JP2002501875A - 女性の性機能障害の治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ヒトの女性における性機能障害は、アポモルフィン投与形態の舌下投与により、実質的な望ましくない副作用なしに改善することができる。アポモルフィンの投与により、雌性において陰核勃起および膣充血を増強する神経刺激陰核海綿体内血流および膣壁血流が増大する。アポモルフィン血漿濃度は、好ましくは約５．５ｎｇ／ｍｌ以下に維持される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の分野 本発明は女性の性機能障害を改善するための投与形態および方法に関する。よ
り詳細には、本発明は女性の性機能障害を改善するための、アポモルフィン含有
組成物の使用に関する。

【０００２】 発明の背景 アポモルフィンは、催吐薬、鎮静薬、抗パーキンソン病薬、および行動改善薬
として広く用いられている選択的ドーパミン受容体アゴニストである。最近の研
究および臨床研究は、男性においてアポモルフィンが陰茎勃起という形で表れる
勃起発生効果を有することを立証している。女性の性機能障害におけるアポモル
フィンの効果はこれまで調査されていない。

【０００３】 女性も、年齢とともに増大し血管危険因子の存在および閉経の開始と関連する
性機能障害を有することがある。男性の陰茎勃起に寄与しているいくつかの血管
および筋肉機構は、女性の性器反応においても類似の血管性要因であると考えら
れている。女性では性的刺激が膣を充血させ膣の潤滑を増す動脈の流入を伴うこ
と、および会陰の筋肉が陰核勃起の達成を助けることが知られている。

【０００４】 女性においては、性機能障害は器質性および心因性の原因で、または前述の組
み合わせから生じることがある。女性の性機能障害には、性行為の完了まで、性
的興奮による膣の潤滑−膨張反応が達成されない、または維持されないことが含
まれる。女性の器質性性機能障害は、不十分な血流、膣充血不全、および陰核勃
起不全を生じる血管性障害にある程度関連していることが知られている。

【０００５】 女性の性機能障害は男性の性機能障害ほど広範囲に研究されていない。これは
一部にはボランティアの女性被験者を得るのが困難なこと、女性の性機能障害は
オルガズムに関連している（遅延、またはオルガズムを得られない）またはリビ
ドーであると歴史的に信じられており、したがって適切な動物モデルが欠如して
いることによる。

【０００６】 インポテンスに関して動物モデルとして、ニュージーランド白色種雄性ウサギ
を用いることは十分に確立されている。さらに最近、女性の性機能障害における
血管病理学の研究に関しても、ニュージーランド白色種雌性ウサギが適した比較
的安価な動物モデルであることが研究により報告され、血液流入による膣充血お
よび陰核勃起が示されている。たとえば、Ｐａｒｋ等の「Ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎ
ｉｃ ｆｅｍａｌｅ ｓｅｘｕａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：ｔｈｅ ｈｅｍ
ｏｄｙｎａｍｉｃ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｖａｇｉｎａｌ ｅｎｇｏｒｇｅｍｅ
ｎｔ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ａｎｄ ｃｌｉｔｏｒａｌ ｅｒｅｃｔｉ
ｌｅ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、９、（１）、２７〜３
７、１９９７年３月を参照されたい。

【０００７】 血管性性機能障害の医療処置においては、女性患者は性機能についての不快ま
たは機能障害が低減される必要がある。心因性性機能障害の処置では、患者を援
助するために心理学的セックスセラピーを用いることもできる。

【０００８】 アポモルフィンは経口生物学的利用能が非常に低いことが以前に示された。た
とえば、Ｇｅｓｓａ等編、Ｂａｌｄｅｓｓａｒｉｎｉ等のＡｐｏｍｏｒｐｈｉｎ
ｅ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｄｏｐａｍｉｎｏｍｉｍｅｔｉｃｓ，Ｂａｓｉｃ Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１、２１９〜２２８、Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｎ．
Ｙ．、１９８１年を参照されたい。

【０００９】 さらに最近、男性の研究は、著しい勃起反応を得るために要するアポモルフィ
ンの投与量が悪心、嘔吐、または低血圧、潮紅、および発汗などの他の望ましく
ない重大な副作用を伴わないかぎり、心因性男性患者における勃起の誘導に、ア
ポモルフィンの経口投与を用いることができることを示している。Ｅｌ−Ｒａｓ
ｈｉｄｙ他の米国特許第５６２４６７７号、およびＨｅａｔｏｎ等のＵｒｏｌｏ
ｇｙ、４５、２００〜２０６、１９９５年を参照されたい。ヒトの患者において
アポモルフィンが作用して勃起反応を引き起こす特定の機構はまだ完全には理解
されていないが、脳の内側視索前野でのドーパミン受容体刺激を経て中枢的に作
用すると考えられている。

【００１０】 アポモルフィンの制御された一定の送達系が、ヒトの女性で、望ましくない副
作用の可能性を減じながら性機能障害の改善することにおいて、実用的な薬剤と
しての使用を提供できることがここに見出された。

【００１１】 発明の概要 アポモルフィンの投与は、雌性において神経刺激陰核海綿体内血流および膣壁
血流を増大し、これらはそれぞれ増強された陰核勃起および膣充血に関連する。

【００１２】 通常約２から約１２ｍｇ、好ましくは約２から約８ｍｇのアポモルフィンを含
有するアポモルフィンの舌下投与形態は、ヒトの女性において、実質的な悪心ま
たは他の望ましくない副作用を誘発することなく、性交可能状態を引き起こすた
めに有効である。投与は舌下で、好ましくは性行為の約１５から約２０分前に行
われる。性行為中アポモルフィンの循環血清レベルおよび中脳組織レベルを膣充
血、それに関連する性交中の潤滑および陰核勃起を維持するのに十分な量である
が、実質的な悪心を誘発する量未満に維持するために、アポモルフィンの血漿濃
度は、約５．５ｎｇ／ｍｌ以下、好ましくは約０．３から約４ｎｇ／ｍｌ、より
好ましくは約１から約２ｎｇ／ｍｌ以下に維持される。

【００１３】 好ましい実施形態の詳細な説明 アポモルフィンは次の式で表すことができ、

【００１４】

【化１】 遊離塩基の形で、または酸付加塩として存在する。本発明の目的としては、塩酸
アポモルフィンが好ましいが、他の薬剤として許容されるその部分（ｍｏｉｅｔ
ｙ）も用いることができる。本明細書で用いる「アポモルフィン」という用語に
は、この化合物の遊離塩基形、ならびに薬剤として許容されるその酸付加塩が含
まれる。塩酸塩に加えて、他の許容される酸付加塩は、臭化水素酸塩、ヨウ化水
素酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、
サリチル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩などである。

【００１５】 アポモルフィンは、投与量約５ｍｇで皮下投与されるとき、催吐薬として認め
られた効用を有するドーパミン受容体アゴニストである。本発明の目的としては
、アポモルフィン、または同様に作用するドーパミン受容体アゴニストを、患者
の中脳領域で細胞を興奮させるのに十分であるが、副作用が最小となる量で投与
する。この細胞の興奮は、セロトニンおよびオキシトシンを伴う神経伝達を含む
と思われる刺激カスケードの一部であると考えられる。

【００１６】 アポモルフィン血漿濃度が約５．５ナノグラム／ミリリットル（５．５ｎｇ／
ｍｌ）以下に維持されるようなアポモルフィンの舌下投与によって、男性患者の
中脳領域において、勃起を引き起こすのに十分な程度にドーパミン受容体が刺激
されうることが男性での研究から知られている。

【００１７】 文献に報告されたヒト（パーキンソン病）と動物を用いた塩酸アポモルフィン
の研究によれば、アポモルフィンの薬物速度論は雌性と雄性の両方に関して同じ
である。したがって、動物と比較した男性における、アポモルフィンの所与の投
与量から得られた効果の開始および持続時間は女性にも当てはまる。

【００１８】 アポモルフィン約１００マイクログラム／体重キログラム（μｇ／ｋｇ）の静
脈内投与が、雌性ウサギの研究において神経刺激膣血流および陰核血流での血管
性効果をもたらすのに最適であることが見出された。ヒトの女性では、この投与
量は約１／１０、または１０μｇ／体重ｋｇの最適投与量に相関する。舌下錠剤
形態では、アポモルフィンの生物学的利用能は、皮下投与された塩酸アポモルフ
ィンに比べて約１３％である。女性の平均体重を約７０ｋｇと仮定して、著しい
性交可能状態となるアポモルフィン投与量は約７６μｇ／ｋｇ、または約５．３
ミリグラム（ｍｇ）の錠剤となる。したがって、約２ｍｇから約１２ｍｇの投与
量範囲が、女性に性交可能状態（すなわち、性的刺激での陰核勃起発生および膣
充血）を引き起こす。

【００１９】 舌下投与は、好ましくは約２から約１０分、またはそれより長い時間をかけて
、より好ましくは性行為の約１５から約２０分前に行われる。この時間をかけて
舌下で投与されるアポモルフィンの量は、好ましくは約２５μｇ／体重ｋｇから
約８０μｇ／体重ｋｇの範囲である。

【００２０】 例示的な好ましい舌下投与形態を下記の表１に示す。

【００２１】

【表１】

【００２２】 所望であれば、吸収を促進し、それにより生物学的利用能を助けるために、こ
こに意図された投与形態は、錠剤にするための賦形剤に加えて、β−シクロデキ
ストリン、またはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）
などのβ−シクロデキストリン誘導体をさらに含有することができる。ＨＰＢＣ
Ｄを含有する例示的な投与形態を、以下の表２および表３に示す。

【００２３】

【表２】

【００２４】

【表３】

【００２５】 悪心の発生は、悪心の誘発なしに膣および陰核を充血させるのに十分な循環血
清レベルおよび中脳組織レベルのアポモルフィンを供給するように制御された溶
解量でアポモルフィンを送達することによって、予防または遅延することができ
る。前述の比較的高い投与量範囲、またはそれに近い量でアポモルフィンが投与
されるとき、悪心発生の可能性は、ニコチンまたは硫酸ロベリンなどの、神経節
薬（神経節反応の阻害薬）の同時投与により低減することができる。この目的と
しては、神経節薬に対するアポモルフィンの重量比は、約１０から約１の範囲で
ある。

【００２６】 アポモルフィンと合わせて用いることのできる他の抗嘔吐薬は、メトクロプラ
ミドなどの抗ドーパミン性薬、およびフェノチアジン、たとえばクロルプロマジ
ン、プロクロルペラジン、ピパマジン、チエチルペラジン、塩酸オキシペンジル
などである。同様に適しているのは、ドムペリドン、オンダンセトロン（Ｚｏｆ
ｒａｎ（登録商標）の名称で塩酸塩として市販）などのセロトニン（５−ヒドロ
キシトリプトアミン、または５−ＨＴ）アンタゴニスト、塩酸ブクリジン、塩酸
シクリジン、ジメンヒドリネート（Ｄｒａｍａｍｉｎｅ）などのヒスタミンアン
タゴニスト、スコポラミンなどの副交感神経抑制薬、ならびにメトピマジン、ト
リメトベンズアミド、塩酸ベンズキナミン、塩酸ジフェニドールなどの他の抗嘔
吐薬である。

【００２７】 ニコチン含有の投与形態およびドムペリドン含有投与形態を、下記の表４に例
示する。

【００２８】

【表４】

【００２９】 好ましい舌下投与形態は、少なくとも約２分の時間内で、好ましくは約１０分
未満で溶解する。しかしながら、所望であれば、必要なアポモルフィン血漿濃度
を維持できるかぎり、溶解時間をより長くすることも可能である。より好ましく
は、ここに意図した投与形態の水中での溶解時間は、約３分から約５分である。

【００３０】 以下の実施例は、適切な雌性動物モデルを用いて、雌性の膣および陰核血流で
の、アポモルフィンの血管性効果をさらに例示する。

【００３１】 方法 ニュージーランド白色種雌性ウサギ（標本数６、約３．５〜４ｋｇ）を、ペン
トバルビタールの静脈内投与により麻酔した。全身性動脈血圧を測定するために
、右頚動脈に２０ゲージの血管カテーテルを入れた。腹部縦切開を行い、膣およ
び陰核に至る骨盤神経枝を切開した。神経刺激は、膣および陰核に至る骨盤神経
枝の周囲に設置し、ＧｒａｓｓＳＤ−９刺激器に接続したＨａｒｖａｒｄサブミ
ニチュア電極を用いて行った。陰核海綿体内血流および膣壁血流を、陰核海綿組
織または膣壁内に直接設置し、レーザドプラ流量計に接続したレーザドプラ血流
プローブを用いて測定した。

【００３２】 基礎動脈血圧と陰核および膣血流を、陰核および膣に至る骨盤神経枝の刺激前
、刺激後にそれぞれ記録した。この後、用量反応方法で耳静脈からアポモルフィ
ンを投与した（０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０
．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ）。動脈血圧と陰核および膣血流へのアポモ
ルフィン投与の効果を、神経刺激前、刺激後にそれぞれ記録した。

【００３３】 結果 １．陰核海綿体内血流へのアポモルフィンの効果 膣および陰核に至る骨盤神経枝の刺激は、陰核海綿体内血流を著しく増大させ
た。アポモルフィンの静脈内投与は、陰核海綿体内血流の基線に影響を及ぼさな
かった。濃度０．０５ｍｇ／ｋｇから０．２ｍｇ／ｋｇでのアポモルフィンの静
脈内投与は、図１にグラフで示したように、神経刺激−誘発陰核海綿体内最大血
流に濃度依存の増大をもたらした。特に、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ
、および０．３ｍｇ／ｋｇのアポモルフィンは、神経刺激−誘発陰核海綿体内最
大血流において、アポモルフィン投与前に観察されたものと比べて、統計上有意
な増大をもたらした（図１）。

【００３４】 ２．膣壁血流へのアポモルフィンの効果 アポモルフィンの静脈内投与は、基礎膣壁血流に影響を及ぼさなかった。濃度
０．０５および０．２ｍｇ／ｋｇのアポモルフィンは、図２にグラフで示したよ
うに、神経刺激−誘発膣壁最大血流に濃度依存の増大をもたらした。アポモルフ
ィン０．１、および０．２ｍｇ／ｋｇの静脈内投与は、神経刺激−誘発膣壁最大
血流において、アポモルフィン投与前に観察されたものと比べて、統計上有意な
増大をもたらした（図２）。

【００３５】 濃度０．４ｍｇ／ｋｇのアポモルフィンでは、神経刺激−誘発の膣壁血流増大
に逆効果を生じた。

【００３６】 ３．全身性動脈血圧へのアポモルフィンの効果 拡張期動脈血圧への、アポモルフィンの増加投与量の影響を図３に示す。アポ
モルフィンの静脈内投与は、拡張期動脈血圧に濃度依存の中程度の下降をもたら
し、収縮期動脈血圧には最小の影響を及ぼした。

【００３７】 結論 濃度０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、および０．３ｍｇ／ｋｇのアポモ
ルフィンの静脈内投与は、神経刺激−誘発陰核海綿体内最大血流に著しい増大を
もたらした。濃度０．１ｍｇ／ｋｇ、および０．２ｍｇ／ｋｇのアポモルフィン
の静脈内投与は、膣壁血流に著しい増大をもたらした。アポモルフィンの静脈内
投与で注目された主要な副作用は、拡張期血圧における中程度の下降であった。
約０．１ｍｇ／ｋｇの投与量が最適であると判断された。

【００３８】 この雌性ウサギモデルを用いた研究により、陰核勃起および膣充血の血流力学
的機構は、陰核海綿体および膣壁平滑筋の弛緩によることが示された。さらに、
ヒトの女性では、膣の血管充血は性的興奮中に膣の潤滑および外陰の膨張を伴う
ことが知られている。したがって、雌性ウサギでのアポモルフィンによる陰核血
流の増大は陰核勃起の改善を示していると判断され、アポモルフィンによる膣血
流の増大はヒトの女性における膣潤滑の増大および膣充血の増大を示していると
判断された。

【００３９】 塩酸アポモルフィンの投与量範囲は、種に依存していることが知られている。
ヒトの動物と比較した有効投与量は約１／１０である。したがって、雌性ウサギ
の研究に基づく、静脈内に与えられた最適投与量約０．１ｍｇ／ｋｇは、ヒトの
女性では有効量約０．０１ｍｇ／ｋｇに相関する。アポモルフィンの舌下投与は
皮下投与されたアポモルフィンに比べて約１３％の生物学的利用能を供すること
が知られているので、約７６μｇ／ｋｇ、または体重７０ｋｇの女性に対して約
５．３ｍｇ錠剤の投与が、著しい性交可能状態（性的刺激での陰核勃起発生およ
び膣充血）を引き起こす。したがって、約２から約１２ｍｇ、好ましくは約２か
ら約８ｍｇ、より好ましくは約４から約６ｍｇの投与範囲が、女性に実質的な悪
心を誘発することなく、性交可能状態を生じさせるのに十分である。

【００４０】 前述の考察および報告された研究は本発明を例示するためのもので、限定する
ものではない。なお本発明の精神および範囲内で他の変形が可能であり、それら
は当業者に容易に理解されるであろう。

【図面の簡単な説明】

【図１】 プラシーボ、および静脈内アポモルフィン量０．０５、０．１、０．２、０．
３、および０．４ｍｇ／体重ｋｇに関して、神経刺激前後の雌性ウサギ陰核血流
、ｍｌ／分／組織１００ｇ、におけるアポモルフィンの効果を表す棒グラフであ
る。

【図２】 プラシーボ、および静脈内アポモルフィン量０．０５、０．１、０．２、０．
３、および０．４ｍｇ／体重ｋｇに関して、神経刺激前後の雌性ウサギ膣壁血流
、ｍｌ／分／組織１００ｇ、におけるアポモルフィンの効果を表す棒グラフであ
る。

【図３】 雌性ウサギ全身性（拡張期および収縮期）動脈血圧における、静脈内アポモル
フィンの効果を表すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ロンセン，ブルース アメリカ合衆国、イリノイ・60305、リバ ー・フオレスト、キイストーン・アベニユ ー・1414 Ｆターム(参考） 4C034 CJ08 4C076 AA49 BB22 CC17 EE39 FF04 4C086 AA01 AA02 BC27 MA01 MA02 MA04 MA05 MA35 MA57 NA06 NA14 ZA81

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ヒトの女性において性機能障害を改善する方法であって、ア
   ポモルフィンまたは薬剤として許容されるその酸付加塩を舌下投与形態として、
   刺激により前記女性の陰核内血流および膣壁血流を増大させるのに十分な量であ
   るが、実質的な悪心を誘発する量未満で、前記女性に投与することを含む方法。
2. 【請求項２】 舌下投与形態が約２ｍｇから約１２ｍｇのアポモルフィンを
   含有する請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 投与されるアポモルフィンの量が約２５から約８０μｇ／体
   重ｋｇの範囲である請求項１に記載の方法。
4. 【請求項４】 アポモルフィンが塩酸塩として投与される請求項１に記載の
   方法。
5. 【請求項５】 アポモルフィンがβ−シクロデキストリンと共に投与される
   請求項１に記載の方法。
6. 【請求項６】 β−シクロデキストリンがヒドロキシプロピル−β−シクロ
   デキストリンである請求項１に記載の方法。
7. 【請求項７】 ヒトの女性の中脳領域においてドーパミン受容体を刺激して
   陰核勃起発生および膣充血を引き起こす方法であって、約２５から約８０μｇ／
   体重ｋｇのアポモルフィンを含有する舌下投与量で、性行為中のアポモルフィン
   血漿濃度が約５．５ｎｇ／ｍｌ以下となるような割合で女性にアポモルフィンを
   投与することを含む方法。
8. 【請求項８】 性行為中のアポモルフィン血漿濃度が約０．３から約４ｎｇ
   ／ｍｌの範囲に維持される請求項７に記載の方法。
9. 【請求項９】 性行為中のアポモルフィン血漿濃度が約１から約２ｎｇ／ｍ
   ｌの範囲に維持される請求項７に記載の方法。
10. 【請求項１０】 ヒトの女性の性機能障害を改善する方法であって、アポモ
    ルフィンまたは薬剤として許容されるその酸付加塩を舌下で性行為前に、刺激が
    陰核勃起発生および膣充血を誘導し、アポモルフィン血漿濃度が約５．５ｎｇ／
    ｍｌ以下のレベルに維持されるのに十分な量で、前記女性に投与することを含む
    方法。
11. 【請求項１１】 アポモルフィン血漿濃度が約０．３から約４ｎｇ／ｍｌの
    レベルに維持される請求項１０に記載の方法。
12. 【請求項１２】 アポモルフィン血漿濃度が約１から約２ｎｇ／ｍｌのレベ
    ルに維持される請求項１０に記載の方法。
13. 【請求項１３】 投与されるアポモルフィンの量が約２ｍｇから約１２ｍｇ
    の範囲である請求項１０に記載の方法。
14. 【請求項１４】 投与されるアポモルフィンの量が約２５から約８０μｇ／
    体重ｋｇの範囲である請求項１０に記載の方法。
15. 【請求項１５】 アポモルフィンが塩酸塩として投与される請求項１０に記
    載の方法。
16. 【請求項１６】 追加的にβ−シクロデキストリンを含有する請求項１０に
    記載の投与形態。
17. 【請求項１７】 β−シクロデキストリンがヒドロキシプロピル−β−シク
    ロデキストリンである請求項１６に記載の投与形態。