JP2002509152A

JP2002509152A - 血小板ａｄｐ受容体阻害剤

Info

Publication number: JP2002509152A
Application number: JP2000540141A
Authority: JP
Inventors: アラン，エム．ライベルマン，; ハンス−マイケルヤンツェン，; パメラ，ビー．コンレー，; ラリー，ジェイ．フレットー，; ロバート，エム．スカボロウ，
Original assignee: シーオーアールセラピューティクスインコーポレイテッド
Priority date: 1998-01-15
Filing date: 1999-01-08
Publication date: 2002-03-26
Also published as: CA2318199A1; EP1047699A1; AU2219599A; WO1999036425A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、効果的な血小板ＡＤＰ受容体阻害剤である、縮合複素環式環構造を含む式（Ｉ）に示される新規化合物に関する。【化１４】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は、効果的な血小板ＡＤＰ受容体阻害剤である、アミノベンゾチアゾー
ルおよびアミノベンゾアゾールの誘導体を含む新規な複素環式化合物に関する。
これらの誘導体は、様々な薬学的組成物として使用される。特に、該誘導体は、
心臓血管系疾患、特に血栓症に関連する疾患の予防および／または治療に効果的
な薬学的組成物に使用される。

【０００２】

【従来の技術】

血栓合弁症は、先進国における主な死亡原因である。これらの合弁症としては
、例えば、急性心筋梗塞、不安定型狭心症、慢性安定型狭心症、一過性虚血発作
、脳卒中、抹消血管疾患、子癇前症／痙攣、深在静脈血栓症、塞栓性、散在血管
内凝固および血球減少紫斑症がある。血栓合弁症と再狭窄合弁症は、血管外科手
術、頚動脈血管内膜切除術、ポストＣＡＢＧ（冠状動脈バイパス移植）、血管移
植手術、ステントプレースメント並びに装置および人工器官の血管内への挿入と
いうような侵襲性の処置に続いても起こる。一般的に、血小板凝集物が、このよ
うな事象に重大な役割を果たすということは考えられてきた。アテローム性動脈
硬化症の破裂または血管外科手術というような侵襲性の治療によって起こされる
血流障害により、血管系を自由に循環する血小板は活性化されて凝集し、血栓を
形成する。この結果として血管閉塞が起こる。血小板の活性化は、コラーゲン等
の接触可能な内皮下マトリックス分子のような様々な試薬によって、または凝固
カスケードにおいて形成されるトロンビンによって引き起こされ得る。

【０００３】血小板の活性化と凝集に重要な媒介物質としては、コラーゲンおよびトロンビ
ンのような様々な試薬によって、血管系の血小板および損傷した血液細胞、内皮
または組織から放出されるＡＤＰ(アデノシン５'二リン酸)がある。ＡＤＰは、時にはＰ_2T受容体とも呼ばれ(Houraniら, Trends Pharmacol. Sci. 15, 103 (19
94); Saviら, Med. Res. Rev. 16, 159 (1996); Mills, Thromb. Hemost. 76, 8
35 (1996); Gachetら, Thromb. Hemost. 78, 271 (1997))、特定の血小板ＡＤＰ
受容体を介して血小板を活性化する。その結果、さらにたくさんの血小板が補給
され、存在している血小板凝集物が安定化される。凝集を媒介する血小板ＡＤＰ
受容体は、ＡＤＰおよびその幾つかの誘導体により活性化され、ＡＴＰ(アデノシン５'三リン酸)とその幾つかの誘導体によって拮抗される。したがって、血小
板ＡＤＰ受容体は、プリンおよび／またはピリミジンヌクレオチドによって活性
化されるＰ２受容体ファミリーのメンバーである(Hardenら, Annu. Rev. Pharma
col. Toxicol. 35, 541 (1995); Northら, Curr. Opin. Neurobiol. 7, 346 (19
97))。血小板からのＡＤＰ放出の減少またはＡＤＰ受容体数およびシグナリング
の減少に由来するヒトとラットの遺伝障害の研究は、血小板凝集におけるＡＤＰ
とＡＤＰ受容体そのものの重要な役割を確証している。よって、ＡＤＰ誘発性血
小板凝集の強力な阻害剤は、抗血栓症薬として有効であるに違いない。

【０００４】これまでに、抗血栓症活性を持ち、ＡＤＰ依存性血小板凝集に対して直接的ま
たは間接的に作用する種々の合成阻害剤が報告されてきた。経口的に活性な抗血
栓症チエノピリジンであるチクロピジンおよびクロピドグレルは、ＡＤＰ誘発性
血小板凝集、放射性同位元素で標識したＡＤＰ受容体作用薬である２−メチルチ
オアデノシン５'−二リン酸の血小板への結合、およびその他のＡＤＰに依存する事象を、ヒトまたは動物において、間接的に、おそらくは不明の代謝産物の形
成を通して阻害する。（Saviら, Med. Res. Rev. 16, 159 (1996)）。例えばＡ
ＲＬ（以前のＦＲＬ）６７０８５のような外因的な拮抗薬であるＡＴＰのいくつ
かの誘導体は、血小板ＡＤＰ受容体に対する選択的な拮抗薬であり、ＡＤＰ依存
性血小板凝集を阻害し、動物血栓症モデルにおいて有効である（Mills, Thromb.
Hemost. 76, 835 (1996); Humphriesら, Trends Pharmacol. Sci. 16, 179 (19
95); WO 92/17488)）。Ｐ¹，Ｐ⁴−ジアデノシン５'，５'''−Ｐ¹，Ｐ⁴−テトラフォスフェートについても、インビトロでＡＤＰ依存性血小板凝集を阻害し、動
物モデルにおいて血栓症を阻害するという報告がある（Kimら, Proc. Natl. Aca
d. Sci. USA 89, 11056 (1992); Chanら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 40
34 (1997); 米国特許第5,681,823号; 国際公開 WO 89/04321）。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】

このような化合物があるにもかかわらず、さらに効果的な血小板ＡＤＰ受容体
阻害剤が要望されている。心臓血管系疾患、特に血栓症に関連する疾患の予防お
よび／または治療に有用な抗血栓活性を有する血小板ＡＤＰ受容体阻害剤が要望
されている。

【０００６】

【課題を解決するための手段】

本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。

【０００７】

【化４】

【０００８】別の側面では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の治療上有効な量、薬学
的に許容されるその塩、または薬学的に許容される担体を含み、哺乳動物におけ
る血栓症を予防または治療するための薬学的組成物を提供する。さらに、本発明
は、式（Ｉ）で示される化合物の治療上有効な量、または薬学的に許容されるそ
の塩を投与することによって、血栓症を予防または治療するための方法を提供す
る。

【０００９】

【発明の実施の形態】

１．定義本発明に従い、そして本明細書中で使用するとき、別途明記されている場合を
除き、以下の用語を以下の意味で定義する。

【００１０】本明細書で使用する用語「Ｃ_1-6アルキル」は、１及至６の炭素原子を含む直鎖および枝分れ鎖を持つ炭化水素を指す。

【００１１】本明細書で使用する用語「Ｃ_3-8シクロアルキル」は、３及至８の炭素原子を含む環式脂肪族炭化水素を指す。

【００１２】本明細書で使用する用語「フェニル」は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、アミノ基、モノ-Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ-Ｃ_1-6 アルキルアミノ基、ニトロ基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、ヒ
ドロキシカルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基の単数または複数で様々に置換されうる６個の炭素を含む芳香族環を指す。

【００１３】本明細書で使用する用語「Ｃ_1-6アルコキシ」は、指定された数の炭素原子の直鎖および枝分れ鎖に酸素が結合しているエーテル置換基を指す。

【００１４】本明細書で使用する用語「フェノキシ」は、上記で定義されたフェニル基に酸
素が結合しているエーテル置換基を指す。

【００１５】本明細書で使用する用語「モノ-Ｃ_1-6アルキルアミノ」は、窒素が１個のＨお
よび１個の上記で定義されたＣ_1-6アルキル置換基で置換されたアミノ置換基を指す。

【００１６】本明細書で使用する用語「ジ-Ｃ_1-6アルキルアミノ」は、窒素が２個の上記で
定義されたＣ_1-6アルキル置換基で置換されたアミノ置換基を指す。

【００１７】本明細書で使用する用語「モノアリルアミノ」は、窒素が１個のＨおよび１個
の上記で定義されたフェニル等のアリール置換基で置換されたアミノ置換基を指
す。

【００１８】本明細書で使用する用語「ジアリルアミノ」は、窒素が２個の上記で定義され
たフェニル等のアリール置換基で置換されたアミノ置換基を指す。

【００１９】本明細書で使用する用語「Ｃ_1-6アルキルスルホニル」は、上記で定義された１つのＣ_1-6アルキル置換基にさらに硫黄原子が結合しているジオキソサルファー置換基を指す。

【００２０】本明細書で使用する用語「Ｃ_1-6アルコキシルカルボニル」は、水素が上記で定義されたＣ_1-6アルキル置換基によって置き換えられたヒドロキシカルボニル置換基を指す。

【００２１】本明細書で使用する用語「複素環基」は、１及至５のヘテロ原子を含む飽和ま
たは不飽和の単環式系または二環式系を指す。それぞれのヘテロ原子は、独立し
て、窒素、酸素または硫黄である。複素環基の適当な例としては、特に限定され
ず、ピペリジル基、ピロリジニル基、ピリジル基、ピペラジニル基、ピペリドニ
ル基、チアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾキサ
ゾリル基、ピリドキサゾリル基、ピリドチアゾリル基、ピリダジノキサゾリル基
、ピリダジノチアゾリル基、ピリミドチアゾリル基、ピリミドキサゾリル基、ピ
ラジノチアゾリル基、ピラジノキサゾリル基、トリアジノチアゾリル基、および
トリアジノキサゾリル基が挙げられる。

【００２２】「薬学的に許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的効果性および特性
を保持し、生物学的、その他において望ましくなくはない塩類を指す。塩類は、
特に限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、および燐酸等
の無機酸、または、特に限定されるものではないが、酢酸、プロピオン酸、グリ
コール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸
、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルフォン酸、
エタンスルフォン酸、ｐ−トルエンスルフォン酸、サリチル酸等の有機酸とで形
成されている。

【００２３】同様に、「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、特に限定されるものではな
いが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシ
ウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩基等の無機塩基から誘導され
るものを含む。特に、好ましくは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カル
シウムおよびマグネシウムの塩である。薬学的に許容される無毒な有機塩基から
誘導される塩類は、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、並びに天然の
置換アミン、環式アミンおよび塩基性イオン交換樹脂を含む置換アミンであり、
例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチル
アミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノー
ル、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、
プロカイン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグル
カミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジ
ン、ポリアミン樹脂等との塩を含む。特に好ましい無毒な有機塩基は、イソプロ
ピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキ
シルアミン、コリンおよびカフェインである。

【００２４】本発明の目的では、「生物学的特性」は、直接的または間接的に本発明の化合
物によって発揮されるインビボまたはインビトロの生物学的効果，若しくは抗原
の機能、または活性を指す。効果または機能には、受容体またはリガンドの結合
、いかなる酵素活性または酵素変調活性、いかなる担体結合活性、いかなるホル
モン活性、細胞を細胞外マトリックスまたは細胞に付着することを促進または阻
害するいかなる活性も含まれ、さらに血小板の凝集またはいかなる構造的役割も
含まれる。抗原機能としては、エピトープまたは抗原部位に対する抗体と反応す
ることができるエピトープまたは抗原部位の所有が挙げられる。

【００２５】２．本発明の化合物下記式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の一つの実施の形態を表す。

【００２６】

【化５】

【００２７】式（I）において、Ｗは炭素または窒素であり、ここで少なくとも１つのＷが１個の炭素でありＹは窒素、酸素、または硫黄であり；Ｒ₁は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ヒドロキシル、Ｃ_1-6アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、モノアリールアミノ
、ジアリールアミノ、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルであるが、Ｗが窒素なら存在しないか、或いは隣接するＲ₁基と共に脂環式５員環または６員環、芳香族６員環、または１個または２個の窒素を含む、芳香族複素６員環
を形成することができ、但し、３個のＷ−Ｒ₁基の配列がＮ（Ｒ₁）−Ｃ（Ｒ₁） −Ｎ（Ｒ₁）配列を形成するとき、炭素に結合した該Ｒ₁はハロゲンではない；Ｒ₂およびＲ₃は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルである
か、或いは共に３乃至８個の炭素原子を含む、脂環式環を形成し；そしてＲ₄は、窒素、酸素または硫黄である少なくとも1個のヘテロ原子を含む、置換
若しくは非置換の複素環基である。Ｒ₄の置換基として適したものは、Ｒ₁によっ
て包含される基を含む。

【００２８】式（Ｉ）で示される化合物の好ましい実施の形態において： Wは炭素または窒素であり、ここで少なくとも１つのＷが１個の炭素であり；Ｙは酸素、または硫黄であり；Ｒ₁は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、
Ｃ_1-6アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1- ₆ アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルであるが、Ｗが窒素なら存在しない
か、或いは隣接するＲ₁基と共に芳香族６員環または１個若しくは２個の窒素を含む、芳香族複素６員環を形成し；そしてＲ₂およびＲ₃は、独立して、Ｈまたは
Ｃ_1-6アルキルでであり、そしてＲ₄は、窒素、酸素または硫黄である少なくとも1個のヘテロ原子を含む、置換
若しくは非置換の複素環基である。Ｒ₄の置換基として適したものは、ここに記載されたＲ₁よって包含される基を含む。

【００２９】式（Ｉ）で示される化合物のさらに好ましい実施の形態においては： Wは炭素であり；Ｙは硫黄であり；Ｒ₁は、独立して、Ｈ、ピリジル、ピリミジニル、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキ
ルアミノ、またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノであるが、但し、Ｒ₁は8位にある場合、Ｃ_1-6アルキル、ピリジル、ピリミジニル、ヒドロキシル、Ｃ_1-6アルコキシ
、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノまたはＣ_1-6 アルキルスルホニルであり；Ｒ₂およびＲ₃は、それぞれにＨであり；そしてＲ₄は、窒素、酸素または硫黄である少なくとも1個のヘテロ原子を含む、置換
若しくは非置換の複素環基である。Ｒ₄の置換基として適したものは、ここに記載されたＲ₁によって含有される基を含む。

【００３０】式（Ｉ）で示される化合物における置換若しくは非置換のＲ₄基として適したものは、特に限定されるものではないが、ピペリジル、ピロリジニル、ピリジル
、ピペラジニル、ピペリドニル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチア
ゾリル、ベンゾキサゾリル、ピリドキサゾリル、ピリドチアゾリル、ピリダジノ
キサゾリル、ピリダジノチアゾリル、ピリミドチアゾリル、ピリミドキサゾリル
、ピラジノチアゾリル、ピラジノキサゾリル、トリアジノチアゾリル、およびト
リアジノキサゾリルがある。好ましいＲ₄基としては、特に限定されるものではないが、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ピリド［２，３−ｄ］［１，３
］オキサゾリル、ピリド［２，３−ｄ］［１，３］チアゾリル、ピリド［３，４
−ｄ］［１，３］オキサゾリル、ピリド［３，４−ｄ］［１，３］チアゾリル、
ピリド［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾリル、ピリド［４，３−ｄ］［１，３
］チアサゾリル、ピリド［３，２−ｄ］［１，３］オキサゾリル、ピリド［３，
２−ｄ］［１，３］チアゾリル、ピリダジノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサゾ
リル、ピリダジノ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾリル、ピリダジノ［４，５−
ｄ］［１，３］オキサゾリル、ピリダジノ［４，５−ｄ］［１，３］チアゾリル
、ピリダジノ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾリル、ピリダジノ［４，３−ｄ
］［１，３］チアゾリル、ピリミド［５，６−ｄ］［１，３］チアゾリル、ピリ
ミド［５，６−ｄ］［１，３］オキサゾリル、ピリミド［５，６−ｄ］［１，３
］チアゾリル、ピリミド［５，６−ｄ］［１，３］オキサゾリル、ピリミド［５
，４−ｄ］［１，３］チアゾリル、ピリミド［５，４−ｄ］［１，３］オキサゾ
リル、ピラジノ［２，３−ｄ］［１，３］チアゾリル、ピラジノ［２，３−ｄ］
［１，３］オキサゾリル、［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｄ］［１，３］
チアゾリル、［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｄ］［１，３］オキサゾリル
、［１，２，４］トリアジノ［６，５−ｄ］［１，３］チアゾリル、［１，２，
４］トリアジノ［６，５−ｄ］［１，３］オキサゾリル、［１，２，４］トリア
ジノ［５，６−ｄ］［１，３］チアゾリル、［１，２，４］トリアジノ［５，６
−ｄ］［１，３］オキサゾリル、［１，２，３］トリアジノ［５，４−ｄ］［１
，３］チアゾリル、および［１，２，３］トリアジノ［５，４−ｄ］［１，３］
オキサゾリルがある。これらの化合物は、下記表１に要約されている。

【００３１】式（Ｉ）で示される化合物のＲ₄基

【表１】

【００３２】式（Ｉ）で示される化合物の別の好ましい実施の形態は、式（ＩＩ）で示され
る化合物である。

【００３３】

【化６】式（ＩＩ）において、Ｗ，Ｙ，Ｒ₁，Ｒ₂，およびＲ_３は、それぞれ上記で定義
された通りである。

【００３４】３．本発明の化合物の製造一般式（Ｉ）で示される化合物は、有機溶媒中で、１モル等量以上の第３級ア
ミン塩基の存在下、アミノアゾールとクロロスルフォニルアセチル塩化物を反応
させることによって製造される。好ましくは、アミノアゾールのクロロスルホニ
ルアセチルクロリドに対するモル比は、反応式Ａに表されるように約１：１ない
し反応Ｂに表されるように約２：１である。

【００３５】

【化７】

【００３６】

【化８】

【００３７】アミノアゾールは、例えば、置換された２−アミノベンゾチアゾールまたは置
換された２−アミノベンゾキサゾール誘導体を含む、市販により入手できるもの
であってよい。アミノアゾールは、当該技術分野で知られる技術を使い合成によ
って製造されてもよい。例えば、反応式Ｉに概説された方法に従って、置換され
た２−アミノベンゾキサゾールは、製造されてもよい。この反応で、置換された
ｏ−アミノフェノールがシアノゲンブロマイドと反応する。(Samら, Journal of
Pharmaceutical Sciences 53, 538 (1964))：

【００３８】

【化９】

【００３９】同様に、反応式ＩＩに概説された方法に従って、置換された２−アミノベンゾ
チアゾールは、製造されてもよい。この反応で、臭素またはヨウ素の存在下、置
換されたアニリンがアンモニウムチオシアネートと反応する。(Mangoldら, Jour
nal of Medicinal Chemistry 25, 630 (1982); Allenら, Organic Synthesis Co
llective 3, 76 (1955))：

【００４０】

【化１０】

【００４１】これらの手順に引き続き、例えば、市販で入手できる２−アミノ−３−ヒドロ
キシピリジンまたは４−アミノピリジンのような物質を出発原料として、ピリド
縮合アミノアゾールおよびピリミド縮合アミノアゾールが製造される。

【００４２】一端製造されると、純粋なアミノアゾールは、溶媒−溶媒抽出およびシリカゲ
ル上での順相クロマトグラフィーのような当該技術分野で知られる一般の単離精
製技術を使って単離される。さらに、上記の純粋なアミノアゾール化合物は、第
３級アミン塩基の存在下、クロロスルホニルアセチルクロリドと上記記載の方式
で反応し、式（Ｉ）で示される化合物を製造する。アミノアゾールとクロロスル
ホニルアセチルクロリドとの反応で生成されたＨＣｌの中和試薬として作用しう
るいかなる第３級アミン塩基を用いてもよい。第３級アミン塩基としては、トリ
エチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが好ましい。同じく、有機溶媒
は、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリ
ル、およびN,N-ジメチルホルムアミドのような有機化学の実践に共通するいかな
る溶媒であってもよい。とりわけ、有機溶媒は、テトラヒドロフランであること
が好ましい。

【００４３】式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示される化合物を製造する好適な方法が、それぞ
れ反応式IIIおよび反応式IVに概説されている。

【００４４】

【化１１】

【００４５】

【化１２】

【００４６】式（Ｉ）で示される化合物は、クロマトグラフィー法および再結晶法のような
当該技術分野で知られる一般の単離精製技術を使って単離される。

【００４７】式（Ｉ）で示される本発明の化合物においては、４つの同一でない置換基が結
合した炭素原子は、不斉である。例えば、Ｒ₂とＲ₃が同一でないとき、Ｒ₂とＲ₃ が付いた炭素原子は、４個の同一でない基に結合されうる。その結果、前記炭素
原子は不斉である。したがって、式（Ｉ）で示される化合物は、鏡像異性体、ジ
アステレオ異性体、またはそれらの混合物として存在してもよい。鏡像異性体お
よびジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー法または結晶化法等当該技術分
野で知られている他の方法で分離してもよい。不斉炭素原子が、式（Ｉ）で示さ
れる化合物に存在する場合には、２つの立体配置のうちの１つであり（Ｒまたは
Ｓ）、両配置とも本発明の範囲内である。最終精製物中に対立する鏡像異性体ま
たはジアステレオ異性体が少量存在することは、前記化合物の治療的または診断
的用途には影響しない。

【００４８】本発明によると、式（Ｉ）で示される化合物はさらに薬学的に許容される塩類
を形成するように処理されてもよい。本発明の化合物を酸または塩基で処理する
と、上記に定義したような薬学的に許容される酸付加塩、薬学的に許容される塩
基付加塩をそれぞれ形成する。当該技術分野において知られ、またここでも定義
された種々の無機および有機の酸および塩基が塩類への転換を果たすために使わ
れる。

【００４９】本発明はさらに、式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容される異性体類、
水和物類および溶媒和物類に関する。式（Ｉ）で示される化合物は、このような
異性体および互変体の薬学的に許容される塩類、水和物類および溶媒和物類を含
む、異性体型および互変体型として存在してもよい。

【００５０】本発明は、式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグ誘導体類も含有する。用
語「プロドラッグ」は、活性薬剤を放出するために生物内でそれが自発的または
酵素的のいずれかの生体内変化を必要とする親薬剤分子の薬学的に不活性な誘導
体を指す。プロドラッグは、代謝条件下で切断可能な基を有する、式（Ｉ）で示
される本発明の化合物の変異体または誘導体である。プロドラッグは、生理学的
条件下で加溶媒分解または酵素分解を経る場合に、インビボで薬学的に活性があ
る本発明の化合物となる。本発明のプロドラッグ化合物は、生物内で活性薬剤を
放出のに要する生体内変化の段階数によって、一価、二価、三価等と呼ばれるこ
ともあり、この数は、前駆体タイプの形態に存在する官能基数を示す。プロドラ
ッグの形態は、哺乳動物組織では、可溶性、組織適合性、または遅延放出等の利
益をしばしば提供する（Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Else
vier, Amsterdam (1985); Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design
and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, CA (1992)）。一
般に当該技術分野で知られているプロドラッグとしては、当業者に周知の酸誘導
体、例えば、適当なアルコールと親酸の反応によって製造されるエステル、アミ
ンと親酸化合物の反応によって製造されるアミド、或いは、反応してアシル化塩
基誘導体を形成するアミンまたは塩基と親酸化合物の反応によって製造されるア
ミド等が挙げられる。さらに、本発明のプロドラッグ誘導体は、バイオアベイラ
ビリティを高めるたに本明細書で教示されるその他の特徴と組合せられてもよい
。

【００５１】４．薬学的組成物本発明にかかる式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物は、薬学的組成物に
調剤される。したがって、本発明は、哺乳動物において特に血小板凝集を伴う病
理学的状態である血栓症の予防または治療のための薬学的組成物に関する。この
組成物には、式（Ｉ）、式（ＩＩ）で示される化合物、またはその薬学的に許容
される塩（各々は上記）および薬学的に許容される担体または試薬の治療上有効
な量が含まれている。本発明の薬学的組成物は、好ましくは式（Ｉ）または式（
ＩＩ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を血小板凝集の阻害
に有効な量で含み、特に好ましくは哺乳動物とりわけヒトのADP依存性凝集の阻害に有効な量を含むのがよい。薬学的に許容される担体または試薬には、当該技
術分野で知られ下記に記載されたものが含まれる。

【００５２】本発明の薬学的組成物は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物を生理
学的に許容される担体または試薬と混合することによって調剤される。本発明の
薬学的組成物は、さらに賦形剤、安定剤、希釈剤等を含んでいてもよく、遅延放
出または、経時放出の製剤として提供されてもよい。治療用に許容される担体、
試薬、賦形剤、安定剤、希釈剤等は、薬学分野では良く知られており、例えば、
Remington's Pharmaceutical Sciences （Mack Publishing Co., A.R. Gennaro
(1985)編）に記載されている。このような物質としては、使用される用量および濃度でレシピエントには無毒であり、例えば、リン酸、クエン酸、酢酸および
その他の有機酸塩等の緩衝剤、アスコルビン酸等の抗酸化剤、ポリアルギニン等
の低分子量（約１０残基未満）のペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、または
免疫グロブリン等のタンパク質、ポリビニルピロリジノン等の親水性ポリマー、
グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、またはアルギニン等のアミノ酸、単
糖類、二糖類、およびセルロース若しくはその誘導体、グルコース、マンノース
またはデキストリンを含むその他の炭水化物、ＥＤＴＡ等のキレート化剤、マン
ニトールまたはソルビトール等の糖アルコール、ナトリウム等の対イオン、およ
びトゥイーンまたはポリエチレングリコール等の非イオン性界面活性剤が挙げら
れる。

【００５３】哺乳動物の血栓症を予防または治療する方法は、哺乳動物、特にヒトの治療に
有効な量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物を単独で、または上述し
た本発明の薬学的組成物の一部として投与することである。式（Ｉ）または式（
ＩＩ）で示される化合物および本発明にかかる式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示さ
れる化合物を含む本発明の薬学的組成物は、単独でまたは複数構成要素の治療養
生の一部として、特に血栓症に関する心臓血管系疾患の予防と治療のための利用
に適している。例えば、本発明の化合物または薬学的組成物は、いかなる血栓症
に対する薬または治療試薬として利用され得るが、とりわけ血小板依存性血栓症
適応症に対して利用される。このような血栓症には、特に制限されるわけではな
いが、急性心筋梗塞、不安定型狭心症、慢性安定型狭心症、一過性虚血発作、脳
卒中、抹消血管疾患、子癇前症／痙攣、深在静脈血栓症、塞栓性、散在血管内凝
固、血球減少紫斑症が含まれ、血管外科手術、頚動脈血管内膜切除術、ポストＣ
ＡＢＧ（冠状動脈バイパス移植）、血管移植手術、ステントプレースメントおよ
び血管内装置や人工器官の挿入というような侵襲性の処置に続いて起こる血栓合
弁症および再狭窄合弁症も含まれる。

【００５４】本発明の化合物および薬学的組成物は、哺乳動物の血栓症の予防と治療におけ
る他の治療薬または診断薬と組合せ、複数構成要素の治療養生の一部として使用
することもできる。ある好ましい実施の形態では、本発明の化合物および薬学的
組成物は、一般的に許容された医学的方法に従ってこれらの状態について、典型
的に処方されるその他の化合物、例えば、抗凝固剤、血栓溶解剤、あるいはその
他の抗血栓剤、例えば、血小板凝集阻害剤、組織プラスミノーゲン活性因子、ウ
ロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ヘパリン、アスピリンま
たはワルファリン（ｗａｒｆａｒｉｎ）等と、共に投与してもよい。これらの物
を共に投与することにより、用いられる血栓溶解剤の用量を減少させることがで
き、起こりうる出血性の副作用を最低限に抑えることもできる。本発明の化合物
および薬学的組成物は、相乗的な様式で作用して、うまくいった血栓溶解治療後
の再閉塞を防止したり、再潅流までの時間を短縮することもできる。

【００５５】本発明の化合物および薬学的組成物は、霊長類（ヒト等）、ヒツジ、ウマ、ウ
シ、ブタ、イヌ、ネコ、ラットおよびマウス等の哺乳動物では通常、インビボで
、または、インビトロで使用することができる。本発明の化合物および薬学的組
成物の上記で定義する生物学的特性は、以下の実施例に示したように、当該技術
分野において周知の方法、例えば、抗血栓溶解性効能、ならびに止血および血液
学的パラメータに対する効果をインビボ試験で評価し容易に特徴付けることがで
きる。

【００５６】本発明の化合物および薬学的組成物は、溶液または懸濁液の形態であってよい
。血栓性障害の管理では、本発明の化合物および薬学的組成物は、経口投与のた
めの錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤、坐薬、無菌溶液または無菌懸濁液、
或いは注射可能な投与剤等の組成物の形態でもよいし、造形品に取り込んでも良
い。本発明の化合物および薬学的組成物を使用する治療が必要な対象には、最適
な薬効が得られる用量を投与される。投与の用量および方法は、対象ごとに異な
るであろうし、治療される哺乳動物の種類、性別、体重、食習慣、同時に投与す
る薬剤、全体的な臨床条件、使用される式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される特
定の化合物、これらの化合物および薬学的組成物を使用する特定の用途等の因子
や、医療分野の当業者が認識するその他の因子に依存する。

【００５７】治療的投与に用いられる本発明における式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される
化合物または薬学的組成物の投薬用製剤は、無菌でなければならない。無菌性は
、０．２ミクロン膜等の無菌膜を通過させる、ろ過によって、または、その他の
従来の方法によって容易に達成することができる。製剤は、典型的に固体の形態
で、より好ましくは凍結乾燥された形態で貯蔵される。好ましい投与経路は経口
であるが、本発明における式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物または薬
学的組成物の好ましい投薬用製剤は、注射、静脈(丸薬および／または注入)、皮
下、筋肉内、結腸、直腸、または鼻を通して、経皮的若しくは腹腔内的な方法に
よって投与されてもよい。また、特に限定されるわけではないが、例えば坐薬、
移植ペレットまたは小型円柱、エアゾール、微小カプセル、経口投与製剤、およ
び軟膏、滴剤、皮膚貼付パッチ等の局所用製剤等を含む種々の投薬形態も利用さ
れる。本発明にかかる式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物および薬学的
組成物は、生物分解ポリマーまたは合成シリコーン等の不活性物質、例えば、シ
ラスティックシリコーンゴム、またはその他の市販のポリマー等を採用するイン
プラント等の造形品に取り込むことが望ましい。さらに、本発明の化合物および
薬学的組成物は、小型の単層胞体、大型の単層胞体、および多層胞体等のリポソ
ームデリバリー系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロー
ル、ステアロイルアミン、またはホスファチジルコリン等の各種の脂質から形成
することができる。

【００５８】治療に効果的な用量は、インビトロまたはインビボのいずれかの方法によって
決定することができる。本発明の各具体的な化合物または薬学的組成物について
は、必要とされる最適用量を決めるのに個別の決定をおこなう。治療に効果的な
用量の範囲は、投与経路、治療の目的、および患者の状態によって影響される。
皮下注射針による注射の場合、投薬は体液にデリバリーされると仮定できる。そ
の他の投与経路の場合には、吸収効率は、薬学でよく知られた方法によって各化
合物について個別に決定しなければならない。従って、セラピストが投薬を滴定
し、最適な治療効果を得るために必要な投与経路を変更することも必要であろう
。

【００５９】効果的な用量レベルの決定、すなわち、血小板受容体ＡＤＰ阻害というような
所望の結果を得るために必要な用量レベルは、当業者によって容易に求められよ
う。典型的には、本発明の化合物および薬学的組成物の適用は、最初は低い用量
レベルで開始し、最終的に所望の効果を達成するまで用量レベルを増加してゆく
。本発明の化合物および薬学的組成物は、経口的に、有効な量、すなわち、約０
．０１乃至１０００ｍｇ／ｋｇ、１日あたり、単回または２乃至４回に分割する
か、連続的に注入する治療方式で投与することができる。もし、本発明の薬学的
組成物の中で薬学的に許容される担体が使われれば、典型的には、式（Ｉ）また
は式（ＩＩ）で示される化合物、約５乃至５００ｍｇが、薬学的に許容される担
体と一緒に配合される。薬学的に許容される担体は、許容された薬学的実務によ
って要求され、特に限定されないが、生理学的に許容されるビイクル、担体、賦
形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、着色剤、芳香剤等を含む。これらの組成物中
の活性成分の量は、記述された範囲の適切な用量が得られるような量である。

【００６０】錠剤、カプセル等に取り込むことができる典型的なアジュバントは、特に限定
されないが、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤、および微晶
質セルロース等の賦形剤、コーンスターチやアルギン酸等の崩壊剤、ステアリン
酸マグネシウム等の潤滑剤、スクロースやラクトース等の甘味剤、または芳香剤
を含む。投薬の形態がカプセルである場合には、上述の材料に加えて、水、生理
食塩水、脂肪油等の液状担体も含んでよい。各種のその他の材料は、投薬単位の
物理的形態のコーティングまたは調節剤として使用してもよい。注射用の無菌組
成物は、従来の薬学的実務に従って配合することができる。例えば、油等のビイ
クル若しくはオレイン酸エチル等の合成脂肪ビイクルへ、或いはリポソームへの
溶解または懸濁が望ましい。緩衝剤、保存剤、抗酸化剤等を許容される薬学的実
務に従って、取り込んでもよい。

【００６１】以下の実施例は、本発明を例示するために与えられている。しかしながら、本
発明はこれらの実施例に示された特定の条件および詳細に限定されるものではな
い。

【００６２】

【実施例】

方法および原料式（ＩＩＩ）で示され、実施例１〜８の化合物１〜８は、それぞれ標準的な実
験室ガラス器具および従来技術で公知の手法を用いて合成されたが、それらは以
下の表２にまとめられている。

【００６３】

【化１３】

【００６４】表２式（ＩＩＩ）で示される化合物１〜８の一覧

【表２】

【００６５】アミノベンゾチアゾール類は、Ａｌｄｒｉｃｈ社（ミルウォーキー、ウイスコ
ンシン州）またはＬａｎｃａｓｔｅｒ社（ウインドハム、ニューハンプシャー州
）から購入した。クロロスルホニルアセチルクロライドはＡｌｄｒｉｃｈ社から
購入した。使用した溶媒は、ＨＰＬＣ等級かそれ以上であった。テトラヘドロフ
ランは、使用前にナトリウムベンゾフェノンケチルから蒸留した。

【００６６】イオンを発生するのにセシウムイオン銃を用いるＶＧ分析用ＺＡＢ２−ＳＥ高
分解能高速原子衝撃質量分析計で、化合物１の正確な質量を測定した。化合物２
〜９の通常の質量分析データは、直接化学イオン化法またはエレクトロスプレー
法を用いて得られた。ＮＭＲデータは、Ｖａｒｉａｎ社製（パロアルト、カリフ
ォルニア州）Ｕｎｉｔｙ+４００ＭＨｚ機で¹Ｈ、¹³Ｃ、¹⁹Ｆ、および³¹Ｐ核を検
出可能なプローブを用いて得られた。分析ＨＰＬＣデータは、９５：５水／アセ
トニトリル（０．１重量％トリフルオロ酢酸）乃至２０：８０水／アセトニトリ
ル（０．１重量％トリフルオロ酢酸）の勾配を３０分間にわたって流すＣ₁₈カラ
ムを用いて得られた。データ収集に使用した機器は、Ｗａｔｅｒｓ社製（ベッド
フォード、マサチュセッツ州）７１７型オートサンプラーにインターフェイスさ
れたＷａｔｅｒｓ９６６型光ダイオードアレイ検出器にＷａｔｅｒｓ６００型コ
ントローラが接続されたものであった。データ収集および分析は、Ｗａｔｅｒｓ
社のシステムに専用のＭｉｌｌｅｎｉｕｍソフトウェアパッケージを用いて、コ
ンピュータで制御した。分取ＨＰＬＣデータは、特定の実施例に記載されている
溶媒による溶出条件のもと、直径５．０ｃｍのＣ₁₈カラムを用いて得られた。試
料調製に用いた機器は、ＸＹストリップチャート記録計にインターフェイスされ
たＷａｔｅｒｓ４９０型光４波長検出器にＷａｔｅｒｓ６００型コントローラが
接続されたものであった。

【００６７】（実施例１）Ｎ¹−（６−エトキシ−１，３−ベンゾチアゾ−ル−２−イル）−２−（８− エトキシ−４−ヒドロキシ−２，２−ジオキソ−２Ｈ−２ｌ⁶−ベンゾ［４，５］［１，３］チアゾロ［２，３−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）
−２−オキソ−１−エタンスルホンアミド（化合物１）の合成５０ｍＬの無水テトラヒドロフランに２．５８ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）の６−
エトキシ−２−アミノベンゾチアゾ−ルを溶解した溶液に、アルゴン下室温で攪
拌しながら３．０ｍＬ（２１．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。１０
ｍＬの無水テトラヒドロフランに１．０ｇ（５．６５ｍｍｏｌ）のクロロスルホ
ニルアセチルクロリドを溶解した溶液を滴下漏斗に移した。前記アミノアゾール
溶液にクロロスルホニルアセチルクロリドを滴下すると、直ちに重い沈殿物が生
成した。得られた混合物を２日間、攪拌した。

【００６８】水を加えて反応を停止させた。２相溶液を１０％塩酸で酸性とし、酢酸エチル
で２度抽出した。あわせた有機抽出物を飽和食塩水で２度洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧で濃縮した。黄褐色の固体が得られた。

【００６９】逆相分取ＨＰＬＣを用いて、単離した固体から標記化合物を純粋な形態で得た
。ＨＰＬＣ条件は次のとおりであった。流速：４０ｍＬ／分；１００％Ｈ₂Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）で１０分間、アイソクラチック溶出、続いて
直線勾配で、４０％Ｈ₂Ｏ：６０％ＣＨ₃ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸を含む
）の最終溶媒組成へ６０分間かけた。５０〜５８％ＣＨ₃ＣＮを含む溶媒組成物で溶出された留分から、所望の物質、化合物１（６４．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏ
ｌ、１％収率）を凍結乾燥した黄色の粉末として得た。

【００７０】 HRMS （C₂₂H₂₀N₄O₈S₄として）: M+H期待値: 597.0242; M+H実測値: 597.02
48 分析用HPLC 保持時間: 24.1分(l_max= 295 nm) ¹H NMR (DMSO-d6): 7.95-7.97 (d); 7.33(d); 7.27 (d); 6.93-6.95 (d); 6.8
1-6.83 (dd); 6.49-6.51 (dd); 4.65 (s); 3.93-4.01 (q x 2); 1.27-1.31 (t x
2) ¹³C NMR (DMSO-d6): 180.84; 167.82; 159.13; 158.95; 156.04; 155.46; 131
.09; 130.43; 126.84; 122.83; 119.52; 114.99; 113.53; 113.38; 107.89; 107
.74; 101.41; 64.16; 63.93; 63.11; 15.12; 15.06 ¹H-¹³C HETCOR 2D NMR (DMSO-d6):以下の相関関係7.96と119.5; 7.33と107.9;
7.27と107.7; 6.93と113.5; 6.82と114.9; 6.50と113.3; 4.65と63.1; 3.96と6
4.1;1.30と15.1。

【００７１】（実施例２）Ｎ¹−（１，３−ベンゾチアゾ−ル−２−イル）−２−（４−ヒドロキシ−２，２−ジオキソ−２Ｈ−２ｌ⁶−ベンゾ［４，５］［１，３］チアゾロ［２，３ −ｃ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−２−オキソ−１−エタンスル
ホンアミド（化合物２）の合成１０ｍＬの無水テトラヒドロフランに０．１５２ｇ（１．０１ｍｍｏｌ）の２
−アミノベンゾチアゾ−ルを溶解した溶液に、アルゴン下室温で攪拌しながら０
．７０ｍＬ（５．０２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。３ｍＬの無水テ
トラヒドロフランに０．１１ｍＬ（１．０３ｍｍｏｌ）のクロロスルホニルアセ
チルクロリドを溶解した溶液を滴下漏斗に移した。前記アミノアゾール溶液にク
ロロスルホニルアセチルクロリドを滴下すると、直ちに重い沈殿物が生成した。
得られた混合物を１８時間、攪拌した。

【００７２】水を加えて反応を停止させた。２相溶液を１０％クエン酸で酸性とし、酢酸エ
チルで２度抽出した。あわせた有機抽出物を飽和食塩水で２度洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧で濃縮した。黄橙色の固体が得られた。

【００７３】逆相分取ＨＰＬＣを用いて、単離した固体から標記化合物を純粋な形態で得た
。ＨＰＬＣ条件は次のとおりであった。流速：４０ｍＬ／分；８０％Ｈ₂Ｏ：２０％ＣＨ₃ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）で１０分間、アイソクラチック溶出、続いて直線勾配で、３０％Ｈ₂Ｏ：７０％ＣＨ₃ＣＮ（０．１％トリフ
ルオロ酢酸を含む）の最終溶媒組成へ５０分間かけた。５５〜５８％ＣＨ₃ＣＮを含む溶媒組成物で溶出された留分から、所望の物質、化合物２（２０．０ｍｇ
、０．０４０ｍｍｏｌ、４％収率）を凍結乾燥した黄色の粉末として得た。

【００７４】 MS: M+H = 509(エレクトロスプレー) 分析用HPLC 保持時間: 21.5分 ¹H NMR (DMSO-d6): 8.08-8.10 (d); 7.70-7.72 (d); 7.65-7.67 (d); 7.25-7.
29 (t); 7.17-7.20 (t); 7.05-7.07 (d); 6.96 (t); 4.65 (s)

【００７５】（実施例３）Ｎ¹−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾ−ル−２−イル）−２−（８−メチル−４−ヒドロキシ−２，２−ジオキソ−２Ｈ−２ｌ⁶−ベンゾ［４，５］［１，３］チアゾロ［２，３−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−２
−オキソ−１−エタンスルホンアミド（化合物３）の合成１０ｍＬの無水テトラヒドロフランに０．１６４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の６−
メチル−２−アミノベンゾチアゾ−ルを溶解した溶液に、アルゴン下室温で攪拌
しながら０．７０ｍＬ（５．０２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。３ｍ
Ｌの無水テトラヒドロフランに０．１１ｍＬ（１．０３ｍｍｏｌ）のクロロスル
ホニルアセチルクロリドを溶解した溶液を滴下漏斗に移した。前記アミノアゾー
ル溶液にクロロスルホニルアセチルクロリドを滴下すると、直ちに重い沈殿物が
生成した。得られた混合物を１９時間、攪拌した。

【００７６】水を加えて反応を停止させた。２相溶液を１０％クエン酸で酸性とし、酢酸エ
チルで２度抽出した。あわせた有機抽出物を飽和食塩水で２度洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧で濃縮した。黄橙色の固体が得られた。

【００７７】逆相分取ＨＰＬＣを用いて、単離した固体から標記化合物を純粋な形態で得た
。ＨＰＬＣ条件は次のとおりであった。流速：４０ｍＬ／分；８０％Ｈ₂Ｏ：２０％ＣＨ₃ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）で１０分間、アイソクラチック溶出、続いて直線勾配で、３０％Ｈ₂Ｏ：７０％ＣＨ₃ＣＮ（０．１％トリフ
ルオロ酢酸を含む）の最終溶媒組成へ５０分間かけた。５０〜５１％ＣＨ₃ＣＮを含む溶媒組成物で溶出された留分から、所望の物質、化合物３（２３．６ｍｇ
、０．０４４ｍｍｏｌ、４％収率）を凍結乾燥した黄色の粉末として得た。

【００７８】 MS: M+H = 537(エレクトロスプレー) 分析用HPLC 保持時間: 23.7分 ¹H NMR (DMSO-d6): 7.98-8.00 (d); 7.50 (s); 7.46 (s); 7.05-7.07 (d); 6.
91-6.93 (d); 6.77-6.79 (d); 4.60 (s); 2.31 (s); 2.26 (s)

【００７９】（実施例４）Ｎ¹−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾ−ル−２−イル）−２−（８−クロロ−４−ヒドロキシ−２，２−ジオキソ−２Ｈ−２ｌ⁶−ベンゾ［４，５］［１，３］チアゾロ［２，３−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−２
−オキソ−１−エタンスルホンアミド（化合物４）の合成１０ｍＬの無水テトラヒドロフランに０．１８４ｇ（１．００ｍｍｏｌ）の６
−クロロ−２−アミノベンゾチアゾ−ルを溶解した溶液に、アルゴン下室温で攪
拌しながら０．７０ｍＬ（５．０２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。３
ｍＬの無水テトラヒドロフランに０．１１ｍＬ（１．０３ｍｍｏｌ）のクロロス
ルホニルアセチルクロリドを溶解した溶液を滴下漏斗に移した。前記アミノアゾ
ール溶液にクロロスルホニルアセチルクロリドを滴下すると、直ちに重い沈殿物
が生成した。得られた混合物を１９時間、攪拌した。

【００８０】水を加えて反応を停止させた。２相溶液を１０％クエン酸で酸性とし、酢酸エ
チルで２度抽出した。あわせた有機抽出物を飽和食塩水で２度洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧で濃縮した。黄橙色の固体が得られた。

【００８１】逆相分取ＨＰＬＣを用いて、単離した固体から標記化合物を純粋な形態で得た
。ＨＰＬＣ条件は次のとおりであった。流速：４０ｍＬ／分；８０％Ｈ₂Ｏ：２０％ＣＨ₃ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）で１０分間、アイソクラチック溶出、続いて直線勾配で、３０％Ｈ₂Ｏ：７０％ＣＨ₃ＣＮ（０．１％トリフ
ルオロ酢酸を含む）の最終溶媒組成へ５０分間かけた。５４〜５６％ＣＨ₃ＣＮを含む溶媒組成物で溶出された留分から、所望の物質、化合物４（３２．７ｍｇ
、０．０５６ｍｍｏｌ、６％収率）を凍結乾燥した黄色の粉末として得た。

【００８２】 MS: M+H = 577、579(エレクトロスプレー) 分析用HPLC 保持時間: 25.1分 ¹H NMR (DMSO-d6): 8.03-8.06 (d); 7.82-7.85 (d x 2); 7.23-7.25 (d); 6.9
2-6.96 (d x 2); 4.66 (s)

【００８３】（実施例５）Ｎ¹−（６−メチルスルホニル−１，３−ベンゾチアゾ−ル−２−イル）−２ −（８−メチルスルホニル−４−ヒドロキシ−２，２−ジオキソ−２Ｈ−２ｌ⁶ −ベンゾ［４，５］［１，３］チアゾロ［２，３−ｃ］［１，２，４］チアジア
ジン−３−イル）−２−オキソ−１−エタンスルホンアミド（化合物５）の合成１０ｍＬの無水テトラヒドロフランに０．２２７ｇ（１．００ｍｍｏｌ）の６
−メチルスルホニル−２−アミノベンゾチアゾ−ルを溶解した溶液に、アルゴン
下室温で攪拌しながら０．７０ｍＬ（５．０２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを
加えた。３ｍＬの無水テトラヒドロフランに０．１１ｍＬ（１．０３ｍｍｏｌ）
のクロロスルホニルアセチルクロリドを溶解した溶液を滴下漏斗に移した。前記
アミノアゾール溶液にクロロスルホニルアセチルクロリドを滴下すると、直ちに
重い沈殿物が生成した。得られた混合物を１９時間、攪拌した。

【００８４】水を加えて反応を停止させた。２相溶液を１０％クエン酸で酸性とし、酢酸エ
チルで２度抽出した。黄橙色の重い沈殿物が生成し、これを減圧ろ過によって回
収した。ろ液は、相分離と有機溶媒の蒸発の後で極微量の物質しか含んでいなか
った。

【００８５】逆相分取ＨＰＬＣを用いて、単離した固体から標記化合物を純粋な形態で得た
。ＨＰＬＣ条件は次のとおりであった。流速：４０ｍｌ／分；８０％Ｈ₂Ｏ：２０％ＣＨ₃ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）で１０分間、アイソクラチック溶出、続いて直線勾配で、３０％Ｈ₂Ｏ：７０％ＣＨ₃ＣＮ（０．１％トリフ
ルオロ酢酸を含む）の最終溶媒組成へ５０分間かけた。３２〜３４％ＣＨ₃ＣＮを含む溶媒組成物で溶出された留分から、所望の物質、化合物５（３２．７ｍｇ
、０．０４９ｍｍｏｌ、５％収率）を凍結乾燥した黄色の粉末として得た。

【００８６】分析用HPLC 保持時間: 18.8分 ¹H NMR (DMSO-d6): 8.37 (s); 8.31 (s); 8.19-8.21 (d); 7.69-7.71 (d); 7.
35-7.37 (d); 7.02-7.04 (d); 4.69 (s); 3.22 (s); 3.18 (s)

【００８７】（実施例６）Ｎ¹−（６−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾ−ル−２−イル）−２−（８−ニトロ−４−ヒドロキシ−２，２−ジオキソ−２Ｈ−２ｌ⁶−ベンゾ［４，５］［１，３］チアゾロ［２，３−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−２
−オキソ−１−エタンスルホンアミド（化合物６）の合成１０ｍＬの無水テトラヒドロフランに０．１９５ｇ（１．００ｍｍｏｌ）の６
−ニトロ−２−アミノベンゾチアゾ−ルを溶解した溶液に、アルゴン下室温で攪
拌しながら０．７０ｍＬ（５．０２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。３
ｍＬの無水テトラヒドロフランに０．１１ｍＬ（１．０３ｍｍｏｌ）のクロロス
ルホニルアセチルクロリドを溶解した溶液を滴下漏斗に移した。前記アミノアゾ
ール溶液にクロロスルホニルアセチルクロリドを滴下すると、直ちに重い沈殿物
が生成した。得られた混合物を２０時間、攪拌した。

【００８８】水を加えて反応を停止させた。２相溶液を１０％クエン酸で酸性とし、酢酸エ
チルで２度抽出した。あわせた有機抽出物を飽和食塩水で２度洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧で濃縮した。黄色の固体が得られた。

【００８９】逆相分取ＨＰＬＣを用いて、単離した固体から標記化合物を純粋な形態で得た
。ＨＰＬＣ条件は次のとおりであった。流速：４０ｍｌ／分；８０％Ｈ₂Ｏ：２０％ＣＨ₃ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）で１０分間、アイソクラチック溶出、続いて直線勾配で、３０％Ｈ₂Ｏ：７０％ＣＨ₃ＣＮ（０．１％トリフ
ルオロ酢酸を含む）の最終溶媒組成へ５０分間かけた。４７〜５０％ＣＨ₃ＣＮを含む溶媒組成物で溶出された留分から、所望の物質、化合物６（５０．３ｍｇ
、０．０８４ｍｍｏｌ、８％収率）を凍結乾燥した黄色の粉末として得た。

【００９０】分析用HPLC保持時間: 22.9分 ¹H NMR (DMSO-d6): 8.74 (d); 8.69 (d); 8.20-8.22 (d); 7.99-8.01 (d); 7.
69-7.71 (dd); 6.96-6.98 (d); 4.72 (s)

【００９１】（実施例７）Ｎ¹−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾ−ル−２−イル）−２−（８− フルオロ−４−ヒドロキシ−２，２−ジオキソ−２Ｈ−２ｌ⁶−ベンゾ［４，５］［１，３］チアゾロ［２，３−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）
−２−オキソ−１−エタンスルホンアミド（化合物７）の合成１０ｍＬの無水テトラヒドロフランに０．１６９ｇ（１．００ｍｍｏｌ）の６
−フルオロ−２−アミノベンゾチアゾ−ルを溶解した溶液に、アルゴン下室温で
攪拌しながら０．７０ｍＬ（５．０２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。
３ｍＬの無水テトラヒドロフランに０．１１ｍＬ（１．０３ｍｍｏｌ）のクロロ
スルホニルアセチルクロリドを溶解した溶液を滴下漏斗に移した。前記アミノア
ゾール溶液にクロロスルホニルアセチルクロリドを滴下すると、直ちに重い沈殿
物が生成した。得られた混合物を２１時間、攪拌した。

【００９２】水を加えて反応を停止させた。２相溶液を１０％クエン酸で酸性とし、酢酸エ
チルで２度抽出した。あわせた有機抽出物を飽和食塩水で２度洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧で濃縮した。橙褐色のフイルムが得られた。

【００９３】逆相分取ＨＰＬＣを用いて、単離した固体から標記化合物を純粋な形態で得た
。ＨＰＬＣ条件は次のとおりであった。流速：４０ｍＬ／分；８０％Ｈ₂Ｏ：２０％ＣＨ₃ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）で１０分間、アイソクラチック溶出、続いて直線勾配で、３０％Ｈ₂Ｏ：７０％ＣＨ₃ＣＮ（０．１％トリフ
ルオロ酢酸を含む）の最終溶媒組成へ５０分間かけた。４６〜４９％ＣＨ₃ＣＮを含む溶媒組成物で溶出された留分から、所望の物質、化合物７（３９．２ｍｇ
、０．０７２ｍｍｏｌ、７％収率）を凍結乾燥した黄色の粉末として得た。

【００９４】 MS: M+H = 543(陰イオンＤＣＩ) 分析用HPLC 保持時間: 22.5分 ¹H NMR (DMSO-d6): 8.10-8.12 (dd); 7.63-7.68 (d x 2); 7.07-7.11 (t); 6.
98-7.00 (d); 6.80-6.82 (dd); 4.65 (s)

【００９５】（実施例８）Ｎ¹−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾ−ル−２−イル）−２−（８− メトキシ−４−ヒドロキシ−２，２−ジオキソ−２Ｈ−２ｌ⁶−ベンゾ［４，５］［１，３］チアゾロ［２，３−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）
−２−オキソ−１−エタンスルホンアミド（化合物８）の合成１０ｍＬの無水テトラヒドロフランに０．１８０ｇ（１．００ｍｍｏｌ）の６
−メトキシ−２−アミノベンゾチアゾ−ルを溶解した溶液に、アルゴン下室温で
攪拌しながら０．７０ｍＬ（５．０２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。
３ｍＬの無水テトラヒドロフランに０．１１ｍＬ（１．０３ｍｍｏｌ）のクロロ
スルホニルアセチルクロリドを溶解した溶液を滴下漏斗に移した。前記アミノア
ゾール溶液にクロロスルホニルアセチルクロリドを滴下すると、直ちに重い沈殿
物が生成した。得られた混合物を２８時間、攪拌した。

【００９６】水を加えて反応を停止させた。２相溶液を１０％クエン酸で酸性とし、酢酸エ
チルで２度抽出した。あわせた有機抽出物を飽和食塩水で２度洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧で濃縮した。橙色のフォームが得られた。

【００９７】逆相分取ＨＰＬＣを用いて、単離した固体から標記化合物を純粋な形態で得た
。ＨＰＬＣ条件は次のとおりであった。流速：４０ｍＬ／分；８０％Ｈ₂Ｏ：２０％ＣＨ₃ＣＮ（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）で１０分間、アイソクラチック溶出、続いて直線勾配で、３０％Ｈ₂Ｏ：７０％ＣＨ₃ＣＮ（０．１％トリフ
ルオロ酢酸を含む）の最終溶媒組成へ５０分間かけた。４５〜４７％ＣＨ₃ＣＮを含む溶媒組成物で溶出された留分から、所望の物質、化合物８（９．０ｍｇ、
０．０１６ｍｍｏｌ、２％収率）を凍結乾燥した黄色の粉末として得た。

【００９８】分析用HPLC 保持時間: 21.8分 ¹H NMR (DMSO-d6): 7.97-8.01 (dd); 7.36-7.37 (d); 7.31-7.32 (d); 6.95-6
.97 (d); 6.83-6.87 (dd); 6.51-6.54 (dd); 4.60 (s); 3.74 (s); 3.71 (s)

【００９９】（実施例９）実施例１〜８において調製したそれぞれの化合物１〜８の薬理学的活性を、以
下に示すインビトロアッセイにより決定した。

【０１００】Ｉ．インビトロにおけるＡＤＰ媒介型血小板凝集の阻害ＡＤＰ誘発性ヒト血小板凝集に対する、実施例１〜８の試験化合物１〜８の効
果を、それぞれ９６−ウエルミクロ滴定アッセイにより評価した。ヒト静脈血を
、健康でドラッグフリーの志願者から、ＡＣＤ（８５ｍＭクエン酸ナトリウム
、１１１ｍＭグルコース、７１．４ｍＭクエン酸）中に収集し、ＰＧＩ₂（１０ｍｌ血液ごとに、１．６μＭＰＧＩ₂を含む１．２５ｍｌＡＣＤを得た；ＰＧＩ₂はＳｉｇｍａ社（セントルイス、モンタナ州）から購入した）を含むようにした。血小板に富む血清（ＰＲＰ）は、ＰＲＰを室温において２０分間１
６０ｘｇで遠心にかけることにより調製した。ＰＲＰを７３０ｘｇで１０分間遠
心にかけ、１Ｕ／ｍｌのアピラーゼ（Ｖグレード、Ｓｉｇｍａ社製（セントルイ
ス、モンタナ州））を含むＣＧＳ（１３ｍＭクエン酸ナトリウム、３０ｍＭ
グルコース、１２０ｍＭＮａＣｌ；１０ｍｌ原血液量中に２ｍｌのＣＧＳ）
中に血小板ペレットを再懸濁させ、きれいに洗った血小板を調製した。３７℃で
１５分間保温した後、７３０ｘｇで１０分間遠心にかけることにより、上記血小
板を収集し、０．１％ウシ血清アルブミン、１ｍＭＣａＣｌ₂および１ｍＭＭｇＣｌ₂を含むヘペス−タイロード緩衝液（１０ｍｌヘペス、１３８ｍＭＮａＣｌ、５．５ｍＭグルコース、２．９ｍＭＫＣｌ、１２ｍＭＮａＨＣ
Ｏ₃、ｐＨ７．４）中に血小板の濃度が３ｘ１０⁸ｍｌになるように再懸濁した
。凝集アッセイに使用する前、血小板懸濁液を、３７℃で４５分以上保存した。

【０１０１】 Frantantoniら（Frantantoniら, Am. J. Clin. Pathol. 94, 613 (1990)）によって記載された手順と同様にして、９６−ウエルの平底ミクロ滴定プレート内
で、ミクロ滴定プレートシェーカーおよびプレートリーダーを使い、ＡＤＰ依存
性凝集の阻害を決定した。全てのステップを室温で行った。０．２ｍｌのウエル
の全反応量中には、アピラーゼにより洗われた４．５ｘ１０⁷個の血小板と、０．５ｍｇのヒトフィブリノーゲン（ＡｍｅｒｉｃａｎＤｉａｇｎｏｓｔｉｃａ
社製（グリーンウィッジ、コネチカット州）と、０．６％ＤＭＳＯ中で連続的に
希釈された試験化合物とからなる０．１％ＢＳＡのヘペス−タイロード緩衝液が
含まれていた（コントロールウエル中には、緩衝液のみが含まれる）。室温にお
いて約５分、前保温した後、最終濃度が最大限下の凝集を誘発する濃度である２
μＭとなるようにＡＤＰを加えた。一つのウエルには、ＡＤＰの代わりに緩衝液
を加えた（ＡＤＰコントロール）。その後、試料のＯＤを、ミクロ滴定プレー
トリーダー（ソフトマックス、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ社製（メン
ロパーク、カリフォルニア州））を使い、４９０ｎｍで測定し、これを０分での
リーディングとした。その後、ミクロ滴定プレートシェーカー上で上記のプレー
トを５分攪拌し、プレートリーダーで５分後のリーディングを得た。５分後と０
分とを比較しての４９０ｎｍにおけるＯＤの減少から凝集を計算し、凝集しない
コントロール試料において起こる変化について補正されたＡＤＰコントロール試
料における減少とのパーセントで結果を表した。

【０１０２】幾つかの実験においては、試験化合物の潜在するアデノシン受容体活性をブロ
ックするため、０．３ｍＭ８−スルホフェニルゼオフィリン（８−ＳＰＴはＳｉ
ｇｍａ社製（セントルイス、モンタナ州））を反応に加えた。

【０１０３】結果表２に、全く同一条件でされた３〜１２回の独立したＩＣ₅₀実験の平均を示す
。化合物１〜８は、ＡＤＰ依存性ヒト血小板の凝集を、ＩＣ₅₀値が１８０ｎＭか
ら１２０μＭあたりで阻害した。アデノシン受容体拮抗薬である８−スルホニル
ゼオフィリンの存在下、化合物１を試験した。化合物１の効力は、減少せず、こ
れは、抗血小板活性は血小板アデノシン受容体によっては、媒介されていないと
いうことを示す。

【０１０４】ＩＩ．[³Ｈ]２−ＭｅＳ−ＡＤＰの血小板への結合阻害ＡＤＰ依存性血小板凝集に対する、実施例１〜８のそれぞれの試験化合物１〜
８の効果が、血小板ＡＤＰ受容体との相互作用を媒介して起こるかどうかを決定
するために、[³Ｈ]２−ＭｅＳ−ＡＤＰの血小板全体への結合に対し、それらの化合物の阻害有効性を決定した。２−ＭｅＳ−ＡＤＰ（２−メチルチオアデノシ
ン５'−二リン酸）は、血小板のＡＤＰ反応において、強力な作用薬であり、少なくとも、主なＭｅＳ−ＡＤＰの高親和性結合部位は、機能的なＡＤＰ受容体
を反映していると考えられている（Mills, Thromb. Hemost. 76, 835 (1996); S
avi et al., Med. Res. Rev. 16, 159 (1996)）。[³Ｈ]２−ＭｅＳ−ＡＤＰの結
合実験を、病院の血液バンクで標準的手順により収集した、時間の経ったヒト血
小板を使い、決まった手順で行った。時間の経ったヒト血小板は、アピラーゼで
洗い、次のようにして調製した（別途で記載の無いかぎり、全ての工程を、室温
で行った）。

【０１０５】時間の経った血小板懸濁液を、１ボリュームのＣＧＳで希釈し、血小板を１９
００ｘｇで４５分間遠心分離することによりペレットにした。この血小板ペレッ
トを１Ｕ／ｍｌのアピラーゼ（グレードＶ、Ｓｉｇｍａ社製（セントルイス、モ
ンタナ州））を含むＣＧＳ溶液１ｍｌ中に３〜６ｘ１０⁹個の血小板が含まれるように再懸濁した。７３０ｘｇで２０分間遠心分離した後、ペレットを０．１％
ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ社製（セントルイス、モンタナ州））を含むヘペス−タイロ
ード緩衝液中に血小板の濃度が６．６６ｘ１０⁸個／ｍｌになるように再懸濁した。４５分間以上ペレットを静置した後、結合実験を行った。

【０１０６】別法として、０．１％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ社製（セントルイス、モンタナ州）
）を含むヘペス−タイロード緩衝液中に血小板の濃度が６．６６ｘ１０⁸個／ｍｌになるように再懸濁をした以外は、実験Ｉ（インビトロにおけるＡＤＰ媒介型
血小板凝集の阻害）に記載したように調製した新鮮なヒト血小板を使って結合実
験を行った。時間の経った血小板と新鮮な血小板において、非常に近い結果が得
られた(下記参照)。

【０１０７】トリチウム化した、強力な作用薬リガンド[³Ｈ]２−ＭｅＳ−ＡＤＰと、ラットからの新鮮な血小板と、急速濾過法を使った血小板ＡＤＰ受容体結合アッセイ
については、記載がされている（Saviら, J. Pharmacol. Exp. Ther. 269, 772
(1994)）。時間の経ったヒト血小板または新鮮なヒト血小板および放射性同位元
素リガンドの[³Ｈ]２−ＭｅＳ−ＡＤＰ（[³Ｈ]２−メチルチオアデノシン５' −二リン酸アンモニウム塩；４９Ｃｉ／ｍｍｏｌｅの特異活性、Ａｍｅｒｓｈａ
ｍＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ社（アーリントンハイツ、イリノイ州）から受託
合成で入手した）を使っての９６−ウエルミクロ滴定形式においての結合アッセ
イは開発されている。別途記載が無いかぎり、全てのステップを室温で行った。

【０１０８】１％ＢＳＡと０．６％ＤＭＳＯを含む０．２ｍｌのヘペス−タイロード緩衝液
におけるアッセイ体積中、アピラーゼで洗った１ｘ１０⁸個の血小板を９６−ウエル平底ミクロ滴定プレート上で、５分間、１ｎＭの[³Ｈ]２−ＭｅＳ−ＡＤＰを添加する前、試験化合物の連続的な希釈液とともに前保温した。全結合を試験
化合物が存在しない条件で、決定した。非特異的な結合のための試料には、標識されていない２−ＭｅＳ−ＡＤＰ（ＲＢＩ社製（ナチック、マサチューセッ
ツ州））が１０^-5Ｍの濃度で含まれた。室温で１５分間保温した後、結合しなか
った放射性同位元素リガンドを、急速濾過法と、９６−ウエルセルハーベスター
（ミニディスク９６、ＳｋａｔｒｏｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製（スターリ
ング、バージニア州））および８ｘ１２ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルマット（１４
５０ミクロベータ用プリンテッドフィラメントＡ、Ｗａｌｌａｃ社製（ゲイサー
スブルグ、メリーランド州））を使い、冷結合洗浄緩衝液（４〜８℃）で２回洗
い、分離した。シンチレーションカウンター（１４５０ミクロベータ、Ｗａｌｌ
ａｃ社製（ゲイサースブルグ、メリーランド州））を使い、フィルマット上で、
血小板結合放射性同位元素活性を測定した。全結合から非特異的結合を差し引く
ことにより、特異的結合を決定し、試験化合物の存在下における特異的結合を、
試験化合物の希釈液が無い状態での特異的結合のパーセントで表した。

【０１０９】結果表２のデータは、それぞれが全く同一条件でされた２〜８個の独立したＩＣ₅₀ 実験の平均を提供する。化合物１〜８は、[³Ｈ]２−ＭｅＳ−ＡＤＰのヒト血小板への結合を、ＩＣ₅₀値が１７０ｎＭから３７μＭで阻害した。化合物１につい
ては、新鮮な血小板を使い試験し、ＩＣ₅₀が１６０±５０ｎＭ（ｎ＝３）となる
結果となり、これは、非常に近いＩＣ₅₀値が時間の経った血小板と新鮮な血小板
との間で得られたことを示している。ＡＤＰ依存性血小板凝集および[³Ｈ]２− ＭｅＳ−ＡＤＰ結合に対するこれらの化合物のＩＣ₅₀の間には、良好な相関が有
り、このことは、抗血小板活性が、ＡＤＰ受容体によって特異的に媒介されるこ
とを示している。

【０１１０】ＡＤＰ依存性血小板凝集と[³Ｈ]２−ＭｅＳ−ＡＤＰ結合の阻害

【表３】

【０１１１】ＩＩＩ．ｈＰ２Ｙ₁受容体活性アッセイ血小板ＡＤＰ受容体は、プリンおよび／またはピリミジンヌクレオチドで活性化
される細胞表面受容体のサブタイプである、Ｐ２ファミリーのメンバーであると
考えられている（Northら, Curr. Opin. Neurobiol. 7, 346 (1997); Hardenら
, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35, 541 (1995)）。このファミリーのクローン化メンバーであるヒトｈＰ２Ｙ₁受容体（ｈＰ２Ｙ₁）を発現している細胞を
使った最近の研究においては、その薬理学的特性が血小板ＡＤＰ受容体の媒介す
る凝集に非常に近いと提案されている（Gachetら, Thromb. Hemost. 78, 271 (1
997)）。従って、試験化合物のｈＰ２Ｙ₁受容体活性を、クローン化された受容体遺伝子を発現する哺乳動物細胞系を使い、作用薬によって誘発される細胞内カ
ルシウムの流動性を測定するによって評価した。この目的のために、３'側非翻訳部の２２０ｂｐとＡＴＧ開始コドンに向けた５'側１０ｂｐを加えたヒトＰ２Ｙ₁受容体の全オープンリーディングフレームを含むゲノムフラグメントを、標準的な分子生物学技術を使って、ヒトゲノムＤＮＡから、単離した。その推定さ
れたアミノ酸配列は、記載された通りである（Schachterら, Br. J. Pharmacol.
118, 167 (1996)）。上記フラグメントを、哺乳動物の発現ベクターｐｃＩＮｅ
ｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ（マジソン、ウィスコンシン州））にクローニングし、標準
的な手順により、Ｊｕｒｋａｔ細胞へ（ＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＣｕｌｔ
ｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ロックヴィル、メリーランド州））形質移入し
、ｈＰ２Ｙ₁受容体を安定的に発現するクローン化細胞系ｈＰ２Ｙ１−ＪＡ７を得た。

【０１１２】細胞内カルシウム測定においては、細胞を遠心分離により収集し、洗浄して、
０．１％ＢＳＡ／１ｍＭＣａＣ_l2を含むヘペス−タイロード緩衝液中に、３７℃
で、細胞数が１０⁷個／ｍｌとなるよう再懸濁した。Ｆｕｒａ−２ＡＭ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅ社製（ユージーン、オレゴン州））を０．００８％の
プルローニックＦ−１２７（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅ社製（ユージーン
、オレゴン州））の存在下で４μＭになるように加え、暗所で穏やかに攪拌しな
がら、３７℃で３０分保温を続けた。遠心分離によって細胞を収集し、１５分間
３７℃で、１Ｕ／ｍｌのアピラーゼを含む緩衝液中で保温した。その後、細胞を
遠心分離にかけ、４℃で細胞数が２ｘ１０⁷個／ｍｌとなるよう再懸濁した。再懸濁の３０分後、分光蛍光計（ＡＢ２、ＳＬＭ−Ａｍｉｎｃｏ、Ｓｐｅｃｔｒｏ
ｎｉｃＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製（ロチェスター、ニューヨーク州））によ
り、比較法（励起波長：３４０ｎｍおよび３８０ｎｍ；蛍光波長：５１０ｎｍ）
を使い、細胞内カルシウムの測定を行った。比較測定を始める前、攪拌しながら
試薬を加え、細胞のアリコット（０．５ｍｌ）を３７℃で１分間暖めた。様々な
濃度の試験化合物の存在下または非存在下で、作用薬２−ＭｅＳ−ＡＤＰ（２−
メチルチオアデノシン二リン酸三ナトリウム塩、ＲＢＩ社製（ナチック、マサチ
ューセッツ州））に対し、その最大限下濃度である１０^-7Ｍにおいて、カルシウ
ム応答を決定した。１００μＭのジギトニンで細胞を溶解した後、最大比を決定
し、２０ｍＭのトリスおよび１０ｍＭのＥＧＴＡを加えた後、最小比を決定した
。蛍光比較測定結果を、Ｇｒｙｎｋｉｅｗｉｃｚ式とＫ_Dが２２４ｎｍであることに基づき（Grynkiewiczら, J. Bio. Chem. 260, 3440 (1985)）、カルシウム濃度線に変換した。細胞内カルシウムレベルの増加を、ピークのカルシウムレ
ベルからベースラインレベルを差し引くことにより、決定した。

【０１１３】結果ｈＰ２Ｙ１受容体アッセイにおいて、このクラスの有効な代表例として、化合
物１を試験した。２−ＭｅＳ−ＡＤＰによって媒介される細胞内カルシウム流動
化に対するこの化合物のＩＣ₅₀値は、１００μＭ以上であり、薬理学的に密接に
関連した受容体に比べ、凝集を媒介する血小板ＡＤＰ受容体によって媒介される
凝集に対しては、１０００倍以上の選択性があることを示している。他のＰ２受
容体に比べ、この比較選択性は、治療学的に使われる場合、我慢できない副作用
の発生を押さえられるので、血小板ＡＤＰ受容体の望ましい特性である。対照的
に、ＡＴＰもしくはその誘導体であるような幾つか既知の血小板ＡＤＰ受容体の
阻害剤は、非選択的であり、他のＰ２受容体の作用薬または拮抗薬であるかもし
れず、たぶん望まれない結果を生じ得る。

【０１１４】以上の論議と実施例は、好ましい特定の実施の形態の詳述を例示するだけのも
のであることを理解すべきである。当業者には、様々な変更とそれに類したもの
が、本発明の意図と範囲から逸脱することなくなされ得ることが容易に理解でき
よう。上記に論述または引用された特許公報、学術論文およびその他の文献は、
参考文献として本明細書に援用される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 513/14 Ｃ０７Ｄ 513/14 519/00 519/00 //(Ｃ０７Ｄ 513/04 (Ｃ０７Ｄ 513/04 285:00 285:00 277:00） 277:00） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ヤンツェン，ハンス−マイケルアメリカ合衆国，カリフォルニア州，サンフランシスコ，チャーチストリート 350 ナンバーエイチ (72)発明者コンレー，パメラ，ビー．アメリカ合衆国，カリフォルニア州，パロアルト，ロイスレーン 116 (72)発明者フレットー，ラリー，ジェイ．アメリカ合衆国，カリフォルニア州，パロアルト，ビレヴュードライヴ 2142 (72)発明者スカボロウ，ロバート，エム．アメリカ合衆国，カリフォルニア州，ベルモント，ベルモントキャニオンロード 2544 Ｆターム(参考） 4C072 AA01 AA06 BB02 BB03 BB06 CC02 CC03 CC11 CC17 EE12 FF13 GG07 HH07 MM06 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB29 MA01 NA14 ZA36 ZA54

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）で示される化合物。【化１】（式中、Ｗは炭素または窒素であり、ここで少なくとも１つのＷが１個の炭素でありＹは窒素、酸素、または硫黄であり；Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、フェニル、ピ
リジル、ピリミジニル、ヒドロキシル、Ｃ_1-6アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、モノアリールアミノ
、ジアリールアミノ、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルであるが、Ｗが窒素なら存在しないか、或いは隣接するＲ１基と共に脂環式５員環または
６員環、芳香族６員環、または１個または２個の窒素を含む、芳香族複素６員環
を形成することができ、但し、３個のＷ−Ｒ１基の配列がＮ（Ｒ₁）−Ｃ（Ｒ₁）
−Ｎ（Ｒ₁）配列を形成するとき、炭素に結合した該Ｒ₁はハロゲンではない；Ｒ₂およびＲ₃は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルである
か、或いは共に３乃至８個の炭素原子を含む、脂環式環を形成し；そしてＲ₄は、窒素、酸素または硫黄である少なくとも１個のヘテロ原子を含む、置換若しくは非置換の複素環基である）
【請求項２】Ｙは酸素、または硫黄であり；Ｒ₁は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6 アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、Ｃ_1-6アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルであるが、Ｗが窒素なら存在しないか、或いは隣接するＲ₁基と共に芳香族６員環または１個若しくは２個の窒素を含む、芳香族複素６員環を形
成し；そしてＲ₂およびＲ₃は、独立して、ＨまたはＣ_1-6アルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】Ｗは炭素であり；Ｙは硫黄であり；Ｒ₁は、独立して、Ｈ、ピリジル、ピリミジニル、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、またはジ−Ｃ₁ _-6 アルキルアミノであり、但し、８位Ｒ₁は、Ｃ_1-6アルキル、ピリジル、ピリミ
ジニル、ヒドロキシル、Ｃ_1-6アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ
、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、またはＣ_1-6アルキルスルホニルであり；そしてＲ ₂ およびＲ₃は、各々水素であることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】式（ＩＩ）で示される化合物。【化２】（式中、Ｗは炭素または窒素であり、ここで少なくとも１つのＷが１個の炭素であり；Ｙは窒素、酸素、または硫黄であり；Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、フェニル、ピ
リジル、ピリミジニル、ヒドロキシル、Ｃ_1-6アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、モノアリールアミノ
、ジアリールアミノ、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルであるが、Ｗが窒素なら存在しないか、或いは隣接するＲ₁基と共に脂環式５員環または６員環、芳香族６員環、または１個または２個の窒素を含む、芳香族複素６員環
を形成することができ、但し、３つのＷ−Ｒ₁基の配列がＮ（Ｒ₁）−Ｃ（Ｒ₁） −Ｎ（Ｒ₁）配列を形成するとき、炭素に結合した該Ｒ１はハロゲンではない；そしてＲ₂およびＲ₃は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルである
か、或いは共に３乃至８個の炭素原子を含む、脂環式環を形成する）
【請求項５】前記化合物が（ｉ）Ｎ¹−（６−エトキシ−１，３−ベンゾチアゾ−ル−２−イル）−２−（８−エトキシ−４−ヒドロキシ−２，２−ジオ
キソ−２Ｈ−２ｌ⁶−ベンゾ［４，５］［１，３］チアゾロ［２，３−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−２−オキソ−１−エタンスルホンアミド
、（ｉｉ）Ｎ¹−（１，３−ベンゾチアゾ−ル−２−イル）−２−（４−ヒドロキシ−２，２−ジオキソ−２Ｈ−２ｌ⁶−ベンゾ［４，５］［１，３］チアゾロ［２，３−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−２−オキソ−１−エ
タンスルホンアミド、（ｉｉｉ）Ｎ¹−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾ− ル−２−イル）−２−（８−メチル−４−ヒドロキシ−２，２−ジオキソ−２Ｈ
−２ｌ⁶−ベンゾ［４，５］［１，３］チアゾロ［２，３−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−２−オキソ−１−エタンスルホンアミド、（ｉＶ）
Ｎ¹−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾ−ル−２−イル）−２−（８−クロロ−４−ヒドロキシ−２，２−ジオキソ−２Ｈ−２ｌ⁶−ベンゾ［４，５］［１，３］チアゾロ［２，３−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−２−
オキソ−１−エタンスルホンアミド、（Ｖ）Ｎ¹−（６−メチルスルホニル−１，３−ベンゾチアゾ−ル−２−イル）−２−（８−メチルスルホニル−４−ヒド
ロキシ−２，２−ジオキソ−２Ｈ−２ｌ⁶−ベンゾ［４，５］［１，３］チアゾロ［２，３−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−２−オキソ−１−
エタンスルホンアミド、（Ｖｉ）Ｎ¹−（６−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾ− ル−２−イル）−２−（８−ニトロ−４−ヒドロキシ−２，２−ジオキソ−２Ｈ
−２ｌ⁶−ベンゾ［４，５］［１，３］チアゾロ［２，３−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−２−オキソ−１−エタンスルホンアミド、（Ｖｉｉ
）Ｎ¹−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾ−ル−２−イル）−２−（８− フルオロ−４−ヒドロキシ−２，２−ジオキソ−２Ｈ−２ｌ⁶−ベンゾ［４，５］［１，３］チアゾロ［２，３−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）
−２−オキソ−１−エタンスルホンアミド、および（Ｖｉｉｉ）Ｎ¹−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾ−ル−２−イル）−２−（８−メトキシ−４−ヒ
ドロキシ−２，２−ジオキソ−２Ｈ−２ｌ⁶−ベンゾ［４，５］［１，３］チアゾロ［２，３−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−３−イル）−２−オキソ−１
−エタンスルホンアミドからなる群より選ばれることを特徴とする、請求項４に
記載の化合物。
【請求項６】哺乳動物において、血栓症を予防または治療するための薬学
的組成物であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許
容される塩と、薬学的に許容される担体とからなることを特徴とする薬学的組成
物。【化３】（式中、Ｗは炭素または窒素であり、ここで少なくとも１つのＷが１個の炭素であり；Ｙは窒素、酸素、または硫黄であり；Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、フェニル、ピ
リジル、ピリミジニル、ヒドロキシル、Ｃ_1-6アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、モノアリールアミノ
、ジアリールアミノ、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルであるが、Ｗが窒素なら存在しないか、或いは隣接するＲ₁基と共に脂環式５員環または６員環、芳香族６員環、１個または２個の窒素を含む、芳香族複素６員環を形成
することができ、但し、３つのＷ−Ｒ１基の配列がＮ（Ｒ₁）−Ｃ（Ｒ₁）−Ｎ（
Ｒ₁）配列を形成するとき、炭素に結合した該Ｒ１はハロゲンではない；Ｒ₂およびＲ₃は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルである
か、或いは共に３乃至８個の炭素原子を含む、脂環式環を形成し；そしてＲ₄は、窒素、酸素または硫黄である少なくとも１個のヘテロ原子を含む、置換若しくは非置換の複素環基である）
【請求項７】Ｙは酸素、または硫黄であり；Ｒ₁は、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6 アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、Ｃ_1-6アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルであるが、Ｗが窒素なら存在しないか、或いは隣接するＲ₁基と共に芳香族６員環または１個若しくは２個の窒素を含む、芳香族複素６員環を形
成し；そして、Ｒ₂およびＲ₃は、独立して、ＨまたはＣ_1-6アルキルであることを特徴とする、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項８】Ｗは炭素であり；Ｙは硫黄であり；Ｒ₁は、独立して、Ｈ、ピリジル、ピリミジニル、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、またはジ−Ｃ₁ _-6 アルキルアミノであり、但し、８位Ｒ₁は、Ｃ_1-6アルキル、ピリジル、ピリミ
ジニル、ヒドロキシル、Ｃ_1-6アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ
、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、またはＣ_1-6アルキルスルホニルであり；そして、
Ｒ₂およびＲ₃は、各々水素であることを特徴とする、請求項７に記載の薬学的組
成物。
【請求項９】治療上有効な量が哺乳動物において血小板凝集を阻害するの
に有効な量であることを特徴とする、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】前記血小板凝集が血小板ＡＤＰ依存性凝集であることを特
徴とする、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】哺乳動物がヒトであることを特徴とする、請求項９に記載
の薬学的組成物。
【請求項１２】化合物が血小板ＡＤＰ受容体への［³Ｈ］２−ＭｅＳ−ＡＤＰ結合の効果的な阻害剤であることを特徴とする、請求項６に記載の薬学的組
成物。
【請求項１３】化合物が、ヒトＰ２Ｙ₁受容体活性を阻害するのと比べて、ＡＤＰ依存性血小板凝集およびＡＤＰ受容体結合を阻害するのが約１０乃至約
１０００００倍特異的であることを特徴とする、請求項６に記載の薬学的組成物
。
【請求項１４】哺乳動物において、血栓症を予防または治療する方法であ
って、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され
る塩を哺乳動物に投与することからなることを特徴とする前記方法。
【請求項１５】前記哺乳動物がヒトであることを特徴とする、請求項１４
に記載の方法。
【請求項１６】該哺乳動物が心臓血管系疾患に罹りやすいか、または罹っ
ていることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】前記心臓血管系疾患が、急性心筋梗塞、不安定型狭心症、
慢性安定型狭心症、一過性虚血発作、脳卒中、抹消血管疾患、子癇前症／痙攣、
深在静脈血栓症、塞栓性、散在血管内凝固および血球減少紫斑症、並びに血管外
科手術、頚動脈血管内膜切除術、ポストＣＡＢＧ（冠状動脈バイパス移植）、血
管移植手術、ステントプレースメントおよび血管内装置や人工器官の挿入という
ような侵襲性の処置に続いて起こる血栓合弁症および再狭窄合弁症からなる群よ
り選ばれる少なくとも１つであることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。