JP2002504516A - アンギオテンシンｉｉ型２リセプタ作用薬を含む医薬製剤およびその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ペプチドもしくはペプチドミメチックのいずれかとしうるアンギオテンシンＩＩ型２リセプタ作用薬を含む医薬製剤につき開示し、この製剤はたとえば消化不良、過敏性腸症候群および多発性器官不全のような消化管の障害を処置および予防するのに有用である。たとえば消化不良、過敏性腸症候群および多発性器官不全のような消化管の障害を処置および／または予防する薬物を製造するためのアンギオテンシンＩＩ型２リセプタ作用薬の使用についても開示する。さらに、たとえば消化不良、過敏性腸症候群および多発性器官不全よりなる群から選択される患者における症状を処置および／または予防する方法についても開示し、この方法は有効量のアンギオテンシンＩＩ型２リセプタ作用薬を患者に投与する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】

本発明は、アンギオテンシンＩＩ型２リセプタ作用薬を含む医薬製剤、並びに
たとえば消化不良、過敏性腸症候群および多発性器官不全のような消化管の障害
の予防および処置方法に関するものである。

【０００２】

【背景技術】

胃腸管の機能障害は極めて一般的であり、たとえば消化性潰瘍もしくは潰瘍性
大腸炎のような器官性疾患の徴候の不存在を特徴とする。徴候学はたとえば消化
性潰瘍病のような器官性疾患に基づくことがあり、或いはより一般的には既知の
原因なしとすることもあり、すなわち各種の診断手法により証明されるような消
化管における器官病理学が存在しないこともある。臨床的手段にて、徴候症候群
は一般に徴候がそれぞれ消化管の上部または下部のいずれから発生したと思われ
るかに応じ２つの群に分けられる：すなわち「消化不良」（「非潰瘍性消化不良
」、「機能的消化不良」、「非器官性消化不良」）または「過敏性腸症候群」。
さらに個々の基準に基づき、これら２つの群の徴候間には相当な重複が存在しう
る。

【０００３】 消化不良および過敏性腸症候群は、一般的集団にて遭遇する最も頻繁な健康状
態の２種である。疫病学的研究は、再発生腹部徴候を有するものに限定すれば年
間２５〜３０％の罹患率を報告している。

【０００４】 胃腸管からの機能上関連する悩みの背後における正確なメカニズムは現在未知
である。これらは消化管軸線に沿った種々のセグメントにおける機能状態の連携
不全および／または知覚を媒介する感覚系の感度増大に基づくと思われる。患者
の徴候は消化管サブ機能変化に対する一体的反応であり、すなわち消化プロセス
自身と粘膜保護バリヤ機能（保護分泌、運動性および免疫学的宿主防御システム
）との間のバランスであることが当業界にて明らかとなった。

【０００５】 消化不良徴候の周知された１つの群は「酸関連性」である。酸関連性消化不良
の定義は、胃酸性が制酸薬もしくは抗分泌促進薬の使用により低下する際に徴候
解除が生ずることである。酸関連性消化不良徴候の必要条件は、管腔内の酸が感
覚リセプタの位置する表面粘膜細胞に到達することである。これは通常状態の場
合でない。何故なら、液体および重炭酸塩の連続輸送が粘膜表面に中性区画を与
えるからである。この重要な粘膜表面における酸中和は、アルカリ分泌および相
関腸壁部運動による管腔内容物の混合輸送に依存する。表面中和プロセスがたと
えば或る種のストレス状態または薬物（たとえば非ステロイド系抗炎症剤）によ
り下方調整されれば、粘膜酸性化が生じて粘膜酸リセプタの直接的活性化に基づ
き或いは消化管の筋肉層におけるノシセプターにより記録される壁部運動性変化
により間接的に腹部不快感の知覚を可能にしうる。

【０００６】 消化性潰瘍に基づく消化不良は制酸剤および胃酸分泌抑制剤の摂取により治癒
することができる。既知の器官性原因なしの潰瘍様消化不良徴候は一般に同様な
処置に対し敏感である。上記したように、酸関連消化不良は、中和剤の摂取また
はプロトンポンプ抑制剤もしくはヒスタミン型２リセプタ拮抗剤の使用による胃
酸生成の抑制に関連した徴候解除により規定される。しかしながら、前者の成分
は短命であって、中和剤を１日にわたり反復投与せねばならない。後者の薬物は
高価であるという欠点を有し、消化管生理学に対し大きい衝撃を及ぼす。何故な
ら、制酸胃腸状態は腸および／または全身感染の危険を増大させるからである。
たとえばシサプリドのような消化管壁部運動を調整するプロキネチック剤；酸分
泌および壁部収縮を抑制する抗コリン作用性化合物；並びに粘膜一体性を保持す
るためのプロスタグランジン同族体は、消化不良徴候およびＩＢＳにつき一般に
低い効能および高い副作用の頻度にて用いられる他の要素である。その結果、消
化管の機能障害を処置する治療方式が著しく欠如し、可能な方式は重大な欠点に
より阻害される。

【０００７】 腸粘膜保護機能が乱される他の状態は多発性器官不全（ＭＯＦ）である。生物
に対する重大な身体的ストレス（生命を脅かす、たとえば火傷障害もしくは機械
的多重外傷に基づく重大な病気）は非生命器官（優先的には腸管膜器官）の機能
状態の下方調整に関連した血管調整反応を発生させる。阻害された粘膜保護機能
は酸依存性胃浸食および出血（「出血性ストレス−胃炎」）に関連し、消化管病
原体が腸粘膜を横切って粘膜表皮に浸入することにより最終的にリンパ管および
血管を介し全身コンパートメントに蔓延させうる。後者は、微生物移動が全身的
炎症反応を発生させて初期には妥協された全身的循環と一緒に種々の遠隔器官（
たとえば腎臓、心臓、肺）の機能不全および鬱血をもたらすので、重大な結果を
有しうる。この種の破壊的結果の順次の進展は、多発性器官不全（ＭＯＦ）とし
て規定される。

【０００８】 多発性器官不全の処置は極めて高価であり、インテンシイブ・ケア・ユニット
（ＩＣＵ）における長期処置となる。現在ＭＯＦ処置における治療努力は主とし
て、たとえば抗生物質の投与、体積拡大および呼吸補助のような生命維持処置を
目的とする。ＭＯＦの進展における重要事象は粘膜バリヤ機能不全であり、その
結果として消化管の粘膜保護機能を支持する治療手法が症状を改善し或いは予防
しうる。

【０００９】 レニン−アンギオテンシン系は、主として循環鬱血症に関与する調整軸である
が、消化管機能に大きい衝撃をも与える。レニン−アンギオテンシン系における
１つの重要な因子はアンギオテンシンＩＩである。アンギオテンシンＩＩはポリ
ペプチドであり、より詳細にはオクタペプチドであって人間を含め哺乳動物の血
清に生ずる。これは哺乳動物がストレスを受けた際に放出されるホルモンであり
、血管収縮性および従って血圧上昇作用を有する。さらに、これは副腎からのア
ルドステロンの分泌をも刺激して血圧上昇作用に寄与する。これは、アンギオテ
ンシン変換酵素（ＡＣＥ）の作用下でアンギオテンシンＩの変換によりレニン−
アンギオテンシン−アルドステロン系にて生成される。

【００１０】 アンギオテンシンＩＩリセプタサブタイプの存在がある時期にわたり疑われて
いたが、アンギオテンシンＩＩリセプタ異質性に関する明確な証明は最近導入さ
れた非ペプチドアンギオテンシンＩＩリセプタ拮抗剤でのみ得られており、これ
はプロトタイプ化合物ＤｕＰ７５３（ロサルタン）およびＰＤ１２３１７７によ
り例示される。ＤｕＰ７５３につき高親和性を有する部位は部位１−アンギオテ
ンシンＩＩ型１リセプタと呼ばれ、ＰＤ１２３１７７につき高親和性を有するも
のは部位２−アンギオテンシンＩＩ型２リセプタと呼ばれる。アンギオテンシン
ＩＩ型２リセプタの機能は、多くの研究にも拘わらず同定されていない。

【００１１】 アンギオテンシンＩＩ型２リセプタの活性化は、種々のストレス状態における
腸管膜血流の低下および粘膜保護機能状態の低下に関与する。すなわち、消化不
良徴候およびＭＯＦを予防する１つの可能な方法はアンギオテンシンＩＩの生成
を阻止することである。これは、アンギオテンシン変換酵素抑制剤（ＡＣＥ−抑
制剤）、すなわちアンギオテンシンＩＩの生成を阻止する化合物の投与によって
行うことができる。この方法は、たとえば苛酷なショックの際に腸管膜酸素供給
を改善することが示されている。

【００１２】 しかしながら、消化管障害を処置するためのＡＣＥ抑制剤の使用は、これらが
非特異性酵素抑制剤として作用すると言う事実により阻害され、数種の血管活性
ペプチド（たとえばブラジキニン、物質Ｐおよび内生オポイド）の蓄積をもたら
す。これは不安定な血圧調整、並びにアレルギー発現および上部気道刺激の危険
増大をもたらしうる。ＭＯＦを予防する他の方法はアンギオテンシンＩＩ型１リ
セプタを阻止することである。これは特許出願ＰＣＴ／ＳＥ９６／００６０２（
スウェーデン特許出願第９５０１８８１−８号を優先権とする）から公知であり
、アンギオテンシンＩＩ型１リセプタ拮抗剤を使用してＭＯＦを処置および予防
することにつき記載している。これら作用薬の作用はアンギオテンシンＩＩ型１
リセプタの薬理学上特異的阻止であって、胃腸組織酸素供給の増加をもたらし、
次いで上部胃腸管における粘膜バリヤ機能を強化する。

【００１３】

【発明の概要】 本発明の目的は医薬製剤、並びにたとえば消化不良、過敏性腸症候群もしくは
多発性器官不全のような消化管に影響を及ぼす症状の処置方法を提供することに
ある。

【００１４】 本発明は、アンギオテンシンＩＩリセプタの亜種につき現在まで未知の新規な
機能的役割に基づいている。アンギオテンシンＩＩ型２リセプタの選択刺激は、
胃十二指腸粘膜アルカリ分泌および消化管運動性、腸粘膜を強化して消化管の症
状（たとえば消化不良、過敏性腸症候群または多発性器官不全）を対処する作用
の顕著な活性化を示すことが判明した。

【００１５】 従って本発明は、少なくとも１種のアンギオテンシンＩＩ型２リセプタ作用薬
またはその生理学上許容しうる塩を含む医薬製剤に関するものである。

【００１６】 さらに本発明は、たとえば消化不良のような消化管の障害または多発性器官不
全を処置および／または予防する薬物を製造するためのアンギオテンシンＩＩ型
２リセプタ作用薬もしくはその生理学上許容しうる塩の使用にも関するものであ
る。

【００１７】 さらに本発明は、たとえば患者における消化不良、過敏性腸症候群および／ま
たは多発性器官不全のような消化管の障害よりなる群から選択される疾患の処置
および／または予防方法に関するものであり、この方法は有効量の少なくとも１
種のアンギオテンシンＩＩ型２リセプタ作用薬またはその医薬上許容しうる塩を
患者に投与することを特徴とする。

【００１８】 本発明の特徴は以下の説明並びに請求の範囲から明らかとなるであろう。

【００１９】

【発明の詳細】

ここで用いる「アンギオテンシンＩＩ型２リセプタ作用薬」という用語は、ア
ンギオテンシンＩＩ型２リセプタに特異的に結合すると共にこれを刺激する任意
の化合物を意味する。

【００２０】 ここで用いる「患者」という用語は、本発明による処置および／または予防を
必要とする人間を含む全ての種類の哺乳動物を意味する。

【００２１】 従って本発明によれば、アンギオテンシンＩＩ型２リセプタ作用薬またはその
医薬上許容しうる塩が提供される。本発明により使用される作用薬は、天然供給
源から或いは化学的方法および／または遺伝子工学法による合成から得られるア
ンギオテンシンＩＩ型２リセプタ作用薬として機能する任意の物質とすることが
できる。作用薬は、アンギオテンシンＩＩ型２リセプタにつき高選択性を有する
ペプチドもしくはペプチドミメチックのいずれかとすることができる。

【００２２】 アンギオテンシンＩＩ型２リセプタ作用薬として機能すると共に本発明により
使用するのに適するペプチドの例はｐ−アミノフェニルアラニン^６−アンギオテ
ンシンＩＩまたはＮ−α−ニコチノイル−Ｔｙｒ−（Ｎ−α−ＣＢＺ−Ａｒｇ）
−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−ＯＨである。

【００２３】 ｐ−アミノフェニルアラニン^６−アンギオテンシンＩＩを使用する場合、これ
は好ましくは患者にその血液中へ直接投与される。このペプチドは短い寿命を有
し、従って限られた時間にわたってのみ作用を有する。これは容易な作用の調節
を可能にする。

【００２４】 しかしながら、ｐ−アミノフェニルアラニン^６−アンギオテンシンＩＩを含め
多くのペプチドはたとえば貧弱な溶解度、貧弱な胃腸吸収および短い生物学的半
減期のような諸問題に基づき薬物として直接使用するのが困難であるため、有利
にはペプチドミメチックを使用する。ペプチドミメチックはペプチドの立体的制
約を強化する要素を含有し、ペプチドミメチックは或る程度のペプチド特性を保
持しうる。或いはペプチドミメチックはペプチド断片を欠如することがあり、有
機分子で構成しうる。ペプチドミメチックは、窒素含有単環式もしくは二環式複
素環に１個、２個もしくは３個の原子リンカーにより結合しうるビアリール、ア
リールヘテロアリールもしくはビヘテロアリール断片を含む有機分子とすること
ができる。選択アンギオテンシンＩＩ型２リセプタ作用薬は、非選択アンギオテ
ンシンＩＩ型２リセプタリガンド５，７−ジメチル−２−エチル−３−［［４−
［２（ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホナミド）−５−イソブチル−３−チエ
ニル］フェニル］メチル］−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジンの同族体とする
ことができる。

【００２５】 選択アンギオテンシンＩＩ型２作用薬を使用するのが好ましい。しかしながら
、非選択アンギオテンシンＩＩ型２作用薬を使用することも可能である。これら
非選択作用薬がアンギオテンシンＩＩ型１リセプタに対するその作用に基づき生
ぜしめうるマイナス作用を阻止するには、これらをアンギオテンシンＩＩ型１リ
セプタ拮抗剤と組み合わせてアンギオテンシンＩＩ型１リセプタを阻止するのが
適している。数種のアンギオテンシンＩＩ型１リセプタ拮抗剤が当業界にて公知
である。適する物質の例はたとえば特許出願ＰＣＴ／ＳＥ９６／００６０２（ス
ウェーデン特許出願第９５０１８８１−８号を優先権とする）に記載されている
。

【００２６】 本発明による医薬製剤は任意の種類の常用製剤とすることができる。アンギオ
テンシンＩＩ型２リセプタ作用薬の他に、本発明による医薬製剤はたとえば生理
学上許容しうる添加剤（たとえば溶剤、アジュバント、キャリヤおよび／または
適する保存料）のような他の物質をも含むことができる。好ましくは本発明によ
る医薬製剤は注射用の溶液形態を有するが、これらは経口投与、舌下投与もしく
は肛門投与を意図する溶液、懸濁物、錠剤もしくはカプセルとすることもできる
。

【００２７】 本発明による医薬製剤は多発性器官不全、消化不良および消化管に影響を及ぼ
す他の障害を予防および／または処置するのに特に有用である。

【００２８】 本発明によれば、従って消化管の障害または胃腸障害を処置および／または予
防することができる。この種の障害の例は口内乾燥症、胃−食道還流症、食道炎
、胃炎、胃不全麻痺、十二指腸潰瘍症、非潰瘍性消化不良、過酸症、膵臓炎、胆
管障害、脂肪便症、クローン病、潰瘍性大腸炎、下痢、便秘、過敏性腸病、疝痛
、ジスファギア、肥満症、嘔吐、吐き気、消化不良およびショーグレン症候群を
包含する。

【００２９】 以下、実施例により本発明をさらに説明する。これら実施例は単に本発明の例
示に過ぎず、決して本発明の範囲を限定するものでない。

【００３０】

【実施例１】 このインビボ実施例においては、アンギオテンシンＩＩ型２リセプタ作用薬ｐ
−アミノフェニルアラニン^６−アンギオテンシンＩＩ、すなわちシグマ社から得
られるペプチド（製品Ｎｏ．Ａ１８１１）を使用した。この作用薬を、十二指腸
粘膜アルカリ分泌の現場滴定［方法論についてはフレムストローム等、アメリカ
ン・ジャーナル・フィジオロジー（１９８２）、第２４３巻、第Ｇ３４８頁に記
載］につき調製されたクロラロース麻酔ラットに静脈内投与した。増加する化合
物の注入割合は、投与量依存的に粘膜アルカリ化を顕著に刺激したことが判明し
た（これを下表に示す）。

【００３１】 作用薬のリセプタ特異性をさらに示すため、特定アンギオテンシンＩＩ型２リ
セプタ拮抗剤（ＰＤ１２３３１９、２００μｇ／ｋｇ、静脈内）の存在下でも投
与したが、たとえば平均動脈圧のような全体的パラメータに対し何ら明瞭な副作
用がなかった。粘膜アルカリ化を次いで対処した。これについても下表１の右欄
に示す。

【００３２】 表に示した数値は、３０分間の注入後に得られた分泌レベルの群平均（±標準
誤差）を示す。

【００３３】

【表１】

【００３４】

【実施例２】 このインビボ実施例では、選択アンギオテンシンＩＩ型２リセプタ作用薬ＣＧ
Ｐ４２１１２Ａ（Ｎ−α−ニコチニル−Ｔｙｒ−（Ｎ−α−ＣＢＺ−Ａｒｇ）−
Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−ＯＨ）、すなわちネオシステムＳ．Ａ．社、
フランスから得られたペプチド（製品Ｎｏ．ＳＣ４３１）を使用した。この作用
薬を、実施例１に記載したような現場滴定につき調製されたクロラロース麻酔ラ
ットに静脈内投与した。

【００３５】 ＣＧＰ４２１１２Ａの１回の投与（０．１μｇ／ｋｇ × ｍｉｎ）が下表２
に示すように十二指腸粘膜重炭酸塩分泌を増大させることが判明した。特定アン
ギオテンシンＩＩ型１リセプタ拮抗剤ロサルタンの同時投与（１０ｍｇ／ｋｇ、
静脈内）は、下表に示すように刺激反応に影響を与えなかった。

【００３６】 作用薬ＣＧＰ４２１１２Ａのリセプタ特異性をも示すため、ＣＧＰ４２１１２
Ａを特定アンギオテンシンＩＩ型２リセプタ拮抗剤ＰＤ１２３３１９と一緒に投
与した（２００μｇ／ｋｇ、静脈内）。かくして十二指腸粘膜アルカリ分泌は効
果的に阻止された。これについても表２に示す。

【００３７】

【表２】

【００３８】

【実施例３】 このインビボ実施例においては、シグマ社から得られたアンギオテンシンＩＩ
リセプタ（アンギオテンシンＩＩ）の内生リガンドを使用した。この作用薬を、
実施例１に記載したように現場滴定につき調製されたクロラロース麻酔ラットに
静脈内投与した。

【００３９】 単独投与したアンギオテンシンＩＩは下表３に示したように十二指腸粘膜アル
カリ分泌を増加させなかったことが判明した。

【００４０】 特定アンギオテンシンＩＩ型１リセプタ拮抗剤ロサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ、
静脈内）で予備処理した後、アンギオテンシンＩＩの注入は表から明らかなよう
に十二指腸粘膜アルカリ分泌を刺激した。

【００４１】 特定アンギオテンシンＩＩ型２リセプタ拮抗剤ＰＤ１２３３１９の同時投与（
２００μｇ／ｋｇ、静脈内）は、同じく表から明らかなように刺激反応を効果的
に打ち消した。

【００４２】

【表３】

【００４３】

【実施例４】 このインビボ実施例においては、非選択的アンギオテンシンＩＩ型２リセプタ
作用薬Ｌ−１６２，３２１、すなわち非ペプチド作用性化合物を使用した。この
作用薬を、実施例１に記載したように現場滴定につき調製されたクロラロース麻
酔ラット（ｎ＝６）に静脈内投与した。

【００４４】 特定アンギオテンシンＩＩ型１リセプタ拮抗剤ロサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ、
静脈内）で予備処理した後、Ｌ−１６２，３１３の注入（０．３ｍｇ／ｋｇ、ボ
ルス静脈内注射に続く０．０３ｍｇ／ｋｇ × ｈの連続注入）は基線と比較し
て８６％だけ十二指腸粘膜アルカリ分泌を増大させた。

【００４５】 特定アンギオテンシンＩＩ型２リセプタ拮抗剤ＰＤ１２３３１９（２００μｇ
／ｋｇ、静脈内）の同時投与は、ロサルタン予備処理動物にてＬ−１６２，３１
３の刺激反応を効果的に打ち消した。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年５月１１日（２０００．５．１１）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ハルベルイ，アンデルス スウェーデン国、エス−756 46 ウップ サラ、ビョルクルンダベーゲン ４アー Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA03 AA17 AA20 BA17 BA44 NA14 ZA362 ZA592 ZA662 ZA812 ZC422

Claims (30)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 少なくとも１種のアンギオテンシンＩＩ型２リセプタ作用薬
   またはその生理学上許容しうる塩を含む医薬製剤。
2. 【請求項２】 作用薬が天然供給源から得られる物質である請求項１に記載
   の医薬製剤。
3. 【請求項３】 作用薬が合成物質である請求項１に記載の医薬製剤。
4. 【請求項４】 作用薬が選択アンギオテンシンＩＩ型２リセプタ作用薬であ
   る請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
5. 【請求項５】 作用薬が非選択アンギオテンシンＩＩ型２作用薬であり、前
   記医薬製剤が少なくとも１種のアンギオテンシンＩＩ型１リセプタ拮抗剤をさら
   に含む請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
6. 【請求項６】 作用薬がペプチドである請求項１〜５のいずれか一項に記載
   の医薬製剤。
7. 【請求項７】 ペプチドがｐ−アミノフェニルアラニン^６−アンギオテンシ
   ンＩＩまたはＮ−α−ニコチノイル−Ｔｙｒ−（Ｎ−α−ＣＢＺ−Ａｒｇ）−Ｌ
   ｙｓ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−ＯＨである請求項６に記載の医薬製剤。
8. 【請求項８】 作用薬がペプチドミメチックである請求項１〜５のいずれか
   一項に記載の医薬製剤。
9. 【請求項９】 ペプチドミメチックが非選択アンギオテンシンＩＩ型２リセ
   プタリガンドに構造上関連した有機分子、たとえば５，７−ジメチル−２−エチ
   ル−３−［［４−［２（ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホナミド）−５−イソ
   ブチル−３−チエニル］フェニル］メチル］−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
   である請求項８に記載の医薬製剤。
10. 【請求項１０】 消化管の障害を予防および／または処置するための請求項
    １〜９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
11. 【請求項１１】 消化不良および過敏性腸症候群を予防および／または処置
    するための請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
12. 【請求項１２】 多発性器官不全を予防および／または処置するための請求
    項１〜９いずれか一項に記載の医薬製剤。
13. 【請求項１３】 消化管の障害、たとえば消化不良、過敏性腸症候群または
    多発性器官不全を処置および／または予防する薬物を製造するためのアンギオテ
    ンシンＩＩ型２リセプタ作用薬もしくはその生理学上許容しうる塩の使用。
14. 【請求項１４】 作用薬が天然供給源から得られる物質である請求項１３に
    記載の使用。
15. 【請求項１５】 作用薬が合成物質である請求項１３に記載の使用。
16. 【請求項１６】 作用薬が選択アンギオテンシンＩＩ型２リセプタ作用薬で
    ある請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の使用。
17. 【請求項１７】 作用薬が非選択アンギオテンシンＩＩ型２作用薬であり、
    前記薬物が少なくとも１種のアンギオテンシンＩＩ型１リセプタ拮抗剤をさらに
    含む請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の使用。
18. 【請求項１８】 作用薬がペプチドである請求項１３〜１７のいずれか一項
    に記載の使用。
19. 【請求項１９】 ペプチドがｐ−アミノフェニルアラニン^６−アンギオテン
    シンＩＩまたはＮ−α−ニコチノイル−Ｔｙｒ−（Ｎ−α−ＣＢＺ−Ａｒｇ）−
    Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−ＯＨである請求項１８に記載の使用。
20. 【請求項２０】 作用薬がペプチドミメチックである請求項１３〜１７のい
    ずれか一項に記載の使用。
21. 【請求項２１】 ペプチドミメチックが非選択アンギオテンシンＩＩ型２リ
    セプタリガンドに構造上関連する有機分子、たとえば５，７−ジメチル−２−エ
    チル−３−［［４−［２（ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホナミド）−５−イ
    ソブチル−３−チエニル］フェニル］メチル］−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
    ンである請求項２０に記載の使用。
22. 【請求項２２】 消化管の障害、たとえば消化不良、過敏性腸症候群および
    ／または多発性器官不全よりなる群から選択される患者における疾患を処置およ
    び／または予防する方法において、有効量の少なくとも１種のアンギオテンシン
    ＩＩ型２リセプタ作用薬またはその医薬上許容しうる塩を患者に投与することを
    特徴とする処置および／または予防方法。
23. 【請求項２３】 作用薬が天然供給源から得られる物質である請求項２２に
    記載の方法。
24. 【請求項２４】 作用薬が合成物質である請求項２２に記載の方法。
25. 【請求項２５】 作用薬が選択アンギオテンシンＩＩ型２リセプタ作用薬で
    ある請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の方法。
26. 【請求項２６】 作用薬が非選択アンギオテンシンＩＩ型２作用薬であり、
    これを少なくとも１種のアンギオテンシンＩＩ型１リセプタ拮抗剤と組み合わせ
    て投与する請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の方法。
27. 【請求項２７】 作用薬がペプチドである請求項２２〜２６のいずれか一項
    に記載の方法。
28. 【請求項２８】 ペプチドがｐ−アミノフェニルアラニン^６−アンギオテン
    シンＩＩまたはＮ−α−ニコチノイル−Ｔｙｒ−（Ｎ−α−ＣＢＺ−Ａｒｇ）−
    Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−ＯＨである請求項２７に記載の方法。
29. 【請求項２９】 作用薬がペプチドミメチックである請求項２２〜２６のい
    ずれか一項に記載の方法。
30. 【請求項３０】 ペプチドミメチックが非選択アンギオテンシンＩＩ型２リ
    セプタリガンドに構造上関連する有機分子、たとえば５，７−ジメチル−２−エ
    チル−３−［［４−［２（ｎ−ブチルオキシカルボニルスルホナミド）−５−イ
    ソブチル−３−チエニル］フェニル］メチル］−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
    ンである請求項２９に記載の方法。