造した。1H NMR (d6-DMSO＋TFA１滴, 300MHz) δ 9.80(bs, 2H), 8.79(s, 1H),
8.32(d, 1H), 7.58(m, 2H), 6.88(d, 1H), 6.70(d, 1H), 4.72(AB, 2H), 4.00(m
, 1H), 3.72(m, 1H), 3.48(m, 2H), 3.23(m, 3H), 2.72(m, 2H), 1.96(m, 4H),
0.98(m, 3H)。MS(イオンスプレー), m/z, (M+H)＝444, 446 (Clパターン)。 次の化合物は実施例77の化合物から上記の方法を用いて製造した。
【０５９１】
【表４１】
【０５９２】 実施例４８６ １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−［３−(５−クロロ−チ オフェン−２−イル)−アクリロイル]−３−(Ｓ)−エチル−ピペラジン−２−オ
ン 表題化合物を実施例123に記載のように、実施例77の１−(４−アミノ−キナゾ
リン−７−イルメチル)−３−エチル−ピペラジン−２−オン、および実施例25 の３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−(Ｅ)−アクリル酸を用いて製造し
た。1H NMR (d6-DMSO＋TFA１滴, 300MHz) δ 9.78(bs, 2H), 8.79(s, 1H), 8.37
(d, 1H), 7.65(m, 2H), 7.50(s, 1H), 7.41(m, 1H), 7.11(d, 1H), 6.98(d, 1H)
, 4.88(m, 2H), 4.60(m, 1H), 4.31(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.30(m, 2H), 1.96(
m, 2H), 0.88(m, 3H)。MS(イオンスプレー), m/z, (M+H)＝456, 458 (Clパター ン)。 元素分析値(C22H22ClN5O2S・1.5C2HF3O2として): 計算値：C 47.89％ H 3.78％ N 11.17％ 実測値：C 47.34％ H 4.00％ N 11.12％ 次の化合物は実施例77の化合物から上記の方法を用いて製造した。
ン 表題化合物を実施例123に記載のように、実施例77の１−(４−アミノ−キナゾ
リン−７−イルメチル)−３−エチル−ピペラジン−２−オン、および実施例25 の３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−(Ｅ)−アクリル酸を用いて製造し
た。1H NMR (d6-DMSO＋TFA１滴, 300MHz) δ 9.78(bs, 2H), 8.79(s, 1H), 8.37
(d, 1H), 7.65(m, 2H), 7.50(s, 1H), 7.41(m, 1H), 7.11(d, 1H), 6.98(d, 1H)
, 4.88(m, 2H), 4.60(m, 1H), 4.31(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.30(m, 2H), 1.96(
m, 2H), 0.88(m, 3H)。MS(イオンスプレー), m/z, (M+H)＝456, 458 (Clパター ン)。 元素分析値(C22H22ClN5O2S・1.5C2HF3O2として): 計算値：C 47.89％ H 3.78％ N 11.17％ 実測値：C 47.34％ H 4.00％ N 11.12％ 次の化合物は実施例77の化合物から上記の方法を用いて製造した。
【０５９３】
【表４２】
【０５９４】
【表４３】
【０５９５】
【表４４】
【０５９６】 実施例５１３ １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−［（５−クロロ−チオフ
ェン−２−イルオキシ)−アセチル]−３−(Ｓ)−プロピル−ピペラジン−２−オ
ン 表題化合物を実施例123に記載のように、実施例78の１−(４−アミノキナゾリ
ン−７−イルメチル)−３−プロピル−ピペラジン−２−オン、および実施例24 の５−クロロ−２−チエニルオキシ酢酸を用いて製造した。1H NMR (d6-DMSO, 3
00MHz) δ 9.78(bs, 2H), 8.81(s, 1H), 8.35(d, 1H), 7.60(m, 2H), 7.51(s, 1
H), 6.69(m, 1H), 6.21(d, 1H), 4.91(AB, 2H), 4.72(m, 2H), 3.84(m, 1H), 3.
52(m, 2H), 3.23(m, 1H), 1.80(m, 2H), 1.24(m, 2H), 0.82(m, 3H)。MS(イオン
スプレー), m/z, 474, 476, (M+H)(Clパターン)。 元素分析値(C22H22ClN5O2S・C2HF3O2・1.15H2Oとして): 計算値：C 47.31％ H 4.52％ N 11.50％ 実測値：C 47.39％ H 4.140％ N 11.19％
ェン−２−イルオキシ)−アセチル]−３−(Ｓ)−プロピル−ピペラジン−２−オ
ン 表題化合物を実施例123に記載のように、実施例78の１−(４−アミノキナゾリ
ン−７−イルメチル)−３−プロピル−ピペラジン−２−オン、および実施例24 の５−クロロ−２−チエニルオキシ酢酸を用いて製造した。1H NMR (d6-DMSO, 3
00MHz) δ 9.78(bs, 2H), 8.81(s, 1H), 8.35(d, 1H), 7.60(m, 2H), 7.51(s, 1
H), 6.69(m, 1H), 6.21(d, 1H), 4.91(AB, 2H), 4.72(m, 2H), 3.84(m, 1H), 3.
52(m, 2H), 3.23(m, 1H), 1.80(m, 2H), 1.24(m, 2H), 0.82(m, 3H)。MS(イオン
スプレー), m/z, 474, 476, (M+H)(Clパターン)。 元素分析値(C22H22ClN5O2S・C2HF3O2・1.15H2Oとして): 計算値：C 47.31％ H 4.52％ N 11.50％ 実測値：C 47.39％ H 4.140％ N 11.19％
【０５９７】 実施例５１４ ４−［３−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−アクリロイル]−１−(４−アミ
ノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−(Ｓ)−プロピル−ピペラジン−２−オ ン 表題化合物を実施例123に記載のように、実施例78の１−(４−アミノキナゾリ
ン−７−イルメチル)−３−プロピル−ピペラジン−２−オン、および実施例36 の３−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−アクリル酸を用いて製造した。1H N
MR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.73(bs, 2H), 8.81(s, 1H), 8.36(m, 2H), 8.22(m,
3H), 7.62(d, 1H), 7.52(m, 1H), 7.39(m, 1H), 7.21(m, 1H), 6.91(d, 1H), 5.
00(m, 1H), 4.78(m, 1H), 4.60(m, 2H), 4.34(m, 1H), 3.30(m, 2H), 1.87(m, 2
H), 1.24(m, 2H), 0.90(m, 3H)。MS(イオンスプレー), m/z, 446, 448 (M+H), (
Clパターン)。 次の化合物は実施例78の化合物から上記の方法を用いて製造した。
ノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−(Ｓ)−プロピル−ピペラジン−２−オ ン 表題化合物を実施例123に記載のように、実施例78の１−(４−アミノキナゾリ
ン−７−イルメチル)−３−プロピル−ピペラジン−２−オン、および実施例36 の３−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−アクリル酸を用いて製造した。1H N
MR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.73(bs, 2H), 8.81(s, 1H), 8.36(m, 2H), 8.22(m,
3H), 7.62(d, 1H), 7.52(m, 1H), 7.39(m, 1H), 7.21(m, 1H), 6.91(d, 1H), 5.
00(m, 1H), 4.78(m, 1H), 4.60(m, 2H), 4.34(m, 1H), 3.30(m, 2H), 1.87(m, 2
H), 1.24(m, 2H), 0.90(m, 3H)。MS(イオンスプレー), m/z, 446, 448 (M+H), (
Clパターン)。 次の化合物は実施例78の化合物から上記の方法を用いて製造した。
【０５９８】
【表４５】
【０５９９】 実施例５２４ １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−［３−(５−クロロ−チ オフェン−２−イル)−アリル]−３−(Ｓ)−メトキシメチル−ピペラジン−２−
オン 表題化合物を実施例278に記載のように、実施例75の１−(４−アミノ−キナゾ
リン−７−イルメチル)−３−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、および 実施例17の２−(３−ブロモ−(Ｅ)−プロペニル)−５−クロロ−チオフェンを用
いて製造した。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.74(bs, 2H), 8.80(s, 1H), 8.3
8(d, 1H), 7.69(m, 2H), 7.02(dd, 1H), 6.84(d, 1H), 6.02(m, 1H), 4.76(AB,
2H), 3.86(m, 4H), 3.30(s, 3H), 3.23(m, 2H), 3.02(m, 2H)。MS(イオンスプレ
ー), m/z, 458, 460, (M+H)(Clパターン)。 元素分析値(C22H24ClN5O2S・2C2HF3O2・1.45H2Oとして): 計算値：C 43.85％ H 4.09％ N 9.83％ 実測値：C 43.92％ H 3.610％ N 9.63％ 次の化合物は実施例75の化合物から上記の方法を用いて製造した。
オン 表題化合物を実施例278に記載のように、実施例75の１−(４−アミノ−キナゾ
リン−７−イルメチル)−３−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、および 実施例17の２−(３−ブロモ−(Ｅ)−プロペニル)−５−クロロ−チオフェンを用
いて製造した。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.74(bs, 2H), 8.80(s, 1H), 8.3
8(d, 1H), 7.69(m, 2H), 7.02(dd, 1H), 6.84(d, 1H), 6.02(m, 1H), 4.76(AB,
2H), 3.86(m, 4H), 3.30(s, 3H), 3.23(m, 2H), 3.02(m, 2H)。MS(イオンスプレ
ー), m/z, 458, 460, (M+H)(Clパターン)。 元素分析値(C22H24ClN5O2S・2C2HF3O2・1.45H2Oとして): 計算値：C 43.85％ H 4.09％ N 9.83％ 実測値：C 43.92％ H 3.610％ N 9.63％ 次の化合物は実施例75の化合物から上記の方法を用いて製造した。
【０６００】
【表４６】
【０６０１】 実施例５３２ １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[(５−クロロ−チオフェ
ン−２−イルオキシ)−アセチル]−３−(Ｓ)−メトキシメチル−ピペラジン−２
−オン ９mlのDMF中における実施例75の４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチ
ル)−２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル エステル(0.69ｇ、2.29ミリモル)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(
0.89ｇ、6.87ミリモル)、TBTU(0.76ｇ、2.36ミリモル)および実施例24の５−ク ロロ−２−チエニルオキシ酢酸(0.40ｇ、2.08ミリモル)を加えた。溶液を16時間
攪拌した。その後、溶液を濃縮した。粗製物質を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜80
％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製した。生成 物フラクションを凍結乾燥して生成物を白色の固体(1.0ｇ、1.57ミリモル)とし て得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.70(bs, 2H), 8.78(s, 1H), 8.29(m, 1
H), 7.55(m, 2H), 6.72(m, 1H), 6.22(m, 1H), 4.80(m, 4H), 3.78(m, 4H), 3.5
9(m, 3H), 3.31および3.2(s, 3H 回転異性体)。MS(イオンスプレー) M+H＝4.76 。 元素分析値(C21H22ClN5O4S・1.4CF3CO2Hとして): 計算値：C 45.03％ H 3.68％ N 11.04％ 実測値：C 44.98％ H 3.71％ N 11.02％
ン−２−イルオキシ)−アセチル]−３−(Ｓ)−メトキシメチル−ピペラジン−２
−オン ９mlのDMF中における実施例75の４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチ
ル)−２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル エステル(0.69ｇ、2.29ミリモル)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(
0.89ｇ、6.87ミリモル)、TBTU(0.76ｇ、2.36ミリモル)および実施例24の５−ク ロロ−２−チエニルオキシ酢酸(0.40ｇ、2.08ミリモル)を加えた。溶液を16時間
攪拌した。その後、溶液を濃縮した。粗製物質を10％CH3CN／H2O(0.1％TFA)〜80
％CH3CN／H2O(0.1％TFA)でグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製した。生成 物フラクションを凍結乾燥して生成物を白色の固体(1.0ｇ、1.57ミリモル)とし て得た。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.70(bs, 2H), 8.78(s, 1H), 8.29(m, 1
H), 7.55(m, 2H), 6.72(m, 1H), 6.22(m, 1H), 4.80(m, 4H), 3.78(m, 4H), 3.5
9(m, 3H), 3.31および3.2(s, 3H 回転異性体)。MS(イオンスプレー) M+H＝4.76 。 元素分析値(C21H22ClN5O4S・1.4CF3CO2Hとして): 計算値：C 45.03％ H 3.68％ N 11.04％ 実測値：C 44.98％ H 3.71％ N 11.02％
【０６０２】 実施例５３３ １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロ−1H−ベン ゾイミダゾール−２−カルボニル)−３−(Ｓ)−メトキシメチル−ピペラジン− ２−オン 1.5mlのDMF中における実施例75の４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメ チル)−２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジ ルエステル(20mg、0.066ミリモル)の溶液に、TBTU(923.4mg、0.073ミリモル)、 ジイソプロピルエチルアミン(0.013ml、0.073ミリモル)および６−クロロ−1H−
ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸(Eur. J. med. Chem., 28, 71(1993年)の 文献に従って製造した) (14.3mg、0.073ミリモル)を加えた。得られた混合物を 室温で一晩攪拌した。粗製混合物を逆相HPLC(10〜70％ACN／H2O)により直接精製
した。生成物(30.1mg、55％)を白色の粉末として単離した。C23H22ClN7O3 MS m/
z: 480, 481。 元素分析値(C23H22ClN7O3・2C2HF3O2として): 計算値：C 45.81％ H 3.42％ N 13.85％ 実測値：C 45.19％ H 3.59％ N 13.76％ 上記の方法を使用して次の化合物を実施例75の化合物から製造した。
ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸(Eur. J. med. Chem., 28, 71(1993年)の 文献に従って製造した) (14.3mg、0.073ミリモル)を加えた。得られた混合物を 室温で一晩攪拌した。粗製混合物を逆相HPLC(10〜70％ACN／H2O)により直接精製
した。生成物(30.1mg、55％)を白色の粉末として単離した。C23H22ClN7O3 MS m/
z: 480, 481。 元素分析値(C23H22ClN7O3・2C2HF3O2として): 計算値：C 45.81％ H 3.42％ N 13.85％ 実測値：C 45.19％ H 3.59％ N 13.76％ 上記の方法を使用して次の化合物を実施例75の化合物から製造した。
【０６０３】
【表４７】
【０６０４】
【表４８】
【０６０５】
【表４９】
【０６０６】
【表５０】
【０６０７】
【表５１】
【０６０８】
【表５２】
【０６０９】 実施例５８２ １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−［（６−クロロ−ピリジ
ン−３−イルオキシ)−アセチル]−３−(Ｓ)−エトキシメチル−ピペラジン−２
−オン 表題化合物を実施例123に記載のように、実施例79の１−(４−アミノキナゾリ
ン−７−イルメチル)−３−エトキシメチル−ピペラジン−２−オン、および実 施例29に記載された手順と同様に製造された（６−クロロ−ピリジン−３−イル
オキシ)−酢酸を用いて製造した。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.73(bs, 2H),
8.81(s, 1H), 8.37(m, 1H), 8.10(m, 1H), 7.61(m, 2H), 7.40(m, 2H), 4.98(m
, 2H), 4.65(m, 2H), 4.50(m, 1H), 3.91(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.59(m, 2H),
3.31(m, 2H), 1.07(m, 3H)。MS(イオンスプレー), m/z, 485, 487 (M+H), (Clパ
ターン)。 次の化合物は実施例79の化合物から上記の方法を用いて製造した。
ン−３−イルオキシ)−アセチル]−３−(Ｓ)−エトキシメチル−ピペラジン−２
−オン 表題化合物を実施例123に記載のように、実施例79の１−(４−アミノキナゾリ
ン−７−イルメチル)−３−エトキシメチル−ピペラジン−２−オン、および実 施例29に記載された手順と同様に製造された（６−クロロ−ピリジン−３−イル
オキシ)−酢酸を用いて製造した。1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ 9.73(bs, 2H),
8.81(s, 1H), 8.37(m, 1H), 8.10(m, 1H), 7.61(m, 2H), 7.40(m, 2H), 4.98(m
, 2H), 4.65(m, 2H), 4.50(m, 1H), 3.91(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.59(m, 2H),
3.31(m, 2H), 1.07(m, 3H)。MS(イオンスプレー), m/z, 485, 487 (M+H), (Clパ
ターン)。 次の化合物は実施例79の化合物から上記の方法を用いて製造した。
【０６１０】
【表５３】 次の化合物は実施例81〜85の化合物から上記の方法を用いて製造した。
【０６１１】
【表５４】
【０６１２】
【表５５】
【０６１３】
【表５６】
【０６１４】 実施例６０９ １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロ−ナフタレ ン−２−イルメチル)−３−(Ｓ)−メトキシメチル−６−(Ｓ)−メチル−ピペラ ジン−２−オン 表題化合物を実施例268に記載のように、実施例87の１−(４−アミノ−キナゾ
リン−７−イルメチル)−３−メトキシメチル−６−メチル−ピペラジン−２− オン、および実施例12の２−ブロモメチル−６−クロロナフタレンを用いて製造
した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.59(s, 1H), 7.79(d, 1H), 7.70-7.12(m, 3
H), 7.68-7.67(m, 2H), 7.55(d, 1H), 7.39(d, 1H), 4.78(d, 2H), 3.98(d, 2H)
, 3.44(s, 3H), 3.38(t, 1H), 3.64(m, 2H), 1.26(d, 3H)。MS(ISP) 490, 492,
(M+H), Clパターン。 次の物質は実施例87に記載されたように得られた出発物質から上記の方法を用
いて製造した。
リン−７−イルメチル)−３−メトキシメチル−６−メチル−ピペラジン−２− オン、および実施例12の２−ブロモメチル−６−クロロナフタレンを用いて製造
した。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.59(s, 1H), 7.79(d, 1H), 7.70-7.12(m, 3
H), 7.68-7.67(m, 2H), 7.55(d, 1H), 7.39(d, 1H), 4.78(d, 2H), 3.98(d, 2H)
, 3.44(s, 3H), 3.38(t, 1H), 3.64(m, 2H), 1.26(d, 3H)。MS(ISP) 490, 492,
(M+H), Clパターン。 次の物質は実施例87に記載されたように得られた出発物質から上記の方法を用
いて製造した。
【０６１５】
【表５７】
【０６１６】 実施例６１７ １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−［（５−クロロ−チオフ
ェン−２−イルオキシ)−アセチル]−３（Ｓ)−メトキシメチル−６−メチル− ピペラジン−２−オン 表題化合物を実施例123に記載のように、実施例87の１−(４−アミノ−キナゾ
リン−７−イルメチル)−３−メトキシメチル−６−メチル−ピペラジン−２− オン、および実施例24の５−クロロ−２−チエニルオキシ酢酸を用いて製造した
。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.68(s, 1H), 8.27(d, 1H), 7.62(m, 2H), 6.54(
d, 1H), 6.18(m, 1H), 7.39(d, 1H), 4.94(m, 4H), 4.15(m, 2H), 3.76(m, 2H),
3.44(s, 3H), 3.10(m, 2H), 1.28(d, 3H)。 次の化合物は実施例75〜87に記載されたように得られた化合物から上記の方法
を用いて製造した。
ェン−２−イルオキシ)−アセチル]−３（Ｓ)−メトキシメチル−６−メチル− ピペラジン−２−オン 表題化合物を実施例123に記載のように、実施例87の１−(４−アミノ−キナゾ
リン−７−イルメチル)−３−メトキシメチル−６−メチル−ピペラジン−２− オン、および実施例24の５−クロロ−２−チエニルオキシ酢酸を用いて製造した
。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.68(s, 1H), 8.27(d, 1H), 7.62(m, 2H), 6.54(
d, 1H), 6.18(m, 1H), 7.39(d, 1H), 4.94(m, 4H), 4.15(m, 2H), 3.76(m, 2H),
3.44(s, 3H), 3.10(m, 2H), 1.28(d, 3H)。 次の化合物は実施例75〜87に記載されたように得られた化合物から上記の方法
を用いて製造した。
【０６１７】
【表５８】
【０６１８】
【表５９】
【０６１９】 実施例６３６ ４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−２−(Ｓ)−メトキシメチル−
３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル)−アミド 表題化合物を実施例436に記載のように、実施例75の１−(４−アミノ−キナゾ
リン−７−イルメチル)−３−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、および ４−クロロフェニルイソシアネートを用いて製造した。1H NMR (DMSO-d6, 300MH
z) δ 9.77(bs, 2H), 8.81(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.40(d, 1H), 7.64(d, 1H),
7.61(s, 1H), 7.49(d, 2H), 7.28(d, 2H), 4.88(m, 1H), 4.80(AB, 2H), 4.19(m
, 1H), 3.96(m, 1H), 3.74-3.42(m, 4H), 3.28(s, 3H)。ESI MS, [M+H]+＝455,
457 (Clパターン)。分析（C22H23ClN6O3 TFA 1.5H2O）C，H，N。
３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル)−アミド 表題化合物を実施例436に記載のように、実施例75の１−(４−アミノ−キナゾ
リン−７−イルメチル)−３−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、および ４−クロロフェニルイソシアネートを用いて製造した。1H NMR (DMSO-d6, 300MH
z) δ 9.77(bs, 2H), 8.81(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.40(d, 1H), 7.64(d, 1H),
7.61(s, 1H), 7.49(d, 2H), 7.28(d, 2H), 4.88(m, 1H), 4.80(AB, 2H), 4.19(m
, 1H), 3.96(m, 1H), 3.74-3.42(m, 4H), 3.28(s, 3H)。ESI MS, [M+H]+＝455,
457 (Clパターン)。分析（C22H23ClN6O3 TFA 1.5H2O）C，H，N。
【０６２０】 実施例６３７ ４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−２−(Ｓ)−メチル−３−オキ
ソ−ピペラジン−１−カルボン酸（５−クロロ−チオフェン−２−イル)−アミ ド 表題化合物を実施例438に記載のように、１−(４−アミノ−キナゾリン−７−
イルメチル)−３−メチル−ピペラジン−２−オン（実施例80）、および５−ク ロロ−チオフェン−２−カルボニルアジド（実施例38）を用いて製造した。1H N
MR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.01(s, 1H), 9.73(bs, 2H), 8.83(s, 1H), 8.39(d,
1H), 7.65(d, 1H), 7.58(s, 1H), 6.79(d, 1H), 6.44(d, 1H), 4.85(d, 1H), 4
.71(m, 1H), 4.69(d, 1H), 4.17(d, 1H), 3.50(m, 3H), 1.45(d, 3H)。ESI MS,
[M+H]+＝431, 433 (Clパターン)。分析（C19H19ClN6O2S TFA 1.9H2O）C，H，N。
ソ−ピペラジン−１−カルボン酸（５−クロロ−チオフェン−２−イル)−アミ ド 表題化合物を実施例438に記載のように、１−(４−アミノ−キナゾリン−７−
イルメチル)−３−メチル−ピペラジン−２−オン（実施例80）、および５−ク ロロ−チオフェン−２−カルボニルアジド（実施例38）を用いて製造した。1H N
MR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.01(s, 1H), 9.73(bs, 2H), 8.83(s, 1H), 8.39(d,
1H), 7.65(d, 1H), 7.58(s, 1H), 6.79(d, 1H), 6.44(d, 1H), 4.85(d, 1H), 4
.71(m, 1H), 4.69(d, 1H), 4.17(d, 1H), 3.50(m, 3H), 1.45(d, 3H)。ESI MS,
[M+H]+＝431, 433 (Clパターン)。分析（C19H19ClN6O2S TFA 1.9H2O）C，H，N。
【０６２１】 実施例６３８ ４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−(2S)−メトキシメチル−３−
オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（５−クロロチオフェン−２−イル)−ア ミド 表題化合物を実施例439に記載のように、１−(４−アミノ−キナゾリン−７−
イルメチル)−３−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン（実施例75）、およ び５−クロロ−チオフェン−２−カルボニルアジド（実施例38）を用いて製造し
た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.00(s, 1H), 9.73(bs, 2H), 8.82(s, 1H),
8.40(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.60(s, 1H), 6.80(d, 1H), 6.42(d, 1H), 4.86(d
, 1H), 4.80(m, 1H), 4.70(d, 1H), 4.18(d, 1H), 3.96(dd, 1H), 3.60(m, 4H),
3.30(s, 3H)。ESI MS, [M+H]+＝461, 463 (Clパターン)。分析(C20H21ClN6O3S
TFA 1.1H2O) C，H，N。 次の化合物は上記の方法を用いて製造した。
オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（５−クロロチオフェン−２−イル)−ア ミド 表題化合物を実施例439に記載のように、１−(４−アミノ−キナゾリン−７−
イルメチル)−３−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン（実施例75）、およ び５−クロロ−チオフェン−２−カルボニルアジド（実施例38）を用いて製造し
た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.00(s, 1H), 9.73(bs, 2H), 8.82(s, 1H),
8.40(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.60(s, 1H), 6.80(d, 1H), 6.42(d, 1H), 4.86(d
, 1H), 4.80(m, 1H), 4.70(d, 1H), 4.18(d, 1H), 3.96(dd, 1H), 3.60(m, 4H),
3.30(s, 3H)。ESI MS, [M+H]+＝461, 463 (Clパターン)。分析(C20H21ClN6O3S
TFA 1.1H2O) C，H，N。 次の化合物は上記の方法を用いて製造した。
【０６２２】
【表６０】
【０６２３】
【表６１】
【０６２４】
【表６２】
【０６２５】 実施例６６３ (3S,5RS)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロ −ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−
オン 実施例88の(3S,5RS)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−3,5 −ジメチル−ピペラジン−２−オン(260mg、0.56ミリモル)を５mlのDMFに溶解し
た。炭酸カリウム(193.4mg、1.4ミリモル)を加え、次に実施例５の２−ブロモメ
チル−６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン(218mg、0.84ミリモル)を加えた。反 応混合物を一晩攪拌した。粗製混合物を逆相HPLC(10〜70％ACN／H2O)により精製
して生成物(27mg、６％)を透明な蝋状物として得た。融点130〜131℃。C24H24Cl
N5OS MS m/z: 466, 468。
オン 実施例88の(3S,5RS)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−3,5 −ジメチル−ピペラジン−２−オン(260mg、0.56ミリモル)を５mlのDMFに溶解し
た。炭酸カリウム(193.4mg、1.4ミリモル)を加え、次に実施例５の２−ブロモメ
チル−６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン(218mg、0.84ミリモル)を加えた。反 応混合物を一晩攪拌した。粗製混合物を逆相HPLC(10〜70％ACN／H2O)により精製
して生成物(27mg、６％)を透明な蝋状物として得た。融点130〜131℃。C24H24Cl
N5OS MS m/z: 466, 468。
【０６２６】 実施例６６４ (3S,5S)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−ク ロロ−チオフェン−２−イル)−アリル]−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オ ン および 実施例６６５ (3S,5R)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−ク ロロ−チオフェン−２−イル)−アリル]−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オ ン (3S,5RS)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル −ピペラジン−２−オン(60mg、0.13ミリモル)を１mlのDMFに溶解した。炭酸カ リウム(53mg、0.39ミリモル)を加え、次に３−ブロモアリル−５−クロロ−チオ
フェン(75mg、0.32ミリモル)を加えた。反応混合物を一晩攪拌した。２種のエピ
マーを43％の収率で逆相HPLC(10〜70％ACN)により分離した。主要なエピマーを(
3S,5S)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−クロ
ロ−チオフェン−２−イル)−アリル]−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン トリフルオロ酢酸塩(30.8mg)と指定し、黄色の固体として単離した。融点69〜72
℃。C22H24ClN5OS MS m/z: 442, 444。 少ない方のエピマーを(3S,5R)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル
)−４−[３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−アリル]−3,5−ジメチル−
ピペラジン−２−オントリフルオロ酢酸塩(13.1mg)と指定した。融点67〜70℃。
C22H24ClN5OS MS m/z: 442, 444。1H NMR (CD3OD) δ: 8.67(s, 1H), 8.31(d, 1
H, J=8.56Hz), 7.83(s, 1H), 7.74(d, 2H, J=8.56Hz), 7.14(d, 1H, J=15.6Hz),
6.92(d, 1H, J=3.74Hz), 6.10-6.03(m, 1H), 5.0-4.74(m, 2H), 4.25-3.63(m,
6H), 1.78(d, 3H, J=7.03Hz), 1.50(d, 3H, J=6.47Hz)。
フェン(75mg、0.32ミリモル)を加えた。反応混合物を一晩攪拌した。２種のエピ
マーを43％の収率で逆相HPLC(10〜70％ACN)により分離した。主要なエピマーを(
3S,5S)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−クロ
ロ−チオフェン−２−イル)−アリル]−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン トリフルオロ酢酸塩(30.8mg)と指定し、黄色の固体として単離した。融点69〜72
℃。C22H24ClN5OS MS m/z: 442, 444。 少ない方のエピマーを(3S,5R)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル
)−４−[３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−アリル]−3,5−ジメチル−
ピペラジン−２−オントリフルオロ酢酸塩(13.1mg)と指定した。融点67〜70℃。
C22H24ClN5OS MS m/z: 442, 444。1H NMR (CD3OD) δ: 8.67(s, 1H), 8.31(d, 1
H, J=8.56Hz), 7.83(s, 1H), 7.74(d, 2H, J=8.56Hz), 7.14(d, 1H, J=15.6Hz),
6.92(d, 1H, J=3.74Hz), 6.10-6.03(m, 1H), 5.0-4.74(m, 2H), 4.25-3.63(m,
6H), 1.78(d, 3H, J=7.03Hz), 1.50(d, 3H, J=6.47Hz)。
【０６２７】 実施例６６６ (3S,5R)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[２−(５−ク ロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニル]−3,5−ジメチル−ピペラジ ン−２−オン 実施例88、パートＤの少ない方のエピマー(3S,5R)−１−(４−アミノ−キナゾ
リン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン(43mg、0.123ミ
リモル)を塩化メチレンに取り、これにトリエチルアミン(0.034ml、0.25ミリモ ル)、次に実施例３の２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホ ニルクロライド(40mg、0.16ミリモル)を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、粗製
物質を分取用薄層クロマトグラフィー(15％メタノール／CH2Cl2)により精製した
。生成物(1.4mg、2.3％)を黄色の蝋状物として単離した。C21H22ClN5O3S2 MS m/
z: 492, 494。1H NMR (CD3OD) δ 8.36(s, 1H), 8.03(d, 1H, J=7.5Hz), 7.61(s
, 1H), 7.49-7.44(m, 2H), 7.19(d, 1H, J=3.83Hz), 6.98(d, 1H, J=3.75Hz), 6
.76(d, 1H, J=15.1Hz), 4.86-4.71(m, 2H), 4.45-4.39(m, 1H), 4.13-4.09(m, 1
H), 3.64-3.7(m, 2H), 1.63(d, 3H, J=7.09Hz), 1.33(d, 3H, J=6.80Hz)。
リン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン(43mg、0.123ミ
リモル)を塩化メチレンに取り、これにトリエチルアミン(0.034ml、0.25ミリモ ル)、次に実施例３の２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホ ニルクロライド(40mg、0.16ミリモル)を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、粗製
物質を分取用薄層クロマトグラフィー(15％メタノール／CH2Cl2)により精製した
。生成物(1.4mg、2.3％)を黄色の蝋状物として単離した。C21H22ClN5O3S2 MS m/
z: 492, 494。1H NMR (CD3OD) δ 8.36(s, 1H), 8.03(d, 1H, J=7.5Hz), 7.61(s
, 1H), 7.49-7.44(m, 2H), 7.19(d, 1H, J=3.83Hz), 6.98(d, 1H, J=3.75Hz), 6
.76(d, 1H, J=15.1Hz), 4.86-4.71(m, 2H), 4.45-4.39(m, 1H), 4.13-4.09(m, 1
H), 3.64-3.7(m, 2H), 1.63(d, 3H, J=7.09Hz), 1.33(d, 3H, J=6.80Hz)。
【０６２８】 実施例６６７ (3S,5S)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[２−(５−ク ロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニル]−3,5−ジメチル−ピペラジ ン−２−オン 生成物(７mg、9.4％)を黄色の固体として単離した。融点218〜221℃。C21H22C
lN5O3S2 MS m/z: 492, 494。1H NMR (CD3OD) δ 8.37(s, 1H), 8.10(d, 1H, J=8
.57Hz), 7.61-7.45(m, 3H), 7.24(d, 1H, J=3.94Hz), 6.98(d, 1H, J=3.85Hz),
6.71(d, 1H, J=15.1Hz), 4.76(s, 2H), 4.32(m, 1H), 3.71(m, 1H), 3.36(m, 2H
), 1.62(d, 3H, J=7.06Hz), 1.20(d, 3H, J=6.63Hz)。
lN5O3S2 MS m/z: 492, 494。1H NMR (CD3OD) δ 8.37(s, 1H), 8.10(d, 1H, J=8
.57Hz), 7.61-7.45(m, 3H), 7.24(d, 1H, J=3.94Hz), 6.98(d, 1H, J=3.85Hz),
6.71(d, 1H, J=15.1Hz), 4.76(s, 2H), 4.32(m, 1H), 3.71(m, 1H), 3.36(m, 2H
), 1.62(d, 3H, J=7.06Hz), 1.20(d, 3H, J=6.63Hz)。
【０６２９】 実施例６６８ (3S,5S)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロ−
ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オ
ン 所望の生成物(5.4mg、8.5％)を黄色の固体として単離した。融点224〜226℃。
C23H22ClN5O3S2 MS m/z: 516, 518。
ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オ
ン 所望の生成物(5.4mg、8.5％)を黄色の固体として単離した。融点224〜226℃。
C23H22ClN5O3S2 MS m/z: 516, 518。
【０６３０】 実施例６６９ (3S,5S)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−ク ロロ−チオフェン−２−イル)−アクリロイル]−3,5−ジメチル−ピペラジン− ２−オン ２mlのDMF中における実施例88、パートＤの主要なエピマー(3S,5S)−１−(４ −アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オ
ン(42mg、0.147ミリモル)の溶液に、TBTU(52mg、0.162ミリモル)、トリエチルア
ミン(0.02ml、0.162ミリモル)および実施例25の３−(５−クロロ−チオフェン−
２−イル)−アクリル酸(28mg、0.15ミリモル)を加えた。２時間攪拌した後、反 応混合物を逆相HPLC(10〜70％ACN／H2O)により直接精製した。生成物(35.5mg、3
6％)を黄色の固体として単離した。融点116〜120℃。C22H22ClN5O2S MS m/z: 45
6, 458。 元素分析値(C22H22ClN5O2S・C2HF3O2として): 計算値：C 50.57％ H 4.07％ N 12.29％ 実測値：C 46.48％ H 3.64％ N 11.04％
ン(42mg、0.147ミリモル)の溶液に、TBTU(52mg、0.162ミリモル)、トリエチルア
ミン(0.02ml、0.162ミリモル)および実施例25の３−(５−クロロ−チオフェン−
２−イル)−アクリル酸(28mg、0.15ミリモル)を加えた。２時間攪拌した後、反 応混合物を逆相HPLC(10〜70％ACN／H2O)により直接精製した。生成物(35.5mg、3
6％)を黄色の固体として単離した。融点116〜120℃。C22H22ClN5O2S MS m/z: 45
6, 458。 元素分析値(C22H22ClN5O2S・C2HF3O2として): 計算値：C 50.57％ H 4.07％ N 12.29％ 実測値：C 46.48％ H 3.64％ N 11.04％
【０６３１】 実施例６７０ (3S,5R)−４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−2,6−ジメチル−オ
キソ−ピペラジン−１−カルボン酸(４−ブロモ−フェニル)−アミド ４−ブロモ−フェニルイソシアネート(20.8mg、0.105ミリモル)を１mlのDMF中
における実施例88、パートＤの少ない方のエピマー(3S,5R)−１−(４−アミノ−
キナゾリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン(30mg、0
.105ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。生成物(21
.4mg、33％)を逆相HPLC(10〜70％ACN／H2O)により白色の固体として単離した。 本化合物の融点は142〜144℃である。C22H23BrN6O2 MS m/z: 483, 485。 元素分析値(C22H23BrN6O2・2C2HF3O2として): 計算値：C 43.90％ H 3.54％ N 11.81％ 実測値：C 44.52％ H 3.86％ N 12.44％
キソ−ピペラジン−１−カルボン酸(４−ブロモ−フェニル)−アミド ４−ブロモ−フェニルイソシアネート(20.8mg、0.105ミリモル)を１mlのDMF中
における実施例88、パートＤの少ない方のエピマー(3S,5R)−１−(４−アミノ−
キナゾリン−７−イルメチル)−3,5−ジメチル−ピペラジン−２−オン(30mg、0
.105ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。生成物(21
.4mg、33％)を逆相HPLC(10〜70％ACN／H2O)により白色の固体として単離した。 本化合物の融点は142〜144℃である。C22H23BrN6O2 MS m/z: 483, 485。 元素分析値(C22H23BrN6O2・2C2HF3O2として): 計算値：C 43.90％ H 3.54％ N 11.81％ 実測値：C 44.52％ H 3.86％ N 12.44％
【０６３２】 実施例６７１ (3S,5S)−４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−2,6−ジメチル−オ
キソ−ピペラジン−１−カルボン酸(４−ブロモ−フェニル)−アミド 所望の生成物(35mg、47％)を白色の固体として単離した。融点142〜144℃。C2 2 H23BrN6O2 MS m/z: 483, 485。 元素分析値(C22H23BrN6O2・2C2HF3O2として): 計算値：C 43.90％ H 3.54％ N 11.81％ 実測値：C 44.73％ H 3.59％ N 12.38％
キソ−ピペラジン−１−カルボン酸(４−ブロモ−フェニル)−アミド 所望の生成物(35mg、47％)を白色の固体として単離した。融点142〜144℃。C2 2 H23BrN6O2 MS m/z: 483, 485。 元素分析値(C22H23BrN6O2・2C2HF3O2として): 計算値：C 43.90％ H 3.54％ N 11.81％ 実測値：C 44.73％ H 3.59％ N 12.38％
【０６３３】 実施例６７２ (3S,5S)−４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−2,6−ジメチル−オ
キソ−ピペラジン−１−カルボン酸(４−クロロ−フェニル)−アミド 生成物(24.7mg、50％)を白色の固体として単離した。融点123〜125℃。C22H23 ClN6O2 MS m/z: 439, 441。 元素分析値(C22H23ClN6O2・2C2HF3O2として): 計算値：C 46.82％ H 3.78％ N 12.60％ 実測値：C 47.69％ H 4.33％ N 13.32％
キソ−ピペラジン−１−カルボン酸(４−クロロ−フェニル)−アミド 生成物(24.7mg、50％)を白色の固体として単離した。融点123〜125℃。C22H23 ClN6O2 MS m/z: 439, 441。 元素分析値(C22H23ClN6O2・2C2HF3O2として): 計算値：C 46.82％ H 3.78％ N 12.60％ 実測値：C 47.69％ H 4.33％ N 13.32％
【０６３４】 実施例６７３ １−(４−アミノキノリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオ フェン−２−スルホニル)−ピペラジン−２−オン Ａ. １−(４−クロロキノリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロベンゾ[ｂ] チオフェン−２−スルホニル)−ピペラジン−２−オン 実施例89の１−(４−クロロキノリン−７−イルメチル)−３−(Ｓ)−メチルピ
ペラジン−２−オン塩酸塩(0.49ｇ、1.4ミリモル)を０℃においてアセトニトリ ル(20ml)、トリエチルアミン(1.2ml、8.4ミリモル)、およびアセトニトリル(10m
l)中における実施例１の６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロ
ライド(0.41ｇ、1.54ミリモル)の溶液で処理した。２時間後、溶液を水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
て表題化合物(0.45ｇ、0.95ミリモル)を得た。MS m/z: 5.06, [M+H]+; 1H NMR (
CD3OD, 300MHz) δ 8.8(d, 1H), 8.15(d, 1H), 7.9(d, 2H), 7.85(s, 1H), 7.4-
7.5(m, 2H), 6.8(s, 1H), 4.8(s, 2H), 4.0(s, 2H), 3.4-3.45(m, 4H)。
ペラジン−２−オン塩酸塩(0.49ｇ、1.4ミリモル)を０℃においてアセトニトリ ル(20ml)、トリエチルアミン(1.2ml、8.4ミリモル)、およびアセトニトリル(10m
l)中における実施例１の６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロ
ライド(0.41ｇ、1.54ミリモル)の溶液で処理した。２時間後、溶液を水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
て表題化合物(0.45ｇ、0.95ミリモル)を得た。MS m/z: 5.06, [M+H]+; 1H NMR (
CD3OD, 300MHz) δ 8.8(d, 1H), 8.15(d, 1H), 7.9(d, 2H), 7.85(s, 1H), 7.4-
7.5(m, 2H), 6.8(s, 1H), 4.8(s, 2H), 4.0(s, 2H), 3.4-3.45(m, 4H)。
【０６３５】 Ｂ. １−(４−アジドキノリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロベンゾ[ｂ] チオフェン−２−スルホニル)−ピペラジン−２−オン １−(４−クロロキノリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チ オフェン−２−スルホニル)−ピペラジン−２−オン(0.52ｇ、1.03ミリモル)をD
MF(15ml)に溶解し、アジ化ナトリウム(0.52ｇ、8.0ミリモル)、塩化テトラブチ ルアンモニウム(0.1ｇ、0.36ミリモル)で処理し、65℃に一晩加熱した。反応混 合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥( 硫酸ナトリウム)し、濃縮して表題化合物(0.5ｇ、1.04ミリモル)を得た。1H NMR
(CD3OD, 300MHz) δ 9.0(d, 1H), 8.2(d, 1H), 8.0(s, 1H), 7.9(d, 2H), 7.8(
d, 1H), 7.6(d, 1H), 7.5(d, 1H), 6.9(s, 1H), 4.85(s, 2H), 4.0(s, 2H), 3.5
-3.7(m, 4H)。
MF(15ml)に溶解し、アジ化ナトリウム(0.52ｇ、8.0ミリモル)、塩化テトラブチ ルアンモニウム(0.1ｇ、0.36ミリモル)で処理し、65℃に一晩加熱した。反応混 合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥( 硫酸ナトリウム)し、濃縮して表題化合物(0.5ｇ、1.04ミリモル)を得た。1H NMR
(CD3OD, 300MHz) δ 9.0(d, 1H), 8.2(d, 1H), 8.0(s, 1H), 7.9(d, 2H), 7.8(
d, 1H), 7.6(d, 1H), 7.5(d, 1H), 6.9(s, 1H), 4.85(s, 2H), 4.0(s, 2H), 3.5
-3.7(m, 4H)。
【０６３６】 Ｃ. １−(４−アミノキノリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロベンゾ[ｂ] チオフェン−２−スルホニル)−ピペラジン−２−オン 100mlの酢酸／メタノール(〜１：10)中における１−(４−アジドキノリン−７
−イルメチル)−４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−ピ ペラジン−２−オン(0.50ｇ、1.04ミリモル)の懸濁液を10％Pd／C(0.15ｇ)で処 理し、水素下で1.5時間攪拌した。得られた溶液をセライトを通してろ過し、ろ 液を真空下で蒸発させた。有機層を濃縮し、残留物を逆相HPLC(30％の0.1％水性
TFA／アセトニトリル〜100％アセトニトリルのグラジエント溶離)により精製し 、凍結乾燥して表題化合物(0.39ｇ、0.86ミリモル)を得た。MS (ISP) m/z 487,
489, (M+H), Clパターン。 上記の方法を使用して次の化合物を実施例89または91の化合物から製造した。
−イルメチル)−４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−ピ ペラジン−２−オン(0.50ｇ、1.04ミリモル)の懸濁液を10％Pd／C(0.15ｇ)で処 理し、水素下で1.5時間攪拌した。得られた溶液をセライトを通してろ過し、ろ 液を真空下で蒸発させた。有機層を濃縮し、残留物を逆相HPLC(30％の0.1％水性
TFA／アセトニトリル〜100％アセトニトリルのグラジエント溶離)により精製し 、凍結乾燥して表題化合物(0.39ｇ、0.86ミリモル)を得た。MS (ISP) m/z 487,
489, (M+H), Clパターン。 上記の方法を使用して次の化合物を実施例89または91の化合物から製造した。
【０６３７】
【表６３】
【０６３８】 実施例６８３ (Ｓ)−１−(４−アミノキノリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−クロロチオ
フェン−２−イル)−アリル]−３−メチルピペラジン−２−オン Ａ. (Ｓ)−１−(４−クロロキノリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−クロロ
チオフェン−２−イル)−アリル]−３−メチルピペラジン−２−オン 実施例91の(Ｓ)−１−(４−クロロキノリン−７−イルメチル)−３−メチルピ
ペラジン−２−オン塩酸塩(0.25ｇ、1.0ミリモル)を実施例17の２−(３−ブロモ
−(Ｅ)−プロペニル)−５−クロロ−チオフェン(0.35ｇ、1.2ミリモル)および炭
酸カリウム(0.5ｇ、3ミリモル)で処理した。得られた懸濁液を10分間超音波処理
し、次に周囲温度で16時間激しく攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル
(２×150ml)で抽出した。有機層を水(４×200ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(３％メタノール／塩化メチレン)
により処理して表題化合物(0.31ｇ、0.73ミリモル)を得た。
フェン−２−イル)−アリル]−３−メチルピペラジン−２−オン Ａ. (Ｓ)−１−(４−クロロキノリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−クロロ
チオフェン−２−イル)−アリル]−３−メチルピペラジン−２−オン 実施例91の(Ｓ)−１−(４−クロロキノリン−７−イルメチル)−３−メチルピ
ペラジン−２−オン塩酸塩(0.25ｇ、1.0ミリモル)を実施例17の２−(３−ブロモ
−(Ｅ)−プロペニル)−５−クロロ−チオフェン(0.35ｇ、1.2ミリモル)および炭
酸カリウム(0.5ｇ、3ミリモル)で処理した。得られた懸濁液を10分間超音波処理
し、次に周囲温度で16時間激しく攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル
(２×150ml)で抽出した。有機層を水(４×200ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(３％メタノール／塩化メチレン)
により処理して表題化合物(0.31ｇ、0.73ミリモル)を得た。
【０６３９】 Ｂ. (Ｓ)−１−(４−アミノキノリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−クロロ
チオフェン−２−イル)−アリル]−３−メチルピペラジン−２−オン (Ｓ)−１−(４−クロロキノリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−クロロチ
オフェン−２−イル)−アリル]−３−メチルピペラジン−２−オン(0.35ｇ、0.8
2ミリモル)をフェノール(２ｇ)および酢酸アンモニウム(0.7ｇ、9.1ミリモル)で
処理し、密封した容器中で120℃に１時間加熱した。冷却し、溶液を2N NaOHおよ
び酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、新しい2N NaOH(３×100ml)および水
で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物を逆相HPLCにより精製して表題化合物を白
色の固体(0.15ｇ、0.35ミリモル)として得た。MS (ISP) m/z 427, 429, (M+H),
Clパターン。 上記の方法を使用して次の化合物を実施例61〜64、89または91に記載のように
して製造した出発物質から製造した。
チオフェン−２−イル)−アリル]−３−メチルピペラジン−２−オン (Ｓ)−１−(４−クロロキノリン−７−イルメチル)−４−[３−(５−クロロチ
オフェン−２−イル)−アリル]−３−メチルピペラジン−２−オン(0.35ｇ、0.8
2ミリモル)をフェノール(２ｇ)および酢酸アンモニウム(0.7ｇ、9.1ミリモル)で
処理し、密封した容器中で120℃に１時間加熱した。冷却し、溶液を2N NaOHおよ
び酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、新しい2N NaOH(３×100ml)および水
で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物を逆相HPLCにより精製して表題化合物を白
色の固体(0.15ｇ、0.35ミリモル)として得た。MS (ISP) m/z 427, 429, (M+H),
Clパターン。 上記の方法を使用して次の化合物を実施例61〜64、89または91に記載のように
して製造した出発物質から製造した。
【０６４０】
【表６４】
【０６４１】
【表６５】
【０６４２】 実施例７０３ (Ｓ)−１−(４−アミノキノリン−７−イルメチル)−４−[３−(４−ブロモチオ
フェン−２−イル)アクリロイル]−３−メチルピペラジン−２−オン Ａ. (Ｓ)−１−(４−クロロキノリン−７−イルメチル)−４−[３−(４−ブロモ
チオフェン−２−イル)アクリロイル]−３−メチルピペラジン−２−オン 実施例91の(Ｓ)−１−(４−クロロキノリン−７−イルメチル)−３−メチルピ
ペラジン−２−オン塩酸塩(0.35ｇ、1.4ミリモル)をDMF(20ml)、４−ブロモチオ
フェン−２−カルボキシアルデヒドを使用して実施例26に従って製造した３−( ４−ブロモチオフェン−２−イル)−(Ｅ)−アクリル酸(0.32ｇ、1.4ミリモル)、
トリエチルアミン(0.21ml、1.4ミリモル)および２−(1H−ベンゾトリアゾール−
１−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.45ｇ 、1.4ミリモル)で処理し、50℃に５分間加熱した。反応混合物を周囲温度で16時
間攪拌し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を濃縮し、残留物をクロマト
グラフィー(５％メタノール／塩化メチレン)により処理して粗製表題化合物(0.5
ｇ、0.9ミリモル)を得た。MS m/z: [M+H]+＝504。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8
.9(d, 1H), 8.2-8.3(m, 2H), 8.0(s, 1H), 7.7-7.8(m, 1H), 7.4(s, 1H), 7.3-7
.4(m, 1H), 6.7-6.8(m, 1H), 6.6(d, 1H), 5.1-5.2(m, 1H), 4.6-4.7(m, 2H), 3
.4-3.6(m, 2H), 3.0-3.3(m, 2H), 1.5(d, 3H)。
フェン−２−イル)アクリロイル]−３−メチルピペラジン−２−オン Ａ. (Ｓ)−１−(４−クロロキノリン−７−イルメチル)−４−[３−(４−ブロモ
チオフェン−２−イル)アクリロイル]−３−メチルピペラジン−２−オン 実施例91の(Ｓ)−１−(４−クロロキノリン−７−イルメチル)−３−メチルピ
ペラジン−２−オン塩酸塩(0.35ｇ、1.4ミリモル)をDMF(20ml)、４−ブロモチオ
フェン−２−カルボキシアルデヒドを使用して実施例26に従って製造した３−( ４−ブロモチオフェン−２−イル)−(Ｅ)−アクリル酸(0.32ｇ、1.4ミリモル)、
トリエチルアミン(0.21ml、1.4ミリモル)および２−(1H−ベンゾトリアゾール−
１−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.45ｇ 、1.4ミリモル)で処理し、50℃に５分間加熱した。反応混合物を周囲温度で16時
間攪拌し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を濃縮し、残留物をクロマト
グラフィー(５％メタノール／塩化メチレン)により処理して粗製表題化合物(0.5
ｇ、0.9ミリモル)を得た。MS m/z: [M+H]+＝504。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8
.9(d, 1H), 8.2-8.3(m, 2H), 8.0(s, 1H), 7.7-7.8(m, 1H), 7.4(s, 1H), 7.3-7
.4(m, 1H), 6.7-6.8(m, 1H), 6.6(d, 1H), 5.1-5.2(m, 1H), 4.6-4.7(m, 2H), 3
.4-3.6(m, 2H), 3.0-3.3(m, 2H), 1.5(d, 3H)。
【０６４３】 Ｂ. (Ｓ)−１−(４−アミノキノリン−７−イルメチル)−４−[３−(４−ブロモ
チオフェン−２−イル)アクリロイル]−３−メチルピペラジン−２−オン (Ｓ)−１−(４−クロロキノリン−７−イルメチル)−４−[３−(４−ブロモチ
オフェン−２−イル)アクリロイル]−３−メチルピペラジン−２−オン(0.50ｇ 、0.9ミリモル)をフェノール(〜２ｇ)および酢酸アンモニウム(0.5ｇ、6.4ミリ モル)で処理し、密封した容器中で120℃に１時間加熱した。冷却し、溶液を2N N
aOHおよび酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、新しい2N NaOH(３×100ml) および水で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物を逆相HPLC(10％の0.1％水性TFA ／アセトニトリル〜100％アセトニトリルのグラジエント溶離)により精製して表
題化合物(0.22ｇ、0.56ミリモル)を得た。MS m/z: [M+H]+＝485, 487, Clパター
ン。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.2-8.4(m, 2H), 7.7-7.8(m, 2H), 7.6(d, 1H)
, 7.5(s, 1H), 7.3(s, 1H), 6.9-7.0(m, 1H), 6.7(d, 1H), 5.0-5.1(m, 1H), 4.
9(q, 2H), 4.3-4.4(m, 1H), 3.5-3.7(m, 2H), 3.3-3.4(m, 2H), 1.5(d, 3H)。 上記の方法を使用して次の化合物を実施例75〜87に記載のようにして製造した
出発物質から製造した。
チオフェン−２−イル)アクリロイル]−３−メチルピペラジン−２−オン (Ｓ)−１−(４−クロロキノリン−７−イルメチル)−４−[３−(４−ブロモチ
オフェン−２−イル)アクリロイル]−３−メチルピペラジン−２−オン(0.50ｇ 、0.9ミリモル)をフェノール(〜２ｇ)および酢酸アンモニウム(0.5ｇ、6.4ミリ モル)で処理し、密封した容器中で120℃に１時間加熱した。冷却し、溶液を2N N
aOHおよび酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、新しい2N NaOH(３×100ml) および水で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物を逆相HPLC(10％の0.1％水性TFA ／アセトニトリル〜100％アセトニトリルのグラジエント溶離)により精製して表
題化合物(0.22ｇ、0.56ミリモル)を得た。MS m/z: [M+H]+＝485, 487, Clパター
ン。1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.2-8.4(m, 2H), 7.7-7.8(m, 2H), 7.6(d, 1H)
, 7.5(s, 1H), 7.3(s, 1H), 6.9-7.0(m, 1H), 6.7(d, 1H), 5.0-5.1(m, 1H), 4.
9(q, 2H), 4.3-4.4(m, 1H), 3.5-3.7(m, 2H), 3.3-3.4(m, 2H), 1.5(d, 3H)。 上記の方法を使用して次の化合物を実施例75〜87に記載のようにして製造した
出発物質から製造した。
【０６４４】
【表６６】
【０６４５】
【表６７】
【０６４６】 実施例７１８ １−(４−アミノシンノリン−７−イルメチル)−４−[２−(５−クロロチオフェ
ン−２−イル)−エテンスルホニル]−ピペラジン−２−オン Ａ. １−(４−クロロシンノリン−７−イルメチル)−４−[２−(５−クロロチオ
フェン−２−イル)−エテンスルホニル]−ピペラジン−２−オン 実施例90の１−(４−クロロシンノリン−７−イルメチル)−ピペラジン−２−
オン塩酸塩(0.14ｇ、0.4ミリモル)を０℃においてアセトニトリル(20ml)、トリ エチルアミン(２ml、14ミリモル)および実施例３の２−(５−クロロチオフェン −２−イル)エテン−スルホニルクロライド(0.097ｇ、0.4ミリモル)で処理した 。溶液を周囲温度まで1.5時間加温し、酢酸エチルで希釈した。溶液を10％重炭 酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮して表題化
合物(0.17ｇ、0.35ミリモル)を得た。MS m/z: [M+H]+＝483; 1H NMR (CDCl3, 30
0MHz) δ 9.4(s, 1H), 8.4(s, 1H), 8.3(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.7(d, 1H), 7.
1(d, 1H), 6.95(d, 1H), 6.35(d, 1H), 4.9(s, 2H), 4.0(s, 2H), 3.4-3.5(m, 4
H)。
ン−２−イル)−エテンスルホニル]−ピペラジン−２−オン Ａ. １−(４−クロロシンノリン−７−イルメチル)−４−[２−(５−クロロチオ
フェン−２−イル)−エテンスルホニル]−ピペラジン−２−オン 実施例90の１−(４−クロロシンノリン−７−イルメチル)−ピペラジン−２−
オン塩酸塩(0.14ｇ、0.4ミリモル)を０℃においてアセトニトリル(20ml)、トリ エチルアミン(２ml、14ミリモル)および実施例３の２−(５−クロロチオフェン −２−イル)エテン−スルホニルクロライド(0.097ｇ、0.4ミリモル)で処理した 。溶液を周囲温度まで1.5時間加温し、酢酸エチルで希釈した。溶液を10％重炭 酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮して表題化
合物(0.17ｇ、0.35ミリモル)を得た。MS m/z: [M+H]+＝483; 1H NMR (CDCl3, 30
0MHz) δ 9.4(s, 1H), 8.4(s, 1H), 8.3(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.7(d, 1H), 7.
1(d, 1H), 6.95(d, 1H), 6.35(d, 1H), 4.9(s, 2H), 4.0(s, 2H), 3.4-3.5(m, 4
H)。
【０６４７】 Ｂ. １−(４−アミノシンノリン−７−イルメチル)−４−[２−(５−クロロチオ
フェン−２−イル)−エテンスルホニル]−ピペラジン−２−オン １−(４−クロロシンノリン−７−イルメチル)−４−[２−(５−クロロチオフ
ェン−２−イル)−エテンスルホニル]−ピペラジン−２−オン(0.06ｇ、0.12ミ リモル)をフェノール(0.20ｇ)および酢酸アンモニウム(0.2ｇ、2.6ミリモル)で 処理し、120℃に45分間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、1
N NaOH(３×100ml)および水で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物を逆相HPLC(20
％水性TFA(0.1％)／アセトニトリル〜100％アセトニトリル)により精製した。所
望の生成物を含有するフラクションを凍結乾燥して表題化合物(0.02ｇ、0.043ミ
リモル)を得た。MS m/z: [M+H]+＝464; 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.6(s, 1H)
, 8.4(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.1(d, 1H), 6.8(d,
1H), 4.9(s, 2H), 4.05(s, 2H), 3.6(m, 4H)。
フェン−２−イル)−エテンスルホニル]−ピペラジン−２−オン １−(４−クロロシンノリン−７−イルメチル)−４−[２−(５−クロロチオフ
ェン−２−イル)−エテンスルホニル]−ピペラジン−２−オン(0.06ｇ、0.12ミ リモル)をフェノール(0.20ｇ)および酢酸アンモニウム(0.2ｇ、2.6ミリモル)で 処理し、120℃に45分間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、1
N NaOH(３×100ml)および水で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物を逆相HPLC(20
％水性TFA(0.1％)／アセトニトリル〜100％アセトニトリル)により精製した。所
望の生成物を含有するフラクションを凍結乾燥して表題化合物(0.02ｇ、0.043ミ
リモル)を得た。MS m/z: [M+H]+＝464; 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.6(s, 1H)
, 8.4(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.1(d, 1H), 6.8(d,
1H), 4.9(s, 2H), 4.05(s, 2H), 3.6(m, 4H)。
【０６４８】 実施例７１９ ４−(６−クロロ−チエノ[2,3-b]ピリジン−２−スルホニル)−１−[２−(ピリ ジン−４−イルアミノ)−エチル]−ピペラジン−２−オン 実施例90の１−[２−(ピリジン−４−イルアミノ)−エチル]−ピペラジン−２
−オン(0.20ミリモル)をMeCN(５ml)に溶解し、４−メチルモルホリン(0.055ml、
0.50ミリモル)で処理した。MeCN(２ml)中の６−クロロ−チエノ[2,3-b]ピリジン
−２−スルホニルクロライド(54mg、0.20ミリモル)を滴加した。反応混合物を室
温で1.5時間攪拌し、次にHPLC精製に付して表題化合物を白色の固体(0.021ｇ、0
.037ミリモル)として得た。MS m/z 452, 454 (M+1); 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.37(d, 1H), 8.30(b, 1H), 8.12(d, 1H), 8.02(s, 1H), 7.97(d, 1H), 7.57
(d, 1H), 6.98(d, 1H), 6.88(d, 2H), 3.73(s, 2H), 3.60-3.48(m, 8H)。
−オン(0.20ミリモル)をMeCN(５ml)に溶解し、４−メチルモルホリン(0.055ml、
0.50ミリモル)で処理した。MeCN(２ml)中の６−クロロ−チエノ[2,3-b]ピリジン
−２−スルホニルクロライド(54mg、0.20ミリモル)を滴加した。反応混合物を室
温で1.5時間攪拌し、次にHPLC精製に付して表題化合物を白色の固体(0.021ｇ、0
.037ミリモル)として得た。MS m/z 452, 454 (M+1); 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.37(d, 1H), 8.30(b, 1H), 8.12(d, 1H), 8.02(s, 1H), 7.97(d, 1H), 7.57
(d, 1H), 6.98(d, 1H), 6.88(d, 2H), 3.73(s, 2H), 3.60-3.48(m, 8H)。
【０６４９】 実施例７２０ ４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−１−[２−(メチル
−ピリジン−４−イル−アミノ)−エチル]−ピペラジン−２−オン 実施例93の粗製１−[２−{(メチル)−(ピリジン−４−イル)−アミノ}−エチ ル]−ピペラジン−２−オンの一部(〜50％)を実施例719に記載の手順と同様にし
て実施例１の６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロライド(5
4mg、0.20ミリモル)と反応させた。HPLC精製後に得られた残留物を溶離剤として
NH4OH／MeOH／CH2Cl2(１：４：95)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに 付して表題化合物(30mg、0.064ミリモル)を白色の固体として得た。MS m/z 465,
457 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.15(d, 2H), 7.88(s, 1H), 7.85(d,
1H), 7.9(s, 1H), 7.47(d, 1H), 6.47(d, 2H), 3.80(s, 2H), 3.50(m, 4H), 3.4
3(d, 2H), 3.30(d, 2H), 2.98(s, 3H)。
−ピリジン−４−イル−アミノ)−エチル]−ピペラジン−２−オン 実施例93の粗製１−[２−{(メチル)−(ピリジン−４−イル)−アミノ}−エチ ル]−ピペラジン−２−オンの一部(〜50％)を実施例719に記載の手順と同様にし
て実施例１の６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロライド(5
4mg、0.20ミリモル)と反応させた。HPLC精製後に得られた残留物を溶離剤として
NH4OH／MeOH／CH2Cl2(１：４：95)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに 付して表題化合物(30mg、0.064ミリモル)を白色の固体として得た。MS m/z 465,
457 (M+1); 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.15(d, 2H), 7.88(s, 1H), 7.85(d,
1H), 7.9(s, 1H), 7.47(d, 1H), 6.47(d, 2H), 3.80(s, 2H), 3.50(m, 4H), 3.4
3(d, 2H), 3.30(d, 2H), 2.98(s, 3H)。
【０６５０】 実施例７２１ ４−[２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニル]−１−[２ −(３−メチル−ピリジン−４−イルアミノ)−エチル]−ピペラジン−２−オン 実施例94の１−[２−(３−メチルピリジン−４−イル−アミノ)−エチル]−ピ
ペラジン−２−オン(38mg、0.16ミリモル)を実施例719に記載の手順と同様にし て実施例３の２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニルクロ
ライド(40mg、0.16ミリモル)と反応させた。逆相HPLC精製により表題化合物(29m
g、0.052ミリモル)を白色の固体として得た。MS m/z 441, 443 (M+H); 1H NMR (
CD3OD, 300MHz) δ 8.08(d, 1H), 7.98(s, 1H), 7.56(d, 1H), 7.30(d, 1H), 7.
02(s, 1H), 7.00(d, 1H), 6.78(d, 1H), 3.87(s, 2H), 3.70-3.50(m, 8H), 2.15
(s, 3H)。 上記の方法を使用して実施例92〜97に記載のようにして得た出発物質から次の
化合物を製造した。
ペラジン−２−オン(38mg、0.16ミリモル)を実施例719に記載の手順と同様にし て実施例３の２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニルクロ
ライド(40mg、0.16ミリモル)と反応させた。逆相HPLC精製により表題化合物(29m
g、0.052ミリモル)を白色の固体として得た。MS m/z 441, 443 (M+H); 1H NMR (
CD3OD, 300MHz) δ 8.08(d, 1H), 7.98(s, 1H), 7.56(d, 1H), 7.30(d, 1H), 7.
02(s, 1H), 7.00(d, 1H), 6.78(d, 1H), 3.87(s, 2H), 3.70-3.50(m, 8H), 2.15
(s, 3H)。 上記の方法を使用して実施例92〜97に記載のようにして得た出発物質から次の
化合物を製造した。
【０６５１】
【表６８】
【０６５２】
【表６９】
【０６５３】 実施例７３６ ４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−１−[２−(ピリダ
ジン−４−イルアミノ)−エチル]−ピペラジン−２−オン 実施例95の１−[２−(ピリダジン−４−イルアミノ)−エチル]−ピペラジン−
２−オン塩酸塩(0.5ｇ、1.7ミリモル)を実施例719に記載の手順と本質的に同様 にして実施例１の６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロライ
ド(0.40ｇ、1.5ミリモル)と反応させた。逆相HPLC精製により表題化合物(0.34ｇ
、0.75ミリモル)を白色の固体として得た。MS m/z (M+H＝452); 1H NMR (CD3OD,
300MHz) δ 8.6(d, 1H), 8.4(d, 1H), 8.05(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.9(d, 1H)
, 7.5(d, 1H), 7.2(d, 1H), 3.8(s 2H), 3.4-3.7(m, 8H)。
ジン−４−イルアミノ)−エチル]−ピペラジン−２−オン 実施例95の１−[２−(ピリダジン−４−イルアミノ)−エチル]−ピペラジン−
２−オン塩酸塩(0.5ｇ、1.7ミリモル)を実施例719に記載の手順と本質的に同様 にして実施例１の６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロライ
ド(0.40ｇ、1.5ミリモル)と反応させた。逆相HPLC精製により表題化合物(0.34ｇ
、0.75ミリモル)を白色の固体として得た。MS m/z (M+H＝452); 1H NMR (CD3OD,
300MHz) δ 8.6(d, 1H), 8.4(d, 1H), 8.05(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.9(d, 1H)
, 7.5(d, 1H), 7.2(d, 1H), 3.8(s 2H), 3.4-3.7(m, 8H)。
【０６５４】 実施例７３７ １−[３−(４−アミノ−ピリジン−３−イル)−プロペニル]−４−[２−(５−ク
ロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニル]−ピペラジン−２−オン 実施例96のパートＢからの４−[３−(４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピ
リジン−３−イル)−プロペニル]−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ
−ブチルエステル(45mg、0.10ミリモル)を20％TFA／CH2Cl2に溶解し、室温で２ 時間攪拌した。溶液を濃縮して残留物を得た。残留物をMeCN(2.5ml)に溶解し、 ４−メチルモルホリン(0.027ml、0.25ミリモル)で処理した。次に、MeCN(１ml) 中の実施例３の２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニルク
ロライド(24mg、0.10ミリモル)を滴加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、
次に逆相HPLC精製に付して表題化合物を白色の固体(0.040ｇ、0.037ミリモル)と
して得た。MS m/z 439, 441 (M+H); 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.20(br, 1H),
8.10(s, 1H), 8.08(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.21(d
, 1H), 7.07(d, 1H), 6.82(d, 1H), 5.27(m, 1H), 3.88(s, 2H), 3.60-3.50(m,
4H), 3.30(d, 2H)。 上記の方法を使用して実施例92〜97に記載のようにして得た出発物質から次の
化合物を得た。
ロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニル]−ピペラジン−２−オン 実施例96のパートＢからの４−[３−(４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピ
リジン−３−イル)−プロペニル]−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ
−ブチルエステル(45mg、0.10ミリモル)を20％TFA／CH2Cl2に溶解し、室温で２ 時間攪拌した。溶液を濃縮して残留物を得た。残留物をMeCN(2.5ml)に溶解し、 ４−メチルモルホリン(0.027ml、0.25ミリモル)で処理した。次に、MeCN(１ml) 中の実施例３の２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニルク
ロライド(24mg、0.10ミリモル)を滴加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、
次に逆相HPLC精製に付して表題化合物を白色の固体(0.040ｇ、0.037ミリモル)と
して得た。MS m/z 439, 441 (M+H); 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.20(br, 1H),
8.10(s, 1H), 8.08(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.21(d
, 1H), 7.07(d, 1H), 6.82(d, 1H), 5.27(m, 1H), 3.88(s, 2H), 3.60-3.50(m,
4H), 3.30(d, 2H)。 上記の方法を使用して実施例92〜97に記載のようにして得た出発物質から次の
化合物を得た。
【０６５５】
【表７０】
【０６５６】 実施例７４３ ４−[２−(５−クロロチオフェン−２−イル)−エテンスルホニル]−１−(２− ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−イルエチル)−ピペラジン−２−オン 実施例98の４−(ベンジルオキシカルボニル)−１−(２−ピロロ[3,2-c]ピリジ
ン−１−イルエチル)−ピペラジン−２−オン(0.028ｇ、0.074ミリモル)を４％H
CO2H／MeOH(５ml)および触媒量のPdブラックで５分間処理した。反応混合物をろ
過し、メタノールで洗浄し、ろ液を濃縮して残留物を得た。残留物をアセトニト
リル(３ml)、過剰のＮ−メチルモルホリン(0.04ml)および実施例３の２−(５− クロロチオフェン−２−イル)エテン−スルホニルクロライド(0.018ｇ、0.074ミ
リモル)で処理し、常法により処理した(実施例719)。さらにクロマトグラフィー
(NH4OH／MeOH／CH2Cl2：１／４／95)により精製して表題化合物を得た。MS m/z
451, 453 (M+H); 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.93(bs, 1H), 8.24(bs, 1H), 7.
4(d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.14(m, 2H), 6.94(d, 1H), 6.68(d, 1H), 6.18(d, 1H
), 4.43(t, 2H), 3.67(t, 2H), 2.88(t, 2H), 2.66(t, 2H)。
ン−１−イルエチル)−ピペラジン−２−オン(0.028ｇ、0.074ミリモル)を４％H
CO2H／MeOH(５ml)および触媒量のPdブラックで５分間処理した。反応混合物をろ
過し、メタノールで洗浄し、ろ液を濃縮して残留物を得た。残留物をアセトニト
リル(３ml)、過剰のＮ−メチルモルホリン(0.04ml)および実施例３の２−(５− クロロチオフェン−２−イル)エテン−スルホニルクロライド(0.018ｇ、0.074ミ
リモル)で処理し、常法により処理した(実施例719)。さらにクロマトグラフィー
(NH4OH／MeOH／CH2Cl2：１／４／95)により精製して表題化合物を得た。MS m/z
451, 453 (M+H); 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.93(bs, 1H), 8.24(bs, 1H), 7.
4(d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.14(m, 2H), 6.94(d, 1H), 6.68(d, 1H), 6.18(d, 1H
), 4.43(t, 2H), 3.67(t, 2H), 2.88(t, 2H), 2.66(t, 2H)。
【０６５７】 実施例７４４ ４−プロパ−２−イニル−１−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル) −ピペラジン−２−オン Ａ. ２−(２−オキソ−４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−１−イルメチル)
−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル CH3CN(250ml)中における実施例69の２−(２−オキソ−ピペラジン−１−イル メチル)−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(4.3ｇ、
13.0ミリモル)の溶液を０℃まで冷却した。炭酸カリウム(1.98ｇ、14.3ミリモル
)、次に臭化プロパルギル(1.55ｇ、13.0ミリモル)を反応混合物に加えた。混合 物を周囲温度までゆっくりと加温し、出発物質の完全な消費をTLCにより確認す るまで(約８時間)保持した。混合物を濃縮乾固し、次に水性NaHCO3(200ml)およ びCH2Cl2(200ml)に分配し、層を分離した。水層をCH2Cl2(100ml)で２回抽出し、
合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。
粗製残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2〜５％MeOH／CH2 Cl2)により精製して3.38ｇ(70％)の表題化合物を淡黄色の固体として得た。1H N
MR (300MHz, CDCl3) δ 1.69(s, 9H), 2.34(t, J=2.4Hz, 1H), 2.89(m, 2H), 3.
42(s, 2H), 3.45(d, J=2.4Hz, 2H), 3.52(m, 2H), 4.95(d, J=1.4Hz, 2H), 6.42
(br s, 1H), 7.88(dd, J=5.8, 0.8Hz, 1H), 8.41(d, J=5.8Hz, 1H), 8.78(d,J=0
.8Hz, 1H)ppm; MS(EI): m/z 368 (M+)。
−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル CH3CN(250ml)中における実施例69の２−(２−オキソ−ピペラジン−１−イル メチル)−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(4.3ｇ、
13.0ミリモル)の溶液を０℃まで冷却した。炭酸カリウム(1.98ｇ、14.3ミリモル
)、次に臭化プロパルギル(1.55ｇ、13.0ミリモル)を反応混合物に加えた。混合 物を周囲温度までゆっくりと加温し、出発物質の完全な消費をTLCにより確認す るまで(約８時間)保持した。混合物を濃縮乾固し、次に水性NaHCO3(200ml)およ びCH2Cl2(200ml)に分配し、層を分離した。水層をCH2Cl2(100ml)で２回抽出し、
合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。
粗製残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2〜５％MeOH／CH2 Cl2)により精製して3.38ｇ(70％)の表題化合物を淡黄色の固体として得た。1H N
MR (300MHz, CDCl3) δ 1.69(s, 9H), 2.34(t, J=2.4Hz, 1H), 2.89(m, 2H), 3.
42(s, 2H), 3.45(d, J=2.4Hz, 2H), 3.52(m, 2H), 4.95(d, J=1.4Hz, 2H), 6.42
(br s, 1H), 7.88(dd, J=5.8, 0.8Hz, 1H), 8.41(d, J=5.8Hz, 1H), 8.78(d,J=0
.8Hz, 1H)ppm; MS(EI): m/z 368 (M+)。
【０６５８】 Ｂ. ４−プロパ−２−イニル−１−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチ
ル)−ピペラジン−２−オン CH2Cl2(100ml)中における２−(２−オキソ−４−プロパ−２−イニル−ピペラ
ジン−１−イルメチル)−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエ
ステル(1.3ｇ、3.53ミリモル)の溶液に、０℃でTFA(20ml)を加えた。６時間後、
反応混合物を濃縮乾固し、次に水性NaHCO3(500ml)およびCH2Cl2(200ml)に分配し
、層を分離した。水相をCH2Cl2(100ml)で４回抽出し、合わせた有機相をブライ ンで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残留物をフラッシュ
シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2〜10％MeOH／CH2Cl2)により精製して616m
g(65％)の表題化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2
.27(app t, J=2.4Hz, 1H), 2.76(m, 2H), 3.33(s, 2H), 3.83(d, J=2.4Hz, 2H),
3.45(m, 2H), 4.57(s, 2H), 6.47(s, 1H), 7.23(d, J=5.7Hz, 1H), 8.28(d, J=
5.7Hz, 1H), 8.85(d, J=0.9Hz, 1H), 9.34(br s, 1H)ppm; MS(EI): m/z 268 (M+
)。
ル)−ピペラジン−２−オン CH2Cl2(100ml)中における２−(２−オキソ−４−プロパ−２−イニル−ピペラ
ジン−１−イルメチル)−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエ
ステル(1.3ｇ、3.53ミリモル)の溶液に、０℃でTFA(20ml)を加えた。６時間後、
反応混合物を濃縮乾固し、次に水性NaHCO3(500ml)およびCH2Cl2(200ml)に分配し
、層を分離した。水相をCH2Cl2(100ml)で４回抽出し、合わせた有機相をブライ ンで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残留物をフラッシュ
シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2〜10％MeOH／CH2Cl2)により精製して616m
g(65％)の表題化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2
.27(app t, J=2.4Hz, 1H), 2.76(m, 2H), 3.33(s, 2H), 3.83(d, J=2.4Hz, 2H),
3.45(m, 2H), 4.57(s, 2H), 6.47(s, 1H), 7.23(d, J=5.7Hz, 1H), 8.28(d, J=
5.7Hz, 1H), 8.85(d, J=0.9Hz, 1H), 9.34(br s, 1H)ppm; MS(EI): m/z 268 (M+
)。
【０６５９】 実施例７４５ 1,4−ビス−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−ピペラジン−２−
オン Ａ. ２−{４−[３−(４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル)
−プロパ−２−イニル]−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル}−ピロロ[3
,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 無水DMF(５ml)中における実施例743の２−(２−オキソ−４−プロパ−２−イ ニル−ピペラジン−１−イルメチル)−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸
ｔ−ブチルエステル(100mg、0.27ミリモル)、実施例69のパートＢの(３−ヨード
−ピリジン−４−イル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(87mg、0.27ミリモル
)、Et3N(110mg、1.08ミリモル)、(Ph3P)4PdCl2(10mg、0.013ミリモル)およびCuI
(1mg、0.008ミリモル)の溶液を周囲温度で攪拌した。５時間後、反応混合物をEt
OAc(50ml)および水(50ml)で希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(25ml)で２回抽
出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮
した。粗製残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2〜10％MeO
H／CH2Cl2)により精製して77mg(51％)のSC41を無色の油状物として得た。1H NMR
(300MHz, CDCl3, 〜２：１の回転異性体混合物)主要な回転異性体：δ 1.53(s,
9H), 1.69(s, 9H), 2.98(m, 2H), 3.49(s, 2H), 3.56(m, 2H), 3.78(s, 2H), 4
.98(s, 2H), 6.43(s, 1H), 7.89(m, 1H), 8.09(m, 2H), 8.34(m, 1H), 8.41(m,
1H), 8.75(m, 1H)ppm; MS(ISP ループ): m/z 561 (M+H)。
オン Ａ. ２−{４−[３−(４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル)
−プロパ−２−イニル]−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル}−ピロロ[3
,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 無水DMF(５ml)中における実施例743の２−(２−オキソ−４−プロパ−２−イ ニル−ピペラジン−１−イルメチル)−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸
ｔ−ブチルエステル(100mg、0.27ミリモル)、実施例69のパートＢの(３−ヨード
−ピリジン−４−イル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(87mg、0.27ミリモル
)、Et3N(110mg、1.08ミリモル)、(Ph3P)4PdCl2(10mg、0.013ミリモル)およびCuI
(1mg、0.008ミリモル)の溶液を周囲温度で攪拌した。５時間後、反応混合物をEt
OAc(50ml)および水(50ml)で希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(25ml)で２回抽
出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮
した。粗製残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2〜10％MeO
H／CH2Cl2)により精製して77mg(51％)のSC41を無色の油状物として得た。1H NMR
(300MHz, CDCl3, 〜２：１の回転異性体混合物)主要な回転異性体：δ 1.53(s,
9H), 1.69(s, 9H), 2.98(m, 2H), 3.49(s, 2H), 3.56(m, 2H), 3.78(s, 2H), 4
.98(s, 2H), 6.43(s, 1H), 7.89(m, 1H), 8.09(m, 2H), 8.34(m, 1H), 8.41(m,
1H), 8.75(m, 1H)ppm; MS(ISP ループ): m/z 561 (M+H)。
【０６６０】 Ｂ. ２−[４−(１−ｔ−ブトキシカルボニル−1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２ −イルメチル)−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−ピロロ[3,2-c]ピ リジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン(42mg、0.27ミリモル)を無水
CH3CN(10ml)中における２−{４−[３−(４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピ
リジン−３−イル)−プロパ−２−イニル]−２−オキソ−ピペラジン−１−イル
メチル}−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(SC41、7
7mg、0.14ミリモル)の懸濁液に加え、混合物を50℃まで加温した。４時間後、反
応混合物を濃縮乾固し、残留物をCH2Cl2(50ml)および水(50ml)に分配し、層を分
離した。水層をCH2Cl2(25ml)で２回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し
、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して85mgの表題化合物を粗製固体として得
、それをさらに精製することなく直接使用した。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.
68(s, 9H), 1.70(s, 9H), 2.91(m, 2H), 3.41(s, 2H), 3.49(m, 2H), 4.26(s, 2
H), 4.95(d, J=1.1Hz, 2H), 6.39(d, J=0.7Hz, 1H), 6.68(d, J=0.7Hz, 1H), 7.
86(m, 1H), 8.41(m, 1H), 8.76(br s, 1H), 8.82(br s, 1H)ppm; MS(EI): m/z 5
61(M+H)。
CH3CN(10ml)中における２−{４−[３−(４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピ
リジン−３−イル)−プロパ−２−イニル]−２−オキソ−ピペラジン−１−イル
メチル}−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(SC41、7
7mg、0.14ミリモル)の懸濁液に加え、混合物を50℃まで加温した。４時間後、反
応混合物を濃縮乾固し、残留物をCH2Cl2(50ml)および水(50ml)に分配し、層を分
離した。水層をCH2Cl2(25ml)で２回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し
、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して85mgの表題化合物を粗製固体として得
、それをさらに精製することなく直接使用した。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.
68(s, 9H), 1.70(s, 9H), 2.91(m, 2H), 3.41(s, 2H), 3.49(m, 2H), 4.26(s, 2
H), 4.95(d, J=1.1Hz, 2H), 6.39(d, J=0.7Hz, 1H), 6.68(d, J=0.7Hz, 1H), 7.
86(m, 1H), 8.41(m, 1H), 8.76(br s, 1H), 8.82(br s, 1H)ppm; MS(EI): m/z 5
61(M+H)。
【０６６１】 Ｃ. 1,4−ビス−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−ピペラジン−
２−オン CH2Cl2(5ml)中における２−[４−(１−ｔ−ブトキシカルボニル−1H−ピロロ[
3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]
−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(85mg、0.14ミリ
モル)の溶液に、０℃でTFA(１ml)を加え、溶液をゆっくりと周囲温度まで加温し
た。16時間後、反応混合物を濃縮乾固し、水で希釈し、逆相HPLC[緩衝液Ａ：水
ｗ／0.1％TFA；緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエント：30分間にわたっ
て０％Ｂ〜45％Ｂ]により精製して35mg(36％、２工程)のSC43を淡黄色の凍結乾 燥固体として得た。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 2.80(m, 2H), 3.25(s, 2H),
3.37(m, 2H), 3.93(s, 2H), 4.76(s, 2H), 6.88(s, 1H), 6.94(s, 1H), 7.85(d,
J=6.6Hz, 1H), 7.89(d, J=6.6Hz, 1H), 8.37(d, J=6.7Hz, 1H), 8.38(d, J=6.7
Hz, 1H), 9.17(s, 1H), 9.19(s, 1H), 12.80(s, 1H), 12.96(s, 1H), 14.91(br
s, 2H)ppm; MS(イオンスプレー): m/z 361 (M+H)。C23H25ClN4OS MS m/z: 441,
443。 上記の方法を使用して実施例69〜71に記載のようにして得た出発物質から次の
化合物を製造した。
２−オン CH2Cl2(5ml)中における２−[４−(１−ｔ−ブトキシカルボニル−1H−ピロロ[
3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]
−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(85mg、0.14ミリ
モル)の溶液に、０℃でTFA(１ml)を加え、溶液をゆっくりと周囲温度まで加温し
た。16時間後、反応混合物を濃縮乾固し、水で希釈し、逆相HPLC[緩衝液Ａ：水
ｗ／0.1％TFA；緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエント：30分間にわたっ
て０％Ｂ〜45％Ｂ]により精製して35mg(36％、２工程)のSC43を淡黄色の凍結乾 燥固体として得た。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 2.80(m, 2H), 3.25(s, 2H),
3.37(m, 2H), 3.93(s, 2H), 4.76(s, 2H), 6.88(s, 1H), 6.94(s, 1H), 7.85(d,
J=6.6Hz, 1H), 7.89(d, J=6.6Hz, 1H), 8.37(d, J=6.7Hz, 1H), 8.38(d, J=6.7
Hz, 1H), 9.17(s, 1H), 9.19(s, 1H), 12.80(s, 1H), 12.96(s, 1H), 14.91(br
s, 2H)ppm; MS(イオンスプレー): m/z 361 (M+H)。C23H25ClN4OS MS m/z: 441,
443。 上記の方法を使用して実施例69〜71に記載のようにして得た出発物質から次の
化合物を製造した。
【０６６２】
【表７１】
【０６６３】
【表７２】 次の化合物は３−(Ｓ)−メトキシメチル−１−(1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン
−２−イルメチル)−ピペラジン−２−オンから上記の手順を用いて製造した。
−２−イルメチル)−ピペラジン−２−オンから上記の手順を用いて製造した。
【０６６４】
【表７３】
【０６６５】 実施例７６８ ４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボニル)−１−(1H−ピロロ[
3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)ピペラジン−２−オン Ａ. ２−[４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボニル)−２−オ キソピペラジン−１−イルメチル]−(ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル 実施例１の６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボン酸および実施例
69の２−(２−オキソピペラジン−１−イルメチル)−ピロロ[3,2-c]ピリジン− １−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを使用して表題化合物を実施例123に記載の ようにして製造した。混合物を一晩攪拌し、次に濃縮乾固した。残留物をCH2Cl2 で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で 乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して表題化合物を固体として得た。粗製物質をさ
らに精製することなく次の工程で使用した。
3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)ピペラジン−２−オン Ａ. ２−[４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボニル)−２−オ キソピペラジン−１−イルメチル]−(ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル 実施例１の６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボン酸および実施例
69の２−(２−オキソピペラジン−１−イルメチル)−ピロロ[3,2-c]ピリジン− １−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを使用して表題化合物を実施例123に記載の ようにして製造した。混合物を一晩攪拌し、次に濃縮乾固した。残留物をCH2Cl2 で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で 乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して表題化合物を固体として得た。粗製物質をさ
らに精製することなく次の工程で使用した。
【０６６６】 Ｂ. ４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボニル)−１−(1H−ピ ロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)ピペラジン−２−オン トリフルオロ酢酸(0.5ml)を０℃で６mlのCH2Cl2中における２−[４−(６−ク ロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボニル)−２−オキソピペラジン−１− イルメチル]−(ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(0.
14ｇ、0.27ミリモル)の溶液に滴加した。１時間後、氷浴を取り除き、溶液を室 温で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗製残留物を10％CH3CN ／H2O(0.1％TFA)〜100％CH3CNでグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製し、適
当な生成物フラクションを合一し、凍結乾燥して表題化合物(0.07ｇ、0.13ミリ モル)を白色の固体として得た。ESI MS, [M+H]+＝425, 427 (Clパターン)。 上記の方法を使用して実施例69に記載のようにして得た出発物質から次の化合
物を製造した。
14ｇ、0.27ミリモル)の溶液に滴加した。１時間後、氷浴を取り除き、溶液を室 温で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗製残留物を10％CH3CN ／H2O(0.1％TFA)〜100％CH3CNでグラジエント溶離するRP-HPLCにより精製し、適
当な生成物フラクションを合一し、凍結乾燥して表題化合物(0.07ｇ、0.13ミリ モル)を白色の固体として得た。ESI MS, [M+H]+＝425, 427 (Clパターン)。 上記の方法を使用して実施例69に記載のようにして得た出発物質から次の化合
物を製造した。
【０６６７】
【表７４】
【０６６８】
【表７５】
【０６６９】 実施例７８４ (±)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(５−クロロ−1H −インドール−２−イルメチル)−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メ チルエステル Ａ. (±)−４−[３−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−
５−オキソ−ピペラジン−1,3−ジカルボン酸１−アリルエステル３−メチルエ ステル ０℃で無水DMF(５ml)中における実施例56の(Ｓ)−５−オキソ−ピペラジン−1
,3−ジカルボン酸１−アリルエステル３−メチルエステル(0.43ｇ、1.77ミリモ ル)および実施例13の２−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−ブロモメチル− ベンゾニトリル(0.66ｇ、1.77ミリモル)の溶液に、60％NaH(78mg、1.95ミリモル
)を加えた。30分後、反応混合物を周囲温度まで加温し、６時間保持した。反応 混合物を注意しながら水で急冷し、次に水およびジエチルエーテルで希釈した。
層を分離し、有機相を水、ブラインで２回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し
、濃縮した。粗製残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(２：１のヘキサ ン／酢酸エチル〜１：１のヘキサン／酢酸エチル)により処理して0.37ｇ(39％) の表題化合物をガラス状固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3,01-3.2
2(m, 2H), 3.58(m, 2H), 3.73(s, 3H), 3.86-3.92(m, 1H), 4.42-4.58(m, 4H),
5.25(m, 2H), 5.93(m, 1H), 6.57(br s, 1H), 6.85(d, J=8.2Hz, 1H), 7.17-7.5
1(m, 9H), 7.76(m, 2H)ppm; MS(イオンスプレー) m/z 537 (M+H)。
５−オキソ−ピペラジン−1,3−ジカルボン酸１−アリルエステル３−メチルエ ステル ０℃で無水DMF(５ml)中における実施例56の(Ｓ)−５−オキソ−ピペラジン−1
,3−ジカルボン酸１−アリルエステル３−メチルエステル(0.43ｇ、1.77ミリモ ル)および実施例13の２−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−ブロモメチル− ベンゾニトリル(0.66ｇ、1.77ミリモル)の溶液に、60％NaH(78mg、1.95ミリモル
)を加えた。30分後、反応混合物を周囲温度まで加温し、６時間保持した。反応 混合物を注意しながら水で急冷し、次に水およびジエチルエーテルで希釈した。
層を分離し、有機相を水、ブラインで２回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し
、濃縮した。粗製残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(２：１のヘキサ ン／酢酸エチル〜１：１のヘキサン／酢酸エチル)により処理して0.37ｇ(39％) の表題化合物をガラス状固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3,01-3.2
2(m, 2H), 3.58(m, 2H), 3.73(s, 3H), 3.86-3.92(m, 1H), 4.42-4.58(m, 4H),
5.25(m, 2H), 5.93(m, 1H), 6.57(br s, 1H), 6.85(d, J=8.2Hz, 1H), 7.17-7.5
1(m, 9H), 7.76(m, 2H)ppm; MS(イオンスプレー) m/z 537 (M+H)。
【０６７０】 Ｂ. (±)−１−[３−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−
６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(237mg、0.2ミリモル)を
CH2Cl2(30ml)中における(±)−４−[３−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４− シアノ−ベンジル]−５−オキソ−ピペラジン−1,3−ジカルボン酸１−アリルエ
ステル３−メチルエステル(1.10ｇ、2.05ミリモル)およびモルホリン(894mg、10
.2ミリモル)の溶液に加えた。〜５分後、反応混合物をシリカゲルに吸収させ、 クロマトグラフィー(CH2Cl2〜10％MeOH／CH2Cl2)により処理して900mg(97％)の 表題化合物を粘稠な黄色の油状物として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.83
(br s, 1H), 2.95(dd, J=13.5, 4.3Hz, 1H), 3.27(br d, J=13.5Hz, 1H), 3.46-
3.72(m, 4H), 3.73(s, 3H), 5.40(d, J=15.3Hz, 1H), 6.57(br s, 1H), 6.83(dd
, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 7.17-7.50(m, 9H), 7.75-7.77(m, 2H)ppm; MS(イオンス プレー): m/z 453 (M+H)。
６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(237mg、0.2ミリモル)を
CH2Cl2(30ml)中における(±)−４−[３−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４− シアノ−ベンジル]−５−オキソ−ピペラジン−1,3−ジカルボン酸１−アリルエ
ステル３−メチルエステル(1.10ｇ、2.05ミリモル)およびモルホリン(894mg、10
.2ミリモル)の溶液に加えた。〜５分後、反応混合物をシリカゲルに吸収させ、 クロマトグラフィー(CH2Cl2〜10％MeOH／CH2Cl2)により処理して900mg(97％)の 表題化合物を粘稠な黄色の油状物として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.83
(br s, 1H), 2.95(dd, J=13.5, 4.3Hz, 1H), 3.27(br d, J=13.5Hz, 1H), 3.46-
3.72(m, 4H), 3.73(s, 3H), 5.40(d, J=15.3Hz, 1H), 6.57(br s, 1H), 6.83(dd
, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 7.17-7.50(m, 9H), 7.75-7.77(m, 2H)ppm; MS(イオンス プレー): m/z 453 (M+H)。
【０６７１】 Ｃ. (±)−２−{４−[３−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−シアノ−ベンジ
ル]−３−メトキシカルボニル−５−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル}−５
−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ０℃で無水CH3CN(５ml)中における(±)−１−[３−(ベンズヒドリリデン−ア ミノ)−４−シアノ−ベンジル]−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチ
ルエステル(630mg、1.39ミリモル)およびK2CO3(380mg、2.78ミリモル)の混合物 に、CH3CN(４ml)中における実施例21の２−ブロモメチル−５−クロロ−インド ール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(720mg、2.09ミリモル)を加えた。反 応混合物を周囲温度まで加温し、次に16時間保持した。反応混合物をジエチルエ
ーテル／水で希釈し、層を分離した。有機相を水、ブラインで２回洗浄し、無水
Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残留物をシリカ上のクロマトグラフィ
ー(CH2Cl2〜２％MeOH／CH2Cl2)により処理して550mg(55％)の表題化合物を得、 それをさらに特性決定することなく次の反応で直接使用した。
ル]−３−メトキシカルボニル−５−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル}−５
−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ０℃で無水CH3CN(５ml)中における(±)−１−[３−(ベンズヒドリリデン−ア ミノ)−４−シアノ−ベンジル]−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチ
ルエステル(630mg、1.39ミリモル)およびK2CO3(380mg、2.78ミリモル)の混合物 に、CH3CN(４ml)中における実施例21の２−ブロモメチル−５−クロロ−インド ール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(720mg、2.09ミリモル)を加えた。反 応混合物を周囲温度まで加温し、次に16時間保持した。反応混合物をジエチルエ
ーテル／水で希釈し、層を分離した。有機相を水、ブラインで２回洗浄し、無水
Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残留物をシリカ上のクロマトグラフィ
ー(CH2Cl2〜２％MeOH／CH2Cl2)により処理して550mg(55％)の表題化合物を得、 それをさらに特性決定することなく次の反応で直接使用した。
【０６７２】 Ｄ. (±)−２−[４−(３−アミノ−４−シアノ−ベンジル)−３−メトキシカル ボニル−５−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−５−クロロ−インドール −１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 部分的に精製した(±)−２−{４−[３−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−
シアノ−ベンジル]−３−メトキシカルボニル−５−オキソ−ピペラジン−１− イルメチル}−５−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(55
0mg、0.76ミリモル)を試薬級のMeOH(20ml)中で懸濁した。不均質な混合物に12M
HCl(５滴)を加え、反応混合物を均質になるまで(〜30分)周囲温度で保持した。 反応混合物をジエチルエーテルおよび過剰のNaHCO3を含有する水(500ml)に分配 した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、
濃縮した。粗製残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(CH2Cl2〜２％MeOH ／CH2Cl2)により処理して400mg(94％)の表題化合物を得、それを次の反応で直接
使用した。MS (ISPループ): 532(M+H)。
シアノ−ベンジル]−３−メトキシカルボニル−５−オキソ−ピペラジン−１− イルメチル}−５−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(55
0mg、0.76ミリモル)を試薬級のMeOH(20ml)中で懸濁した。不均質な混合物に12M
HCl(５滴)を加え、反応混合物を均質になるまで(〜30分)周囲温度で保持した。 反応混合物をジエチルエーテルおよび過剰のNaHCO3を含有する水(500ml)に分配 した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、
濃縮した。粗製残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(CH2Cl2〜２％MeOH ／CH2Cl2)により処理して400mg(94％)の表題化合物を得、それを次の反応で直接
使用した。MS (ISPループ): 532(M+H)。
【０６７３】 Ｅ. (±)−２−[４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−メトキ シカルボニル−５−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−５−クロロ−イン ドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 無水EtOH(10ml)中における(±)−２−[４−(３−アミノ−４−シアノ−ベンジ
ル)−３−メトキシカルボニル−５−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−５
−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(100mg、0.18ミリモ
ル)、1,3,5−トリアジン(146mg、1.81ミリモル)および氷酢酸(99mg、1.81ミリモ
ル)の溶液を還流下で16時間保持した。追加の1,3,5−トリアジン(146mg、1.81ミ
リモル)および氷酢酸(99mg、1.81ミリモル)を加え、反応混合物を還流下でさら に16時間保持した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を水／CH3CNで希釈 し、逆相HPLC[緩衝液Ａ：水 ｗ／0.1％TFA; 緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グ
ラジエント: 30分間にわたって０％Ｂ〜60％Ｂ]により精製して26mg(20％)の表 題化合物を白色の固体として得、それをさらに特性決定することなく次の反応で
直接使用した。
ル)−３−メトキシカルボニル−５−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−５
−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(100mg、0.18ミリモ
ル)、1,3,5−トリアジン(146mg、1.81ミリモル)および氷酢酸(99mg、1.81ミリモ
ル)の溶液を還流下で16時間保持した。追加の1,3,5−トリアジン(146mg、1.81ミ
リモル)および氷酢酸(99mg、1.81ミリモル)を加え、反応混合物を還流下でさら に16時間保持した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を水／CH3CNで希釈 し、逆相HPLC[緩衝液Ａ：水 ｗ／0.1％TFA; 緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グ
ラジエント: 30分間にわたって０％Ｂ〜60％Ｂ]により精製して26mg(20％)の表 題化合物を白色の固体として得、それをさらに特性決定することなく次の反応で
直接使用した。
【０６７４】 Ｆ. (±)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(５−クロロ −1H−インドール−２−イルメチル)−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン 酸メチルエステル CH2Cl2(4ml)中における(±)−２−[４−(４−アミノ−キナゾリン−７−イル メチル)−３−メトキシカルボニル−５−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]
−５−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(26mg、0.03ミ リモル)の溶液に、周囲温度でトリフルオロ酢酸(１ml)を加えた。４時間後、反 応混合物を真空下で濃縮し、水／CH3CNに溶解し、逆相HPLC[緩衝液Ａ：水 ｗ／0
.1％TFA；緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエント: 30分間にわたって０ ％Ｂ〜60％Ｂ]により精製して10mg(47％)の表題化合物を白色の固体として得た 。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 2.62(m, 1H), 3.05-3.51(m, 4H), 3.59(s, 3H)
, 3.81(d, J=14.0Hz, 1H), 4.26(m, 1H), 4.69(ABq, ΔAB=310Hz, JAB=16.4Hz,
2H), 6.26(s, 1H), 7.02(dd, J=8.6, 2.0Hz, 1H), 7.31(d, J=8.6Hz, 1H), 7.49
(d, J=20.Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.61(d, J=8.7Hz, 1H), 8.30(d, J=8.6Hz, 1H
), 8.47(s, 1H), 8.77(s, 1H), 9.69(br s, 2H), 11.17(s, 1H)ppm; MS(イオン スプレー): m/z 479 (M+H)。
−５−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(26mg、0.03ミ リモル)の溶液に、周囲温度でトリフルオロ酢酸(１ml)を加えた。４時間後、反 応混合物を真空下で濃縮し、水／CH3CNに溶解し、逆相HPLC[緩衝液Ａ：水 ｗ／0
.1％TFA；緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエント: 30分間にわたって０ ％Ｂ〜60％Ｂ]により精製して10mg(47％)の表題化合物を白色の固体として得た 。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 2.62(m, 1H), 3.05-3.51(m, 4H), 3.59(s, 3H)
, 3.81(d, J=14.0Hz, 1H), 4.26(m, 1H), 4.69(ABq, ΔAB=310Hz, JAB=16.4Hz,
2H), 6.26(s, 1H), 7.02(dd, J=8.6, 2.0Hz, 1H), 7.31(d, J=8.6Hz, 1H), 7.49
(d, J=20.Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.61(d, J=8.7Hz, 1H), 8.30(d, J=8.6Hz, 1H
), 8.47(s, 1H), 8.77(s, 1H), 9.69(br s, 2H), 11.17(s, 1H)ppm; MS(イオン スプレー): m/z 479 (M+H)。
【０６７５】 実施例７８５ (±)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(５−クロロ−1H −インドール−２−イルメチル)−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸 Ａ. (±)−１−(３−アミノ−４−シアノ−ベンジル)−４−(５−クロロ−1H− インドール−２−イルメチル)−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸 LiOH一水和物(380mg、9.06ミリモル)を周囲温度で１：１：１のTHF／MeOH／水
(30ml)中における実施例784のパートＥの(±)−２−[４−(３−アミノ−４−シ アノ−ベンジル)−３−メトキシカルボニル−５−オキソ−ピペラジン−１−イ ルメチル]−５−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(1.0 ｇ、1.81ミリモル)の溶液に加えた。16時間後、HOAc(0.5ml)を加え、反応混合物
を真空下で濃縮した。残留物をCH3CN／水に溶解し、逆相HPLC[緩衝液Ａ：水 ｗ ／0.1％TFA；緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエント：30分間にわたって
０％Ｂ〜60％Ｂ]により精製して378mg(48％)の表題化合物を白色の固体として得
た。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 3.03(m, 1H), 3.48(m, 1H), 3.51(ABq, ΔAB =69.2Hz, JAB=16.4Hz, 2H), 3.78(d, J=15.9Hz, 1H), 4.05-4.09(m, 2H), 5.04(
s, J=15.9Hz, 1H), 6.41(m, 2H), 6.58(s, 1H), 7.04(dd, J=8.6, 2.0Hz, 1H),
7.25(d, J=8.0Hz, 1H), 7.35(d, J=8.6Hz, 1H), 7.51(d, J=2.0Hz, 1H)ppm; MS(
ISP ループ): m/z 438 (M+H)。
(30ml)中における実施例784のパートＥの(±)−２−[４−(３−アミノ−４−シ アノ−ベンジル)−３−メトキシカルボニル−５−オキソ−ピペラジン−１−イ ルメチル]−５−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(1.0 ｇ、1.81ミリモル)の溶液に加えた。16時間後、HOAc(0.5ml)を加え、反応混合物
を真空下で濃縮した。残留物をCH3CN／水に溶解し、逆相HPLC[緩衝液Ａ：水 ｗ ／0.1％TFA；緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエント：30分間にわたって
０％Ｂ〜60％Ｂ]により精製して378mg(48％)の表題化合物を白色の固体として得
た。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 3.03(m, 1H), 3.48(m, 1H), 3.51(ABq, ΔAB =69.2Hz, JAB=16.4Hz, 2H), 3.78(d, J=15.9Hz, 1H), 4.05-4.09(m, 2H), 5.04(
s, J=15.9Hz, 1H), 6.41(m, 2H), 6.58(s, 1H), 7.04(dd, J=8.6, 2.0Hz, 1H),
7.25(d, J=8.0Hz, 1H), 7.35(d, J=8.6Hz, 1H), 7.51(d, J=2.0Hz, 1H)ppm; MS(
ISP ループ): m/z 438 (M+H)。
【０６７６】 Ｂ. (±)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(５−クロロ −1H−インドール−２−イルメチル)−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン 酸 無水EtOH(20ml)中における(±)−１−(３−アミノ−４−シアノ−ベンジル)−
４−(５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル)−６−オキソ−ピペラジン
−２−カルボン酸(200mg、0.30ミリモル)、1,3,5−トリアジン(244mg、3.00ミリ
モル)および氷酢酸(180mg、3.00ミリモル)の溶液を還流下で16時間保持した。反
応混合物を周囲温度まで冷却し、固体をブフナー漏斗で集め、EtOH、次にジエチ
ルエーテルで洗浄した。真空下でオーブン乾燥して13mg(76％)の表題化合物をオ
フホワイト色の固体として得た。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 2.63(m, 1H), 3
.06(d, J=16.4Hz, 1H), 3.24-3.42(m, 4H), 3.68(ABq, ΔAB=34.5Hz, JAB=14.1H
z, 2H), 3.96(m, 1H), 4.63(ABq, ΔAB=400Hz, JAB=15.84Hz, 2H), 6.27(s, 1H)
, 6.99(dd, J=8.6, 2.0Hz, 1H), 7.29(d, J=8.5Hz, 2H), 7.40(s, 1H), 7.46(s,
1H), 7.69(br s, 2H), 8.10(d, J=8.5Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 11.20(s, 1H)ppm
; MS(イオンスプレー): m/z 465 (M+H)。
４−(５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル)−６−オキソ−ピペラジン
−２−カルボン酸(200mg、0.30ミリモル)、1,3,5−トリアジン(244mg、3.00ミリ
モル)および氷酢酸(180mg、3.00ミリモル)の溶液を還流下で16時間保持した。反
応混合物を周囲温度まで冷却し、固体をブフナー漏斗で集め、EtOH、次にジエチ
ルエーテルで洗浄した。真空下でオーブン乾燥して13mg(76％)の表題化合物をオ
フホワイト色の固体として得た。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 2.63(m, 1H), 3
.06(d, J=16.4Hz, 1H), 3.24-3.42(m, 4H), 3.68(ABq, ΔAB=34.5Hz, JAB=14.1H
z, 2H), 3.96(m, 1H), 4.63(ABq, ΔAB=400Hz, JAB=15.84Hz, 2H), 6.27(s, 1H)
, 6.99(dd, J=8.6, 2.0Hz, 1H), 7.29(d, J=8.5Hz, 2H), 7.40(s, 1H), 7.46(s,
1H), 7.69(br s, 2H), 8.10(d, J=8.5Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 11.20(s, 1H)ppm
; MS(イオンスプレー): m/z 465 (M+H)。
【０６７７】 実施例７８６ (±)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(５−クロロ−1H −インドール−２−イルメチル)−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メ チルアミド 無水DMF(１ml)中における実施例785の(±)−１−(４−アミノ−キナゾリン− ７−イルメチル)−４−(５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル)−６− オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸(25mg、0.03ミリモル)およびＮ−メチルモ
ルホリン(36mg、0.36ミリモル)の溶液に、周囲温度でメチルアミン塩酸塩(10mg 、0.14ミリモル)、次にHATU(40mg、0.10ミリモル)を加えた。３時間後、溶媒を 高真空下で除去し、残留物をCH3CN／水に溶解し、逆相HPLC[緩衝液Ａ：水 ｗ／0
.1％TFＡ；緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエント：30分間にわたって０
％Ｂ〜60％Ｂ]により精製して22mg(88％)の表題化合物を白色の固体として得た 。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 2.57(d, J=4.4Hz, 3H), 2.70(m, 1H), 3.0(m,
1H), 3.66(d, J=14.2Hz, 1H), 3.77(d, J=14.2Hz, 1H), 3.85(m, 1H), 4.03(d,
J=16.3Hz, 1H), 5.18(d, J=16.3Hz, 1H), 6.28(s, 1H), 7.02(dd, J=8.5, 2.0Hz
, 1H), 7.31(d, J=8.5Hz, 1H), 7.49(d, J=2.0Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.58(d,
J=8.6Hz, 1H), 7.97(m, 1H), 8.31(d, J=8.6Hz, 1H), 8.79(s, 1H), 9.72(br s,
2H), 11.18(s, 1H)ppm; MS(ISP ループ): m/z 478 (M+H)。
ルホリン(36mg、0.36ミリモル)の溶液に、周囲温度でメチルアミン塩酸塩(10mg 、0.14ミリモル)、次にHATU(40mg、0.10ミリモル)を加えた。３時間後、溶媒を 高真空下で除去し、残留物をCH3CN／水に溶解し、逆相HPLC[緩衝液Ａ：水 ｗ／0
.1％TFＡ；緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエント：30分間にわたって０
％Ｂ〜60％Ｂ]により精製して22mg(88％)の表題化合物を白色の固体として得た 。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 2.57(d, J=4.4Hz, 3H), 2.70(m, 1H), 3.0(m,
1H), 3.66(d, J=14.2Hz, 1H), 3.77(d, J=14.2Hz, 1H), 3.85(m, 1H), 4.03(d,
J=16.3Hz, 1H), 5.18(d, J=16.3Hz, 1H), 6.28(s, 1H), 7.02(dd, J=8.5, 2.0Hz
, 1H), 7.31(d, J=8.5Hz, 1H), 7.49(d, J=2.0Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.58(d,
J=8.6Hz, 1H), 7.97(m, 1H), 8.31(d, J=8.6Hz, 1H), 8.79(s, 1H), 9.72(br s,
2H), 11.18(s, 1H)ppm; MS(ISP ループ): m/z 478 (M+H)。
【０６７８】
【表７６】 次の化合物は上記の手順を用いて製造した。
【０６７９】
【表７７】
【０６８０】 実施例７９９ (±)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロ−ベ ンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボ ン酸メチルエステル 無水EtOH(１ml)中における実施例99の(±)−１−(３−アミノ−４−シアノ− ベンジル)−４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−６− オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル(42mg、0.08ミリモル)、1,
3,5−トリアジン(40mg、0.48ミリモル)および氷酢酸(30mg、0.48ミリモル)の溶 液を還流下で16時間保持した。反応混合物を濃縮し、水／CH3CNに溶解し、逆相H
PLC[緩衝液Ａ：水 ｗ／0.1％TFA；緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエン ト：30分間にわたって０％Ｂ〜60％Ｂ]により精製して17mg(32％)の表題化合物 を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 3.47(m, 1H), 3.67(s,
3H), 3.71(s, J=16.1Hz, 1H), 4.00(d, J=16.5Hz, 1H), 4.05(m, 1H), 4.52(m,
1H), 4.72(ABq, ΔAB=248Hz, JAB=16.5Hz, 2H), 7.57(m, 2H), 8.05(d, J=8.6H
z, 1H), 8.20(s, 1H), 8.23(d, J=8.5Hz, 1H), 8.35(d, J=1.9Hz, 1H), 8.49(s,
1H), 8.72(s, 1H), 9.57(br s, 2H)ppm; MS(イオンスプレー): m/z 546 (M+H) 。
3,5−トリアジン(40mg、0.48ミリモル)および氷酢酸(30mg、0.48ミリモル)の溶 液を還流下で16時間保持した。反応混合物を濃縮し、水／CH3CNに溶解し、逆相H
PLC[緩衝液Ａ：水 ｗ／0.1％TFA；緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエン ト：30分間にわたって０％Ｂ〜60％Ｂ]により精製して17mg(32％)の表題化合物 を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 3.47(m, 1H), 3.67(s,
3H), 3.71(s, J=16.1Hz, 1H), 4.00(d, J=16.5Hz, 1H), 4.05(m, 1H), 4.52(m,
1H), 4.72(ABq, ΔAB=248Hz, JAB=16.5Hz, 2H), 7.57(m, 2H), 8.05(d, J=8.6H
z, 1H), 8.20(s, 1H), 8.23(d, J=8.5Hz, 1H), 8.35(d, J=1.9Hz, 1H), 8.49(s,
1H), 8.72(s, 1H), 9.57(br s, 2H)ppm; MS(イオンスプレー): m/z 546 (M+H) 。
【０６８１】 実施例８００ (±)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロ−ベ ンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボ ン酸 水(１ml)をTHF／MeOHの１：１混合物(２ml)中における実施例799の(±)−１−
(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チ オフェン−２−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチル エステル(20mg、0.03ミリモル)の溶液に加えた。次に、周囲温度でLiOH一水和物
(15mg、0.35ミリモル)を加えた。16時間後、反応混合物を水で希釈し、逆相HPLC
[緩衝液Ａ：水 ｗ／0.1％TFA；緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエント：
30分間にわたって０％Ｂ〜60％Ｂ]により精製して12mg(63％)の表題化合物を白 色の固体として得た。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 3.69(d, J=16.0Hz, 1H), 3
.97(d, J=16.0Hz, 1H), 4.08(d, J=11.7Hz, 1H), 4.18(d, J=16.2Hz, 1H), 4.31
(d, J=2.7Hz, 1H), 5.20(d, J=16.2Hz, 1H), 7.47(d, J=8.7Hz, 1H), 7.52(s, 1
H), 7.58(dd, J=8.6, 1.9Hz, 1H), 8.06(d, J=8.7Hz, 1H), 8.16(d, J=8.6Hz, 1
H), 8.19(s, 1H), 8.34(dd, J=1.9Hz, 1H), 8.54(s, 1H), 8.77(br s, 1H)ppm;
MS(イオンスプレー): m/z 532 (M+H)。
(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チ オフェン−２−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチル エステル(20mg、0.03ミリモル)の溶液に加えた。次に、周囲温度でLiOH一水和物
(15mg、0.35ミリモル)を加えた。16時間後、反応混合物を水で希釈し、逆相HPLC
[緩衝液Ａ：水 ｗ／0.1％TFA；緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエント：
30分間にわたって０％Ｂ〜60％Ｂ]により精製して12mg(63％)の表題化合物を白 色の固体として得た。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 3.69(d, J=16.0Hz, 1H), 3
.97(d, J=16.0Hz, 1H), 4.08(d, J=11.7Hz, 1H), 4.18(d, J=16.2Hz, 1H), 4.31
(d, J=2.7Hz, 1H), 5.20(d, J=16.2Hz, 1H), 7.47(d, J=8.7Hz, 1H), 7.52(s, 1
H), 7.58(dd, J=8.6, 1.9Hz, 1H), 8.06(d, J=8.7Hz, 1H), 8.16(d, J=8.6Hz, 1
H), 8.19(s, 1H), 8.34(dd, J=1.9Hz, 1H), 8.54(s, 1H), 8.77(br s, 1H)ppm;
MS(イオンスプレー): m/z 532 (M+H)。
【０６８２】 実施例８０１ (±)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロ−ベ ンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボ ン酸アミド 無水DMF(１ml)中における実施例800の(±)−１−(４−アミノ−キナゾリン− ７−イルメチル)−４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル) −６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸(45mg、0.08ミリモル)、Ｎ−メチル
モルホリン(18mg、0.18ミリモル)およびHATU(35mg、0.09ミリモル)の混合物に、
NH3(MeOH中７Ｎ、２滴、約0.5ミリモル)を加えた。不均質な混合物を周囲温度で
16時間攪拌し、次に濃縮乾固した。残留物を水に溶解し、逆相HPLC[緩衝液Ａ： 水 ｗ／0.1％TFA；緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエント: 30分間にわ たって０％Ｂ〜60％Ｂ]により精製して25mg(46％)の表題化合物を白色の固体と して得た。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 3.63(d, J=16.0Hz, 1H), 4.01(m, 4H)
, 5.17(d, J=16.6Hz, 1H), 7.58(m, 3H), 8.08(d, J=8.6Hz, 1H), 8.17(s, 1H),
8.26(d, J=8.6Hz, 1H), 8.34(d, J=1.9Hz, 1H), 8.74(s, 1H), 9.63(br s, 2H)
ppm; MS(ISPループ): m/z 531 (M+H)。 上記の手順に従って次の化合物を製造した。
モルホリン(18mg、0.18ミリモル)およびHATU(35mg、0.09ミリモル)の混合物に、
NH3(MeOH中７Ｎ、２滴、約0.5ミリモル)を加えた。不均質な混合物を周囲温度で
16時間攪拌し、次に濃縮乾固した。残留物を水に溶解し、逆相HPLC[緩衝液Ａ： 水 ｗ／0.1％TFA；緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエント: 30分間にわ たって０％Ｂ〜60％Ｂ]により精製して25mg(46％)の表題化合物を白色の固体と して得た。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 3.63(d, J=16.0Hz, 1H), 4.01(m, 4H)
, 5.17(d, J=16.6Hz, 1H), 7.58(m, 3H), 8.08(d, J=8.6Hz, 1H), 8.17(s, 1H),
8.26(d, J=8.6Hz, 1H), 8.34(d, J=1.9Hz, 1H), 8.74(s, 1H), 9.63(br s, 2H)
ppm; MS(ISPループ): m/z 531 (M+H)。 上記の手順に従って次の化合物を製造した。
【０６８３】
【表７８】
【０６８４】 実施例８０８ (±)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[(５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ)−アセチル]−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボ
ン酸メチルエステル Ａ. (±)−１−[３−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−
４−[(５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ)−アセチル]−６−オキソ−ピ
ペラジン−２−カルボン酸メチルエステル 無水DMF(10ml)中における実施例784のパートＢの(±)−１−[３−(ベンズヒド
リリデン−アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−６−オキソ−ピペラジン−２−カ
ルボン酸メチルエステル(1.17ｇ、2.6ミリモル)、実施例24の５−クロロチオフ ェン−２−イルオキシ酢酸(0.5ｇ、2.6ミリモル)およびＮ−メチルモルホリン(0
.58ｇ、5.72ミリモル)の溶液に、HATU(1.09ｇ、2.86ミリモル)を周囲温度で加え
た。1.5時間後、反応混合物をCH2Cl2(100ml)および水性NaHCO3(100ml)で希釈し 、層を分離した。水層をCH2Cl2(100ml)で４回洗浄し、合わせた有機層をブライ ンで１回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製アミドをフラッ
シュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／EtOAc、４：１〜１：２)により 精製して1.5ｇの表題化合物を得、それを次の反応で直接使用した。1H NMR (300
MHz, CDCl3, 〜２：１の回転異性体混合物)主要な回転異性体：δ 3.55(d, J=15
.2Hz, 1H), 3.60(m, 1H), 3.69(m, 5H), 4.37(d, J=17.7Hz, 1H), 4.62(m, 2H),
4.79(d, J=13.3Hz, 1H), 5.35(d, J=15.2Hz, 1H), 6.05(d, J=3.9Hz, 1H), 6.5
2(m, 2H), 6.84(d, J=8.1Hz, 1H), 7.18-7.49(m, 11H), 7.76(m, 1H)ppm; MS(IS
Pループ)：m/z 627 (M+H)。
オフェン−２−イルオキシ)−アセチル]−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボ
ン酸メチルエステル Ａ. (±)−１−[３−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−
４−[(５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ)−アセチル]−６−オキソ−ピ
ペラジン−２−カルボン酸メチルエステル 無水DMF(10ml)中における実施例784のパートＢの(±)−１−[３−(ベンズヒド
リリデン−アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−６−オキソ−ピペラジン−２−カ
ルボン酸メチルエステル(1.17ｇ、2.6ミリモル)、実施例24の５−クロロチオフ ェン−２−イルオキシ酢酸(0.5ｇ、2.6ミリモル)およびＮ−メチルモルホリン(0
.58ｇ、5.72ミリモル)の溶液に、HATU(1.09ｇ、2.86ミリモル)を周囲温度で加え
た。1.5時間後、反応混合物をCH2Cl2(100ml)および水性NaHCO3(100ml)で希釈し 、層を分離した。水層をCH2Cl2(100ml)で４回洗浄し、合わせた有機層をブライ ンで１回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製アミドをフラッ
シュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／EtOAc、４：１〜１：２)により 精製して1.5ｇの表題化合物を得、それを次の反応で直接使用した。1H NMR (300
MHz, CDCl3, 〜２：１の回転異性体混合物)主要な回転異性体：δ 3.55(d, J=15
.2Hz, 1H), 3.60(m, 1H), 3.69(m, 5H), 4.37(d, J=17.7Hz, 1H), 4.62(m, 2H),
4.79(d, J=13.3Hz, 1H), 5.35(d, J=15.2Hz, 1H), 6.05(d, J=3.9Hz, 1H), 6.5
2(m, 2H), 6.84(d, J=8.1Hz, 1H), 7.18-7.49(m, 11H), 7.76(m, 1H)ppm; MS(IS
Pループ)：m/z 627 (M+H)。
【０６８５】 Ｂ. (±)−１−(３−アミノ−４−シアノ−ベンジル)−４−[(５−クロロ−チオ
フェン−２−イルオキシ)−アセチル]−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン
酸メチルエステル 濃HCl(12Ｍ、0.5ml)を０℃で４：１のMeOH／THF(25ml)中における(±)−１−[
３−(ベンズヒドリリデン-アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−４−[(５−クロロ
−チオフェン−２−イルオキシ)−アセチル]−６−オキソ−ピペラジン−２−カ
ルボン酸メチルエステル(1.5ｇ、2.39ミリモル)の溶液に加えた。1.5時間後、反
応混合物を濃縮乾固し、次にEtOAc／水性NaHCO3の１：１混合物(200ml)に分配し
、層を分離した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、 無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残留物をシリカゲル上のクロマト
グラフィー(ヘキサン／EtOAc、４：１〜１：２)により処理して934mg(84％、２ 工程)の表題化合物を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3, 〜２：１の回転異性体混合
物）選択ピーク：δ 3.16(app.dd, J-14.0, 3.8Hz, 1H), 3.68(s, 3H), 3.96(ap
p.(dd, J=3.8, 2.0Hz, 1H), 4.17(d, J=17.7Hz, 1H), 4.45(br s, 2H), 4.62(m,
2H), 4.87(d, J=14.1Hz, 1H), 5.21(d, J=15.1Hz, 1H), 6.07(m, 1H), 6.51(d,
J=3.8Hz, 1H), 6.57(d, J=7.9Hz, 1H), 6.62(br s, 1H), 7.35(d, J=7.9Hz, 1H
)ppm; MS(ISPループ): m/z 463 (M+H)。
フェン−２−イルオキシ)−アセチル]−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン
酸メチルエステル 濃HCl(12Ｍ、0.5ml)を０℃で４：１のMeOH／THF(25ml)中における(±)−１−[
３−(ベンズヒドリリデン-アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−４−[(５−クロロ
−チオフェン−２−イルオキシ)−アセチル]−６−オキソ−ピペラジン−２−カ
ルボン酸メチルエステル(1.5ｇ、2.39ミリモル)の溶液に加えた。1.5時間後、反
応混合物を濃縮乾固し、次にEtOAc／水性NaHCO3の１：１混合物(200ml)に分配し
、層を分離した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、 無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残留物をシリカゲル上のクロマト
グラフィー(ヘキサン／EtOAc、４：１〜１：２)により処理して934mg(84％、２ 工程)の表題化合物を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3, 〜２：１の回転異性体混合
物）選択ピーク：δ 3.16(app.dd, J-14.0, 3.8Hz, 1H), 3.68(s, 3H), 3.96(ap
p.(dd, J=3.8, 2.0Hz, 1H), 4.17(d, J=17.7Hz, 1H), 4.45(br s, 2H), 4.62(m,
2H), 4.87(d, J=14.1Hz, 1H), 5.21(d, J=15.1Hz, 1H), 6.07(m, 1H), 6.51(d,
J=3.8Hz, 1H), 6.57(d, J=7.9Hz, 1H), 6.62(br s, 1H), 7.35(d, J=7.9Hz, 1H
)ppm; MS(ISPループ): m/z 463 (M+H)。
【０６８６】 Ｃ. (±)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[(５−クロロ
−チオフェン−２−イルオキシ)−アセチル]−６−オキソ−ピペラジン−２−カ
ルボン酸メチルエステル 無水EtOH(５ml)中における(±)−１−(３−アミノ−４−シアノ−ベンジル)−
４−[(５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ)−アセチル]−６−オキソ−ピ
ペラジン−２−カルボン酸メチルエステル(110mg、0.25ミリモル)、1,3,5−トリ
アジン(207mg、2.55ミリモル)および氷酢酸(157mg、2.55ミリモル)の溶液を還流
下で16時間保持した。反応混合物を濃縮乾固し、次に逆相HPLC[緩衝液Ａ：水 ｗ
／0.1％TFA；緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA; グラジエント：30分間にわたって
０％Ｂ〜60％Ｂ]により精製して50mg(32％)の表題化合物を白色の固体として得 た。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 3.34-3.89(m, 2H), 3.60(s, 3H), 4.14-4.54
(m, 3H), 4.64(br d, J=14.4Hz, 1H), 4.78-5.11(m, 3H), 6.19(d, J=4.1Hz, 1H
), 6.73(d, J=4.1Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.65(d, J=9.0Hz, 1H), 8.34(d, J=9.
0Hz, 1H), 8.79(s, 1H), 9.71(br s, 2H)ppm; MS(イオンスプレー): m/z 490 (M
+H)。
−チオフェン−２−イルオキシ)−アセチル]−６−オキソ−ピペラジン−２−カ
ルボン酸メチルエステル 無水EtOH(５ml)中における(±)−１−(３−アミノ−４−シアノ−ベンジル)−
４−[(５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ)−アセチル]−６−オキソ−ピ
ペラジン−２−カルボン酸メチルエステル(110mg、0.25ミリモル)、1,3,5−トリ
アジン(207mg、2.55ミリモル)および氷酢酸(157mg、2.55ミリモル)の溶液を還流
下で16時間保持した。反応混合物を濃縮乾固し、次に逆相HPLC[緩衝液Ａ：水 ｗ
／0.1％TFA；緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA; グラジエント：30分間にわたって
０％Ｂ〜60％Ｂ]により精製して50mg(32％)の表題化合物を白色の固体として得 た。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 3.34-3.89(m, 2H), 3.60(s, 3H), 4.14-4.54
(m, 3H), 4.64(br d, J=14.4Hz, 1H), 4.78-5.11(m, 3H), 6.19(d, J=4.1Hz, 1H
), 6.73(d, J=4.1Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.65(d, J=9.0Hz, 1H), 8.34(d, J=9.
0Hz, 1H), 8.79(s, 1H), 9.71(br s, 2H)ppm; MS(イオンスプレー): m/z 490 (M
+H)。
【０６８７】 実施例８０９ (±)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[(５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ)−アセチル]−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボ
ン酸メチルアミド 水(１ml)をTHF／MeOHの１：１混合物(２ml)中における実施例808の(±)−１−
(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[(５−クロロ−チオフェン−
２−イルオキシ)−アセチル]−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチル
エステル(20mg、0.03ミリモル)の溶液に加えた。次に、周囲温度でLiOH一水和物
(３mg、0.07ミリモル)を加えた。16時間後、反応混合物を水で希釈し、逆相HPLC
[緩衝液Ａ：水 ｗ／0.1％TFA；緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエント：
30分間にわたって０％Ｂ〜60％Ｂ]により精製し、凍結乾燥して25mg(＞100％)の
会合した酸を白色の固体として得、それを次の反応で直接使用した。無水DMF(１
ml)中における(＋／−)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４ −[(５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ)−アセチル]−６−オキソ−ピペ
ラジン−２−カルボン酸(12mg、0.02ミリモル)、Ｎ−メチルモルホリン(19mg、0
.19ミリモル)およびHATU(22mg、0.05ミリモル)の混合物に、MeNH2塩酸塩(５mg、
0.19ミリモル)を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間攪拌し、次に濃縮乾固 した。残留物を水に溶解し、逆相HPLC[緩衝液Ａ：水 ｗ／0.1％TFA; 緩衝液Ｂ：
CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエント：30分間にわたって０％Ｂ〜60％Ｂ]により 精製して７mg(58％)の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, d6 -DMSO)回転異性体混合物：δ 2.51(m, 3H), 4.07-4.5(m, 6H), 4.87(m, 2H), 5.
10(m, 1H), 6.18(m, 1H), 6.74(m, 1H), 7.62(m, 2H), 8.06(br s, 1H), 8.32(b
r d, J=8.8Hz, 1H), 8.78(s, 1H), 9.61(br s, 2H)ppm; MS(ISPループ): 489 (M
+H)。 上記の手順に従って次の化合物を製造した。
オフェン−２−イルオキシ)−アセチル]−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボ
ン酸メチルアミド 水(１ml)をTHF／MeOHの１：１混合物(２ml)中における実施例808の(±)−１−
(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[(５−クロロ−チオフェン−
２−イルオキシ)−アセチル]−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチル
エステル(20mg、0.03ミリモル)の溶液に加えた。次に、周囲温度でLiOH一水和物
(３mg、0.07ミリモル)を加えた。16時間後、反応混合物を水で希釈し、逆相HPLC
[緩衝液Ａ：水 ｗ／0.1％TFA；緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエント：
30分間にわたって０％Ｂ〜60％Ｂ]により精製し、凍結乾燥して25mg(＞100％)の
会合した酸を白色の固体として得、それを次の反応で直接使用した。無水DMF(１
ml)中における(＋／−)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４ −[(５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ)−アセチル]−６−オキソ−ピペ
ラジン−２−カルボン酸(12mg、0.02ミリモル)、Ｎ−メチルモルホリン(19mg、0
.19ミリモル)およびHATU(22mg、0.05ミリモル)の混合物に、MeNH2塩酸塩(５mg、
0.19ミリモル)を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間攪拌し、次に濃縮乾固 した。残留物を水に溶解し、逆相HPLC[緩衝液Ａ：水 ｗ／0.1％TFA; 緩衝液Ｂ：
CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエント：30分間にわたって０％Ｂ〜60％Ｂ]により 精製して７mg(58％)の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (300MHz, d6 -DMSO)回転異性体混合物：δ 2.51(m, 3H), 4.07-4.5(m, 6H), 4.87(m, 2H), 5.
10(m, 1H), 6.18(m, 1H), 6.74(m, 1H), 7.62(m, 2H), 8.06(br s, 1H), 8.32(b
r d, J=8.8Hz, 1H), 8.78(s, 1H), 9.61(br s, 2H)ppm; MS(ISPループ): 489 (M
+H)。 上記の手順に従って次の化合物を製造した。
【０６８８】
【表７９】
【０６８９】 実施例８１１ (＋／−)−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[(５−クロロ
−チオフェン−２−イルオキシ)−アセチル]−６−オキソ−ピペラジン−２−カ
ルボン酸 水(0.5ml)をTHF／MeOHの１：１混合物(１ml)中における実施例808のパートＢ の(±)−１−(３−アミノ−４−シアノ−ベンジル)−４−[(５−クロロ−チオフ
ェン−２−イルオキシ)−アセチル]−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸
メチルエステル(35mg、0.08ミリモル)の溶液に加えた。次に、周囲温度でLiOH一
水和物(４mg、0.10ミリモル)を加えた。16時間後、追加のLiOH一水和物(４mg、0
.10ミリモル)を加え、反応混合物をさらに２時間攪拌し、次に水で希釈し、逆相
HPLC[緩衝液Ａ：水 ｗ／0.1％TFA；緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエン
ト: 30分間にわたって０％Ｂ〜60％Ｂ]により精製し、凍結乾燥して40mg(95％) の会合した酸を白色の固体として得、それを次の反応で直接使用した。MS (ISP ループ): m／z 449 (M+H)。
−チオフェン−２−イルオキシ)−アセチル]−６−オキソ−ピペラジン−２−カ
ルボン酸 水(0.5ml)をTHF／MeOHの１：１混合物(１ml)中における実施例808のパートＢ の(±)−１−(３−アミノ−４−シアノ−ベンジル)−４−[(５−クロロ−チオフ
ェン−２−イルオキシ)−アセチル]−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸
メチルエステル(35mg、0.08ミリモル)の溶液に加えた。次に、周囲温度でLiOH一
水和物(４mg、0.10ミリモル)を加えた。16時間後、追加のLiOH一水和物(４mg、0
.10ミリモル)を加え、反応混合物をさらに２時間攪拌し、次に水で希釈し、逆相
HPLC[緩衝液Ａ：水 ｗ／0.1％TFA；緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエン
ト: 30分間にわたって０％Ｂ〜60％Ｂ]により精製し、凍結乾燥して40mg(95％) の会合した酸を白色の固体として得、それを次の反応で直接使用した。MS (ISP ループ): m／z 449 (M+H)。
【０６９０】 無水EtOH(６ml)中における(＋／−)−１−(３−アミノ−４−シアノ−ベンジ ル)−４−[(５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ)−アセチル]−６−オキ ソ−ピペラジン−２−カルボン酸(20mg、0.03ミリモル)、1,3,5−トリアジン(28
mg、0.34ミリモル)および氷酢酸(20mg、0.34ミリモル)の溶液を還流下で16時間 保持した。反応混合物を濃縮乾固し、逆相HPLC[緩衝液Ａ：水 ｗ／0.1％TFA；緩
衝液B：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエント：30分間にわたって０％Ｂ〜60％Ｂ]
により精製して15mg(75％)の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (300M
Hz, d6-DMSO) δ 3.75-4.38(m, 5H), 4.67(d, J=14.8Hz, 1H), 4.79(d, J=15.3H
z, 1H), 4.95(m, 1H), 5.09(br d, J=16.0Hz, 1H), 6.18(m, 1H), 6.71(m, 1H),
7.64(m, 2H), 8.31(d, J=8.5Hz, 1H), 8.75(s, 1H), 9.64(br s, 2H)ppm; MS(I
SPループ): m/z 476 (M+H)。
mg、0.34ミリモル)および氷酢酸(20mg、0.34ミリモル)の溶液を還流下で16時間 保持した。反応混合物を濃縮乾固し、逆相HPLC[緩衝液Ａ：水 ｗ／0.1％TFA；緩
衝液B：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエント：30分間にわたって０％Ｂ〜60％Ｂ]
により精製して15mg(75％)の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (300M
Hz, d6-DMSO) δ 3.75-4.38(m, 5H), 4.67(d, J=14.8Hz, 1H), 4.79(d, J=15.3H
z, 1H), 4.95(m, 1H), 5.09(br d, J=16.0Hz, 1H), 6.18(m, 1H), 6.71(m, 1H),
7.64(m, 2H), 8.31(d, J=8.5Hz, 1H), 8.75(s, 1H), 9.64(br s, 2H)ppm; MS(I
SPループ): m/z 476 (M+H)。
【０６９１】 実施例８１２ ４−プロパ−２−イニル−１−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル) −ピペラジン−２−オン Ａ. ２−(２−オキソ−４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−１−イルメチル)
−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル CH3CN(250ml)中における実施例69の２−(２−オキソ−ピペラジン−１−イル メチル)−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(4.3ｇ、
13.0ミリモル)の溶液を０℃まで冷却した。炭酸カリウム(1.98ｇ、14.3ミリモル
)、次に臭化プロパルギル(1.55ｇ、13.0ミリモル)を反応混合物に加えた。混合 物をゆっくりと周囲温度まで加温し、出発物質の完全な消費をTLCにより確認す るまで(約８時間)保持した。混合物を濃縮乾固し、水性NaHCO3(200ml)およびCH2 Cl2(200ml)に分配し、層を分離した。水層をCH2Cl2(100ml)で２回抽出し、合わ せた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製
残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2〜５％MeOH／CH2Cl2)
により精製して3.38ｇ(70％)の表題化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (
300MHz, CDCl3) δ 1.69(s, 9H), 2.34(t, J=2.4Hz, 1H), 2.89(m, 2H), 3.42(s
, 2H), 3.45(d, J=2.4Hz, 2H), 3.52(m, 2H), 4.95(d, J=1.4Hz, 2H), 6.42(br
s, 1H), 7.88(dd, J=5.8, 0.8Hz, 1H), 8.41(d, J=5.8Hz, 1H), 8.78(d, J=0.8H
z, 1H)ppm; MS(EI): m/z 368 (M+)。
−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル CH3CN(250ml)中における実施例69の２−(２−オキソ−ピペラジン−１−イル メチル)−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(4.3ｇ、
13.0ミリモル)の溶液を０℃まで冷却した。炭酸カリウム(1.98ｇ、14.3ミリモル
)、次に臭化プロパルギル(1.55ｇ、13.0ミリモル)を反応混合物に加えた。混合 物をゆっくりと周囲温度まで加温し、出発物質の完全な消費をTLCにより確認す るまで(約８時間)保持した。混合物を濃縮乾固し、水性NaHCO3(200ml)およびCH2 Cl2(200ml)に分配し、層を分離した。水層をCH2Cl2(100ml)で２回抽出し、合わ せた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製
残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2〜５％MeOH／CH2Cl2)
により精製して3.38ｇ(70％)の表題化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (
300MHz, CDCl3) δ 1.69(s, 9H), 2.34(t, J=2.4Hz, 1H), 2.89(m, 2H), 3.42(s
, 2H), 3.45(d, J=2.4Hz, 2H), 3.52(m, 2H), 4.95(d, J=1.4Hz, 2H), 6.42(br
s, 1H), 7.88(dd, J=5.8, 0.8Hz, 1H), 8.41(d, J=5.8Hz, 1H), 8.78(d, J=0.8H
z, 1H)ppm; MS(EI): m/z 368 (M+)。
【０６９２】 Ｂ. ４−プロパ−２−イニル−１−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチ
ル)−ピペラジン−２−オン CH2Cl2(100ml)中における２−(２−オキソ−４−プロパ−２−イニル−ピペラ
ジン−１−イルメチル)−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエ
ステル(1.3ｇ、3.53ミリモル)の溶液に、０℃でTFA(20ml)を加えた。６時間後、
反応混合物を濃縮乾固し、次に水性NaHCO3(500ml)およびCH2Cl2(200ml)に分配し
、層を分離した。水層をCH2Cl2(100ml)で４回抽出し、合わせた有機層をブライ ンで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残留物をフラッシュ
シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2〜10％MeOH／CH2Cl2)により精製して616m
g(65％)の表題化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2
.27(app t, J=2.4Hz, 1H), 2.76(m, 2H), 3.33(s, 2H), 3.83(d, J=2.4Hz, 2H),
3.45(m, 2H), 4.57(s, 2H), 6.47(s, 1H), 7.23(d, J=5.7Hz, 1H), 8.28(d, J=
5.7Hz, 1H), 8.85(d, J=0.9Hz, 1H), 9.34(br s, 1H)ppm; MS(EI): m/z 268 (M+
)。
ル)−ピペラジン−２−オン CH2Cl2(100ml)中における２−(２−オキソ−４−プロパ−２−イニル−ピペラ
ジン−１−イルメチル)−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエ
ステル(1.3ｇ、3.53ミリモル)の溶液に、０℃でTFA(20ml)を加えた。６時間後、
反応混合物を濃縮乾固し、次に水性NaHCO3(500ml)およびCH2Cl2(200ml)に分配し
、層を分離した。水層をCH2Cl2(100ml)で４回抽出し、合わせた有機層をブライ ンで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残留物をフラッシュ
シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2〜10％MeOH／CH2Cl2)により精製して616m
g(65％)の表題化合物を淡黄色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2
.27(app t, J=2.4Hz, 1H), 2.76(m, 2H), 3.33(s, 2H), 3.83(d, J=2.4Hz, 2H),
3.45(m, 2H), 4.57(s, 2H), 6.47(s, 1H), 7.23(d, J=5.7Hz, 1H), 8.28(d, J=
5.7Hz, 1H), 8.85(d, J=0.9Hz, 1H), 9.34(br s, 1H)ppm; MS(EI): m/z 268 (M+
)。
【０６９３】 実施例８１３ 1,4−ビス−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−ピペラジン−２−
オン Ａ. ２−{４−[３−(４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル)
−プロパ−２−イニル]−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル}−ピロロ[3
,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 無水DMF(５ml)中における実施例812の２−(２−オキソ−４−プロパ−２−イ ニル−ピペラジン−１−イルメチル)−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸
ｔ−ブチルエステル(100mg、0.27ミリモル)、実施例69のパートＢの(３−ヨード
−ピリジン−４−イル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(87mg、0.27ミリモル
)、Et3N(110mg、1.08ミリモル)、(Ph3P)4PdCl2(10mg、0.013ミリモル)およびCuI
(１mg、0.008ミリモル)の溶液を周囲温度で攪拌した。５時間後、反応混合物をE
tOAc(50ml)および水(50ml)で希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(25ml)で２回 抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃
縮した。粗製残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2〜10％
MeOH／CH2Cl2)により精製して77mg(51％)のSC41を無色の油状物として得た。1H
NMR (300MHz, CDCl3, 〜２：１の回転異性体混合物)主要な回転異性体：δ 1.53
(s, 9H), 1.69(s, 9H), 2.98(m, 2H), 3.49(s, 2H), 3.56(m, 2H), 3.78(s, 2H)
, 4.98(s, 2H), 6.43(s, 1H), 7.89(m, 1H), 8.09(m, 2H), 8.34(m, 1H), 8.41(
m, 1H), 8.75(m, 1H)ppm; MS(ISPループ): m/z 561 (M+H)。
オン Ａ. ２−{４−[３−(４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル)
−プロパ−２−イニル]−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル}−ピロロ[3
,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 無水DMF(５ml)中における実施例812の２−(２−オキソ−４−プロパ−２−イ ニル−ピペラジン−１−イルメチル)−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸
ｔ−ブチルエステル(100mg、0.27ミリモル)、実施例69のパートＢの(３−ヨード
−ピリジン−４−イル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(87mg、0.27ミリモル
)、Et3N(110mg、1.08ミリモル)、(Ph3P)4PdCl2(10mg、0.013ミリモル)およびCuI
(１mg、0.008ミリモル)の溶液を周囲温度で攪拌した。５時間後、反応混合物をE
tOAc(50ml)および水(50ml)で希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(25ml)で２回 抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃
縮した。粗製残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2〜10％
MeOH／CH2Cl2)により精製して77mg(51％)のSC41を無色の油状物として得た。1H
NMR (300MHz, CDCl3, 〜２：１の回転異性体混合物)主要な回転異性体：δ 1.53
(s, 9H), 1.69(s, 9H), 2.98(m, 2H), 3.49(s, 2H), 3.56(m, 2H), 3.78(s, 2H)
, 4.98(s, 2H), 6.43(s, 1H), 7.89(m, 1H), 8.09(m, 2H), 8.34(m, 1H), 8.41(
m, 1H), 8.75(m, 1H)ppm; MS(ISPループ): m/z 561 (M+H)。
【０６９４】 Ｂ. ２−[４−(１−ｔ−ブトキシカルボニル−1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２ −イルメチル)−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−ピロロ[3,2-c]ピ リジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン(42mg、0.27ミリモル)を無水
CH3CN(10ml)中における２−{４−[３−(４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピ
リジン−３−イル)−プロパ−２−イニル]−２−オキソ−ピペラジン−１−イル
メチル}−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（SC41、
77mg、0.14ミリモル）の懸濁液に加え、混合物を50℃まで加温した。４時間後、
反応混合物を濃縮乾固し、残留物をCH2Cl2(50ml)および水(50ml)に分配し、層を
分離した。水層をCH2Cl2(25ml)で２回抽出し、合わせたた有機層をブラインで洗
浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して85mgのSC42を粗製固体として得、
それをさらに精製することなく直接使用した。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.68
(s, 9H), 1.70(s, 9H), 2.91(m, 2H), 3.41(s, 2H), 3.49(m, 2H), 4.26(s, 2H)
, 4.95(d, J=1.1Hz, 2H), 6.39(d, J=0.7Hz, 1H), 6.68(d, J=0.7Hz, 1H), 7.86
(m, 1H), 8.41(m, 1H), 8.76(br s, 1H), 8.82(br s, 1H)ppm; MS(EI): m/z 561
(M+H)。
CH3CN(10ml)中における２−{４−[３−(４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピ
リジン−３−イル)−プロパ−２−イニル]−２−オキソ−ピペラジン−１−イル
メチル}−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（SC41、
77mg、0.14ミリモル）の懸濁液に加え、混合物を50℃まで加温した。４時間後、
反応混合物を濃縮乾固し、残留物をCH2Cl2(50ml)および水(50ml)に分配し、層を
分離した。水層をCH2Cl2(25ml)で２回抽出し、合わせたた有機層をブラインで洗
浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して85mgのSC42を粗製固体として得、
それをさらに精製することなく直接使用した。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.68
(s, 9H), 1.70(s, 9H), 2.91(m, 2H), 3.41(s, 2H), 3.49(m, 2H), 4.26(s, 2H)
, 4.95(d, J=1.1Hz, 2H), 6.39(d, J=0.7Hz, 1H), 6.68(d, J=0.7Hz, 1H), 7.86
(m, 1H), 8.41(m, 1H), 8.76(br s, 1H), 8.82(br s, 1H)ppm; MS(EI): m/z 561
(M+H)。
【０６９５】 Ｃ. 1,4−ビス−(1H−ピロロ[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−ピペラジン−
２−オン CH2Cl2(５ml)中における２−[４−(１−ｔ−ブトキシカルボニル−1H−ピロロ
[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル
]−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(85mg、0.14ミ リモル)の溶液に０℃でTFA(１ml)を加え、溶液をゆっくりと周囲温度まで加温し
た。16時間後、反応混合物を濃縮乾固し、水で希釈し、逆相HPLC[緩衝液Ａ：水
ｗ／0.1％TFA；緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエント：30分間にわたっ
て０％Ｂ〜45％Ｂ]により精製して35mg(36％、２工程)のSC43を淡黄色の凍結乾 燥固体として得た。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 2.80(m, 2H), 3.25(s, 2H),
3.37(m, 2H), 3.93(s, 2H), 4.76(s, 2H), 6.88(s, 1H), 6.94(s, 1H), 7.85(d,
J=6.6Hz, 1H), 7.89(d, J=6.6Hz, 1H), 8.37(d, J=6.7Hz, 1H), 8.38(d, J=6.7
Hz, 1H), 9.17(s, 1H), 9,19(s, 1H), 12.80(s, 1H), 12.96(s, 1H), 14.91(br
s, 2H)ppm; MS(イオンスプレー): m/z 361 (M+H)。C22H25ClN4OS MS m/z: 441,
443。
２−オン CH2Cl2(５ml)中における２−[４−(１−ｔ−ブトキシカルボニル−1H−ピロロ
[3,2-c]ピリジン−２−イルメチル)−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル
]−ピロロ[3,2-c]ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(85mg、0.14ミ リモル)の溶液に０℃でTFA(１ml)を加え、溶液をゆっくりと周囲温度まで加温し
た。16時間後、反応混合物を濃縮乾固し、水で希釈し、逆相HPLC[緩衝液Ａ：水
ｗ／0.1％TFA；緩衝液Ｂ：CH3CN ｗ／0.1％TFA；グラジエント：30分間にわたっ
て０％Ｂ〜45％Ｂ]により精製して35mg(36％、２工程)のSC43を淡黄色の凍結乾 燥固体として得た。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 2.80(m, 2H), 3.25(s, 2H),
3.37(m, 2H), 3.93(s, 2H), 4.76(s, 2H), 6.88(s, 1H), 6.94(s, 1H), 7.85(d,
J=6.6Hz, 1H), 7.89(d, J=6.6Hz, 1H), 8.37(d, J=6.7Hz, 1H), 8.38(d, J=6.7
Hz, 1H), 9.17(s, 1H), 9,19(s, 1H), 12.80(s, 1H), 12.96(s, 1H), 14.91(br
s, 2H)ppm; MS(イオンスプレー): m/z 361 (M+H)。C22H25ClN4OS MS m/z: 441,
443。
【０６９６】 実施例８１４ ２−アミノ−４−[４−(６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル
)−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル]−ベンゾニトリル Ａ. {１−[３−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−２− オキソ−ピペリジン−４−イル}−酢酸エチルエステル 水素化ナトリウム(140mg、3.51ミリモル)を10mlのTHF中における(２−オキソ −ピペリジン−４−イル)−酢酸エチルエステル(500mg、2.70ミリモル)の冷却溶
液に加えた。45分間攪拌した後、実施例13の２−(ベンズヒドリリデン−アミノ)
−４−ブロモメチル−ベンゾニトリル(1.43ｇ、3.82ミリモル)を加え、反応混合
物を一晩攪拌した。THFを除去し、残留物を250mlの酢酸エチルに取った。過剰の
水素化ナトリウムを５mlの水で急冷し、常法により後処理した。粗生成物をシリ
カゲル上のクロマトグラフィー(50％EtOAc／ヘキサン)により処理して{１−[３ −(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−２−オキソ−ピペ リジン−４−イル}−酢酸エチルエステル(732mg、57％)を明黄色の固体として得
た。C30H29N3O3 MS m/z: 480, 482。 元素分析値(C30H29N3O3として): 計算値：C 75.13％ H 6.09％ N 8.76％ 実測値：C 73.01％ H 6.02％ N 8.46％
)−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル]−ベンゾニトリル Ａ. {１−[３−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−２− オキソ−ピペリジン−４−イル}−酢酸エチルエステル 水素化ナトリウム(140mg、3.51ミリモル)を10mlのTHF中における(２−オキソ −ピペリジン−４−イル)−酢酸エチルエステル(500mg、2.70ミリモル)の冷却溶
液に加えた。45分間攪拌した後、実施例13の２−(ベンズヒドリリデン−アミノ)
−４−ブロモメチル−ベンゾニトリル(1.43ｇ、3.82ミリモル)を加え、反応混合
物を一晩攪拌した。THFを除去し、残留物を250mlの酢酸エチルに取った。過剰の
水素化ナトリウムを５mlの水で急冷し、常法により後処理した。粗生成物をシリ
カゲル上のクロマトグラフィー(50％EtOAc／ヘキサン)により処理して{１−[３ −(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−２−オキソ−ピペ リジン−４−イル}−酢酸エチルエステル(732mg、57％)を明黄色の固体として得
た。C30H29N3O3 MS m/z: 480, 482。 元素分析値(C30H29N3O3として): 計算値：C 75.13％ H 6.09％ N 8.76％ 実測値：C 73.01％ H 6.02％ N 8.46％
【０６９７】 Ｂ. {１−[３−(ベンズヒドリリデン-アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−２−オ
キソ−ピペリジン−４−イル}−酢酸 ５mlのTHF中における{１−[３−(ベンズヒドリリデン-アミノ)−４−シアノ−
ベンジル]−２−オキソ−ピペリジン−４−イル}−酢酸エチルエステル(732mg、
1.53ミリモル)の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム(1.53ml、1.53ミリモル)を加え た。４時間攪拌した後、THFを除去し、EtOAc(500ml)を加えた。反応混合物をpH ６まで酸性にし、常法により後処理した。所望のカルボン酸(571mg、収率83％) を白色の固体として単離した。
キソ−ピペリジン−４−イル}−酢酸 ５mlのTHF中における{１−[３−(ベンズヒドリリデン-アミノ)−４−シアノ−
ベンジル]−２−オキソ−ピペリジン−４−イル}−酢酸エチルエステル(732mg、
1.53ミリモル)の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム(1.53ml、1.53ミリモル)を加え た。４時間攪拌した後、THFを除去し、EtOAc(500ml)を加えた。反応混合物をpH ６まで酸性にし、常法により後処理した。所望のカルボン酸(571mg、収率83％) を白色の固体として単離した。
【０６９８】 Ｃ. Ｎ−(２−アミノ−５−クロロ−フェニル)−２−{１−[３−(ベンズヒドリ リデン−アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−２−オキソ−ピペリジン−４−イル
}−アセトアミド THF(５ml)および塩化メチレン(３ml)中における{１−[３−(ベンズヒドリリデ
ン−アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−２−オキソ−ピペリジン−４−イル}− 酢酸(190mg、0.422ミリモル)のスラリーに、トリエチルアミン(0.09ml、0.633ミ
リモル)を加えた。溶液を０℃まで冷却し、トルエン中の１Ｍイソプロピルクロ ロホルメート(0.422ml、0.422ミリモル)を加えた。均質な混合物を室温まで加温
し、４−クロロ−1,2−フェニレン−ジアミン(150mg、1.06ミリモル)を加えた。
反応混合物を室温で一晩攪拌した。揮発性溶媒を除去し、得られた残留物をクロ
マトグラフィー(SiO2、５％MeOH／EtOAc)により処理してＮ−(２−アミノ−５−
クロロ−フェニル)−２−{１−[３−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−シア ノ−ベンジル]−２−オキソ−ピペリジン−４−イル}−アセトアミド(200mg、収
率82％)を得た。C34H30ClN5O2 MS m/z: 576, 578。
}−アセトアミド THF(５ml)および塩化メチレン(３ml)中における{１−[３−(ベンズヒドリリデ
ン−アミノ)−４−シアノ−ベンジル]−２−オキソ−ピペリジン−４−イル}− 酢酸(190mg、0.422ミリモル)のスラリーに、トリエチルアミン(0.09ml、0.633ミ
リモル)を加えた。溶液を０℃まで冷却し、トルエン中の１Ｍイソプロピルクロ ロホルメート(0.422ml、0.422ミリモル)を加えた。均質な混合物を室温まで加温
し、４−クロロ−1,2−フェニレン−ジアミン(150mg、1.06ミリモル)を加えた。
反応混合物を室温で一晩攪拌した。揮発性溶媒を除去し、得られた残留物をクロ
マトグラフィー(SiO2、５％MeOH／EtOAc)により処理してＮ−(２−アミノ−５−
クロロ−フェニル)−２−{１−[３−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−シア ノ−ベンジル]−２−オキソ−ピペリジン−４−イル}−アセトアミド(200mg、収
率82％)を得た。C34H30ClN5O2 MS m/z: 576, 578。
【０６９９】 Ｄ. ２−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−[４−(６−クロロ−1H−ベンゾイ
ミダゾール−２−イルメチル)−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル]−ベ
ンゾニトリル アセトアミド(200mg、0.35ミリモル)を２mlの酢酸に溶解し、３時間還流した 。酢酸を除去し、残留物を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した
。溶媒を濃縮して２−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−[４−(６−クロロ−
1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−２−オキソ−ピペリジン−１−イ ルメチル]−ベンゾニトリル(200mg、収率100％)を得、それをさらに精製するこ となく使用した。C34H28ClN5O5 MS m/z:+ 558, 560。
ミダゾール−２−イルメチル)−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル]−ベ
ンゾニトリル アセトアミド(200mg、0.35ミリモル)を２mlの酢酸に溶解し、３時間還流した 。酢酸を除去し、残留物を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した
。溶媒を濃縮して２−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−[４−(６−クロロ−
1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−２−オキソ−ピペリジン−１−イ ルメチル]−ベンゾニトリル(200mg、収率100％)を得、それをさらに精製するこ となく使用した。C34H28ClN5O5 MS m/z:+ 558, 560。
【０７００】 Ｅ. ２−アミノ−４−[４−(６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメ
チル)−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル]−ベンゾニトリル塩酸塩 上記ベンゾニトリル(220mg、0.36ミリモル)を５mlのメタノールに溶解した。 塩酸を氷冷メタノール溶液中で泡立たせ、３滴の水を加えた。室温で１時間攪拌
した後、MeOHを除去した。得られた白色の固体をEtOAcで摩砕した。高真空下で 乾燥した後、２−アミノ−４−[４−(６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２
−イルメチル)−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル]−ベンゾニトリル塩
酸塩(145.6mg、収率87％)を白色の固体として得た。C21H20ClN5O MS m/z: 394,
396。
チル)−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル]−ベンゾニトリル塩酸塩 上記ベンゾニトリル(220mg、0.36ミリモル)を５mlのメタノールに溶解した。 塩酸を氷冷メタノール溶液中で泡立たせ、３滴の水を加えた。室温で１時間攪拌
した後、MeOHを除去した。得られた白色の固体をEtOAcで摩砕した。高真空下で 乾燥した後、２−アミノ−４−[４−(６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２
−イルメチル)−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル]−ベンゾニトリル塩
酸塩(145.6mg、収率87％)を白色の固体として得た。C21H20ClN5O MS m/z: 394,
396。
【０７０１】 実施例８１５ ４−[４−(６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−２−オキ ソ−ピペリジン−１−イルメチル]−ベンズアミジン 塩酸を10mlのメタノール中における４−[４−(６−クロロ−1H−ベンゾイミダ
ゾール−２−イルメチル)−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル]−ベンゾ
ニトリル(127mg、0.336ミリモル)の氷冷溶液中で泡立たせた。溶液はさらに３Å
のモレキュラーシーブを含有した。反応混合物を−30℃で48時間保存した。メタ
ノールを回転蒸発器で濃縮した。新しいメタノール(15ml)を加え、次にアンモニ
ア気体を流した。反応混合物を2.5時間加熱還流した。反応混合物を室温でろ過 した。メタノールを母液から除去した。得られた残留物を逆相HPLC(０〜50％ACN
／H2O)により精製した。生成物を白色の固体として単離した。融点105〜110℃。
C21H22ClN5O MS m/z: 396, 398。 元素分析値(C21H22ClN5O・2C2HF3O2として): 計算値：C 48.13％ H 3.88％ N 11.22％ 実測値：C 45.05％ H 3.52％ N 9.89％
ゾール−２−イルメチル)−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル]−ベンゾ
ニトリル(127mg、0.336ミリモル)の氷冷溶液中で泡立たせた。溶液はさらに３Å
のモレキュラーシーブを含有した。反応混合物を−30℃で48時間保存した。メタ
ノールを回転蒸発器で濃縮した。新しいメタノール(15ml)を加え、次にアンモニ
ア気体を流した。反応混合物を2.5時間加熱還流した。反応混合物を室温でろ過 した。メタノールを母液から除去した。得られた残留物を逆相HPLC(０〜50％ACN
／H2O)により精製した。生成物を白色の固体として単離した。融点105〜110℃。
C21H22ClN5O MS m/z: 396, 398。 元素分析値(C21H22ClN5O・2C2HF3O2として): 計算値：C 48.13％ H 3.88％ N 11.22％ 実測値：C 45.05％ H 3.52％ N 9.89％
【０７０２】 実施例８１６ １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(６−クロロ−1H−ベン ゾイミダゾール−２−イルメチル)−ピペリジン−２−オン ２mlのエタノール中における実施例814のパートＥの２−アミノ−４−[４−( ６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−２−オキソ−ピペリ ジン−１−イルメチル]−ベンゾニトリル塩酸塩(143mg、0.308ミリモル)の溶液 に、トリエチルアミン(0.05ml、0.366ミリモル)、氷酢酸(0.02ml、0.366ミリモ ル)およびトリアジン(15mg、0.183ミリモル)を加えた。得られた混合物を一晩還
流した。揮発性溶媒を回転蒸発器で除去し、残留物を逆相HPLC(０〜50％アセト ニトリル／H2O)により精製した。所望の生成物(110mg、収率55％)を白色の粉末 として単離した。融点128〜132℃。C22H21ClN6O MS m/z: 421, 423。 元素分析値(C22H21ClN6Oとして): 計算値：C 48.12％ H 3.57％ N 12.95％ 実測値：C 45.79％ H 3.68％ N 11.94％1 H NMR (CD3OD) δ 8.67(s, 1H), 8.31(d, 1H, J=4.0Hz), 7.83-7.55(m, 5H), 4
.93-4.73(m, 2H), 3.48-3.42(m, 2H), 3.31-3.21(m, 2H), 2.71-2.58(m, 2H), 2
.43-2.33(m, 1H), 2.07-2.01(m, 1H), 1.82-1.69(m, 1H)。
流した。揮発性溶媒を回転蒸発器で除去し、残留物を逆相HPLC(０〜50％アセト ニトリル／H2O)により精製した。所望の生成物(110mg、収率55％)を白色の粉末 として単離した。融点128〜132℃。C22H21ClN6O MS m/z: 421, 423。 元素分析値(C22H21ClN6Oとして): 計算値：C 48.12％ H 3.57％ N 12.95％ 実測値：C 45.79％ H 3.68％ N 11.94％1 H NMR (CD3OD) δ 8.67(s, 1H), 8.31(d, 1H, J=4.0Hz), 7.83-7.55(m, 5H), 4
.93-4.73(m, 2H), 3.48-3.42(m, 2H), 3.31-3.21(m, 2H), 2.71-2.58(m, 2H), 2
.43-2.33(m, 1H), 2.07-2.01(m, 1H), 1.82-1.69(m, 1H)。
【０７０３】 実施例８１７ ４−(６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−１−(2,4−ジア
ミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−ピペリジン−２−オン 実施例814、パートＥの２−アミノ−４−[４−(６−クロロ−1H−ベンゾイミ ダゾール−２−イルメチル)−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル]−ベン
ゾニトリル塩酸塩(70mg、0.15ミリモル)、ピリジン(1.0ml)および新しく調製し たクロロホルムアミド塩酸塩(150mg、1.33ミリモル)を密封した試験管に入れ、2
00℃まで加熱した。得られた混合物を24時間加熱した。粗製反応混合物を逆相HP
LC(０〜50％ACN／H2O)により直接精製した。生成物(53mg、収率45％)をやや黄褐
色の固体として単離した。C22H22ClN7O MS m/z: 436, 438。 元素分析値(C22H22ClN7Oとして): 計算値：C 43.23％ H 3.24％ N 12.60％ 実測値：C 43.16％ H 3.44％ N 13.40％
ミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−ピペリジン−２−オン 実施例814、パートＥの２−アミノ−４−[４−(６−クロロ−1H−ベンゾイミ ダゾール−２−イルメチル)−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル]−ベン
ゾニトリル塩酸塩(70mg、0.15ミリモル)、ピリジン(1.0ml)および新しく調製し たクロロホルムアミド塩酸塩(150mg、1.33ミリモル)を密封した試験管に入れ、2
00℃まで加熱した。得られた混合物を24時間加熱した。粗製反応混合物を逆相HP
LC(０〜50％ACN／H2O)により直接精製した。生成物(53mg、収率45％)をやや黄褐
色の固体として単離した。C22H22ClN7O MS m/z: 436, 438。 元素分析値(C22H22ClN7Oとして): 計算値：C 43.23％ H 3.24％ N 12.60％ 実測値：C 43.16％ H 3.44％ N 13.40％
【０７０４】 実施例８１８ １−(４−アミノ−２−メチル−キナゾリン−７−イルメチル)−４−(６−クロ ロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−ピペリジン−２−オン 塩化水素ガスを1.5mlのジオキサン中における実施例814のパートＥの２−アミ
ノ−４−[４−(６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−２− オキソ−ピペリジン−１−イルメチル]−ベンゾニトリル塩酸塩(57mg、0.123ミ リモル)およびアセトニトリル(0.03ml、0.93ミリモル)の氷冷混合物中で断続的 に６時間泡立たせた。ジオキサンを除去し、残留物を逆相HPLC(０〜40％ACN／H2 O)により精製した。所望の生成物(9.5mg、収率12％)を透明な蝋状物として単離 した。C23H23ClN6O MS m/z: 435, 437。 上記の方法を使用して次の化合物を製造した。
ノ−４−[４−(６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−２− オキソ−ピペリジン−１−イルメチル]−ベンゾニトリル塩酸塩(57mg、0.123ミ リモル)およびアセトニトリル(0.03ml、0.93ミリモル)の氷冷混合物中で断続的 に６時間泡立たせた。ジオキサンを除去し、残留物を逆相HPLC(０〜40％ACN／H2 O)により精製した。所望の生成物(9.5mg、収率12％)を透明な蝋状物として単離 した。C23H23ClN6O MS m/z: 435, 437。 上記の方法を使用して次の化合物を製造した。
【０７０５】
【表８０】
【０７０６】 実施例８２３ ２−[４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−２−オキソピ ペラジン−１−イル]−Ｎ−[２−(3H−イミダゾール−４−イル)−エチル]アセ トアミド Ａ. ４−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボ
ン酸ベンジルエステル ０℃で20mlのDMF中における３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジル エステル(4.68ｇ、20ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(60％、880mg、22ミ
リモル)を加えた。懸濁液を周囲温度で１時間攪拌し、ｔ−ブチルブロモアセテ ート(4.68ｇ、24ミリモル)を加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩攪拌した
。酢酸エチル(200ml)で希釈した後、混合物をブライン(３×50ml)で洗浄した。 有機層を濃縮して得られた粗製残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(30 ％酢酸エチル／ヘキサン)により処理して5.57ｇ(80％)の４−ｔ−ブトキシカル ボニルメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを白色
の固体として得た。
ン酸ベンジルエステル ０℃で20mlのDMF中における３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジル エステル(4.68ｇ、20ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(60％、880mg、22ミ
リモル)を加えた。懸濁液を周囲温度で１時間攪拌し、ｔ−ブチルブロモアセテ ート(4.68ｇ、24ミリモル)を加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩攪拌した
。酢酸エチル(200ml)で希釈した後、混合物をブライン(３×50ml)で洗浄した。 有機層を濃縮して得られた粗製残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(30 ％酢酸エチル／ヘキサン)により処理して5.57ｇ(80％)の４−ｔ−ブトキシカル ボニルメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを白色
の固体として得た。
【０７０７】 Ｂ. (２−オキソ−ピペラジン−１−イル)酢酸ｔ−ブチルエステル ４−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸
ベンジルエステル(2.0ｇ、5.75ミリモル)を20mlのメタノールおよび２mlの酢酸 に溶解した。炭素上のパラジウム(５％、100mg)を加え、反応混合物を水素雰囲 気下で一晩攪拌した。混合物をろ過し、濃縮した。酢酸エチルを加え、混合物を
1N NaOHでpH７まで中和した。有機層を濃縮して(２−オキソ−ピペラジン−１−
イル)酢酸ｔ−ブチルエステル(1.22ｇ)を得た。
ベンジルエステル(2.0ｇ、5.75ミリモル)を20mlのメタノールおよび２mlの酢酸 に溶解した。炭素上のパラジウム(５％、100mg)を加え、反応混合物を水素雰囲 気下で一晩攪拌した。混合物をろ過し、濃縮した。酢酸エチルを加え、混合物を
1N NaOHでpH７まで中和した。有機層を濃縮して(２−オキソ−ピペラジン−１−
イル)酢酸ｔ−ブチルエステル(1.22ｇ)を得た。
【０７０８】 Ｃ. [４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−２−オキソピ ペラジン−１−イル]酢酸ｔ−ブチルエステル 10mlの塩化メチレン中における(２−オキソ−ピペラジン−１−イル)酢酸ｔ−
ブチルエステル(1.22ｇ、5.7ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(1.2ml、8.5
5ミリモル)および６−クロロベンゾチオフェンスルホニルクロライド(1.52ｇ、5
.7ミリモル)を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。フラッシュカラ ムクロマトグラフィー(50％酢酸エチル／ヘキサン)により処理して2.3ｇ(92％) の[４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−２−オキソピペ ラジン−１−イル]酢酸ｔ−ブチルエステルを得た。
ブチルエステル(1.22ｇ、5.7ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(1.2ml、8.5
5ミリモル)および６−クロロベンゾチオフェンスルホニルクロライド(1.52ｇ、5
.7ミリモル)を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。フラッシュカラ ムクロマトグラフィー(50％酢酸エチル／ヘキサン)により処理して2.3ｇ(92％) の[４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−２−オキソピペ ラジン−１−イル]酢酸ｔ−ブチルエステルを得た。
【０７０９】 Ｄ. [４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−２−オキソピ ペラジン−１−イル]酢酸 [４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−２−オキソピペ ラジン−１−イル]酢酸ｔ−ブチルエステル(500mg、1.13ミリモル)を１mlのトリ
フルオロ酢酸および３mlのCH2Cl2に溶解した。溶媒をトルエンとの共沸蒸留によ
り除去した。[４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−２− オキソピペラジン−１−イル]酢酸(438mg)を白色の固体として単離した。
フルオロ酢酸および３mlのCH2Cl2に溶解した。溶媒をトルエンとの共沸蒸留によ
り除去した。[４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−２− オキソピペラジン−１−イル]酢酸(438mg)を白色の固体として単離した。
【０７１０】 Ｅ. ２−[４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−２−オキ ソピペラジン−１−イル]−Ｎ−[２−(3H−イミダゾール−４−イル)−エチル] アセトアミド ２mlのテトラヒドロフラン中における[４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン
−２−スルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル]酢酸(47mg、0.12ミリモ ル)のスラリーに、Et3N(0.025ml、0.18ミリモル)を加えた。混合物を０℃まで冷
却し、トルエン中におけるイソプロピルクロロホルメートの１Ｍ溶液(0.12ml、0
.12ミリモル)を加えた。混合物を15分間攪拌し、ヒスタミン(13.3mg、0.12ミリ モル)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。逆相HPLC(AcCN／H2O／TFA)によ り処理して２−[４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−２ −オキソピペラジン−１−イル]−Ｎ−[２−(3H−イミダゾール−４−イル)−エ
チル]アセトアミドトリフルオロ酢酸塩(17mg、25％)を固体として得た。融点77 〜82℃; MS m/z 482 (M+H)。 実施例823の方法を使用して適当な出発物質から次の化合物を製造した。
−２−スルホニル)−２−オキソピペラジン−１−イル]酢酸(47mg、0.12ミリモ ル)のスラリーに、Et3N(0.025ml、0.18ミリモル)を加えた。混合物を０℃まで冷
却し、トルエン中におけるイソプロピルクロロホルメートの１Ｍ溶液(0.12ml、0
.12ミリモル)を加えた。混合物を15分間攪拌し、ヒスタミン(13.3mg、0.12ミリ モル)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。逆相HPLC(AcCN／H2O／TFA)によ り処理して２−[４−(６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−２ −オキソピペラジン−１−イル]−Ｎ−[２−(3H−イミダゾール−４−イル)−エ
チル]アセトアミドトリフルオロ酢酸塩(17mg、25％)を固体として得た。融点77 〜82℃; MS m/z 482 (M+H)。 実施例823の方法を使用して適当な出発物質から次の化合物を製造した。
【０７１１】
【表８１】
【０７１２】
【表８２】
【０７１３】
【表８３】
【０７１４】
【表８４】
【０７１５】 実施例８５３ ４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−１−[３−(3H−イ
ミダゾール−４−イル)−プロピル]−ピペラジン−２−オン Ａ. ３−オキソ−４−[３−(３−トリチル−3H−イミダゾール−４−イル)−ア リル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル ３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(702mg、3.0ミリ モル)をジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、０℃まで冷却した。水素化ナト リウム(60％、148mg、3.7ミリモル)を加え、次に５−(３−クロロ−プロペニル)
−１−トリチル−1H−イミダゾール(473mg、1.2ミリモル)を加えた。得られた混
合物を室温で一晩攪拌した。殆んどのジメチルホルムアミドを高真空下で除去し
た。反応混合物を酢酸エチル(250ml)で希釈し、水で急冷した。２つの層を分離 し、酢酸エチル(２×100ml)を使用して抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ過し、濃縮した後の残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(50％EtOAc／
ヘキサン)により処理して３−オキソ−４−[３−(３−トリチル−3H−イミダゾ ール−４−イル)−アリル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(360m
g)を所望の生成物として得た。
ミダゾール−４−イル)−プロピル]−ピペラジン−２−オン Ａ. ３−オキソ−４−[３−(３−トリチル−3H−イミダゾール−４−イル)−ア リル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル ３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(702mg、3.0ミリ モル)をジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、０℃まで冷却した。水素化ナト リウム(60％、148mg、3.7ミリモル)を加え、次に５−(３−クロロ−プロペニル)
−１−トリチル−1H−イミダゾール(473mg、1.2ミリモル)を加えた。得られた混
合物を室温で一晩攪拌した。殆んどのジメチルホルムアミドを高真空下で除去し
た。反応混合物を酢酸エチル(250ml)で希釈し、水で急冷した。２つの層を分離 し、酢酸エチル(２×100ml)を使用して抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ過し、濃縮した後の残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(50％EtOAc／
ヘキサン)により処理して３−オキソ−４−[３−(３−トリチル−3H−イミダゾ ール−４−イル)−アリル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(360m
g)を所望の生成物として得た。
【０７１６】 Ｂ. ４−[３−(３−ｔ−ブトキシカルボニル−3H−イミダゾール−４−イル)− アリル]−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル ３−オキソ−４−[３−(３−トリチル−3H−イミダゾール−４−イル)−アリ ル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(360mg、0.62ミリモル)をト リフルオロ酢酸および塩化メチレンの30％溶液(10ml)中で激しく攪拌した。３時
間攪拌した後、トリチル基を除去した。揮発性溶媒を真空下で除去し、粗生成物
を塩化メチレン(10ml)に取った。ピリジン(0.5ml)およびジ−ｔ−ブチルジカー ボネート(176mg、0.81ミリモル)を溶液に加え、得られた混合物を一晩攪拌した 。反応混合物を凝縮し、フラッシュカラム(SiO2、20％EtOAc／ヘキサン)により 精製して４−[３−(３−ｔ−ブトキシカルボニル−3H−イミダゾール−４−イル
)−アリル]−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(100mg
)を得た。
間攪拌した後、トリチル基を除去した。揮発性溶媒を真空下で除去し、粗生成物
を塩化メチレン(10ml)に取った。ピリジン(0.5ml)およびジ−ｔ−ブチルジカー ボネート(176mg、0.81ミリモル)を溶液に加え、得られた混合物を一晩攪拌した 。反応混合物を凝縮し、フラッシュカラム(SiO2、20％EtOAc／ヘキサン)により 精製して４−[３−(３−ｔ−ブトキシカルボニル−3H−イミダゾール−４−イル
)−アリル]−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(100mg
)を得た。
【０７１７】 Ｃ. ５−{３−[４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−２
−オキソ−ピペラジン−１−イル]−プロピル}−イミダゾール−１−カルボン酸
ｔ−ブチルエステル 炭素上のパラジウム(10％、15mg)を５mlのメタノール中における４−[３−(３
−ｔ−ブトキシカルボニル−3H−イミダゾール−４−イル)−アリル]−３−オキ
ソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(50mg、0.114ミリモル)の溶 液に加えた。反応混合物を水素雰囲気下で一晩攪拌した。パラジウムをろ去し、
揮発性溶媒を回転蒸発器で除去した。粗生成物(50mg、0.114ミリモル)を塩化メ チレン(５ml)に再び溶解した。トリエチルアミン(0.06ml、0.43ミリモル)、６−
クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロライド(39mg、0.15ミリモ ル)を加え、得られた混合物を一晩攪拌した。粗生成物を直接、フラッシュカラ ム(SiO2、30％EtOAc／ヘキサン)により精製して５−{３−[４−(６−クロロ−ベ
ンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−２−オキソ−ピペラジン−１−イル]−
プロピル}−イミダゾール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(30mg)を得た。
−オキソ−ピペラジン−１−イル]−プロピル}−イミダゾール−１−カルボン酸
ｔ−ブチルエステル 炭素上のパラジウム(10％、15mg)を５mlのメタノール中における４−[３−(３
−ｔ−ブトキシカルボニル−3H−イミダゾール−４−イル)−アリル]−３−オキ
ソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(50mg、0.114ミリモル)の溶 液に加えた。反応混合物を水素雰囲気下で一晩攪拌した。パラジウムをろ去し、
揮発性溶媒を回転蒸発器で除去した。粗生成物(50mg、0.114ミリモル)を塩化メ チレン(５ml)に再び溶解した。トリエチルアミン(0.06ml、0.43ミリモル)、６−
クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロライド(39mg、0.15ミリモ ル)を加え、得られた混合物を一晩攪拌した。粗生成物を直接、フラッシュカラ ム(SiO2、30％EtOAc／ヘキサン)により精製して５−{３−[４−(６−クロロ−ベ
ンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−２−オキソ−ピペラジン−１−イル]−
プロピル}−イミダゾール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(30mg)を得た。
【０７１８】 Ｄ. ４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−１−[３−(3H
−イミダゾール−４−イル)−プロピル]−ピペラジン−２−オン ５−{３−[４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル]−プロピル}−イミダゾール−１−カルボン酸ｔ
−ブチルエステル(30mg、0.055ミリモル)をトリフルオロ酢酸および塩化メチレ ンの30％溶液(２ml)中で激しく攪拌した。３時間攪拌した後、反応を完了した。
揮発性溶媒を回転蒸発器で除去し、ゴム状固体をエーテルで数回摩砕して４−( ６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−１−[３−(3H−イミダ ゾール−４−イル)−プロピル]−ピペラジン−２−オントリフルオロ酢酸塩(30m
g)を黄色の固体として得た。C18H19ClN4O3S2 (m/z)+; 439, 441。 元素分析値(C18H19ClN4O3S2・C2HF3O2として): 計算値：C 43.44％ H 3.65％ N 10.13％ 実測値：C 42.03％ H 3.55％ N 8.26％ 上記の方法を使用して次の化合物を製造した。
−イミダゾール−４−イル)−プロピル]−ピペラジン−２−オン ５−{３−[４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル]−プロピル}−イミダゾール−１−カルボン酸ｔ
−ブチルエステル(30mg、0.055ミリモル)をトリフルオロ酢酸および塩化メチレ ンの30％溶液(２ml)中で激しく攪拌した。３時間攪拌した後、反応を完了した。
揮発性溶媒を回転蒸発器で除去し、ゴム状固体をエーテルで数回摩砕して４−( ６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−１−[３−(3H−イミダ ゾール−４−イル)−プロピル]−ピペラジン−２−オントリフルオロ酢酸塩(30m
g)を黄色の固体として得た。C18H19ClN4O3S2 (m/z)+; 439, 441。 元素分析値(C18H19ClN4O3S2・C2HF3O2として): 計算値：C 43.44％ H 3.65％ N 10.13％ 実測値：C 42.03％ H 3.55％ N 8.26％ 上記の方法を使用して次の化合物を製造した。
【０７１９】
【表８５】
【０７２０】 実施例８６０ ４−[(５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ)−アセチル]−３−(Ｓ)−メト
キシメチル−１−[４−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−ベンジル]−ピペ
ラジン−２−オン Ａ. ３−メトキシメチル−４−[４−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−ベ ンジル]−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル ４−ブロモメチルトリニトリルの代わりに５−(４−ブロモメチル−フェニル)
−２−メトキシ−ピリジンを、そして３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベ
ンジルエステルの代わりに２−メトキシメチル−３−オキソピペラジン−１−カ
ルボン酸ベンジルエステルを使用して実施例66、パートＡの方法により表題化合
物を製造した。MS (ISP) m/z 476, (M+H)。
キシメチル−１−[４−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−ベンジル]−ピペ
ラジン−２−オン Ａ. ３−メトキシメチル−４−[４−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−ベ ンジル]−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル ４−ブロモメチルトリニトリルの代わりに５−(４−ブロモメチル−フェニル)
−２−メトキシ−ピリジンを、そして３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベ
ンジルエステルの代わりに２−メトキシメチル−３−オキソピペラジン−１−カ
ルボン酸ベンジルエステルを使用して実施例66、パートＡの方法により表題化合
物を製造した。MS (ISP) m/z 476, (M+H)。
【０７２１】 ４−[(５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ)−アセチル]−３−(Ｓ)−メト
キシメチル−１−[４−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−ベンジル]−ピペ
ラジン−２−オン 実施例75のパートＣに記載のようにして３−メトキシメチル−４−[４−(６−
メトキシ−ピリジン−３−イル)−ベンジル]−３−オキソ−ピペラジン−１−カ
ルボン酸ベンジルエステルを脱保護することにより表題化合物を製造した。次に
、粗製アミンを実施例123に記載のようにして実施例25の３−(５−クロロ−チオ
フェン−２−イル)−(Ｅ)−アクリル酸と結合させた。MS (ISP) m/z 516, 518,
(M+H), Clパターン。 実施例860の方法に従って次の化合物を製造した。
キシメチル−１−[４−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−ベンジル]−ピペ
ラジン−２−オン 実施例75のパートＣに記載のようにして３−メトキシメチル−４−[４−(６−
メトキシ−ピリジン−３−イル)−ベンジル]−３−オキソ−ピペラジン−１−カ
ルボン酸ベンジルエステルを脱保護することにより表題化合物を製造した。次に
、粗製アミンを実施例123に記載のようにして実施例25の３−(５−クロロ−チオ
フェン−２−イル)−(Ｅ)−アクリル酸と結合させた。MS (ISP) m/z 516, 518,
(M+H), Clパターン。 実施例860の方法に従って次の化合物を製造した。
【０７２２】
【表８６】
【０７２３】
【表８７】
【０７２４】 実施例８７４ １−(３−アミノ−1H−インダゾール−６−イルメチル)−４−(６−クロロ−ベ ンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル)−ピペラジン−２−オン Ａ. ２−アミノ−４−(２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−ベンゾニト
リル CH3OH(45ml)およびCH2Cl2(10ml)中における４−(３−アミノ−４−シアノ−ベ
ンジル)−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩(4.
0ｇ、10.0ミリモル)の溶液に、10％Pd／炭素(0.6ｇ)を加えた。混合物をH2雰囲 気下で２時間攪拌し、次にセライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、残
留物をCH3OH／CH2Cl2中の10％7M NH3で溶離するカラムクロマトグラフィーによ り精製して表題化合物(1.62ｇ、7.0ミリモル)を得た。1H NMR (DMSO, 300MHz) δ 7.34(d, 1H), 6.64(s, 1H), 6.46(d, 1H), 6.04(bs, 2H), 4.40(s, 2H), 3.2
8(s, 2H), 3.14(m, 2H), 2.87(m, 2H), 2.77(bs, 1H)。MS(イオンスプレー): m/
z 231 (M+H)+。
リル CH3OH(45ml)およびCH2Cl2(10ml)中における４−(３−アミノ−４−シアノ−ベ
ンジル)−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩(4.
0ｇ、10.0ミリモル)の溶液に、10％Pd／炭素(0.6ｇ)を加えた。混合物をH2雰囲 気下で２時間攪拌し、次にセライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、残
留物をCH3OH／CH2Cl2中の10％7M NH3で溶離するカラムクロマトグラフィーによ り精製して表題化合物(1.62ｇ、7.0ミリモル)を得た。1H NMR (DMSO, 300MHz) δ 7.34(d, 1H), 6.64(s, 1H), 6.46(d, 1H), 6.04(bs, 2H), 4.40(s, 2H), 3.2
8(s, 2H), 3.14(m, 2H), 2.87(m, 2H), 2.77(bs, 1H)。MS(イオンスプレー): m/
z 231 (M+H)+。
【０７２５】 Ｂ. ２−アミノ−４−[４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチ
ル)−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−ベンゾニトリル DMF(２ml)中における２−アミノ−４−(２−オキソ−ピペラジン−１−イルメ
チル)−ベンゾニトリル(0.345ｇ、1.5ミリモル)の冷却溶液(０℃)に、微細粉末 の無水K2CO3(0.311ｇ、2.25ミリモル)を加え、20分間攪拌した。この混合物にDM
F(３ml)中における２−ブロモメチル−ベンゾ[ｂ]チオフェン(0.392ｇ、1.5ミリ
モル)の溶液を加え、冷浴を取り除き、２時間攪拌した。反応混合物を高真空下 で濃縮し、残留物を55％EtOAc／５％CH3OH／ヘキサンで溶離するカラムクロマト
グラフィーにより精製して表題化合物(0.477ｇ、1.16ミリモル)を白色の固体と して得た。1H NMR (DMSO, 300MHz) δ 8.06(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.37(m, 3H)
, 6.64(s, 1H), 6.44(d, 1H), 6.09(bs, 2H), 4.42(s, 2H), 3.88(s, 2H), 3.21
(m, 4H), 2.72(m, 2H)。MS(イオンスプレー): m/z 411, 413 (M+H)+, Clパター ン。
ル)−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−ベンゾニトリル DMF(２ml)中における２−アミノ−４−(２−オキソ−ピペラジン−１−イルメ
チル)−ベンゾニトリル(0.345ｇ、1.5ミリモル)の冷却溶液(０℃)に、微細粉末 の無水K2CO3(0.311ｇ、2.25ミリモル)を加え、20分間攪拌した。この混合物にDM
F(３ml)中における２−ブロモメチル−ベンゾ[ｂ]チオフェン(0.392ｇ、1.5ミリ
モル)の溶液を加え、冷浴を取り除き、２時間攪拌した。反応混合物を高真空下 で濃縮し、残留物を55％EtOAc／５％CH3OH／ヘキサンで溶離するカラムクロマト
グラフィーにより精製して表題化合物(0.477ｇ、1.16ミリモル)を白色の固体と して得た。1H NMR (DMSO, 300MHz) δ 8.06(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.37(m, 3H)
, 6.64(s, 1H), 6.44(d, 1H), 6.09(bs, 2H), 4.42(s, 2H), 3.88(s, 2H), 3.21
(m, 4H), 2.72(m, 2H)。MS(イオンスプレー): m/z 411, 413 (M+H)+, Clパター ン。
【０７２６】 Ｃ. １−(３−アミノ−1H−インダゾール−６−イルメチル)−４−(６−クロロ −ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル)−ピペラジン−２−オン 濃HCl(2.1ml)中における２−アミノ−４−[４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオ
フェン−２−イルメチル)−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−ベンゾ
ニトリル(0.365ｇ、0.89ミリモル)の冷却溶液(０℃)に、H2O(0.2ml)中における 硝酸ナトリウム(0.068ｇ、0.98ミリモル)の溶液を滴加した。反応混合物を濃HCl
(0.62ml)およびH2O(３ml)中における塩化スズ(II)二水和物(1.61ｇ、7.12ミリモ
ル)の冷却溶液(０℃)に加えた。沈殿物を真空ろ過により集め、高真空下で乾燥 した。粗製固体をCH3OH／CH2Cl2中の10％7M NH3で溶離するカラムクロマトグラ フィーにより精製して表題化合物(0.144ｇ、0.34ミリモル)を黄色の固体として 得た。1H NMR (DMSO, 300MHz) δ 11.35(bs, 1H), 8.05(d, 1H), 7.78(d, 1H),
7.64(d, 1H), 7.37(m, 2H), 7.08(s, 1H), 6.78(d, 1H), 5.75(s, 1H), 5.40(br
, 1H), 4.58(s, 2H), 3.88(s, 2H), 3.20(m, 4H), 2.70(bt, 2H)。MS(イオンス プレー): m/z 426 (M+H)+。 元素分析値(C21H20N5OSCl;(H2O)0.25として): 計算値：C 58.6％ H 4.8％ N 16.3％ 実測値：C 58.6％ H 4.7％ N 15.9％ 融点＝246〜248℃。
フェン−２−イルメチル)−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−ベンゾ
ニトリル(0.365ｇ、0.89ミリモル)の冷却溶液(０℃)に、H2O(0.2ml)中における 硝酸ナトリウム(0.068ｇ、0.98ミリモル)の溶液を滴加した。反応混合物を濃HCl
(0.62ml)およびH2O(３ml)中における塩化スズ(II)二水和物(1.61ｇ、7.12ミリモ
ル)の冷却溶液(０℃)に加えた。沈殿物を真空ろ過により集め、高真空下で乾燥 した。粗製固体をCH3OH／CH2Cl2中の10％7M NH3で溶離するカラムクロマトグラ フィーにより精製して表題化合物(0.144ｇ、0.34ミリモル)を黄色の固体として 得た。1H NMR (DMSO, 300MHz) δ 11.35(bs, 1H), 8.05(d, 1H), 7.78(d, 1H),
7.64(d, 1H), 7.37(m, 2H), 7.08(s, 1H), 6.78(d, 1H), 5.75(s, 1H), 5.40(br
, 1H), 4.58(s, 2H), 3.88(s, 2H), 3.20(m, 4H), 2.70(bt, 2H)。MS(イオンス プレー): m/z 426 (M+H)+。 元素分析値(C21H20N5OSCl;(H2O)0.25として): 計算値：C 58.6％ H 4.8％ N 16.3％ 実測値：C 58.6％ H 4.7％ N 15.9％ 融点＝246〜248℃。
【０７２７】 実施例８７５ １−(３−アミノ−1H−インダゾール−６−イルメチル)−４−[３−(５−クロロ
−チオフェン−２−イル)]−ピペラジン−２−オン Ａ. ２−アミノ−４−{４−[３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−アリル
]−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル}−ベンゾニトリル ２−(３−ブロモ−プロペニル)−５−クロロ−チオフェンを使用して実施例87
4のパートＢに記載の手順と本質的に同様にして表題化合物を得た。MS (EI): m/
z 386, 388 (M+), Clパターン。
−チオフェン−２−イル)]−ピペラジン−２−オン Ａ. ２−アミノ−４−{４−[３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−アリル
]−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル}−ベンゾニトリル ２−(３−ブロモ−プロペニル)−５−クロロ−チオフェンを使用して実施例87
4のパートＢに記載の手順と本質的に同様にして表題化合物を得た。MS (EI): m/
z 386, 388 (M+), Clパターン。
【０７２８】 Ｂ. １−(３−アミノ−1H−インダゾール−６−イルメチル)−４−[３−(５−ク
ロロ−チオフェン−２−イル)]−ピペラジン−２−オン 実施例874のパートＣに記載の手順と本質的に同様にして表題化合物を得た。1 H NMR (DMSO, 300MHz) δ 11.32(bs, 1H), 7.62(d, 1H), 7.06(s, 1H), 7.02(d,
1H), 6.96(d, 1H), 6.78(d, 1H), 6.67(d, 1H), 5.96(m, 1H), 5.32(bs, 2H),
4.57(s, 2H), 3.19(bt, 2H), 3.12(m, 4H), 2.64(bt, 2H)。MS(EI): m/z 401, 4
03 (M+), Clパターン。 元素分析値(C19H20ClN5OSとして): 計算値：C 56.8％ H 5.0％ N 17.4％ 実測値：C 56.6％ H 4.8％ N 17.2％ 融点＝167〜169℃。
ロロ−チオフェン−２−イル)]−ピペラジン−２−オン 実施例874のパートＣに記載の手順と本質的に同様にして表題化合物を得た。1 H NMR (DMSO, 300MHz) δ 11.32(bs, 1H), 7.62(d, 1H), 7.06(s, 1H), 7.02(d,
1H), 6.96(d, 1H), 6.78(d, 1H), 6.67(d, 1H), 5.96(m, 1H), 5.32(bs, 2H),
4.57(s, 2H), 3.19(bt, 2H), 3.12(m, 4H), 2.64(bt, 2H)。MS(EI): m/z 401, 4
03 (M+), Clパターン。 元素分析値(C19H20ClN5OSとして): 計算値：C 56.8％ H 5.0％ N 17.4％ 実測値：C 56.6％ H 4.8％ N 17.2％ 融点＝167〜169℃。
【０７２９】 実施例８７６ １−(３−アミノ−1H−インダゾール−６−イルメチル)−４−(６−クロロ−ベ ンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−ピペラジン−２−オン Ａ. ２−アミノ−４−[４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニ
ル)−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−ベンゾニトリル 実施例１の６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロライドを
使用することを除けば、実施例874のパートＢに記載の手順と本質的に同様にし て表題化合物を得た。MS (イオンスプレー): m/z 461, 463 (M+H)+, Clパターン
。
ル)−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−ベンゾニトリル 実施例１の６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロライドを
使用することを除けば、実施例874のパートＢに記載の手順と本質的に同様にし て表題化合物を得た。MS (イオンスプレー): m/z 461, 463 (M+H)+, Clパターン
。
【０７３０】 Ｂ. １−(３−アミノ−1H−インダゾール−６−イルメチル)−４−(６−クロロ −ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−ピペラジン−２−オン 実施例874のパートＣに記載の手順と本質的に同様にして表題化合物を得た。1 H NMR (DMSO, 300MHz) δ 11.29(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.08(d,
1H), 7.58(m, 2H), 7.05(s, 1H), 6.70(d, 1H), 5.30(bs, 2H), 4.56(s, 2H), 3
.84(s, 2H), 3.40(m, 2H), 3.30(m, 2H)。MS(イオンスプレー): m/z 476, 478 (
M+H)+, Clパターン。 元素分析値(C20H18ClN5O3S2として): 計算値：C 50.5％ H 3.8％ N 14.7％ 実測値：C 50.3％ H 3.6％ N 14.5％ 融点＝274〜276℃。 上記の方法に従って次の化合物を製造した。
1H), 7.58(m, 2H), 7.05(s, 1H), 6.70(d, 1H), 5.30(bs, 2H), 4.56(s, 2H), 3
.84(s, 2H), 3.40(m, 2H), 3.30(m, 2H)。MS(イオンスプレー): m/z 476, 478 (
M+H)+, Clパターン。 元素分析値(C20H18ClN5O3S2として): 計算値：C 50.5％ H 3.8％ N 14.7％ 実測値：C 50.3％ H 3.6％ N 14.5％ 融点＝274〜276℃。 上記の方法に従って次の化合物を製造した。
【０７３１】
【表８８】
【０７３２】 Ｘａ因子の阻害 本明細書で開示した化合物はＸａ因子の活性を制御する、血液凝固カスケード
の終わりから2番目の酵素を阻害することにより血液凝固を阻害する。遊離型Ｘ ａ因子およびプロトロンビナーゼ複合体（Ｘａ因子、Ｖａ因子、カルシウムおよ
びリン脂質）中のＸａ因子の活性は共に式Ｉの化合物により阻害される。Ｘａ因
子活性の阻害は阻害剤および酵素の直接的な複合体形成により達成されるため、
血漿中の補因子アンチトロンビンIIIは関与しない。Ｘａ因子活性の効果的な阻 害は本化合物を経口投与、連続静脈注入、濃縮塊静脈内投与または他の非経口経
路により投与することにより達成され、プロトロンビンからのトロンビンの生成
を誘導するＸａ因子の活性を妨げる所望の効果をもたらす。
の終わりから2番目の酵素を阻害することにより血液凝固を阻害する。遊離型Ｘ ａ因子およびプロトロンビナーゼ複合体（Ｘａ因子、Ｖａ因子、カルシウムおよ
びリン脂質）中のＸａ因子の活性は共に式Ｉの化合物により阻害される。Ｘａ因
子活性の阻害は阻害剤および酵素の直接的な複合体形成により達成されるため、
血漿中の補因子アンチトロンビンIIIは関与しない。Ｘａ因子活性の効果的な阻 害は本化合物を経口投与、連続静脈注入、濃縮塊静脈内投与または他の非経口経
路により投与することにより達成され、プロトロンビンからのトロンビンの生成
を誘導するＸａ因子の活性を妨げる所望の効果をもたらす。
【０７３３】 静脈および動脈の脈管系の様々な血栓症の治療および予防においては抗凝固療
法が適用される。動脈系において、異常な血栓形成は主に冠状動脈、大脳動脈お
よび末梢動脈の脈管系と関係がある。これらの血管の血栓症性閉塞と関係がある
疾患には主として急性心筋梗塞(ＡＭＩ)、不安定狭心症、血栓塞栓症；血栓崩壊
療法、経皮経管的冠動脈形成術(ＰＴＣＡ)、一時的な虚血性発作、卒中、間欠性
跛行および冠状動脈バイパス移植術(ＣＡＢＧ)または末梢動脈のバイパス移植術
と関係がある急性血管閉鎖が含まれる。長期にわたる抗凝固療法はＰＴＣＡおよ
びＣＡＢＧ後によく起こる血管の内腔が狭くなる症状(再発狭窄症)を予防するの
に、さらに長期の血液透析患者の血管の開通性を維持するのに有効である。静脈
の脈管系に関して、病的な血栓形成は腹部、膝および股関節部の手術後に下肢の
静脈でよく起こる(深静脈血栓症、ＤＶＴ)。ＤＶＴはさらに患者を肺の血栓塞栓
症にかかりやすくする。全身性の播種性血管内凝固障害(ＤＩＣ)は一般に敗血症
性ショック、特定のウイルス性感染症およびガンの患者の両方の血管系で起こる
。この症状は血液凝固因子の迅速な消費を特徴とし、それらの血漿阻害剤は幾つ
かの器官の微小脈管系で生命を脅かすトロンビンの生成をもたらす。上記で述べ
た適応症には抗凝固療法の使用が可能な臨床症状の幾つかが含まれるが、すべて
というわけではない。この分野の熟練者は短時間のまたは長期にわたる予防的抗
凝固療法を必要とする状況をよく理解している。
法が適用される。動脈系において、異常な血栓形成は主に冠状動脈、大脳動脈お
よび末梢動脈の脈管系と関係がある。これらの血管の血栓症性閉塞と関係がある
疾患には主として急性心筋梗塞(ＡＭＩ)、不安定狭心症、血栓塞栓症；血栓崩壊
療法、経皮経管的冠動脈形成術(ＰＴＣＡ)、一時的な虚血性発作、卒中、間欠性
跛行および冠状動脈バイパス移植術(ＣＡＢＧ)または末梢動脈のバイパス移植術
と関係がある急性血管閉鎖が含まれる。長期にわたる抗凝固療法はＰＴＣＡおよ
びＣＡＢＧ後によく起こる血管の内腔が狭くなる症状(再発狭窄症)を予防するの
に、さらに長期の血液透析患者の血管の開通性を維持するのに有効である。静脈
の脈管系に関して、病的な血栓形成は腹部、膝および股関節部の手術後に下肢の
静脈でよく起こる(深静脈血栓症、ＤＶＴ)。ＤＶＴはさらに患者を肺の血栓塞栓
症にかかりやすくする。全身性の播種性血管内凝固障害(ＤＩＣ)は一般に敗血症
性ショック、特定のウイルス性感染症およびガンの患者の両方の血管系で起こる
。この症状は血液凝固因子の迅速な消費を特徴とし、それらの血漿阻害剤は幾つ
かの器官の微小脈管系で生命を脅かすトロンビンの生成をもたらす。上記で述べ
た適応症には抗凝固療法の使用が可能な臨床症状の幾つかが含まれるが、すべて
というわけではない。この分野の熟練者は短時間のまたは長期にわたる予防的抗
凝固療法を必要とする状況をよく理解している。
【０７３４】 プロトロンビンの活性化はＸａ因子の生物活性の１つにすぎないことを蓄積さ
れた実験事実も示している。ＥＰＲ−１（Ｘａ因子を認識するエフェクター細胞
プロテアーゼ受容体−１）はＸａ因子による血管壁相互作用の幾つかに関与する
と考えられている。それはヒト臍静脈内皮細胞、ラット平滑筋細胞および血小板
において発現することが証明されている(CR McKenzieらのArterioscler. Thromb
.Vasc. Biol., 16, 1285-91(1996年)；F BonoらのJ. Cell Physiol., 172, 36-4
3(1997年); AC NicholsonらのJ. Biol. Chem., 271, 28407-13(1996年); J.M. H
erbertらのJ. Clin. Invest., 101, 993-1000(1998年)）。このプロテアーゼ-受
容体相互作用はプロトロンビナーゼが触媒するトロンビン生成だけでなく、細胞
増殖、ＰＤＧＦ放出およびＤＮＡ合成のような種々の細胞機能もまた媒介するこ
とができる。Ｘａ因子の分裂促進効果はＸａ因子の酵素活性に依存することが報
告されている(F BonoらのJ. Cell Physiol., 172, 36-43(1997年); J.M. Herber
tらのJ. Clin. Invest., 101, 993-1000(1998年)）。例えばＴＡＰはヒトおよび
ラットの培養した血管平滑筋細胞の有糸分裂発生を阻害した（F BonoらのJ. Cel
l Physiol., 172, 36-43(1997年)）。ウサギ頚動脈の自然乾燥損傷モデルの研究
では、ＥＰＲ−１発現の増加が血管損傷後に認められる。特定のＸａ因子阻害剤
DX-9065aで処置した動物の新血管内膜増殖は少なかった。血液凝固過程における
Ｘａ因子の重要な役割である調節作用はその分裂促進効果と共に、Ｘａ因子が血
管壁内腔の表面上におけるトロンビンの生成に関与し、再発狭窄症または血管形
成をもたらすアテローム性血栓症過程および血管細胞の異常な増殖に寄与するこ
とを示唆している。
れた実験事実も示している。ＥＰＲ−１（Ｘａ因子を認識するエフェクター細胞
プロテアーゼ受容体−１）はＸａ因子による血管壁相互作用の幾つかに関与する
と考えられている。それはヒト臍静脈内皮細胞、ラット平滑筋細胞および血小板
において発現することが証明されている(CR McKenzieらのArterioscler. Thromb
.Vasc. Biol., 16, 1285-91(1996年)；F BonoらのJ. Cell Physiol., 172, 36-4
3(1997年); AC NicholsonらのJ. Biol. Chem., 271, 28407-13(1996年); J.M. H
erbertらのJ. Clin. Invest., 101, 993-1000(1998年)）。このプロテアーゼ-受
容体相互作用はプロトロンビナーゼが触媒するトロンビン生成だけでなく、細胞
増殖、ＰＤＧＦ放出およびＤＮＡ合成のような種々の細胞機能もまた媒介するこ
とができる。Ｘａ因子の分裂促進効果はＸａ因子の酵素活性に依存することが報
告されている(F BonoらのJ. Cell Physiol., 172, 36-43(1997年); J.M. Herber
tらのJ. Clin. Invest., 101, 993-1000(1998年)）。例えばＴＡＰはヒトおよび
ラットの培養した血管平滑筋細胞の有糸分裂発生を阻害した（F BonoらのJ. Cel
l Physiol., 172, 36-43(1997年)）。ウサギ頚動脈の自然乾燥損傷モデルの研究
では、ＥＰＲ−１発現の増加が血管損傷後に認められる。特定のＸａ因子阻害剤
DX-9065aで処置した動物の新血管内膜増殖は少なかった。血液凝固過程における
Ｘａ因子の重要な役割である調節作用はその分裂促進効果と共に、Ｘａ因子が血
管壁内腔の表面上におけるトロンビンの生成に関与し、再発狭窄症または血管形
成をもたらすアテローム性血栓症過程および血管細胞の異常な増殖に寄与するこ
とを示唆している。
【０７３５】 これらの化合物は単独で、あるいは他の診断剤、抗凝血剤、抗血小板剤または
繊維素溶解剤と組合せて使用することができる。例えば、Ｘａ因子活性の阻害剤
を標準ヘパリン、低分子量ヘパリン、直接トロンビン阻害剤(すなわちヒルジン)
、アスピリン、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、ストレプトキナーゼ、
ウロキナーゼおよび／または組織プラスミノーゲン活性化因子と共に投与して抗
血栓症または血栓崩壊の効力または効能を高めることができる。本明細書で開示
した化合物はヒトを含む霊長類のような種々の動物において血栓症の合併症を治
療するために投与することができる。Ｘａ因子の阻害は血栓症の症状を有する個
体の抗凝固療法において有用なだけでなく、保存した全血の凝固防止および他の
試験または保存用生物試料の凝固防止のような血液凝固の阻害が必要な時はいつ
でも有用である。したがって、Ｘａ因子活性の阻害剤はＸａ因子を含有する、ま
たは含有する疑いのある、血液凝固の阻害を所望する媒質に加える、またはそれ
と接触させることができる。
繊維素溶解剤と組合せて使用することができる。例えば、Ｘａ因子活性の阻害剤
を標準ヘパリン、低分子量ヘパリン、直接トロンビン阻害剤(すなわちヒルジン)
、アスピリン、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、ストレプトキナーゼ、
ウロキナーゼおよび／または組織プラスミノーゲン活性化因子と共に投与して抗
血栓症または血栓崩壊の効力または効能を高めることができる。本明細書で開示
した化合物はヒトを含む霊長類のような種々の動物において血栓症の合併症を治
療するために投与することができる。Ｘａ因子の阻害は血栓症の症状を有する個
体の抗凝固療法において有用なだけでなく、保存した全血の凝固防止および他の
試験または保存用生物試料の凝固防止のような血液凝固の阻害が必要な時はいつ
でも有用である。したがって、Ｘａ因子活性の阻害剤はＸａ因子を含有する、ま
たは含有する疑いのある、血液凝固の阻害を所望する媒質に加える、またはそれ
と接触させることができる。
【０７３６】 抗凝固療法で使用される他に、Ｘａ因子阻害剤はトロンビンの生成が生理学的
役割を果たすと考えられている他の疾患の治療または予防において有用である。
例えば、トロンビンは細胞表面のトロンビン受容体の特異的分裂および活性化、
分裂促進効果、細胞増殖、例えば再発狭窄症または血管形成をもたらす血管細胞
の異常な増殖のような種々の細胞機能、ＰＤＧＦおよびＤＮＡシンテーゼの放出
を通して多種多様の細胞を調節することができるため関節炎、ガン、アテローム
性動脈硬化症およびアルツハイマー病のような慢性の変性疾患の罹患率および死
亡率に寄与することが提唱されている。Ｘａ因子の阻害はトロンビン生成を有効
にブロックし、それにより種々の細胞に対するトロンビンの生理学的作用を中和
する。
役割を果たすと考えられている他の疾患の治療または予防において有用である。
例えば、トロンビンは細胞表面のトロンビン受容体の特異的分裂および活性化、
分裂促進効果、細胞増殖、例えば再発狭窄症または血管形成をもたらす血管細胞
の異常な増殖のような種々の細胞機能、ＰＤＧＦおよびＤＮＡシンテーゼの放出
を通して多種多様の細胞を調節することができるため関節炎、ガン、アテローム
性動脈硬化症およびアルツハイマー病のような慢性の変性疾患の罹患率および死
亡率に寄与することが提唱されている。Ｘａ因子の阻害はトロンビン生成を有効
にブロックし、それにより種々の細胞に対するトロンビンの生理学的作用を中和
する。
【０７３７】 本発明の別の特徴によれば、治療的に有効な量の式Ｉの化合物または式Ｉの化
合物を含有する組成物を患者に投与することからなる、例えば上記の症状のよう
なＸａ因子活性阻害剤投与により改善することができる病的状態にかかっている
、またはかかりやすいヒトまたは動物の患者を治療する方法が提供される。「有
効な量」はＸａ因子の活性を阻害し、所望の治療効果をもたらすのに有効な本発
明の化合物の量を意味する。
合物を含有する組成物を患者に投与することからなる、例えば上記の症状のよう
なＸａ因子活性阻害剤投与により改善することができる病的状態にかかっている
、またはかかりやすいヒトまたは動物の患者を治療する方法が提供される。「有
効な量」はＸａ因子の活性を阻害し、所望の治療効果をもたらすのに有効な本発
明の化合物の量を意味する。
【０７３８】 本発明はまた、少なくとも１種の式Ｉの化合物を製薬上許容しうる担体または
コーティングと一緒に含有する医薬製剤を包含する。 実際上、本発明の化合物は一般に非経口で、静脈内に、皮下に、筋肉内に、結
腸内に、鼻内に、腹腔内に、経腸で、または経口で投与することができる。
コーティングと一緒に含有する医薬製剤を包含する。 実際上、本発明の化合物は一般に非経口で、静脈内に、皮下に、筋肉内に、結
腸内に、鼻内に、腹腔内に、経腸で、または経口で投与することができる。
【０７３９】 本発明の生成物は最も好適な経路による投与を可能にする形態で提供され、ま
た本発明は人間医学または獣医学において使用するのに適した少なくとも１種の
本発明の生成物を含有する医薬組成物に関する。これらの組成物は慣用の方法に
従って１種以上の製薬上許容しうる補助剤または賦形剤を使用して製造すること
ができる。補助剤はとりわけ希釈剤、無菌の水性媒質および種々の非毒性有機溶
媒からなる。本組成物は錠剤、丸剤、顆粒剤、粉剤、水性液剤または懸濁剤、注
射剤、エリキシル剤またはシロップ剤の形態で提供され、製薬上許容しうる製剤
を得るために甘味剤、芳香剤、着色剤または安定剤からなる群より選択される1 種以上の物質を含有することができる。
た本発明は人間医学または獣医学において使用するのに適した少なくとも１種の
本発明の生成物を含有する医薬組成物に関する。これらの組成物は慣用の方法に
従って１種以上の製薬上許容しうる補助剤または賦形剤を使用して製造すること
ができる。補助剤はとりわけ希釈剤、無菌の水性媒質および種々の非毒性有機溶
媒からなる。本組成物は錠剤、丸剤、顆粒剤、粉剤、水性液剤または懸濁剤、注
射剤、エリキシル剤またはシロップ剤の形態で提供され、製薬上許容しうる製剤
を得るために甘味剤、芳香剤、着色剤または安定剤からなる群より選択される1 種以上の物質を含有することができる。
【０７４０】 ビヒクルの選択およびビヒクル中の活性物質の含有量は一般に生成物の溶解度
および化学的特性、特定の投与態様、並びに製薬実務規定に従って決定される。
例えば、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウ
ムのような賦形剤、並びにスターチ、アルギン酸および特定のケイ酸塩複合体の
ような崩壊剤をステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタル
クのような滑沢剤と組合せて使用して錠剤を製造することができる。カプセル剤
を製造する場合、ラクトースおよび高分子量ポリエチレングリコールを使用する
のが有利である。水性懸濁剤が使用される場合、それらは乳化剤または懸濁を容
易にする物質を含有することができる。スクロース、エタノール、ポリエチレン
グリコール、プロピレングリコール、グリセロール、クロロホルムまたはその混
合物のような希釈剤もまた使用することができる。
および化学的特性、特定の投与態様、並びに製薬実務規定に従って決定される。
例えば、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウ
ムのような賦形剤、並びにスターチ、アルギン酸および特定のケイ酸塩複合体の
ような崩壊剤をステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタル
クのような滑沢剤と組合せて使用して錠剤を製造することができる。カプセル剤
を製造する場合、ラクトースおよび高分子量ポリエチレングリコールを使用する
のが有利である。水性懸濁剤が使用される場合、それらは乳化剤または懸濁を容
易にする物質を含有することができる。スクロース、エタノール、ポリエチレン
グリコール、プロピレングリコール、グリセロール、クロロホルムまたはその混
合物のような希釈剤もまた使用することができる。
【０７４１】 非経口投与の場合、植物油、例えば胡麻油、落花生油またはオリーブ油、ある
いは水およびプロピレングリコールのような水性有機溶液、オレイン酸エチルの
ような注射可能な有機エステル中における本発明の生成物の乳濁液、懸濁液また
は溶液、並びにその製薬上許容しうる塩の滅菌水溶液が使用される。本発明の生
成物の塩の溶液は特に筋肉内または皮下注射による投与において有用である。純
粋な蒸留水中における塩の溶液からなる水溶液もまた静脈内投与において使用す
ることができるが、それらはpHが適当に調整され、緩衝剤で処理され、十分な量
のグルコースまたは塩化ナトリウムで等張にされ、そして加熱、照射またはミク
ロろ過により滅菌される。
いは水およびプロピレングリコールのような水性有機溶液、オレイン酸エチルの
ような注射可能な有機エステル中における本発明の生成物の乳濁液、懸濁液また
は溶液、並びにその製薬上許容しうる塩の滅菌水溶液が使用される。本発明の生
成物の塩の溶液は特に筋肉内または皮下注射による投与において有用である。純
粋な蒸留水中における塩の溶液からなる水溶液もまた静脈内投与において使用す
ることができるが、それらはpHが適当に調整され、緩衝剤で処理され、十分な量
のグルコースまたは塩化ナトリウムで等張にされ、そして加熱、照射またはミク
ロろ過により滅菌される。
【０７４２】 本発明の化合物を含有する好適な組成物は慣用の方法により製造することがで
きる。例えば、本発明の化合物を適当な担体中に溶解または懸濁して噴霧剤、ま
たはエアゾル剤用懸濁剤もしくは液剤として使用することができ、あるいは適当
な固体担体上に吸収または吸着させて乾燥粉末吸入剤として使用することができ
る。
きる。例えば、本発明の化合物を適当な担体中に溶解または懸濁して噴霧剤、ま
たはエアゾル剤用懸濁剤もしくは液剤として使用することができ、あるいは適当
な固体担体上に吸収または吸着させて乾燥粉末吸入剤として使用することができ
る。
【０７４３】 経腸投与用固形組成物には既知方法に従って製造される、少なくとも１種の式
Ｉの化合物を含有する座剤がある。 実際上、本発明の医薬組成物中における活性成分の投与量は活性化合物の量を
特定の患者、組成物および投与態様に関して所望の治療効果を達成するのに有効
な量とするために変化させることができる。選択される投与量は特定の化合物の
活性、投与経路、治療する症状の程度、並びに治療する患者の症状および病歴に
依存する。しかしながら、当該技術の範囲内で、所望の治療効果を達成するのに
必要な化合物の投与量より少ない量から始めて所望の効果が達成されるまで投与
量を徐々に増加する。成人では、その投与量は一般に、吸入による場合は１日あ
たり約0.01〜約100、好ましくは約0.01〜約10mg／kg体重であり、経口投与によ る場合は１日あたり約0.01〜約100、好ましくは0.1〜70、より好ましくは0.5〜1
0mg／kg体重であり、そして静脈内投与による場合は１日あたり約0.01〜約50、 好ましくは0.01〜10mg／kg体重である。それぞれの場合において、その投与量は
治療する患者に特有の要因、例えば年齢、体重、全身の健康状態、および薬剤の 効力に影響を与える他の特徴に従って決定される。
Ｉの化合物を含有する座剤がある。 実際上、本発明の医薬組成物中における活性成分の投与量は活性化合物の量を
特定の患者、組成物および投与態様に関して所望の治療効果を達成するのに有効
な量とするために変化させることができる。選択される投与量は特定の化合物の
活性、投与経路、治療する症状の程度、並びに治療する患者の症状および病歴に
依存する。しかしながら、当該技術の範囲内で、所望の治療効果を達成するのに
必要な化合物の投与量より少ない量から始めて所望の効果が達成されるまで投与
量を徐々に増加する。成人では、その投与量は一般に、吸入による場合は１日あ
たり約0.01〜約100、好ましくは約0.01〜約10mg／kg体重であり、経口投与によ る場合は１日あたり約0.01〜約100、好ましくは0.1〜70、より好ましくは0.5〜1
0mg／kg体重であり、そして静脈内投与による場合は１日あたり約0.01〜約50、 好ましくは0.01〜10mg／kg体重である。それぞれの場合において、その投与量は
治療する患者に特有の要因、例えば年齢、体重、全身の健康状態、および薬剤の 効力に影響を与える他の特徴に従って決定される。
【０７４４】 本発明の生成物は所望の治療効果を得るために必要に応じて頻繁に投与するこ
とができる。患者によっては、高めまたは低めの投与量にすぐ反応して、ずっと
少ない持続投与で十分な場合がある。それぞれ個々の患者の生理的要件に応じて
１日あたり１〜４回の投薬で長期治療が必要な患者もいる。一般に、活性生成物
は１日あたり１〜４回経口投与される。他の患者の場合、１日あたり１または２
回以下の投薬を処方する必要があることは言うまでもない。
とができる。患者によっては、高めまたは低めの投与量にすぐ反応して、ずっと
少ない持続投与で十分な場合がある。それぞれ個々の患者の生理的要件に応じて
１日あたり１〜４回の投薬で長期治療が必要な患者もいる。一般に、活性生成物
は１日あたり１〜４回経口投与される。他の患者の場合、１日あたり１または２
回以下の投薬を処方する必要があることは言うまでもない。
【０７４５】 本発明の範囲内の化合物は文献記載の試験において顕著な薬理活性を示し、そ
の試験結果はヒトおよび他の哺乳動物の薬理活性と相関すると考えられる。次の
薬理試験の結果は本発明の化合物の典型的な特性である。
の試験結果はヒトおよび他の哺乳動物の薬理活性と相関すると考えられる。次の
薬理試験の結果は本発明の化合物の典型的な特性である。
【０７４６】 酵素試験： Ｘａ因子、トロンビン、トリプシン、組織−プラスミノーゲン活性化因子(ｔ −ＰＡ)、ウロキナーゼ-プラスミノーゲン活性化因子(ｕ−ＰＡ)、プラスミンお
よび活性化プロテインＣの阻害剤として作用する本発明の化合物の能力は精製し
た酵素を使用して酵素活性の50％低下をもたらす阻害剤の濃度(IC50)を測定する
ことにより評価される。
よび活性化プロテインＣの阻害剤として作用する本発明の化合物の能力は精製し
た酵素を使用して酵素活性の50％低下をもたらす阻害剤の濃度(IC50)を測定する
ことにより評価される。
【０７４７】 酵素試験はすべて96−ウェルのマイクロタイタープレートにおいて室温で１nM
の最終酵素濃度を使用して行なわれる。Ｘａ因子およびトロンビンの濃度は活性
部位滴定により測定され、他のすべての酵素の濃度は製造業者により提供された
タンパク質濃度に基づいている。本発明の化合物をＤＭＳＯに溶解し、それぞれ
緩衝剤で希釈し、そして1.25％の最大最終ＤＭＳＯ濃度で試験する。化合物の希
釈液を緩衝剤および酵素を含有するウェルに加え、予め５〜30分間平衡させる。
基質を加えて酵素反応を開始し、ペプチド−ｐ−ニトロアニリド基質の加水分解
により発現した色をＶmaxマイクロプレート読み取り装置（モレキュラーデバイ ス(Molecular Devices)）で連続して５分間モニターする。これらの条件下、10 ％未満の基質をすべての試験で使用する。測定した初期速度を使用して対照速度
の50％低下をもたらす阻害剤の量（IC50）を計算する。次に、競合的な阻害反応
を想定するCheng-Prusoff式（IC50＝Ki[１＋[S]／Km]）に従って見掛のKi値を求
める。
の最終酵素濃度を使用して行なわれる。Ｘａ因子およびトロンビンの濃度は活性
部位滴定により測定され、他のすべての酵素の濃度は製造業者により提供された
タンパク質濃度に基づいている。本発明の化合物をＤＭＳＯに溶解し、それぞれ
緩衝剤で希釈し、そして1.25％の最大最終ＤＭＳＯ濃度で試験する。化合物の希
釈液を緩衝剤および酵素を含有するウェルに加え、予め５〜30分間平衡させる。
基質を加えて酵素反応を開始し、ペプチド−ｐ−ニトロアニリド基質の加水分解
により発現した色をＶmaxマイクロプレート読み取り装置（モレキュラーデバイ ス(Molecular Devices)）で連続して５分間モニターする。これらの条件下、10 ％未満の基質をすべての試験で使用する。測定した初期速度を使用して対照速度
の50％低下をもたらす阻害剤の量（IC50）を計算する。次に、競合的な阻害反応
を想定するCheng-Prusoff式（IC50＝Ki[１＋[S]／Km]）に従って見掛のKi値を求
める。
【０７４８】 さらに試験管内試験を使用して正常ヒト血漿における本発明の化合物の効力を
評価することができる。活性化部分トロンボプラスチン時間は系中でのＸａ因子
生成、それのプロトロンビナーゼ複合体への組込み、その後のトロンビンおよび
フィブリンの生成からなり、最後に試験の終点として血餅が形成する、血漿に基
づく血餅形成試験である。この試験は一般に使用されている抗凝血剤ヘパリンお
よび臨床上の評価を受けている直接作用する抗トロンビン剤の生体外での効果を
モニターするために、現在臨床的に使用されている。したがって、この試験管内 での試験における活性は生体内の抗凝血剤活性の代用マーカーとみなされる。
評価することができる。活性化部分トロンボプラスチン時間は系中でのＸａ因子
生成、それのプロトロンビナーゼ複合体への組込み、その後のトロンビンおよび
フィブリンの生成からなり、最後に試験の終点として血餅が形成する、血漿に基
づく血餅形成試験である。この試験は一般に使用されている抗凝血剤ヘパリンお
よび臨床上の評価を受けている直接作用する抗トロンビン剤の生体外での効果を
モニターするために、現在臨床的に使用されている。したがって、この試験管内 での試験における活性は生体内の抗凝血剤活性の代用マーカーとみなされる。
【０７４９】 ヒト血漿に基づく血餅形成試験： 活性化部分トロンボプラスチン血餅形成時間をＭＬＡエレクトラ（Electra）8
00測定器において２回測定する。100ml量のクエン酸添加正常ヒト合同血漿（ジ ョージ キング バイオメディカル(George King Biomedical)）をトリス／NaCl緩
衝液(pH 7.5)中の本発明の化合物(100ml)を含有するキュベットに加え、測定器 に配置する。３分間の加温期間の後、測定器は自動的に100mlの活性化セファロ プラスチン試薬(アクチン、デイド(Actin、Dade)）、次に100mlの0.035Ｍ CaCl2 を加えて血餅形成反応を開始する。血餅形成を分光光度計で測定し、秒で表わす
。本発明の化合物の効力を本化合物が存在しないヒト血漿で測定した対照血餅形
成時間を２倍にするのに必要な濃度として定量する。
00測定器において２回測定する。100ml量のクエン酸添加正常ヒト合同血漿（ジ ョージ キング バイオメディカル(George King Biomedical)）をトリス／NaCl緩
衝液(pH 7.5)中の本発明の化合物(100ml)を含有するキュベットに加え、測定器 に配置する。３分間の加温期間の後、測定器は自動的に100mlの活性化セファロ プラスチン試薬(アクチン、デイド(Actin、Dade)）、次に100mlの0.035Ｍ CaCl2 を加えて血餅形成反応を開始する。血餅形成を分光光度計で測定し、秒で表わす
。本発明の化合物の効力を本化合物が存在しないヒト血漿で測定した対照血餅形
成時間を２倍にするのに必要な濃度として定量する。
【０７５０】 本発明の化合物はまた、急性血管血栓症の２つの確立した動物実験モデルにお
いて生体内での抗血栓症効果を評価することができる。ウサギ頚静脈血栓症モデ
ルおよびラット頚動脈血栓症モデルを使用して、それぞれヒト静脈血栓症および
動脈血栓症の異なる動物病態モデルにおけるこれらの化合物の抗血栓症活性を証
明する。
いて生体内での抗血栓症効果を評価することができる。ウサギ頚静脈血栓症モデ
ルおよびラット頚動脈血栓症モデルを使用して、それぞれヒト静脈血栓症および
動脈血栓症の異なる動物病態モデルにおけるこれらの化合物の抗血栓症活性を証
明する。
【０７５１】 実験的血漿-プロテイン結合試験： 本化合物をＤＭＳＯに溶解して10mMのストック溶液を調製する。0.05Ｍのトリ
ス、0.15ＭのNaCl、0.1％のPEG-8000を含有するpH 7.5の緩衝液中における本化 合物の連続希釈液を作る。ヒトＦＸａおよび基質スペクトロザイム（Spectrozym
e)ＦＸａをそれぞれ3.45mg／mlおよび2.3mg／mlのヒトアルブミンおよびフィブ リノーゲンを含有する上記緩衝液中で調製する。ＦＸａ試験は96−ウェルのマイ
クロタイタープレートにおいて室温でそれぞれ１nMおよび200μMの最終酵素濃度
および基質濃度を使用して行なわれる。化合物の希釈液を緩衝液およびＦＸａを
含有するウェルに加え、30分間プレインキュベートする。基質スペクトロザイム
ＦＸａを加えて酵素反応を開始し、それぞれの色素産生基質からのｐ−ニトロア
ニリドの放出により発現した色をサーモマックスマイクロタイタープレート読み
取り装置（モレキュラーデバイス(Sunnyvale, CA)）において405nmで連続して５
分間モニターする。最終反応混合物において、アルブミンおよびフィブリノーゲ
ンの濃度はそれぞれ３mg／mlおよび２mg／mlである。実験条件下、10％未満の基
質がすべての試験で消費される。測定した初期速度を使用して対照速度の50%を 減少させるのに必要な阻害剤の量を求め、阻害剤のIC50とする。次に、反応機構
が競合的阻害であると想定して、Cheng-Prusoff式 Ki＝IC50／(１＋[S]／Km）に
従って見掛のKi値を計算する。
ス、0.15ＭのNaCl、0.1％のPEG-8000を含有するpH 7.5の緩衝液中における本化 合物の連続希釈液を作る。ヒトＦＸａおよび基質スペクトロザイム（Spectrozym
e)ＦＸａをそれぞれ3.45mg／mlおよび2.3mg／mlのヒトアルブミンおよびフィブ リノーゲンを含有する上記緩衝液中で調製する。ＦＸａ試験は96−ウェルのマイ
クロタイタープレートにおいて室温でそれぞれ１nMおよび200μMの最終酵素濃度
および基質濃度を使用して行なわれる。化合物の希釈液を緩衝液およびＦＸａを
含有するウェルに加え、30分間プレインキュベートする。基質スペクトロザイム
ＦＸａを加えて酵素反応を開始し、それぞれの色素産生基質からのｐ−ニトロア
ニリドの放出により発現した色をサーモマックスマイクロタイタープレート読み
取り装置（モレキュラーデバイス(Sunnyvale, CA)）において405nmで連続して５
分間モニターする。最終反応混合物において、アルブミンおよびフィブリノーゲ
ンの濃度はそれぞれ３mg／mlおよび２mg／mlである。実験条件下、10％未満の基
質がすべての試験で消費される。測定した初期速度を使用して対照速度の50%を 減少させるのに必要な阻害剤の量を求め、阻害剤のIC50とする。次に、反応機構
が競合的阻害であると想定して、Cheng-Prusoff式 Ki＝IC50／(１＋[S]／Km）に
従って見掛のKi値を計算する。
【０７５２】 生体内での実験用ウサギ静脈血栓症モデル： これは文献で有効性が確認され、ヘパリンなどの幾つかの抗凝血剤に対して感
受性であることが証明されている、フィブリンを多く含む静脈血栓症のよく特徴
づけられたモデルである（実験的静脈血栓症における再結合切断組織因子経路阻
害剤（TFPI 1-161）の抗血栓症効果−低分子量ヘパリンとの比較；J. Holst, B.
Lindblad, D. Bergqvist, O. Nordfang, P.B. Ostergaard, J.G.L. Petersen,
G. Nielsen および U. Hednerの「血栓症および止血」, 71, 214-219(1994年)）
。このモデルを使用する目的は頚静脈の損傷および部分うっ血部位で生じる生体
内の静脈血栓（血餅）形成を予防する化合物の能力を評価することである。
受性であることが証明されている、フィブリンを多く含む静脈血栓症のよく特徴
づけられたモデルである（実験的静脈血栓症における再結合切断組織因子経路阻
害剤（TFPI 1-161）の抗血栓症効果−低分子量ヘパリンとの比較；J. Holst, B.
Lindblad, D. Bergqvist, O. Nordfang, P.B. Ostergaard, J.G.L. Petersen,
G. Nielsen および U. Hednerの「血栓症および止血」, 71, 214-219(1994年)）
。このモデルを使用する目的は頚静脈の損傷および部分うっ血部位で生じる生体
内の静脈血栓（血餅）形成を予防する化合物の能力を評価することである。
【０７５３】 35mg／kgのケタミンおよび５mg／kgのキシラジンを１ml／kg(筋肉内)の容量で
使用して体重が1.5〜２kgの雄および雌のニュージーランド産シロウサギに麻酔 をかける。右頚静脈に麻酔剤(17／2.5mg／kg／時のケタミン/キシラジン；約0.5
ml／時の流量)の注入および試験物質の投与のためのカニューレを挿入する。右 頚動脈に動脈の血圧を記録し、血液試料を採取するためのカニューレを挿入する
。体温をゲイマーＴ−ポンプ（GAYMAR T-PUMP）で39℃に維持する。左の外頚静 脈を単離し、すべての側枝を露出した２〜３cmの血管に沿ってしばる。総頚静脈
の分岐点のちょうど上にある内頚静脈にカニューレを挿入し、カニューレの先端
を総頚静脈に最も近い所に出す。１cmの静脈セグメントを傷のない血管クランプ
で単離し、18Ｇ針を使用してクランプに最も遠い所の静脈の周囲を結紮糸でしば
って相対的な狭窄を形成する。これにより、損傷部位に血流が低下し、部分的に
うっ血した領域が生じる。内頚静脈のカニューレを通して、単離したセグメント
を塩水で２〜３回緩やかに洗浄する。その後、単離したセグメントを0.5mlの0.5
％ポリオキシエチレンエーテル(Ｗ−１)で５分間満たす。Ｗ−１はセグメントの
内皮細胞の内張りを破壊し、それにより血餅形成を開始する凝血塊形成表面を与
える洗浄剤である。５分後、Ｗ−１をセグメントから除去し、そしてセグメント
を再び塩水で２〜３回緩やかに洗浄する。次に、血管クランプを取り外し、血管
のこの部分の血流を復帰させる。血餅の形成および成長を30分間行ない、その後
静脈を狭窄の結紮糸の真下で切断し、血流を検査する（血流がない場合は完全閉
塞と記録される）。単離した静脈セグメントの全体を結紮し、形成した血餅を取
り出し、その重さを計る（湿量）。最終の血餅量における試験物質の効果を第１
終点として使用する。抗凝血の最終薬力学的尺度とするために、実験動物をさら
に30分間そのままにする。Ｗ−１による血管損傷の15分前に薬物投与を開始し、
血餅の形成および成熟期間を通じて継続する。止血パラメーターを評価するため
に、３つの血液試料（各３ml）を採取する：１つめはＷ−１の投与前であり、２
つめは血管クランプ除去の30分後であり、そして３つめは実験終了時である。抗
血栓症効果はビヒクルで処置した対照動物と比較した、本発明の化合物で処置し
た標本における最終血餅量の減少として表される。
使用して体重が1.5〜２kgの雄および雌のニュージーランド産シロウサギに麻酔 をかける。右頚静脈に麻酔剤(17／2.5mg／kg／時のケタミン/キシラジン；約0.5
ml／時の流量)の注入および試験物質の投与のためのカニューレを挿入する。右 頚動脈に動脈の血圧を記録し、血液試料を採取するためのカニューレを挿入する
。体温をゲイマーＴ−ポンプ（GAYMAR T-PUMP）で39℃に維持する。左の外頚静 脈を単離し、すべての側枝を露出した２〜３cmの血管に沿ってしばる。総頚静脈
の分岐点のちょうど上にある内頚静脈にカニューレを挿入し、カニューレの先端
を総頚静脈に最も近い所に出す。１cmの静脈セグメントを傷のない血管クランプ
で単離し、18Ｇ針を使用してクランプに最も遠い所の静脈の周囲を結紮糸でしば
って相対的な狭窄を形成する。これにより、損傷部位に血流が低下し、部分的に
うっ血した領域が生じる。内頚静脈のカニューレを通して、単離したセグメント
を塩水で２〜３回緩やかに洗浄する。その後、単離したセグメントを0.5mlの0.5
％ポリオキシエチレンエーテル(Ｗ−１)で５分間満たす。Ｗ−１はセグメントの
内皮細胞の内張りを破壊し、それにより血餅形成を開始する凝血塊形成表面を与
える洗浄剤である。５分後、Ｗ−１をセグメントから除去し、そしてセグメント
を再び塩水で２〜３回緩やかに洗浄する。次に、血管クランプを取り外し、血管
のこの部分の血流を復帰させる。血餅の形成および成長を30分間行ない、その後
静脈を狭窄の結紮糸の真下で切断し、血流を検査する（血流がない場合は完全閉
塞と記録される）。単離した静脈セグメントの全体を結紮し、形成した血餅を取
り出し、その重さを計る（湿量）。最終の血餅量における試験物質の効果を第１
終点として使用する。抗凝血の最終薬力学的尺度とするために、実験動物をさら
に30分間そのままにする。Ｗ−１による血管損傷の15分前に薬物投与を開始し、
血餅の形成および成熟期間を通じて継続する。止血パラメーターを評価するため
に、３つの血液試料（各３ml）を採取する：１つめはＷ−１の投与前であり、２
つめは血管クランプ除去の30分後であり、そして３つめは実験終了時である。抗
血栓症効果はビヒクルで処置した対照動物と比較した、本発明の化合物で処置し
た標本における最終血餅量の減少として表される。
【０７５４】 生体内での実験用ラット動脈血栓症モデル： 血小板を多く含む動脈血栓症に対するＸａ因子阻害剤の抗血栓症効果はよく特
徴づけられた、FeCl2が誘発するラット頚動脈血栓症モデルを使用して評価する ことができる(ラットの動脈および静脈血栓症モデルにおけるアスピリンと比較 したトロンボキサン受容体アンタゴニストの優れた活性：W. A. Schumacher, C.
L. Heran, T. E. Steinbacher, S. YoussefおよびM. L. Ogletreeの「心臓血管
薬理学ジャーナル」, 22, 526〜533(1993年)、塩化鉄が誘発するラット動脈血栓
症モデル：K. D. Kurtz, B. W. MainおよびG. E. Sanduskyの「血栓症リサーチ 」, 60, 269〜280(1990年)、ラット動脈血栓症モデルにおけるトロンビン阻害効
果：R. J. Broersma, L. W. KutcherおよびE. F. Hemingerの「血栓症リサーチ 」, 64, 405〜412(1991年))。このモデルはヘパリンおよび直接作用するトロン ビン阻害剤を含む種々の薬剤の潜在的な抗血栓症性を評価するために幅広く使用
される。
徴づけられた、FeCl2が誘発するラット頚動脈血栓症モデルを使用して評価する ことができる(ラットの動脈および静脈血栓症モデルにおけるアスピリンと比較 したトロンボキサン受容体アンタゴニストの優れた活性：W. A. Schumacher, C.
L. Heran, T. E. Steinbacher, S. YoussefおよびM. L. Ogletreeの「心臓血管
薬理学ジャーナル」, 22, 526〜533(1993年)、塩化鉄が誘発するラット動脈血栓
症モデル：K. D. Kurtz, B. W. MainおよびG. E. Sanduskyの「血栓症リサーチ 」, 60, 269〜280(1990年)、ラット動脈血栓症モデルにおけるトロンビン阻害効
果：R. J. Broersma, L. W. KutcherおよびE. F. Hemingerの「血栓症リサーチ 」, 64, 405〜412(1991年))。このモデルはヘパリンおよび直接作用するトロン ビン阻害剤を含む種々の薬剤の潜在的な抗血栓症性を評価するために幅広く使用
される。
【０７５５】 ナトリウムペントバルビタール(50mg／kg;腹腔内)を使用して体重が375〜450 ｇのスプレーグ・ドーリー（Sprague Dawley）ラットに麻酔をかける。許容され
る程度の麻酔を生じさせた後、頚部の腹面の毛をそり、無菌手術の準備をする。
心電図電極を接続し、実験全体にわたって第II誘導をモニターする。右大腿静脈
および動脈にそれぞれ本発明の化合物を投与するための、および血液試料を採取
し、血圧をモニターするためのPE-50チューブのカニューレを挿入する。頚部の 腹面を正中切開する。気管を露出させ、PE-240チューブを挿入して気道の通過を
確保する。右頚動脈を単離し、計測を容易にするために二ケ所で4-0絹糸で血管 の周囲を縫合する。血流量を測定するために電磁フロープローブ（内腔0.95〜1.
0mm）を血管の周囲に配置する。周囲の筋肉床からそれを単離するためにプロー ブと離れた血管の下に４×４mmのパラフィルム片を配置する。基線血流量を測定
した後、予め35％FeCl2で満たした２×５mmのろ紙片をプローブの下流側の血管 上部に10分間配置し、取り除く。FeCl2は動脈の下側にあるセグメント中に拡散 し、非内皮化をひき起こして急性の血栓形成をもたらすと考えられる。FeCl2に 浸漬したろ紙を適用した後、血圧、頚動脈の血流量および心拍数を60分の観測期
間の間モニターする。血管の閉塞(血流量がゼロに達した場合と定義される)後、
または開通性が維持されている場合はろ紙適用の60分後、動脈を損傷領域の近位
および遠位で結紮し、血管を切除する。血栓を取り出し、すぐに重さを計り、試
験の第1終点として記録する。
る程度の麻酔を生じさせた後、頚部の腹面の毛をそり、無菌手術の準備をする。
心電図電極を接続し、実験全体にわたって第II誘導をモニターする。右大腿静脈
および動脈にそれぞれ本発明の化合物を投与するための、および血液試料を採取
し、血圧をモニターするためのPE-50チューブのカニューレを挿入する。頚部の 腹面を正中切開する。気管を露出させ、PE-240チューブを挿入して気道の通過を
確保する。右頚動脈を単離し、計測を容易にするために二ケ所で4-0絹糸で血管 の周囲を縫合する。血流量を測定するために電磁フロープローブ（内腔0.95〜1.
0mm）を血管の周囲に配置する。周囲の筋肉床からそれを単離するためにプロー ブと離れた血管の下に４×４mmのパラフィルム片を配置する。基線血流量を測定
した後、予め35％FeCl2で満たした２×５mmのろ紙片をプローブの下流側の血管 上部に10分間配置し、取り除く。FeCl2は動脈の下側にあるセグメント中に拡散 し、非内皮化をひき起こして急性の血栓形成をもたらすと考えられる。FeCl2に 浸漬したろ紙を適用した後、血圧、頚動脈の血流量および心拍数を60分の観測期
間の間モニターする。血管の閉塞(血流量がゼロに達した場合と定義される)後、
または開通性が維持されている場合はろ紙適用の60分後、動脈を損傷領域の近位
および遠位で結紮し、血管を切除する。血栓を取り出し、すぐに重さを計り、試
験の第1終点として記録する。
【０７５６】 外科的に器具を取り付けた後、対照血液試料(B1)を採取する。すべての血液試
料を動脈カテーテルから集め、血餅形成を防ぐためにクエン酸ナトリウムと混合
する。すべての血液試料を集めた後、カテーテルを0.5mlの0.9％生理食塩水で洗
い流す。FeCl2適用の５分前に本発明の化合物を静脈内的に(i.v.)投与して試験 を開始する。FeCl2適用および頚動脈の血流量がゼロに達した時点の間の時間を 閉塞までの時間(TTO)として記録する。60分以内で閉塞しなかった血管の場合、 そのTTO値を60分とする。FeCl2適用の５分後、第２血液試料を採取する(B2)。Fe
Cl2暴露の10分後、ろ紙を血管から取り除き、残りの実験について動物をモニタ ーする。血流量がゼロに達したら、第３血液試料を採取(B3)し、血餅を取り出し
、その重さを計る。血液試料の採取と同時に、前肢の指においてテンプレートの
出血時間を測定する。活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)およびプロトロ
ンビン時間(PT)からなる血液凝固プロフィールをすべての血液試料について作成
する。本発明の化合物を経口的に投与する場合もある。標準法を使用してラット
を手で拘束し、18ゲージの曲線状投与針(容量５ml／kg)を使用して本化合物を胃
内ガバージュにより投与する。胃内投与の15分後、前記のようにして動物に麻酔
をかけて器具を取り付ける。次に、上記のプロトコールに従って実験を行なう。
料を動脈カテーテルから集め、血餅形成を防ぐためにクエン酸ナトリウムと混合
する。すべての血液試料を集めた後、カテーテルを0.5mlの0.9％生理食塩水で洗
い流す。FeCl2適用の５分前に本発明の化合物を静脈内的に(i.v.)投与して試験 を開始する。FeCl2適用および頚動脈の血流量がゼロに達した時点の間の時間を 閉塞までの時間(TTO)として記録する。60分以内で閉塞しなかった血管の場合、 そのTTO値を60分とする。FeCl2適用の５分後、第２血液試料を採取する(B2)。Fe
Cl2暴露の10分後、ろ紙を血管から取り除き、残りの実験について動物をモニタ ーする。血流量がゼロに達したら、第３血液試料を採取(B3)し、血餅を取り出し
、その重さを計る。血液試料の採取と同時に、前肢の指においてテンプレートの
出血時間を測定する。活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)およびプロトロ
ンビン時間(PT)からなる血液凝固プロフィールをすべての血液試料について作成
する。本発明の化合物を経口的に投与する場合もある。標準法を使用してラット
を手で拘束し、18ゲージの曲線状投与針(容量５ml／kg)を使用して本化合物を胃
内ガバージュにより投与する。胃内投与の15分後、前記のようにして動物に麻酔
をかけて器具を取り付ける。次に、上記のプロトコールに従って実験を行なう。
【０７５７】 実験用イヌの静脈内および胃内投与実験： 雌雄のビーグル犬(９〜13kg)を使用して静脈内および胃内投与後の本発明の化
合物の薬理学的効果を評価する。これらの実験のための血液試料は撓側皮静脈の
静脈穿刺により得られる。採取した血液の最初の0.5mlを捨てた後、対照試料の4
.5mlの血液を0.5mlのクエン酸三ナトリウムを含有する冷却したプラスチック製 シリンジに採取する。薬物を投与した後、試料を直接0.1mlのクエン酸三ナトリ ウムを含有する冷却したプラスチック製シリンジに採取することにより、0.9ml の血液をそれぞれの時点(血液の最初の0.5mlを捨てた後)で得る。
合物の薬理学的効果を評価する。これらの実験のための血液試料は撓側皮静脈の
静脈穿刺により得られる。採取した血液の最初の0.5mlを捨てた後、対照試料の4
.5mlの血液を0.5mlのクエン酸三ナトリウムを含有する冷却したプラスチック製 シリンジに採取する。薬物を投与した後、試料を直接0.1mlのクエン酸三ナトリ ウムを含有する冷却したプラスチック製シリンジに採取することにより、0.9ml の血液をそれぞれの時点(血液の最初の0.5mlを捨てた後)で得る。
【０７５８】 静脈内実験の場合、本化合物は血液試料を採取したものと反対側の前肢の撓側
皮静脈に投与される。本化合物を生理食塩水(0.5ml／kg体重)に溶解し、濃縮塊 として静脈内に投与する。投与後の血液試料を投与後の特定の時点で採取する。 胃内実験の場合、本化合物(0.5％メチルセルロースおよび１％ポリソルベート
−80中，１ml／kgの投与容量)は胃内供給管により投与される。投与前の対照血 液試料を上記のようにして採取し、投与後の試料を投与後の特定の時点で採取す
る。
皮静脈に投与される。本化合物を生理食塩水(0.5ml／kg体重)に溶解し、濃縮塊 として静脈内に投与する。投与後の血液試料を投与後の特定の時点で採取する。 胃内実験の場合、本化合物(0.5％メチルセルロースおよび１％ポリソルベート
−80中，１ml／kgの投与容量)は胃内供給管により投与される。投与前の対照血 液試料を上記のようにして採取し、投与後の試料を投与後の特定の時点で採取す
る。
【０７５９】 血液凝固時間：血小板の少ない血漿を使用して活性化部分トロンボプラスチン
時間(APTT)およびプロトロンビン時間(PT)を定量する。これらは微小試料血液凝
固分析器(MCA210, バイオデータ社(Bio Data Corp.)Horsham, PA）およびDade( 登録商標)試薬(トロンボプラスチン−Ｃ プラスおよびActin(登録商標)FS 活性 化PTT試薬，バクスターダイアグノスティックス社(Baxter Diagnostics, Inc.),
Deerfield, IL）を使用して測定される。
時間(APTT)およびプロトロンビン時間(PT)を定量する。これらは微小試料血液凝
固分析器(MCA210, バイオデータ社(Bio Data Corp.)Horsham, PA）およびDade( 登録商標)試薬(トロンボプラスチン−Ｃ プラスおよびActin(登録商標)FS 活性 化PTT試薬，バクスターダイアグノスティックス社(Baxter Diagnostics, Inc.),
Deerfield, IL）を使用して測定される。
【０７６０】 生体外でのＸａ因子阻害：アメリカン ダイアグノスティカ(American Diagnos
tica)(Greenwich, CT)により供給される試薬(ウシのＸａ因子およびスペクトロ ザイムＸａ)を使用する色素産生法によりＸａ因子阻害活性を試験する。SPECTRA
maxマイクロタイタープレート分光光度計およびソフトマックス プロ ソフトウ ェア（モレキュラーデバイス(Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA)）を使
用して光学濃度(Vmax, 405nm)の変化率を測定する。Ｘａ活性の阻害は次式に従 って決定される：Ｘａ活性の阻害率＝１−（阻害剤で処置した試料のVmax／薬物
投与前の対照試料のVmax）×１００
tica)(Greenwich, CT)により供給される試薬(ウシのＸａ因子およびスペクトロ ザイムＸａ)を使用する色素産生法によりＸａ因子阻害活性を試験する。SPECTRA
maxマイクロタイタープレート分光光度計およびソフトマックス プロ ソフトウ ェア（モレキュラーデバイス(Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA)）を使
用して光学濃度(Vmax, 405nm)の変化率を測定する。Ｘａ活性の阻害は次式に従 って決定される：Ｘａ活性の阻害率＝１−（阻害剤で処置した試料のVmax／薬物
投与前の対照試料のVmax）×１００
【０７６１】 当業者ならば、本発明の目的を達成し、上記のおよび本発明に固有の効果およ
び利点を得るために本発明を適当に変更できることは容易に理解できよう。本明
細書で開示した化合物、組成物および方法は本発明の好ましい態様の典型として
示され、すなわち単なる例示であり、本発明の範囲を制限するものではない。
び利点を得るために本発明を適当に変更できることは容易に理解できよう。本明
細書で開示した化合物、組成物および方法は本発明の好ましい態様の典型として
示され、すなわち単なる例示であり、本発明の範囲を制限するものではない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ １０１ 19/02 19/02 25/28 25/28 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 403/06 403/06 409/06 409/06 409/12 409/12 409/14 409/14 413/14 413/14 417/14 417/14 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｚ 495/04 １０５ 495/04 １０５Ａ 519/00 ３０１ 519/00 ３０１ //(Ｃ０７Ｄ 519/00 (Ｃ０７Ｄ 519/00 471:04 471:04 495:04） 495:04） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ｗ (72)発明者 マイクル・アール・ベッカー アメリカ合衆国ペンシルベニア州19401． ノリスタウン．チャーチロード62 (72)発明者 ヨン・ミー・チョイ−スレデスキ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19426． カレッジビル．デイナドライブ５ (72)発明者 ハインズ・ダブルユー・ポールズ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19426． カレッジビル．ワージングトンサークル 3770 (72)発明者 ウェイ・ヘイ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19426． カレッジビル．ベイベリーレーン1005 (72)発明者 スティーヴン・エム・コンドン アメリカ合衆国ペンシルベニア州19425． チェスタースプリングス．アートスクール ロード2130 (72)発明者 ロデリック・エス・デイヴィス アメリカ合衆国ペンシルベニア州19382． ウェストチェスター．ウェストチェスター パイク1100．アパートメント・ビー16 (72)発明者 バーバラ・エイ・ハーニー アメリカ合衆国ペンシルベニア州18073． ペンズバーグ．アパーリッジロード2813 (72)発明者 アルフレッド・ピー・スパーダ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19446． ランスデイル．ペインターウェイ473 (72)発明者 クリストファー・ジェイ・バーンズ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19010． ローズモント．モントローズアベニュー 138．ユニット49 (72)発明者 ジョン・ゼッド・ジアーン アメリカ合衆国ペンシルベニア州19426． カレッジビル．ベイベリーレーン1003 (72)発明者 エイウェン・リー アメリカ合衆国ペンシルベニア州19403． オードゥボン．イージプトロード2828．ア パートメント・エフ0101 (72)発明者 マイクル・アール・マイアーズ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19606． リーディング．リンカンロード205 (72)発明者 ワン・エフ・ラウ アメリカ合衆国コネティカット州06340− 5627．グロートン．プロスペクトヒルロー ド64 (72)発明者 グレゴリー・ビー・ポーリ アメリカ合衆国ペンシルベニア州18944． パーカシー．アゼイリアコート1415 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB03 CC34 CC94 DD12 DD14 DD28 DD31 DD34 EE01 4C065 AA05 BB04 CC01 DD02 HH01 JJ01 KK05 PP15 4C071 AA01 BB01 CC01 CC21 EE13 FF06 HH17 JJ05 LL01 4C072 MM02 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC50 CB26 CB27 GA03 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA54
Claims (72)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、G1およびG2はL1-Cy1またはL2-Cy2であり、但しR1およびR1aまたはR4お よびR4aが一緒になってＯまたはＳを形成する場合、G1はL2-Cy2であり、G2はL1-
Cy1であり、あるいはR2およびR2aまたはR3およびR3aが一緒になってＯまたはＳ を形成する場合、G1はL1-Cy1であり、G2はL2-Cy2であり； Cy1およびCy2は独立して場合により置換されるアリール、場合により置換され
るヘテロアリール、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換され
るシクロアルケニル、場合により置換されるヘテロシクリル、場合により置換さ
れるヘテロシクレニル、場合により置換される縮合アリールシクロアルキル、場
合により置換される縮合アリールシクロアルケニル、場合により置換される縮合
アリールヘテロシクリル、場合により置換される縮合アリールヘテロシクレニル
、場合により置換される縮合ヘテロアリールシクロアルキル、場合により置換さ
れる縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、場合により置換される縮合ヘテロア
リールヘテロシクリルおよび場合により置換される縮合ヘテロアリールヘテロシ
クレニルから選択され； L1はＯ、NR5、-S(O)p-、-S(O)pNR5-、-C(X)Y-または-L3-Q-L4-Q′-L5-であり 、 L3およびL5は独立して存在しないか、場合により置換されるアルキレン、場合
により置換されるアルケニレンまたは場合により置換されるアルキニレンであり
； L4は場合により置換されるアルキレン、場合により置換されるアルケニレンま
たは場合により置換されるアルキニレンであり； ＱおよびQ′は独立して存在しないか、Ｏ、Ｓ、NR5、-S(O)p-、-S(O)pNR5-ま たは-C(X)Y-であり； ＡはCHまたはＮであり； R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4およびR4aは独立して水素、カルボキシ、アル
コキシカルボニル、Y1Y2NCO、場合により置換されるアルキル、場合により置換 されるアリール、場合により置換されるアラルキル、場合により置換されるヘテ
ロアリールおよび場合により置換されるヘテロアラルキルから選択され、あるい
はR1およびR1a、R2およびR2a、R3およびR3a、またはR4およびR4aは一緒になって
ＯまたはＳを形成し； ｍおよびｎは独立して０、１または２であり、但しｍおよびｎは共に０ではな
く、さらにR1およびR1aが一緒になってＯまたはＳを形成する場合、ｎは１であ り、R4およびR4aが一緒になってＯまたはＳを形成する場合、ｍは１であり； L2は存在しないか、または式 【化２】 の基であり、 R5は水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアラルキル
、場合により置換されるヘテロアラルキル、R6O(CH2)v-、R6O2C(CH2)x-、Y1Y2NC
(O)(CH2)x-またはY1Y2N(CH2)v-であり； R6は水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアラルキル
または場合により置換されるヘテロアラルキルであり； Y1およびY2は独立して水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換
されるアリール、場合により置換されるアラルキルまたは場合により置換される
ヘテロアラルキルであり、あるいはY1およびY2はY1およびY2が結合しているＮと
一緒になって単環式ヘテロシクリルを形成し； R7、R8、R9およびR10は独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、場合により 置換されるアルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘ
テロアリール、場合により置換されるアラルキルおよび場合により置換されるヘ
テロアラルキルから選択され、但しR7およびR8の一方、またはR9およびR10の一 方だけがヒドロキシまたはアルコキシであり、さらにR7、R8、R9およびR10がヒ ドロキシまたはアルコキシである場合、ヒドロキシまたはアルコキシはＺのＮ、
ＯまたはＳに対してα置換されず； ＸはＯまたはＳであり； Ｙは存在しないか、またはＯ、ＳおよびNR5から選択され； Ｚは存在しないか、または場合により置換される低級アルケニレン、場合によ
り置換される低級アルキニレン、Ｏ、S(O)p、NR5、-NR5C(O)-および-C(O)NR5-か
ら選択され； ｘは１、２、３または４であり； ｖは２、３または４であり； ｐは１または２であり；そして ｑおよびｒは独立して０、１、２または３であるが、但しｑおよびｒは共に０
ではない］ の化合物、あるいはその製薬上許容しうる塩、製薬上許容しうるプロドラッグ、
Ｎ−オキシド、水和物または溶媒和物。 - 【請求項２】 Cy2は少なくとも１個の窒素原子を含有し、そしてCy2が場合
により置換されるアリール、場合により置換されるシクロアルキル、場合により
置換されるシクロアルケニル、場合により置換される縮合フェニルシクロアルキ
ルまたは場合により置換される縮合フェニルシクロアルケニルである場合、前記
窒素原子は塩基性窒素原子である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｚは存在しないか、またはＯ、S(O)pおよびNR5から選択され
る請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 ｍは１であり；そしてｎは１である請求項３記載の化合物。
- 【請求項５】 ＡはＮである請求項４記載の化合物。
- 【請求項６】 R3およびR3aは一緒になってＯであり；そしてR1、R1a、R2、
R2a、R4およびR4aは水素である請求項５記載の化合物。 - 【請求項７】 R3およびR3aは一緒になってＯであり；R1、R1a、R2、R2aお よびR4は水素であり；そしてR4aは場合により置換されるアルキルである請求項 ５記載の化合物。
- 【請求項８】 R3およびR3aは一緒になってＯであり；R1、R1a、R2およびR4 は水素であり；そしてR2aおよびR4aは場合により置換されるアルキルである請求
項５記載の化合物。 - 【請求項９】 R3およびR3aは一緒になってＯであり；R1、R2、R2aおよびR4 は水素であり；そしてR1aおよびR4aは場合により置換されるアルキルである請求
項５記載の化合物。 - 【請求項１０】 R3およびR3aは一緒になってＯであり；R1、R2、R2a、R4お
よびR4aは水素であり；そしてR1aはカルボキシ、アルコキシカルボニル、Y1Y2NC
Oまたは場合により置換されるアルキルである請求項５記載の化合物。 - 【請求項１１】 R3およびR3aは一緒になってＯであり；R1、R1a、R2、R4お
よびR4aは水素であり；そしてR2aはカルボキシ、アルコキシカルボニル、Y1Y2NC
Oまたは場合により置換されるアルキルである請求項５記載の化合物。 - 【請求項１２】 L1はS(O)p-、-C(X)Y-または-L3-Q-L4-Q′-L5-である請求 項５記載の化合物。
- 【請求項１３】 Cy1は場合により置換されるアリールまたは場合により置 換されるヘテロアリールである請求項５記載の化合物。
- 【請求項１４】 L2は１〜３個の炭素原子のアルキレンである請求項５記載
の化合物。 - 【請求項１５】 L2は-CH2-である請求項１４記載の化合物。
- 【請求項１６】 L2は式 【化３】 （式中、ＺはNR5であり；ｑは２であり；ｒは０であり；R5は水素または場合に より置換されるアルキルであり；そしてR7およびR8は水素である）の基である請
求項５記載の化合物。 - 【請求項１７】 R5は水素である請求項１６記載の化合物。
- 【請求項１８】 Cy2は場合により置換されるアリールまたは場合により置 換されるヘテロアリールである請求項５記載の化合物。
- 【請求項１９】 L1は-S(O)2-である請求項５記載の化合物。
- 【請求項２０】 L1は-C(X)Y-であり；ＸはＯであり；そしてＹはNHである 請求項５記載の化合物。
- 【請求項２１】 L1は-L3-Q-L4-Q′-L5-であり；Ｑは-S(O)2-または-C(O)- であり；そしてL4は場合により置換されるアルケニレンである請求項５記載の化
合物。 - 【請求項２２】 L1は-L3-Q-L4-Q′-L5-であり；そしてL4は場合により置換
されるアルキレンである請求項５記載の化合物。 - 【請求項２３】 L1は-L3-Q-L4-Q′-L5-であり；Ｑは-C(O)-であり；Q′は Ｏであり；そしてL4は場合により置換されるアルキレンである請求項５記載の化
合物。 - 【請求項２４】 L1は-L3-Q-L4-Q′-L5-であり；L3は場合により置換される
アルキレンであり；そしてL4は場合により置換されるアルケニレンである請求項
５記載の化合物。 - 【請求項２５】 Cy1は場合により置換されるフェニル、場合により置換さ れるチエニル、場合により置換されるベンゾチエニル、場合により置換されるイ
ソキノリニル、場合により置換されるインドリル、場合により置換されるチエノ
ピリジル、場合により置換されるフラニル、場合により置換されるピリジル、ま
たは場合により置換されるベンズイミダゾリルである請求項５記載の化合物。 - 【請求項２６】 Cy2は場合により置換されるフェニル、場合により置換さ れるピリジル、場合により置換されるイミダゾリル、場合により置換されるキノ
リニル、場合により置換されるイソキノリニル、場合により置換されるキナゾリ
ニル、場合により置換されるシンノリニル、場合により置換されるアザインドリ
ル、または場合により置換されるチエノピリジルである請求項５記載の化合物。 - 【請求項２７】 Ｚは-NR5C(O)-および-C(O)NR5-である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項２８】 ｍは１であり；そしてｎは１である請求項２７記載の化合
物。 - 【請求項２９】 ＡはＮである請求項２８記載の化合物。
- 【請求項３０】 R3およびR3aは一緒になってＯであり；そしてR1、R1a、R2 、R2a、R4およびR4aは水素である請求項２９記載の化合物。
- 【請求項３１】 R3およびR3aは一緒になってＯであり；R1、R1a、R2、R2a およびR4は水素であり；そしてR4aは場合により置換されるアルキルである請求 項２９記載の化合物。
- 【請求項３２】 R3およびR3aは一緒になってＯであり；R1、R1a、R2および
R4は水素であり；そしてR2aおよびR4aは場合により置換されるアルキルである請
求項２９記載の化合物。 - 【請求項３３】 R3およびR3aは一緒になってＯであり；R1、R2、R2aおよび
R4は水素であり；そしてR1aおよびR4aは場合により置換されるアルキルである請
求項２９記載の化合物。 - 【請求項３４】 R3およびR3aは一緒になってＯであり；R1、R2、R2a、R4お
よびR4aは水素であり；そしてR1aはカルボキシ、アルコキシカルボニルまたは場
合により置換されるアルキルである請求項２９記載の化合物。 - 【請求項３５】 R3およびR3aは一緒になってＯであり；R1、R1a、R2、R4お
よびR4aは水素であり；そしてR2aはカルボキシ、アルコキシカルボニルまたは場
合により置換されるアルキルである請求項２９記載の化合物。 - 【請求項３６】 L1は-S(O)p-、-C(X)Y-または-L3-Q-L4-Q′-L5-である請求
項２９記載の化合物。 - 【請求項３７】 Cy1は場合により置換されるアリールまたは場合により置 換されるヘテロアリールである請求項２９記載の化合物。
- 【請求項３８】 R5、R7、R8、R9およびR10は水素である請求項２９記載の 化合物。
- 【請求項３９】 Cy2は場合により置換されるアリールまたは場合により置 換されるヘテロアリールである請求項２９記載の化合物。
- 【請求項４０】 L1は-S(O)2-である請求項２９記載の化合物。
- 【請求項４１】 L1は-C(X)Y-であり；ＸはＯであり；そしてＹはNHである 請求項２９記載の化合物。
- 【請求項４２】 L1は-L3-Q-L4-Q′-L5-であり；Ｑは-S(O)2-または-C(O)- であり；そしてL4は場合により置換されるアルケニレンである請求項２９記載の
化合物。 - 【請求項４３】 L1は-L3-Q-L4-Q′-L5-であり；そしてL4は場合により置換
されるアルキレンである請求項２９記載の化合物。 - 【請求項４４】 L1は-L3-Q-L4-Q′-L5-であり；Ｑは-C(O)-であり；Q′はＯ
であり；そしてL4は場合により置換されるアルキレンである請求項２９記載の化
合物。 - 【請求項４５】 L1は-L3-Q-L4-Q′-L5-であり；L3は場合により置換される
アルキレンであり；そしてL4は場合により置換されるアルケニレンである請求項
２９記載の化合物。 - 【請求項４６】 Cy1は場合により置換されるフェニル、場合により置換さ れるチエニル、場合により置換されるベンゾチエニル、場合により置換されるイ
ソキノリニル、場合により置換されるインドリル、場合により置換されるチエノ
ピリジル、場合により置換されるフラニル、場合により置換されるピリジル、ま
たは場合により置換されるベンズイミダゾリルである請求項２９記載の化合物。 - 【請求項４７】 Cy2は場合により置換されるフェニル、場合により置換さ れるピリジル、場合により置換されるイミダゾリル、場合により置換されるキノ
リニル、場合により置換されるイソキノリニル、場合により置換されるキナゾリ
ニル、場合により置換されるシンノリニル、場合により置換されるアザインドリ
ルまたは場合により置換されるチエノピリジルである請求項２９記載の化合物。 - 【請求項４８】 製薬上許容しうる量の請求項１記載の化合物および製薬上
許容しうる担体を含有する医薬組成物。 - 【請求項４９】 製薬上有効な量の請求項１記載の化合物を患者に投与する
ことからなる、Ｘａ因子の活性を阻害することにより調整することができる生理
的状態の患者の治療法。 - 【請求項５０】 ４−［４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ス
ルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、 ４−［４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−オキソ−ピペラジン
−１−イルメチル］ベンズアミジン、 ４−［４−（５−クロロ−チエノ［3,2-b］ピリジン−２−スルホニル）−２ −オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、 ４−［４−（６−クロロ−チエノ［2,3-b］ピリジン−２−スルホニル）−２ −オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、 ４−［２−オキソ−４−（チエノ［2,3-c］ピリジン−２−スルホニル）−ピ ペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、 ４−［４−（７−クロロ−チエノ［2,3-c］ピリジン−２−スルホニル）−２ −オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、 ４−［４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−スルホニル）−２
−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、 ４−［４−（４−クロロ−チエノ［3,2-c］ピリジン−２−スルホニル）−２ −オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、 ４−［２−オキソ−４−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イ
ルメチル］ベンズアミジン、 ４−［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペ
ラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、 ４−アミノ−３−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホ
ニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、 ３−［２−オキソ−４−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イ
ルメチル］ベンズアミジン、 ３−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２
−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、 ３−［４−（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、 ３−［４−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、 ３−［４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピ
ペラジン−１−イルメチル］ベンズアミジン、 ３−｛４−［５−(５−ニトロ−ピリジン−２−スルホニル)−チオフェン−２
−スルホニル］−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル｝ベンズアミジン、 ３−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、 ３−｛４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エテンスルホニル］−２−オキ
ソ−ピペラジン−１−イルメチル｝−ベンズアミジン、 ３−［２−オキソ−４−（４−フェニルアゾ−ベンゼンスルホニル）−ピペラ
ジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、 ３−［４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペ
ラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、 ４−［４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、 ４−｛４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロ
イル］−２−オキソピペラジン−１−イルメチル｝−ベンズアミジン、 ３−｛４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロ
イル］−２−オキソピペラジン−１−イルメチル｝−ベンズアミジン、 ３−［４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２−
オキソピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、 １−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）−４−（5′−クロロ−[2,2′]
ビチオフェニル−５−スルホニル）ピペラジン−２−オン、 ６−［４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オ
キソピペラジン−１−イルメチル］−1H−キノリン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−チエノ
［2,3-c］ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−２−オン、 １−（２−アミノ−キノキサリン−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−チエノ
［2,3-c］ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−チエノ
［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−２−オン、 １−（２−アミノ−キノリン−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−チエノ
［2,3-b］ピリジン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（１−
ヒドロキシ−イソキノリン−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（１−
クロロ−イソキノリン−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ７−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−2H−イソキノリン−１−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（１−
クロロ−イソキノリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（７−アミノ−チエノ［2,3-c］ピリジン−２−イルメチル）−４−(６−
クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（２−
クロロ−キノリン−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−キノリ
ン−６−イルメチル−ピペラジン−２−オン、 ７−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−1H−キノリン−２−オン、 １−（２−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−チエノ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−４−(６−
クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−(1,2,3
,4−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−イソキ
ノリン−６−イルメチル−ピペラジン−２−オン、 １−（２−アミノ−キノリン−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（デカ
ヒドロ−イソキノリン−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（デカ
ヒドロ−イソキノリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−チエノ［3,2-c］ピリジン−３−イルメチル）−４−(６−
クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 （＋／−）−［１−(６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル)
−３−オキソ−４−チエノ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン− ２−イル］−酢酸、 （＋／−）−［１−(６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル)
−３−オキソ−４−チエノ［2,3-c］ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン− ２−イル］−酢酸、 １−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−４−［３−（５−クロ
ロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシ
メチルピペラジン−２−オン、 １−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−４−［（５−クロロ−
チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチルピペ
ラジン−２−オン、 （３Ｓ）−１−（７−クロロ−イソキノリン−３−イルメチル）−４−［（５
−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−メトキシメチルピ
ペラジン−２−オン、 （３Ｓ）−１−（７−クロロ−イソキノリン−３−イルメチル）−４−［３−
（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−３−メトキ
シメチル−ピペラジン−２−オン、 （Ｓ）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］
−３−エチル−１−（４−ヒドロキシ−キノリン−７−イルメチル）−ピペラジ
ン−２−オン、 １−（２−アミノ−キノリン−６−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン、 １−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）−４−(４−メトキシベンジル)
ピペラジン−２−オン、 １−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）−４−６−クロロベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 １−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）−４−（５−メトキシ−1H−ベ
ンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 １−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）−４−（5′−クロロ−[2,2′]
ビチオフェニル−５−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 １−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チ
オフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）−４−［３−（3,5−ジブロモ −４−メトキシ−フェニル）−［1,2,4］オキサジアゾール−５−イルメチル］ ピペラジン−２−オン、 ３−［４−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジ
ン−１−イルメチル］−７−フルオロ−1H−キノリン−２−オン、 １−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−ナフタレ
ン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ３−（４−ビフェニル−３−イルメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル
メチル）−ベンズアミジン、 ４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−１−（４−クロロ−
キノリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 1,4−ビス−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−ピペラジン −２−オン、 １−（４−アミノ−チエノ［3,2-d］ピリミジン−６−イルメチル）−４−（ ７−クロロ−イソキノリン−３−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−チエノ［3,2-d］ピリミジン−６−イルメチル）−４−（ ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オ
ン、 １−（４−アミノ−チエノ［3,2-d］ピリミジン−６−イルメチル）−４−[３
−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（３−アミノ−1H−インダゾール−６−イルメチル）−４−［３−（５−
クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（３−アミノ−1H−インダゾール−６−イルメチル）−４−（６−クロロ
−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−チエノ［2,3-d］ピリミジン−６−イルメチル）−４−（ ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オ
ン、 ４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、 ４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−
オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、 ４−(４−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)
−ベンズアミジン、 １−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−４−［３−（５−クロ
ロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、 ４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−１−［４−（
６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペ
ラジン−２−オン、 ４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−
メチル−１−［４−（６−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベ ンジル］−ピペラジン−２−オン、 （Ｓ）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−１−（４−
クロロ−キノリン−７−イルメチル）−３−メトキシメチル−ピペラジン−２−
オン、 （Ｓ）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−１−（４−
クロロ−キノリン−７−イルメチル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロベンゾ［
ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン
−１−スルホン酸３−クロロ−ベンジルアミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−チエ
ノ［2,3-b］ピリジン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−クロロ−［2
,2′］ビチオフェニル−５−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン
−１−スルホン酸４−クロロ−ベンジルアミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−イソオキサゾ
ール−３−イル−チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（チエノ［3,2-b］ ピリジン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン
−１−スルホン酸［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン
−１−スルホン酸［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−1H−
ベンゾイミダゾール−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−オン、 ４−（３−アミノ−ベンゼンスルホニル）−１−（４−アミノ−キナゾリン−
７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−クロロ−［2
,2′］ビチオフェニル−５−スルホニル）−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−クロロ−［2
,2′］ビチオフェニル−５−スルホニル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２
−オン、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−
クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−メチル−ピペラジン
−２−オン、 （＋／−）−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−１−（６
−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−３−オキソ−ピペラジ
ン−２−イル］−酢酸、 １−（４−アミノ−チエノ［3,2-d］ピリミジン−６−イルメチル）−４−［ ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−チエノ［3,2-d］ピリミジン−６−イルメチル）−４−（ ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オ
ン、 １−（４−アミノ−チエノ［2,3-d］ピリミジン−６−イルメチル）−４−（ ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オ
ン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（４−
ヒドロキシ−キナゾリン−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−チエノ［3,2-d］ピリミジン−７−イルメチル）−４−（ ６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オ
ン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（４−
ヒドロキシ−キナゾリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−チエノ［3,2-d］ピリミジン−６−イルメチル）−４−［ ３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−チエノ［3,2-d］ピリミジン−６−イルメチル）−４−［ ３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−ピペラジン−２
−オン、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−１
−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（1H−ピ
ロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（５−オ
キシ−1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル)ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（１−メ
チル−1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル)ピペラジン−２−オン、 ４−（３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（1H−ピ
ロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロチエノ［2,3-b］ピリジン−２−スルホニル）−１−（1H− ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 ４−（６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（1H−ピ
ロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 ２−［３−オキソ−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル)ピ
ペラジン−１−スルホニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリル、 ４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−スルホニル）−１−（1H
−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 ４−［２−（４−クロロフェニル）エテンスルホニル］−１−（1H−ピロロ［
3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 ｛２−［４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソピペラジン−１−イルメチル］ピロロ［3,2-c］ピリジン−１−イル｝酢 酸、 ４−（５−ピリジン−４−イルチオフェン−２−スルホニル）−１−（1H−ピ
ロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 ｛２−［４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソピペラジン−１−イルメチル］ピロロ［3,2-c］ピリジン−１−イル｝酢 酸エチルエステル、 ４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［１−（
２−メトキシエチル）−1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル］ピペ ラジン−２−オン、 ４−（６−クロロチエノ［3,2-b］ピリジン−２−スルホニル）−１−［1H− ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル］ピペラジン−２−オン、 ｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２
−オキソピペラジン−１−イルメチル］ピロロ［2,3-c］ピリジン−１−イル｝ 酢酸メチルエステル、 ２−［３−オキソ−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル)ピ
ペラジン−１−スルホニル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボニトリル、 ４−（５−アミノメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（
1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル］ピペラジン−２−オン、 ２−｛２−［４−(６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル)−２
−オキソピペラジン−１−イルメチル］ピロロ［3,2-c］ピリジン−１−イル｝ アセトアミド、 ４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［１−（
２−ヒドロキシエチル）−1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル］ピ ペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−スルホニル）−１−（1H−
ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（1H−ベンゾイミダゾール−２−スルホニル）−１−（1H−ピロロ［3,2-
c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−アミノメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−
（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−４−（チエノ［2,3
-b］ピリジン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−４−（チエノ［3,2
-b］ピリジン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エタンスルホニル］−１−
（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−エテンスルホニル）−１−（
1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［２−（５−クロロ−４−メトキシ−チオフェン−２−イル）−エテンス
ルホニル］−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラ ジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−フロ［
3,2-c］ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−フロ
［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（1H−ピ
ロロ［2,3-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロチエノ［2,3-b］ピリジン−２−スルホニル）−１−（1H− ピロロ［2,3-c］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 ｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２
−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ピロロ［2,3-c］ピリジン−１−イ ル｝酢酸メチルエステル、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（1H−
ピロロ［3,2-b］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−４− （６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）ピペラジン−２−オ
ン、 （±）−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニ
ル］−５−ヒドロキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イル メチル）−ピペラジン−２−オン、 （±）−１−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−５
−オキソ−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジ ン−２−カルボン酸メチルエステル、 （±）−１−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニ
ル］−５−オキソ−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）− ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル、 （±）−１−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−５
−オキソ−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジ ン−２−カルボン酸、 （±）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−５
−ヒドロキシメチル−１−（1H−ピロロ「3,2-c］ピリジン−２−イルメチル)−
ピペラジン−２−オン、 （−）−１−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニ
ル］−５−オキソ−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）− ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル、 （＋）−１−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニ
ル］−５−オキソ−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）− ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル−６−
（Ｒ）−ヒドロキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメ チル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−（Ｒ）
−ヒドロキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル)−
ピペラジン−２−オン、 （±）−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニ
ル］−６−オキソ−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）− ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル、 （±）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６
−オキソ−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジ ン−２−カルボン酸メチルエステル、 （±）−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニ
ル］−６−オキソ−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）− ピペラジン−２−カルボン酸、 （±）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６
−オキソ−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジ ン−２−カルボン酸、 （±）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６
−ヒドロキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル)−
ピペラジン−２−オン、 （±）−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニ
ル］−６−ヒドロキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イル メチル）−ピペラジン−２−オン、 （±）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６
−オキソ−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジ ン−２−カルボン酸アミド、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−３
−（Ｓ）−メトキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメ チル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−３−（Ｓ）
−メトキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）− ピペラジン−２−オン、 ４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−スルホニル−３−（Ｓ）
−メトキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）− ピペラジン−２−オン、 ４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エテンスルホニル］−３−（Ｓ）−メ
トキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペ ラジン−２−オン、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロベンゾ［
ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−1H−ベ
ンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾチアゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾオキサゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−ベン
ゾチアゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ３−［４−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソピペラジ
ン−１−イルメチル］−７−クロロ−1H−キノリン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−クロロ−1H−
インドール−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−ブタ−２−（Ｅ）−エニル］−ピペラジン−２−オ
ンジトリフルオロアセテート、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−２−メチル−（Ｅ）−アリル］−ピペラジン−２−
オンジトリフルオロアセテート、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−フラン−２−イル）−（Ｅ）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（６−メトキ
シ−ピリジン−３−イル）−（Ｅ）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アリル］−４−オキシ−ピペラジン−２−
オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−プロピル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−プロパ−２−イニル
−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−ビフェニル−
２−イル−プロパ−２−イニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（1H−ピロロ［3,2-
c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ
−チオフェン−２−イルオキシ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−１−
メチル−1H−インドール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アリル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（６−クロロ
−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−４−メチル−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−ベン
ゾフラン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−クロロ−1H−
インドール−５−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−
インドール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−(5,7−ジクロロ−1H
−インドール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−1H−
インドール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−ｐ−トリル−
プロパ−２−イニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−ｍ−トリル−
プロパ−２−イニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（３−クロロ
−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（２−クロロ
−フェニル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−ビフェニル−
４−イル−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（4,5−ジブ ロモ−チオフェン−２−イル）アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−ビフェニル−
３−イル−プロパ−２−イニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−(2,5−ジクロ
ロ−チオフェン−３−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（３−クロロ
−フェニル）−プロピル］−ピペラジン−２−オン、 1,4−ビス−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２ −オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（1H−ピロロ［2,3-
c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ニトロ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（６−クロロ
−ピリジン−３−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（1H−ピロロ［3,2-
c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−３−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ブロモ
−フラン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（５−メチル
−チオフェン−２−イル)−ペンタ−2,4−ジエニル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（２−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−メチル
−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−メトキ
シ−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 ４−（１−アミノ−７−クロロ−イソキノリン−３−イルメチル）−１−（４
−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペ
ラジン−１−イル］−Ｎ−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アセトアミ
ド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソ
キノリン−３−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（３−クロロ
−フェニル）−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−エチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（３−クロロ
−フェニルスルファニル）−エチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−(２−メチレン−1,1
−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−116−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル)− ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ニトロ
−フェニル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（２−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペ
ラジン−１−イル］−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−アセトアミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［１−（４−クロロ
−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−エチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−フェニル）−プロピル］−ピペラジン−２−オン、 ２−［４−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラ
ジン−１−イルメチル］−３−（４−クロロフェニル）−アクリル酸、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−１−
ヒドロキシ−イソキノリン−３−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ナフ
タレン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−イソキノリン−３−
イルメチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［１−（３−クロロ
−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（1,7−ジクロロ− イソキノリン−３−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（２−アミノ−７−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−１−（４−ア
ミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（４−クロロ
−フェニルスルファニル）−エチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（６−クロロ
−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−エチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（４−クロロ
−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、 ２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペ
ラジン−１−イルメチル］−６−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［1,4］チアジン−３− オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（2,7−ジクロロ− キノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、 ２−｛［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピ
ペラジン−１−イル］−（４−クロロ−フェニル）−メチル｝−アクリル酸エチ
ルエステル、 ２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペ
ラジン−１−イルメチル］−３−（４−クロロ−フェニル）−アクリル酸エチル
エステル、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−フェニル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（３−クロロ
−フェニル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 ３−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペ
ラジン−１−イルメチル］−７−フルオロ−1H−キノリン−２−オン、 ３−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペ
ラジン−１−イルメチル］−６−クロロ−1H−キノキサリン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−１−
メチル−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペ
ラジン−１−イルメチル］−６−クロロ−3H−キナゾリン−４−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−チオフェン−
２−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−キノ
リン−３−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ３−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペ
ラジン−１−イルメチル］−5,7−ジクロロ−1H−キノリン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（6,7−ジクロロ− ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ３−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペ
ラジン−１−イルメチル］−５−クロロ−1H−キノリン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−［2,
3′］ビチオフェニル−5′−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−１−（４−
アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（２−クロロ−キノ
リン−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−ブロモ−1H−
ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−ニトロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（３−クロロ
−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−３−
メトキシ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ３−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペ
ラジン−１−イルメチル］−６−クロロ−1H−キノリン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−トリフルオロ
メチル−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−メチル−［2
,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−メチル−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−（5′−クロロ−3,3′
−ジメチル−［2,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−ピペラジン−２− オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（3,5−ジブ ロモ−４−メトキシ−フェニル）−［1,2,4］オキサジアゾール−５−イルメチ ル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−メチル−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（４−メチル−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−クロロ−3′
−メチル−［2,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−ピペラジン−２−オ ン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（1H−ベンゾイミダ
ゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−ブロモ−［2
,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−(2,3−ジヒド
ロ−ベンゾ［1,4］ジオキシン−６−イル）−オキサゾール−２−イルメチル］ −ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5,6−ジクロロ− ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（4,5−ジクロロ− ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−ベン
ゾオキサゾール−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−５−
フルオロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（４−クロロ−５−
フルオロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−クロロ−３ −メチル−［2,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル］−ピペラジン−２−オ ン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−チエ
ノ［3,2-b］ピリジン−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−(5,6−ジクロロ−1H
−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−ベンゾオキサ
ゾール−２−イル−ベンジル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（４−クロロ
−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−メチル−1H−
ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［2,2′］ビチオフ ェニル−５−イルメチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（４−フルオロ−ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−フルオロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（１−メチル
−５−トリフルオロ−メチル−1H−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−
イルメチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（3,4−ジメチル− チエノ［2,3-b］チオフェン−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（４−クロロ−３−
メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−３−
メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（２−メチル
−５−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−イル
メチル］ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（３−ニトロ
−フェニル）−フラン−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−チエ
ノ［3,2-b］ピリジン−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（４−メトキ
シ−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（４−ヒドロキシ−
２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−イルメチル）−ピペラジン−２−オ
ン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−フルオ
ロ−フェノキシ）−ベンジル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（４−クロロ
−フェニル）−チアゾール−４−イルメチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−ブロモ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−イルメチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−クロロ−［2
,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（3,5−ビス−トリ フルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−ビフェニル−４−イ
ルメチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−ナフタレン−２−イ
ルメチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−チエ
ノ［2,3-b］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（４−クロロ−チオ
フェン−２−カルボニル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［３−（３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−（Ｅ）−アクリロイル］
−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−クロロ−1H−
インドール−６−カルボニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン、 ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛２−［４−（４−アミノ−キナゾ
リン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−
エチル｝−アミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−
インドール−２−カルボニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（６−クロロ
−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン、 ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛２−［４−（４−アミノ−キナゾ
リン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−
２−オキソ−エチル｝−アミド、 ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛３−［４−（４−アミノ−キナゾ
リン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−
プロピル｝−アミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−フ
ェノキシ）−アセチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−２
−メチル−フェノキシ）−アセチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−クロロ−［2
,2′］ビチオフェニル−５−カルボニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（３−クロロ
−フェニル）−（Ｅ）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン、 Ｎ−｛２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ
−ピペラジン−１−イル］−１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）
−２−オキソ−エチル｝−ベンズアミド、 Ｎ−｛１−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ
−ピペラジン−１−カルボニル］−２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）
−ビニル｝−ベンズアミド、 Ｎ−｛１−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ
−ピペラジン−１−カルボニル］−２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）
−ビニル｝−アセトアミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−フェニル）−（Ｅ）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イル）−アセチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−２−オン、 ２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペ
ラジン−１−カルボニル］−６−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［1,4］チアジン−３− オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（６−クロロ−ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−アセチル］−ピペラジン−２−オン、 ４−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソピペラジン−１
−カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミド、 ４−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソピペラジン−１
−カルボン酸（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）アミド、 ４−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソピペラジン−１
−カルボン酸（５−クロロ−チオフェン−２−イル）アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン
−１−カルボン酸（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン
−１−カルボン酸（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン
−１−カルボン酸（３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン
−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン
−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン
−１−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン
−１−カルボン酸（3,4−ジクロロ−フェニル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン
−１−カルボン酸５−クロロ−チオフェン−２−イルメチルエステル、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン
−１−カルボン酸６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルメチルエステル、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン
−１−カルボン酸１−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルエステ
ル、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソ
キノリン−３−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−クロロ−1H−
インドール−６−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−
オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（６−クロロ
−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペ
ラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−プロピル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−
インドール−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−ブタ−２−エニル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−クロロ−［2
,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−
ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−
オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ナフ
タレン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−チエ
ノ［2,3-b］ピリジン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン− ２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（Ｒ）−メチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−クロロ−1H−
インドール−６−カルボニル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソ
キノリン−３−カルボニル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−フ
ェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−クロロ−［2
,2′］ビチオフェニル−５−カルボニル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−ブタ−２−エノイル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペ
ラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−プロピル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−
オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−ブタ−２−エニル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソ
キノリン−３−イルメチル）−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−
オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ナフ
タレン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−チエ
ノ［2,3-b］ピリジン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン− ２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル）−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−（Ｓ）−３−エチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−（Ｓ）−３−エチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−３−イル）−アクリロイル）−（Ｓ）−３−エチル−ピペラジン
−２−オン、 ２−（２−｛２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−(Ｓ)
−２−エチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝
−５−クロロ−チオフェン−３−イル）アセトアミド、 （２−｛２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（Ｓ）−
２−エチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−
５−クロロ−チオフェン−３−イル）−酢酸、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（2,3−ジクロロ− ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニル）−（Ｓ）−３−エチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（２−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニル）−（Ｓ）−３−エチル−ピペラジン−２
−オン、 （２−｛２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（Ｓ）−
２−エチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−
５−クロロ−チオフェン−３−イル）−酢酸エチル、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（3,5−ジクロロ −チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−（Ｓ）−３−エチル−ピペラジ
ン−２−オン、 （２−｛２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（Ｓ）−
２−エチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−
５−クロロ−チオフェン−３−イル）−酢酸メチルエステル、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−クロロ−1H−
インドール−６−カルボニル）−（3S）−エチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソ
キノリン−３−カルボニル）−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−プロピオニル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［１−（４−クロロ
−フェニル）−1H−ピロール−２−カルボニル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−フ
ェニルスルファニル）−アセチル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オ
ン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−ブタ−２−エノイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペ
ラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−フ
ェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−フェニル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−
インドール−２−カルボニル）−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−フェニル）−プロピオニル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−エチル−４
−［３−(４−メトキシ−フェニル)−プロピオニル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン
−２−オン、 ４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−アクリロイル］−１−（４
−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（2,5−ジクロロ −チオフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジ
ン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジ
ン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（３−クロロ−フ
ェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（３−クロロ−５
−メトキシ−フェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−３−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジ
ン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジ
ン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジ
ン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−クロロ−1H−
インドール−６−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ
−チオフェン−２−イルオキシ）−エチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−
インドール−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソ
キノリン−３−イルメチル）−３−（Ｒ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−
オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソ
キノリン−３−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−
オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ナフ
タレン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オ
ン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペ
ラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−1H−
ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペ
ラジン−２−オン、 ４−［３−（４−アミノ−フェニル）−アクリロイル］−１−（４−アミノ−
キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−3H−イミダゾ
ール−４−イル−アクリロイル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（2,5−ジクロロ −チオフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−
ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−1H−
ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−チオ
フェン−２−カルボニル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オ
ン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ブロモ
−フラン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−フェニル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−フェニル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（３−ブロモ
−フェニル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（３−クロロ
−フェニル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペ
ラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−ピ
リジン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（６−クロロ−ピ
リジン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、 ４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−アクリロイル］−１−（４
−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペ
ラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（３−クロロ−５
−メトキシ−フェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−３−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（2,5−ジクロロ −フェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−
オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−フルオロ−
チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（３−フルオロ−
フェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オ
ン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（３−クロロ
−フェノキシ）−プロピオニル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（６−クロロ−ピ
リジン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメ
チル−４−［(４−トリフルオロメチルスルファニル−フェノキシ)−アセチル］
−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（３−クロロ−フ
ェニルアミノ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−
オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−フ
ェニルアミノ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−
オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−[(３−クロロ−フェ
ノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、 （２−｛２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−(Ｓ)
−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキ
シ｝−５−クロロ−チオフェン−３−イル）−酢酸、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルスルファニル）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル
−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（６−クロロ−ピ
リジン−３−イルアミノ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、 ２−（２−｛２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−
（Ｓ）−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−
エトキシ｝−５−クロロ−チオフェン−３−イル）−、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（２−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（2,3−ジクロロ− ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（3,5−ジクロロ −チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−
ピペラジン−２−オン、 （２−｛２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−(Ｓ)
−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキ
シ｝−５−クロロ−チオフェン−３−イル）−酢酸メチルエステル、 （２−｛２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−(Ｓ)
−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキ
シ｝−５−クロロ−チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステル、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（２−クロロ−ピ
リジン−３−イルアミノ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（2,3−ジクロロ −フェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−
オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−フルオロ−
フェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オ
ン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−２
−メチル−フェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジ
ン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（2,4−ジクロロ −フェノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−
オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソ
キノリン−３−カルボニル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−
オン、 （１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロ
モ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−
ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｒ）−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−[(４−クロロ−フェ
ノキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（６−クロロ−ピ
リジン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−エトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−エトキシメ
チル−４−［（３−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−ピペラジン−２−オ
ン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（２−クロロ−ピ
リジン−３−イルアミノ）−アセチル］−３−（Ｓ）−エトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（６−クロロ−ピ
リジン−３−イルアミノ）−アセチル］−３−（Ｓ）−エトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−エトキシメチル−ピペ
ラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−ベンジル−
４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−ピペラジ
ン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−ベンジル−
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−ベンジル−
４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−ベンジル−
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−ベンジル−
４−［（４−クロロ−フェノキシ）−アセチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−ベンジル−
４−（６−クロロ−ナフタレン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−ベンジル−
４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロピル）−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル）−３−（Ｓ）−（（Ｒ）−１−メトキ
シ−エチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アリル）］−３−（Ｓ）−（（Ｒ）−１−メトキシ
−エチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル）−３−（Ｓ）−（（Ｒ）−１−メト
キシ−エチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−（（Ｒ）−１−メト
キシ−エチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソ
キノリン−３−イルメチル）−３−（Ｓ）−（（Ｒ）−１−メトキシ−エチル）
−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−イソプロピル−ピペラジ
ン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−3,3−ジメチル−ピペラジン−２−オ ン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル)−アリル］−3,3−ジメチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−3,3−ジメチル−ピペラジン−２ −オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−3,3−ジメチル−ピペラジン−２−オ ン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−（２−メトキシ−エチ
ル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−（２−メト
キシ−エチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェ
ニル）−アミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−（２−メトキシ−エチ
ル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３−(Ｓ)−（２−メトキシ−エチル）
−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ナフ
タレン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−６−（Ｓ）−メチル
−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−プロピル］−３−（Ｓ）−エチル−６−メチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ナフ
タレン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−６−（Ｒ）−メチル
−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−６−メチ
ル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソ
キノリン−３−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−６−メチル−ピペ
ラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−６−ジメチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ナフ
タレン−２−イルメチル）−６−メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−６−メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３（Ｓ）−メトキシメチル−６−メ
チル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（４−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−（Ｓ）−３−メトキシメチル−６−
メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−（Ｓ）−３−メトキシメチル−６−
メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（３−クロロ−４
−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−３（Ｓ）−メトキシメチル−６−メチ
ル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（3,5−ジクロロ −フェノキシ）−アセチル］−３（Ｓ）−メトキシメチル−６−メチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（2,5−ジク ロロ−フェニル）−アクリロイル］−３（Ｓ）−メトキシメチル−６−メチル−
ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−２
−メチル−フェノキシ）−アセチル］−３（Ｓ）−メトキシメチル−６−メチル
−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（2,5−ジクロロ −フェノキシ）−アセチル］−３（Ｓ）−メトキシメチル−６−メチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（３−クロロ−フ
ェノキシ）−アセチル］−３（Ｓ）−メトキシメチル−６−メチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−プロピオニル］−３（Ｓ）−エチル−６−メチル−
ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３（Ｓ）−エチル−６−メチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３（Ｓ）−エチル−６−メチル−
ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３（Ｓ）−エチル−６−メチル−
ピペラジン−２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５
−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−メトキシメチル−６
−メチル−ピペラジン−２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４
−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−メトキシメチル−６
−メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３（Ｓ）−６−ジメチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３（Ｓ）−６−ジメチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３（Ｓ）−６−ジメチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−６−メチル−ピペラジン−２−オ
ン、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメ
チル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−ア
ミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メチル−３
−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（５−クロロ−チオフェン−２−イル）
−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−メトキシメチル
−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸(５−クロロチオフェン−２−イル)
−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２（Ｓ）−（２−メトキ
シ−エチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニ
ル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−ブチル−３
−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−メトキシメチル
−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（５−ブロモ−チオフェン−２−イ
ル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−メトキシメチル
−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（５−クロロ−チオフェン−３−イ
ル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−メトキシメチル
−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−チオフェン−２−イ
ル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−（Ｓ）−２
−プロピル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−メトキシメチル
−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸(３−ブロモ−フェニル)−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−（2S）−プ
ロピル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−
アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−（Ｓ）−２
−プロピル−ピペラジン−１−カルボン酸（５−クロロ−２−メトキシ−フェニ
ル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメ
チル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−２−クロロ−フ
ェニル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメ
チル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−
フェニル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメ
チル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−
アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメ
チル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（2,4−ジクロロ−フェニル） −アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメ
チル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（2,4−ジフルオロ−フェニル)
−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−メトキシメチル
−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸(３−クロロ−フェニル)−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−（2S）−プ
ロピル−ピペラジン−１−カルボン酸（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−
アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−メチル−３−オ
キソ−ピペラジン−１−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アミ
ド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−メトキシメチル
−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸(４−ブロモ−フェニル)−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−メチル−３−オ
キソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメ
チル−５−（R,S）−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４− クロロ−フェニル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−エチル−３−オ
キソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−メチル−３−オ
キソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（2S）−エチル−３−オ
キソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（Ｓ）−２−メトキシメ
チル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（５−クロロ−４−メトキシ−
チオフェン−２−イル）−アミド、 （3S,5RS）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−
クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−3,5−ジメチル−ピペラ ジン−２−オン、 （3S,5S）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３− （５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−3,5−ジメチル−ピペラジ ン−２−オン、 （3S,5R）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３− （５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−3,5−ジメチル−ピペラジ ン−２−オン、 （3S,5R）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２− （５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−3,5−ジメチル −ピペラジン−２−オン、 （3S,5S）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２− （５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−3,5−ジメチル −ピペラジン−２−オン、 （3S,5S）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６− クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−3,5−ジメチル−ピペラ ジン−２−オン、 （3S,5S）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３− （５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−3,5−ジメチル−ピ ペラジン−２−オン、 （3S,5R）−４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−2,6−ジメチ
ル−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド、 （3S,5S）−４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−2,6−ジメチ
ル−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド、 （3S,5S）−４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−2,6−ジメチ
ル−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド、 １−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロベンゾ[ｂ]
チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ
−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−３−メチル−ピペラジン−２−
オン、 （3S,5S）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［２−（ ５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−3,5−ジメチル− ピペラジン−２−オン、 （3S,5R）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［２−（ ５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−3,5−ジメチル− ピペラジン−２−オン、 （S,R）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロ ロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２
−カルボン酸、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン
酸メチルアミド、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン
酸エチルアミド、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン
酸ジメチルアミド、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−
ピペラジン−２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−
クロロチオフェン−２−イル）−アリル］−３−メチルピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 （3S,5R）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−ク ロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−3,5−ジメチル−ピペラジ ン−２−オン、 （3S,5S）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−ク ロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−3,5−ジメチル−ピペラジ ン−２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ
−イソキノリン−３−イルメチル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ
−ナフタレン−２−イルメチル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン、 （3S,5S）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（ ５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−3,5−ジメチル−ピペラジン −２−オン、 （3S,5R）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（ ５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−3,5−ジメチル−ピペラジン −２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−イ
ンドール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ
−ナフタレン−２−イルメチル）−３−エチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−アリル］−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−メトキシ−エ
チル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソキ
ノリン−３−イルメチル）−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−メトキシ−エチル）−
ピペラジン−２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ
−1H−インドール−２−イルメチル）−３−メトキシメチル−ピペラジン−２−
オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ
−1H−インドール−２−イルメチル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン、 ４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−１−［４−（２−ヒ
ドロキシ−エチルアミノ）−キノリン−７−イルメチル］−ピペラジン−２−オ
ン、 （Ｓ）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−１−（４−
エチルアミノ−キノリン−７−イルメチル）−３−メチル−ピペラジン−２−オ
ン、 （Ｓ）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−１−（４−
エチルアミノ−キノリン−７−イルメチル）−３−メトキシメチル−ピペラジン
−２−オン、 （Ｓ）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−３−メチル
−１−（４−メチルアミノ−キノリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オ
ン、 （Ｓ）−４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−３−メトキ
シメチル−１−（４−メチルアミノ−キノリン−７−イルメチル）−ピペラジン
−２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−
クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−メチル−４−オキシ−ピペラ
ジン−２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−
ブロモチオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−メチル−ピペラジン−２
−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３（Ｓ）−エチル−６−メチル−ピ
ペラジン−２−オン、 ４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−（Ｓ）
−３−エチル−１−（４−ヒドロキシアミノ−キノリン−７−イルメチル）−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−
クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−エチル−ピペラジン−
２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−
クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−メチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ−
チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−ピペラジン−２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−
クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−メトキシメチル−ピペ
ラジン−２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−
ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−エチル−ピペラジン−
２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロ
ロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−エチル−ピペラジン−２
−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロ
ロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−メトキシメチル−６−メ
チル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−（Ｓ）−３−（１−（Ｒ）−メトキ
シ−エチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモチオ
フェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−メトキシエ
チル）−ピペラジン−２−オントリフルオロアセテート、 １−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロチオフェ
ン−２−イルオキシ−アセチル］−３−（Ｓ）−（１−(Ｒ)−メトキシエチル）
−ピペラジン−２−オントリフルオロアセテート、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−
クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−エチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノシンノリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロチ
オフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−チエノ［2,3-b］ピリジン−２−スルホニル）−１−［２ −（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［２−
（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−１
−［２−（３−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−
２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［２−
（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、 １−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−４−（チエノ［2,3-b]
ピリジン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−スルホニル）−１−［２
−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、 １−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−４−（チエノ［3,2-b]
ピリジン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−１
−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−１
−［２−（メチルピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オ
ン、 ４−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−エテンスルホニル）−１−［
２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［２−
(３−メチル−ピリジン−４−イルアミノ)−エチル］−ピペラジン−２−オン、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル）−１
−（２−ピロロ［3,2-c］ピリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−２−オ ン、 １−［２−(２−アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル]
−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピ
ペラジン−２−オン、 １−［２−(２−アミノ−５−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル]
−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピ
ペラジン−２−オン、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−１
−［２−（2,3,5,6−テトラクロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］− ピペラジン−２−オン、 １−［２−（２−アミノ−3,5,6−トリクロロ−ピリジン−４−イルアミノ） −エチル］−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホ
ニル］−ピペラジン−２−オン、 ４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−１−［
２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［２−
（ピリダジン−４−イル−アミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、 １−［３−（４−アミノ−ピリジン−３−イル）−プロペニル］−４−［２−
（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２
−オン、 １−［３−（４−アミノ−ピリジン−３−イル）−プロペニル］−４−（６−
クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 １−［３−（４−アミノ−ピリジン−３−イル）−アリル］−４−（６−クロ
ロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 １−［３−（４−アミノ−ピリジン−３−イル）−アリル］−４−［２−（５
−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−オ
ン、 １−［３−（４−アミノ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−４−（６−ク
ロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 １−［３−（４−アミノ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−４−［２−（
５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−
オン、 ４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−１−
（２−ピロロ［3,2-c］ピリジン−１−イルエチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−プロパ−２−イニル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメ チル）−ピペラジン−２−オン、 1,4−ビス−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン
−２−オン、 ４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−（1H−
ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−１−（1H
−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−１−（1H−ピ
ロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−１−（1H−ピロロ［
3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ナフタレン−２−イルメチル）−１−（1H−ピロロ［3,2-
c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（７−クロロ−イソキノリン−３−イルメチル）−１−（1H−ピロロ［3,
2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−６−オキ
ソ−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２ −（±）−カルボン酸メチルエステル、 １−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−５−オキソ−４−（
1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−（±)−カ
ルボン酸メチルエステル、 １−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−５−オキ
ソ−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２ −カルボン酸メチルエステル、 １−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−５−オキソ
−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２− カルボン酸メチルエステル、 １−［１−（3,5−ジクロロ−フェニル）−2,5−ジメチル−1H−ピロール−３
−カルボニル］−５−オキソ−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イル メチル）−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル、 １−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−４−（1H−ピロロ ［2,3-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（３−フェニル−プロパ−２−イニル）−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピ リジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロパ−２−イニル）−
１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オ ン、 ４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−
メトキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピ ペラジン−２−オン、 ４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキ
シメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジ ン−２−オン、 ４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−３−(Ｓ)
−メトキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）− ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−３−（Ｓ）
−メトキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）− ピペラジン−２−オン、 ４−［１−（3,5−ジクロロ−フェニル）−2,5−ジメチル−1H−ピロール−３
−カルボニル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピ リジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［３−（４−クロロ−フェニル）−（Ｅ）−アクリロイル］−３−（Ｓ）
−メトキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）− ピペラジン−２−オン、 （Ｓ）−２−メトキシメチル−３−オキソ−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリ ジン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸(４−クロロ−フェニル)
−アミド、 （Ｓ）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリ
ロイル］−３−メトキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イ ルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−１−（1H−
ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［３−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−ア
クリロイル］−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペ ラジン−２−オン、 ４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−１−（1H
−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［１−（3,5−ジクロロ−フェニル）−2,5−ジメチル−1H−ピロール−３
−カルボニル］−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピ ペラジン−２−オン、 ４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−カルボニル）−１−（1H
−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（５−クロロ−1H−インドール−２−カルボニル）−１−（1H−ピロロ［
3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−１−（1H
−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（４−ピリジン−３−イル−ベンゾイル）−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］
−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２− オン、 ４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロピオニル］−１−（
1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ア
セチル］−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジ ン−２−オン、 ４−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−１−（
1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［３−（3,4−ジクロロ−フェニル）−（Ｅ）−アクリロイル］−１−(1H
−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［（４−クロロ−フェニル）−アセチル］−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［３−（４−クロロ−フェニル）−（Ｅ）−アクリロイル］−１−（1H−
ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］
−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２− オン、 （±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロ
ロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボ
ン酸メチルエステル、 （±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロ
ロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボ
ン酸、 （±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロ
ロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボ
ン酸メチルアミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−
クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カ
ルボン酸エチルアミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−
クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カ
ルボン酸ジメチルアミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−
クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カ
ルボン酸ベンジルアミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−
クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カ
ルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−
クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カ
ルボン酸ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−
クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−（モルホリン−４−カルボニ
ル）−ピペラジン−２−オン、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−
クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カ
ルボン酸メチルカルバモイルメチル−アミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−
（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−６−オキソ−ピペラジン−
２−カルボン酸、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−
（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−６−オキソ−ピペラジン−
２−カルボン酸メチルエステル、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−
（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−６−オキソ−ピペラジン−
２−カルボン酸アミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−
（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−６−オキソ−ピペラジン−
２−カルボン酸エチルアミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−
（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−６−（４−メチル−ピペラ
ジン−１−カルボニル）−ピペラジン−２−オン、 （±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロ
ロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２
−カルボン酸メチルエステル、 （±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロ
ロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２
−カルボン酸、 （±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロ
ロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２
−カルボン酸アミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−
クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン
−２−カルボン酸エチルエステル、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−ク
ロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−
２−カルボン酸、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−ク
ロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−
２−カルボン酸メチルアミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−ク
ロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−
２−カルボン酸エチルアミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−ク
ロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−
２−カルボン酸ジメチルアミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−ク
ロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−（モルホリン−４−カ
ルボニル）−ピペラジン−２−オン、 （±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−ク
ロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−オキソ−ピペラジン−
２−カルボン酸メチルエステル、 （±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−ク
ロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−オキソ−ピペラジン−
２−カルボン酸メチルアミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５
−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−オキソ−ピペラジ
ン−２−カルボン酸エチルアミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５
−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−オキソ−ピペラジ
ン−２−カルボン酸、 ４−プロパ−２−イニル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメ チル）−ピペラジン−２−オン、 ２−（２−オキソ−４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−１−イルメチル）
−ピロロ［3,2-c］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、 1,4−ビス−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン
−２−オン、 ２−アミノ−４−［４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメ
チル）−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル、 ４−［４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２−
オキソ−ピペリジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−1H−
ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−（2,4 −ジアミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−ピペリジン−２−オン、 １−（４−アミノ−２−メチル−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−
クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−２−オン、 （3S,5R）−４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメ チル）−3,5−ジメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズ アミジン、 （3S,5S）−４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメ チル）−3,5−ジメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズ アミジン、 ４−｛４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−
3,5−ジメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル}−ベンズアミジン、 （3R,5S）−４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメ チル）−3,5−ジメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズ アミジン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［３−
（3H−イミダゾール−４−イル）−プロピル］−ピペラジン−２−オン、 ４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（３−
ピペラジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（３−
ピリジン−４−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（４−
ピペリジン−４−イル−ブチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（２−
ピペリジン−４−イル−エチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（３−
ピペリジン−４−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−(Ｓ)
−メトキシメチル−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジ
ル］−ピペラジン−２−オン、 4′−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２ −オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ビフェニル−２−カルボニトリル、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（４−
クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−２−オン、 １−ベンジル−４−(６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル)
−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（４−
クロロ−ベンジル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［（４−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−(Ｓ)
−メトキシメチル−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジ
ル］−ピペラジン−２−オン、 ４−［（５−クロロ−チオフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−１−［４
−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−（Ｓ）−メトキ
シメチル−ピペラジン−２−オン、 ４−［（５−クロロ−チオフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−(Ｓ)
−メトキシメチル−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジ
ル］−ピペラジン−２−オン、 ４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−１−［４
−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−（Ｓ）−メトキ
シメチル−ピペラジン−２−オン、 ４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］
−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−（Ｓ）
−メチル−ピペラジン−２−オン、 ４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］
−３−（Ｓ）−メチル−１−［４−（６−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン− ３−イル）−ベンジル］−ピペラジン−２−オン、 １−ビフェニル−４−イルメチル−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２
−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−３（Ｓ）−エチル−６−メチル−ピペラジ
ン−２−オン、 ４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］
−１−［４−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−(Ｓ)
−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、 ４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］
−３−（Ｓ）−メトキシメチル−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イ
ル）−ベンジル］−ピペラジン−２−オン、 １−（３−アミノ−1H−インダゾール−６−イルメチル）−４−（６−クロロ
−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（３−アミノ−1H−インダゾール−６−イルメチル）−４−［３−（５−
クロロ−チオフェン−２−イル）］−ピペラジン−２−オン、 １−（３−アミノ−1H−インダゾール−６−イルメチル）−４−（６−クロロ
−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２−
（Ｓ）−メチル−3,6−ジオキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミ ジン、 ４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２−
（Ｒ）−メチル−3,6−ジオキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミ ジン、 ３−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−2,5 −ジオキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジンおよび ４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−2,5 −ジオキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、 から選択された化合物、または製薬上許容し得るその塩、製薬上許容し得るその
プロドラッグ、そのＮ−オキシド、その水和物もしくはその溶媒和物。 - 【請求項５１】 ４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−アクリ
ロイル］−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−メ
トキシメチル−ピペラジン−２−オン、 １−（１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−３−(Ｓ)
−メトキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）− ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 （Ｓ）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５
−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−メチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−クロロ−1H−
インドール−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソ
キノリン−３−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−４−オキシ−ピペラジン−２−オン、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−１
−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−
オン、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメ
チル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−ア
ミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−1H−
ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−チエノ［3,2-d］ピリミジン−６−イルメチル）−４−［ ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジ
ン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ブロモ
−フラン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メチル−４−オキシ−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−４−［（５−クロロ−
チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−エトキシメチル−ピペラジ
ン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（（Ｓ）−１−（Ｒ）−メトキ
シ−エチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−（Ｒ）
−カルボン酸エチルエステル、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソ
キノリン−３−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−アリル］−ピペラジン−２−オン、 ３−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペ
ラジン−１−イルメチル］−７−クロロ−1H−キノリン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−ブチル−４
−［（５−クロロ−チオフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−ピペラジン−
２−オン、 ４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−アクリロイル］−１−（４
−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−クロロ−1H−
インドール−６−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−イ
ンドール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン
−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ
−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２− カルボン酸メチルエステル、 （3S,5R）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３− （５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−3,5−ジメチル−ピペラジ ン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（5′−クロロ−［2
,2′］ビチオフェニル−５−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン
−２−オン、 ４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−１−［４
−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−（Ｓ）−メトキ
シメチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−エトキシメチル−ピペ
ラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−イ
ンドール−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−イ
ンドール−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−
オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−６−メチル−
ピペラジン−２−オン、 （3S,5S）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６− クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−3,5−ジメチル−ピペラ ジン−２−オン、 （3S,5R）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２− （５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−3,5−ジメチル −ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−６−ジメチル−ピペ
ラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オ
ン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソキ
ノリン−３−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、 （４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チ
オフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２
−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（１−
エチル−1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２− オン、 ４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン、 ４−（６−クロロ−チエノ［2,3-b］ピリジン−２−スルホニル）−１−（1H −ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（1H−
ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−［（５−クロロ−チオフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−(Ｓ)
−メトキシメチル−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジ
ル］−ピペラジン−２−オン、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−２−(Ｓ)−
プロピル−ピペラジン−１−カルボン酸（５−クロロ−チオフェン−２−イル）
−アミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−３−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジ
ン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−ヒドロ
キシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラ ジン−２−オン、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メチル−３
−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（５−クロロ−チオフェン−２−イル）
−アミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−エチル−６−メチル−
ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ−
チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ−
チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−1H−
ベンゾイミダゾール−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［１−
（２−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル] −ピペラジン−２−オン、 ４−（６−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（1H−
ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（１−
メチル−1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２− オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−６−
メチル−ピペラジン−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ
−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２− カルボン酸、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−６−メチル
−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−６−メチル
−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペ
ラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−６
−メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−６
−メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、 （3S,5R）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（ ５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−3,5−ジメチル−ピペラジン −２−オン、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−６
−オキソ−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジ ン−２−カルボン酸メチルエステル、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−（Ｒ）
−カルボン酸メチルエステル、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−（Ｓ）
−カルボン酸メチルエステル、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−３
−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、 １−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペ
ラジン−２−オン、 ４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン
−２−オン、 ４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ
−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２− カルボン酸アミド、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−６
−ヒドロキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル)−
ピペラジン−２−オン、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−ク
ロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−
２−カルボン酸、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオ
フェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−６−メ
チル−ピペラジン−２−オン、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメ
チル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（５−ブロモ−チオフェン−２
−イル）−アミド、 ４−［４−（６−クロロ−チエノ［2,3-b］ピリジン−２−スルホニル）−２ −オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−１
−(1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジ
ン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオ
フェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２
−オン、 ４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメ
チル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（５−クロロ−チオフェン−２
−イル）−アミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジ
ン−２−オン、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−
クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン
−２−カルボン酸アミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペ
ラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジ
ン−２−オン、 １−（４−アミノ−シンノリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−（モルホリン−４−カルボニル）−
ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン
酸ジメチルアミド、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン
酸エチルアミド、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン
酸メチルアミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チ
オフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−６−
メチル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−（Ｓ）
−カルボン酸エチルエステル、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−６
−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イル メチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ−
チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−オン、 （3S,5S）−１−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−［２−（ ５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−3,5−ジメチル− ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−チエ
ノ［2,3-b］ピリジン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン、 （3S,5S）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２− （５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−3,5−ジメチル −ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ
−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−オン、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−
クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン
−２−カルボン酸、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−イ
ンドール−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン、 ４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル
−１−（４−メチルアミノ−キノリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オ
ン、 ４−（５−クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキ
シメチル−１−（４−メチルアミノ−キノリン−７−イルメチル）−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン
酸ジメチルアミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−（Ｓ）
−カルボン酸メチルエステル、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−
クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン
−２−カルボン酸アミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（1H−5 3−クロロ −１−アザ−インデン−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カル
ボン酸、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−
クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カ
ルボン酸メチルアミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−
クロロ−1H−インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カ
ルボン酸エチルアミド、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−1H−
インドール−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸（２
−ヒドロキシ−エチル）−アミド、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５
−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−オキソ−ピペラジ
ン−２−カルボン酸メチルエステル、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−
（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−６−オキソ−ピペラジン−
２−カルボン酸メチルエステル、 （＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−
（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−６−オキソ−ピペラジン−
２−カルボン酸、 ４−（5′−クロロ−［2,2′］ビチオフェニル−５−イルメチル）−６−オキ
ソ−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２ −カルボン酸メチルエステル、 ４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−５
−ヒドロキシメチル−１−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル)−
ピペラジン−２−オン、 １−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−５
−オキソ−４−（1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジ ン−２−カルボン酸メチルエステル、 から選択された化合物または製薬上許容し得るその塩、製薬上許容し得るそのプ
ロドラッグ、そのＮ−オキシド、その水和物もしくはその溶媒和物。 - 【請求項５２】 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（３Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル）−エチル］アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−アセトアミ
ド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド、 Ｎ−（１−カルバイミドイル−ピペリジン−４−イル）−２−［４−（６−ク
ロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−
１−イル］−アセトアミド、 ５−（２−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホ
ニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−アセチルアミノ｝−エチル）−
イミダゾール−１−カルボン酸エチルエステル、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−フェニル−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（9H−プリン−６−イル）−アセトアミ
ド、 Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−２−［４−
（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペ
ラジン−１−イル］−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イル−プロピ
ル）−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（１−メチル−1H−イミダゾール
−４−イル）−エチル］−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−
アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）−エチル］−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−
アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−
アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−(２−イミダゾール−１−イル−エチル)
−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（１−メチル−1H−ピロール−２
−イル）−エチル］−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（５−メチル−1H−イミダゾール
−４−イル）−エチル］−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−［1,3,5］トリ アジン−２−イル）−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジン−４−イル−アセ
トアミド、 Ｎ−［２−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−エチル］−２−［４−（６
−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジ
ン−１−イル］−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（４−メチル−チアゾール−５−
イル）−エチル］−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−チアゾール−４−イル−エチル）
−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−グアニジノ−プロピル）−アセト
アミドトリフルオロ酢酸塩、 Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−アセトアミ
ド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（２−メルカプト−1H−イミダゾ
ール−４−イル）−エチル］−アセトアミド、 Ｎ−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−エチル］−２−［４−（
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラ
ジン−１−イル］−アセトアミド、 ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル
−エチル）−アセトアミド、または ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−
オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（２−メチルスルファニル−1H−
イミダゾール−４−イル）−エチル］−アセトアミド、 である化合物または製薬上許容し得るその塩、製薬上許容し得るそのプロドラッ
グ、そのＮ−オキシド、その水和物もしくはその溶媒和物。 - 【請求項５３】 １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[(
５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ)−アセチル]−３−(Ｓ)−メトキシメ
チル−ピペラジン−２−オンである化合物、あるいはその製薬上許容しうる塩、
製薬上許容しうるプロドラッグ、Ｎ−オキシド、水和物または溶媒和物。 - 【請求項５４】 １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[(
５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ)−アセチル]−３−(Ｓ)−メトキシメ
チル−６−メチル−ピペラジン−２−オンである化合物、あるいはその製薬上許
容しうる塩、製薬上許容しうるプロドラッグ、Ｎ−オキシド、水和物または溶媒
和物。 - 【請求項５５】 ４−(６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホ ニル)−１−(1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル)−ピペラジン−２
−オンである化合物、あるいはその製薬上許容しうる塩、製薬上許容しうるプロ
ドラッグ、Ｎ−オキシド、水和物または溶媒和物。 - 【請求項５６】 ４−[２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテン スルホニル]−１−(1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン−２−イルメチル)−ピペラジ
ン−２−オンである化合物、あるいはその製薬上許容しうる塩、製薬上許容しう
るプロドラッグ、Ｎ−オキシド、水和物または溶媒和物。 - 【請求項５７】 １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[ ３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−アクリロイル]−３−(Ｓ)−メトキ シメチル−ピペラジン−２−オンである化合物、あるいはその製薬上許容しうる
塩、製薬上許容しうるプロドラッグ、Ｎ−オキシド、水和物または溶媒和物。 - 【請求項５８】 １−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−４−[ ３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−アリル]−ピペラジン−２−オンで ある化合物、あるいはその製薬上許容しうる塩、製薬上許容しうるプロドラッグ
、Ｎ−オキシド、水和物または溶媒和物。 - 【請求項５９】 ４−[２−(５−クロロ-チオフェン−２−イル)−エテンス
ルホニル]−６−(Ｒ)−ヒドロキシメチル−１−(1H−ピロロ［3,2-c］ピリジン −２−イルメチル)−ピペラジン−２−オンである化合物、あるいはその製薬上 許容しうる塩、製薬上許容しうるプロドラッグ、Ｎ−オキシド、水和物または溶
媒和物。 - 【請求項６０】 ４−[３−(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−アクリロ イル]−１−(４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル)−３−(Ｓ)−プロピル −ピペラジン−２−オンである化合物、あるいはその製薬上許容しうる塩、製薬
上許容しうるプロドラッグ、Ｎ−オキシド、水和物または溶媒和物。 - 【請求項６１】 製薬上許容しうる量の請求項１記載の化合物および製薬上
許容しうる担体を含有する医薬組成物。 - 【請求項６２】 Xa因子を阻害する量の請求項１記載の化合物をXa因子を含
有する組成物と接触させることからなる、Xa因子を阻害する方法。 - 【請求項６３】 Xa因子を阻害する量の請求項１記載の化合物をXa因子を含
有する組成物と接触させることからなる、トロンビン生成を阻害する方法。 - 【請求項６４】 製薬上有効な量の請求項１記載の化合物を患者に投与する
ことからなる、Xa因子の活性を阻害することにより調整することができる生理的
状態の患者の治療法。 - 【請求項６５】 生理的状態が静脈脈管炎、動脈脈管炎、異常な血栓形成、
急性心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症；血栓崩壊療法、経皮経管冠動脈形成
術、一時的な虚血性発作、卒中、間欠性跛行、あるいは冠状または末梢動脈のバ
イパス移植術と関係がある急性血管閉鎖；血管の内腔が狭くなる症状、冠状また
は静脈血管形成術後の再発狭窄症、長期の血液透析患者の血管の開通性の維持；
腹部、膝および股関節部の手術後に下肢の静脈で起こる病的な血栓形成、肺血栓
塞栓症のリスク；あるいは敗血症性ショック、特定のウイルス性感染症またはガ
ンの患者の血管系で起こる全身性の播種性血管内凝固障害である請求項６３記載
の方法。 - 【請求項６６】 生理的状態が異常な血栓形成、急性心筋梗塞、不安定狭心
症、血栓塞栓症；血栓崩壊療法、一時的な虚血性発作、間欠性跛行、あるいは冠
状または末梢動脈のバイパス移植術と関係がある急性血管閉鎖；冠状または静脈
血管形成術後の再発狭窄症；腹部、膝および股関節部の手術後に下肢の静脈で起
こる病的な血栓形成、あるいは肺血栓塞栓症のリスクである請求項６３記載の方
法。 - 【請求項６７】 生理的状態が卒中、血管の内腔が狭くなる症状、長期の血
液透析患者の血管の開通性の維持、あるいは敗血症性ショック、特定のウイルス
性感染症またはガンの患者の血管系で起こる全身性の播種性血管内凝固障害であ
る請求項６３記載の方法。 - 【請求項６８】 式 【化４】 ［式中、ＰはＨまたは窒素保護基であり； R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4およびR4aは独立して水素、カルボキシ、アル
コキシカルボニル、Y1Y2NCO、場合により置換されるアルキル、場合により置換 されるアリール、場合により置換されるアラルキル、場合により置換されるヘテ
ロアリールおよび場合により置換されるヘテロアラルキルから選択され； L2は式 【化５】 の基であり、 Cy2は場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール 、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換されるシクロアルケニ
ル、場合により置換されるヘテロシクリル、場合により置換されるヘテロシクレ
ニル、場合により置換される縮合アリールシクロアルキル、場合により置換され
る縮合アリールシクロアルケニル、場合により置換される縮合アリールヘテロシ
クリル、場合により置換される縮合アリールヘテロシクレニル、場合により置換
される縮合ヘテロアリールシクロアルキル、場合により置換される縮合ヘテロア
リールシクロアルケニル、場合により置換される縮合ヘテロアリールヘテロシク
リルおよび場合により置換される縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルから選択
され； R5は水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアラルキル
、場合により置換されるヘテロアラルキル、R6O(CH2)v-、R6O2C(CH2)x-、Y1Y2NC
(O)(CH2)x-またはY1Y2N(CH2)v-であり； R6は水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換されるアラルキル
または場合により置換されるヘテロアラルキルであり； Y1およびY2は独立して水素、場合により置換されるアルキル、場合により置換
されるアリール、場合により置換されるアラルキルまたは場合により置換される
ヘテロアラルキルであり、あるいはY1およびY2はY1およびY2が結合しているＮと
一緒になって単環式ヘテロシクリルを形成し； R7、R8、R9およびR10は独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、場合により 置換されるアルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘ
テロアリール、場合により置換されるアラルキルおよび場合により置換されるヘ
テロアラルキルから選択され、但しR7およびR8の一方、またはR9およびR10の一 方だけがヒドロキシまたはアルコキシであり、さらにR7、R8、R9およびR10がヒ ドロキシまたはアルコキシである場合、ヒドロキシまたはアルコキシはＺのＮ、
ＯまたはＳに対してα置換されず； Ｚは存在しないか、または場合により置換される低級アルケニレン、場合によ
り置換される低級アルキニレン、Ｏ、S(O)p、NR5、-NR5C(O)-および-C(O)NR5-か
ら選択され； ｘは１、２、３または４であり； ｖは２、３または４であり；そして ｑおよびｒは独立して０、１、２または３であるが、但しｑおよびｒは共に０
ではない］の化合物。 - 【請求項６９】 Cy2は少なくとも１個の窒素原子を含有し、Cy2が場合によ
り置換されるアリール、場合により置換されるシクロアルキル、場合により置換
されるシクロアルケニル、場合により置換される縮合フェニルシクロアルキルま
たは場合により置換される縮合フェニルシクロアルケニルである場合、前記窒素
原子は塩基性窒素原子である請求項６８記載の化合物。 - 【請求項７０】 Ｚは存在しない請求項６７記載の化合物。
- 【請求項７１】 R1、R1a、R2、R2a、R4およびR4aは水素である請求項６８ 記載の化合物。
- 【請求項７２】 （2S,6RS）−４−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチ
ル）−2,6−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエス テル、 （3S,5RS）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−3,5−ジメチ ル−ピペラジン−２−オン、 （3S,5R）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−3,5−ジメチル
−ピペラジン−２−オン、 （3S,5S）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−3,5−ジメチル
−ピペラジン−２−オン、 （3S,5R）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−3,5−ジメチル
−ピペラジン−２−オン、 （2S,6R）−４−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−2,6−ジメチル
−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、 （3S,5S）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（ ５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−3,5−ジメチル−ピペラジン −２−オン、 （3S,5R）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（ ５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−3,5−ジメチル−ピペラジン −２−オン、 ４−（２−オキソピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミジン、 １−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 １−（１−アミノイソキノリン−６−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 ２−（２−オキソピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［3,2-c］ピリジン− １−カルボン酸tert−ブチルエステル、 ２−（５−（±）−メトキシカルボニル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル
メチル）−ピロロ［3,2-c］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、 ２−（２−（±）−メトキシカルボニル−６−オキソ−ピペラジン−１−イル
メチル）−ピロロ［3,2-c］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−チエノ［2,3-d］ピリミジン−６−イルメチル）ピペラジ ン−２−オン、 ４−［３−（２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン
−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−ブチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−エチル−ピペラジン−
２−オン、 １−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−プロピル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−エトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−メチル−ピペラジン
−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−ベンジル−ピペラジ
ン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（１−メトキシエチ
ル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−3,3−ジメチル−ピペラ ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−イソプロピル−ピペ
ラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−イソブチル−ピペラ
ジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（２−メトキシエチ
ル）１−ピペラジン−２−オン、 １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−メトキシメチル−６
−メチル−ピペラジン−２−オン、 （3S,5RS）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−3,5−ジメ チル−ピペラジン−２−オン、 １−（４−クロロキノリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−クロロシンノリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、 １−（４−クロロキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチルピペラジ
ン−２−オン、 １−［２−(ピリジン−４−イルアミノ)−エチル］−ピペラジン−２−オン、 １−［２−｛（メチル）−（ピリジン−４−イル）−アミノ｝−エチル］−ピ
ペラジン−２−オントリフルオロアセテート、 １−［２−（３−メチルピリジン−４−イル−アミノ）−エチル］−ピペラジ
ン−２−オン、 １−［２−（ピリダジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オ
ン、 ４−［３−(４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル)−プ
ロペニル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、 ４−［３−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−
アリル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、 ４−［３−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−
プロピル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、 ４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−（２−ピロロ［3,2-c］ピリジン− １−イルエチル）−ピペラジン−２−オン、 （±）−１−（３−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−４−（６−クロロ−ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カル
ボン酸メチルエステルまたは （±）−１−（３−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−４−（６−クロロ−ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カル
ボン酸、 である請求項６７記載の化合物。
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