JP2002504406A

JP2002504406A - 婦人科血管内塞栓治療法

Info

Publication number: JP2002504406A
Application number: JP2000533174A
Authority: JP
Inventors: リチャード・ジェイ・グレフ
Original assignee: マイクロ・セラピューティクス・インコーポレーテッド
Priority date: 1998-02-27
Filing date: 1999-02-26
Publication date: 2002-02-12
Also published as: EP1061988A1; CA2318546A1; AU2796999A; WO1999043380A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、血管内で密集した固体の集団を原位置的に形成する液性の塞栓性組成物で血管内塞栓することによる婦人科塞栓治療のための新規の方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は、血管内で原位置的に密着した固体の集団を形成する液性の塞栓組成
物での血管内塞栓による、婦人科塞栓治療についての新規の方法に関する。この
方法は、塞栓性の液体組成物の直接的なデリバリーを提供し、子宮筋腫の治療に
特に適している。以下の刊行物を、本願においては上付きの数字で引用する。

【０００２】

【参考資料】

【０００３】上記の刊行物、特許及び特許出願のそれぞれの開示事項は、その全体を参照す
ることにより、それぞれの刊行物、特許及び特許出願の言語が具体的且つ個別的
に本願に含まれているかのごとく、同じ程度で本願に組み込まれている。

【０００４】

【従来の技術】

婦人科塞栓治療は、種々の目的で行われるが、それには分娩及び帝王切開後の
出血の処置、術後の腟出血の処置、子宮外妊娠による出血の予防及び／又は処置
、筋腫摘出前の予防が含まれ、出血の危険性が高い産科の患者、例えば前置胎盤
、癒着性胎盤、子宮筋腫、及び双子の胎児の死亡の場合の患者等において行われ
る。しかしながら婦人科塞栓治療は、非悪性の条件においてのみ利用されていて
、文献¹⁶によれば塞栓剤として１５０乃至７００μｍの範囲の粒子サイズのポリ
ビニルアルコール（ＰＶＡ）粒子を使用することが報告されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】ＰＶＡ粒子を使用した血管内塞栓に起因する合併症には、血管造影法、骨盤感
染、骨盤痛、虚血等の合併症が含まれる。塞栓後の骨盤痛の発症は、使用したＰ
ＶＡ粒子のサイズに帰属されているが、より小さい粒子が結合すればするほど、
骨盤痛の発生がより高くなる。更にこのようなより小さい粒子は蛍光顕微鏡法で
は可視化されず、従って注射の間に移動して望まない虚血及び壊死を引き起こす
可能性がある¹⁷。より小さい粒子、例えばＰＶＡ等もまた、密集して移動し、不
完全な塞栓及び再疎通を生じる¹⁶。ＰＶＡ粒子を塞栓剤として使用するにもかかわらず、急性の出血を伴っていて
、子宮筋腫の処置のために子宮動脈の塞栓を使用する複数の臨床的プログラムを
行う、子宮筋腫の患者を婦人科塞栓すると、その子宮筋腫患者において委縮が認
められた。子宮動脈の塞栓の臨床的成果（success）（出血、痛みの改善、及び手術による治療を必要としないようなまとまった効果として定義される）は良好
である。筋腫のサイズが減少し、子宮動脈の塞栓をうけている患者では平均で約
５０％減少する^16、17。

【０００６】上記に鑑み、婦人科的及び／又は産科的出血疾患の処置及び／又は予防のため
の婦人科塞栓法は、実質的に液性の組成物（例えば平均粒子サイズの最大が１０
０μｍ未満の粒子を備えた組成物）の子宮動脈へのデリバリーを提供するもので
あるが、これはそのような組成物として有益であろう。更に、固体の密集した集
団の動脈内での原位置的な形成は、現在の子宮塞栓方法についての文献で報告さ
れている反対の効果を鎮静化するであろう。

【０００７】

【課題を解決するための手段】

本発明は、血管内の子宮塞栓法であって、液性の塞栓組成物を使用するものに
関する。このような組成物は好ましくは、生物的適合性溶媒、生物的適合性ポリ
マー、及び好ましくは水に不溶性の造影剤であって平均粒子サイズが１００μｍ
未満、より好ましくは平均粒子サイズが１０μｍ未満のものである造影剤を備え
ている。現時点ではこのような塞栓組成物が、動脈瘤、腫瘍、動静脈奇形（ＡＶＭ）、
動静脈瘻（ＡＶＦ）、及び制御しにくい出血の処置のために、血管の塞栓が行わ
れていて、水に不溶の放射線下透過性の造影剤をこれらの組成物中において使用
すると、蛍光顕微鏡法^1-8等の通常の技術により、当該組成物の血管部位へのデリバリーを医者が可視化することができる。更に、水に不溶の造影剤を使用する
ことは、例えば外科手術中に塞栓した集団を可視化するため、又は病態をモニタ
ーするため及び／又は再治療する目的の、術後の方法に有益である。組成物が所
望の血管部位へデリバリーされるということと、組成物の要求量がデリバリーさ
れるということの両方を確実にするためにカテーテル技術を使用する場合には、
可視化は特に必要である。好ましくは、水に不溶性の造影剤は、約１０μｍ未満
の平均粒子サイズを有している¹⁵。

【０００８】上記したように、本発明は液性の塞栓性組成物で血管内塞栓することによる婦
人科塞栓治療のための方法に関する。本発明は、液性の組成物の子宮動脈部位へ
のデリバリーを提供するものであるが、これは血管を塞栓する密集した固体の固
まりを原位置的に形成する。好ましい態様において、液性の塞栓性組成物は、生物的適合性ポリマー、生物
的適合性溶媒、及び造影剤を備えている。更に好ましい態様においては、当該造
影剤は、水に不溶性の造影剤であって、約１０μｍ以下の平均粒子サイズを有す
ることにより特徴付けられる。別の好ましい態様においては、液性の塞栓性組成物は、生物的適合性プレポリ
マー、及び造影剤を備えている。更に好ましい態様においては、当該造影剤は、
水に不溶性の造影剤であって、約１０μｍ以下の平均粒子サイズを有することに
より特徴づけられる。

【０００９】従って、本発明の一の態様においては、女性患者の子宮動脈へマイクロカテーテルをデリバリーし、当該マイクロカテーテルを通して、液性の塞栓物質が原位置的に密着した集団
を形成する条件下で、十分な量の当該液性の塞栓物質をデリバリーして、これに
よって血管を塞栓することを備えた婦人科塞栓用の方法が提供される。子宮動脈は好ましくは、子宮筋腫へと続く動脈である。液性の塞栓性物質は好
ましくは、生物的適合性溶媒、生物的適合性ポリマー及び造影剤を備えた塞栓性
組成物である。更に、カテーテルを動脈内で挿入した後に、当該カテーテルを通して、検出可
能な薬剤、例えば造影剤をデリバリーして、塞栓性物質を血管へデリバリーする
前に当該カテーテルが適切に配置されたかどうかを確認する工程を備えた方法が
更に提供される。

【００１０】

【発明の実施の形態】

好ましい態様において液性の塞栓組成物は、生物的適合性ポリマー、生物的適
合性溶媒、及び生物的適合性の、水に不溶性の造影剤を備えている。最も好まし
い態様において造影剤は、約１０μｍ以下の平均粒子サイズを有することにより
特徴付けられる。本発明は、新規の婦人科塞栓方法であって、血管内的に液性の塞栓性組成物を
デリバリーするものに関する。この方法は、１００μｍ未満（好ましくは１０μ
ｍ未満）の粒子サイズで特徴付けられる液性の組成物を使用するが、これは子宮
筋腫の治療に適している。具体的には、本願で使用する液性の組成物は、これま
でに認識されていた利点を提供するが、これと同時に、原位置的に密集した集団
を提供し、これによって、これまで小さい粒子の使用に関連していた合併症を解
消することも提供する。

【００１１】しかしながら、本発明を更に詳細に議論する前に、以下の用語をまず定義して
おく。「塞栓性（embolizing）」という用語は、血管を充填し又は塞ぎ、及び／又は
塊の形成を促進して血管の血流が停止するようにする物質を血管内に導入するこ
とを意味する。従って血管の塞栓は、病変による出血（例えば器官の出血、消化
器官の出血、血管の出血、並びに動脈瘤に関連した出血）を予防／制御するのに
重要である。更に塞栓は、血液の供給を途絶えさせることにより、疾患にかかっ
た組織（例えば腫瘍等）を切断するのに使用することができる。塞栓は又、手術
中、又は手術のすぐ後での血液の喪失を予防するのにも使用することができる。
腫瘍の塞栓は、手術前に行って、腫瘍サイズを委縮させ、腫瘍の可視化を助ける
とともに、手術に関連した血液の喪失を予防することも可能である。婦人科的塞
栓とは、種々の産科及び婦人科の疾患（子宮筋腫を含む）における、性器の急性
及び慢性の出血を制御するのに使用される塞栓を意味する。

【００１２】「生物的適合性ポリマー」という用語は、使用する量において非毒性であり、
化学的に不活性であり、患者の体内で使用したときに実質的に非免疫原性であり
、血液に実質的に不溶性であるポリマーを意味する。適切な生物的適合性ポリマ
ーには、例として、酢酸セルロース^2,6-7（二酢酸セルロース⁵を含む）、エチレ
ンビニルアルコールコポリマー^4,8、ヒドロゲル（例えばアクリール樹脂）、ポリアクリロニトリル、ポリ酢酸ビニル、酢酸ブチル酸セルロース、ニトロセルロ
ース、ウレタン／カーボネートのコポリマー、スチレン／マレイン酸のコポリマ
ー、及びこれらの混合物⁹が含まれる。好ましくは、生物的適合性ポリマーはまた、原位置的に使用したときに非炎症性である。

【００１３】使用する具体的な生物的適合性ポリマーは重要ではなく、得られるポリマー溶
液の粘度、生物的適合性溶媒中への当該生物的適合性ポリマーの溶解度等との関
係で選択される。このような要素は、当業者の技量の範囲内である。好ましい生物的適合性ポリマーには、二酢酸セルロース及びエチレンビニルア
ルコールコポリマーが含まれる。二酢酸セルロースポリマーは、商業的に入手す
ることもできるし、また、技術分野で知られる方法により調製することもできる
。好ましい態様においては、ゲル透過クロマトグラフィーにより決定される、二
酢酸セルロース組成物の数平均分子量は、約２５，０００乃至約１００，０００
、より好ましくは約５０，０００乃至約７５，０００であり、更により好ましく
は約５８，０００乃至６４，０００である。二酢酸セルロース組成物の重量平均
分子量は、ゲル透過クロマトグラフィーで決定できるが、これは好ましくは約５
０，０００乃至２００，０００、より好ましくは約１００，０００乃至約１８０
，０００である。当業者には明らかであるが、他の要素全てを等しくすれば、低
分子量の二酢酸セルロースポリマーは、高分子量ポリマーと比較すると組成物を
低粘度にするであろう。従って、当該組成物の粘度の調整は、単に当該ポリマー
組成物の分子量を調整することにより、容易に達成することができる。

【００１４】エチレンビニルアルコールコポリマーは、エチレンとビニルアルコールのモノ
マーの両方を備えている。少量（例えば５モル％未満）の付加的モノマーを当該
ポリマー構造に加えるか、又はそれにグラフト化することができるが、これは、
そのような付加的モノマーが組成物の塞栓性を変化させないことを前提としてい
る。このような付加的モノマーには、例としては無水マレイン酸、スチレン、プ
ロピレン、アクリル酸、酢酸ビニル等が含まれる。エチレンビニルアルコールポリマーは、商業的に入手することもできるし、ま
た、技術分野で知られる方法により調製することもできる。好ましくはエチレン
ビニルアルコールコポリマー組成物は、６重量％のエチレンビニルアルコールコ
ポリマーと、３５重量％の、ＤＭＳＯ中のタンタル造影剤との溶液が、２０°Ｃ
で６０センチポアズ以下の粘度を有するようにして選択される。当業者らには明
らかであるが、他の要素全てを等しくすれば、低分子量のコポリマーは、高分子
量のコポリマーと比較して組成物をより低粘度にするであろう。従って、カテー
テルデリバリーに必要な組成物の粘度の調整は、単にコポリマー組成物の分子量
を調整することにより達成することができる。

【００１５】明らかであるが、コポリマー中でのビニルアルコールに対するエチレンの比率
は、当該組成物の全体の疎水性／親水性に影響するが、これはさらに当該組成物
の水に対する溶解度／不溶度のみならず、当該コポリマーの水溶液（血液等）中
での沈降速度にも影響する。特に好ましい態様においては、本願で使用するコポ
リマーは、約２５乃至約６０モル％のエチレン、及び約４０乃至約７５モル％の
ビニルアルコールを備えている。これらの組成物は婦人科塞栓法における血管の
塞栓化での使用に適した、必須の沈降速度を与える。

【００１６】「造影剤」という用語は、生物的適合性（非毒性）の放射線下透過性物質であ
って、ほ乳類の患者に注射している間に、例えばＸ線撮影法や蛍光透視法等でモ
ニターすることができるものを意味する。造影剤は、水に可溶性であるか、又は
水に不溶性のものの何れかとすることができる。水に可溶性の造影剤の例として
は、メトリザミド、イオパミドール、イオタラミック酸ナトリウム塩、ヨードミ
ドナトリウム塩（iodomide sodium）、及びメグルミンが含まれる。

【００１７】「水に不溶性の造影剤」という用語は、水に不溶性の（即ち、２０°Ｃで０．
０１ｍｇ／ｍｌ未満の水溶解性）、放射線下透過性物質であって、ほ乳類患者に
注射している間に、例えばＸ線撮影法でモニターすることができるものを意味す
る。水に不溶性の造影剤の例には、タンタル、酸化タンタル、及び硫酸バリウム
が含まれるが、これらは生体内での使用に適した形態で、商業的に入手可能であ
る。このような水に不溶性の生物的適合性の造影剤であって、約１０μｍ以下の
平均粒子サイズを有するものを調製する方法を、以下に記載する。他の水に不溶
性の造影剤には、金、タングステン、及び白金が含まれる。

【００１８】「生物的適合性溶媒」という用語は、少なくともほ乳類の体温において液体で
ある有機性の物質であって、生物的適合性ポリマーを溶解するものであって、使
用される量において実質的に非毒性であるものを意味する。適切な生物的適合性
溶媒の例としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシドの類縁体／相
同体、エタノール、アセトン等が含まれる。生物的適合性溶媒との水性混合物も
また使用することができるが、これは使用する水の量が十分に少なく、血液と接
触したときに、溶解したポリマーが沈殿することを前提としている。好ましくは
、生物的適合性溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。

【００１９】「カプセル化（encapsulation）」という用語は、ポリマー沈殿物中にカプセル化された造影剤に対して使用されるが、これはちょうどカプセルが薬をカプセ
ル化するように、沈殿物内に造影剤を物理的に封じ込めることを推定することを
意味するものではない。むしろこの用語は、個々の成分が分離しない、完全な密
集した沈殿物が形成されることを意味する。

【００２０】「生物的適合性プレポリマー」という用語は、原位置的に重合化してポリマー
を形成する物質であって、使用する量において非毒性であり、化学的不活性であ
り、患者の体内で使用したときに実質的に非免疫原性であり、血液に実質的に不
溶性であるものを意味する。適切な生物的適合性プレポリマーの例には、シアノ
アクリレート^10,11,12、メタクリル酸ヒドロキシエチル、シリコン（silicon）プレポリマー等が含まれる。プレポリマーは、モノマーとすることもできるし、
また、反応性のオリゴマー¹²とすることもできる。好ましくは、生物的適合性プ
レポリマーはまた、生体内で使用したときに非炎症性である。

【００２１】（組成物）約１５０-６００μｍのＰＶＡ粒子等の小さい粒子を備えた塞栓性組成物を使用した、子宮動脈の血管内塞栓化により、子宮動脈の血管内塞栓化の効果を得る
ことが開示されている。しかしながら、これらの組成物はまた、より強い骨盤痛
と関連しており、潜在的に治療を受けた患者において子宮内膜症となることが考
えられる¹⁷。対照的に、本発明の組成物は液性の組成物であって、平均粒子サイズが１００
μｍを越える粒子を含まないが（好ましくは平均粒子サイズが２０μｍ未満、更
により好ましくは１０μｍ未満のもの）、この組成物は生体内で密集した集団を
形成する。例えば当該組成物が水に可溶性の造影剤を使用する場合においては、
当該組成物はいかなる粒子をも含む必要はない。

【００２２】本発明の方法で使用される液性の組成物は、ポリマー又はプレポリマーの組成
物であって、それぞれの成分を添加し、得られる組成物を、組成物全体が実質的
に均一となるまで一緒に混合する、通常の方法により調製されるものである。液性のポリマー組成物は好ましくは、生物的適合性ポリマー、生物的適合性溶
媒、及び造影剤を備えている。このような組成物は、十分な量の生物的適合性ポ
リマーを、生物的適合性溶媒へ添加して当該ポリマー組成物によって有効な濃度
とすることにより調製することができる。好ましくはポリマー組成物は、ポリマ
ー組成物の全重量に対して、約２．５乃至約８．０重量％、より好ましくは約４
乃至約５．２重量％の生物的適合性ポリマーを備えている。必要ならば、緩やか
な加熱及び攪拌を行って、当該生物的適合性ポリマーを、当該生物的適合性溶媒
中へ溶解させることができるが、例えば、これは５０°Ｃで１２時間行う。十分な量の造影剤を次いで、生物的適合性溶媒に添加して、完全な組成物に対
する有効濃度とする。好ましくは、組成物は約１０乃至約４０重量％、より好ま
しくは約２０乃至約４０重量％、更に好ましくは約３０重量％の造影剤を備えて
いる。造影剤が当該生物的適合性溶媒中に溶解しないかもしれない場合には（例
えば水に不溶性の薬剤）、攪拌を行って、得られる懸濁液を均一とする。

【００２３】懸濁液の形成を促進するため、水に不溶性の造影剤の粒子サイズは好ましくは
、約１０μｍ以下におさえられ、より好ましくは約１乃至約５μｍ（例えば約２
μｍの平均サイズ）とされる。一の好ましい態様において、造影剤の適切な粒子
サイズは、例えば分画により調製される。このような態様においては、水に不溶
性の造影剤、例えば平均粒子サイズが約２０ミクロン未満のタンタルを有機性の
液体、例えば（無水）エタノールへ、好ましくはクリーンな環境で添加する。得
られる懸濁液を攪拌して、約４０秒間静置すると、より大きい粒子がより早く沈
降する。有機性液体の上部を除去して、次にその液を粒子と分離すると、光学顕
微鏡で確認される粒子サイズが小さくなる。この方法は適宜、所望の平均粒子サ
イズとなるまで反復される。成分を生物的適合性溶媒へ添加する具体的な順序は重要ではなく、得られる懸
濁液の攪拌は、必要に応じて行って、組成物の均一性を確保する。好ましくは組
成物の混合／攪拌は、常圧下で無水環境で行う。得られる組成物は、加熱殺菌さ
れ、好ましくは密閉した褐色瓶又はバイアル中に必要時まで保存する。

【００２４】本願中で引用されるポリマーのそれぞれは、商業的に入手することが可能であ
るが、これらはまた、当該技術分野で周知の方法により調製することもできる。
例えば、ポリマーは典型的には通常の技術、例えばラジカル重合、熱重合、ＵＶ
重合、ガンマ線重合や、電子線誘導性重合等により、必要ならば重合化触媒又は
重合化開始剤を使用してポリマー組成物を提供することにより調製される。重合
化の具体的方法は重要ではなく、使用する重合技術は本発明の一部を形成するも
のではない。

【００２５】生物的適合性溶媒中への可溶性を維持するために、本願に記載されるポリマー
は好ましくは架橋されていない。プレポリマー組成物は好ましくは、生物的適合性プレポリマーと、造影剤であ
って、十分量の造影剤を溶液（例えば液体のプレポリマー）へ添加することによ
り調製して完全な組成物に対する有効濃度を達成することができるものとを備え
ている。好ましくは、プレポリマー組成物は、約１０乃至約４０重量％、好まし
くは約２０乃至約４０重量％、更に好ましくは約３０重量％の造影剤を備えてい
る。造影剤が生物的適合性プレポリマー組成物中に溶解しない場合、攪拌して、
得られる懸濁液に均一性をもたせる。懸濁液の形成を促進するため、造影剤の粒
子サイズは好ましくは約１０μｍ以下、より好ましくは約１乃至約５μｍ（例え
ば約２μｍの平均サイズ）である。

【００２６】プレポリマーが液体である場合、生物的適合性溶媒の使用は、絶対的に必要で
はないが、適切な粘度等を塞栓性組成物において提供するためには好ましい。使
用する場合には好ましくは、生物的適合性溶媒はプレポリマー組成物の全重量に
対して、約３０乃至約９０重量％、より好ましくは約６０乃至約８０重量％の生
物的適合性プレポリマー組成物を備えている。生物的適合性溶媒を使用する場合
、プレポリマー組成物は典型的には約１０乃至約５０重量％のプｒポリマーを、
組成物全重量に対して備えている。特に好ましい態様において、プレポリマーは、シアノアクリレートエステルで
あって、好ましくは生物的適合性溶媒なしで使用されるものである。そのように
使用する場合、シアノアクリレート組成物は、２０°Ｃにおいて粘度が約５乃至
約２０センチポアズとなるようにして選択される。成分を添加する具体的な順序は重要ではなく、得られる懸濁液の攪拌は、必要
時に行われて、組成物の均一性が確保される。好ましくは、組成物の混合／攪拌
は、常圧化で無水環境において行われる。得られる組成物は滅菌されて、好まし
くは密封した褐色瓶又はバイアル中に必要時まで保存される。

【００２７】（方法）次いで上記の組成物を、子宮動脈のカテーテル補助性塞栓法に使用することが
できる。このような方法においては、この組成物の十分量を、選択した動脈に、
カテーテルデリバリー手段、好ましくは蛍光透視法により導入し、ポリマーの沈
殿又はプレポリマーの重合化時に血管が塞栓するようにする。使用する塞栓性組
成物の具体的な量は、塞栓する血管系の全容量、組成物中のポリマー／プレポリ
マーの濃度、ポリマーの沈降（固体形成）速度等により決まる。このような因子
は当該技術分野における技量の範囲内である。本発明の塞栓性組成物を、選択した血管部位にカテーテルデリバリーするため
の特に好ましい一の方法は、小径の医学カテーテル経由で行うものである。使用
する具体的なカテーテルは、ポリマー性カテーテル要素が塞栓性組成物と適合す
るなら（即ち、カテーテル要素は塞栓性組成物をすぐには分解しないなら）ば重
要ではない。この点において、カテーテル要素にはポリエチレンを使用すること
が好ましいが、それは本願に記載の塞栓性組成物の存在下で不活性だからである
。塞栓性組成物と適合する他の物質は、当業者ならば容易に決定することができ
るが、これらには例えば他のポリオレフィン、フルオロポリマー（テフロン（商
標）等）、シリコーン等が含まれる。

【００２８】本発明のポリマー組成物をカテーテル注入するための一の好ましい具体的方法
は、１９９６年１０月１１日出願のGreffらの米国特許出願番号08/730，701に記
載されているが、この全体を参照することにより本願にこれを組み込む。血管部位へ導入されると、生物的適合性溶媒はすぐに血液中に拡散して、固体
の密着した集団（沈殿物）が原位置的に形成されるが、これは内部に造影剤がカ
プセル化された水に不溶性のポリマーである。いかなる理論にも拘泥されること
はないが、最初は、血液と接触するとソフトゲル乃至スポンジ状の固体沈殿物が
形成する。この沈殿物が次いで、血流を制限し、赤血球をトラップして血管の血
栓性塞栓を引き起こす。

【００２９】（効用）本願に記載の方法は、婦人科子宮動脈の塞栓化により婦人科及び／又は産科の
疾患に関連した出血を予防／制御することにおいて有益である。したがって、こ
れらの組成物はヒトの女性及び他のほ乳類のメスの患者であって血管の塞栓を必
要としているものにおいて有益である。更にこの方法は、Evansら^13,14の同時出
願に記載されるように、ほ乳類のメスの患者の可逆的不妊において有益である。

【００３０】

【実施例】

以下の実施例は特許請求の範囲を例示するために明らかにするものであり、こ
れを限定するためのものではない。特に言及しないかぎり、温度は全て摂氏である。また、この実施例及び他の記
載においては、以下の略語は以下の意味を有する。ｃｃ＝立方センチメートルｃｍ＝センチメートルＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシドＥＶＯＨ＝エチレンビニルアルコールコポリマーｇ＝グラムｉｎ．＝インチｋｇ＝キログラムｍｉｎ．＝分ｍＬ＝ミリリットルｓｅｃ．＝秒 μｍ＝ミクロン

【００３１】（実施例１）この実施例の目的は、本発明の方法において有益な、液性の塞栓性ポリマー組
成物の調製を示すことである。具体的には、ＥＶＯＨポリマー組成物を以下のようにして調製する。（組成物）Ａ）８ｇｍＥＶＯＨＢ）３０ｇｍタンタル（平均粒子サイズが約３μｍ（小幅サイズ分布））；及び
Ｃ）１００ｍＬＤＭＳＯ成分Ａ）を５０°Ｃで成分Ｃ）に添加し、アルゴンで被いながらホットプレー
ト上で２時間攪拌する。この得られる組成物に、成分Ｂを添加して得られる混合
物を、これが均一になるまで混合する。この組成物に置いては、造影剤の平均粒子サイズは、分画により調整したが、
これは平均粒子サイズが約２０μｍのタンタルを、クリーンな環境で（無水）エ
タノールを添加して行った。得られる懸濁液を攪拌した後、約４０秒間静置して
、より大きい粒子がより早く沈降するようにした。エタノールの上部を除去した
後、この液体を粒子から分離すると、顕微鏡（ニコン Alphaphot（商標））で確認される粒子サイズがより小さくなる。この方法は、必要ならば平均で３μｍ
の粒子サイズとなるまで反復した。

【００３２】（実施例２）この実施例の目的は、本発明の方法によりほ乳類の子宮動脈を塞栓化する具体
的な方法を例示することにある。この実施例では６０ｋｇのヒトの女性（４５歳
）を対象とした。この患者を麻酔にかける。上記実施例１の塞栓性組成物を約４分間、造影剤が
完全に分散するまで震盪する。１５０ｃｍ3のフレンチポリエチレンミクロカテーテルを大腿動脈に通し、水に可溶性の造影剤（例えばニュージャージー州プリ
ンストンのNycomed社から入手可能なOmnipaque（商標））を注入してマイクロカ
テーテルの配置を確認しながら、０．０１４in.のガイドワイヤーを子宮筋腫へとつづく子宮動脈へと向かわせる。配置後、生理食塩水を含んだシリンジをマイ
クロカテーテルのルアーハブ（luer hub）に連結して、水溶性の造影剤を、約５
ｃｃの生理食塩水を有するマイクロカテーテルのハブとボディーから約１分間１
ｃｃずつ温和なパルスで増大しながら流す。その後、シリンジを取り除き、マイ
クロカテーテルのルアーハブにキャップをしっかりとはめる。無菌のＤＭＳＯ（０．８ｃｃ）を１ｃｃのシリンジに吸入する。キャップをマ
イクロカテーテルから取り除き、これにシリンジを装着する。約０．３０ｃｃの
ＤＭＳＯをこのカテーテルへ注入して、それから生理食塩水を除去する。ＤＭＳＯを調製・注入している間に、塞栓性組成物を約４分間震盪して、水に
不溶性の造影剤を完全に分散させる。次に２１ゲージの針を使って、１ｃｃのシ
リンジを塞栓性組成物で満たす。ＤＭＳＯを注入したらすぐに、シリンジを除去
し、ルアーハブの過剰充填と洗浄するのに使用したＤＭＳＯのバランスをとる。

【００３３】その後、塞栓性組成物を含んだシリンジをすぐにカテーテルのハブに接続し、
接続中にハブ内に空気が入らなかったことを確実にする。組成物とともにシリン
ジを上に向けて、ＤＭＳＯと塞栓性組成物との間のはっきりとした界面を作り出
し、最初の０．２５ｃｃを１分間かけて注入してＤＭＳＯをマイクロカテーテル
へと配置し、そのＤＭＳＯを血液内で希釈する。蛍光透視法では、塞栓性組成物
はマイクロカテーテルのボディーの離れた部分において見ることができる。シリ
ンジの先端を下げて、次に塞栓性組成物を臨床的部位が要求するようにして注入
する。この塞栓性組成物の容量をモニターして、注入された塞栓性組成物の量が
、充填される血管のスペースに対応することを確実にする。塞栓性組成物の注入
の完了後、塞栓性シリンジをゆっくりと吸引してカテーテルの先端を塞栓性組成
物の集団から離す。二、三秒後、シリンジのピストンを開放してマイクロカテー
テルを引き抜く。塞栓性組成物は、子宮動脈内へと注入されると、子宮動脈を塞栓する密集した
集団を形成する。上記の記載から、組成物及び方法についての種々の修飾及び変更を当業者なら
ば行うであろう。本願の特許請求の範囲内にある、このような修飾の全ては、本
願の一部をなすものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】女性患者の子宮動脈へマイクロカテーテルをデリバリーし；
当該マイクロカテーテルを通して液性の塞栓物質が原位置的に密着した集団を形
成する条件下で、十分な量の当該液性の塞栓物質をデリバリーして、これによっ
て血管を塞栓することを備えた婦人科塞栓法。
【請求項２】前記の血管が、子宮筋腫の血管であることを特徴とする請求
項１に記載の方法。
【請求項３】（ａ）前記カテーテルを血管内へ挿入した後、検出可能な薬
剤を当該カテーテルを通してデリバリーし；そして（ｂ）塞栓物質をデリバリーする前に、当該薬剤を検出して、当該カテーテルが
血管内に適切に配置されていることを確認することを更に備えた請求項１に記載の方法。
【請求項４】前記の液性の塞栓組成物が生物的適合性ポリマー、生物的適
合性溶媒、及び造影剤を備えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】前記の液性の塞栓組成物が、（ａ）約２．５乃至約８．０重量％の生物的適合性ポリマー；（ｂ）約１０乃至約４０重量％の水に不溶性の生物的適合性造影剤であって、約
１０μｍ以下の平均粒子サイズを有するもの；及び（ｃ）約５２乃至約８７．５重量％の生物的適合性溶媒を備え、前記の、ポリマー、造影剤、及び生物的適合性溶媒の重量％が、完成した組成物
の全量に基づくことを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】前記の生物的適合性溶媒が、ジメチルスルホキシド、エタノ
ール、及びアセトンからなる群より選択されることを特徴とする請求項５に記載
の方法。
【請求項７】前記の生物的適合性溶媒が、ジメチルスルホキシドであるこ
とを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】前記の造影剤が、タンタル、酸化タンタル、硫酸タングステ
ン、及び硫酸バリウムからなる群より選択される、水に不溶性の造影剤であるこ
とを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】前記の造影剤が、タンタルであることを特徴とする請求項８
に記載の方法。
【請求項１０】前記の生物的適合性ポリマーが、酢酸セルロース、エチレ
ンビニルアルコールコポリマー、ヒドロゲル、ポリアクリロニトリル、ポリ酢酸
ビニル、酢酸ブチル酸セルロース、ニトロセルロース、ウレタン／カーボネート
のコポリマー、スチレン／マレイン酸のコポリマー、及びこれらの混合物からな
る群より選択されることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項１１】前記の生物的適合性ポリマーが、エチレン及びビニルアル
コールのコポリマーであることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】前記の造影剤が、１乃至１０ミクロンの平均粒子サイズを
有することを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１３】前記の液性の塞栓組成物が、生物的適合性プレポリマー及
び造影剤を備えていることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１４】前記の液性の塞栓組成物が、更に生物的適合性溶媒を備え
ていることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】前記の造影剤が、タンタル、酸化タンタル、硫酸タングス
テン、硫酸バリウムからなる群より選択される、水に不溶性の造影剤であること
を特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】前記の造影剤が、タンタルであることを特徴とする請求項
１５に記載の方法。