JP2002501892A

JP2002501892A - 光学的に純粋な（−）−ビュープロピオンの薬学的使用

Info

Publication number: JP2002501892A
Application number: JP2000529237A
Authority: JP
Inventors: ヤング，ジェームズ，ダブリュ．
Original assignee: セプラコアインコーポレーテッド
Priority date: 1998-01-29
Filing date: 1999-01-28
Publication date: 2002-01-22
Also published as: AU2483599A; US6451860B1; US20020006965A1; EP1051167A1; US20030022942A1; CA2318920A1; WO1999038504A8; US6110973A; US20020115726A1; US6369113B2; WO1999038504A1; US6277887B1

Abstract

(57)【要約】うつ病、パーキンソン病、肥満症、体重増加、双極性障害、注意欠陥障害、行為障害、精神・性的機能不全、過食症、摂食障害または特定食品欲求を治療するための強力な薬剤であるビュープロピオンの光学的に純粋な(−)-異性体を利用する方法および組成物を開示する。この組成物は、できる限り徐放性形態で、静脈内、経皮(パッチ)または経口投与され得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 1.発明の分野本発明は化合物(−)−ビュープロピオンを用いる治療方法及び医薬組成物に関
する。

【０００２】 2.発明の背景 2.1.立体構造の関連性と薬物作用多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在し、すなわちそのような化合物
は平面偏光の偏光面を回転させる能力がある。光学的に活性な化合物について記
述する際には、その分子のキラル中心についての絶対配置を示すためにD及びL、
またはR及びSという接頭辞を用いる。(＋)及び(−)、またはd及びlという接頭辞
はその化合物による平面偏光の回転を示すために用いられ、(−)もしくはlはその化合物が左旋性であることを意味している。(＋)もしくはdの接頭辞のついた化合物は右旋性である。既知の化学構造に関して立体異性体と呼ばれるこれらの
化合物は、互いに鏡像の関係にあること以外は同一である。特定の立体異性体は
鏡像異性体とも呼ばれ、そのような異性体の混合物はしばしば鏡像異性体混合物
もしくはラセミ混合物と呼ばれる。

【０００３】立体化学的純度は製薬学の分野では重要であり、最も頻繁に処方される20種の
薬物のうち16種がキラリティーを示す。適例としてはL型のβ-抗アドレナリン効
果抑制剤であるプロプラノロールが挙げられ、それはそのD型鏡像異性体より100
倍強力であることが知られている。

【０００４】さらにある種の異性体では単に不活性であるのではなく、実際に害を及ぼすこ
とがあるため、光学的純度は重要である。例えば、サリドマイドのD-鏡像異性体
は妊娠中の悪阻の抑制のために処方された場合、安全で有効な鎮静剤であるが、
対応するL-鏡像異性体は強力な催奇物質であると指摘されている。

【０００５】ビュープロピオンはラセミ混合物のみが入手可能で、Wellbutrin(登録商標)お
よびWellbutrin SR(登録商標)という商品名でうつ病用に、Zyban(登録商標)とい
う商品名で禁煙達成用に用いられている。すなわちビュープロピオンは鏡像異性
体と呼ばれる光学異性体の混合物として入手できる。市販されているビュープロ
ピオンのラセミ混合物は塩酸塩の形で投与される。さらに欧州特許出願第841010
70.5号(1984年9月12日公開)ではマレイン酸ビュープロピオンが塩酸ビュープロピオンより有益であるとしている。

【０００６】ビュープロピオンは主として、情動障害の１つである躁状態を伴ううつ病の治
療に用いられる。とりわけ、ビュープロピオンは三環系薬剤もしくはモノアミン
酸化酵素阻害剤などの他の抗うつ剤に反応しないか、もしくは耐えられない患者
に用いられる。さらに、ビュープロピオンのラセミ混合物は双極性および分裂情
動性障害、注意欠陥障害、精神・性的機能不全、過食症、およびその他の摂食障
害、ならびにパーキンソン病を有する患者の疾病管理に有用である。

【０００７】大うつ病および双極性の躁うつ病を含む情動障害は主たる臨床症状として気分
の変化を特徴とする。大うつ病は重要な精神疾患のうちで最も一般的なものであ
り、正常な嘆き、悲しみ、および失望の期間、ならびに疾病にしばしば伴う神経
不安もしくは道徳頽廃から臨床的に区別されねばならない。うつ病は強度の悲し
み、および絶望、精神的緩慢および集中力欠如、悲観的に心配すること、激越、
ならびに自己非難によって特徴づけられる。不眠、食欲不振、および体重減少、
活動力と性欲の減退、ならびにホルモンによる日周性リズムの破壊などの身体的
な変化も起こりうる。このような状態は三環系もしくは関連の抗うつ剤、モノア
ミン酸化酵素阻害剤、またはそのような治療に抵抗性のもしくは重症の場合には
電撃性ショック療法によく反応する。

【０００８】躁病はうつ病と同様、主たる症状として気分の変化を特徴とする。これらの2 つの気分の極端な状態は、いずれも思考障害および妄想知覚を有する精神病に伴
って現れることもある。精神病は二次的症状として気分の変化を有することもあ
り、このようなうつ病との重複が診断において大いに混同を生じせしめている。
うつ病では精神病でない重症の気分変化がしばしば起こり、それはしばしば不安
を伴う。

【０００９】作用機作は不明であるが、ビュープロピオンは、短期間の、およびより長期に
わたる臨床試験においてうつ病の治療に有効であることが示されている。ビュー
プロピオンのラセミ混合物は三環系抗うつ剤であるアミトリプチリンと同等の抗
うつ活性を有し、抗コリン作用性、鎮静性および心血管系の副作用がアミトリプ
チリンより少ないと報告されている。

【００１０】特異的な病因によらないパーキンソン病は慢性の進行性中枢神経系障害であり
、通常はヒトの後半生に潜行性に発症する。この疾患では意図的運動が徐々に不
可能になっていく。この疾患は振戦、動作緩慢、硬直、および姿勢調節障害の４
つの主な臨床的特徴によって特徴づけられる。しばしば患者は痴呆を伴う。特発
性のパーキンソン病では通常は脳の黒質、青斑核、およびその他の色素性ニュー
ロンの細胞の喪失が認められ、黒質から出ている細胞の神経軸索末端でのドーパ
ミン含量の減少が認められる。パーキンソン病がドーパミン欠乏症状であるとい
う理解、およびレボドパがこの疾患の治療のために重要な薬剤であるという発見
は、一連の関連する基礎的および臨床的観察の理論的な帰結であり、そのことが
薬剤治療についての理論的根拠となっている。

【００１１】ビュープロピオンのラセミ混合物をパーキンソン病の治療に用いると、歩調、
無動症、および姿勢の安定性の改善が認められ、最も広く効果の見られる患者で
は振戦の改善も見られる。パーキンソン病の病状を訴えている患者のうちの何例
かでは同時に起こっているうつ病の軽快が見られた。

【００１２】注意欠陥障害("ADD")は小児によくみられる行動学習障害で学校生活および家族関係に悪影響を及ぼす。症状と徴候としては多動障害(例えば、ADDHおよびAD/
HD、DSM-IV)、衝動性、情緒不安定、運動共調不能およびある程度の知覚困難が挙げられる。治療としては精神刺激剤があるが、これの有効性は議論のあるとこ
ろであり、神経不安、頭痛および成長遅滞などのやっかいな副作用を起こす可能
性がある。三環系抗うつ剤などのその他の薬剤は注意を改善すると考えられるが
、精神刺激剤よりは有効性が低い。

【００１３】ビュープロピオンは注意欠陥障害もしくは行為障害を有する小児に有効である
ことが示されており、不安、敵意性および協調性欠如、反社会的行動、ならびに
摂食障害の症状を改善する。この薬剤はまた、精神・性的機能不全および過食症
の症例にも有効であることを示した。しかし、ビュープロピオンは発作障害のあ
る患者、または現在もしくは過去に身体像の感覚障害および体重増加への異常に
高い不安を特徴とする過食症もしくは神経性無食欲症と診断された患者には禁忌
である。

【００１４】ビュープロピオンのラセミ混合物が体重低減を補助するために用いうることが
示唆されている。ビュープロピオンでの治療では常に体重増加が見られない。ビ
ュープロピオンはまた、過食および下剤使用の頻度を減少させる。ビュープロピ
オンが体重減少を起こす機作については不明であるが、患者の行動性の増大が、
摂食および代謝の微妙な変化と共に何らかの役割を果たしているのかもしれない
。

【００１５】体重過剰および/もしくは肥満症の原因は複雑であるが、体重過剰者の食事の共通因子は、その人の身体の消費量を超えるカロリー摂取である。体重過剰およ
び/もしくは肥満症のヒトの治療法の１つは、その人のカロリー摂取の制限を運動レジメンと組み合わせて行うことである。体重過剰もしくは肥満症の人々の多
くは体重低減を達成するためには逆効果となる食事および行動パターンを既に身
に付けてしまっているため、この治療法の有効性は限定される。体重過剰もしく
は肥満症患者を治療するための別の方法としては、体重低減プログラムと共に食
欲抑制剤を投与することである。この方法の欠点は食欲抑制剤の多くはその有用
性を限定するような望ましくない副作用を有することである。

【００１６】ビュープロピオンのラセミ混合物は、うつ病およびその他の上述の障害の治療
における使用に加えて、広範囲の作用を有することが示されており、それらは： −−エタノールの影響の治療(米国特許第4,393,078号) −−遅発性ジスキネジアの治療(米国特許第4,425,363号) −−微小脳機能障害の治療(米国特許第4,435,449号) −−前立腺肥大および性機能不全の軽快治療(米国特許第4,835,147号) −−精神刺激剤(覚醒剤)中毒の治療(米国特許第4,935,429号) −−精神・性的機能不全の治療(米国特許第4,507,323号) −−コレステロールの低減方法(米国特許第4,438,138号) −−体重低減を補助する方法(米国特許第4,895,845号) ビュープロピオンのラセミ混合物はその他の抗うつ剤に比べてある利点がある
ことが示されている。例えば、ビュープロピオンはモノアミン酸化酵素を阻害せ
ず、またセロトニンの再取り込みをブロックしない。治療に用いられる濃度では
、この化合物はアドレナリン作動性、ドーパミン、GABA、ヒスタミン、ムスカリ
ン作動性、セロトニン、もしくはイミプラミン結合部位と結合しないとされてい
る。神経化学的な特異的抗うつ作用は不明であるが、ビュープロピオンはドーパ
ミンの再取り込みに対する比較的弱いブロック作用を有し、ノルエピネフリン代
謝を低減させると考えられる。

【００１７】ビュープロピオンのラセミ混合物には利点はあるが、不利な点もある。不利な
点としては上述の事項に加えた副作用の問題がある。ビュープロピオンのラセミ
混合物に伴う最も重篤な副作用は発作の発生率の増加である。さらにラセミビュ
ープロピオンの使用に伴う他の副作用としてしばしば報告されるものは、悪心、
嘔吐、興奮、激越、視朦、情動不安、姿勢の振戦、および薬剤乱用の可能性のあ
る幻覚/意識混濁状態がある。ビュープロピオンのラセミ混合物に伴うその他の副作用としては不安、不眠、頭痛および/もしくは片頭痛、口渇、便秘、振戦、睡眠障害、皮膚学的問題(例えば発疹)、神経精神医学的徴候および症状(例えば妄想および偏執傾向)、ならびに体重の減少もしくは増加が挙げられるがそれらに限定されない。Physician's Desk Reference(登録商標)(1998)を参照せよ。こ
れらの作用は多数の患者において投与量依存的である。パーキンソン病の患者で
はこの副作用はビュープロピオンのラセミ混合物の特別な毒性、もしくは薬剤相
互作用の結果である可能性がある(大部分の患者が同時にレボドパの投与を受けているので)。

【００１８】従って、ビュープロピオンのラセミ混合物の利点を有するが上述の不利な点を
持たない化合物を見つけることが望ましい。

【００１９】 3.本発明の概要ここに開示している組成物および方法での活性化合物はビュープロピオンの光
学異性体で、それは米国特許第3,819,706号および第3,885,046号で述べられてい
る。化学的にはこの異性体は(−)−2−(t−ブチルアミノ)−3'−クロロプロピオ
フェノンもしくは(−)−1−(3−クロロフェニル)−2[(1,1−ジメチル−エチル) アミノ]−1−プロパノンである。この異性体を以後「(−)−ビュープロピオン」
と呼び、この用語は実質的に光学的に純粋な(−)−ビュープロピオン異性体をも
含むものとする。

【００２０】ビュープロピオンの光学的に純粋な(−)−異性体が、ヒトのうつ病治療におい
て有用な、効果的な抗うつ剤であることが見出されている。本発明に従って用い
るとき、(−)−ビュープロピオンは、発作、激越、口渇、不眠、頭痛/片頭痛、悪心、眩暈、頻脈、嘔吐、便秘、および振戦を含むがそれらに限定されないビュ
ープロピオンのラセミ混合物投与に伴う副作用を避けつつ、うつ病を治療するた
めに用いることができる。また、(−)−ビュープロピオンおよび光学的に純粋な
(−)−ビュープロピオンを含有する医薬組成物が体重増加もしくは肥満症の治療
に有用であることも見出されている。さらに、ビュープロピオンの光学的に純粋
なビュープロピオンの(−)−異性体がパーキンソン病治療に有用であることも見
出されている。さらに、光学的に純粋な(−)−異性体が、双極性障害、注意欠陥
障害、行為障害、精神・性的機能不全、過食症、摂食障害および特定食品欲求な
どを含むがそれらに限定されないその他の障害の治療に有用であることも示され
ている。

【００２１】本発明は、ビュープロピオンの光学的に純粋な(−)−異性体をヒトに投与する
ことによって、ビュープロピオンのラセミ混合物の投与に伴う副作用を避けつつ
、そのヒトの上述の病状を治療する方法をも含むものである。

【００２２】 4.発明の詳細な説明本発明はラセミビュープロピオンの投与に伴って起こりやすい副作用を回避し
つつヒトのうつ病を治療する方法を包含するもので、その方法は、実質的にその
(＋)−立体異性体を含まない、うつ病を軽減するのには十分であるがラセミビュ
ープロピオンの投与に伴う副作用を引き起こすには不十分な量の(−)−ビュープ
ロピオンもしくはその薬学的に許容される塩を、抗うつ治療が必要なヒトに投与
することを含む。

【００２３】本発明はまたヒトの治療のための医薬組成物を含み、その組成物は実質的にそ
の(＋)−立体異性体を含まない治療有効量の(−)−ビュープロピオンもしくはそ
の薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体からなる。好ましい医
薬組成物は有効成分である(−)−ビュープロピオンの制御された徐放性放出のた
めの方法を有するものである。

【００２４】本発明はさらにラセミビュープロピオンの投与に伴って起こりやすい副作用を
回避しつつヒトのパーキンソン病を治療する方法を包含するもので、その方法は
、実質的にその(＋)−立体異性体を含まない、その病状を軽減するのには十分で
あるが、ラセミビュープロピオンの投与に伴う副作用を引き起こすには不十分な
量の(−)−ビュープロピオンもしくはその薬学的に許容される塩を、パーキンソ
ン病患者に投与することを含む。

【００２５】さらに、本発明はヒトの肥満症もしくは体重増加を治療する方法を包含するも
ので、その方法は、実質的にその(＋)−立体異性体を含まない、体重を低減させ
るかもしくは体重増加を防止するには十分であるが、ラセミビュープロピオンの
投与に伴う副作用を引き起こすには不十分な量の(−)−ビュープロピオンもしく
はその薬学的に許容される塩を、体重低減を必要とするヒトに投与することを含
む。

【００２６】本発明はまた、ラセミビュープロピオンの投与に伴って起こりやすい副作用を
回避しつつヒトの双極性障害、注意欠陥障害、行為障害、精神・性的機能不全、
過食症、摂食障害および特定食品欲求などであるがそれらに限定されない障害を
治療する方法を包含するもので、その方法は、実質的にその(＋)−立体異性体を
含まない、治療有効量の(−)−ビュープロピオン、もしくはその薬学的に許容さ
れる塩を、上記の治療を必要とするヒトに投与することを含む。

【００２７】ビュープロピオンのラセミ混合物(すなわちその2種の鏡像異性体の約50:50の混合物)は抗うつ作用を示し、種々の病状と障害において治療および/もしくは症
状の軽減をもたらす。しかしこのラセミ混合物は有効性に期待される一方、広範
囲の副作用を生ずる。ビュープロピオンの光学的に純粋な(−)−異性体を用いる
ことによって有効性を投与量との関連でより明確に定義することができるように
なり、副作用が軽減され、従って治療指標が改善される。従って本明細書に記載
した病状に対してビュープロピオンの(−)−異性体を使用することはより望まし
いことである。

【００２８】 "副作用"という用語は本明細書では発作、口渇、不眠、眩暈、情動不安、不安
、激越、頭痛/片頭痛、悪心/嘔吐、便秘、振戦、妄想、頻脈、幻覚、精神病症状
の出現、視朦、意識混濁、偏執傾向、発疹および睡眠障害などを含むがそれらに
限定されない。

【００２９】本明細書で用いられている"実質的に(＋)−立体異性体を含まない"という用語
は、その組成物がビュープロピオンの(＋)−異性体に比してずっと高い比率でビ
ュープロピオンの(−)−異性体を含有していることを意味している。好ましい実
施形態においては、本明細書で用いられている"実質的にその(＋)−異性体を含まない"という用語は、該組成物が、重量で少なくとも90%の(−)−ビュープロピ
オンと重量で10%以下の(＋)−ビュープロピオンを含有すること、より好ましくは重量で約95%の(−)−ビュープロピオンと5%以下のその(＋)−異性体を含有することを意味している。これらの百分率はその組成物中に存在するビュープロピ
オンの総量に基づいている。最も好ましい実施形態においては"実質的に(＋)− 立体異性体を含まない"という用語は、その組成物が重量で約99%の(−)−ビュー
プロピオンと1%以下の(＋)−ビュープロピオンを含有していることを意味してい
る。別の好ましい実施形態においては、本明細書で用いられている"実質的に(＋
)−立体異性体を含まない"という用語は、組成物が重量で99%を越えるビュープロピオンの(−)−異性体を含有することを意味しているが、この場合もこの比率
は組成物中に存在するビュープロピオンの総量に基づいたものである。"実質的に光学的に純粋なビュープロピオンの(−)−異性体"、"光学的に純粋なビュープ
ロピオンの(−)−異性体"、および"ビュープロピオンの(−)−異性体"という用語もまた上述の量的関係を包含している。

【００３０】ここで用いている"うつ病を治療する方法"という用語は、うつ病の症状からの
軽減を意味しており、そのような症状としては気分の変化、強度の悲しみおよび
絶望感、精神的緩慢、集中力欠如、悲観的心配、激越、および自己非難が挙げら
れるがそれらに限定されない。不眠、拒食症および体重減少、活動力および性欲
の減退等の身体的な変化も軽減され、正常なホルモン性日周性リズムへの復帰も
みられる。

【００３１】本明細書で用いている"注意欠陥障害"(ADD)および"多動性を伴う注意欠陥障害
"(ADDH)、DSM-III、もしくは注意欠陥/多動障害(AD/HD)、DSM-IVという用語は、
一般に認められている意味と同じものを意味している。

【００３２】本明細書で用いている"パーキンソン病の治療"という用語は、パーキンソン病
の症状からの軽減を意味し、そのような症状としては振戦、動作緩慢、硬直、お
よび姿勢維持困難が挙げられるがそれらに限定されない。

【００３３】本明細書で用いている"ヒトにおける肥満症もしくは体重増加の治療"という用
語は体重の減少もしくは、食物の過剰消費および代謝障害を含むその他の因子に
よる体重過剰もしくは体重増加状態からの軽減を意味している。

【００３４】 4.1.光学的に純粋なビュープロピオンの合成ビュープロピオンの(−)−異性体の合成は、容易に入手可能な3-クロロプロピ
オフェノン（１）から開始することができる。メタンスルホン酸などの酸触媒の
存在下における（１）と(＋)-ジメチルまたはジエチル酒石酸などの(2Ｓ,3Ｓ)−
(−)−ジアルキル酒石酸との反応は、Castaldi（G. Castaldiら, J. Org. Chem.
1987, 52:3018）によればキラルなアセタール（２）を生じる。次に、四塩化炭
素（または酢酸エチル）中で臭素を用いた立体選択性臭素化は、Castaldiおよび
共同研究者によって開発された上記の方法によれば、主生成物として対応するブ
ロモアセタール（３）を生じる。ブロモアセタール（３）をカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、光学的に純粋なプロモアセタール（３）を得る。次に、こ
れを酸の存在下で加水分解し、ブロモケトン（４）を得る。t-ブチルアミンを用
いて上記ブロモケトン（４）を処理し、次に無水塩化水素と反応させると、再結
晶化後に光学的に純粋な(−)−ビュープロピオン塩酸塩（５）が生成される。下
記の図を参照されたい。

【００３５】

【化１】または、ビュープロピオンの光学的に純粋な異性体は、Mussoら,「ビュープロピオンの鏡像異性体の合成および抗抑うつ活性の評価」, Chirality 5, 495-500
(1993)（参照により全体を本明細書に組み入れる）に報告されている方法にした
がって調製することができる。

【００３６】上記の方法に加えて、光学的に活性な分割剤などの通常の手段を用いたビュープロピオン鏡像異性体混合物の分割によってビュープロピオンの立体異性体を得
ることができる。例えば、E.L. Elielによる“Stereochemistry of Carbon Comp
ounds（炭素化合物の立体化学）”(McGraw-Hill, NY, 1962)およびS.H. Wilen,
“Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions（分割剤および光学分
割の表）”, p.268（E.L. Eliel編, Univ. of Notre Dame Press，Notre Dame,
IN, 1972）を参照されたい。

【００３７】疾患（または障害）の急性または慢性管理における(−)−ビュープロピオンの
予防的または治療的投与量は、治療すべき病状の重篤性および投与経路によって
変わる。投与量および投与頻度は、個々の患者の年齢、体重、体調および応答に
よっても変動する。一般に、本明細書に記載の病状に対する推奨される１日あた
りの投与量は、約10 mgから約750 mgの範囲にあり、一般に１日に３又は４回に分けて投与するように等分される。好ましくは、１日あたりの投与量は50 mgから600 mgの範囲にあり、通常は１日に３又は４回に分けて投与するように等分さ
れる。最も好ましくは、１日あたりの投与量は60 mgから450 mgの範囲にあり、通常は１日に３又は４回に分けて投与するように等分される。ある場合には、こ
れらの範囲を超えた用量を用いることが必要であるかもしれない。医師は患者の
応答に基づいて、いかに用量を増やすべきか、減らすべきか、または治療を中断
すべきかを知るであろう。前述した「上記量は前記うつ病を軽減するのに十分な
量であり」、「上記量は前記症状を軽減するのに十分な量であり」（前記症状が
パーキンソン病の場合）、「上記量は体重を減らす又は増加させるのに十分な量
であり」、「上記量は体重の減少の達成のために十分な量であり」そして「治療
有効量」等の様々な表現は、上記の投与量および投与頻度計画に包含される。

【００３８】患者に有効量の(−)−ビュープロピオンを投与するために、任意の適切な投与
経路を用いることができる。例えば、経口、直腸、腸管外、経皮、皮下、筋肉内
、クモ膜下内、などの経路を適切に用いることができる。剤形は、錠剤、被覆錠
剤、キャプレット(caplet)、カプセル、トローチ、分散剤、徐放性製剤、懸濁液
、溶液、パッチ、などを含む。

【００３９】本発明の医薬組成物は、有効成分としてビュープロピオンの(−)−異性体また
はその薬学的に許容される塩を含み、そして製薬上許容される担体および場合に
より他の治療成分をも含むことができる。「薬学的に許容される塩」という用語
は、薬学的に許容される非毒性の酸（無機酸および有機酸を含む）から調製され
た塩をいう。

【００４０】本発明の化合物は塩基性なので、塩は無機酸および有機酸を含む薬学的に許容
される非毒性の酸から調製することができる。このような酸は、マレイン酸、酢
酸、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸）、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエ
ン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、
塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホ
ン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石
酸、p-トルエンスルホン酸、などを含む。特に好ましいのは、臭化水素酸、塩酸
、リン酸および硫酸である。

【００４１】いずれの症例においても最も適切な投与経路は治療すべき病態の性質および重
篤性によって変わるが、本発明の医薬組成物は経口、直腸、および腸管外投与（
皮下、筋肉内、クモ膜下内および静脈内投与を含む）に適した組成物を含む。本
発明の最も好ましい投与経路は、経口経路である。本発明の組成物は単位剤形の
形で好都合に提供することが可能であり、製薬技術分野で周知の任意の方法によ
って調製することができる。

【００４２】経口組成物を用いる場合には、適切な投与量範囲は、例えば１日あたり約10 m
gから約750 mgであり、一般に１日に３回に分けて投与するように等分される。好ましくは、１日あたり約50 mgから約600 mgであり、一般に１日に3回に分けて
投与するように等分される。そして最も好ましくは、１日あたり約60 mgから約4
50 mgであり、一般に１日に３回に分けて投与するように等分される。満足できる症状の制御を適切に達成するため、この用量範囲を下回る量からこの範囲内の
量へと投与量を徐々に増大させて、患者への適する容量を決定する(upward titr
ated)ことができる。

【００４３】実際の使用においては、通常の製薬混合技法にしたがって、活性成分としての
(−)−ビュープロピオンを製薬用の担体とよく混ぜ合わせることができる。上記
担体は、例えば経口または腸管外投与（静脈内注射および注入を含む）などの投
与にとって望ましい剤形に応じて、種々の形をとることができる。経口投与剤形
用の組成物を調製する場合には、通常の製薬用媒質の任意のものを用いることが
できる。例えば、経口液体調製物（懸濁剤、エリキシル剤、および溶剤など）ま
たはエーロゾル剤の場合には、水、グリコール、油、アルコール、矯味剤、保存
剤、着色剤、あるいは散剤、カプセル剤、および錠剤などの経口固体調製物の場
合には、澱粉、糖、微晶質セルロースなどの担体、安定剤、希釈剤、顆粒化剤、
滑沢剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、等を用いることができる。経口固体調製物の
方が液体調製物よりも好ましい。好ましい経口固体調製物は、錠剤である。最も
好ましい経口固体調製物は、被覆錠剤である。投与が容易なので、錠剤およびカ
プセル剤は最も有効な経口投与単位剤形である。この場合は明らかに固体の製薬
用担体が使用される。所望であれば、標準的な水性または非水性技法によって錠
剤を被覆することができる。

【００４４】製薬学的安定剤は、(−)−ビュープロピオン又はその塩を含有する組成物を安
定化するのに用いることができ；許容される安定剤としては、限定されるわけで
はないが、L-システイン塩酸塩、グリシン塩酸塩、リンゴ酸、メタ重亜硫酸ナト
リウム、クエン酸、酒石酸及びL-システイン二塩酸塩等がある。例えば、米国特
許第5,358,970号を参照のこと。これは参照により本明細書に組み入れる。

【００４５】上記の一般的な剤形に加えて、本発明の化合物はまた、米国特許第3,845,770 号、3,916,899号、3,536,809号、3,598,123号、3,630,200号、4,008,719号、4,6
87,660号、および4,769,027号（これらの開示は参照により本明細書に組み入れる）に記述されているような制御放出、または持続性放出手段、および／または
デリバリー手段によって投与することが可能である。(−)−ビュープロピオンと
共に用いるのに好ましい制御された放出または徐放性の錠剤は、参照により本明
細書に組み入れる米国特許第5,427,798号に記述されている。

【００４６】経口投与に適した本発明の医薬組成物は、それぞれがあらかじめ定められた量
の有効成分を含むカプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤、またはエーロゾルスプレ
ーなどの個別の単位として、粉剤または顆粒剤として、または水性溶液、非水性
溶液、水中油型乳剤または水中油型液体乳剤中の溶剤もしくは懸濁物として提供
することができる。このような組成物は任意の製剤方法によって調製することが
できるが、すべての方法は上記有効成分を上記担体（これは１つ以上の必要な成
分を構成する）と合わせる工程を含む。一般に、本発明の組成物は、該有効成分
を液体担体または微細に分割された固体担体またはそれらの両方と均一に、かつ
十分に混合し、そして次に必要であれば生成物を所望の形に成形することによっ
て調製される。例えば、錠剤は場合により１つ以上の補助成分とともに圧縮また
は成形によって調製することができる。場合により結合剤、増量剤、潤滑剤、不
活性な希釈剤、および／または界面活性剤もしくは分散剤のうち１つ以上と混合
した、散剤または顆粒剤などの自由流動剤形中の有効成分を適切な機械を用いて
圧縮することによって圧縮錠剤を調製することができる。成形錠剤は、不活性液
体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械を用いて成形することによ
って調製することができる。望ましくは、各錠剤は約10 mgから約250 mgの上記有効成分を含み、そして各カシェ剤またはカプセル剤は約10 mgから約250 mgの上記有効成分を含む。最も好ましくは、錠剤、カシェ剤、またはカプセル剤は、
約50 mg、約75 mg、約100 mg、および約150 mgの有効成分の4つの投与量うち１つを含む。

【００４７】本発明の化合物および組成物の調製を詳しく記述する以下の実施例により、本発明をさらに説明する。当業者には、材料および方法の両方への多数の改変を、
本発明の目的および関心から逸脱することなく実施できることが明らかであろう
。

【００４８】すべての温度はセ氏温度である。

【００４９】 5.実施例 5.1.実施例１

【表１】経口製剤被覆錠剤：＊製造中に水分は蒸発する。

【００５０】均一な混合物が形成されるまで有効成分をラクトースと混合する。少量の方の
コーンスターチを適切な量の水と混合し、コーンスターチペーストを形成する。
次に、これを均一な湿潤塊が形成されるまで上記の均一混合物と混合する。残り
のコーンスターチを得られた湿潤塊に加え、均一な顆粒が得られるまで混合する
。次に、1/4インチのステンレス製ふるいを用いて、適切な粉砕機を通してこれらの顆粒をふるいにかける。次に、粉砕した顆粒を所望の含水量が得られるまで
適切な乾燥オーブンで乾燥させる。次に、乾燥させた顆粒を、1/4メッシュのステンレス製ふるいを用いて適切な粉砕機を通してふるいにかける。次にステアリ
ン酸マグネシウムを混合し、得られた混合物を所望の形、厚さ、硬度および崩壊
を有する錠剤に圧縮する。標準的な水性または非水性技法によって錠剤を被覆す
る。

【００５１】 5.2.実施例２

【表２】経口製剤カプセル：有効成分(−)-ビュープロピオン、ラクトースおよびコーンスターチを均一になるまで混合する。次に、得られた粉末にステアリン酸マグネシウムを混合する
。得られた混合物を、適切な大きさにした２部分からなる硬いゼラチンカプセル
に詰める。

【００５２】 5.3.実施例３

【表３】経口製剤錠剤：適切なふるいを用いて有効成分をふるいにかけ、ラクトース、澱粉、および前
もってゼラチン化しておいたコーンスターチと混合する。適切な量の精製水を加
え、粉末を顆粒化する。乾燥後、顆粒をふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウ
ムと混合する。次に、打ち抜き機(punch)を用いて顆粒を錠剤に圧縮する。

【００５３】ラクトースに対する有効成分の比または圧縮重量を変えること、および適切な
打ち抜き機を用いることによって、別の強度を有する錠剤を調製することができ
る。

【００５４】 5.4.実施例４

【表４】徐放性製剤（錠剤） Contramid(登録商標)(Labopharm, Inc., Quebec)技術を用いて塩酸(−)-ビュープロピオンを製剤化する。上記の成分（乾燥）を混合し、錠剤に圧縮すること
によって製剤を調製する。または、当技術分野で公知の湿式造粒技術を用いて、
上記成分を製剤化することができる。（実施例１参照）。

【００５５】 5.5.実施例５

【表５】徐放性製剤（錠剤） Contramid(登録商標) (Labopharm, Inc., Quebec)技術を用いて(−)-ブプロピ
オンを製剤化する。上記の成分（乾燥）を混合し、錠剤に圧縮することによって
製剤を調製する。または、当技術分野で公知の湿式造粒技術を用いて、上記成分
を製剤化することができる。（実施例１参照）。

【００５６】 5.6.実施例６

【表６】 Diffutab(登録商標) (Eurand, Microencapsulation, SA, スイス国)技術を用いて塩酸(−)-ビュープロピオンを製剤化する。製剤成分を乾燥混合し、直接圧縮して錠剤とするか、または湿式造粒技術を用いて製剤化する。

【００５７】本発明の上記の実施形態は、単に説明を意図したものであって、当業者は本明
細書に記載の具体的方法の無数の等価物を認識するか、または日常的な実験を行
うだけで確認することができるであろう。そのような等価物はすべて本発明の範
囲内にあるものとみなされ、そして以下の請求の範囲によってカバーされている
。

【００５８】本明細書に記述したすべての参照文献の内容は、参照によりここに組み入れて
いる。

【００５９】他の実施形態もまた、特許請求の範囲内に包含される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 15/00 Ａ６１Ｐ 15/00 15/10 15/10 25/00 25/00 25/14 25/14 25/16 25/16 25/24 25/24 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ラセミビュープロピオンの投与に伴って起こりやすい副作用
を回避しながらヒトのうつ病を治療する方法であって、実質的にその(+)-立体異
性体を含まない治療有効量の(−)-ビュープロピオンまたはその薬学的に許容される塩を抗うつ治療が必要なヒトに投与することを含む、上記方法。
【請求項２】前記量が、うつ病を軽減するのに十分であるが、ラセミビュ
ープロピオンの投与に伴う副作用を引き起こすには不十分な量である、請求項１
に記載の方法。
【請求項３】 (−)-ビュープロピオンが静脈内、経皮または経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】 (−)-ビュープロピオンが錠剤またはカプセル剤として経口投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】投与される量が約10mg〜約750mgである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】投与される量が約50mg〜約600mgである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】投与される量が約60mg〜約450mgである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】 (−)-ビュープロピオンまたはその薬学的に許容される塩の量が、ビュープロピオン総量の約90重量％よりも多い、請求項１に記載の方法。
【請求項９】実質的にその(+)-立体異性体を含まない(−)-ビュープロピオンまたはその薬学的に許容される塩の前記量が、製薬上許容される担体ととも
に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】 (−)-ビュープロピオンが塩酸塩として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】 (−)-ビュープロピオンが徐放性または制御放出性製剤として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】ラセミビュープロピオンの投与に伴って起こりやすい副作
用を回避しながらヒトのパーキンソン病を治療する方法であって、実質的にその
(+)-立体異性体を含まない治療有効量の(−)-ビュープロピオンまたはその薬学的に許容される塩をパーキンソン病の治療が必要なヒトに投与することを含む、
上記方法。
【請求項１３】前記量が、パーキンソン病を軽減するのに十分であるが、
ラセミビュープロピオンの投与に伴う副作用を引き起こすには不十分な量である
、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】 (−)-ビュープロピオンが静脈内、経皮または経口投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】 (−)-ビュープロピオンが錠剤またはカプセル剤として経口投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】投与される量が約10mg〜約750mgである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】投与される量が約50mg〜約600mgである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】投与される量が約60mg〜約450mgである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】 (−)-ビュープロピオンまたはその薬学的に許容される塩の量が、ビュープロピオン総量の約90重量％よりも多い、請求項１２に記載の方
法。
【請求項２０】実質的にその(+)-立体異性体を含まない(−)-ビュープロピオンまたはその薬学的に許容される塩の前記量が、製薬上許容される担体とと
もに投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】 (−)-ビュープロピオンが塩酸塩として投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２２】 (−)-ビュープロピオンが徐放性または制御放出性製剤として投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２３】ヒトの肥満症または体重増加を治療する方法であって、実
質的にその(+)-立体異性体を含まない治療有効量の(−)-ビュープロピオンまたはその薬学的に許容される塩を減量または体重コントロールが必要なヒトに投与
することを含む、上記方法。
【請求項２４】前記量が、肥満症または体重増加を軽減するのに十分であ
るが、ラセミビュープロピオンの投与に伴う副作用を引き起こすには不十分な量
である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】 (−)-ビュープロピオンが静脈内、経皮または経口投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】 (−)-ビュープロピオンが錠剤またはカプセル剤として経口投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】投与される量が約10mg〜約750mgである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】投与される量が約50mg〜約600mgである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】投与される量が約60mg〜約450mgである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】 (−)-ビュープロピオンまたはその薬学的に許容される塩の量が、ビュープロピオン総量の約90重量％よりも多い、請求項２３に記載の方
法。
【請求項３１】実質的にその(+)-立体異性体を含まない(−)-ビュープロピオンまたはその薬学的に許容される塩の前記量が、製薬上許容される担体とと
もに投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項３２】 (−)-ビュープロピオンが塩酸塩として投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項３３】 (−)-ビュープロピオンが徐放性または制御放出性製剤として投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項３４】双極性障害、注意欠陥障害、行為障害、精神・性的機能不
全、過食症、摂食障害および特定食品欲求からなる群から選択される障害を治療
する方法であって、実質的にその(+)-立体異性体を含まない治療有効量の(−)- ビュープロピオンまたはその薬学的に許容される塩を前記障害を患うヒトに投与
することを含む、上記方法。
【請求項３５】 (−)-ビュープロピオンが静脈内、経皮または経口投与さ
れる、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】 (−)-ビュープロピオンが錠剤またはカプセル剤として経口投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】投与される量が約10mg〜約750mgである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】投与される量が約50mg〜約600mgである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】投与される量が約60mg〜約450mgである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】 (−)-ビュープロピオンまたはその薬学的に許容される塩の量が、ビュープロピオン総量の約90重量％よりも多い、請求項３４に記載の方
法。
【請求項４１】実質的にその(+)-立体異性体を含まない(−)-ビュープロピオンまたはその薬学的に許容される塩の前記量が、製薬上許容される担体とと
もに投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項４２】 (−)-ビュープロピオンが塩酸塩として投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項４３】 (−)-ビュープロピオンが制御放出性または徐放性製剤として投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項４４】実質的にその(+)-立体異性体を含まない治療有効量の(−)
-ビュープロピオンまたはその薬学的に許容される塩、および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４５】前記量が約10mg〜約750mgである、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】塩酸(−)-ビュープロピオンを含む、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４７】経口投与に適合させた、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】静脈内送達に適合させた、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４９】経皮製剤として使用するための、請求項４６に記載の組成
物。
【請求項５０】経皮パッチとして使用するための、請求項４６に記載の組
成物。
【請求項５１】固形製剤である、請求項４６に記載の組成物。
【請求項５２】実質的にその(+)-立体異性体を含まない(−)-ビュープロピオンまたはその薬学的に許容される塩、および製薬上許容される担体を含む徐
放性製剤。
【請求項５３】前記製剤が錠剤、カプセル剤またはゲルキャップ剤(gelca
p)である、請求項５２に記載の徐放性製剤。