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JP2002501898A - ケモカイン受容体活性の環状アミン調節剤 - Google Patents

ケモカイン受容体活性の環状アミン調節剤

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Publication number
JP2002501898A
JP2002501898A JP2000529247A JP2000529247A JP2002501898A JP 2002501898 A JP2002501898 A JP 2002501898A JP 2000529247 A JP2000529247 A JP 2000529247A JP 2000529247 A JP2000529247 A JP 2000529247A JP 2002501898 A JP2002501898 A JP 2002501898A
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JP
Japan
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alkyl
phenyl
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hydroxy
substituted
Prior art date
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Withdrawn
Application number
JP2000529247A
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English (en)
Inventor
コールドウエル，チヤールズ・ジー
フインク，ポール・イー
マツコス，マルコム
ミルズ，サンダー・ジー
オウツ，ブライアン
キム，ドーソプ
コタンダラマン，シヤンカラン
ウオン，リーピン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Priority claimed from GBGB9810890.5A external-priority patent/GB9810890D0/en
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
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Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ケモカイン受容体活性の調節剤として有効な、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、およびｎは、明細書に定義される通りである］で示される環状アミンに関する。これらの化合物は特に、ケモカイン受容体ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣＲ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、および／またはＣＸＣＲ−４の調節剤として有効である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 ケモカインは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球を炎
症部位に誘引する、多種類の細胞によって放出される走化性サイトカインである
（Ｓｃｈａｌｌ， Ｃｙｔｏｋｉｎｅ， ３， １６５−１８３（１９９１）、
およびＭｕｒｐｈｙ， Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎ．， １２， ５９３−６３３（
１９９４）に概説されている）。初めの２つのシステインが単一アミノ酸によっ
て分離している（Ｃ−Ｘ−Ｃ）かまたは隣接している（Ｃ−Ｃ）かに依存して、
２種類のケモカインＣ−Ｘ−Ｃ（α）およびＣ−Ｃ（β）が存在する。α−ケモ
カイン、例えば、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質
−２（ＮＡＰ−２）およびメラノーマ増殖刺激活性タンパク質（ＭＧＳＡ）は、
主として好中球に走化性であり、一方、β−ケモカイン、例えば、ＲＡＮＴＥＳ
、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、Ｍ
ＣＰ−２、ＭＣＰ−３およびエオタキシンは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球
、および好塩基球に走化性である（Ｄｅｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ， ３８１， ６
６１−６６６（１９９６））。
【０００２】 ケモカインは、「ケモカイン受容体」と称される、Ｇタンパク質が共役してい
る７回膜貫通型タンパク質のファミリー（Ｈｏｒｕｋ， Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａ ｒｍｓ． Ｓｃｉ． ， １５， １５９−１６５（１９９４）に概説されている
）に属する特定の細胞表面受容体に、結合する。それらの同種のリガンド（ｃｏ
ｇｎａｔｅ ｌｉｇａｎｄｓ）に結合した際に、ケモカイン受容体が、会合三量
体Ｇタンパク質を介して細胞内信号を変換し、その結果、細胞内カルシム濃度が
急激に増加する。下記の特徴的パターンを有する、β−ケモカインに結合するか
または反応する少なくとも７つのヒトケモカイン受容体が存在する：ＣＣＲ−１
（あるいは、「ＣＫＲ−１」または「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）［ＭＩＰ−１α、Ｍ
ＩＰ−１β、ＭＣＰ−３、ＲＡＮＴＥＳ］（Ｂｅｎ−Ｂａｒｒｕｃｈら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ， ２７０， ２２１２３−２２１２８（１９９５）；
Ｂｅｏｔｅら、Ｃｅｌｌ， ７２， ４１５−４２５（１９９３））；ＣＣＲ−
２ＡおよびＣＣＲ−２Ｂ（あるいは、「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ａ」また
は「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−
３、ＭＣＰ−４］；ＣＣＲ−３（あるいは、「ＣＫＲ−３」または「ＣＣ−ＣＫ
Ｒ−３」）［エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−３］（Ｃｏｍｂａｄｉｅｒ
ｅら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７０， １６４９１−１６４９４（
１９９５）；ＣＣＲ−４（あるいは、「ＣＫＲ−４」または「ＣＣ−ＣＫＲ−４
」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Ｐｏｗｅｒら、Ｊ． Ｂｉ ｏｌ． Ｃｈｅｍ． ， ２７０， １９４９５−１９５００（１９９５））；Ｃ
ＣＲ−５（あるいは、「ＣＫＲ−５」または「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）［ＭＩＰ−
１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β］（Ｓａｎｓｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔ ｒｙ ， ３５， ３３６２−３３６７（１９９６））；およびＤｕｆｆｙ血液型
抗原［ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Ｃｈａｕｄｈｕｎら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ， ２６９， ７８３５−７８３８（１９９４））。β−ケモカイン
は、エオタキシン、ＭＩＰ（マクロファージ炎症性タンパク質）、ＭＣＰ（単球
化学誘引タンパク質）、およびＲＡＮＴＥＳ（活性時調節、発現および分泌正常
Ｔ）を含む。
【０００３】 ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣＲ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ
−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、ＣＸＣＲ−４のようなケモカイン受容体は、
喘息およびアレルギー疾患ならびにリウマトイド関節炎およびアテローム性動脈
硬化症のような自己免疫性病理を含む、炎症性および免疫調節性障害および疾患
の重要な媒介物である。例えば、ケモカイン受容体ＣＣＲ−３は、アレルギー性
炎症部位への好酸球の誘引において、中心的役割を果たす。従って、ケモカイン
受容体を調節する薬剤が、そのような障害および疾患に有用であると考えられる
。
【０００４】 レトロウイルスに指定されるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１）は、免疫系
の進行性破壊（後天性免疫不全症候群；ＡＩＤＳ）ならびに中枢および末梢神経
の変性を含む複合的疾患の原因物質である。このウイルスは、以前は、ＬＡＶ、
ＨＴＬＶ−ＩＩＩまたはＡＲＶとして知られていた。
【０００５】 可溶性ＣＤ４タンパク質および合成誘導体（Ｓｍｉｔｈら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，
２３８， １７０４−１７０７（１９８７））、デキストラン硫酸、色素Ｄｉ
ｒｅｃｔ Ｙｅｌｌｏｗ ５０、Ｅｖａｎｓ Ｂｌｕｅおよびある種のアゾ色素
（米国特許第５４６８４６９号）を包含するある種の化合物が、ＨＩＶの複製を
阻害することが明らかにされている。これらの抗ウイルス剤の中には、ＨＩＶの
コートタンパク質ｇｐ１２０の、それの標的、細胞のＣＤ４ジーコプロテイン（
ｇｙｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）への結合を遮断することによって作用することが示
されているものがある。
【０００６】 ＨＩＶ−１の標的細胞への侵入は、細胞表面のＣＤ４および付加的宿主細胞補
助因子を必要とする。フーシン（Ｆｕｓｉｎ）は、形質転換Ｔ細胞における増殖
に適応されるウイルスによる感染に必要とされる補助因子として同定されている
が、フーシンは、生体内におけるＨＩＶの主要な病原性菌株であると考えられて
いる向マクロファージ性ウイルスの侵入を促進しない。標的細胞への効果的侵入
のために、ヒト免疫不全ウイルスが、ケモカイン受容体ＣＣＲ−５およびＣＸＣ
Ｒ−４ならびに一次受容体ＣＤ４（ｐｒｉｍａｒｙ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＤ４
）を必要とすることが最近になって確認された（Ｌｅｖｙ， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ， ３３５（２０），１５２８−１５３０（Ｎｏｖ． １４，
１９９６））。ＨＩＶ−１の一次向マクロファージ性菌株のエンベロープグリ
コプロテインによって媒介される侵入のための主要補助因子は、β−ケモカイン
ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１βの受容体、ＣＣＲ５である（Ｄ
ｅｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ， ３８１， ６６１−６６６（１９９６））。ＨＩＶ
は、それのエンベロープタンパク質、ｇｐ１２０の領域を通って、細胞のＣＤ４
分子に結合する。ＨＩＶのｇｐ１２０のＣＤ４結合部位が、細胞表面においてＣ
Ｄ４分子と相互作用し、配座変化（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｃｈａｎｇ
ｅｓ）を受け、それによって、ＣＣＲ５および／またはＣＸＣＲ−４のような他
の細胞表面受容体に結合することができると考えられる。これは、ウイルスエン
ベロープを細胞表面に近づけて、ウイルスエンベロープのｐｇ４１と細胞表面の
融合ドメインとの相互作用、細胞膜との融合、およびウイルスコアーの細胞への
侵入を可能にする。向マクロファージ性ＨＩＶおよびＳＩＶエンベロープタンパ
ク質は、ＣＤ４＋細胞においてＣＣＲ−５を介して信号を誘起し、その結果、ウ
イルスの複製を高めるＴ細胞の化学走性を生じさせることが報告されている（Ｗ
ｅｉｓｓｍａｎら、Ｎａｔｕｒｅ， ３８９， ９８１−９８５（１９９７））
。β−ケモカインリガンドが、ＨＩＶ−１が細胞と融合するのを防止することが
報告されている（Ｄｒａｇｉｃら、Ｎａｔｕｒｅ， ３８１， ６６７−６７３
（１９９６））。さらに、ｇｐ１２０および可溶性ＣＤ４の複合物が、ＣＣＲ−
５と特異的に相互作用し、天然ＣＣＲ−５リガンドＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−
１βの結合を阻害することも明らかにされている（Ｗｕら、Ｎａｔｕｒｅ， ３ ８４ ， １７９−１８３（１９９６）；Ｔｒｋｏｌａら、Ｎａｔｕｒｅ， ３８ ４ ， １８４−１８７（１９９６））。
【０００７】 生体外においてＨＩＶ−１の補助受容体として機能しない突然変異ＣＣＲ−５
受容体に同型接合性のヒトは一般に、ＨＩＶ−１感染に抵抗性であり、この遺伝
変異体の存在によって免疫が損なわれないと考えられる（Ｎａｔｕｒｅ， ３８ ２ ， ７２２−７２５（１９９６））。同様に、ＣＣＲ−２遺伝子、ＣＣＲ２−
６４Ｉにおける変性は、成熟（ｆｕｌｌ−ｂｌｏｗｎ）ＡＩＤＳの攻撃を防止す
ることができる（Ｓｍｉｔｈら、Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２７７， ９５９−９６５
（１９９７））。ＣＣＲ−５の不存在は、ＨＩＶ−１感染からの保護を与えると
考えられる（Ｎａｔｕｒｅ， ３８２， ６６８−６６９（１９９６））。ＣＣ
Ｒ５の遺伝子における遺伝突然変異、Ｄｅｌｔａ ３２は、その遺伝子を機能的
発現させず、その突然変異体に同型接合性の人は、明らかにＨＩＶ感染を受けな
いことが報告されている。他のケモカイン受容体は、ＨＩＶ−１のいくつかの株
に使用され、または非性的経路の感染に利用され得る。現在までに研究されてい
る大部分のＨＩＶ−１単離株は、ＣＣＲ−５またはフーシンを使用しているが、
それらの両方、および関係するＣＣＲ−２ＢおよびＣＣＲ−３を補助受容体を使
用することができるものもある（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ２（１１
）， １２４０−１２４３（１９９６））。それにもかかわらず、ケモカイン受
容体を標的とする薬剤は、ＨＩＶ−１の遺伝変化によって過度に損なわれない（
Ｚｈａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ， ３８３， ７６８（１９９６））。β−ケモカ
インマクロファージ誘導ケモカイン（ＭＤＣ）は、ＨＩＶ−１感染を阻害するこ
とが報告されている（Ｐａｌら、Ｓｃｅｉｎｃｅ， ２７８，（５３３８），６
９５−６９８（１９９７））。ケモカインＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ
−１β、ｖＭＩＰ−Ｉ、ｖＭＩＰ−ＩＩ、ＳＤＦ−１も、ＨＩＶを抑制すること
が報告されている。ＲＡＮＴＥＳの誘導体、（ＡＯＰ）−ＲＡＮＴＥＳは、単球
におけるＣＣＲ−５機能のサブナノモルアンタゴニストである（Ｓｉｍｍｏｎｓ
ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２７６， ２７６−２７９（１９９７））。ＣＣＲ−５
に対するモノクローナル抗体は、生体外におけるＨＩＶによる細胞の感染を遮断
することが報告されている。従って、正常ケモカイン受容体を有するヒトにおい
てケモカイン受容体を遮断し得る薬剤は、健康なヒトにおける感染を防止し、感
染患者におけるウイルス進行を遅らせるかまたは停止させることができる（Ｓｃ ｉｅｎｃｅ ， ２７５， １２６１−１２６４（１９９７）参照）。ＨＩＶに対
する宿主細胞免疫反応に焦点を当てることによって、ＨＩＶの全ての亜類型に対
するより良い療法を提供することができる。これらの結果は、ケモカイン受容体
の阻害が、ＨＩＶによる感染の予防または治療、およびＡＩＤＳの予防または治
療に、有効な方法を提供することを示している。
【０００８】 エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−１およ
びＭＣＰ−３が、ケモカイン受容体に結合することが既知である。前記のように
、ＣＤ８＋ Ｔ細胞の上清に存在するＨＩＶ−１複製の阻害剤は、β−ケモカイ
ン、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１βとして特性決定されている
。ＰＣＴ特許公開第ＷＯ９７／１０２１１号およびＥＰＯ特許公開第ＥＰ０６７
３９２８号は、ある種のピペリジンをタキキニンアンタゴニストとして開示して
いる。ＰＣＴ特許公開第ＷＯ９７／２４３２５号およびＷＯ９７／４４３２９号
ならびに日本国特許公開第ＪＰ０９２４９５６６号は、ある種の化合物をケモカ
インアンタゴニストとして開示している。
【０００９】 発明の要旨 本発明は、ケモカイン受容体活性の調節剤であり、喘息およびアレルギー性疾
患ならびにリウマトイド関節炎およびアテローム性動脈硬化症のような自己免疫
病理を含む、ある種の炎症性および免疫調節性障害および疾患の予防または治療
に有効な化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含んで成る医薬組成物、
ならびに、ケモカイン受容体に関係するそのような疾患の予防または治療におけ
るこれらの化合物および組成物の使用にも関する。
【００１０】 本発明はさらに、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の標的細胞への侵入を阻害
し、ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶによる感染の治療、ならびに感染の結果と
しての後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の予防および／または治療に有効な、
化合物にも関する。本発明はさらに、ＡＩＤＳおよびＨＩＶによるウイルス感染
の予防および治療のための、該化合物を含有する医薬組成物、ならびに本発明の
化合物および他の薬剤の使用法にも関する。
【００１１】 発明の詳細な説明 本発明は、式Ｉ：
【００１２】
【化４８】 ［式中： Ｒ１は、下記から成る群から選択される： 直鎖または分岐鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２〜８アルケニル
であって、該Ｃ１〜８アルキルまたはＣ２〜８アルケニルは任意に、一、二、三
または四置換であり、該置換基は独立に下記から選択される： （ａ） ヒドロキシ、 （ｂ） オキソ、 （ｃ） シアノ、 （ｄ） Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲン、 （ｅ） トリフルオロメチル、 （ｆ） フェニル、 （ｇ） 一、二または三置換フェニルであって、該置換基は独立に下記から
選択される： （１’） フェニル、 （２’） ヒドロキシ、 （３’） Ｃ１〜６アルキル、 （４’） シアノ、 （５’） ハロゲン、 （６’） トリフルオロメチル、 （７’） −ＮＲ６ＣＯＲ７、 （８’） −ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、 （９’） −ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、 （１０’） −ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｊＲ７［Ｊは、１または２である］、 （１１’） −ＣＯＮＲ６Ｒ７、 （１２’） −ＣＯＲ６、 （１３’） −ＣＯ２Ｒ６、 （１４’） −ＯＲ６、 （１５’） −Ｓ（Ｏ）ｋＲ６［ｋは、０、１または２である］ （ｈ） −ＮＲ６Ｒ７、 （ｉ） −ＮＲ６ＣＯＲ７、 （ｊ） −ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、 （ｋ） −ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、 （ｌ） −ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｊ−Ｒ７、 （ｍ） −ＣＯＮＲ６Ｒ７、 （ｎ） −ＣＯＲ７、 （ｏ） −ＣＯ２Ｒ７、 （ｐ） −ＯＲ７、 （ｑ） −Ｓ（Ｏ）ｋＲ７、 （ｒ） −ＮＲ６ＣＯ−ヘテロアリール、 （ｓ） −ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｊ−ヘテロアリール、および （ｔ） ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは下記から成る群から
選択される： （１’） ベンズイミダゾリル、 （２’） ベンゾフラニル、 （３’） ベンゾオキサゾリル、 （４’） フラニル、 （５’） イミダゾリル、 （６’） インドリル、 （７’） イソオキサゾリル、 （８’） イソチアゾリル、 （９’） オキサジアゾリル、 （１０’） オキサゾリル、 （１１’） ピラジニル、 （１２’） ピラゾリル、 （１３’） ピリジル、 （１４’） ピリミジル、 （１５’） ピロリル、 （１６’） キノリル、 （１７’） テトラゾリル、 （１８’） チアジアゾリル、 （１９’） チアゾリル、 （２０’） チエニル、および （２１’） トリアゾリル、 該ヘテロアリールは、非置換あるいは一、二または三置換であり、該置換基は
独立に下記から選択される； （ａ’’） フェニル、 （ｂ’’） ヒドロキシ、 （ｃ’’） オキソ、 （ｄ’’） シアノ、 （ｅ’’） ハロゲン、 （ｆ’’） Ｃ１〜６アルキル、および （ｇ’’） トリフルオロメチル； Ｒ２は、下記から成る群から選択される： （１） 水素、 （２） ヒドロキシ、 （３） Ｃ１〜６アルキル、 （４） 置換Ｃ１〜６アルキルであって、該置換基は独立に下記から選択さ
れる： （ａ） フェニル、 （ｂ） ヒドロキシ、 （ｃ） オキソ、 （ｄ） ハロゲン、 （ｅ） トリフルオロメチル、 （ｆ） −Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）［Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、Ｃ １〜６ アルキル、およびＣ５〜８シクロアルキルで置換されているＣ１〜６アル
キルから選択される］ （ｇ） −Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ−Ｏ−（Ｒ５）、および （ｈ） −Ｎ（Ｒ４’）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）［Ｒ４’は、Ｒ ４ の定義から選択される］、 （５） −Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および （６） フェニル； Ｒ３は、下記から成る群から選択される： （１） −Ｎ（Ｒ８）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）−Ａｒ、および （２） −Ｎ（Ｒ８）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ７； Ａｒは、下記から成る群から選択される： （１） フェニル、 （２） ピリジル、 （３） ピリミジル、 （４） ナフチル、 （５） フリル、 （６） ピリル、 （７） チエニル、 （８） イソチアゾリル、 （９） イミダゾリル、 （１０） ベンズイミダゾリル、 （１１） テトラゾリル、 （１２） ピラジニル、 （１３） キノリル、 （１４） イソキノリル、 （１５） ベンゾフリル、 （１６） イソベンゾフリル、 （１７） ベンゾチエニル、 （１８） ピラゾリル、 （１９） インドリル、 （２０） イソインドリル、 （２１） プリニル、 （２２） イソオキサゾリル、 （２３） チアゾリル、 （２４） オキサゾリル、 （２５） トリアジニル、および （２６） ベンズチアゾリル、 （２７） ベンゾオキサゾリル、 （２８） イミダゾピラジニル、 （２９） トリアゾロピラジニル、 （３０） ナフチリジニル、 （３１） フロピリジニル、 （３２） チオピラノピリミジル、ならびに、それの５−オキシドおよび５
−ジオキシド、 （３３） ピリダジニル、 （３４） キナゾリニル、 （３５） プテリジニル、 （３６） トリアゾロピリミジル、 （３７） トリアゾロピラジニル、 （３８） チアプリニル、 （３９） オキサプリニル、および （４０） デアザプリニル、 該Ａｒ（１）〜（４０）は、非置換あるいは一または二置換であり、該置換基
は独立に下記から選択される： （ａ） Ｃ１〜６アルキルであって、該Ｃ１〜６アルキルは非置換
であるかまたは下記から選択される置換基で置換されている： （１’） オキソ、 （２’） ヒドロキシ、 （３’） −ＯＲ７、 （４’） フェニル、 （５’） トリフルオロメチル、および （６’） フェニル、あるいは一、二または三置換フェニル
であって、該置換基は独立に、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンおよびトリフルオ
ロメチルから選択される、 （ｂ） ハロゲン、 （ｃ） −ＯＣ１〜６アルキル、 （ｄ） トリフルオロメチル、 （ｅ） ヒドロキシ、 （ｆ） −ＮＯ２、 （ｇ） −（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｋ−（Ｃ１〜６アルキル）［ｐは
、０、１または２である］、 （ｈ） −（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｊ−ＮＨ２、 （ｉ） −（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｊ−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、 （ｊ） −（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｊ−ＮＨＲ６、 （ｋ） −（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｊ−ＮＲ６−（Ｃ１〜６アルキル
）、 （ｌ） −（ＣＨ２）ｐＣＯＮＨ２、 （ｍ） −（ＣＨ２）ｐＣＯＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、 （ｎ） −（ＣＨ２）ｐＣＯＮＨＲ６、 （ｏ） −（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ６−（Ｃ１〜６アルキル）、 （ｐ） −（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ、 （ｑ） −（ＣＨ２）ｐＣＯ２−（Ｃ１〜６アルキル）、 （ｒ） −（ＣＨ２）ｐＮＲ６Ｒ７、 （ｓ） −（ＣＨ２）ｐＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、 （ｔ） −（ＣＨ２）ｐＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、 （ｕ） −（ＣＨ２）ｐＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル、 （ｖ） −（ＣＨ２）ｐＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル） ２ 、 （ｗ） −（ＣＨ２）ｐＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｃ１〜６アルキル、 （ｘ） −（ＣＨ２）ｐＮ（Ｃ１〜３アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（
ジＣ１〜６アルキル）、 （ｙ） −（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロア
リール、または−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ヘテロアリールであって、該ヘテロアリー
ルは、下記から成る群から選択される： （１’） ベンズイミダゾリル、 （２’） ベンゾフラニル、 （３’） ベンゾチオフェニル、 （４’） ベンゾオキサゾリル、 （５’） フラニル、 （６’） イミダゾリル、 （７’） インドリル、 （８’） イソオキサゾリル、 （９’） イソチアゾリル、 （１０’） オキサジアゾリル、 （１１’） オキサゾリル、 （１２’） ピラジニル、 （１３’） ピラゾリル、 （１４’） ピリジル、 （１５’） ピリミジル、 （１６’） ピロリル、 （１７’） キノリル、 （１８’） テトラゾリル、 （１９’） チアジアゾリル、 （２０’） チアゾリル、 （２１’） チエニル、 （２２’） トリアゾリル、 （２３’） ジヒドロベンズイミダゾリル、 （２４’） ジヒドロベンゾフラニル、 （２５’） ジヒドロベンゾチオフェニル、 （２６’） ジヒドロベンゾオキサゾリル、 （２７’） ジヒドロフラニル、 （２８’） ジヒドロイミダゾリル、 （２９’） ジヒドロインドリル、 （３０’） ジヒドロイソオキサゾリル、 （３１’） ジヒドロイソチアゾリル、 （３２’） ジヒドロオキサジアゾリル、 （３３’） ジヒドロピラジニル、 （３４’） ジヒドロピラゾリル、 （３５’） ジヒドロピリジニル、 （３６’） ジヒドロピリミジニル、 （３７’） ジヒドロキノリニル、 該ヘテロアリール基（１’）〜（３７’）は、非置換あるいは一、二または三
置換であり、該置換基は下記から選択される： （ａ’） 水素、 （ｂ’） 分岐鎖または非分岐鎖、非置換あるい
は一または二置換Ｃ１〜６アルキルであって、該置換基が水素およびヒドロキシ
から選択されるＣ１〜６アルキル、 （ｃ’） ヒドロキシ、 （ｄ’） オキソ、 （ｅ’） −ＯＲ６、 （ｆ’） ハロゲン、 （ｇ’） トリフルオロメチル、 （ｈ’） ニトロ、 （ｉ’） シアノ、 （ｊ’） −ＮＨＲ６、 （ｋ’） −ＮＲ６Ｒ７、 （ｌ’） −ＮＨＣＯＲ６、 （ｍ’） −ＮＲ６ＣＯＲ７、 （ｎ’） −ＮＨＣＯ２Ｒ６、 （ｏ’） −ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、 （ｐ’） −ＮＨＳ（Ｏ）ｊＲ６、 （ｑ’） −ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｊＲ７、 （ｒ’） −ＣＯＮＲ６Ｒ７、 （ｓ’） −ＣＯＲ６、 （ｔ’） −ＣＯ２Ｒ６、および （ｕ’） −Ｓ（Ｏ）ｊＲ６； Ｒ６は、下記から成る群から選択される： （１） 水素、 （２） Ｃ１〜６アルキル、 （３） 置換Ｃ１〜６アルキルであって、該置換基は独立に下記から選択さ
れる： （ａ） フェニル、 （ｂ） ヒドロキシ、 （ｃ） オキソ、 （ｄ） シアノ、 （ｅ） ハロゲン、 （ｆ） トリフルオロメチル、および （ｇ） Ｃ５〜８シクロアルキル、 （４） フェニル、 （５） 一、二または三置換フェニルであって、該置換基は独立に下記から
選択される： （ａ） ヒドロキシ、 （ｂ） Ｃ１〜６アルキル、 （ｃ） シアノ、 （ｄ） ハロゲン、および （ｅ） トリフルオロメチル； Ｒ７は、下記から成る群から選択される： （１） 水素、 （２） Ｃ１〜６アルキルまたはＣ５〜８シクロアルキル、 （３） 置換Ｃ１〜６アルキルまたはＣ５〜８シクロアルキルであって、該
置換基は独立に下記から選択される： （ａ） フェニル、 （ｂ） 一、二または三置換フェニルであって、該置換基は独立に下
記から選択される： （１’） ヒドロキシ、 （２’） Ｃ１〜３アルキル、 （３’） シアノ、 （４’） ハロゲン、 （５’） トリフルオロメチル、および （６’） Ｃ１〜３アルキルオキシ、 （ｃ） ヒドロキシ、 （ｄ） オキソ、 （ｅ） シアノ、 （ｆ） ハロゲン、および （ｇ） トリフルオロメチル、 （４） フェニル、 （５） 一、二または三置換フェニルであって、該置換基は独立に下記から
選択される： （ａ） ヒドロキシ、 （ｂ） Ｃ１〜６アルキル、 （ｃ） Ｃ１〜６アルコキシ、 （ｄ） シアノ、 （ｅ） ハロゲン、および （ｆ） トリフルオロメチル； あるいは、Ｒ６およびＲ７が一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に
選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５−、６−または７−員の単環
式飽和環を形成し、該環が非置換あるいは一または二置換であり、該置換基が独
立に下記から選択される： （１） ヒドロキシ、 （２） オキソ、 （３） シアノ、 （４） ハロゲン、 （５） トリフルオロメチル； Ｒ８は、下記から成る群から選択される： （１） Ｃ２〜１０アルケニル、 （２） Ｃ２〜１０アルキニル、 （３） ヘテロアリール、 （３） 置換Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルまたはＣ２〜１０ アルキニルであって、該置換基は独立に下記から選択される： （ａ） Ｃ３〜４シクロアルキル、 （ｂ） ヒドロキシ、 （ｃ） Ｃ１〜６アルキルオキシ、 （ｄ） シアノ、 （ｅ） ヘテロアリール、 （ｆ） ハロゲン、 （ｇ） トリフルオロメチル、 （ｈ） −ＣＯ２Ｈ、 （ｉ） −ＳＯ３Ｈ、 （ｊ） −ＣＯ２Ｒ６、 （ｋ） −ＣＯＮＲ６Ｒ７、 （ｌ） −ＮＲ４ＣＯＮＲ６Ｒ７、 （ｍ） −ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、 （ｎ） −ＮＲ４ＣＯＲ６、および （ｏ） −ＳＲ４； ｍは、０、１および２から選択される整数であり； ｎは、０、１および２から選択される整数である］ で示される化合物および医薬的に許容されるそれの塩に関する。
【００１３】 好ましい本発明の化合物は、式Ｉａ：
【００１４】
【化４９】 ［式中： Ｒ１は、下記から成る群から選択される： 非置換あるいは一、二または三置換Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７またはＣ ８ 直鎖または分岐鎖アルキルであって、該置換基は独立に下記から選択される： （ａ） ヒドロキシ、 （ｂ） ＣｌまたはＦ、 （ｃ） フェニル、 （ｄ） 一、二または三置換フェニルであって、該置換基は独立に下記から
選択される： （１’） フェニル、 （２’） ヒドロキシ、 （３’） Ｃ１〜６アルキル、 （４’） シアノ、 （５’） ハロゲン、および （６’） トリフルオロメチル、 （ｅ） −ＮＲ６ＣＯ−Ｒ７［Ｒ６は、水素、あるいは非置換であるかまた
はＣ５〜８シクロアルキルで置換されているＣ１〜６アルキルであり、Ｒ７は、
非置換であるかあるいはハロ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜３アルコ
キシで置換されているＣ１〜６アルキル、ベンジルまたはフェニルである］ （ｆ） −ＣＯＲ７、 （ｇ） −ＯＲ７、 （ｈ） −ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｊ−Ｒ７［ｊは、１または２である］、 （ｉ） −ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｊ−ヘテロアリールであって、該ヘテロアリール
は下記から成る群から選択される： （１’） ベンズイミダゾリル、 （２’） ベンゾフラニル、 （３’） ベンゾチオフェニル、 （４’） ベンゾオキサゾリル、 （５’） フラニル、 （６’） イミダゾリル、 （７’） インドリル、 （８’） イソオキサゾリル、 （９’） イソチアゾリル、 （１０’） オキサジアゾリル、 （１１’） オキサゾリル、 （１２’） ピラジニル、 （１３’） ピラゾリル、 （１４’） ピリジル、 （１５’） ピリミジル、 （１６’） ピロリル、 （１７’） キノリル、 （１８’） テトラゾリル、 （１９’） チアジアゾリル、 （２０’） チアゾリル、 （２１’） チエニル、 （２２’） トリアゾリル、 （２３’） ジヒドロベンズイミダゾリル、 （２４’） ジヒドロベンゾフラニル、 （２５’） ジヒドロベンゾチオフェニル、 （２６’） ジヒドロベンゾオキサゾリル、 （２７’） ジヒドロフラニル、 （２８’） ジヒドロイミダゾリル、 （２９’） ジヒドロインドリル、 （３０’） ジヒドロイソオキサゾリル、 （３１’） ジヒドロイソチアゾリル、 （３２’） ジヒドロオキサジアゾリル、 （３３’） ジヒドロピラジニル、 （３４’） ジヒドロピラゾリル、 （３５’） ジヒドロピリジニル、 （３６’） ジヒドロピリミジニル、 （３７’） ジヒドロキノリニル、 該ヘテロアリールは、非置換あるいは一、二または三置換であり、該置換基は
独立に下記から選択される： （ａ’） フェニル、 （ｂ’） ヒドロキシ、 （ｃ’） オキソ、 （ｄ’） シアノ、 （ｅ’） ハロゲン、 （ｆ’） Ｃ１〜６アルキル、および （ｇ’） トリフルオロメチル； Ｒ２は、下記から成る群から選択される： （１） 水素、 （２） ヒドロキシ、 （３） Ｃ１〜６アルキル、 （４） −Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、 （５） フェニル、 （６） −Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、 （７） −Ｎ（Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３、および （８） −ＣＯ−ＣＨ３； Ｒ３は、下記から成る群から選択される： （１） −Ｎ（Ｒ８）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）−Ａｒ、および （２） −Ｎ（Ｒ８）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ７； Ａｒは、下記から成る群から選択される： （１） フェニル、 （２） ピラジニル、 （３） ピラゾリル、 （４） ピリジル、 （５） ピリミジル、および （６） チエニル、 該Ａｒは、非置換あるいは一または二置換であり、該置換基は独立に下記から
選択される： （ａ） Ｃ１〜６アルキルであって、該Ｃ１〜６アルキルは非置換で
あるかまたは下記から選択される置換基で置換されている： （１’） オキソ、 （２’） ヒドロキシ、 （３’） −ＯＲ７、 （４’） フェニル、および （５’） トリフルオロメチル、 （ｂ） ハロゲン、 （ｃ） −ＯＣ１〜６アルキル、 （ｄ） トリフルオロメチル、 （ｅ） −ＮＯ２、 （ｆ） ＣＯＮＲ６−（Ｃ１〜２アルキル）、 （ｇ） ＣＯ２Ｈ、 （ｈ） ＣＯ２−（Ｃ１〜２アルキル）、 （ｉ） ＣＨ２ＮＲ６−（Ｃ１〜２アルキル）、 （ｊ） ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、 （ｋ） ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、 （ｌ） ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキル、 （ｍ） ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ジＣ１〜３アルキル）、 （ｎ） ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｊ−Ｃ１〜３アルキル、 （ｏ） ＣＨ２−ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは、下
記から成る群から選択される： （１’） イミダソリル、 （２’） オキサゾリル、 （３’） ピリジル、 （４’） テトラゾリル、 （５’） トリアゾリル、 該ヘテロアリールは、非置換、一、二または三置換であり
、該置換基は下記から選択される： （ａ’） 水素、 （ｂ’） 分岐鎖または非分岐鎖、非置換あるいは
一または二置換Ｃ１〜６アルキルであって、該置換基が水素およびヒドロキシか
ら選択されるＣ１〜６アルキル； Ｒ８は、下記から成る群から選択される： （１） Ｃ２〜１０アルケニル、 （２） Ｃ２〜１０アルキニル、 （３） ヘテロアリール、 （４） 置換Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルまたはＣ２〜１０ アルキニルであって、該置換基は独立に下記から選択される： （ａ） Ｃ３〜４シクロアルキル、 （ｂ） ヒドロキシ、 （ｃ） Ｃ１〜６アルキルオキシ、 （ｄ） シアノ、 （ｅ） ヘテロアリール、 （ｆ） ハロゲン、 （ｇ） トリフルオロメチル、 （ｈ） −ＣＯ２Ｈ、 （ｉ） −ＳＯ３Ｈ、 （ｊ） −ＣＯ２Ｒ６、 （ｋ） −ＣＯＮＲ６Ｒ７、 （ｌ） −ＮＲ４ＣＯＮＲ６Ｒ７、 （ｍ） −ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、 （ｎ） −ＮＲ４ＣＯＲ６、および （ｏ） −ＳＲ４； ｍは、０、１および２から選択される整数であり； ｎは、０、１および２から選択される整数であり； 但し、ｍ＋ｎが２であることを条件とする］ で示される化合物および医薬的に許容されるそれの塩を包含する。
【００１５】 より好ましい本発明の化合物は、式Ｉｂ：
【００１６】
【化５０】 ［式中、Ｒ１は、Ｒ２およびＲ３は本明細書に定義される通りである］ で示される化合物および医薬的に許容されるそれの塩を包含する。
【００１７】 本発明において、Ｒ１が下記から成る群から選択されるのが好ましい： 非置換あるいは一、二または三置換Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７またはＣ８ 直鎖または分岐鎖アルキルであって、該置換基は独立に下記から選択される： （ａ） ヒドロキシ、 （ｂ） ＣｌまたはＦ、 （ｃ） フェニル、 （ｄ） 一、二または三置換フェニルであり、該置換基は独立に下記から選
択される： （１’） フェニル、 （２’） ヒドロキシ、 （３’） Ｃ１〜６アルキル、 （４’） シアノ、 （５’） ハロゲン、および （６’） トリフルオロメチル、 （ｅ） −ＮＲ６ＣＯ−Ｒ７［Ｒ６は、水素、あるいは非置換であるかまた
はＣ５〜８シクロアルキルで置換されているＣ１〜６アルキルであり、Ｒ７は、
非置換であるかあるいはハロ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜３アルコ
キシで置換されているＣ１〜６アルキル、ベンジルまたはフェニルである］ （ｆ） −ＣＯＲ７、 （ｇ） −ＯＲ７、 （ｈ） −ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｊ−Ｒ７［ｊは、１または２である］、 （ｉ） −ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｊ−ヘテロアリールであって、該ヘテロアリール
は下記から成る群から選択される： （１’） ベンズイミダゾリル、 （２’） ベンゾフラニル、 （３’） ベンゾオキサゾリル、 （４’） フラニル、 （５’） イミダゾリル、 （６’） インドリル、 （７’） イソオキサゾリル、 （８’） イソチアゾリル、 （９’） オキサジアゾリル、 （１０’） オキサゾリル、 （１１’） ピラジニル、 （１２’） ピラゾリル、 （１３’） ピリジル、 （１４’） ピリミジル、 （１５’） ピロリル、 （１６’） キノリル、 （１７’） テトラゾリル、 （１８’） チアジアゾリル、 （１９’） チアゾリル、 （２０’） チエニル、および （２１’） トリアゾリル、 該ヘテロアリールは、非置換あるいは一、二または三置換であり、該置換基は
独立に下記から選択される： （ａ’） フェニル、 （ｂ’） ヒドロキシ、 （ｃ’） オキソ、 （ｄ’） シアノ、 （ｅ’） ハロゲン、 （ｆ’） Ｃ１〜６アルキル、および （ｇ’） トリフルオロメチル。
【００１８】 本発明において、Ｒ１が、下記から選択される少なくとも１つの置換基を有す
るのが好ましい： （ａ） −ＮＲ６ＣＯ−Ｒ７［Ｒ６は、非置換であるかまたはシクロヘキシル
で置換されているＣ１〜６アルキルであり、Ｒ７は、非置換であるかあるいはハ
ロ、ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシで置換されているＣ１ 〜６ アルキル、ベンジルまたはフェニルである］、および （ｂ） −ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｊ−Ｒ７［ｊは、１または２である］。
【００１９】 本発明において、Ｒ１が、下記から成る群から選択されるのがより好ましい： 一、二または三置換Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７またはＣ８直鎖または分岐鎖アル
キルであって、該置換基は独立に下記から選択される： （ａ） ヒドロキシ、 （ｂ） ＣｌまたはＦ、 （ｃ） フェニル、 （ｄ） 一、二または三置換フェニルであって、該置換基は独立に下記から
選択される： （１’） ヒドロキシ、 （２’） メチルまたはエチル、 （３’） ＣｌまたはＦ、および、 （４’） トリフルオロメチル、 （ｅ） −ＮＲ６ＣＯ−Ｒ７［Ｒ６は、非置換であるかまたはシクロヘキシ
ルで置換されているＣ１〜３アルキルであり、Ｒ７は、非置換であるかあるいは
ハロ、ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシで置換されているＣ １〜６ アルキル、ベンジルまたはフェニルである］ （ｆ） −ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｊ−Ｒ７［ｊは、１または２である］。
【００２０】 本発明において、Ｒ１が、下記から成る群から選択されるのがさらに好ましい
： 置換Ｃ４、Ｃ５またはＣ６直鎖アルキルであって、該置換基は独立に下記から
選択される： （ａ） フェニル、 （ｂ） 一、二または三置換フェニルであって、該置換基は独立に下記から
選択される： （１’） ヒドロキシ、 （２’） メチルまたはエチル、 （３’） ＣｌまたはＦ、および （４’） トリフルオロメチル、 （ｃ） Ｃ１〜６アルキル、 （ｄ） −ＮＲ６ＣＯ−Ｒ７［Ｒ６は、非置換であるかまたはシクロヘキシ
ルで置換されているメチルであり、Ｒ７は、非置換であるかあるいはＣｌ、Ｆ、
ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシで置換されているフェニル
である］、及び （ｅ） −ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｊ−Ｒ７［ｊは、１または２である］。
【００２１】 本発明において、Ｒ１が、下記から独立に選択される置換基で置換されている
Ｃ４直鎖アルキルであるのがさらに好ましい： （ａ） フェニル、 （ｂ） 一、二または三置換フェニルであって、該置換基は独立に下記から
選択される： （１’） ヒドロキシ、 （２’） メチルまたはエチル、 （３’） ＣｌまたはＦ、および （４’） トリフルオロメチル、 （ｃ） Ｃ１〜６アルキル、および （ｄ） −ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｊ−Ｒ７［Ｒ６は、非置換であるかまたはシクロ
ヘキシルで置換されているメチルであり、Ｒ７は、非置換であるかあるいはＣｌ
、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシで置換されているフ
ェニルであり、ｊは１または２である］。
【００２２】 本発明において、Ｒ１が、式：
【００２３】
【化５１】 ［式中： Ｂは、下記から成る群から選択される： （ａ） フェニル、および （ｂ） 二または三置換フェニルであって、フェニルの置換基が独立に、クロ
ロ、メチル、フェニル、Ｃ１〜３アルコキシおよびＣＦ３から選択される； Ｒ６は、非置換であるかまたはシクロヘキシルで置換されているＣ１〜３アル
キルである； Ｒ１０は、下記から成る群から選択される： （１） 水素、および （２） Ｃ１〜６アルキル； Ｒ１１およびＲ１２は独立に、下記から成る群から選択される： （１） 水素、 （２） ヒドロキシ、 （３） メチルまたはエチル、 （４） ＣｌまたはＦ、および （５） トリフルオロメチル］ で示されるのがさらに好ましい。
【００２４】 本発明において、Ｒ１が下記から成る群から選択されるのが最も好ましい：
【００２５】
【化５２】
【００２６】 本発明において、Ｒ１が下記から成る群から選択されるのが最も好ましい：
【００２７】
【化５３】
【００２８】 本発明において、Ｒ２が下記から成る群から選択されるのが好ましい： （１） 水素、 （２） ヒドロキシ （３） Ｃ１〜６アルキル、 （４） −Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および （５） フェニル。
【００２９】 本発明において、Ｒ２が下記から成る群から選択されるのがより好ましい： （１） 水素、 （２） ヒドロキシ、および （３） フェニル。
【００３０】 本発明において、Ｒ２が水素であるのが最も好ましい。
【００３１】 本発明において、Ａｒが下記から成る群から選択されるのが好ましい： （１） フェニル、 （２） ピラジニル、 （３） ピラゾリル、 （４） ピリジル、 （５） ピリミジル、および （６） チエニル、 該アリールは、非置換あるいは一または二置換であり、該置換基は独立に下記
から選択される： （ａ） Ｃ１〜３アルキルであって、該Ｃ１〜３アルキルは非置換であ
るかまたは下記の置換基で置換されている： （１’） オキソ、 （２’） ヒドロキシ、 （３’） −ＯＲ７、 （４’） フェニル、および （５’） トリフルオロメチル、 （ｂ） −ＮＯ２、 （ｃ） −ＣＯＮＨ２、 （ｄ） −ＣＯＮＲ６−（Ｃ１〜２アルキル）、 （ｅ） −ＣＯ２Ｈ、 （ｆ） −ＣＯ２−（Ｃ１〜２アルキル）、 （ｇ） −ＣＨ２ＮＲ６−（Ｃ１〜２アルキル）、 （ｈ） −ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、 （ｉ） −ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、 （ｊ） −ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキル、 （ｋ） −ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ジＣ１〜３アルキル）、 （ｌ） −ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｊ−Ｃ１〜３アルキル、 （ｍ） −ＣＨ２−ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは、下
記から成る群から選択される： （１’） イミダゾリル、 （２’） オキサゾリル、 （３’） ピリジル、 （４’） テトラゾリル、 （５’） トリアゾリル、 該ヘテロアリールは、非置換、一、二または三置換であり、該置換基は下記か
ら選択される： （ａ’） 水素、 （ｂ’） 分岐鎖または非分岐鎖、非置換あるいは一
または二置換Ｃ１〜６アルキルであって、該置換基が水素およびヒドロキシから
選択されるＣ１〜６アルキル。
【００３２】 本発明において、Ａｒが下記から選択されるのがより好ましい： フェニル、一置換フェニルまたは二置換フェニルであって、該置換基は下記か
ら成る群から選択される： （ａ） Ｃ１〜３アルキルであって、該Ｃ１〜３アルキルは非置換であるかま
たは下記の置換基で置換されている： （１’） オキソ （２’） ヒドロキシ、または （３’） −ＯＲ６［Ｒ６は、水素またはＣ１〜３アルキルである］ （ｂ） −ＮＯ２、 （ｃ） −ＣＯＮＨ２、 （ｄ） −ＣＯ２Ｈ、 （ｅ） −ＣＨ２ＮＲ６−（Ｃ１〜２アルキル）、 （ｆ） −ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、 （ｇ） −ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、 （ｈ） −ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキル、 （ｉ） −ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ジＣ１〜３アルキル）、 （ｊ） −ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｊ−Ｃ１〜３アルキル、および （ｋ） −ＣＨ２−ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは、下記から
成る群から選択される： （１’） イミダゾリル、 （２’） オキサゾリル （３’） ピリジル、 （４’） テトラゾリル、 （５’） トリアゾリル、 該ヘテロアリールは、非置換、一、二または三置換であり、該置換基は独立に
下記から選択される： （ａ’） 水素 （ｂ’） 分岐鎖または非分岐鎖、非置換あるいは一または二
置換Ｃ１〜６アルキルであって、該置換基が水素およびヒドロキシから選択され
るＣ１〜６アルキル。
【００３３】 本発明において、Ａｒが下記から選択されるのがさらに好ましい： フェニル、または一置換フェニルであって、該置換基が、−ＮＯ２、−ＣＯＮ
Ｈ２および−ＣＯ２Ｈから選択される。
【００３４】 本発明において、Ａｒが、フェニルまたはパラ−ＮＯ２フェニルから選択され
るのがさらに好ましい。
【００３５】 本発明において、Ｒ３が、−Ｎ（Ｒ８）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）−
Ａｒであるのが好ましい。
【００３６】 本発明において、Ｒ３が、−Ｎ（Ｒ８）−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）−Ａｒである
のがより好ましい。
【００３７】 本発明において、Ｒ３が、下記から選択されるのがさらに好ましい： （１） −Ｎ（Ｒ８）−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）−フェニル、 （２） −Ｎ（Ｒ８）−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）−（フェニル−ＮＯ２）、 （３） −Ｎ（Ｒ８）−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）−（フェニル−ＣＯＮＨ２）、
および （４） −Ｎ（Ｒ８）−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）−（フェニル−ＣＯ２Ｈ）。
【００３８】 本発明において、Ｒ８が、下記から成る群から選択されるのが好ましい： （１） Ｃ２〜１０アルケニル、 （２） Ｃ２〜１０アルキニル、 （３） ヘテロアリール、 （４） 置換Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルまたはＣ２〜１０ア
ルキニルであって、該置換基は独立に下記から選択される： （ａ） Ｃ３〜４シクロアルキル、 （ｂ） ヒドロキシ、 （ｃ） Ｃ１〜６アルキルオキシ、 （ｄ） シアノ、 （ｅ） ヘテロアリール、 （ｆ） ハロゲン、 （ｇ） −ＣＯ２Ｈ、 （ｈ） −ＣＯ２Ｒ６、および （ｉ） −ＣＯＮＲ６Ｒ７。
【００３９】 本発明において、Ｒ８が、下記から成る群から選択されるのがより好ましい： （１） Ｃ２〜１０アルケニル、 （２） Ｃ２〜１０アルキニル、 （３） 置換Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルまたはＣ２〜１０ア
ルキニルであって、該置換基は独立に下記から選択される： （ａ） Ｃ３〜４シクロアルキル、 （ｂ） ヒドロキシ、 （ｃ） Ｃ１〜６アルキルオキシ、 （ｄ） シアノ、 （ｅ） テトラゾリル、 （ｆ） フルオロ、 （ｇ） −ＣＯ２Ｈ、 （ｈ） −ＣＯ２Ｒ６、および （ｉ） −ＣＯＮＲ６Ｒ７。
【００４０】 本発明において、Ｒ８が、下記から成る群から選択されるのがさらに好ましい
： （１） Ｃ３〜５アルケニル、 （２） Ｃ３〜４アルキニル、 （３） 置換Ｃ１〜４アルキルであって、該置換基は独立に下記から選択され
る： （ａ） シクロプロピル、 （ｂ） シクロブチル、 （ｃ） シアノ、 （ｄ） フルオロ、 （ｅ） −ＣＯ２ＣＨ３、 （ｆ） −ＣＯＮＨ２、 （ｇ） Ｃ１〜２アルキルオキシ、および （ｈ） ヒドロキシ。
【００４１】 本発明において、Ｒ８が、下記から成る群から選択されるのがさらに好ましい
： （１） −ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、 （２） −（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ２、 （３） −（ＣＨ２）３−ＣＨ＝ＣＨ２、 （４） −ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、 （５） −ＣＨ２−Ｃ≡Ｎ、 （６） −ＣＨ２−シクロプロピル、 （７） −ＣＨ２−シクロブチル、 （８） −（ＣＨ２）２−Ｆ、 （９） −ＣＨ２−ＣＯ２−ＣＨ３、 （１０） −ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、 （１１） −（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、 （１２） −（ＣＨ２）２−ＯＨ、 （１３） −（ＣＨ２）３−ＯＨ、および （１４） −ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＯＨ。
【００４２】 本発明において、ｍが、０、１および２から選択される整数であり、 ｎが、０、１および２から選択される整数であり、但し、ｍ＋ｎが２であるのが
好ましい。
【００４３】 本発明において、ｍが１であり、ｎが１であるのがより好ましい。
【００４４】 当業者に理解されるように、本明細書において使用されるハロという用語は、
クロロ、フルオロ、ブルモおよびヨードを包含するものとする。同様に、Ｃ１〜 ６ アルキルにおけるようなＣ１〜６は、１個、２個、３個、４個、５個または６
個の炭素を有する基として定義され、例えば、Ｃ１〜６アルキルは特に、メチル
、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびシクロヘキシルを包含
する。
【００４５】 本発明の実施態様は、実施例および本明細書に開示される化合物の使用である
。
【００４６】 本発明の好ましい化合物は、式：
【００４７】
【化５４】 ［式中： Ｒａ Ｒｂ −ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２ 水素 −（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ２ 水素 −（ＣＨ２）３−ＣＨ＝ＣＨ２ 水素 −ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ 水素 −ＣＨ２−Ｃ≡Ｎ 水素 −ＣＨ２−シクロプロピル 水素 −ＣＨ２−シクロブチル 水素 −（ＣＨ２）２−Ｆ 水素 −ＣＨ２−ＣＯ２−ＣＨ３ 水素 −ＣＨ２−ＣＯ２−ＮＨ３ 水素 −（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３ 水素 −（ＣＨ２）２−ＯＨ 水素 −（ＣＨ２）３−ＯＨ 水素 −ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＯＨ 水素 −ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２ −ＮＯ２ −（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ２ −ＮＯ２ −（ＣＨ２）３−ＣＨ＝ＣＨ２ −ＮＯ２ −ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ −ＮＯ２ −ＣＨ２−Ｃ≡Ｎ −ＮＯ２ −ＣＨ２−シクロプロピル −ＮＯ２ −ＣＨ２−シクロブチル −ＮＯ２ −（ＣＨ２）２−Ｆ −ＮＯ２ −ＣＨ２−ＣＯ２−ＣＨ３ −ＮＯ２ −ＣＨ２−ＣＯ２−ＮＨ２ −ＮＯ２ −（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３ −ＮＯ２ −（ＣＨ２）２−ＯＨ −ＮＯ２ −（ＣＨ２）３−ＯＨ −ＮＯ２ −ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＯＨ −ＮＯ２］ で示される化合物および医薬的に許容されるそれらの塩を包含する。
【００４８】 本発明の特定の化合物は、下記から成る群から選択される化合物および医薬的
に許容されるそれらの塩を包含する：
【００４９】
【化５５】
【００５０】
【化５６】
【００５１】
【化５７】
【００５２】
【化５８】
【００５３】
【化５９】
【００５４】
【化６０】
【００５５】
【化６１】
【００５６】
【化６２】
【００５７】
【化６３】
【００５８】
【化６４】
【００５９】
【化６５】
【００６０】
【化６６】
【００６１】
【化６７】
【００６２】
【化６８】
【００６３】
【化６９】
【００６４】
【化７０】
【００６５】
【化７１】
【００６６】
【化７２】
【００６７】
【化７３】
【００６８】
【化７４】
【００６９】
【化７５】
【００７０】
【化７６】
【００７１】
【化７７】
【００７２】
【化７８】
【００７３】
【化７９】
【００７４】
【化８０】
【００７５】
【化８１】
【００７６】
【化８２】
【００７７】
【化８３】
【００７８】
【化８４】
【００７９】
【化８５】
【００８０】
【化８６】
【００８１】
【化８７】
【００８２】
【化８８】
【００８３】
【化８９】
【００８４】
【化９０】
【００８５】
【化９１】
【００８６】
【化９２】
【００８７】
【化９３】
【００８８】
【化９４】
【００８９】 薬剤に使用される本発明の化合物の塩は、非毒性の医薬的に許容される塩であ
る。しかし、他の塩も、本発明の化合物および非毒性の医薬的に許容されるそれ
らの塩の製造に有用である。本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、
塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、琥珀酸、酢酸、クエン
酸、酒石酸、炭酸、または燐酸を使用して製造される酸付加塩を包含する。アミ
ン基の塩は、アミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラル
キル部分のような好適な有機基を有する第四級アンモニウム塩も含む。さらに、
本発明の化合物が酸性部分を有する場合に、好適な医薬的に許容されるそれの塩
は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウまたはカリウム塩、およびアルカリ土類
金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩のような金属塩を包含する。
【００９０】 本発明の医薬的に許容される塩は、従来の方法によって、例えば、塩がそれに
不溶性の溶媒または媒体中、あるいは真空中で除去される水のような溶媒中で、
生成物の遊離塩基形態を１当量またはそれ以上の適切な酸と反応させるか、また
は、凍結乾燥するか、または存在する塩のアニオンを好適なイオン交換樹脂上の
他のアニオンと交換することによって、製造することができる。
【００９１】 本発明は、その範囲内に式Ｉの化合物およびそれの塩の溶媒和物、例えば水和
物を包含する。
【００９２】 本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を有する場合があり、従っ
て、鏡像異性体およびジアステレオ異性体として存在し得る。そのような全ての
異性体およびそれらの混合物も本発明に含まれると理解すべきものとする。
【００９３】 本発明の化合物は、ケモカイン受容体活性の調節を必要とする患者に、有効量
の化合物を投与することを含んで成る、ケモカイン受容体活性を調節する方法に
有効である。本発明の例示は、実施例および本明細書の他の部分に開示される化
合物の使用である。
【００９４】 本発明は、ケモカイン受容体活性の調節剤としての前記化合物の使用に関する
。特に、これらの化合物は、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣＲ−
２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、および／またはＣ
ＸＣＲ−４を包含するケモカイン受容体の調節剤として有効である。これらの化
合物は、ケモカイン受容体ＣＣＲ−３またはＣＣＲ−５の調節剤として特に有効
であり、特にケモカイン受容体ＣＣＲ−５の調節剤として有効である。
【００９５】 ケモカイン受容体活性の調節剤としての本発明の化合物の有効性は、当分野に
おいて既知の方法、例えば、Ｖａｎ Ｒｉｐｅｒら、Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． ， １７７， ８５１−８５６（１９９３）に開示されているＣＣＲ−１および
／またはＣＣＲ−５結合アッセイ、および、Ｄａｕｇｈｅｒｔｙら、Ｊ． Ｅｘ ｐ． Ｍｅｄ． １８３， ２３４９−２３５４（１９９６）に開示されている
ＣＣＲ−２および／またはＣＣＲ−３結合アッセイによって立証される。目的と
する受容体を発現する細胞系は、受容体を自然発現する細胞系、例えば、ＥＯＬ
−３またはＴＨＰ−１、あるいは、組換え受容体を発現するように設計された細
胞系、例えば、ＣＨＯ、ＲＢＬ−２Ｈ３、ＨＥＫ−２９３を包含する。例えば、
ＣＣＲ３導入ＡＭＬ１４．３Ｄ１０細胞系は、ＲｏｃｋｖｉｌｌのＡｍｅｒｉｃ
ａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに限定寄託（ｒｅｓｔ
ｒｉｃｔｅｄ ｄｅｐｏｓｉｔ）されている。細胞におけるＨＩＶ感染の拡散の
阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、当分野で既知の方法、例えば、Ｎｕ
ｎｂｅｒｇら、Ｊ． Ｖｉｒｏｌｏｇｙ， ６５（９）， ４８８７−４８９２
（１９９１）に開示されているＨＩＶ定量アッセイによって立証される。
【００９６】 下記実施例の化合物は特に、前記アッセイにおいてＣＣＲ−５受容体への結合
において活性を有し、一般に約１０μＭ未満のＩＣ５０であった。そのような結
果は、ケモカイン受容体活性の調節剤としての使用における、本発明の化合物の
本質的活性を示すものである。
【００９７】 哺乳動物ケモカイン受容体は、哺乳動物、例えばヒトにおける、好酸球および
／またはリンパ球機能を阻害するかまたは促進するための標的を与える。ケモカ
イン受容体機能を阻害するかまたは促進する化合物は、治療を目的とする好酸球
および／またはリンパ球機能の調節に特に有効である。従って、本発明は、喘息
およびアレルギー疾患ならびにリウマトイド関節炎およびアテローム性動脈硬化
症のような自己免疫性病理を包含する種々の炎症性および免疫調節性障害および
疾患の予防および／または治療に有効な化合物に関する。
【００９８】 例えば、哺乳動物ケモカイン受容体（例えば、ヒトケモカイン受容体）の１つ
またはそれ以上の機能を抑制する本発明の化合物を投与して、炎症を抑制（例え
ば、減少または予防）することができる。その結果として、１つまたはそれ以上
の炎症プロセス、例えば、白血球移動、走化性、エキソサイトーシス（例えば、
酵素、ヒスタミンのエキソサイトーシス）または炎症媒介物放出が抑制される。
例えば、炎症部位（例えば、喘息における炎症部位）への好酸球の侵入が、本発
明の方法によって抑制される。
【００９９】 同様に、哺乳動物ケモカイン受容体（例えば、ヒトケモカイン）の１つまたは
それ以上の機能を促進する本発明の化合物を投与して、炎症反応、例えば、白血
球移動、走化性、エキソサイトーシス（例えば、酵素、ヒスタミンのエキソサイ
トーシス）、または炎症媒介物放出を刺激（誘発または強化）し、その結果、炎
症プロセスを有利に刺激することができる。例えば、寄生虫感染と闘うために好
酸球を補充することができる。
【０１００】 ヒトのような霊長類の他に、種々の他の哺乳動物を、本発明の方法によって治
療することができる。例えば、限定されないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イ
ヌ、ネコ、モルモット、ラット、あるいは他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ
科、ネコ科、ゲッシ歯目またはネズミ科を包含する哺乳動物を治療することがで
きる。しかし、本発明の方法は、鳥類（例えば、ニワトリ）のような他の種にお
いても使用することができる。
【０１０１】 炎症および感染に関係する疾患および症状を、本発明の方法を使用して治療す
ることができる。好ましい実施態様において、疾患または症状は、炎症反応を調
節するために好酸球および／またはリンパ球の作用が抑制されるかまたは促進さ
れる疾患または症状である。
【０１０２】 ケモカイン受容体機能の阻害剤を使用して治療することができるヒトまたは他
の種における疾患または症状は、限定されないが、下記のものを包含する：呼吸
性アレルギー疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺
炎、好酸球性肺炎（例えば、レフラー症候群（Ｌｏｅｆｆｌｅｒ’ｓ ｓｙｎｄ
ｒｏｍｅ）、慢性好酸球性肺炎）、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例
えば、特発性肺線維症、あるいは、リウマトイド関節炎、全身性紅斑性狼そう、
硬直性脊椎炎、全身性硬化症、ショーグレー症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎
に関係するＩＬＤ）；全身性過敏症または過敏性反応、薬物アレルギー（例えば
、ペニシリン、セファロスポリンに対するアレルギー）、昆虫穿刺アレルギー（
ｉｎｓｅｃｔ ｓｔｉｎｇ ａｌｌｅｒｇｉｅｓ）；自己免疫疾患、例えば、リ
ウマトイド関節炎、乾せん性関節炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼そう、重症
筋無力症、若年性糖尿病（ｊｕｖｅｎｉｌｅ ｏｎｓｅｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ）
；糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病；同種移植片拒絶反応または
移植細胞対宿主病を包含する移植拒絶反応（例えば、移植術における移植拒絶反
応）；炎症性腸疾患、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎；脊椎性関節炎；
強皮症；乾せん（Ｔ細胞媒介乾せんを含む）、および炎症性皮膚病、例えば、皮
膚炎、湿疹、アトビー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹；脈管炎（例
えば、壊死性脈管炎、皮膚脈管炎、および過敏性脈管炎）；好酸球性筋炎、好酸
球性筋膜炎；皮膚または器官の白血球浸潤を有する癌；を包含する炎症性または
アレルギー性疾患または症状。限定されないが、再灌流障害（ｒｅｐｅｒｆｕｓ
ｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ）、アテローム性動脈硬化症、ある種の血液学的悪性腫瘍
、サイトカイン誘発毒性（例えば、敗血症性ショック、内毒素ショック）、多発
性筋炎、皮膚筋炎を包含する、望ましくない炎症性反応が抑制される他の疾患ま
たは症状も治療することができる。
【０１０３】 ケモカイン受容体機能の促進剤を使用して治療することができる、ヒトまたは
他の種の疾患または症状は、限定されないが、下記のものを包含する：免疫抑制
、例えば、ＡＩＤＳのような免疫不全症候群を有する人、放射線療法、化学療法
、自己免疫病治療、または免疫抑制を生じる他の薬物療法（例えば、コルチコス
テロイド療法）を受けている人における免疫抑制；受容体機能の先天性不全また
は他の原因による免疫抑制；ならびに、感染病、例えば、限定されないが、蠕虫
感染、例えば、線虫（回虫）；（Ｔｒｉｃｈｕｒｉａｓｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂｉ
ａｓｉｓ、Ａｓｃａｒｉａｓｉｓ、Ｈｏｏｋｗｏｒｍ、Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄ
ｉａｓｉｓ、Ｔｒｉｃｈｉｎｏｓｉｓ、糸状虫症）；吸虫類（吸虫）（Ｓｃｈｉ
ｓｔｏｓｏｍｉａｓｉｓ、Ｃｌｏｎｏｒｃｈｉａｓｉｓ）、条虫類（条虫）（Ｅ
ｃｈｉｎｏｃｏｃｃｏｓｉｓ、Ｔａｅｎｉａｓｉｓ ｓａｇｉｎａｔａ、Ｃｙｓ
ｔｉｃｅｒｃｏｓｉｓ）；内臓虫、内臓幼虫移行症（例えば、Ｔｏｘｏｃａｒａ
）、好酸球性胃腸炎（例えば、Ａｎｉｓａｋｉ ｓｐｐ．、Ｐｈｏｃａｎｅｍａ
ｓｓｐ．）、皮膚幼虫移行病（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｎａ ｂｒａｚｉｌｉｅｎ
ｓｅ、Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｃａｎｉｎｕｍ）を包含する寄生虫病。
【０１０４】 従って、本発明の化合物は、種々の炎症性および免疫調節性障害および疾患の
予防および治療に有用である。
【０１０５】 他の態様において、本発明は、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣ
Ｒ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、およびＣＸＣ
Ｒ−４を包含するケモカイン受容体の推定特異的作用薬または拮抗薬を評価する
ために使用することができる。従って、本発明は、ケモカイン受容体の活性を調
節する化合物の製造、およびスクリーニングアッセイの実施における、これらの
化合物の使用に関する。例えば、本発明の化合物は、より有効な化合物の優れた
スクリーニングツールである受容体突然変異体を分離するのに有効である。さら
に、本発明の化合物は、例えば競合阻害によって、ケモカイン受容体への他の化
合物の結合部位を確定または決定するのに有効である。本発明の化合物は、ＣＣ
Ｒ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣＲ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、
ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、およびＣＸＣＲ−４を包含するケモカイン受容体の
推定特異的調節剤の評価にも有効である。当分野において理解されるように、前
記ケモカイン受容体の特異的作用薬および拮抗薬の徹底的な評価は、これらの受
容体に高い結合親和性を有する非ペプチジル（代謝的に抵抗性）化合物の入手可
能性が低いことによって妨げられる。従って、本発明の化合物は、これらの目的
のために市販される商業製品である。
【０１０６】 本発明の化合物はさらに、本発明の化合物と医薬担体または希釈剤とを組み合
わせることを含んで成る、ヒトおよび動物におけるケモカイン受容体活性を調節
する薬剤の製造方法に関する。
【０１０７】 本発明はさらに、レトロウイルス、特にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）によ
る感染の予防または治療におけるこれらの化合物の使用、および、ＡＩＤＳのよ
うな後の病理学的症状の治療および開始の遅延に関する。ＡＩＤＳ治療、または
ＨＩＶによる感染の予防または治療は、限定されないが、下記の種々のＨＩＶ感
染状態の治療を含むものであると定義される：ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳに関
係する症候群）、症候性および無症候性の両方、ならびにＨＩＶへの実際的また
は潜在的暴露。例えば、本発明の化合物は、例えば、輸血、器官移植、体液交換
、噛みつき、不慮の針刺し、または手術の際の患者の血液への暴露による、疑わ
れる過去のＨＩＶへの暴露後のＨＩＶ感染の治療に有効である。さらに、本発明
の化合物は、例えば、性交後予防、あるいは胎児または出産後の子供へのＨＩＶ
ウイルスの母系感染（ｍａｔｅｒｎａｌ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ）の予防に
おけるような、ＨＩＶによる感染の予防およびＡＩＤＳの予防に使用することが
できる。
【０１０８】 本発明の好ましい態様において、ケモカイン受容体へのウイルスの結合を阻害
するのに有効な所定量の化合物に標的細胞を接触させることを含んで成る、標的
細胞のＣＣＲ−５および／またはＣＸＣＲ−４のようなケモカイン受容体へのヒ
ト免疫不全ウイルスの結合を阻害する方法において、本発明の化合物が使用され
る。
【０１０９】 前記の方法によって治療される対象は、ケモカイン受容体活性の調節を必要と
する哺乳動物、好ましくは、男性または女性のヒトである。本明細書において使
用される「調節」という用語は、拮抗、作用、部分拮抗、および／または部分作
用を意味する。特に、本発明の化合物は主として、ケモカイン受容体活性の拮抗
を示すことが見い出された。「治療的に有効な量」という用語は、研究者、獣医
、医師または他の臨床医によって求められる、組織、系、動物またはヒトの生物
学的または医学的反応を引き出す化合物の量を意味する。
【０１１０】 本明細書において使用される「組成物」という用語は、所定量の特定成分を含
んで成る製剤、ならびに、所定量の特定成分の組み合わせから直接的または間接
的に得られる製剤を意味する。「医薬的に許容される」という用語は、担体、希
釈剤、または賦形剤が、製剤の他の成分に適合性であり、それを投与される受容
者にとって有害でないことを意味する。
【０１１１】 化合物の「投与」、または化合物を「投与する」という用語は、本発明の化合
物、または本発明の化合物のプロドラッグを、治療を必要とする人に与えること
を意味する。
【０１１２】 ケモカイン受容体活性を調節し、それによって、喘息およびアレルギー性疾患
、リウマトイド関節炎およびアテローム性動脈硬化症のような自己免疫病理、お
よび前記病理を包含する炎症性および免疫調節性障害および疾患を予防および治
療する組み合わせ療法は、本発明の化合物およびそのような有効性が既知の他の
化合物の組み合わせによって例示される。
【０１１３】 例えば、炎症の治療または予防において、本発明の化合物を、下記のものと一
緒に使用することができる：麻酔作用薬（ｏｐｉａｔｅ ａｇｏｎｉｓｔ）のよ
うな抗炎症剤または鎮痛剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤ようなリポキシゲナー
ゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤のようなシクロオキシゲナーゼ阻害
剤、インターロイキン−１阻害剤のようなインターロイキン阻害剤、ＮＭＤＡ拮
抗薬、酸化窒素の阻害剤または酸化窒素の合成の阻害剤、非ステロイド性抗炎症
剤、またはサイトカイン抑制抗炎症剤、および、例えば、アセトアミノフェン、
アスピリン、コジエン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケト
ロラック、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド
性鎮痛薬、スフェンタニル、サンリンダック、テニダップ等の化合物。同様に、
本発明の化合物を、下記のものと一緒に使用することができる：痛み緩和剤；相
乗因子、例えば、カフェイン、Ｈ２−拮抗薬、シメチコン、水酸化アルミニウム
またはマグネシウム；充血除去剤、例えば、フェニレフリン、フェニルプロパノ
ールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン、ナファ
ゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボデスオキシ−エ
フェドリン；咳止め剤、例えば、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カル
ベタペンタン、またはデキシトラメトルファン；利尿剤；および、鎮静または非
鎮静抗ヒスタミン剤。同様に、本発明の化合物が有効な疾患または症状の治療／
予防／抑制または改善に使用される他の薬剤と組み合わせて、本発明の化合物を
使用することができる。そのような他の薬剤は、本発明の化合物と同時にまたは
逐次的に、それに関して一般に使用される経路および量で投与される。本発明の
化合物が１種類またはそれ以上の薬剤と同時に使用される場合に、本発明の化合
物の他にそのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明
の医薬組成物は、本発明の化合物の他に、１種類またはそれ以上の他の有効成分
も含有する医薬組成物を包含する。別々に投与されるかまたは同じ医薬組成物に
おいて投与される、本発明の化合物と組み合わされる他の有効成分の例は、限定
されないが、下記のものを包含する：（ａ）ＶＬＡ−４拮抗薬、例えば、ＵＳ５
５１０３３２号、ＷＯ９７／０３０９４号、ＷＯ９７／０２２８９号、ＷＯ９６
／４０７８１号、ＷＯ９６／２２９６６号、ＷＯ９６／２０２１６号、ＷＯ９６
／０１６４４号、ＷＯ９６／０６１０８号、ＷＯ９５／１５９７３号、およびＷ
Ｏ９６／３１２０６号に開示されているもの；（ｂ）ステロイド、例えば、ベク
ロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタ
ゾン、およびヒドロコルチゾン；（ｃ）免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、
タクロリマス、ラパマイシン、および他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤；（ｄ）抗
ヒスタミン剤（Ｈ１−ヒスタミン拮抗薬）、例えば、ブロモフェニラミン、クロ
ロフェニラミン、デキシクロロフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、
ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、
メチジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン
、アンタゾリン、フェニラミン、ピリルアミン、アステミゾール、テルフェナジ
ン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタ
ジン等；（ｅ）非ステロイド性抗喘息剤、例えば、β２−作用薬（テルブタリン
、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビト
ルテロール、およびピルブテロール）、セオフィリン、クロモリンナトリウム、
アトロピン、イプラトロピウムブロミド、ロイコトリエン拮抗薬（ザフィルルカ
スト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ
−１０６、２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジレウトン、ＢＡＹ−１０
０５）；（ｆ）非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、プロピオン酸
誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシックアシッド（
ｂｕｃｌｏｘｉｃ ａｃｉｄ）、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロ
フェン、フルプロフェン、フラルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフ
ェン、ケトプロフェン、ミクロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピ
ルプロフェン、プラノプロフェン、サプロフェン、チアプロフェン酸（ｔｉａｐ
ｒｏｆｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（イン
ドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナック、ジクロフェナ
ック、フェンクロフェナック、フェンクロジックアシッド（ｆｅｎｃｌｏｚｉｃ
ａｃｉｄ）、フェンチアザック、フロフェナック、イブフェナック、イソキセ
パック、オキシピナック、スリンダック、チオピナック、トルメチン、ジドメタ
シン、およびゾメピラック）、フェナミックアシッド（ｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉ
ｄ）誘導体（フルフェナミックアシッド、メクロフェナミックアシッド、メフェ
ナミックアシッド、ニフルミックアシッド、およびトルフェナミックアシッド）
、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニザルおよびフルフェニザル）、オキシ
カム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、およびテノキシカン）、サ
リチレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン（アパ
ゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン
、フェニルブタゾン）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤
；（ｈ）ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤；（ｉ）ケモカイ
ン受容体の他の拮抗薬、特に、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、およびＣ
ＣＲ−５；（ｊ）コレステロール降下剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ
阻害剤（ロバスタチン、シムバスタチン、およびプラバスタチン、フルバスタチ
ン、アトルバスタチン、および他のスタチン）、金属イオン封鎖剤（コレスチル
アミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリックアシッド（ｆ
ｅｎｏｆｉｂｒｉｃ ａｃｉｄ）誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラット
、フェノフィブレート、およびベンザフィブレート）、およびプロブコール；（
ｋ）抗糖尿病薬、例えば、インシュリン、スルホニルウレア、ビグアニド（メト
ホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）およひグリタゾン（ト
ログリタゾンおよびピオグリタゾン）；（ｌ）インターフェロンβの製剤（イン
ターフェロンβ−１α、インターフェロンβ−１β）；（ｍ）他の化合物、例え
ば、５−アミノサリチル酸、およびそれらのプロドラッグ、代謝拮抗薬、例えば
、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリン、および細胞毒性癌化学療法剤。
本発明の化合物／第二有効成分の重量比は、変化することができ、各成分の有効
投与量に依存する。一般に、各成分の有効投与量が使用される。従って、例えば
、本発明の化合物をＮＳＡＩＤと組み合わせる場合に、本発明の化合物／ＮＳＡ
ＩＤの重量比は、一般に、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２０
０：１〜約１：２００である。本発明の化合物と他の有効成分の組み合わせも一
般に前記の範囲であるが、それぞれの場合において、各有効成分の有効投与量を
使用しなければならない。
【０１１４】 本発明はさらに、本発明の化合物と、ＡＩＤＳの予防または治療に有効な１種
類またはそれ以上の薬剤との組み合わせにも関する。例えば、本発明の化合物は
、当業者に既知の、ＡＩＤＳ抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤、またはワク
チンの有効量と組み合わせて、暴露前および／または暴露後に効果的に投与する
ことができる。
【０１１５】
【表１】
【０１１６】
【表２】
【０１１７】
【表３】
【０１１８】
【表４】
【０１１９】
【表５】
【０１２０】
【表６】
【０１２１】
【表７】
【０１２２】
【表８】
【０１２３】
【表９】
【０１２４】 本発明の化合物とＡＩＤＳ抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤またはワクチ
ンとの組み合わせは、前記表に記載されているものに限定されず、原則として、
ＡＩＤＳの治療に有効な、いかなる医薬組成物とのいかなる組み合わせも包含す
るものであると理解すべきものとする。
【０１２５】 好ましい組み合わせは、本発明の化合物およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤およ
び／またはＨＩＶリバーストランスクリプターゼの非ヌクレオシド阻害剤による
、同時または交互治療である。組み合わせにおける任意の第四の成分は、ＨＩＶ
リバーストランスクリプターゼのヌクレオシド阻害剤、例えば、ＡＺＴ、３ＴＣ
、ｄｄＣまたはｄｄＩである。ＨＩＶプロテアーゼの好ましい阻害剤はｉｎｄｉ
ｎａｖｉｒであり、これはＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル
）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（
３−ピリジル−メチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキシアミド）−
ピペラジニル））−ペンタンアミドエタノレートの硫酸塩であり、米国特許第５
４１３９９９号によって合成される。ｉｎｄｉｎａｖｉｒは一般に、８００ｍｇ
の用量で１日に３回投与される。他の好ましいプロテアーゼ阻害剤は、ｎｅｌｆ
ｉｎａｖｉｒおよびｒｉｔｏｎａｖｉｒである。ＨＩＶプロテアーゼの他の好ま
しい阻害剤はｓａｑｕｉｎａｖｉｒであり、これは、６００ｍｇまたは１２００
ｍｇの用量で１日に３回投与される。ＨＩＶリバーストランスクリプターゼの好
ましい非ヌクレオシド阻害剤は、ｅｆａｖｉｒｅｎｚを包含する。ｄｄＣ、ｄｄ
Ｉ、およびＡＺＴの製造も、ＥＰＯ ０４８４０７１号に開示されている。これ
らの組み合わせは、ＨＩＶの感染の広がりおよび程度を制限するのに意外な効果
を有する。好ましい組み合わせは、下記のものとの組み合わせを包含する：（１
）ｉｎｄｉｎａｖｉｒおよびｅｆａｖｉｒｅｎｚ、および任意に、ＡＺＴおよび
／または３ＴＣおよび／またはｄｄＩおよび／またはｄｄＣ；（２）ｉｎｄｉｎ
ａｖｉｒ、および、ＡＺＴおよび／またはｄｄＩおよび／またはｄｄＣおよび／
または３ＴＣのいずれか、特に、ｉｎｄｉｎａｖｉｒおよびＡＺＴおよび３ＴＣ
；（３）ｓｔａｖｕｄｉｎｅおよび３ＴＣおよび／またはｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ
；（４）ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅおよびｌａｍｉｖｕｄｉｎｅおよび１４１Ｗ９４
および１５９２Ｕ８９；（５）ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅおよびｌａｍｉｖｕｄｉｎ
ｅ。
【０１２６】 そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の活性薬剤を、別々
に、また一緒に、投与することができる。さらに、１つの成分を、他の薬剤の投
与の前に、同時に、または順次に投与することもできる。
【０１２７】 本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉、腹膜、静脈、ＩＣＶ、槽内
注射または注入、皮下注射または移植）、吸入スプレー、鼻腔、膣、直腸、舌下
、または局所投与することができ、および、単独でまたは合わせて、各投与形態
に適した一般的な非毒性の医薬的に許容される担体、補助剤および賦形剤を含有
する、好適な投与単位に製剤化することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ
、ヒツジ、イヌ、ネコ、サル等のような定温動物の治療の他に、本発明の化合物
はヒトに使用するのにも有効である。
【０１２８】 本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、投与単位形態において製造す
るのが有利であり、薬学分野においてよく知られている方法によって製造するこ
とができる。全ての方法は、有効成分を、１種類またはそれ以上の補助成分を構
成する担体と会合させる工程を含む。一般に、液体担体または微細分割固体担体
あるいはそれらの両方に、有効成分を均質および緊密に会合させ、次に、必要で
あれば、所望の製剤に形成することによって、医薬組成物が製造される。医薬組
成物において、疾患のプロセスまたは症状に望ましい効果を与えるのに充分な量
で、活性な目的化合物が含有される。本明細書において使用される「組成物」と
いう用語は、特定成分を所定量で含んで成る製剤、および、所定量の特定成分の
組み合わせから直接的または間接的に得られる製剤を意味する。
【０１２９】 有効成分を含有する医薬組成物は、経口投与に好適な形態、例えば、錠剤、ト
ローチ剤、ローゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、分散性の散剤または顆粒剤、
乳剤、硬質または軟質カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤にすることが
できる。経口投与のための組成物は、医薬組成物の製造に関して当分野で既知の
方法によって製造され、そのような組成物は、甘味剤、香味剤、着色剤および防
腐剤から成る群から選択される１種類またはそれ以上の薬剤を含有して、医薬的
に洗練された味のよい製剤を得ることができる。錠剤は、錠剤の製造に好適な非
毒性の医薬的に許容される賦形剤との混合において、有効成分を含有する。これ
らの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、ラクトース、燐酸カルシウムまたは燐酸ナトリウム；粒状化剤および分解剤
、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、澱粉、ゼラチン
またはアカシア；および、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸またはタルクである。錠剤は非被覆であるか、または既知の方法によって
被覆して、胃腸管における分解および吸収を遅らせ、それによって長時間の持続
作用を得ることができる。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリ
ルジステアレートのような遅延物質を使用することができる。それらは、米国特
許第４２５６１０８号、第４１６６４５２号、および第４２６５８７４号に開示
されている方法によって被覆して、制御放出のための浸透性治療錠剤を製造する
こともできる。
【０１３０】 経口投与のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシ
ウム、燐酸カルシウムまたはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセル剤とし
て、あるいは有効成分が水または油媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィン
またはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセル剤として、製造することも
できる。
【０１３１】 水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に好適な賦形剤との混合において、活性物質
を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメ
チルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ア
ルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴ
ム；分散剤または湿潤剤は、天然ホスファチド、例えば、レシチン、またはアル
キレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレー
ト、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、
ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸および
ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエ
チレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘ
キシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチ
レンソルビタンモノオレエートである。水性懸濁剤は、１種類またはそれ以上の
防腐剤、例えば、エチル、またはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、
１種類またはそれ以上の着色剤、１種類またはそれ以上の香味剤、および１種類
またはそれ以上の甘味剤、例えば、スクロースまたはサッカリンを含有すること
もできる。
【０１３２】 油性懸濁剤は、落花生油、オリーブ油、胡麻油、またはココナツ油のような植
物油、あるいは液体パラフィンのような鉱油に、有効成分を懸濁させることによ
って製剤化することができる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラ
フィン、またはセチルアルコールを含有することができる。前記のような甘味剤
、および香味剤を添加して、味のよい経口製剤を製造することができる。これら
の組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を添加することによって保存す
ることができる。
【０１３３】 水を添加することによって水性懸濁剤を製造するのに好適な分散性散剤および
顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１種類またはそれ以上の防腐
剤との混合において、有効成分を含有する。好適な分散剤または湿潤剤および懸
濁化剤の例は、前記に記載したものである。他の賦形剤、例えば、甘味剤、香味
剤、および着色剤も含有することができる。
【０１３４】 本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形態にすることもできる。油相
は、オリーブ油または落花生油のような植物油、または液体パラフィンのような
鉱油、またはそれらの混合物である。好適な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アラ
ビアゴムまたはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば、大豆、レシチン
、ならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分
エステル、例えばソルビタンモノオレエート、および該部分エステルとエチレン
オキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
である。乳剤は、甘味剤および風味剤も含有することができる。
【０１３５】 シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレ
ングリコール、ソルビトール、またはスクロースを使用して製剤化することがで
きる。そのような製剤は、粘滑剤、防腐剤、香味剤、および着色剤も含有するこ
とができる。
【０１３６】 医薬組成物は、滅菌注射可能水性または油性懸濁剤の形態にすることができる
。この懸濁剤は、前記の好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、
既知の方法によって製剤化することができる。滅菌注射可能製剤は、非毒性の非
経口投与に許容される希釈剤または溶剤中の滅菌注射可能液剤または懸濁剤、例
えば、１，３−ブタンジオール中の水剤にすることもできる。使用することがで
きる許容される賦形剤および溶剤の例は、水、リンゲル液、および等張性塩化ナ
トリウム溶液である。さらに、一般に滅菌固定油が、溶剤または懸濁化媒体とし
て使用される。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを包含するど
のような種類の固定油も使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂
肪酸も、注射可能製剤の製造に使用することができる。
【０１３７】 本発明の化合物は、薬剤の直腸投与のために、坐薬の形態においても投与する
ことができる。これらの組成物は、常温で液体であるが直腸温度で液体であり、
従って、直腸で溶解して薬剤を放出する好適な非刺激性賦形剤と、薬剤とを混合
することによって製造することができる。そのような物質は、カカオ脂およびポ
リエチレングリコールである。
【０１３８】 局所投与のために、本発明の化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤
、液剤または懸濁剤などが使用される（このような適用に関して、局所投与剤は
口内洗浄剤およびうがい剤を包含する）。
【０１３９】 本発明の医薬組成物および方法は、前記の病理学的症状の治療に一般に適用さ
れる本明細書に記載される他の治療的に活性な化合物も含んで成る。
【０１４０】 ケモカイン受容体の調節を必要とする症状の治療または予防において、適切な
投与レベルは一般に、約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり
、これは単一用量または複数用量において投与することができる。投与レベルは
、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．０
５ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。好適な投与レベルは、約０．０１ｍｇ〜
２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍ
ｇ〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。この範囲において、投与量は、０．００５〜０．
０５、０．０５〜０．５、または０．５〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投
与に関しては、治療される患者への投与量を徴候に基づいて調節するために、１
．０ｍｇ〜１０００ｍｇ、特に、１．０ｍｇ、５．０ｍｇ、１０．０ｍｇ、１５
．０ｍｇ、２０．０ｍｇ、２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、７５．０ｍｇ、１００
．０ｍｇ、１５０．０ｍｇ、２００．０ｍｇ、２５０．０ｍｇ、３００．０ｍｇ
、４００．０ｍｇ、５００．０ｍｇ、６００．０ｍｇ、７５０．０ｍｇ、８００
．０ｍｇ、９００．０ｍｇ、および１０００．０ｍｇの有効成分を含有する錠剤
の形態で、組成物を投与するのが好ましい。化合物は、１日に１回〜４回、好ま
しくは１日に１回または２回の投薬計画に基づいて投与される。
【０１４１】 しかし、特定患者に関する特定の投与レベルおよび投与回数は、変化させるこ
とができ、使用される特定化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用時間
、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食餌、投与の方法および時間、排出速度
、薬剤組み合わせ、特定の症状の重さ、および治療を受ける宿主、を包含する種
々の要因に依存する。
【０１４２】 本発明の化合物のいくつかの製造方法を、下記反応図式および実施例において
例示する。出発物質は、既知の方法または例示される方法によって製造される。
【０１４３】
【化９５】
【０１４４】 本発明の化合物は、適切な条件下に、複素環Ｉをアルキル化して、化合物ＩＩ
を得ることによって製造される（反応図式１）。複素環Ｉを製造するために必要
な出発物質は、商業的に入手可能であるか、または下記方法によって製造するこ
とができる。
【０１４５】 従って、複素環Ｉを適切なアルデヒドと結合させ、中間体イミンまたはイミニ
ウム種を化学的に（例えば、ナトリウムシアノボロハイドライド、水素化ホウ素
ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド）または触媒的に（例
えば、水素、および炭素上パラジウム、またはラニーニッケル触媒を使用）還元
して、第三級アミンを得る（反応図式１）。この反応に必要なアルデヒドは、化
学文献において一般に既知の方法によって製造することができ、本発明に関して
は、代表的アルデヒドの１つの製造法が、Ｈａｌｅ，Ｊ． Ｊ．；Ｆｉｎｋｅ，
Ｐ．Ｅ．；ＭａｃＣｏｓｓ， Ｍ． Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃ
ｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９３， ３， ３１９−
３２２に記載されている。
【０１４６】 本発明の代替の実施態様において、複素環Ｉを、ハロゲン化アルキルまたはス
ルホン酸アルキルエステルを使用して（鉱酸またはスルホン酸副生物を中和する
ために塩基を添加して、または添加せず）アルキル化して、目的化合物を得る（
反応図式１）。この反応に必要とされるハロゲン化アルキルまたはスルホン酸ア
ルキルは、化学文献において一般に既知の方法によって製造することができ、本
発明に関しては、前記のように製造されるアルデヒドを、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ジイソブチルアルミニウム、または水素化アルミニウムリチウムを使
用してアルコールに還元することができ、生成物アルコールを、Ｍａｒｃｈ Ｊ
．「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第４版、Ｊｏ
ｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐｐ．４３１−４３
３（１９９２）に記載されている方法によってハロゲン化アルキルに変換するか
、または、Ｍａｒｃｈ Ｊ．「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ」、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒ
ｋ， ｐｐ．４９８−４９９（１９９２）に記載されている方法によってスルホ
ン酸アルキルエステルに変換する。
【０１４７】 本発明の代替の実施態様において、Ｉをアシル化して、第三級アミンを得、次
に、強還元剤（例えば、ジボラン；ＴＨＦ中ボラン；ボランジメチルスルフィド
、または水素化アルミニウムリチウム）を使用して還元して、所望の化合物を得
る（反応図式１）。この反応に必要とされるアシル化剤は、化学文献において一
般に既知の方法によって製造することができ、本発明に関しては、前記のように
製造されるアルデヒドを、酸または酸化銀中で過マンガン酸塩のような一般に使
用される試薬を使用して酸化し、得られる酸を、酸塩化物または混合無水物とし
て活性化し、Ｉをアシル化するために使用することができる。生成物アミドはそ
れ自体でケモカイン受容体調節剤であることができ、または前記のように還元し
て、第三級アミンを得ることができる。
【０１４８】 任意に、化合物ＩＩを下記に示されるように、次の反応においてさらに改質す
ることができる。
【０１４９】
【化９６】
【０１５０】 本発明の代替の実施態様において、１，４−ジヒドロキシ−２−ブチンのヒド
ロキシル基を、例えば、アセトニトリル中でトリフェニルホスフィンジブロミド
で処理することによって活性化して、１，４−ジブロモ−２−ブチンを得ること
によって、目的とする化合物を製造することができる（反応図式２）。１つのブ
ロミドをアリールスルホンアミドのナトリウム塩によって置換し（ＲｓおよびＲ
ｔは、本明細書に定義されるフェニルまたはＡｒにおける置換基である）、次に
、他のブロミドを好適な環状第二級アミンによって置換することによって、アセ
チレン誘導体ＩＩＩを得る。パラジウム触媒ヒドロスタニル化は、優先的に３−
トリブチルスタニルオレフィンＩＶを生成する。この反応からの少量生成物を単
離し、下記手順にかけることもできる。化合物ＩＶを、好適なパラジウム触媒の
存在下に、室温またはそれより高い温度において、臭化アリール（Ｒｘ、Ｒｙ、
およびＲｚは、前記に定義されるフェニルまたはヘテロアリール上の置換基であ
る）で処理することによって、対応する３−アリール誘導体Ｖに変換することが
できる。好適な触媒は、酢酸パラジウムおよびトリフェニルホスフィン、ビス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、またはトリフェニルホ
スフィンまたはトリ−２−フリルホスフィンの存在におけるパラジウム（０）ビ
ス（ジベンジリジンアセトン）を包含する。好適な溶媒は、１，４−ジオキサン
、ＤＭＦ、およびＮ−メチルピロリジノンを包含する。炭酸カリウムまたは燐酸
カリウムのような塩基も使用することができる。化合物Ｖ自体をケモカイン受容
体調節剤として使用することができ、または、一般的条件によって、例えば、酢
酸のような緩酸の存在において、炭素上パラジウムまたは水酸化パラジウムを用
いて接触水素添加することによって、飽和誘導体ＶＩに還元することができる。
【０１５１】
【化９７】
【０１５２】 本発明の代替の実施態様において、アリル酸ＶＩＩ（例えば、前記Ｈａｌｅら
に記載のように製造される）を、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミドＶＩＩＩに変
換し、次に、アルキルまたはアリール金属試薬、例えば、メチルリチウムまたは
ブチルリチウムで処理して、ケトンＩＸを得ることができる（反応図式３）。該
ケトンをイミンに変換し、次に、化学的に（例えば、ナトリウムシアノボロハイ
ドライドまたは水素化ホウ素ナトリウムを使用する）または触媒的に（例えば、
水素および炭素上パラジウムまたはラニーニッケル触媒を使用する）還元して、
第二級アミンＸを得ることができる。一般的条件において、例えば酸塩化物を使
用してアシル化して、対応するアミドを得る。あるいは、例えばアルキルまたは
アリールスルホニルクロリドあるいはアルキルまたはアリールスルホン酸無水物
を使用して、アミンＸをスルホニル化して、スルホンアミドＸＩを得ることがで
きる（アリール置換スルホニル化剤に関して）。低温において、四酸化オスミウ
ム、次に過沃素酸ナトリウム、またはオゾンを使用して、ＸＩにおけるアリル基
を酸化的に開裂して、アルデヒドＩＩを得ることができる。前記条件下に、アザ
環Ｉを使用してアルデヒドＸＩＩを還元的にアミノ化して、目的生成物ＸＩＩＩ
を得ることができる。
【０１５３】
【化９８】
【０１５４】 目的化合物のヒドロキシメチル誘導体の製造を、反応図式４において概説する
。対応する酸塩化物の形成（塩化オキサリルまたは塩化チオニルでの処理）およ
びＮ−リチオ ２（Ｓ）−ベンジルオキサゾリジノンの添加によって、オキサゾ
リジノンイミドＸＶを酸ＸＩＶから製造する。Ｅｖａｎｓ， Ｄ． Ａら、Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． １９９０， １１２， ４０１１−４０３０の手順
のような種々の方法によって、エノラートアジ化（ｅｎｏｌａｔｅ ａｚｉｄａ
ｔｉｏｎ）を行うことができる。ＸＶＩのオキサゾリジノン成分の還元は、種々
の金属水素化物試薬（例えば、ＬｉｂＨ４／ＭｅＯＨ、ＬｉＡｌＨ４等）によっ
て行うことができる。次に、該アジ化物をＰＰｈ３／Ｈ２Ｏで処理することによ
って還元して、アルコールＸＶＩＩを得る。 環状カルバメートＸＶＩＩＩ生成
は、文献法によって行うことができる：即ち、ホスゲン、トリホスゲンまたはカ
ルボニルジイミダゾール、次に、水素化ナトリウムおよび沃化メチルによるＮ−
アルキル化。オレフィンのアルデヒドへの酸化的開裂、次に、反応図式１に関し
て記載したようなアミン塩による還元的アミノ化によってＸＩＸを得ることによ
って、目的化合物が製造される。塩基性条件（例えば、高温における、エタノー
ル中の水酸化カリウム）における環状カルバメートの加水分解、次に、０℃にお
けるアシル化剤またはスルホン化剤、例えばアリールスルホニルクロリドとの結
合による選択的アミド形成によって、対応するヒドロキシアミドまたはヒドロキ
シスルホンアミド（即ち、ＸＸ）を得る。
【０１５５】
【化９９】
【０１５６】 アミド結合の代替の配置を有する化合物が、反応図式５に示すように製造され
る。酸ＶＩＩをＡｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ条件において同族体化して、連鎖延
長された酸ＸＩＶを得、一般的アシル化条件において、例えばアニリン誘導体を
使用して誘導体化して、アミドＸＸＩを得ることができる。次に、四酸化オスミ
ウムまたはオゾンを使用してオレフィンを酸化的に開裂して、前記のカップリン
グ好適な中間体としてアルデヒドＸＸＩＩを得る。
【０１５７】
【化１００】
【０１５８】 さらに、ケトン誘導体は、反応図式６に示すように、前記化学の延長によって
製造される。酸ＸＩＶのＡｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ連鎖延長によって、ヘプテ
ン酸ＸＸＩＩＩを得、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドＸＸＩＶに変換後に、ア
リールマグネシウムブロミドのようなアリール有機金属試薬と反応させて、ケト
ンＸＸＶを得ることができる。次に、一般的な酸化的開裂によって目的とするア
ルデヒドＸＸＶＩを得、前記のような適切なアミンとカップリングさせることが
できる。
【０１５９】
【化１０１】
【０１６０】 アルコール含有化合物は、反応図式７に記載の方法によって製造される。酸Ｖ
ＩＩのＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミドの生成、次に、オレフィンの酸化的開裂
によって、中間体アルデヒドＸＸＶＩＩを得る。適切なアミンとのカップリング
によって、アミドＸＸＶＩＩＩを得る。有機金属試薬を化合物ＸＸＶＩＩＩに添
加して、例示されるケトンＸＸＩＸを得る。水素化ホウ素ナトリウムのような水
素化物還元剤で処理して、目的とするアルコールＸＸＸを得る。
【０１６１】
【化１０２】
【０１６２】 置換イミダゾールに関して反応図式８に示す方法によって、複素環化合物を生
成することができる。水素化アルミニウムリチウムのような強還元剤を使用して
アリル酸ＶＩＩを還元することによって、アルコールＸＸＸＩを得る。生成され
たアルコールのトリフルオロメタンスルホネートエステルの系中生成は、２−フ
ェニルイミダゾールのような求核物質によるトリフレートの置換を可能にして、
イミダゾールＸＸＸＩＩを得る。一般条件における酸化的開裂によって、アルデ
ヒドＸＸＸＩＩＩを得、次に、前記条件において適切なアミンにカップリングさ
せる。
【０１６３】
【化１０３】
【０１６４】 エーテル置換基を有する化合物は、反応図式９に示す方法によって製造される
。従って、アリル酸ＶＩＩを、例えば水素化アルミニウムリチウムを使用してア
ルコールＸＸＸＩに還元することができる。このアルコールを、水素化ナトリウ
ムまたはナトリウムヘキサメチルジシラジドのような強塩基を使用して脱プロト
ンし、次に、臭化ベンジルのようなハロゲン化ベンジルと反応させることによっ
て、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎエーテル合成によってアルキル化することができる。
得られるエーテルＸＸＸＩＶを、前記の酸化性開裂工程にかけて、アルデヒドＸ
ＸＸＶを得ることができる。次に、このアルデヒドを、還元的アミノ化条件にお
いて適切なアミンとカップリングさせて、ＸＸＸＶＩを得ることができる。ある
いは、対応するアルコールへのＸＸＸＶの還元、次に、ブロミドへの変換によっ
て、アミンによるアルキル化を可能にして、ＸＸＸＶＩを得る。
【０１６５】
【化１０４】
【０１６６】 前記反応図式に使用される置換アミンは、多くの場合において商業的に入手で
き、または多くの方法によって製造される。例えば、反応図式１０に示すように
、化合物ＸＸＸＶＩ、イソニペコチン酸のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル保護形態
（４−ピペリジンカルボン酸）を、一般的条件において例えばカルボジイミドで
活性化し、エステルＸＸＸＶＩＩＩまたはアミドＸＸＸＩＸに変換することがで
きる。あるいは、酸ＸＸＸＶＩをＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミド、ＸＬ、に変
換し、有機マグネシウムおよび有機リチウム試薬と反応させて、ケトンＸＬＩを
得ることができる。ＸＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸＩＸ、およびＸＬＩのＢｏｃ基を、
酸性条件下に除去して、それぞれ、第二級アミンＸＬＩＩ、ＸＬＩＩＩ、および
ＸＬＩＶを得ることができる。
【０１６７】
【化１０５】
【０１６８】 あるいは、ＣＢＺ保護ピペリジンＸＬＶを、塩化オキサリル、次にアジ化ナト
リウムと反応させて、対応するアジ化アシルを得、次に、加熱によって転移させ
て、イソシアネートＸＬＶＩを得ることができる（反応図式１１）。化合物ＸＬ
ＶＩをアルコールＲＯＨまたはアミンＲＲ’ＮＨで処理して、それぞれカルバメ
ートＸＬＶＩＩまたはウレアＸＬＶＩＩＩを得、次に、それぞれを炭素上パラジ
ウムの存在において水素で脱保護して、第二級アミンＸＬＩＸまたはＬを得るこ
とができる。
【０１６９】
【化１０６】
【０１７０】 カルバメートＸＬＶＩＩがＲ＝−（ＣＨ２）ｘＣＨ２Ｃｌ［ｘ＝１〜３］を有
する場合に、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、またはカリ
ウムｔ−ブトキシドのような好適な塩基で処理して環化を誘導して、化合物ＬＩ
を得る（反応図式１２）。他の基Ｒに関しては、カルバメートＸＬＶＩＩを、水
素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、またはカリウムｔ−ブトキ
シドのような好適な塩基の存在において、アルキル化剤Ｒ’Ｘ［Ｒ’＝第一級ま
たは第二級アルキル、アリル、プロパルギル、またはベンジル、Ｘ＝ブロミド、
ヨージド、トシレート、メシレートまたはトリフルオロメタンスルホネート］で
処理して、誘導体ＬＩＩを得る。それぞれの場合において、一般的条件下のＣＢ
Ｚ保護基の除去によって、第二級アミンＬＩＩＩおよびＬＩＶを得る。
【０１７１】
【化１０７】
【０１７２】 Ｃ４に窒素官能基を有するピペリジンの追加誘導化は、反応図式１３に示され
るように行うことができる。例えば、イソシアネートＸＬＶＩにおけるように、
環窒素がＣＢＺ基で保護される場合に、塩化銅（Ｉ）の存在において、ｔ−ブチ
ルアルコールで処理して、Ｂｏｃ誘導体ＬＶを得る。 この化合物を選択的に脱
保護して、遊離アミンＬＶＩを得る。このアミンを、酸塩化物、クロロホルメー
ト、イソシアネート、または塩化カルバミルを用いてアシル化して、化合物ＬＶ
ＩＩ、ＸＬＶＩＩ、またはＸＬＶＩＩＩを得ることができる。あるいは、アミン
ＬＶＩを、アルキルまたはアリールスルホニルクロリドでスルホン化して、スル
ホンアミドＬＶＩＩＩを得ることができる。
【０１７３】
【化１０８】
【０１７４】 それぞれの場合において、還元条件下にＣＢＺ基を除去して、目的とする第二
級アミンＬＩＸ、ＸＬＩＸ、Ｌ、およびＬＸを得る（反応図式１４）。
【０１７５】
【化１０９】
【０１７６】 Ｎ１置換基との結合後に、ピペリジンの官能化も行うことができる。例えば、
反応図式１５の示されるように、ＣＢＺ誘導体ＬＶの還元的脱保護によって、第
二級アミンＬＸＩを得る。適切なアルデヒド成分（前記）を使用する還元的アミ
ノ化によって、ピペリジンＬＸＩＩを得る。次に、酸性条件下にＢｏｃ基を除去
して、第一級アミンＬＸＩＩＩを得る。次に、この第一級アミンを、反応図式１
３と同様の化学によって官能化することができる。化合物ＬＸＩを、反応図式１
２に記載のようにアルキル化し、次に、反応図式１５に記載の残りの手順にかけ
ることもできる。
【０１７７】
【化１１０】
【０１７８】 前記の１つからの別の間隔（ａｌｔｅｒｎａｔｅ ｓｐｅｃｉｎｇ）を有する
主鎖の製造方法が、反応図式１６に示されている。水素化ナトリウムを使用する
好適なフェニルアセトニトリル誘導体ＬＸＩＶの脱プロトン、次に、臭化アリル
の添加によって、アリルニトリルＬＸＶを得る。対応するアルデヒドＬＸＶＩへ
の還元を、ＴＨＦ中の水素化ジイソブチルアルミニウムを使用して行う。第一級
アミンを使用する還元的アミノ化、次に、スルホニル化によって、スルホンアミ
ドＬＸＶＩＩを得る。例えば９−ＢＢＮを使用するオレフィンの末端位の選択的
ヒドロボレート化（ｈｙｄｒｏｂｏｒａｔｉｏｎ）、次に、塩基性過酸化水素を
使用する酸化によって、第一級アルコールＬＸＶＩＩＩを得る。トリフェニルホ
スフィン−ジブロミド錯体を使用する対応するブロミドへのこのアルコールの変
換、次に、環状第二級アミンを用いるアルキル化によって、所望の生成物ＬＸＩ
Ｘを得る。
【０１７９】
【化１１１】
【０１８０】 他の主鎖変更物が、反応図式１７によって製造される。ｍＣＰＢＡのような酸
化剤を使用して、好適に置換されたスチレン誘導体ＬＸＸをエポキシド化して、
エポキシドＬＸＸＩを得、第一級アミンＲＮＨ２で処理して、アミノアルコール
ＬＸＸＩＩに変換する。緩慢条件（化合物ＬＸＸＩＩＩへの変換に関して示され
る）において、アシル化剤またはスルホニル化剤でＬＸＸＩＩを処理して、対応
する中性アルコールを得る。例えば塩化メタンスルホニルを使用するヒドロキシ
基の活性化、次に、第二級環状アミンでの処理によって、アミノスルホンアミド
ＬＸＸＩＶを得る。
【０１８１】
【化１１２】
【０１８２】 他の主鎖変更物が、反応図式１８によって製造される。トルエン中の無水酢酸
を使用して３−アリールペンタン−１，５−二酸ＬＸＸＶを処理して、無水物Ｌ
ＸＸＶＩを得る。アミンＲＮＨ２を加えてアミド酸ＬＸＸＶＩＩを得、水素化ア
ルミニウムリチウムのような強還元剤を使用して還元して、アミノアルコールＬ
ＸＸＶＩＩＩを得ることができる。好適な塩化アリールスルホニルで処理するこ
とによって、窒素における選択的スルホニル化を行って、スルホンアミドＬＸＸ
ＩＸを得る。トリエチルアミンの存在下に塩化メタンスルホニルを使用してヒド
ロキシ基を活性化し、次に、高温において炭酸ナトリウムの存在下にイソブチロ
ニトリル中の環状第二級アミンを添加して、所望のスルホンアミドアミンＬＸＸ
Ｘを得る。
【０１８３】
【化１１３】
【０１８４】 他の主鎖変更物が、反応図式１９によって製造される。水素化アルミニウムリ
チウムを使用して、２−アリールマロン酸誘導体ＬＸＸＸＩを還元して、ジオー
ルＬＸＸＸＩＩを得、ＴＨＦ中の水素化ナトリウムおよびｔ−ブチルジメチルシ
リルクロリドで処理して、モノシリルエーテルＬＸＸＸＩＩＩを選択的に生成す
る。この化合物を、ＴＨＦ中のＤＥＡＤおよびトリフェニルホスフィンの存在下
にＮ−置換アリールスルホンアミドに暴露して、スルホンアミドＬＸＸＸＩＶを
得る。例えばＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムを使用してシリル基を
除去し、次に、酢酸エチル中の塩化メタンスルホニルで処理して、メシレートＬ
ＸＸＸＶを得る。このメシレートを環状第二級アミンで処理して、目的生成物Ｌ
ＸＸＸＶＩを得る。
【０１８５】
【化１１４】
【０１８６】 他の主鎖変更物が、反応図式２０によって製造される。好適な第一級アミンを
使用して、商業的に入手可能なアルデヒドＬＸＸＸＶＩＩを還元的にアルキル化
し、次に、スルホニル化して、スルホンアミドＬＸＸＸＶＩＩＩを得る。このオ
レフィンを、四酸化オスミウム、次に過沃素酸ナトリウムで処理して、アルデヒ
ドＬＸＸＸＩＸを得る。環状第二級アミンを使用して還元的にアミノ化して、目
的化合物ＸＣを得る。
【０１８７】
【化１１５】
【０１８８】 Ｃ４に窒素官能基を使用するピペリジンの他の誘導化を、反応図式２１に示さ
れるように行うことができる。一般的条件において、ジ−ｔ−ブチルピロカーボ
ネートのような好適な窒素保護剤を使用して、商業的に入手可能な４ブロモピペ
リジンＸＣＩを処理して、保護ピペリジンＸＣＩＩを得る。室温〜還流温度にお
いてＤＭＦ中のアジ化ナトリウム（または、他の好適なアジ化水素酸の塩）で処
理して、アジ化物ＸＣＩＩＩを得る。一般的条件において、例えば、炭素上パラ
ジウム、またはトリフェニルホスフィンおよびプロトン源を使用する接触水素添
加によって還元して、第一級アミンＸＣＩＶを得、これを化合物ＬＶＩ（反応図
式１３）と同様に使用することができる（ｔ−ブトキシカルボニル基の除去に必
要とされる条件に適合する官能基を選択することを条件とする）。あるいは、例
えばカルボベンジルオキシクロリドを使用してＸＣＩＶをアシル化して、カルバ
メートＸＣＶを得ることができる。塩基性条件において、第一級、第二級、アリ
ル、プロパルギル、またはベンジル脱離基を有するアルキル化剤、例えば、塩化
物、臭化物、沃化物、あるいはアルキル−またはアリール−スルホネートエステ
ルを使用して、カルバメートＸＣＶＩを得、一般的酸性条件下に脱保護して、ピ
ペリジンＸＣＶＩＩを得ることができる。
【０１８９】
【化１１６】
【０１９０】 Ｃ４に窒素官能基を有するピペリジンの他の誘導化を、反応図式２２のように
行うことができる。一般的条件におけるＮ−Ｂｏｃ保護４−ピペリドンＸＣＶＩ
ＩＩの還元的アミノ化によって、アミンＸＣＩＸを得る。次に、例えばカルボベ
ンジルオキシクロリドを使用して一般的アシル化を行って、ＸＣＶＩを得ること
ができる。一般的酸性条件においてＢｏｃ基を除去して、ピペリジンＸＣＶＩＩ
を得る。
【０１９１】
【化１１７】
【０１９２】 ピペリジン環のカルバメート基におけるサブユニットの再官能化も行うことが
できる。例えば、反応図式２３に示されるように、Ｎ−アリルカルバメートＣを
、一般的条件において四酸化オスミウムを使用してジヒドロキシル化して、ジオ
ールＣＩを得ることができる。９−ボラビシクロノナンのような適切なヒドロボ
レート化剤で処理し、次に、過酸化水素またはトリメチルアミンＮ−オキシドを
使用して酸化することによって、化合物Ｃを第一級アルコールＣＩＩに変換する
こともできる。
【０１９３】 ある場合には、前記反応を行う順序を変更して、反応を促進するかまたは好ま
しくない反応生成物を防止することができる。
【０１９４】 下記実施例は、本発明をさらに例示するためのものであって、開示される本発
明を限定することを意図するものではない。
【０１９５】 実施例１
【０１９６】
【化１１８】 Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アリルアミノ）ピペリ ジン−１−イル）−２−メチル−２−フェニルブチル）−Ｎ−メチルベンゼンス ルホンアミドヒドロクロリド ステップＡ： ４−アジド−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン ７５０ｍＬのＤＭＦ中の４５．３ｇ（１７２ミリモル）の４−ブロモ−１−（
ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジンの溶液に、２２．３ｇ（３４３ミリモル）
のアジ化ナトリウムおよび２．５ｇ（１７ミリモル）の沃化ナトリウムを加えた
。その反応液を室温で２４時間、次に６０℃で４時間攪拌した。その混合物を、
２０ｍＬの炭酸水素ナトリウムを含有する水に入れ、１：１ エーテル／ヘキサ
ンで２回抽出した。有機層をそれぞれ水およびブライン（ａ ｐｏｒｔｉｏｎ
ｏｆ ｗａｔｅｒ ａｎｄ ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
合わせ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し
、ヘキサン中５〜１０％酢酸エチルで溶離して、微量の除去副生物（ｅｌｉｍｉ
ｎａｔｉｏｎ ｂｙｐｏｒｏｄｕｃｔ）を有する３９ｇの標記化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．５
５（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ
，２Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０１９７】 ステップＢ： ４−アミノ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン ５０ｍＬのメタノール中の、ステップＡからの４．０５ｇ（１７．９ミリモル
）の４−アジド−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジンの溶液を、水素バルー
ン下で、３５０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを使用して１６時間にわたって水素化し、
その反応をＴＬＣ（ヘキサン中１０％酢酸エチル）で停止させた。触媒を濾過に
よって除去し、揮発物を真空において除去して、３．５ｇの標記化合物を得、次
の段階に直接に使用した。
【０１９８】 ステップＣ： ４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（ｔ−ブトキ シカルボニル）ピペリジン ４０ｍＬのジクロロメタン中の、ステップＢからの１．２ｇ（６．０ミリモル
）の４−アミノ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジンの溶液に、３．１５ｍ
Ｌ（１８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１．０３ｍＬ
（７．２ミリモル）のベンジルクロロホルメートを、氷浴で冷却しながら加えた
。０．５時間後、その反応を炭酸ナトリウム水溶液で鎮め、ジクロロメタンで３
回抽出した。有機層をブライン（ａ ｐｏｒｔｉｏｎ ｏｆ ｂｒｉｎｅ）で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、合わせ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマト
グラフィーによって精製し、ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶離して、１．９４
ｇの標記化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３３（ｍ，５Ｈ）、５．０
９（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｂｓ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．５８（
ｍ，１Ｈ）、２，９０（ｂｔ，２Ｈ）、１．９０（ｂｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）
、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．２６（ｍ，２Ｈ）。
【０１９９】 ステップＤ： ４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アリルアミノ）−１ −（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン 水素化ナトリウム（４７ｍｇの６０％油分散液、１．２ミリモル）を、２．０
ｍＬのＤＭＦ中の４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）ピペリジン（２００ｍｇ、０．５９８ミリモル）および臭化アリ
ル（０．２５１ｍＬ、３５１ｍｇ、２．９ミリモル）の溶液に加え、その反応を
室温で一晩攪拌した。その反応混合物を２０ｍＬの水に入れ、３ｘ２０ｍＬのエ
チルエーテルで抽出した。合わせた有機層を３０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによって精製し、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離して、２４
６ｍｇの標記化合物を粘性油状物として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３８〜７．２６（ｍ，５Ｈ
）、５．８１（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６，１０，５Ｈｚ）、５．１８〜５．０５
（ｍ，４Ｈ）、４．１２（ｂｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、３．９８（ｂｓ，１Ｈ
）、３．８６（ｂｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、２．７５（ｂｓ，２Ｈ）、１．７４
〜１．６３（ｍ，４Ｈ）。 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ−９９、１００％）。
【０２００】 ステップＥ： ４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アリルアミノ）ピペ リジンヒドロクロリド 塩化アセチル（０．４６７ｍＬ、５１６ｍｇ、６．５６ミリモル）を、２．０
ｍＬのメタノールに０℃で加え、その混合物を１０分間攪拌して、ＨＣｌ溶液を
得た。次に、４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アリルアミノ）−１−（
ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（１２３ｍｇ、０．３３ミリモル）を加え
、得られる溶液を０℃で１時間および室温で１時間攪拌した。その溶液を蒸発さ
せて、標記化合物を定量的収量において結晶質固形物として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３９〜７．２８（ｍ，５Ｈ
）、５．８４（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１７，１０，５Ｈｚ）、５．２１〜５．１０
（ｍ，４Ｈ）、４．１０〜３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５
Ｈｚ）、３．４３（ｂｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．０４（ｂｔ，２Ｈ，Ｊ＝
１３Ｈｚ）、２．１８〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３
Ｈｚ）。 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋１、１００％）。
【０２０１】 ステップＦ： Ｎ−メチル−（２，５−ジメチル−２−フェニルヘキサ−４− エン−１−イル）アミン メチルアミンヒドロクロリド（５００ｍｇ、７．４１ミリモル）、トリエチル
アミン（１．００ｍＬ、７２５ｍｇ、７．１７ミリモル）、および３Å分子篩ペ
レット（１．０５ｇ）を、５．０ｍＬのメタノール中の２，５−ジメチル−２−
フェニルヘキサ−４−エナール（５００ｍｇ、２．４７ミリモル）の攪拌溶液に
室温で加えた。１時間後、その混合物を氷浴で冷却し、酢酸（０．２９ｍＬ、０
．３０ｇ、５．１ミリモル）、次に、ナトリウムシアノボロハイドライド（３１
０ｍｇ、４．９３ミリモル）を加えた。その混合物を室温にゆっくり冷まし、１
６時間攪拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（３０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。水性
層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによっ
て精製し、酢酸エチル中５％メタノールで溶離して、４１５ｍｇの標記化合物を
得た。１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３６〜７．２８（ｍ，４Ｈ
）、７．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．８８（５，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ
）、２．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、２．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ
）、２．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４，７．５Ｈｚ）、２．３０（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１４，８Ｈｚ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．５９（ｓ，３Ｈ）、１．５４
（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）。 質量スペクトル（ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋１）。
【０２０２】 ステップＧ： Ｎ−メチル−Ｎ−（２，５−ジメチル−２−フェニルヘキサ− ４−エン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド 塩化ベンゼンスルホニル（０．２８０ｍＬ、３８８ｍｇ、２．１９ミリモル）
を、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のＮ−メチル−（２，５−ジメチル２−フェニルヘ
キサ−４−エン−１−イル）アミン（４１５ｍｇ、１．９１ミリモル）およびＮ
，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２０ｍＬ、３８６ｍｇ、２．９９ミ
リモル）の溶液に、室温において５分間で滴下した。１６時間後、その反応混合
物を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、各１５ｍＬの２Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中４％酢酸エチルで溶離して、
０．５９ｇの標記化合物を無色油状物として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ）、７．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ）、７．３３〜７．２３（ｍ，４Ｈ）、７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７
Ｈｚ）、４．８３（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３
Ｈｚ）、２．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、２．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
５，６Ｈｚ）、２．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５，８Ｈｚ）、２．０９（ｓ，３
Ｈ）、１．５９（ｓ，６Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）。 質量スペクトル（ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋１）。
【０２０３】 ステップＨ： Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−２−フェニル−４−オキソブ チル）ベンゼンスルホンアミド ｔ−ブタノール（１．５ｍＬ）および水（０．７５ｍＬ）を、アセトン（３．
０ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｎ−（２，５−ジメチル−２−フェニルヘキサ−４−
エン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（１３８ｇ、０．３８６ミリモル）の
溶液に加えた。２．５％四塩化オスミウムを含有するｔ−ブタノール溶液（０．
０６８ｍＬ、５５ｍｇ、０．００５４ミリモル）、次に、４−メチルモルホリン
Ｎ−オキシド（２００ｍｇ、１．７０ミリモル）を加えた。その反応を室温で１
８時間攪拌し、次に、１．５ｍＬの飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液で鎮め、真
空中で濃縮した。残渣を１０ｍＬの水で希釈し、３ｘ１５ｍＬのジクロロメタン
で抽出した。合わせた有機層を１０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、蒸発させて、１６６ｍｇの粗ジオール中間体を白色泡状物として得た。
【０２０４】 該粗中間体ジオールの一部（７７ｍｇ、０．１９７ミリモル）を、１．０ｍＬ
のＴＨＦに溶解した。水（０．３０ｍＬ）、次に、過沃素酸ナトリウム（４７ｍ
ｇ、０．２２ミリモル）を加え、得られる混合物を室温で一晩攪拌した。その混
合物を１０ｍＬの酢酸エチルと、１０ｍＬの水および５ｍＬのブラインの溶液の
間に、分配した。水性層を２ｘ１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層
を２０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、標記化
合物を５８ｍｇの無色薄膜として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．
５Ｈｚ）、７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ）、７．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４０〜７．３２（
ｍ，４Ｈ）、７．２８〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３
Ｈｚ）、３．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６，２．５Ｈｚ）、３．１５（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝１３Ｈｚ）、２．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６，２．５Ｈｚ）、２．２１
（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）。 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋１）。
【０２０５】 ステップＩ： Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アリル アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メチル−２−フェニルブチル）−Ｎ−メ チルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−２−フェニル−４−オキソブチル）ベンゼン
スルホンアミド（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）、４−（Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）アリルアミノ）ピペリジンヒドロクロリド（５２ｍｇ、０．１７ミ
リモル）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｍＬ、３１
ｍｇ、０．２４ミリモル）を、２．０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中で３Å分
子篩ペレット（０．５ｇ）と合わせた。２０分後、ナトリウムトリアセトキシボ
ロハイドライド（６４ｍｇ、０．３０ミリモル）を加え、その混合物を室温で一
晩攪拌した。その反応混合物を１５ｍＬの酢酸エチルと１０ｍＬの飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液の間に分配し、水性層を１５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合
わせた有機層を１５ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発さ
せた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中
３０〜５０％酢酸エチルで溶離して、７２ｍｇの標記化合物に対応する遊離塩基
を得た。Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤカラムで分取ＨＰＬＣにかけ、ヘキサン中２０
％イソプロパノールで溶離して、遊離塩基の鏡像異性体を分離することができた
。１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、７．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）
、７．４１〜７．２７（ｍ，９Ｈ）、７．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．
８０（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１７，１０，５Ｈｚ）、５．１６〜５．０４（ｍ，４
Ｈ）、３．９６〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、
３．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．０４〜２．８８（ｍ，２Ｈ）、３．
００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、２．３６〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．２０
（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３，３Ｈｚ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．０４〜１．８
８（ｍ，３Ｈ）、１．８６〜１．７２（ｍ，３Ｈ）、１．７０〜１．６０（ｍ，
２Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）。 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋１，１００％）。
【０２０６】 遊離塩基をメタノールに溶解し、少しの過剰（ａ ｓｍａｌｌ ｅｘｃｅｓｓ
）のＨＣｌ水溶液で処理した。溶媒を減圧下に除去して、標記化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、７．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
、７．４７〜７．２４（ｍ，１０Ｈ）、５．８３（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１７，１
０，５Ｈｚ）、５．２１〜５．０５（ｍ，４Ｈ）、４．１０〜３．９７（ｍ，１
Ｈ）、３．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．６０（ｂｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１Ｈ
ｚ）、３．２０〜２．９３（ｍ，４Ｈ）、２．７５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３，４
Ｈｚ）、２．５０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３，４Ｈｚ）、２．３０〜２．２８（ｍ
，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．０１〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．４８
（ｓ，３Ｈ）。
【０２０７】 実施例２
【０２０８】
【化１１９】 （Ｒ）−または（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル−４−（Ｎ−（ ４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アリルアミノ）ピペリジン−１−イル） −２−フェニルブチル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド ステップＡ： １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（Ｎ−（４−ニトロベ ンジルオキシカルボニル）アリルアミノ）ピペリジン アリルアミン（０．４５ｍＬ、０．３４ｇ、６．０ミリモル）、酢酸（０．３
００ｍＬ、３１５ｍｇ、５．２４ミリモル）、および３Å分子篩（２．００ｇ）
を、１４ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル
）−４−ピペリジドン（１．００ｇ、５．０１ミリモル）の溶液に加えた。室温
で０．５時間攪拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．６２ｇ
、７．６ミリモル）を５分間隔で２回で加えた。さらに３時間後、その混合物を
３０ｍＬの酢酸エチルと、２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配
した。水性層を３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を、２０ｍＬのブライン
で連続して洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、１．２０ｇの粗４−（ア
リルアミノ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジンを黄色シロップとし
て得た。
【０２０９】 該粗４−（アリルアミノ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジンの一
部（４００ｍｇ、１．６６ミリモル）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、Ｎ
，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７００ｍＬ、５１９ｍｇ、４．０ミリ
モル）および４−ニトロベンジルクロロホルメート（３９２ｍｇ、１．８２ミリ
モル）で処理した。室温で３時間にわたって攪拌した後、その混合物を３０ｍＬ
の酢酸エチルで希釈し、各１５ｍＬの２Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸
発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製
し、ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶離して、５７２ｍｇの標記化合物を無色シ
ロップとして得た。１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．８０（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１７
，１０，５Ｈｚ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、５．１８〜５．０９（ｍ，２Ｈ）、
４．２７〜４．０８（ｍ，３Ｈ）、３．８９〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、２．７９
〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｓ，９
Ｈ）。 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋１，２７％）、４３７（Ｍ＋
１＋ＮＨ３、１００％）。
【０２１０】 ステップＢ： ４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アリルア ミノ）ピペリジンヒドロクロリド ４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アリルアミノ）−１−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）ピペリジンの代わりに１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（
Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アリルアミノ）ピペリジンを使用
して、実施例１（ステップＥ）の方法によって標記化合物を製造した。１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．８７（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１７
，１０，５Ｈｚ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、５．２３〜５．１３（ｍ，２Ｈ）、
４．１４〜３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．４
５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、２．２
０〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜１．９０（ｍ，２Ｈ）。 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋１，９３％）。
【０２１１】 ステップＣ： （Ｒ）−または（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（２−メチル −４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アリルアミノ）ピペリジ ン−１−イル）−２−フェニルブチル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリ ド 実施例１（ステップＦ）からのラセミＮ−メチル−（２，５−ジメチル−２−
フェニルヘキサ−４−エン−１−イル）アミンを、エチルエーテル（１３ｍＬ／
ｇ）に溶解し、（Ｒ）−マンデル酸（０．６当量）を加えた。その溶液をシード
し（ｓｅｅｄｅｄ）、０℃で一晩保存した。濾過した後、母液を蒸発させ、残渣
をエチルエーテルと２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層を
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。採収したアミンをエ
チルエーテル（８ｍＬ／ｇ）に溶解し、（Ｓ）−マンデル酸（０．７当量）を加
えた。その溶液をシードし、０℃で一晩保存した。結晶を濾過によって分離し、
０℃のエチルエーテルで洗浄した。温かいＴＨＦ（１．４〜２．２ｍＬ／ｇ）に
溶解し、およびエチルエーテル（４．４〜５．５ｍＬ／ｇ）を添加し、溶液をシ
ード（ｓｅｅｄｅｄ）し、−２０℃〜０℃に冷却することによって、乾燥した結
晶を、２回再結晶した。得られる白色結晶質固形物（［α］Ｄ＋５６．６（ｃ＝
１．０１、９５％エタノール））を、エチルエーテルと２．５Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、蒸発させて、１つの鏡像異性体を多く含むＮ−メチル−（２，５−ジメチル−
２−フェニルヘキサ−４−エン−１−イル）アミンを得た。
【０２１２】 Ｎ−メチル−（２，５−ジメチル−２−フェニルヘキサ−４−エン−１−イル
）アミン（前段落に記載のように分析される）を使用し、４−（Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）アリルアミノ）ピペリジンヒドロクロリドの代わりに、４−
（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アリルアミノ）ピペリジンヒド
ロクロリド（ステップＢから）を使用して、標記化合物に対応する遊離塩基を、
実施例１（ステップＧ〜Ｉ）の方法によって製造した。Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ
カラムで分取ＨＰＬＣにかけ、ヘキサン中４０％イソプロパノールで溶離するこ
とによって、最後の精製を行った。１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
、７．６０〜７．５４（ｍ，４Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．
３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．８９
〜５．７８（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｂｓ，２Ｈ）、５．１８〜５．０７（ｍ，
２Ｈ）、３．９４〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｂｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３
．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．０４〜２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．９
３（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ）、２．３２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ）
、２．２０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．０
４〜１．６１（ｍ，８Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）。 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３５（Ｍ＋１）。
【０２１３】 遊離塩基をメタノールに溶解し、少しの過剰のＨＣｌ水溶液で処理した。溶媒
を減圧下に除去して、標記化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
、７．６３〜７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．
３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．９３
〜５．８０（ｍ，１Ｈ）、５．３０〜５．１０（ｍ，４Ｈ）、４．０９〜３．９
５（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｂｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．６７〜３．５６（
ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．２０〜２．９４（ｍ，
３Ｈ）、３．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、２．７６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
２，４Ｈｚ）、２．５０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ）、２．３１〜２．０
９（ｍ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．０４〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、１
．４９（ｓ，３Ｈ）。
【０２１４】 実施例３
【０２１５】
【化１２０】 Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アリルアミノ）ピペリ ジン−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルブチル）−Ｎ−メ チルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド ステップＡ： ２−フェニル−２−（２−（トリメチルシリル）エトキシメチ ル）ペンタ−４−エンニトリル ３．０ｍＬのＴＨＦ中の２−フェニルペンタ−４−エンニトリル（１９９ｍｇ
、１．２７ミリモル）の溶液を氷浴で冷却し、シクロヘキサン（０．８７ｍＬ、
１．３ミリモル）中の１．５Ｍ リチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒ
ドロフラン）錯体の溶液を加えた。１５分後、氷浴を除去し、室温で１時間攪拌
した。その溶液を−７８℃に冷却し、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
クロリド（０．２５ｍＬ、２４０ｍｇ、１．４ミリモル）を加えた。０℃に温め
ながら２時間にわたって攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）
を加え、その混合物を２５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を、各１０ｍＬ
の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発させて、３６２ｍｇの淡黄色油状物を得た。粗標記化合物を直接に次
の反応に使用した。１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、７．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
、５．６５（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１７，１０，７Ｈｚ）、５．１７〜５．０８（
ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、２．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１４，７Ｈｚ）、２．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４，７ＨＺ）、０．９４〜０．
８６（ｍ，２Ｈ）、−０．０４（ｓ，９Ｈ）。
【０２１６】 ステップＢ： ２−フェニル−２−（２−（トリメチルシリル）エトキシメチ ル）ペンタ−４−エナール エチルエーテル（１．０ｍＬ）中の２−フェニル−２−（２−（トリメチルシ
リル）エトキシメチル）ペンタ−４−エンニトリル（３５４ｍｇ、１．２３ミリ
モル）の溶液を、氷浴で冷却し、トルエン（１．２５ｍＬ、１．８８ミリモル）
中の水素化ジイソブチルアルミニウムの１．５Ｍ溶液を加えた。２．５時間後、
酢酸エチル（０．３０ｍＬ、２７０ｍｇ、３．１ミリモル）を加え、その混合物
を、３０ｍＬのエチルエーテルおよび１０ｍＬの２Ｎ ＨＣｌ水溶液の攪拌混合
物に０℃において加えた。１０分後、層を分離し、水性層を追加の３０ｍＬのエ
チルエーテルと一緒に０．５時間攪拌した。２つの有機層を各１０ｍＬの２Ｎ
ＨＣｌ水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、およびブラインで連続して洗浄
した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を５．０ｍ
ＬのＴＨＦに溶解し、０．７ｍＬの水、次に１．０ｇのシリカゲルを加えた。室
温で４０分間攪拌した後、その混合物を濾過し、シリカゲルをＴＨＦで洗浄した
。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
って精製し、ヘキサン中２％エチルエーテルで溶離して、１４０ｍｇの標記化合
物を無色油状物として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．５６（ｓ，１Ｈ）、７．３
５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．１６（
ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．４７（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１７，１０，７Ｈｚ）
、５．０６〜４．９６（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、３．
８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、３．５８〜３．４７（ｍ，２Ｈ）、２．７３（
ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、−０．０３（ｓ
，９Ｈ）。 質量スペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ−２７、１００％）。
【０２１７】 ステップＣ： Ｎ−メチル−（２−フェニル−２−（２−トリメチルシリル） エトキシメチル）ペンタ−４−エン−１−イル）アミン ２，５−ジメチル−２−フェニルヘキサ−４−エナールの代わりに、２−フェ
ニル−２−（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）ペンタ−４−エナール
を使用して、実施例１（ステップＦ）の方法によって、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４６〜７．１８（ｍ，５Ｈ
）、５．４８（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１７，１０，７Ｈｚ）、５．００（ｄｍ，１
Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、４，９４（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．７６（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、３．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、３．６４〜３．５２
（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，２Ｈ）、２．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２
．３１（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、０．００（ｓ，９Ｈ
）。
【０２１８】 ステップＤ： Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニル−２−（２−トリメチルシリ ル）エトキシメチル）ペンタ−４−エン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド Ｎ−メチル−（２，５−ジメチル−２−フェニルヘキサ−４−エン−１−イル
）アミンの代わりに、Ｎ−メチル−（２−フェニル−２−（２−（トリメチルシ
リル）エトキシメチル）ペンタ−４−エン−１−イル）アミンを使用して、実施
例１（ステップＧ）の方法によって、標記化合物を製造した。１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、７．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
、７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．３０（ｔ，２Ｈ，ｍ，Ｊ＝７Ｈｚ）
、７．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．６４〜５．５３（ｍ，１Ｈ）、５．
０８（ｄｍ，２Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、４．９８（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、
３．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、
３．６５〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．
０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、２．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４，６Ｈｚ）
、２．６０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４，８Ｈｚ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、０．９
５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、０．００（ｓ，９Ｈ）。 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋１、２８％）。
【０２１９】 ステップＥ： Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソ−２−フェニル−２−（２−ト リメチルシリル）エトキシメチル）ブチル）ベンゼンスルホンアミド ｔ−ブタノール（８．０ｍＬ）および水（４．０ｍＬ）を、アセトン（１６ｍ
Ｌ）中のＮ−メチル−Ｎ−（２−フェニル−２−（２−（トリメチルシリル）エ
トキシメチル）ペンタ−４−エン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．６
５ｇ、３．７０ミリモル）の溶液に加えた。４−メチルモルホリンＮ−オキシド
（８６８ｍｇ、７．４１ミリモル）、次に、２．５％四塩化オスミウムを含有す
るｔ−ブタノール溶液（０．７０ｍＬ、０．５７ｇ、０．０５６ミリモル）を加
えた。室温で一晩攪拌した後、５．７ｍＬの飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を
加えて反応を鎮め、１０分間攪拌した。その混合物を、１００ｍＬの酢酸エチル
と５０ｍＬの水の間に分配した。有機層を、各５０ｍＬの２Ｎ ＨＣｌ水溶液、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、およびブラインで洗浄した。水性層を５０ｍＬ
の酢酸エチルで連続して抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸
発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製
し、ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶離して、１．４９ｇの中間体ジオールを得
た。
【０２２０】 該中間体ジオールの一部（６４ｍｇ、０．１３ミリモル）を１．０ｍＬのＴＨ
Ｆに溶解した。水（０．２４ｍＬ）中の過沃素酸ナトリウム（３６ｍｇ、０．１
７ミリモル）の溶液を加え、得られる混合物を室温で１．５時間攪拌した。その
混合物を２０ｍＬの酢酸エチルと１０ｍＬの水の間に分配した。有機層を１０ｍ
Ｌのブラインで洗浄し、次に、水性層を２０ｍＬの酢酸エチルで連続して抽出し
た。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、標記化合物を５８
ｍｇの無色シロップとして得た。１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ）、７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
、７．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．３７〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．
２７〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．７９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．５９〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７，２Ｈｚ）、２．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７，２Ｈｚ）、
２．１８（ｓ，３Ｈ）、０．９３〜０．８５（ｍ，２Ｈ）、−０．０３（ｓ，９
Ｈ）。 質量スペクトル（ＮＨ３／Ｃｌ）：ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ−２７、２０％）。
【０２２１】 ステップＦ： Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アリル アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリメチルシリル）エトキシメ チル）−２−フェニルブチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−２−フェニル−４−オキソブチル）ベンゼン
スルホンアミドの代わりに、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソ−２−フェニル−２
−（２−トリメチルシル）エトキシメチル）ブチル）ベンゼンスルホンアミドを
使用して、実施例１（ステップＩ）の方法によって、標記化合物を製造した。１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、７．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）
、７．４０〜７．２６（ｍ，９Ｈ）、７．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．
８１（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１７，１０，５Ｈｚ）、５．１８〜５．０４（ｍ，４
Ｈ）、３．９６〜３．８１（ｍ，４Ｈ）、３．７３〜３．５５（ｍ，３Ｈ）、３
．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３
．０２（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、２．９３（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）
、２．３７〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜１．９２（ｍ，５Ｈ）、２．１
２（ｓ，３Ｈ）、１．８８〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．６０（ｍ，
２Ｈ）、０．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、０．０２（ｓ，９Ｈ）。 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７０６（Ｍ＋１、１００％）。
【０２２２】 ステップＧ： Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アリル アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルブ チル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中のＮ−
（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アリルアミノ）ピペリジン−
１−イル）−２−（２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル）−２−フェニ
ルブチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（３４ｍｇ、０．０４８ミリモ
ル）の溶液に加えた。室温で１時間攪拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣を２０
ｍＬの酢酸エチルに溶解し、１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム、次に、１０ｍ
Ｌのブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣
をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメ
タン中２％メタノールで溶離して、標記化合物に対応する遊離塩基を定量的収量
で得た。Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤカラムで分取ＨＰＬＣにかけ、ヘキサン中４０
％イソプロパノールで溶離して、遊離塩基の鏡像異性体を分離することができた
。１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、７．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
、７．４１〜７．２７（ｍ，９Ｈ）、７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．
８１（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１７，１０，５Ｈｚ）、５．１９〜５．０４（ｍ，４
Ｈ）、４．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ）、３．９７〜３．８２（ｍ，４Ｈ）
、３．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．１６〜３．０８（ｍ，２Ｈ）、２
．８５（ｄｂ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ）、２．４３〜２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．
３１〜２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．１６〜１．９５（ｍ，４Ｈ）、２．０３（ｓ
，３Ｈ）、１．８６〜１．６０（ｍ，４Ｈ）。 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０６（Ｍ＋１、１００％）。
【０２２３】 遊離塩基をメタノールに溶解し、少しの過剰のＨＣｌ水溶液で処理した。溶媒
を減圧下に除去して、標記化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、７．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）
、７．４５〜７．２６（ｍ，１０Ｈ）、５．８４（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１７，１
０，５Ｈｚ）、５．２２〜５．０７（ｍ，４Ｈ）、４．１２〜３．９６（ｍ，１
Ｈ）、４．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、３，９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ
）、３．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、３．６８〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、
３．１５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２，５Ｈｚ）、３．１０〜２．９５（ｍ，３Ｈ）
、２．４４〜２．０７（ｍ，４Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．９７（ｄｂ，
２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ）。
【０２２４】 実施例４
【０２２５】
【化１２１】 Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−４−（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオ キシカルボニル）アリルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド ４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アリルアミノ）ピペリジンヒドロク
ロリドの代わりに、４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）アリル
アミノ）ピペリジンヒドロクロリド（実施例２、ステップＢより）を使用して、
標記化合物に対応する遊離塩基を、実施例３（ステップＦ）の方法によって製造
した。１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
、７．６２〜７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．４０〜７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．２
３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．９０〜５．７８（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｂ
ｓ，２Ｈ）、５．２０〜５．０８（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２
Ｈｚ）、３．９８〜３．８６（ｍ，４Ｈ）、３。３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ
）、３。１６〜３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｂｓ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）
、２．４２〜２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．３１〜２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．１
６〜１．９６（ｍ，４Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．８９〜１．６２（ｍ，
４Ｈ）。 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６５１（Ｍ＋１、１００％）。
【０２２６】 遊離塩基をメタノールに溶解し、少しの過剰のＨＣｌ水溶液で処理した。 溶媒を減圧下に除去して、標記化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
、７．６４〜７．５６（ｍ，４Ｈ）、７．４３〜７．３６（ｍ，４Ｈ）、７．３
３〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、５．９３〜５．８１（ｍ，１Ｈ）、５．３１〜５．
１３（ｍ，４Ｈ）、４．１０〜３．９２（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１２Ｈｚ）、３．９４（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１２Ｈｚ）、３．６９〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｔｄ、１Ｈ，Ｊ＝
１２，５Ｈｚ）、３．１２〜２．９５（ｍ，３Ｈ）、２．４６〜２．１０（ｍ，
４Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．０４〜１．９４（ｍ，２Ｈ）。
【０２２７】 実施例５ Ｎ−（４−（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アリルアミノ）ピペリジ ン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−フェニルブチル）−Ｎ−メチルベンゼンスル ホンアミドヒドロクロリド ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−フェニルブチル）−Ｎ−メ
チルベンゼンスルホンアミド（８５ｍｇ、０．１６ミリモル）（実施例１、ステ
ップＩ、および実施例６〜１６に記載のように、４−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ）ピペリジンを使用して製造される）の溶液に、室温において、臭
化アリル（０．０４２ｍＬ、０．４９ミリモル）および水素化ナトリウム（３２
ｍｇ、０．８１ミリモル）を加えた。１６時間にわたって攪拌した後、その反応
を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に入れて鎮めた。その混合物をエーテルで３回
（３ ｐｏｒｔｉｏｎｓ ｏｆ ｅｔｈｅｒ）抽出し、有機層を連続してブライ
ン（ａ ｐｏｒｔｉｏｎ ｏｆ ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、合わせ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン中７５％酢酸エチ
ル）によって精製して、標記化合物の遊離アミン（６７ｍｇ）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．５〜２．４（４ｂｒ．ｍ，
１２Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．８〜３．１（ｍ，３Ｈ）、３．３８（ｑ
，Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、５．０
〜５．２（ｍ，３Ｈ）、５．７８（ｍ，１Ｈ）、７．１〜７．４（ｍ，１０Ｈ）
、７．４〜７．５（ｍ，２Ｈ）、７．５〜７．６（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ
，Ｊ＝１．５および５Ｈｚ，２Ｈ）。 前記生成物をエーテルに溶解し、エーテル中の過剰の塩化水素を加え、蒸発させ
て白色固形物を得ることによって、ヒドロクロリド塩を製造した。
【０２２８】 実施例６〜１６ 実施例１、ステップＩに記載の方法と本質的に同じ方法によって、適切な４−
アミノピペリジン誘導体（実施例１、ステップＤ〜Ｅ、または実施例２、Ａ〜Ｂ
のように製造される）、およびラセミＮ−メチル−Ｎ−（２−フェニル−４−オ
キソブチル）ベンゼンスルホンアミド（Ｊ． Ｈａｌｅら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉ
ｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １
９９３，３，３１９−３２２、および実施例１、ステップＧに記載のように製造
される）を使用して、下記ラセミ化合物を製造した（鏡像異性体のキラルＨＰＬ
Ｃ分離は行わなかった）。
【０２２９】 実施例６ Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（ペンタ−４−エン−
１−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−フェニルブチル
）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド 質量スペクトル（ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｚ ６０４（Ｍ＋１、１００％）。
【０２３０】 実施例７ Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（シクロブチルメチル
）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−フェニルブチル）−Ｎ−
メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド 質量スペクトル（ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｚ ６０４（Ｍ＋１、１００％）。
【０２３１】 実施例８ Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（シクロヘキシルメチ
ル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−フェニルブチル）−Ｎ
−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド 質量スペクトル（ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｚ ６３２（Ｍ＋１、１００％）。
【０２３２】 実施例９ Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（シクロプロピルメチ
ル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−フェニルブチル）−Ｎ
−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド 質量スペクトル（ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｚ ５９０（Ｍ＋１、１００％）。
【０２３３】 実施例１０ Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（２−メトキシエチル
）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−フェニルブチル）−Ｎ−
メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９４（Ｍ＋１、１００％）。
【０２３４】 実施例１１ Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（２−フルオロエチル
）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−フェニルブチル）−Ｎ−
メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８２（Ｍ＋１、１００％）。
【０２３５】 実施例１２ Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（２−メトキシメチル
）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−フェニルブチル）−Ｎ−
メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３６（Ｍ＋１、１００％）。
【０２３６】 実施例１３ Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（アミノカルボニルメ
チル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−フェニルブチル）−
Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９３（Ｍ＋１、１００％）。
【０２３７】 実施例１４ Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（メトキシカルボニル
メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−フェニルブチル）
−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６０８（Ｍ＋１、１００％）。
【０２３８】 実施例１５ Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（プロパルギル）アミ
ノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−フェニルブチル）−Ｎ−メチル
ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５７４（Ｍ＋１、１００％）。
【０２３９】 実施例１６ Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）（アリル）
アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−フェニルブチル）−Ｎ−メ
チルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６２１（Ｍ＋１、１００％）。
【０２４０】 実施例１７〜２３ 実施例１、ステップＩに記載の方法と本質的に同じ方法によって、適切な４−
アミノピペリジン誘導体（実施例１、ステップＤ〜Ｅ、または実施例２、Ａ〜Ｂ
のように製造される）、およびキラルＮ−メチル−Ｎ−（Ｓ）−２−フェニル−
４−オキソブチル）ベンゼンスルホンアミド（Ｊ． Ｈａｌｅら、Ｂｉｏｏｒｇ
ａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ
， １９９３，３，３１９−３２２、および実施例１、ステップＧに記載のよう
に製造される）を使用して、鏡像異性体のキラルＨＰＬＣ分離を必要とせずに下
記キラル化合物を製造した。
【０２４１】 実施例１７ Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（アリル）アミノ）ピ
ペリジン−１−イル）−２−（Ｓ）−フェニルブチル）−Ｎ−メチルベンゼンス
ルホンアミドヒドロクロリド 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５７６（Ｍ＋１、１００％）。
【０２４２】 実施例１８ Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（プロパルギル）アミ
ノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｓ）−フェニルブチル）−Ｎ−メチルベン
ゼンスルホンアミドヒドロクロリド 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５７４（Ｍ＋１、１００％）。
【０２４３】 実施例１９ Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（シクロプロピルメチ
ル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｓ）−フェニルブチル）−Ｎ−メ
チルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９０（Ｍ＋１、１００％）。
【０２４４】 実施例２０ Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）（プロパル
ギル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｓ）−フェニルブチル）−Ｎ−
メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１９（Ｍ＋１、１００％）。
【０２４５】 実施例２１ Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）（シアノメ
チル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｓ）−フェニルブチル）−Ｎ−
メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６２０（Ｍ＋１、１００％）。
【０２４６】 実施例２２ Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｓ）−フェニルブチル）−Ｎ−メ
チルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８０（Ｍ＋１、１００％）。
【０２４７】 実施例２３ Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）（２−ヒド
ロキシエチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｓ）−フェニルブチル
）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６２５（Ｍ＋１、１００％）。
【０２４８】 実施例２４〜３２ 実施例１、ステップＩに記載の方法と本質的に同じ方法によって、適切な４−
アミノピペリジン誘導体（実施例１、ステップＤ〜Ｅ、または実施例２、Ａ〜Ｂ
のように製造される）、およびキラルＮ−メチル−Ｎ−（Ｓ）−２−（３−クロ
ロフェニル）−４−オキソブチル）ベンゼンスルホンアミド（Ｊ． Ｈａｌｅら
、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９９３，３，３１９−３２２、および実施例１、ステップ
Ｇに記載のように製造される）を使用して、鏡像異性体のキラルＨＰＬＣ分離を
必要とせずに下記キラル化合物を製造した。
【０２４９】 実施例２４ Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（シクロプロピルメチ
ル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）ブ
チル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６２４（Ｍ＋１、１００％）。
【０２５０】 実施例２５ Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（メトキシカルボニル
メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｓ）−（３−クロロフェニル
）ブチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６４２（Ｍ＋１、１００％）。
【０２５１】 実施例２６ Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（プロパルギル）アミ
ノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）ブチル）−
Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６０８（Ｍ＋１、１００％）。
【０２５２】 実施例２７ Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（アミノカルボニルメ
チル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）
ブチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６２７（Ｍ＋１、１００％）。
【０２５３】 実施例２８ Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）（アリル）
アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）ブチル
）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６５５（Ｍ＋１、１００％）。
【０２５４】 実施例２９ Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）（プロパル
ギル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）
ブチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６５３（Ｍ＋１、１００％）。
【０２５５】 実施例３０ Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）（シアノメ
チル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）
ブチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６５４（Ｍ＋１、１００％）。
【０２５６】 実施例３１ Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）ブ
チル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１４（Ｍ＋１、１００％）。
【０２５７】 実施例３２ Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）（２−ヒド
ロキシエチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｓ）−（３−クロロフ
ェニル）ブチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６５９（Ｍ＋１、１００％）。
【０２５８】 実施例３３〜３４ 実施例１、ステップＩに記載の方法と本質的に同じ方法によって、適切な４−
アミノピペリジン誘導体（実施例１、ステップＤ〜Ｅ、または実施例２、Ａ〜Ｂ
のように製造される）、およびラセミＮ−メチル−Ｎ−（Ｒ，Ｓ）−２−（２−
または３−チエニル）−４−オキソブチル）ベンゼンスルホンアミド（Ｊ． Ｈ
ａｌｅら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９９３，３，３１９−３２２、および実施例１、
ステップＧに記載のように製造される）を使用して、下記ラセミ化合物を製造し
た（鏡像異性体のキラルＨＰＬＣ分離を必要としなかった）。
【０２５９】 実施例３３ Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（シクロプロピルメチ
ル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−（３−チエニル）ブチ
ル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９６（Ｍ＋１、１００％）。
【０２６０】 実施例３４ Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（メトキシカルボニル
メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−（３−チエニル）
ブチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１４（Ｍ＋１、１００％）。
【０２６１】 実施例３５ Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（メトキシカルボニル
メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−（２−チエニル）
ブチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６１４（Ｍ＋１、１００％）。
【０２６２】 実施例３６ Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（プロパルギル）アミ
ノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−（３−チエニル）ブチル）−Ｎ
−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８０（Ｍ＋１、１００％）。
【０２６３】 実施例３７ Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（プロパルギル）アミ
ノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−（２−チエニル）ブチル）−Ｎ
−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８０（Ｍ＋１、１００％）。
【０２６４】 実施例３８ Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（アミノカルボニルメ
チル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−（３−チエニル）ブ
チル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９９（Ｍ＋１、１００％）。
【０２６５】 実施例３９ Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（アミノカルボニルメ
チル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−（２−チエニル）ブ
チル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９９（Ｍ＋１、１００％）。
【０２６６】 実施例４０ Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）（アリル）
アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−（３−チエニル）ブチル）
−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６２７（Ｍ＋１、１００％）。
【０２６７】 実施例４１ Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）（プロパル
ギル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−（３−チエニル）ブ
チル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６２５（Ｍ＋１、１００％）。
【０２６８】 実施例４２ Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）（シアノメ
チル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−（３−チエニル）ブ
チル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６２６（Ｍ＋１、１００％）。
【０２６９】 実施例４３ Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−（３−チエニル）ブチ
ル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８６（Ｍ＋１、１００％）。
【０２７０】 実施例４４ Ｎ−（４−（４−（Ｎ−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）（２−ヒド
ロキシエチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（Ｒ，Ｓ）−（３−チエ
ニル）ブチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド 質量スペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３１（Ｍ＋１、１００％）。
【０２７１】 本発明を、特定の実施態様に関して説明し、例示したが、本発明の精神および
範囲を逸脱せずに、手順およびプロトコールの種々の調整、変更、改質、置換、
削除、または追加が可能であることを当業者は理解するであろう。例えば、前記
の本発明の化合物を使用して適応症を治療される哺乳動物の反応性の変化の結果
として、前記の特定の投与量以外の有効投与量を適用することができる。同様に
、観察される特定の薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物、または医薬
担体が存在するかどうか、ならびに製剤のタイプおよび使用される投与方法に従
っておよび依存して変化し、そのような予期される変更または結果における差異
は、本発明の物質および実施において予期されるものである。従って、本発明は
請求の範囲によって規定され、そのような請求の範囲は、穏当である限りは広く
解釈されるものとする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/18 Ａ６１Ｐ 31/18 37/04 37/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 405/12 405/12 409/06 409/06 409/12 409/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，Ｈ Ｒ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 フインク，ポール・イー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 マツコス，マルコム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ミルズ，サンダー・ジー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 オウツ，ブライアン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 キム，ドーソプ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 コタンダラマン，シヤンカラン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ウオン，リーピン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 FF30 4C063 AA01 BB03 BB09 CC25 CC26 CC47 CC75 CC92 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 GA02 GA03 GA07 MA01 MA04 NA01 NA14 ZA45 ZA96 ZB07 ZB11 ZB13 ZC02 ZC55

Claims (29)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中： Ｒ１は、下記から成る群から選択される： 直鎖または分岐鎖Ｃ１〜８アルキル、直鎖または分岐鎖Ｃ２〜８アルケニル
    であって、該Ｃ１〜８アルキルまたはＣ２〜８アルケニルは任意に、一、二、三
    または四置換であり、該置換基は独立に下記から選択される： （ａ） ヒドロキシ、 （ｂ） オキソ、 （ｃ） シアノ、 （ｄ） Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲン、 （ｅ） トリフルオロメチル、 （ｆ） フェニル、 （ｇ） 一、二または三置換フェニルであって、該置換基は独立に下記から
    選択される： （１’） フェニル、 （２’） ヒドロキシ、 （３’） Ｃ１〜６アルキル、 （４’） シアノ、 （５’） ハロゲン、 （６’） トリフルオロメチル、 （７’） −ＮＲ６ＣＯＲ７、 （８’） −ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、 （９’） −ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、 （１０’） −ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｊＲ７［Ｊは、１または２である］、 （１１’） −ＣＯＮＲ６Ｒ７、 （１２’） −ＣＯＲ６、 （１３’） −ＣＯ２Ｒ６、 （１４’） −ＯＲ６、 （１５’） −Ｓ（Ｏ）ｋＲ６［ｋは、０、１または２である］ （ｈ） −ＮＲ６Ｒ７、 （ｉ） −ＮＲ６ＣＯＲ７、 （ｊ） −ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、 （ｋ） −ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、 （ｌ） −ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｊ−Ｒ７、 （ｍ） −ＣＯＮＲ６Ｒ７、 （ｎ） −ＣＯＲ７、 （ｏ） −ＣＯ２Ｒ７、 （ｐ） −ＯＲ７、 （ｑ） −Ｓ（Ｏ）ｋＲ７、 （ｒ） −ＮＲ６ＣＯ−ヘテロアリール、 （ｓ） −ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｊ−ヘテロアリール、および （ｔ） ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは下記から成る群から
    選択される： （１’） ベンズイミダゾリル、 （２’） ベンゾフラニル、 （３’） ベンゾオキサゾリル、 （４’） フラニル、 （５’） イミダゾリル、 （６’） インドリル、 （７’） イソオキサゾリル、 （８’） イソチアゾリル、 （９’） オキサジアゾリル、 （１０’） オキサゾリル、 （１１’） ピラジニル、 （１２’） ピラゾリル、 （１３’） ピリジル、 （１４’） ピリミジル、 （１５’） ピロリル、 （１６’） キノリル、 （１７’） テトラゾリル、 （１８’） チアジアゾリル、 （１９’） チアゾリル、 （２０’） チエニル、および （２１’） トリアゾリル、 該ヘテロアリールは、非置換あるいは一、二または三置換であり、該置換基は
    独立に下記から選択される； （ａ’’） フェニル、 （ｂ’’） ヒドロキシ、 （ｃ’’） オキソ、 （ｄ’’） シアノ、 （ｅ’’） ハロゲン、 （ｆ’’） Ｃ１〜６アルキル、および （ｇ’’） トリフルオロメチル； Ｒ２は、下記から成る群から選択される： （１） 水素、 （２） ヒドロキシ、 （３） Ｃ１〜６アルキル、 （４） 置換Ｃ１〜６アルキルであって、該置換基は独立に下記から選択さ
    れる： （ａ） フェニル、 （ｂ） ヒドロキシ、 （ｃ） オキソ、 （ｄ） ハロゲン、 （ｅ） トリフルオロメチル、 （ｆ） −Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）［Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、Ｃ １〜６ アルキル、およびＣ５〜８シクロアルキルで置換されているＣ１〜６アル
    キルから選択される］ （ｇ） −Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ−Ｏ−（Ｒ５）、および （ｈ） −Ｎ（Ｒ４’）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）［Ｒ４’は、Ｒ ４ の定義から選択される］、 （５） −Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および （６） フェニル； Ｒ３は、下記から成る群から選択される： （１） −Ｎ（Ｒ８）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）−Ａｒ、および （２） −Ｎ（Ｒ８）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ７； Ａｒは、下記から成る群から選択される： （１） フェニル、 （２） ピリジル、 （３） ピリミジル、 （４） ナフチル、 （５） フリル、 （６） ピリル、 （７） チエニル、 （８） イソチアゾリル、 （９） イミダゾリル、 （１０） ベンズイミダゾリル、 （１１） テトラゾリル、 （１２） ピラジニル、 （１３） キノリル、 （１４） イソキノリル、 （１５） ベンゾフリル、 （１６） イソベンゾフリル、 （１７） ベンゾチエニル、 （１８） ピラゾリル、 （１９） インドリル、 （２０） イソインドリル、 （２１） プリニル、 （２２） イソオキサゾリル、 （２３） チアゾリル、 （２４） オキサゾリル、 （２５） トリアジニル、および （２６） ベンズチアゾリル、 （２７） ベンゾオキサゾリル、 （２８） イミダゾピラジニル、 （２９） トリアゾロピラジニル、 （３０） ナフチリジニル、 （３１） フロピリジニル、 （３２） チオピラノピリミジル、ならびに、それの５−オキシドおよび５
    −ジオキシド、 （３３） ピリダジニル、 （３４） キナゾリニル、 （３５） プテリジニル、 （３６） トリアゾロピリミジル、 （３７） トリアゾロピラジニル、 （３８） チアプリニル、 （３９） オキサプリニル、および （４０） デアザプリニル、 該Ａｒ（１）〜（４０）は、非置換あるいは一または二置換であり、該置換基
    は独立に下記から選択される： （ａ） Ｃ１〜６アルキルであって、該Ｃ１〜６アルキルは非置換
    であるかまたは下記から選択される置換基で置換されている： （１’） オキソ、 （２’） ヒドロキシ、 （３’） −ＯＲ７、 （４’） フェニル、 （５’） トリフルオロメチル、および （６’） フェニル、あるいは一、二または三置換フェニル
    であって、該置換基は独立に、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンおよびトリフルオ
    ロメチルから選択される、 （ｂ） ハロゲン、 （ｃ） −ＯＣ１〜６アルキル、 （ｄ） トリフルオロメチル、 （ｅ） ヒドロキシ、 （ｆ） −ＮＯ２、 （ｇ） −（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｋ−（Ｃ１〜６アルキル）［ｐは
    、０、１または２である］、 （ｈ） −（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｊ−ＮＨ２、 （ｉ） −（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｊ−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、 （ｊ） −（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｊ−ＮＨＲ６、 （ｋ） −（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｊ−ＮＲ６−（Ｃ１〜６アルキル
    ）、 （ｌ） −（ＣＨ２）ｐＣＯＮＨ２、 （ｍ） −（ＣＨ２）ｐＣＯＮＨ−（Ｃ１〜６アルキル）、 （ｎ） −（ＣＨ２）ｐＣＯＮＨＲ６、 （ｏ） −（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ６−（Ｃ１〜６アルキル）、 （ｐ） −（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ、 （ｑ） −（ＣＨ２）ｐＣＯ２−（Ｃ１〜６アルキル）、 （ｒ） −（ＣＨ２）ｐＮＲ６Ｒ７、 （ｓ） −（ＣＨ２）ｐＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、 （ｔ） −（ＣＨ２）ｐＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、 （ｕ） −（ＣＨ２）ｐＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル、 （ｖ） −（ＣＨ２）ｐＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル） ２ 、 （ｗ） −（ＣＨ２）ｐＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｃ１〜６アルキル、 （ｘ） −（ＣＨ２）ｐＮ（Ｃ１〜３アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（
    ジＣ１〜６アルキル）、 （ｙ） −（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロア
    リール、または−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ヘテロアリールであって、該ヘテロアリー
    ルは、下記から成る群から選択される： （１’） ベンズイミダソリル、 （２’） ベンゾフラニル、 （３’） ベンゾチオフェニル、 （４’） ベンゾオキサゾリル、 （５’） フラニル、 （６’） イミダゾリル、 （７’） インドリル、 （８’） イソオキサゾリル、 （９’） イソチアゾリル、 （１０’） オキサジアゾリル、 （１１’） オキサゾリル、 （１２’） ピラジニル、 （１３’） ピラゾリル、 （１４’） ピリジル、 （１５’） ピリミジル、 （１６’） ピロリル、 （１７’） キノリル、 （１８’） テトラゾリル、 （１９’） チアジアゾリル、 （２０’） チアゾリル、 （２１’） チエニル、 （２２’） トリアゾリル、 （２３’） ジヒドロベンズイミダゾリル、 （２４’） ジヒドロベンゾフラニル、 （２５’） ジヒドロベンゾチオフェニル、 （２６’） ジヒドロベンゾオキサゾリル、 （２７’） ジヒドロフラニル、 （２８’） ジヒドロイミダゾリル、 （２９’） ジヒドロインドリル、 （３０’） ジヒドロイソオキサゾリル、 （３１’） ジヒドロイソチアゾリル、 （３２’） ジヒドロオキサジアゾリル、 （３３’） ジヒドロピラジニル、 （３４’） ジヒドロピラゾリル、 （３５’） ジヒドロピリジニル、 （３６’） ジヒドロピリミジニル、 （３７’） ジヒドロキノリニル、 該ヘテロアリール基（１’）〜（３７’）は、非置換あるいは一、二または三
    置換であり、該置換基は下記から選択される： （ａ’） 水素、 （ｂ’） 分岐鎖または非分岐鎖、非置換あるい
    は一または二置換Ｃ１〜６アルキルであって、該置換基が水素およびヒドロキシ
    から選択されるＣ１〜６アルキル、 （ｃ’） ヒドロキシ、 （ｄ’） オキソ、 （ｅ’） −ＯＲ６、 （ｆ’） ハロゲン、 （ｇ’） トリフルオロメチル、 （ｈ’） ニトロ、 （ｉ’） シアノ、 （ｊ’） −ＮＨＲ６、 （ｋ’） −ＮＲ６Ｒ７、 （ｌ’） −ＮＨＣＯＲ６、 （ｍ’） −ＮＲ６ＣＯＲ７、 （ｎ’） −ＮＨＣＯ２Ｒ６、 （ｏ’） −ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、 （ｐ’） −ＮＨＳ（Ｏ）ｊＲ６、 （ｑ’） −ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｊＲ７、 （ｒ’） −ＣＯＮＲ６Ｒ７、 （ｓ’） −ＣＯＲ６、 （ｔ’） −ＣＯ２Ｒ６、および （ｕ’） −Ｓ（Ｏ）ｊＲ６； Ｒ６は、下記から成る群から選択される： （１） 水素、 （２） Ｃ１〜６アルキル、 （３） 置換Ｃ１〜６アルキルであって、該置換基は独立に下記から選択さ
    れる： （ａ） フェニル、 （ｂ） ヒドロキシ、 （ｃ） オキソ、 （ｄ） シアノ、 （ｅ） ハロゲン、 （ｆ） トリフルオロメチル、および （ｇ） Ｃ５〜８シクロアルキル、 （４） フェニル、 （５） 一、二または三置換フェニルであって、該置換基は独立に下記から
    選択される： （ａ） ヒドロキシ、 （ｂ） Ｃ１〜６アルキル、 （ｃ） シアノ、 （ｄ） ハロゲン、および （ｅ） トリフルオロメチル； Ｒ７は、下記から成る群から選択される： （１） 水素、 （２） Ｃ１〜６アルキルまたはＣ５〜８シクロアルキル、 （３） 置換Ｃ１〜６アルキルまたはＣ５〜８シクロアルキルであって、該
    置換基は独立に下記から選択される： （ａ） フェニル、 （ｂ） 一、二または三置換フェニルであって、該置換基は独立に下
    記から選択される： （１’） ヒドロキシ、 （２’） Ｃ１〜３アルキル、 （３’） シアノ、 （４’） ハロゲン、 （５’） トリフルオロメチル、および （６’） Ｃ１〜３アルキルオキシ、 （ｃ） ヒドロキシ、 （ｄ） オキソ、 （ｅ） シアノ、 （ｆ） ハロゲン、および （ｇ） トリフルオロメチル、 （４） フェニル、 （５） 一、二または三置換フェニルであって、該置換基は独立に下記から
    選択される： （ａ） ヒドロキシ、 （ｂ） Ｃ１〜６アルキル、 （ｃ） Ｃ１〜６アルコキシ、 （ｄ） シアノ、 （ｅ） ハロゲン、および （ｆ） トリフルオロメチル； あるいは、Ｒ６およびＲ７が一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立に
    選択される１個または２個のヘテロ原子を有する５−、６−または７−員の単環
    式飽和環を形成し、該環が非置換あるいは一または二置換であり、該置換基が独
    立に下記から選択される： （１） ヒドロキシ、 （２） オキソ、 （３） シアノ、 （４） ハロゲン、 （５） トリフルオロメチル； Ｒ８は、下記から成る群から選択される： （１） Ｃ２〜１０アルケニル、 （２） Ｃ２〜１０アルキニル、 （３） ヘテロアリール、 （３） 置換Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルまたはＣ２〜１０ アルキニルであって、該置換基は独立に下記から選択される： （ａ） Ｃ３〜４シクロアルキル、 （ｂ） ヒドロキシ、 （ｃ） Ｃ１〜６アルキルオキシ、 （ｄ） シアノ、 （ｅ） ヘテロアリール、 （ｆ） ハロゲン、 （ｇ） トリフルオロメチル、 （ｈ） −ＣＯ２Ｈ、 （ｉ） −ＳＯ３Ｈ、 （ｊ） −ＣＯ２Ｒ６、 （ｋ） −ＣＯＮＲ６Ｒ７、 （ｌ） −ＮＲ４ＣＯＮＲ６Ｒ７、 （ｍ） −ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、 （ｎ） −ＮＲ４ＣＯＲ６、および （ｏ） −ＳＲ４； ｍは、０、１および２から選択される整数であり； ｎは、０、１および２から選択される整数である］ で示される化合物および医薬的に許容されるそれの塩。
  2. 【請求項２】 式Ｉａ： 【化２】 ［式中： Ｒ１は、下記から成る群から選択される： 非置換あるいは一、二または三置換Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７またはＣ ８ 直鎖または分岐鎖アルキルであって、該置換基は独立に下記から選択される： （ａ） ヒドロキシ、 （ｂ） ＣｌまたはＦ、 （ｃ） フェニル、 （ｄ） 一、二または三置換フェニルであって、該置換基は独立に下記から
    選択される： （１’） フェニル、 （２’） ヒドロキシ、 （３’） Ｃ１〜６アルキル、 （４’） シアノ、 （５’） ハロゲン、および （６’） トリフルオロメチル、 （ｅ） −ＮＲ６ＣＯ−Ｒ７［Ｒ６は、水素、あるいは非置換であるかまた
    はＣ５〜８シクロアルキルで置換されているＣ１〜６アルキルであり、Ｒ７は、
    非置換であるかあるいはハロ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜３アルコ
    キシで置換されているＣ１〜６アルキル、ベンジルまたはフェニルである］ （ｆ） −ＣＯＲ７、 （ｇ） −ＯＲ７、 （ｈ） −ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｊ−Ｒ７［ｊは、１または２である］、 （ｉ） −ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｊ−ヘテロアリールであって、該ヘテロアリール
    は下記から成る群から選択される： （１’） ベンズイミダゾリル、 （２’） ベンゾフラニル、 （３’） ベンゾチオフェニル、 （４’） ベンゾオキサゾリル、 （５’） フラニル、 （６’） イミダゾリル、 （７’） インドリル、 （８’） イソオキサゾリル、 （９’） イソチアゾリル、 （１０’） オキサジアゾリル、 （１１’） オキサゾリル、 （１２’） ピラジニル、 （１３’） ピラゾリル、 （１４’） ピリジル、 （１５’） ピリミジル、 （１６’） ピロリル、 （１７’） キノリル、 （１８’） テトラゾリル、 （１９’） チアジアゾリル、 （２０’） チアゾリル、 （２１’） チエニル、 （２２’） トリアゾリル、 （２３’） ジヒドロベンズイミダゾリル、 （２４’） ジヒドロベンゾフラニル、 （２５’） ジヒドロベンゾチオフェニル、 （２６’） ジヒドロベンゾオキサゾリル、 （２７’） ジヒドロフラニル、 （２８’） ジヒドロイミダゾリル、 （２９’） ジヒドロインドリル、 （３０’） ジヒドロイソオキサゾリル、 （３１’） ジヒドロイソチアゾリル、 （３２’） ジヒドロオキサジアゾリル、 （３３’） ジヒドロピラジニル、 （３４’） ジヒドロピラゾリル、 （３５’） ジヒドロピリジニル、 （３６’） ジヒドロピリミジニル、 （３７’） ジヒドロキノリニル、 該ヘテロアリールは、非置換あるいは一、二または三置換であり、該置換基は
    独立に下記から選択される： （ａ’） フェニル、 （ｂ’） ヒドロキシ、 （ｃ’） オキソ、 （ｄ’） シアノ、 （ｅ’） ハロゲン、 （ｆ’） Ｃ１〜６アルキル、および （ｇ’） トリフルオロメチル； Ｒ２は、下記から成る群から選択される： （１） 水素、 （２） ヒドロキシ、 （３） Ｃ１〜６アルキル、 （４） −Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、 （５） フェニル、 （６） −Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、 （７） −Ｎ（Ｈ）−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３、および （８） −ＣＯ−ＣＨ３； Ｒ３は、下記から成る群から選択される： （１） −Ｎ（Ｒ８）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）−Ａｒ、および （２） −Ｎ（Ｒ８）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ７； Ａｒは、下記から成る群から選択される： （１） フェニル、 （２） ピラジニル、 （３） ピラゾリル、 （４） ピリジル、 （５） ピリミジル、および （６） チエニル、 該Ａｒは、非置換あるいは一または二置換であり、該置換基は独立に下記から
    選択される： （ａ） Ｃ１〜６アルキルであって、該Ｃ１〜６アルキルは非置換で
    あるかまたは下記から選択される置換基で置換されている： （１’） オキソ、 （２’） ヒドロキシ、 （３’） −ＯＲ７、 （４’） フェニル、および （５’） トリフルオロメチル、 （ｂ） ハロゲン、 （ｃ） −ＯＣ１〜６アルキル、 （ｄ） トリフルオロメチル、 （ｅ） −ＮＯ２、 （ｆ） ＣＯＮＲ６−（Ｃ１〜２アルキル）、 （ｇ） ＣＯ２Ｈ、 （ｈ） ＣＯ２−（Ｃ１〜２アルキル）、 （ｉ） ＣＨ２ＮＲ６−（Ｃ１〜２アルキル）、 （ｊ） ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、 （ｋ） ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、 （ｌ） ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキル、 （ｍ） ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ジＣ１〜３アルキル）、 （ｎ） ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｊ−Ｃ１〜３アルキル、 （ｏ） ＣＨ２−ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは、下
    記から成る群から選択される： （１’） イミダゾリル、 （２’） オキサゾリル、 （３’） ピリジル、 （４’） テトラゾリル、 （５’） トリアゾリル、 該ヘテロアリールは、非置換、一、二または三置換であり
    、該置換基は下記から選択される： （ａ’） 水素、 （ｂ’） 分岐鎖または非分岐鎖、非置換あるいは
    一または二置換Ｃ１〜６アルキルであって、該置換基が水素およびヒドロキシか
    ら選択されるＣ１〜６アルキル； Ｒ８は、下記から成る群から選択される： （１） Ｃ２〜１０アルケニル、 （２） Ｃ２〜１０アルキニル、 （３） ヘテロアリール、 （４） 置換Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルまたはＣ２〜１０ アルキニルであって、該置換基は独立に下記から選択される： （ａ） Ｃ３〜４シクロアルキル、 （ｂ） ヒドロキシ、 （ｃ） Ｃ１〜６アルキルオキシ、 （ｄ） シアノ、 （ｅ） ヘテロアリール、 （ｆ） ハロゲン、 （ｇ） トリフルオロメチル、 （ｈ） −ＣＯ２Ｈ、 （ｉ） −ＳＯ３Ｈ、 （ｊ） −ＣＯ２Ｒ６、 （ｋ） −ＣＯＮＲ６Ｒ７、 （ｌ） −ＮＲ４ＣＯＮＲ６Ｒ７、 （ｍ） −ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、 （ｎ） −ＮＲ４ＣＯＲ６、および （ｏ） −ＳＲ４； ｍは、０、１および２から選択される整数であり； ｎは、０、１および２から選択される整数であり； 但し、ｍ＋ｎの合計が２であることを条件とする］ で示される、請求項１に記載の化合物および医薬的に許容されるそれの塩。
  3. 【請求項３】 式Ｉｂ： 【化３】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に定義される通りである］ で示される、請求項１に記載の化合物および医薬的に許容されるそれの塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ１が下記から成る群から選択される： 非置換あるいは一、二または三置換Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７またはＣ８ 直鎖または分岐鎖アルキルであって、該置換基は独立に下記から選択される： （ａ） ヒドロキシ、 （ｂ） ＣｌまたはＦ、 （ｃ） フェニル、 （ｄ） 一、二または三置換フェニルであり、該置換基は独立に下記から選
    択される： （１’） フェニル、 （２’） ヒドロキシ、 （３’） Ｃ１〜６アルキル、 （４’） シアノ、 （５’） ハロゲン、および （６’） トリフルオロメチル、 （ｅ） −ＮＲ６ＣＯ−Ｒ７［Ｒ６は、水素、あるいは非置換であるかまた
    はＣ５〜８シクロアルキルで置換されているＣ１〜６アルキルであり、Ｒ７は、
    非置換であるかあるいはハロ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜３アルコ
    キシで置換されているＣ１〜６アルキル、ベンジルまたはフェニルである］ （ｆ） −ＣＯＲ７、 （ｇ） −ＯＲ７、 （ｈ） −ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｊ−Ｒ７［ｊは、１または２である］、 （ｉ） −ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｊ−ヘテロアリールであって、該ヘテロアリール
    は下記から成る群から選択される： （１’） ベンズイミダゾリル、 （２’） ベンゾフラニル、 （３’） ベンゾオキサゾリル、 （４’） フラニル、 （５’） イミダゾリル、 （６’） インドリル、 （７’） イソオキサゾリル、 （８’） イソチアゾリル、 （９’） オキサジアゾリル、 （１０’） オキサゾリル、 （１１’） ピラジニル、 （１２’） ピラゾリル、 （１３’） ピリジル、 （１４’） ピリミジル、 （１５’） ピロリル、 （１６’） キノリル、 （１７’） テトラゾリル、 （１８’） チアジアゾリル、 （１９’） チアゾリル、 （２０’） チエニル、および （２１’） トリアゾリル、 該ヘテロアリールは、非置換あるいは一、二または三置換であり、該置換基は
    独立に下記から選択される： （ａ’） フェニル、 （ｂ’） ヒドロキシ、 （ｃ’） オキソ、 （ｄ’） シアノ、 （ｅ’） ハロゲン、 （ｆ’） Ｃ１〜６アルキル、および （ｇ’） トリフルオロメチル； 請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ１が、下記から成る群から選択される： 一、二または三置換Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７またはＣ８直鎖または分岐鎖アル
    キルであって、該置換基は独立に下記から選択される： （ａ） ヒドロキシ、 （ｂ） ＣｌまたはＦ、 （ｃ） フェニル、 （ｄ） 一、二または三置換フェニルであって、該置換基は独立に下記から
    選択される： （１’） ヒドロキシ、 （２’） メチルまたはエチル、 （３’） ＣｌまたはＦ、および、 （４’） トリフルオロメチル、 （ｅ） −ＮＲ６ＣＯ−Ｒ７［Ｒ６は、非置換であるかまたはシクロヘキシ
    ルで置換されているＣ１〜３アルキルであり、Ｒ７は、非置換であるかあるいは
    ハロ、ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシで置換されているＣ １〜６ アルキル、ベンジルまたはフェニルである］ （ｆ） −ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｊ−Ｒ７［ｊは、１または２である］； 請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ１が、下記から成る群から選択される： 置換Ｃ４、Ｃ５またはＣ６直鎖アルキルであって、該置換基は独立に下記から
    選択される： （ａ） フェニル、 （ｂ） 一、二または三置換フェニルであって、該置換基は独立に下記から
    選択される： （１’） ヒドロキシ、 （２’） メチルまたはエチル、 （３’） ＣｌまたはＦ、および （４’） トリフルオロメチル、 （ｃ） Ｃ１〜６アルキル、 （ｄ） −ＮＲ６ＣＯ−Ｒ７［Ｒ６は、非置換であるかまたはシクロヘキシ
    ルで置換されているメチルであり、Ｒ７は、非置換であるかあるいはＣｌ、Ｆ、
    ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシで置換されているフェニル
    である］ （ｅ） −ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｊ−Ｒ７［ｊは、１または２である］； 請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ１が、置換Ｃ４直鎖アルキルであって、該置換基が下記か
    ら独立に選択される： （ａ） フェニル、 （ｂ） 一、二または三置換フェニルであって、該置換基は独立に下記から
    選択される： （１’） ヒドロキシ、 （２’） メチルまたはエチル、 （３’） ＣｌまたはＦ、および （４’） トリフルオロメチル、 （ｃ） Ｃ１〜６アルキル、および （ｄ） −ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｊ−Ｒ７［Ｒ６は、非置換であるかまたはシクロ
    ヘキシルで置換されているメチルであり、Ｒ７は、非置換であるかあるいはＣｌ
    、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルコキシで置換されているフ
    ェニルであり、ｊは１または２である］； 請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ１が、式： 【化４】 ［式中： Ｂは、下記から成る群から選択される： （ａ） フェニル、および （ｂ） 二または三置換フェニルであって、フェニルの置換基が独立に、クロ
    ロ、メチル、フェニル、Ｃ１〜３アルコキシおよびＣＦ３から選択される； Ｒ６は、非置換であるかまたはシクロヘキシルで置換されているＣ１〜３アル
    キルである； Ｒ１０は、下記から成る群から選択される： （１） 水素、および （２） Ｃ１〜６アルキル； Ｒ１１およびＲ１２は独立に、下記から成る群から選択される： （１） 水素、 （２） ヒドロキシ、 （３） メチルまたはエチル、 （４） ＣｌまたはＦ、および （５） トリフルオロメチル］ で示される請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ１が、 【化５】 から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ１が、 【化６】 から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ２が、 （１） 水素、 （２） ヒドロキシ、 （３） Ｃ１〜６アルキル、 （４） −Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および （５） フェニル、 から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ２が、 （１） 水素、 （２） ヒドロキシ、および （３） フェニル、 から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ２が水素である請求項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ａｒが下記から成る群から選択される： （１） フェニル、 （２） ピラジニル、 （３） ピラゾリル、 （４） ピリジル、 （５） ピリミジル、および （６） チエニル、 該Ａｒは、非置換あるいは一または二置換であり、該置換基は独立に下記から
    選択される： （ａ） Ｃ１〜３アルキルであって、該Ｃ１〜３アルキルは非置換であ
    るかまたは下記の置換基で置換されている： （１’） オキソ、 （２’） ヒドロキシ、 （３’） −ＯＲ７、 （４’） フェニル、および （５’） トリフルオロメチル、 （ｂ） −ＮＯ２、 （ｃ） −ＣＯＮＨ２、 （ｄ） −ＣＯＮＲ６−（Ｃ１〜２アルキル）、 （ｅ） −ＣＯ２Ｈ、 （ｆ） −ＣＯ２−（Ｃ１〜２アルキル）、 （ｇ） −ＣＨ２ＮＲ６−（Ｃ１〜２アルキル）、 （ｈ） −ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、 （ｉ） −ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、 （ｊ） −ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキル、 （ｋ） −ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ジＣ１〜３アルキル）、 （ｌ） −ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｊ−Ｃ１〜３アルキル、 （ｍ） −ＣＨ２−ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは、下
    記から成る群から選択される： （１’） イミダゾリル、 （２’） オキサゾリル、 （３’） ピリジル、 （４’） テトラゾリル、 （５’） トリアゾリル、 該ヘテロアリールは、非置換、一、二または三置換であり、該置換基は下記か
    ら選択される： （ａ’） 水素、 （ｂ’） 分岐鎖または非分岐鎖、非置換あるいは一
    または二置換Ｃ１〜６アルキルであって、該置換基が水素およびヒドロキシから
    選択されるＣ１〜６アルキル； 請求項１に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ａｒが下記から選択される： フェニル、一置換フェニルまたは二置換フェニルであって、該置換基は下記か
    ら成る群から選択される： （ａ） Ｃ１〜３アルキルであって、該Ｃ１〜３アルキルは非置換であるかま
    たは下記の置換基で置換されている： （１’） オキソ （２’） ヒドロキシ、または （３’） −ＯＲ６［Ｒ６は、水素またはＣ１〜３アルキルである］ （ｂ） −ＮＯ２、 （ｃ） −ＣＯＮＨ２、 （ｄ） −ＣＯ２Ｈ、 （ｅ） −ＣＨ２ＮＲ６−（Ｃ１〜２アルキル）、 （ｆ） −ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、 （ｇ） −ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、 （ｈ） −ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキル、 （ｉ） −ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ジＣ１〜３アルキル）、 （ｊ） −ＣＨ２ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｊ−Ｃ１〜３アルキル、および （ｋ） −ＣＨ２−ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは、下記から
    成る群から選択される： （１’） イミダゾリル、 （２’） オキサゾリル （３’） ピリジル、 （４’） テトラゾリル、 （５’） トリアゾリル、 該ヘテロアリールは、非置換、一、二または三置換であり、該置換基は独立に
    下記から選択される： （ａ’） 水素 （ｂ’） 分岐鎖または非分岐鎖、非置換あるいは一または二
    置換Ｃ１〜６アルキルであって、該置換基が水素およびヒドロキシから選択され
    るＣ１〜６アルキル； 請求項１に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ａｒが、フェニル、あるいは、−ＮＯ２、−ＣＯＮＨ２お
    よび−ＣＯ２Ｈから選択される置換基で置換されている一置換フェニルから選択
    される、請求項１に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ３が、−Ｎ（Ｒ８）−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）
    −Ａｒである、請求項１に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｒ３が、−Ｎ（Ｒ８）−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）−Ａｒであ
    る、請求項１に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ３が、 （１） −Ｎ（Ｒ８）−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）−フェニル、 （２） −Ｎ（Ｒ８）−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）−（フェニル−ＮＯ２）、 （３） −Ｎ（Ｒ８）−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）−（フェニル−ＣＯＮＨ２）、
    および （４） −Ｎ（Ｒ８）−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）−（フェニル−ＣＯ２Ｈ）、 から選択される、請求項１に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｒ８が、下記から成る群から選択される： （１） Ｃ２〜１０アルケニル、 （２） Ｃ２〜１０アルキニル、 （３） ヘテロアリール、 （４） 置換Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルまたはＣ２〜１０ア
    ルキニルであって、該置換基は独立に下記から選択される： （ａ） Ｃ３〜４シクロアルキル、 （ｂ） ヒドロキシ、 （ｃ） Ｃ１〜６アルキルオキシ、 （ｄ） シアノ、 （ｅ） ヘテロアリール、 （ｆ） ハロゲン、 （ｇ） −ＣＯ２Ｈ、 （ｈ） −ＣＯ２Ｒ６、および （ｉ） −ＣＯＮＲ６Ｒ７； 請求項１に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｒ８が、下記から成る群から選択される： （１） Ｃ２〜１０アルケニル、 （２） Ｃ２〜１０アルキニル、 （３） 置換Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニルまたはＣ２〜１０ア
    ルキニルであって、該置換基は独立に下記から選択される： （ａ） Ｃ３〜４シクロアルキル、 （ｂ） ヒドロキシ、 （ｃ） Ｃ１〜６アルキルオキシ、 （ｄ） シアノ、 （ｅ） テトラゾリル、 （ｆ） フルオロ、 （ｇ） −ＣＯ２Ｈ、 （ｈ） −ＣＯ２Ｒ６、および （ｉ） −ＣＯＮＲ６Ｒ７； 請求項１に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｒ８が、下記から成る群から選択される： （１） Ｃ３〜５アルケニル、 （２） Ｃ３〜４アルキニル、 （３） 置換Ｃ１〜４アルキルであって、該置換基は独立に下記から選択され
    る： （ａ） シクロプロピル、 （ｂ） シクロブチル、 （ｃ） シアノ、 （ｄ） フルオロ、 （ｅ） −ＣＯ２ＣＨ３、 （ｆ） −ＣＯＮＨ２、 （ｇ） Ｃ１〜２アルキルオキシ、および （ｉ） ヒドロキシ； 請求項１に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｒ８が、 （１） −ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、 （２） −（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ２、 （３） −（ＣＨ２）３−ＣＨ＝ＣＨ２、 （４） −ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、 （５） −ＣＨ２−Ｃ≡Ｎ、 （６） −ＣＨ２−シクロプロピル、 （７） −ＣＨ２−シクロブチル、 （８） −（ＣＨ２）２−Ｆ、 （９） −ＣＨ２−ＣＯ２−ＣＨ３、 （１０） −ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、 （１１） −（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、 （１２） −（ＣＨ２）２−ＯＨ、 （１３） −（ＣＨ２）３−ＯＨ、および （１４） −ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＯＨ から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 ｍが１であり、ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 式： 【化７】 ［式中： Ｒａ Ｒｂ −ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２ 水素 −（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ２ 水素 −（ＣＨ２）３−ＣＨ＝ＣＨ２ 水素 −ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ 水素 −ＣＨ２−Ｃ≡Ｎ 水素 −ＣＨ２−シクロプロピル 水素 −ＣＨ２−シクロブチル 水素 −（ＣＨ２）２−Ｆ 水素 −ＣＨ２−ＣＯ２−ＣＨ３ 水素 −ＣＨ２−ＣＯ２−ＮＨ２ 水素 −（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３ 水素 −（ＣＨ２）２−ＯＨ 水素 −（ＣＨ２）３−ＯＨ 水素 −ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＯＨ 水素 −ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２ −ＮＯ２ −（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ２ −ＮＯ２ −（ＣＨ２）３−ＣＨ＝ＣＨ２ −ＮＯ２ −ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ −ＮＯ２ −ＣＨ２−Ｃ≡Ｎ −ＮＯ２ −ＣＨ２−シクロプロピル −ＮＯ２ −ＣＨ２−シクロブチル −ＮＯ２ −（ＣＨ２）２−Ｆ −ＮＯ２ −ＣＨ２−ＣＯ２−ＣＨ３ −ＮＯ２ −ＣＨ２−ＣＯ２−ＮＨ２ −ＮＯ２ −（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３ −ＮＯ２ −（ＣＨ２）２−ＯＨ −ＮＯ２ −（ＣＨ２）３−ＯＨ −ＮＯ２ −ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＯＨ −ＮＯ２］ で示される化合物および医薬的に許容されるそれらの塩。
  26. 【請求項２６】 下記から成る群： 【化８】 【化９】 【化１０】 【化１１】 【化１２】 【化１３】 【化１４】 【化１５】 【化１６】 【化１７】 【化１８】 【化１９】 【化２０】 【化２１】 【化２２】 【化２３】 【化２４】 【化２５】 【化２６】 【化２７】 【化２８】 【化２９】 【化３０】 【化３１】 【化３２】 【化３３】 【化３４】 【化３５】 【化３６】 【化３７】 【化３８】 【化３９】 【化４０】 【化４１】 【化４２】 【化４３】 【化４４】 【化４５】 【化４６】 【化４７】 から選択される化合物及びそれらの薬学的に許容される塩。
  27. 【請求項２７】 不活性担体および請求項１に記載の化合物を含んで成る、
    医薬組成物。
  28. 【請求項２８】 請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含んで
    成る、哺乳動物におけるケモカイン受容体活性の調節方法。
  29. 【請求項２９】 請求項１に記載の化合物の有効量を患者に投与することを
    含んで成る、ＨＩＶによる感染を予防し、ＨＩＶによる感染を治療し、ＡＩＤＳ
    の症候を遅らせ、またはＡＩＤＳを治療する方法。
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