JP2002509554A - ５−アリールピラゾール化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式 ［式中、Ｒ¹は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、エステル化されたカルボキシ、カルボキシ、カルバモイル、シアノおよび低級アルコキシよりなる群から選択された置換基で任意に置換されたアリール基、Ｒ²は水素、アミノ基、ハロゲン、エステル化されたカルボキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、シアノ基、またはハロゲンで置換された低級アルキル基、Ｒ³は水素、ハロゲンで任意に置換されたアリール基、またはヒドロキシ、アミノまたはカルボキシで任意に置換された低級アルキル基、Ｒ⁴は、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、スルファモイルおよび低級アルキルスルファモイルよりなる群から選択された置換基で置換されたアリール基、Ａは低級アルキレン基、をそれぞれ意味する。］で表される化合物およびその塩であって、医薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−アリールピラゾール化合物技術分野 本発明は、薬理学的活性を有する５−アリールピラゾール化合物、それらの製 造方法、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。背景技術 抗炎症および／または鎮痛活性を有するピラゾール誘導体が、たとえば、カナ ダ特許1 130 808号、ヨーロッパ特許出願公開248 594号、272 704号、293 220号 、418 845号、554 829号、ならびに国際公開WO 95/15315号、95/15316号、95/15 317号、95/15318号、96/14302号および97/15271号に記載されているように、知 られている。発明の開示 本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２（以下、ＣＯＸ−ＩＩと呼ぶ）の阻害活 性などの薬理学的活性を有する５−アリールピラゾール化合物、それらの製造方 法、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの用途に関する。 したがって、本発明の一つの目的は、ＣＯＸ−ＩＩの阻害活性を有する５−ア リールピラゾール化合物を提供することである。 本発明の他の目的は、５−アリールピラゾール化合物の製造方法を提供するこ とである。 本発明のさらに他の目的は、５−アリールピラゾール化合物を有効成分として 含有する医薬組成物を提供することである。 本発明のいま一つの目的は、種々の疾患を治療または予防するための医薬を製 造するための、５−アリールピラゾール化合物の用途を提供することである。 本発明の新規５−アリールピラゾール化合物は下記の一般式（Ｉ）で表すこと ができる。［式中、Ｒ¹は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、エステル化されたカルボキシ、カ ルボキシ、カルバモイル、シアノおよび低級アルコキシよりなる群から選択され た置換基で任意に置換されたアリール基、 Ｒ²は水素、アミノ基、ハロゲン、エステル化されたカルボキシ基、カルボキ シ基、カルバモイル基、シアノ基、またはハロゲンで置換された低級アルキル基 、 Ｒ³は水素、ハロゲンで任意に置換されたアリール基、またはヒドロキシ、ア ミノもしくはカルボキシで任意に置換された低級アルキル基、 Ｒ⁴は、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフ ィニル、低級アルキルスルホニル、スルファモイルおよび低級アルキルスルファ モイルよりなる群から選択された置換基で置換されたアリール基、 Ａは低級アルキレン基、 をそれぞれ意味する。］ およびその塩。 式（Ｉ）の化合物は１個またはそれ以上の不斉中心を含有していてもよく、し たがって、鏡像異性体またはジアステレオ異性体として存在することができる。 本発明は、混合物および分離した個々の異性体の両方を包含する。 式（Ｉ）の化合物は互変異性形態で存在していてもよく、本発明は、混合物お よび分離した個々の互変異性体の両方を包含する。 式（Ｉ）の化合物およびその塩は溶媒和物の形態で存在することも可能であり 、それも本発明の範囲に包含される。好ましい溶媒和物としては、水和物および エタノール和物を挙げることができる。 また、生物学的研究に適した、式（Ｉ）の化合物の同位体標識された誘導体も 本発明の範囲に包含される。 目的化合物（Ｉ）またはその塩は、下記の方法によって製造することができる 。製造法１ 製造法２ 製造法３ 製造法４ 製造法５ 製造法６ 製造法７ （上記各式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＡはそれぞれ前記定義の通り、 またはハロゲンで置換された低級アルキル基、 れたアリール基、 Ｘ¹は脱離基、 をそれぞれ意味する。） 本明細書の以上および以下の記述において、本発明の範囲に包含される種々の 定義の好適な例を次に詳細に説明する。 「低級」とは、特記ない限り、炭素原子１ないし６個を有する基を意味する。 好適な「低級アルキル基」ならびに「低級アルキルチオ」、「低級アルキルス ルフィニル」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルスルファモイル」 および「低級アルコキシ」における低級アルキル部分としては、直鎖または分枝 状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ チル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを挙げることができ、好ましいも のとしては、メチルを挙げることができる。 好適な「ハロゲンで置換された低級アルキル基」としては、ジフルオロメチ ル、トリフルオロメチルなどを挙げることができる。 好適な「低級アルキレン基」としては、炭素原子１ないし６個を有する直鎖ま たは分枝状のもの、たとえばメチレン、エチレン、トリメチレン、ヘキサメチレ ンなどを挙げることができ、好ましいものとしては、炭素原子１ないし３個を有 するものを、より好ましいものとしては、メチレンを挙げることができる。 好適な「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を挙げること ができる。 好適な「アリール基」としては、フェニル、ナフチル、トリル、キシリル、エ チルフェニル、プロピルフェニルなどを挙げることができる。 好適な「エステル化されたカルボキシ基」としては、置換されたまたは置換さ れない低級アルコキシカルボニル［たとえばメトキシカルボニル、エトキシカル ボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロ エトキシカルボニルなど］、置換されたまたは置換されないアリールオキシカル ボニル［たとえばフェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニルなど ］、置換されたまたは置換されないアル（低級）アルコキシカルボニル［たとえ ばベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルなど］など を挙げることができる。 好適な「脱離基」としては、ハロゲン、アシルオキシ［たとえばアセチルオキ シ、トリフルオロアセチルオキシなど］、低級アルキルスルホニルオキシ［たと えばメタンスルホニルオキシなど］、トリアリールホスフィノキシ［たとえば− Ｏ−Ｐ⁺（Ｃ₆Ｈ₅）₃など］などを挙げることができる。 化合物（Ｉ）および（Ｉ−１）ないし（Ｉ−１０）ならびに化合物（ＩＩ）な いし（ＶＩ）の好適な塩は、医薬として許容される慣用の無毒の塩であって、金 属塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など） およびアルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、ア ンモニウム塩、有機塩基塩（たとえばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩 、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩など）、有機酸塩（たと えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン 酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩など）、無機酸塩（ たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）、アミノ酸（アルギニン 、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩などを挙げることができる。 目的化合物（Ｉ）の製造法を次に詳細に説明する。製造法１ 化合物（Ｉ−１）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはその塩をヒドラジン 誘導体（ＩＩＩ）またはその塩と反応させることによって製造することができる 。 反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アルコー ル［たとえばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど］、アルカ ン酸、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホル ム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくは他の有機溶媒、またはそれらの混合 溶媒中で行われ、好ましくは、アルカン酸（たとえば酢酸）などの酸性溶媒中で 行われる。 反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加温下で行われる。製造法２ 化合物（Ｉ−２）またはその塩は、化合物（ＩＶ）またはその塩を化合物（Ｉ ＩＩ）またはその塩と反応させることによって製造することができる。 この反応は製造法１と同様に実施できるので、反応条件（たとえば溶媒、反応 温度など）については、製造法１の説明を参照すればよい。製造法３ 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（Ｖ）またはその塩を化合物（ＶＩ）ま たはその塩と反応させることによって製造することができる。 反応は、通常、無機または有機の塩基の存在下で実施される。 好適な無機塩基としては、アルカリ金属［たとえばナトリウム、カリウムなど ］、アルカリ金属水酸化物［たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど］ 、アルカリ金属炭酸水素塩［たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムな ど］、アルカリ金属炭酸塩［たとえば炭酸ナトリウムなど］、アルカリ土類金属 炭酸塩［カルシウム炭酸塩など］などを挙げることができる。 好適な有機塩基としては、トリ（低級）アルキルアミン［たとえばトリエチル アミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど］、アルキルリチウム［たと えばメチルリチウム、ブチルリチウムなど］、リチウムジイソプロピルアミド、 リチウムヘキサメチルジシラジド、アルカリ金属水素化物［たとえば水素化ナト リウム、水素化カリウムなど］などを挙げることができる。 反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アルコー ル［たとえばメタノール、エタノール、イソプロピル アルコールなど］、テト ラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ −ジメチルホルムアミドもしくは他の有機溶媒、またはそれらの混合溶媒中で行 われる。 反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加温下で行われる。製造法４ 化合物（Ｉ−４）またはその塩は、化合物（Ｉ−３）またはその塩を酸化剤と 反応させることによって製造することができる。 好適な酸化剤としては、過酸化水素、クメンヒドロペルオキシド、第三級ブチ ルヒドロペルオキシド、ジョーンズ試薬、過酸［たとえば過酢酸、過安息香 過マンガン酸カリウム、アルカリ金属過ヨウ素酸塩［たとえば過ヨウ素酸ナトリ ウムなど］などを挙げることができる。 反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、たとえば酢酸、ジクロロメタ ン、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム、水、アルコール［たとえばメタノー ル、エタノールなど］、それらの混合溶媒中などで行われる。 反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加温下で行われる。製造法５ 化合物（Ｉ−６）またはその塩は、下記の方法によって化合物（Ｉ−５）また はその塩から製造することができる。 すなわち、１）化合物（Ｉ−５）またはその塩を、最初に亜硝酸化合物と反応 させ、次に、２）生じた生成物を塩化第一銅と反応させる。 好適な亜硝酸化合物としては、アルカリ金属亜硝酸塩［たとえば亜硝酸ナトリ ウム、亜硝酸カリウムなど］、亜硝酸アルキル［たとえば亜硝酸イソアミル、亜 硝酸第三級ブチルなど］などを挙げることができる。 最初のステップで、反応は、酸［たとえば塩酸、硫酸など］の存在下で行われ るのが好ましい。 反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、たとえば水、テトラヒドロフ ラン、ジオキサン、アセトニトリルもしくは他の有機溶媒、またはそれらの混合 溶媒中で行われる。 反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加温下で行われる。 第二のステップで、反応は、アルカリ金属ハロゲン化物［たとえば塩化ナトリ ウムなど］および無機酸［たとえば塩酸など］の存在下で行われるのが好ましい 。 反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、たとえば水、テトラヒドロ フラン、ジオキサンもしくは他の有機溶媒、またはそれらの混合溶媒中で行われ る。 反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加温下で行われる。製造法６ 化合物（Ｉ−８）またはその塩は、化合物（Ｉ−７）またはその塩をアミド化 反応に付すことによって製造することができる。 アミド化反応は、カルボキシ基または保護されたカルボキシ基をカルバモイル 基に変換することができる慣用の方法で実施される。アミド化は、好ましく ７）を、有機塩基（たとえばナトリウムアルコキシドなど）の存在下で、アルカ ノイルアミン（たとえばアセトアミド、ホルムアミドなど）と反応させるか、 縮合剤の存在下で、アンモニアまたはその塩と反応させることによって実施する ことができる。 反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえばアルコール［ たとえばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど］、テトラヒド ロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメ チルホルムアミドもしくは他の有機溶媒、またはそれらの混合溶媒中で行われる 。 反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加温下で行われる。製造法７ 化合物（Ｉ−１０）またはその塩は、化合物（Ｉ−９）またはその塩を脱水反 応に付すことによって製造することができる。 脱水反応は、カルバモイル基をシアノ基に脱水することができる慣用の方法で 実施され、好適な脱水剤としては、亜燐酸化合物（たとえばオキシ塩化燐な ど）などを挙げることができる。 反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえばアルコール［ たとえばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど］、テトラヒド ロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメ チルホルムアミドもしくは他の有機溶媒、またはそれらの混合溶媒中で行われる 。 反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加温下で行われる。 好適な有機塩基としては、トリ（低級）アルキルアミン［たとえばトリエチル アミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど］、臭化アルキルマグネシウ ム［たとえば臭化メチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウムなど］、アルキ ルリチウム［たとえばメチルリチウム、ブチルリチウムなど］、リチウムジイソ プロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどを挙げることができる。 反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アルコー ル［たとえばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど］、テトラ ヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ− ジメチルホルムアミドもしくは他の有機溶媒、またはそれらの混合溶媒中で行わ れる。 反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加温下で行われる。 本発明の目的化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩は、ＣＯＸ−Ｉ Ｉ阻害活性を有し、かつ強力な抗炎症、解熱、鎮痛、抗血栓症、抗癌活性などを 有する。したがって、目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩は、 全身的または局所的に投与して、ヒトまたは動物における、ＣＯＸ−ＩＩ媒介疾 患、炎症状態、種々の痛み、膠原病、自己免疫疾患、種々の免疫学的疾患、血栓 症、癌および神経変性疾患の治療および／または予防に有用である。 より詳しくは、目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩は、関節お よび筋肉の炎症ならびに痛み［たとえば関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形 性関節症、痛風性関節炎、若年性関節炎など］、皮膚の炎症状態［たとえば日焼 け、熱傷、湿疹、皮膚炎など］、眼の炎症状態［たとえば結膜炎など］、炎症が 関与している肺障害［たとえば喘息、気管支炎、鳩飼病、農夫肺など］、炎症を 伴う胃腸管の状態［たとえばアフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、いぼ 状胃炎、潰瘍性大腸炎、小児脂肪便症、限局性回腸炎、過敏性腸症候群など］、 歯肉炎、手術または外傷後の炎症、痛みおよび腫脹、炎症に伴う発熱、痛みおよ びその他の状態、特にリポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ生産物が因 子であるもの、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎 、結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、シェーグレン症候群、ベーチェット病、甲状 腺炎、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、重症筋無力症、ブドウ 膜炎 接触性皮膚炎、乾癬、川崎病、サルコイドーシス、ホジキン病、アルツハ イマー病などの治療および／または予防に有用である。加えて、目的化合物（Ｉ ）またはその塩は、心臓血管または脳血管性の疾患、高血糖症および高脂血症に よって引き起こされる疾患の治療および／または予防剤として有用であると期待 される。 本書に引用された特許、特許出願書および特許公報は、引用により取り込まれ る。 目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、化合物（Ｉ）の薬理試験データを以 下に示す。 ［Ａ］抗炎症活性 ラットのアジュバント関節炎に対する効果 （ｉ）試験方法 各群１０匹の雌性Sprague-Dawleyラットを使用した。０．０５ｍｌの流 動パラフィンに懸濁させた０．５ｍｇのヒト結核菌（Mycobacterium tuberculos is）（Ｍ３７ ＢＡ株）を、右後肢に皮下注射した。マイコバクテリアアジュバ ントの注射は、局所炎症性病変（原発性病変）を、さらに、それかた約１０日後 、注射した肢および注射しなかった肢の両方に二次病変を生じさせた。注射前お よび注射後２３日の両肢の体積を、基材処理した対照群と比較して阻害パーセン トとして測定した。薬物は、注射後１日から、続けて２３日間、１日１回経口投 与した。 （ｉｉ）試験結果［Ｂ］インビトロでのＣＯＸ−ＩおよびＣＯＸ−ＩＩ活性 （ｉ）試験方法 阻害剤の存在下または非存在下におけるシクロオキシゲナーゼ活性を、アラキ ドン酸からのプロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ₂）合成の程度を決定することによ って測定した。酵素（ＣＯＸ−Ｉとして１μｇおよび／またはＣＯＸ−ＩＩとし て３μｇ）を、全体積２００μｌの反応緩衝液中で、種々の濃度の阻害剤の存在 下または非存在下に、３０℃で５分間インキュベーションした。それから、最終 濃度が１０μＭになるまでアラキドン酸を加えることにより、反応を開始した。 ３０℃で５分間インキュベーションした後、５０μｌの１Ｎ ＨＣｌにより反応 を停止させた。ＰＧＥ₂を酢酸エチルで抽出し、窒素気流下で濃縮し、製品の指 示書に従ってラジオイムノアッセイキット（Amersham）で分析した。 試験化合物のＣＯＸ阻害活性を、プロスタグランジン遊離を検出するラジオイ ムノアッセイを用いて、ＰＧＥ₂形成としてアッセイした。適切なＣＯＸ酵 素を、ヘマチンおよびトリプトファンを含有する０．１ＭトリスＨＣｌ緩衝液（ ｐＨ７．３）中、アラキドン酸（１０μＭ）を加えて、３７℃で５分間インキュ ベーションした。アラキドン酸添加に先だって、化合物を酵素と５分間インキュ ベーションした。アラキドン酸と酵素との間の反応は、いずれも、３７℃で５分 後、２０μｌの１Ｎ ＨＣｌを加えることによって停止させた。ＰＧＥ₂形成は、 ラジオイムノアッセイキット（Amersham）によって測定した。 下記の試験結果から、本発明の化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその 塩が、ＣＯＸ−ＩＩに対する選択的阻害活性を有することが示される。 （ｉｉ）試験結果 治療のためには、本発明の化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩を 、前記化合物の一つを有効成分として、経口、非経口または外用に適した有機ま たは無機の固体または液体の賦形剤などの医薬として許容される担体と共に含有 する医薬製剤の形で用いることができる。この医薬製剤は、カプセル、錠剤、糖 衣錠、顆粒剤、吸入剤、坐剤、液剤、ローション剤、懸濁剤、乳剤、軟膏剤、ゲ ルなどでもよい。必要であれば、これらの製剤中に、補助物質、安定化剤、湿潤 剤または乳化剤、緩衝剤および他の常用添加剤を配合させてもよい。 化合物（Ｉ）の治療上有効な投薬量は、個々の患者の年令および症状により変 動するが、化合物（Ｉ）の約０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５ ０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１０００ｍｇの平均一回用 量が、上述の疾患の治療に有用であり得る。一般に、１日当たり０．０１ ｍｇ／人から約１，０００ｍｇ／人の間の量を投与してもよい。 以下の製造例および実施例は、本発明を説明するために示したものである。製造例１ 水素化ナトリウム（６０％、１．３４ｇ）を、４−アセチルベンゼンスルホン アミド（１．９９ｇ）とトリフルオロ酢酸エチル（３．２６ｇ）のジメチルホル ムアミド（２０ｍｌ）中の溶液に１０〜１５℃で加えた。生じた混合物を室温で １時間攪拌し、酢酸エチルと１Ｎ塩化水素溶液の混合物に注いだ。有機層を飽和 炭酸水素ナトリウムと食塩水で順次洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。残留物をイ ソプロピルエーテルで粉砕して、４−（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ −ブチリル）ベンゼンスルホンアミド（０．９５ｇ）を淡黄色結晶として得た。 製造例２ ３’，４’−ジフルオロアセトフェノン（２３．８ｇ）とナトリウムチオメト キシド（９５％、１２．４ｇ）のアセトニトリル（７２０ｍｌ）中の混合物を室 温で４時間攪拌し、５０℃で２時間加温した。反応混合物を酢酸エチルと水の混 合物に注いだ。有機層を水と食塩水で順次洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。残留 物をｎ−ヘキサンで粉砕して、３’−フルオロ−４’−（メチルチオ）アセトフ ェノン（１７．５ｇ）を淡黄色結晶として得た。 製造例３ 下記の化合物を製造例１と同様にして得た。 ４，４，４−トリフルオロ−１−［３−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニ ル］ブタン−１，３−ジオン 製造例４ 下記の化合物を実施例２と同様にして得た。 ４，４，４−トリフルオロ−１−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル） フェニル］ブタン−１，３−ジオン 実施例１ ４，４，４−トリフルオロ−１−［４−（メチルチオ）フェニル］ブタン−１ ，３−ジオン（４０５ｍｇ）と４−クロロベンジルヒドラジン（３００ｍｇ）の 酢酸（５ｍｌ）中の混合物を１時間還流した。溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸 エチルと水を加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと食塩水で順次洗浄し、 乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（トル エン）に付して、１−（４−クロロベンジル）−５−［４−（メチルチオ）フェ ニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（０．３５ｇ）を淡黄色油状物 として得た。 実施例２ ｍ−クロロ過安息香酸（８０％、３６０ｍｇ）を、１−（４−クロロベンジル ）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾ ール（２６０ｍｇ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）中の溶液に０〜５℃で加えた。 反応混合物を１時間攪拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウムと食塩水で順次洗浄し 、乾燥した。溶媒除去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン： 酢酸エチル＝５：１）に付して、１−（４−クロロベンジル）−５−［４−（メ チルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（６０ｍ ｇ）を白色結晶として得た。 実施例３ ４，４，４−トリフルオロ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ブタ ン−１，３−ジオン（１．３ｇ）と３−フルオロベンジルヒドラジン（７７ ４ｍｇ）の酢酸（１５ｍｌ）中の混合物を２時間還流した。溶媒を減圧留去し、 残留物に酢酸エチルと水を加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと食塩水で 順次洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。残留物をエタノールから再結晶して、１− （３−フルオロベンジル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３− （トリフルオロメチル）ピラゾール（０．７６ｇ）を白色結晶として得た。 実施例４ 下記の（１）〜（２）に記載の化合物を実施例１と同様にして得た。 （１）１−（４−フルオロベンジル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニ ル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（２）１−ベンジル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリ フルオロメチル）ピラゾール 実施例５ 下記の（１）〜（７）に記載の化合物を実施例３と同様にして得た。 （１）１−（２−フルオロベンジル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニ ル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（２）１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−［４−（メチルスルホニル） フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール （３）１−（１−ナフチルメチル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル ］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（４）４-［１−ベンジル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−５−イル ］ベンゼンスルホンアミド （５）１−ベンジル−５−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル ］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（６）１−ベンジル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（ジフ ルオロメチル）ピラゾール （７）１-（２，４−ジフルオロベンジル）−５−［４−（メチルチオ）フェニ ル］ピラゾール−３−カルボン酸エチル 実施例６ ナトリウムメトキシド（３．０ｇ）、ベンジルヒドラジン（３．６７ｇ）と３ −［４−（メチルチオ）フェニル］アクリロニトリル（５．００ｇ）のメタノー ル中の混合物を１４０℃で１時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンで抽出し 、有機層を水と食塩水で順次洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。得られた物質と二 酸化マンガン（ＶＩ）（ＭｎＯ₂）（１０．０ｇ）の酢酸エチル（２００ｍｌ） 中の溶液を２時間還流した。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝２：１）に付 して、１−ベンジル−５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピラゾール−３−ア ミン（０．９８ｇ）をオレンジ色結晶として得た。 実施例７ 亜硝酸ナトリウム（８９０ｍｇ）の溶液を、１−ベンジル−５−［４−（メ チルチオ）フェニル］ピラゾール−３−アミン（２．５０ｇ）の濃塩酸（２５ｍ ｌ）中の氷塩冷却混合物に加えた。生じた混合物を０℃で３０分間攪拌し、塩化 銅（Ｉ）（ＣｕＣｌ）（３．７４ｇ）の濃塩酸（２５ｍｌ）中の混合物に滴下し た。生じた混合物を室温で攪拌し、２時間還流した。反応混合物に、酢酸エチル と水の混合物を加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと食塩水で順次洗浄し 、乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン） に付して、１−ベンジル−３−クロロ−５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピ ラゾール（０．４６ｇ）を赤色油状物として得た。 実施例８ ナトリウムメトキシド（３２４ｍｇ）と１−（２，４−ジフルオロベンジル） −５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチ ル（８４０ｍｇ）のホルムアミド（５．０ｍｌ）中の混合物を１００℃で１時間 加温した。反応混合物を氷水に注ぎ、沈殿物を水とエタノールで洗浄して、１− （２，４−ジフルオロベンジル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ ピラゾール−３−カルボキサミド（６５０ｍｇ）を白色結晶として得た。 実施例９ 塩化メタンスルホニル（１．０５ｇ）と１−（２，４−ジフルオロベンジル） −５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド （６００ｍｇ）のピリジン（５ｍｌ）中の混合物を６０℃で２時間加温した。反 応混合物から溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルと水を加えた。有機層を飽和炭 酸水素ナトリウムと食塩水で順次洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリ カゲルクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝５：１）に付して、１−（ ２，４−ジフルオロベンジル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピ ラゾール−３−カルボニトリル（２６３ｍｇ）を白色結晶として得た。 実施例１０ 水素化ナトリウム（６０％、３３８ｍｇ）を、４−（４−フルオロフェニル） −３−［４−（メチルチオ）フェニル］ピラゾール（１．６ｇ）のジメチルホル ムアミド（３０ｍｌ）中の溶液に０℃で加えた。生じた混合物を同温で１時間攪 拌し、上記混合物に塩化ベンジル（１．０６ｇ）を滴下した。反応混合物を室温 でさらに２時間攪拌し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と食塩 水で順次洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ ー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ｎ−ヘキサン＝３：２）に付して、１−ベンジ ル−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピラ ゾール（１５６ｍｇ）を第二画分から得た。 実施例１１ 下記の（１）〜（３）に記載の化合物を実施例１０と同様にして得た。 （１）１−（４−クロロベンジル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４ −（メチルチオ）フェニル］ピラゾール （２）４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ニトロベンジル）−５−［４ −（メチルチオ）フェニル］ピラゾール（３）４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−［ ４−（メチルチオ）フェニル］ピラゾール 実施例１２ 下記の（１）〜（６）に記載の化合物を実施例２と同様にして得た。 （１）１−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−［４−（メチルスルホニル） フェニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチル （２）１−ベンジル−３−クロロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ ピラゾール（３）１−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスル ホニル）フェニル］ピラゾール （４）１−（４−クロロベンジル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４ −（メチルスルホニル）フェニル］ピラゾール （５）４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ニトロベンジル）−５−［４ −（メチルスルホニル）フェニル］ピラゾール（６）４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−［ ４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラゾール 実施例１３ 酢酸（５ｍｌ）中のＮ−クロロスクシンイミド（２５ｍｇ）と１−ベンジル− ４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピ ラゾール（５０ｍｇ）を７０℃で１時間攪拌した。反応混合物を７５℃でさらに ３０分間攪拌し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と食塩水で順 次洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。残留物をエタノールから再結晶して、１−ベ ンジル−３−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスル ホニル）フェニル］ピラゾール（３５ｍｇ）を得た。 実施例１４ 下記の（１）〜（２）に記載の化合物を実施例１３と同様にして得た。 （１）３−クロロ−１−（４−クロロベンジル）−４−（４−フルオロフェニル ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラゾール （２）３−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ニトロベンジ ル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラゾール

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 35/00 35/00 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 231/14 Ｃ０７Ｄ 231/14 231/16 231/16 231/38 231/38 Ｚ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 ［式中、Ｒ¹は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、エステル化されたカルボキシ、カ ルボキシ、カルバモイル、シアノおよび低級アルコキシよりなる群から選択され た置換基で任意に置換されたアリール基、 Ｒ²は水素、アミノ基、ハロゲン、エステル化されたカルボキシ基、カルボキ シ基、カルバモイル基、シアノ基、またはハロゲンで置換された低級アルキル基 、 Ｒ³は水素、ハロゲンで任意に置換されたアリール基、またはヒドロキシ、ア ミノまたはカルボキシで任意に置換された低級アルキル基、 Ｒ⁴は、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフ ィニル、低級アルキルスルホニル、スルファモイルおよび低級アルキルスルファ モイルよりなる群から選択された置換基で置換されたアリール基、 Ａは低級アルキレン基、 をそれぞれ意味する。］ で表される化合物およびその塩。 ２．Ａがメチレンである請求項１に記載の化合物。 ３．Ｒ²がアミノ基、ハロゲン、エステル化されたカルボキシ基、カルボキシ 基、カルバモイル基、シアノ基、またはハロゲンで置換された低級アルキル基、 Ｒ³が水素、 である請求項２に記載の化合物。 ４．Ｒ²が水素またはハロゲン、 Ｒ³が、ハロゲンで任意に置換されたアリール基、またはヒドロキシ、アミノ またはカルボキシで任意に置換された低級アルキル基、 である請求項２に記載の化合物。 ５．式 ［式中、Ｒ¹は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、エステル化されたカルボキシ、カ ルボキシ、カルバモイル、シアノおよび低級アルコキシよりなる群から選択され た置換基で任意に置換されたアリール基、 Ｒ²は水素、アミノ基、ハロゲン、エステル化されたカルボキシ基、カルボキ シ基、カルバモイル基、シアノ基、またはハロゲンで置換された低級アルキル基 、 Ｒ³は水素、ハロゲンで任意に置換されたアリール基、またはヒドロキシ、ア ミノまたはカルボキシで任意に置換された低級アルキル基、 Ｒ⁴は、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフ ィニル、低級アルキルスルホニル、スルファモイルおよび低級アルキルスルファ モイルよりなる群から選択された置換基で置換されたアリール基、 Ａは低級アルキレン基、 をそれぞれ意味する。］ で表される化合物またはその塩の製造法であって、 （１）式 で表される化合物またはその塩を、式 Ｒ¹−Ａ−ＮＨ−ＮＨ₂ （III） で表される化合物またはその塩と反応させて、式で表される化合物またはその塩を得る、 （上記式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴およびＡはそれぞれ前記定義の通りであり、 またはハロゲンで置換された低級アルキル基を意味する。） （２）式 で表される化合物またはその塩を、式 Ｒ¹−Ａ−ＮＨ−ＮＨ² （III） で表される化合物またはその塩と反応させて、式 で表される化合物またはその塩を得る、 （上記式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴およびＡはそれぞれ前記定義の通りである。） （３）式 で表される化合物またはその塩を、式 Ｒ¹−Ａ−Ｘ¹ （VI） で表される化合物またはその塩と反応させて、式 で表される化合物またはその塩を得る、 （上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＡはそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｘ¹は脱離基を意味する。） （４）式 で表される化合物またはその塩を酸化して、式 で表される化合物またはその塩を得る、 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＡはそれぞれ前記定義の通りであり、 れたアリール基、 をそれぞれ意味する。） （５）式で表される化合物またはその塩を塩素化反応に付して、式 で表される化合物またはその塩を得る、 （上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＡはそれぞれ前記定義の通りである。） （６）式 で表される化合物またはその塩をアミド化反応に付して、式 で表される化合物またはその塩を得るか、 （上記式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴およびＡはそれぞれ前記定義の通りであり、 を意味する。）、または、 （７）式で表される化合物またはその塩を脱水反応に付して、式 で表される化合物またはその塩を得る、 （上記式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴およびＡはそれぞれ前記定義の通りである。） ことを特徴とする前記製造法。 ６．医薬的に無毒の担体または賦形剤と共に、請求項１に記載の化合物を有効 成分として含有する医薬組成物。 ７．請求項１に記載の化合物の医薬としての用途。 ８．請求項１に記載の化合物からなるＣＯＸ−ＩＩ阻害剤。 ９．請求項１に記載の化合物の有効量をヒトまたは動物に投与することからな る、炎症状態、種々の痛み、膠原病、自己免疫疾患、種々の免疫疾患、鎮痛、血 栓症、癌または神経変性疾患の治療および／または予防方法。 １０．請求項１に記載の化合物の、ヒトまたは動物における炎症状態、種々の痛 み、膠原病、自己免疫疾患、種々の免疫疾患、鎮痛、血栓症、癌または神経変性 疾患を治療および／または予防するための医薬の製造への利用。