JP2002510322A - 副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤としてのアリールおよびアリールアミノ置換複素環 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）で表される副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗剤、ならびに精神障害、神経疾患、不安関連疾患、心的外傷後ストレス障害、核上麻痺および摂食障害における使用、ならびに免疫疾患または心血管疾患または心臓関連疾患および精神病理学的障害やストレスに関連する結腸過敏症の治療における使用。

Description

【発明の詳細な説明】 副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤としての アリールおよびアリールアミノ置換複素環 発明の分野 本発明は、新規な化合物と、新規な医薬組成物と、重度のうつ病(ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ)、不安関連疾患、心的外傷後ストレス障害、核上麻痺 および摂食障害を含む精神障害および神経疾患の新規な治療方法、ならびに免疫 疾患または心血管疾患または心臓関連疾患および精神病理学的障害やストレスに 関連する結腸過敏症の新規な治療方法とに関する。具体的には、本発明は、ある アリールアミノが置換されたピリミジンおよびトリアジンまたはあるアリールが 置換されたアゾロピリジンおよびピリミジンと、このような化合物を含む医薬組 成物と、精神障害、神経疾患、免疫疾患または心血管疾患または心臓関連疾患、 および精神病理学的障害やストレスに関連する結腸過敏症の治療での使用に関す る。 発明の背景 ４１個のアミノ酸からなるペプチドである副腎皮質刺激ホルモン放出因子（本 明細書ではＣＲＦと呼ぶ）は、下垂体前葉からのプロオピオメラノコルチン（Ｐ ＯＭＣ）由来ペプチド分泌の生理学的調節因子である[Ｊ．Ｒｉｖｅｒらの、Ｐ ｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）８０：４８５１(１９８３年)、 Ｗ．Ｖａｌｅらの、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１３：１３９４(１９８１年)]。下垂体 における内分泌の役割に加え、ＣＲＦは、中枢神経系において広く視床下部外に 分布していること、また、脳内における神経伝達物質または神経調節物質の役割 と一致して自律作用、電気生理学的作用および行為作用といった多様な作用を産 み出していることが、その免疫組織化学的局在によって証明されている[Ｗ．Ｖ ａｌｅらの、Ｒｅｃ．Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．３９：２４５(１９８３年) 、Ｇ．Ｆ．Ｋｏｏｂの、Ｐｅｒｓｐ．Ｂｅｈａｖ．Ｍｅｄ．２：３９(１９８５ 年)、Ｅ．Ｂ．Ｄｅ Ｓｏｕｚａらの、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．５：３１８９(１ ９８５年)]。前記ホルモンが生理学的、心理学的および免疫学的各ストレ ッサーに対する免疫系の応答の統合において重要な役割を果たしているという証 拠もある[Ｊ．Ｅ．Ｂｌａｌｏｃｋの、生理学概説（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａ ｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ）６９：１(１９８９年)、Ｊ．Ｅ．Ｍｏｒｌｅｙの、Ｌｉｆ ｅ Ｓｃｉ．４１：５２７(１９８７年)]． ＣＲＦがうつ病、不安関連疾患および摂食障害を含む精神障害および神経疾患 において役割を果たしていることは、臨床データからも証拠づけられる。アルツ ハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、進行性核上麻痺および筋萎縮性 側索硬化症などが中枢神経系におけるＣＲＦニューロン機能不全に関係している ことから、それらの病因論および病態生理学においてもＣＲＦの役割が前提とさ れている[Ｅ．Ｂ．Ｄｅ Ｓｏｕｚａ、Ｈｏｓｐ．Ｐｒａｃｔｉｃｅ ２３：５ ９（１９８８年）を参照のこと]。 情動障害または重度の鬱病の場合、薬剤を服用していない個体の脳脊髄液（Ｃ ＳＦ）ではＣＲＦ濃度が有意に高い[Ｃ．Ｂ．Ｎｅｍｅｒｏｆｆら、Ｓｃｉｅｎ ｃｅ ２２６：１３４２(１９８４年)、Ｃ．Ｍ．Ｂａｎｋｉら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓ ｙｃｈｉａｔｒｙ １４４：８７３(１９８７年)、Ｒ．Ｄ．Ｆｒａｎｃｅら、Ｂ ｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２８：８６(１９８８年)、Ｍ．Ａｒａｔｏら、 Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２５：３５５(１９８９年)]。さらに、自殺 者の前頭皮質ではＣＲＦ受容体密度が有意に低下し、これはＣＲＦ分泌過多と一 致する[Ｃ．Ｂ．Ｎｅｍｅｒｏｆｆら、Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ ｙ ４５：５７７(１９８８年)]。また、うつ病の患者では、ＣＲＦ（静脈内投 与）に対する副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の応答が弱くなっていることが 観察される[Ｐ．Ｗ．Ｇｏｌｄら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１４１： ６１９(１９８４年)、Ｆ．Ｈｏｌｓｂｏｅｒら、精神神経内分泌学（Ｐｓｙｃｈ ｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）９：１４７(１９８４年)、Ｐ．Ｗ． Ｇｏｌｄら、ＮｅｗＥｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１４：１１２９(１９８６年)]。ラ ットおよびヒト以外の霊長動物における前臨床試験によっても、ＣＲＦ分泌過多 がヒトのうつ病に見られる諸症状に関与しているという仮説が支持される[Ｒ． Ｍ．Ｓａｐｏｌｓｋｙの，Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ４６：１ ０４７(１９８９年)]。三環系抗うつ薬によってＣＲＦレベルを変えることが可 能であり、したがって脳内のＣＲＦ受容体の数を調節することが可能であるとい う先行する証拠がある[Ｇｒｉｇｏｒｉａｄｉｓら、神経精神薬理学（Ｎｅｕｒ ｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２：５３（１９８９年)]。 また、不安関連疾患の病因論でもＣＲＦの役割が前提とされている。ＣＲＦは 動物内で不安発生作用を引き起こし、また、ベンゾジアゼピン／非ベンゾジアゼ ピン抗不安薬とＣＲＦとの間の相互作用については種々の行動不安モデルにおい ても立証されている[Ｄ．Ｒ．Ｂｒｉｔｔｏｎら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．３１：３ ６３(１９８２年)、Ｃ．Ｗ．ＢｅｒｒｉｄｇｅおよびＡ．Ｊ．Ｄｕｎｎの、Ｒｅ ｇｕｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ １６：８３(１９８６年)]。種々の行動パラダイム において推定上のＣＲＦ受容体拮抗物質α−らせん状ヒツジ由来ＣＲＦ（９−４ １）を使用した予試験によって、拮抗物質が質的にベンゾジアゼピンに類似の「 抗不安薬様」効果を引き起こすことが立証されている[Ｃ．Ｗ．Ｂｅｒｒｉｄｇ ｅおよびＡ．Ｊ．Ｄｕｎｎの、Ｈｏｒｍ．Ｂｅｈａｖ．２１：３９３(１９８７ 年)、脳の研究概説（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ）１５： ７１(１９９０年)]。神経化学的研究、内分泌の研究および受容体結合の研究の いずれによっても、これらの疾患におけるＣＲＦの関わりについてのさらなる証 拠が付け加えられ、ＣＲＦとベンゾジアゼピン抗不安薬との間の相互作用が立証 されている。ラットでのコンフリクトテスト［Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎら、精神 薬理学（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）８６：１７０（１９８５年） Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ９４：３ ０６(１９８８年)］および聴覚刺激テスト（ａｃｏｕｓｔｉｃ ｓｔａｒｔｌｅ ｔｅｓｔ）[Ｎ．Ｒ．Ｓｗｅｒｄｌｏｗら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ｏｇｙ ８８：１４７(１９８６年)]のいずれにおいても、クロルジアゼポキシ ドによってＣＲＦの「不安発生」作用は弱まっている。ベンゾジアゼピン逆作用 物質（ＦＧ７１４２）がＣＲＦの作用を増強したのに対し、ベンゾジアゼピン受 容体拮抗物質（Ｒｏ１５−１７８８）は、オペラントコンフリクトテストにおい て行動活性のみ示さなかったが、用量依存的にＣＲＦの作用を逆転させている[ Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎら、精神薬理学９４：３０６(１９８８年)]。 標準的な抗不安薬および抗うつ薬の治療効果が引き起こされるもととなる作用 機序および作用部位は、いまだ解明されていない。しかし、それらが、不安関連 疾患において観察されるＣＲＦ分泌過多の抑制に関係しているとの仮説が立てら れている。種々の行動パラダイムでＣＲＦ受容体拮抗物質（α−らせん状ＣＲＦ ９−４１）の効果を調べる予備的研究によって、ＣＲＦ拮抗物質が質的にベンゾ ジアゼピンに類似の「抗不安薬様」効果を引き起こすことが立証されたことは特 に興味深い[Ｇ．Ｆ．ＫｏｏｂおよびＫ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎ、副腎皮質刺激ホ ルモン放出因子：神経ペプチドの基礎および臨床研究(Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐ ｉｎ−Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ：Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃ ａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ａ Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ)、Ｅ．Ｂ．Ｄｅ ＳｏｕｚａおよびＣ．Ｂ．Ｎｅｍｅｒｏｆｆ編、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ｐ２２１ （１９９０年）を参照のこと]。 Ａｌｄｒｉｃｈら（デュポン・メルク社）のＰＣＴ出願ＵＳ９４／１１０５０ には、以下の構造式で表すことができる化合物を含む広範な分類のＣＲＦ拮抗化 合物が記載されている。 上式で、Ｒ³は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリミジル、２−メチル− ３−ピリジニル、４−メチル−３−ピリジニル、またはピリミジニルとすること ができ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｋ、およびＸは、本明細書のものと同じ意味となる ところがある。本発明の化合物は、Ｒ³において、非置換のフェニル、ビフェニ ル、ナフチル、ピリミジル、ピリミジニル、２−メチル−３−ピリジニル、また は４−メチル−３−ピリジニルを含まない。 副腎皮質刺激ホルモン放出因子としての活性を有すると報告されているその他 の化合物は、ＷＯ９４／１３６７６およびＷＯ９４／１３６４３に開示されてい る。発明の概要 最初の実施態様において、本発明は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体に 結合し、それによりＣＲＦ分泌の不安形成（ａｎｘｉｏｇｅｎｉｃ）効果を変化 させる新規な化合物を提供する。本発明の化合物は、哺乳動物における精神障害 および神経疾患、不安関連疾患、心的外傷後ストレス障害、核上麻痺および摂食 障害の治療、免疫疾患または心血管疾患または心臓関連疾患および精神病理学的 障害やストレスに関連する結腸過敏症の治療に有用である。 別の実施態様において、本発明は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子の拮抗物質 として有用である式（Ｉ）で表される新規な化合物を提供する。本発明の化合物 は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子拮抗物質としての活性を示し、かつＣＲＦ分 泌過剰を抑制するようである。本発明にはさらに、このような式（Ｉ）で表され る化合物を含有する医薬組成物と、このような化合物をＣＲＦ分泌過剰の抑制お よび／または不安形成障害の治療に用いる方法とが含まれる。 さらに別の態様において、本発明は、哺乳動物における情動障害、不安、うつ 病、過敏性腸症候群、心的外傷後ストレス障害、核上麻痺、免疫抑制、アルツハ イマー病、胃腸疾患、神経性食欲不振もしくはその他の摂食障害、薬物もしくは アルコール禁断症状、薬物嗜癖、炎症性障害、受胎力問題、ＣＲＦにより引き起 こされるもしくは促進される障害を含むがこれに限られない、ＣＲＦを拮抗する ことにより治療を行いもしくは促進することができる障害、または慢性関節リウ マチ、変形性関節症、疼痛、喘息、乾癬、およびアレルギーなどの炎症性障害； 一般的不安障害；恐慌性障害、恐怖症障害、脅迫障害：心的外傷後ストレス障害 ；ストレスにより引き起こされる睡眠障害；繊維筋痛（ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉ ａ）などの痛覚；重度のうつ病、単一エピソードうつ病、再発性うつ病、幼児虐 待により引き起こされるうつ病、および産後抑うつを含むうつ病などの感情障害 ；構音障害；双極性障害；循環気質；疲労症候群；ストレスにより引き起こされ る頭痛；ガン、ヒト免疫不全ウイルス感染症（ＨＩＶ）感染症；アルツハイマー 病、パーキンソン病、およびハンティングトン病などの神経変性疾患；潰瘍、過 敏性 腸症候群、クローン病、痙攣性結腸、下痢、および術後イレウスなどの胃腸疾患 、ならびに精神病理学的障害やストレスに関連する結腸過敏症；食欲不振および 大食症などの摂食障害；出血性ストレス；ストレスにより引き起こされる精神病 性エピソード；甲状腺機能正常な病的症候群；不適合抗利尿ホルモンの症候群(A DH)；肥満症；不妊症；頭外傷；脊髄外傷；虚血性神経損傷(例えば、脳海馬虚血 などの脳虚血)；興奮毒性神経損傷；てんかん；高血圧、頻脈、およびうっ血性 心不全を含む心血管障害および心臓関連障害；脳卒中；ストレスにより引き起こ される免疫機能異常（例えば、ストレスにより引き起こされる発熱、ブタストレ ス症候群、ウシ船積熱、ウマ発作性細動(ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ)、およびニ ワトリにおける分娩やヒツジにおける回避（ｓｈｅｅｒｉｎｇ）ストレスやイヌ におけるヒト−動物相互作用関連ストレスにより引き起こされる機能異常）を含 む免疫機能異常；筋痙縮；尿失禁；アルツハイマー型の老年痴呆；多発脳梗塞性 痴呆；筋萎縮性側索硬化症；化学物質依存症および化学物質嗜癖(例えば、アル コール、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピン類、およびその他の薬物への依 存)；薬物もしくはアルコール禁断症状；骨粗鬆症；心理社会的小人症および低 血糖症から選択される障害の治療において用いることができる新規な化合物、医 薬組成物、および方法を提供する。 さらに別の本発明の実施態様において、本発明が提供する化合物（および特に 本発明の標識化合物）は、潜在的な医薬品のＣＲＦ受容体結合能力を測定する際 の標準および試薬としても有用である。 詳細な発明の説明 ［１］したがって、最初の実施態様において、本発明は、治療上有効な量の式( Ｉ)で表される化合物またはその立体異性体または薬剤学的に許容可能なその塩 を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における情動障害、不安、うつ病、 頭痛、過敏性腸症候群、心的外傷後ストレス障害、核上麻痺、免疫抑制、アルツ ハイマー病、胃腸疾患、神経性食欲不振もしくはその他の摂食障害、薬物嗜癖、 薬物もしくはアルコール禁断症状、炎症性疾患、心血管疾患もしくは心臓関連疾 患、受 胎力問題、ヒト免疫不全ウイルス感染症、出血性ストレス、肥満症、不妊症、頭 外傷もしくは脊髄外傷、てんかん、脳卒中、潰瘍、筋萎縮性側索硬化症、低血糖 症、またはＣＲＦにより引き起こされるもしくは促進される障害を含むがこれに 限られない、ＣＲＦを拮抗することにより治療を行いもしくは促進することがで きる障害の新規な治療方法を提供する。 上式で、 Ｙは、ＣＲ²またはＮであり； Ｚは、ＣＨまたはＮであり； Ｋは、ＣＲ⁵またはＮであり； Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニル、クロロ 、フルオロ、シアノ、またはトリフルオロメチルであり； Ｒ²はＲ⁴と一緒になって−Ｅ−Ｆ−となり、この場合、ＥおよびＦは独立してＣ Ｒ⁹およびＣＲ^9aであり；あるいはＲ²はＲ⁴と一緒になって−Ａ＝Ｄ−となり、 この場合、ＡおよびＤはそれぞれ独立してＣＨ、ＣＲ¹⁰またはＮであり；ただし 、−Ａ＝Ｄ−は、ピラゾール環を形成するような方法で配向したＣＨ＝Ｎ−また はＣＲ¹⁰＝Ｎ−であってはならないが、イミダゾール環を形成するような方法で 配 向した−ＣＨ＝Ｎ−またはＣＲ¹⁰＝Ｎ−とすることができ；あるいはＲ²はＲ⁴と 一緒になって−Ａ−Ｄ−となり、この場合、ＡはＮＲ⁹でありＤはＣ＝Ｏであっ てイミダゾロンを形成するような方法で配向し； Ｒ³は、１〜４個の環炭素上においてＲ⁸で置換されたフェニル、 １〜４個の環炭素上においてＲ⁸で置換されたナフチル、 １〜４個の環炭素上においてＲ⁸で置換されたピリジニル、または １〜３個の環炭素上においてＲ⁸で置換されたピリミジニルであり； Ｒ⁴は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、アリル、またはプロパルギルであり、この場合、Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルキルは、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、ＯＨ、−ＯＲ⁹、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁹ま たは−ＣＯ₂Ｒ⁹で任意選択により置換され； Ｒ⁵は、環炭素上の１〜４個の置換基を表し、各々の置換基は独立してＣ₁〜Ｃ₁₀ アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキ ル、Ｃ₄〜Ｃ₁₀シクロアルキルアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、 −ＯＲ⁷、−ＣＯＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−Ｃ（ＮＯＲ⁹）Ｒ⁷、または−Ｓ（ Ｏ）_nＲ⁷とすることができ、この場合、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニ ル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルおよびＣ₄〜Ｃ₁₀シクロアル キルアルキルは、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＯＲ⁷、−ＣＯＲ⁷、− Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、および−Ｃ（ＮＯＲ⁹）Ｒ⁷から独立して選 択される１〜３個の置換基で任意選択により置換され、２つのＲ⁵部分は一緒に なって、ＣＲ⁹Ｒ^9aＣＲ⁹Ｒ^9aＯ、ＣＲ⁹Ｒ^9aＣＲ⁹Ｒ^9aＣＲ⁹Ｒ^9a、またはＣＲ⁹＝ ＣＲ^9aＯを含んでいてもよく； Ｒ⁶およびＲ⁷は独立してそれぞれの場合に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シ クロアルキル、−（ＣＨ₂)_m−フェニル、または−（ＣＨ₂）_m−ヘテロアリール であり；これらすべてについては１〜３個のＲ¹¹で任意選択により置換されてい てもよく、 Ｒ⁸は独立してそれぞれの場合に、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂ 〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₀シクロアルキルアルキル 、フェニル、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＯＲ⁷、 −ＣＯＲ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁹ Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、−Ｃ（ＮＯＲ⁹）Ｒ⁷、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷ 、−ＮＲ⁹ＳＯ₂Ｒ⁷、−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷であり、この場合、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₀ シクロアルキルアルキル、およびフェニルは、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ⁶ Ｒ⁷、−ＯＲ⁷、−ＣＯＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、−Ｃ（ＮＯ Ｒ⁹）Ｒ⁷、−ＮＲ⁹ＳＯ₂Ｒ⁷、および−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷から独立して選択される１ 〜３個の置換基で任意選択により置換され；ただしＲ³がピリジニルである場合 には、少なくとも１つのＲ⁸はメチル以外であることが条件であり；さらに、Ｒ³ がフェニルである場合には、少なくとも１つのＲ⁸は非置換のフェニル以外であ ることが条件であり； Ｒ⁹およびＲ^9aは、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり； Ｒ¹⁰は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ⁹Ｒ^9a、−ＯＲ¹²、 または−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²であり； Ｒ¹¹は独立してそれぞれの場合に、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、 −ＮＲ⁹Ｒ^9a、−ＯＲ⁹、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²、−ＣＯＲ⁹、−ＣＯ₂Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ） ＮＲ⁹Ｒ^9a、−ＮＲ⁹Ｃ（Ｏ）Ｒ^9a、または−Ｃ（ＮＯＲ⁹）Ｒ^9aであり； Ｒ¹²は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり； ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、キノリ ニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピ ロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、 イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、 ２，３−ジヒドロベンゾフラニル、または２，３−ジヒドロベンゾチエニルであ り； ｎは独立してそれぞれの場合に、０、１または２であり；そして ｍは独立してそれぞれの場合に、０〜６である。 ［２］好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で表される新規な化合物 またはその立体異性体または薬剤学的に許容可能なその塩を提供する。上式で、 Ｙは、ＣＲ²またはＮであり； Ｚは、ＣＨまたはＮであり； Ｋは、ＣＲ⁵またはＮであり； Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニル、クロロ 、フルオロ、シアノ、またはトリフルオロメチルであり； Ｒ²はＲ⁴と一緒になって−Ｅ−Ｆ−となり、この場合、ＥおよびＦは独立してＣ Ｒ⁹およびＣＲ^9aであり；あるいはＲ²はＲ⁴と一緒になって−Ａ＝Ｄ−となり、 この場合、ＡおよびＤはそれぞれ独立してＣＨ、ＣＲ¹⁰またはＮであり；ただし 、−Ａ＝Ｄ−は、ピラゾール環を形成するような方法で配向したＣＨ＝Ｎ−また はＣＲ¹⁰＝Ｎ−であってはならないが、イミダゾール環を形成するような方法で 配向した−ＣＨ＝Ｎ−またはＣＲ¹⁰＝Ｎ−とすることができ；あるいはＲ²はＲ⁴ と一緒になって−Ａ−Ｄ−となり、この場合、ＡはＮＲ⁹でありＤはＣ＝Ｏであ ってイミダゾロンを形成するような方法で配向し； Ｒ³は、１〜４個の環炭素上においてＲ⁸で置換されたフェニル、 １〜４個の環炭素上においてＲ⁸で置換されたナフチル、 １〜４個の環炭素上においてＲ⁸で置換されたピリジニル、または １〜３個の環炭素上においてＲ⁸で置換されたピリミジニルであり； Ｒ⁴は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、アリル、またはプロパルギルであり、この場合、Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルキルは、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、ＯＨ、−ＯＲ⁹、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁹ま たは−ＣＯ₂Ｒ⁹で任意選択により置換され； Ｒ⁵は、環炭素上の１〜４個の置換基を表し、各々の置換基は独立してＣ₁〜Ｃ₁₀ アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキ ル、Ｃ₄〜Ｃ₁₀シクロアルキルアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、 −ＯＲ⁷、−ＣＯＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−Ｃ（ＮＯＲ⁹）Ｒ⁷、または−Ｓ（ Ｏ）_nＲ⁷とすることができ、この場合、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニ ル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルおよびＣ₄〜Ｃ₁₀シクロアル キルアルキルは、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ₆Ｒ⁷、−ＯＲ⁷、−ＣＯＲ⁷、− Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、および−Ｃ（ＮＯＲ⁹）Ｒ⁷から独立して選 択される１〜３個の置換基で任意選択により置換され、２つのＲ⁵部分は一緒に なって、ＣＲ⁹Ｒ^9aＣＲ⁹Ｒ^9aＯ、ＣＲ⁹Ｒ^9aＣＲ⁹Ｒ^9aＣＲ⁹Ｒ^9a、またはＣＲ⁹＝ ＣＲ^9aＯを含んでいてもよく； Ｒ⁶およびＲ⁷は独立してそれぞれの場合に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シ クロアルキル、−（ＣＨ₂）_m−フェニル、または−（ＣＨ₂）_m−ヘテロアリール であり；これらすべてについては１〜３個のＲ¹¹で任意選択により置換されてい てもよく、 Ｒ⁸は独立してそれぞれの場合に、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂ 〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₀シクロアルキルアルキル 、フェニル、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＯＲ⁷、 −ＣＯＲ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁹ Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（ＮＯＲ⁹）Ｒ⁷、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷ 、−ＮＲ⁹ＳＯ₂Ｒ⁷、−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷であり、この場合、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、 Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₄〜Ｃ_{1 0} シクロアルキルアルキル、およびフェニルは、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ⁶ Ｒ⁷、−ＯＲ⁷、−ＣＯＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、−Ｃ（ＮＯ Ｒ⁹）Ｒ⁷、−ＮＲ⁹ＳＯ₂Ｒ⁷、および−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷から独立して選択される１ 〜３個の置換基で任意選択により置換され；ただしＲ³がピリジニルである場合 には、少なくとも１つのＲ⁸はメチル以外であることが条件であり；さらに、Ｒ³ がフェニルである場合には、少なくとも１つのＲ⁸は非置換のフェニル以外であ ることが条件であり； Ｒ⁹およびＲ^9aは、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり； Ｒ¹⁰は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ⁹Ｒ^9a、−ＯＲ¹²、 または−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²であり； Ｒ¹¹は独立してそれぞれの場合に、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、 −ＮＲ⁹Ｒ^9a、−ＯＲ⁹、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²、−ＣＯＲ⁹、−ＣＯ₂Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ） ＮＲ⁹Ｒ^9a、−ＮＲ⁹Ｃ（Ｏ）Ｒ^9a、または−Ｃ（ＮＯＲ⁹）Ｒ^9aであり； Ｒ¹²は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり； ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、キノリ ニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピ ロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、 イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、 ２，３−ジヒドロベンゾフラニル、または２，３−ジヒドロベンゾチエニルであ り； ｎは独立してそれぞれの場合に、０、１または２であり；そして ｍは独立してそれぞれの場合に、０〜６であり、 ただし、 （１）Ｒ⁴がＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、ＹがＮである場合には、ＺはＮであり； （２）Ｒ³がフェニルであり、ＹがＮであり、ＺがＣＨである場合には、少なく とも１つのＲ⁸はジメチルアミノまたは−ＮＣＨ₃Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃以外であり； （３）ＺおよびＫがＣＨであり、Ｒ⁵が−ＯＲ⁷であり、Ｒ⁷がＣＨ₂Ｒ¹¹である場 合には、Ｒ¹¹はＣＯ₂Ｒ⁹でなく；そして （４）ＹおよびＺがともにＮであり、ＫがＣＨであり、Ｒ³がフェニルである場 合には、Ｒ¹はクロロまたはフルオロではない ことを特徴とする化合物。 ［３］より好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で表される新規な化 合物を提供する。式中、 Ｋは、ＣＲ⁵であり； Ｙは、Ｎであり； Ｚは、ＣＨまたはＮであり； Ｒ¹は、メチルであり； Ｒ³は、ハロ、メトキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、アミノ、メチ ルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、４−テトラゾリル、カルボキシ、メチルチ オ、メチルスルホニル、ジクロロから成る群から独立して選択される１〜３個の 置換基で置換されたフェニル部分であり； Ｒ⁴は、エチルであり； Ｒ⁵は、Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、ハロ、アセチル、ジメチルアミノ 、シアノ、メチルチオ、メチルスルホニルから成る群から選択される ことを特徴とする化合物。 ［４］ さらにより好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で表される 新規な化合物を提供する。式中、 Ｋは、ＣＲ⁵であり； Ｙは、ＣＲ²であり； Ｚは、ＣＨまたはＮであり； Ｒ¹は、メチルであり； Ｒ²はＲ⁴と一緒になって−Ａ＝Ｄ−となり、この場合、ＡおよびＤはそれぞれ、 イミダゾール環またはトリアゾール環を形成するような方法で配向したＣＭｅま たはＮであるか、あるいはＡはＮＲ⁹でありＤはＣ＝Ｏであってイミダゾロンを 形成するような方法で配向し； Ｒ³は、トリフルオロメチル、メチル、クロロからなる群から独立して選択され る１〜３個の置換基で置換されたフェニル部分であり；そして Ｒ⁵は、Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、ハロ、アセチル、ジメチルアミノ 、シアノ、メチルチオ、メチルスルホニルからなる群から選択されることを特徴 とする化合物。 ［５］ 別の好ましい実施態様において、本発明は、以下の群から選択される式 （Ｉ）で表される新規な化合物を提供する： Ｎ−（２−ブロモ−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−（２− クロロフェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−（ トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−（ ２−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−ジメチルアミノ−６−メトキシフェニル）−Ｎ−エチル −４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−２−ピリミジン アミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル））−Ｎ−エチル−４−（３−（ト リフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−ク ロロフェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−［２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−エチル−４−（ ２−ニトロフェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２，４−ジブロモフェニル）−Ｎ−エチル−４−［２−（トリフルオロメ チル）フェニル］−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（４−アセチル−２−ブロモフェニル）−Ｎ−エチル−４−［２−（トリフ ルオロメチル）フェニル］−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−［２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−エチル−４−（ ２−シアノフェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−メチルチオフェニル）−Ｎ−エチル−４−［２−（トリ フルオロメチル）フェニル］−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−エチル−４−［２− （トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−［２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−エチル−４−（ ２，４，６−トリメチルフェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２，４−ジブロモフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチルチオフェニ ル）−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−（ ２−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン −２−アミン； Ｎ−（４−ジメチルアミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−エチ ル−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−１，３，５− トリアジン−２−アミン； ９−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−６−（２−トリ フルオロメチル）フェニル）−８−アザプリン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−（ ２−メチルフェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミン；および Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−（ ２，６−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミン。 ［６］ 第３の実施態様において、本発明は、薬剤学的に許容可能な担体および 治療上有効量の式（Ｉ）で表される記載の化合物またはその立体異性体または薬 剤学的に許容可能なその塩を含む新規な医薬組成物を提供する。 上式で、 Ｙは、ＣＲ²またはＮであり； Ｚは、ＣＨまたはＮであり； Ｋは、ＣＲ⁵またはＮであり； Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニル、クロロ 、フルオロ、シアノ、またはトリフルオロメチルであり； Ｒ²はＲ⁴と一緒になって−Ｅ−Ｆ−となり、この場合、ＥおよびＦは独立してＣ Ｒ⁹およびＣＲ^9aであり；あるいはＲ²はＲ⁴と一緒になって−Ａ＝Ｄ−となり、 この場合、ＡおよびＤはそれぞれ独立してＣＨ、ＣＲ¹⁰またはＮであり；ただし 、−Ａ＝Ｄ−は、ピラゾール環を形成するような方法で配向したＣＨ＝Ｎ−また はＣＲ¹⁰＝Ｎ−であってはならないが、イミダゾール環を形成するような方法で 配向した−ＣＨ＝Ｎ−またはＣＲ¹⁰＝Ｎ−とすることができ；あるいはＲ²はＲ⁴ と一緒になって−Ａ−Ｄ−となり、この場合、ＡはＮＲ⁹でありＤはＣ＝Ｏであ ってイミダゾロンを形成するような方法で配向し； Ｒ³は、１〜４個の環炭素上においてＲ⁸で置換されたフェニル、 １〜４個の環炭素上においてＲ⁸で置換されたナフチル、 １〜４個の環炭素上においてＲ⁸で置換されたピリジニル、または １〜３個の環炭素上においてＲ⁸で置換されたピリミジニルであり； Ｒ⁴は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、アリル、またはプロパルギルであり、この場合、Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルキルは、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、ＯＨ、−ＯＲ⁹、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁹ま たは−ＣＯ₂Ｒ⁹で任意選択により置換され； Ｒ⁵は、環炭素上の１〜４個の置換基を表し、各々の置換基は独立してＣ₁〜Ｃ₁₀ アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキ ル、Ｃ₄〜Ｃ₁₀シクロアルキルアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、 −ＯＲ⁷、−ＣＯＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−Ｃ（ＮＯＲ⁹）Ｒ⁷、または−Ｓ（ Ｏ）_nＲ⁷とすることができ、この場合、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニ ル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルおよびＣ₄〜Ｃ₁₀シクロアル キルアルキルは、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＯＲ⁷、−ＣＯＲ⁷、− Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、および−Ｃ（ＮＯＲ⁶）Ｒ⁷から独立して選 択される１〜３個の置換基で任意選択により置換され、２つのＲ⁵部分は一緒に なって、ＣＲ⁹Ｒ^9aＣＲ⁹Ｒ^9aＯ、ＣＲ⁹Ｒ^9aＣＲ⁹Ｒ^9aＣＲ⁹Ｒ^9a、またはＣＲ⁹＝ ＣＲ^9aＯを含んでいてもよく； Ｒ⁶およびＲ⁷は独立してそれぞれの場合に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シ クロアルキル、−（ＣＨ₂）_m−フェニル、または−（ＣＨ₂）_m−ヘテロアリール であり；これらすべてについては１〜３個のＲ¹¹で任意選択により置換されてい てもよく、 Ｒ⁸は独立してそれぞれの場合に、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂ 〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₀シクロアルキルアルキル 、フェニル、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＯＲ⁷、 −ＣＯＲ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁹ Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、−Ｃ（ＮＯＲ⁹）Ｒ⁷、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷ 、−ＮＲ⁹ＳＯ₂Ｒ⁷、−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷であり、この場合、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、 Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₄〜Ｃ_{1 0} シクロアルキルアルキル、およびフェニルは、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ⁶ Ｒ⁷、−ＯＲ⁷、−ＣＯＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、−Ｃ（ＮＯ Ｒ⁹）Ｒ⁷、−ＮＲ⁹ＳＯ₂Ｒ⁷、および−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷から独立して選択される１ 〜３個の置換基で任意選択により置換され；ただしＲ³がピリジニルである場合 には、少なくとも１つのＲ⁸はメチル以外であることが条件であり；さらに、Ｒ³ がフェニルである場合には、少なくとも１つのＲ⁸は非置換のフェニル以外であ ることが条件であり； Ｒ⁹およびＲ^9aは、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり； Ｒ¹⁰は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ⁹Ｒ^9a、−ＯＲ¹²、 または−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²であり； Ｒ¹¹は独立してそれぞれの場合に、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、 −ＮＲ⁹Ｒ^9a、−ＯＲ⁹、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²、−ＣＯＲ⁹、−ＣＯ₂Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ） ＮＲ⁹Ｒ^9a、−ＮＲ⁹Ｃ（Ｏ）Ｒ^9a、または−Ｃ（ＮＯＲ⁹）Ｒ^9aであり； Ｒ¹²は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり； ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、キノリ ニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピ ロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、 イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、 ２，３−ジヒドロベンゾフラニル、または２，３−ジヒドロベンゾチエニルであ り； ｎは独立してそれぞれの場合に、０、１または２であり；そして ｍは独立してそれぞれの場合に、０〜６である。 本発明の多くの化合物は１つ以上の不斉中心または不斉面を有している。特記 しない限り、すべてのキラル体（鏡面異性体またはジアステレオマー）およびラ セミ体も本発明に含まれる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何学的異 性体も化合物中に存在する可能性があるが、このような安定な異性体はすべて本 発明で企図されるものである。これらの化合物は光学活性体またはラセミ体とし て単離される。ラセミ体の分解または光学活性な出発材料からの合成などにより 光学活性体を製造する方法は当業界でよく知られている。立体化学または異性体 形を具体的に示していない場合、１つの構造のすべてのキラル体（鏡面異性体ま たはジアステレオマー）およびラセミ体のすべての幾何学的異性体形を意図する ものである。 「アルキル」は、指定した数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖アルキルの いずれをも含む。「アルケニル」は、エテニル、プロペニルなどの、鎖上の任意 の安定な位置に存在しうる１つ以上の不飽和炭素間結合を含む直鎖または分枝鎖 の配置の炭化水素鎖を含む。「アルキニル」は、エチニル、プロピニルなどの、 鎖上の任意の安定な位置に存在しうる１つ以上の炭素間三重結合を含む直鎖また は分枝鎖の配置の炭化水素鎖を含む。「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン で置換された、指定した数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖アルキルのいず れをも含むものと意図し、「アルコキシ」は、酸素結合を介して結合した指示し た数の炭素原子のアルキル基を表し、「シクロアルキル」は、シクロプロピル、 シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの単環式、二環式または多 環式の系を含む飽和環基を含むものと意図する。「ハロ」または「ハロゲン」は 、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。 本明細書で使用する「置換された」とは、指定された原子上の１つ以上の水素 が指定の群から選択されたもので置換されることを意味し、ただし、指示された 原子の正常の原子価を超えて置換されることはなく、置換の結果、安定な化合物 が得られるものである。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の ２個の水素が置換される。 組み合わせることにより安定な化合物が得られる場合のみ、置換基および／ま たは変数を組み合わせてもよい。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、 反応混合物から有用な程度の純度まで単離する間および有効な医薬品に処方する 間、残存しうるのに十分堅固な化合物を意味する。 「適当なアミノ酸保護基」は、有機合成の分野で、アミン基またはカルボン酸 基を保護する目的において公知のいずれかの基を意味する。このようなアミン保 護基には、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓの「有機合成における保護基(Ｐｒｏｔｅ ｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ)」、Ｊ ｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社、ニューヨーク（１９９１年）および「ペ プチド：分析、合成、生物学(Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ)，第３巻」、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓ ｓ、ニューヨーク（１９８１年）に記載されているものも含まれ、これらの開示 は参考として本明細書に組み込むものとする。当業界で公知のすべてのアミン保 護基が使用できる。アミン保護基の例には：１）ホルミル、トリフルオロアセチ ル、フタリルおよびｐ―トルエンスルホニルなどのアシル型、２）ベンジルオキ シカルボニル（Ｃｂｚ）および置換ベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフ ェニル）−１−メチルエトキシカルボニルならびに９−フルオレニルメチルオキ シカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの芳香族カルバメート型、３）ｔ−ブチルオキシ カルボニル(Ｂｏｃ)、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル およびアリルオキシカルボニルなどの脂肪族カルバメート型、４）シクロペンチ ルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルなどの環状アルキルカ ルバメート型、５）トリフェニルメチルおよびベンジルなどのアルキル型、６） トリメチルシランなどのトリアルキルシランおよび７）フェニルチオカルボニル およびジチアスクシノイルなどのチオール含有型が含まれるが、これらに限定さ れるものではない。 本明細書で使用する「アミノ酸」とは、塩基性のアミノ基と酸性のカルボキシ ル基とを含む有機化合物を意味する。この用語には、天然アミノ酸、修飾アミノ 酸および独特なアミノ酸ならびに生物学的には遊離型または複合型で存在するこ とが知られているが、タンパク質中には存在しないアミノ酸が含まれる。この用 語の中には、例えば、ＲｏｂｅｒｔｓおよびＶｅｌｌａｃｃｉｏ(１９８３年)、 Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ ５：３４２−４２９に開示のものなどの修飾アミノ酸 および独特なアミノ酸が含まれ、この教示は参考として本明細書に組み込むもの とする。本発明を実施するために使用できる修飾アミノ酸および独特なアミノ酸 には、Ｄ−アミノ酸、ヒドロキシリシン、４−ヒドロキシプロリン、Ｎ−Ｃｂｚ 保護したアミノ酸、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸、ホモアルギニン、ノル ロイシン、Ｎ−メチルアミノ酪酸、ナフチルアラニン、フェニルグリシン、β− フェニルプロリン、ｔｅｒｔ−ロイシン、４−アミノシクロヘキシルアラニン、 Ｎ−メチル−ノルロイシン、３，４−デヒドロプロリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ ノグリシン、Ｎ−メチルアミノグリシン、４−アミノピペリジン−４−カルボン 酸、６−アミノカプロン酸、トランス−４−（アミノメチル）−シクロヘキサン カルボン酸、２−、３−および４−（アミノメチル）安息香酸、１−アミノシク ロペンタンカルボン酸、１−アミノシクロプロパンカルボン酸および２−ベンジ ル−５−アミノペンタン酸が含まれるが、これらに限定されるものではない。 本明細書で使用する「アミノ酸残基」とは、ペプチド中に存在する（本明細書 に定義の）アミノ酸の部分を意味する。 本明細書で使用する「ペプチド」とは、ペプチド結合で結合している２個以上 の（本明細書に定義の）アミノ酸からなる化合物を意味する。「ペプチド」には 、偽ペプチドまたはペプチド疑似残基またはその他の非アミノ酸成分などの、非 ペプチド成分とペプチド成分との両方を含有する化合物も含まれる。ペプチド成 分と非ペプチド成分の両方を含有するこのような化合物は「ペプチド類似体」と も呼ばれる。 「ペプチド結合」とは、１つのアミノ酸のカルボキシル基と第２のアミノ酸の アミノ基の間から水１分子が除去されて形成される共有アミド結合である。 「薬剤学的に許容可能な塩」には、式（Ｉ）の化合物の酸性塩または塩基性塩 が含まれる。薬剤学的に許容可能な塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸 塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩、その 他が含まれるが、これらに限定されるものではない。 本発明の化合物である薬剤学的に許容可能な塩は、遊離酸または遊離塩基の状 態でのこれら化合物を、化学量論的量の適切な塩基または酸と、水または有機溶 媒、あるいは水と有機溶媒の混合溶媒中で反応させることによって生成すること ができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたは アセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。好適な塩の一覧は、レミントンの 医薬品科学(Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ ｅｎｃｅｓ)，第１７版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ社 ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５，ｐ．１４１８に見いだせるが、その開示を引 用によって本明細書に組み込むものとする。 「プロドラッグ」とは、このようなプロドラッグを哺乳動物である被検者に投 与すると、生体内で式（Ｉ）の活性な親薬物を放出するような共有結合性担体で あるとみなされる。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、これら化合物に存在す る官能基を、型どおりの操作においてまたは生体内でその修飾が開裂し、親化合 物になるような方法で、修飾することによって調製する。プロドラッグは、ヒド ロキシ基、アミン基またはスルフヒドリル基が、哺乳動物である被検者に投与さ れると開裂して遊離のヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリルの各基を形成 するような基のいずれかに結合しているような化合物を含む。プロドラッグの例 には、式（Ｉ）の化合物のアルコール官能基およびアミン官能基の酢酸の、ギ酸 のおよび安息香酸の各誘導体等を含むが、これらに限定されるものではない。 本発明の化合物の「治療上有効な量」という用語は、異常レベルのＣＲＦに拮 抗するのに有効な量、またはホストの情動障害、不安、うつ病、免疫疾患または 心血管疾患または心臓関連疾患、および精神病理学的障害やストレスに関連する 結腸過敏症の諸症状を治療するのに有効な量を意味する。 合成 本発明の化合物は、以下に概略を示す一般的スキームの１つによって調製する ことができる。 式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示すように調製することができる。式中、 ＺがＣＨであり、ＹがＮであり、Ｒ¹がＣ₁〜Ｃ₄アルキルである。 米国特許４，７８８，１９５（Ｔｏｒｌｅｙ他）に記載されているように、メチ ルケトン（ＩＩ）を、ジメチルアミドジメチルアセタールで処理することにより エナミノケトン（ＩＩＩ）に変換した。最も好ましくは、（ＩＩ）を、８０℃か ら還流温度において、溶媒の非存在下、ジメチルアミドジメチルアセタールで処 理した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中またはアルコール性溶媒中 で、（グアニジンを塩として用いる場合には、炭酸カリウムなどの塩基存在下で ）エナミノケトン（ＩＩＩ）をアリールまたはヘテロアリールグアニジン（ＩＶ ）と反応させると、対応するピリミジン（Ｖ）が得られた。これを、テトラヒド ロフラン(ＴＨＦ)、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、またはジメチルスルホキシ ド（ＤＭＳＯ）などの非プロトン性溶媒中、水素化ナトリウム（ＮａＨ）または リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの塩基で処理し、続いてヨウ化ア ルキル、アルキルメシラートまたはアルキルトシラートなどのアルキル化剤Ｒ⁴ Ｌ’で処理すると、対応する式（Ｉ）のアルキル化生成物（ＶＩ）が得られた。 式中のＹおよびＺがいずれもＮで、Ｒ¹がＣ₁〜Ｃ₄アルキルである式（Ｉ）の 化合物は、スキーム２に示すように調製することができる。 一級アミド（ＶＩＩ）は、ジメチルアミドジメチルアセタールで処理することに より、アシルアミジン（ＶＩＩＩ）に変換することができる。（ＶＩＩ）を、５ ０℃から還流温度で、溶媒の非存在下、ジメチルアミドジメチルアセタールで処 理することが最も好ましい。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中または アルコール性溶媒中でアシルアミジン（ＶＩＩＩ）をアリールまたはヘテロアリ ールグアニジンと反応させると、対応するトリアジン（ＩＸ）が得られる。続い てこれをアルキル化すると、（Ｘ）すなわち式（Ｉ）の化合物が得られる。 式中、Ｒ³はアリールまたはヘテロアリールであり、ＺおよびＹはそれぞれ独 立に、ＣＨ、ＣＲ²、またはＮであり；Ｒ²はＣ₁〜Ｃ₄アルキル、クロロ、または シアノであるか；あるいはＹ位置のＲ²はＲ⁴と一緒となって−Ａ＝Ｄ−となる( この場合、ＡおよびＤはそれぞれ独立にＣＨ、ＣＲ¹、またはＮであり、Ｒ¹はハ ロではない)、式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に示すように調製することがで きる。 式中のＬ’がクロロ、ブロモ、トシル、メシル、またはトリフリルなどの脱離基 である化合物（ＸＩ）を、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはジメトキシエタ ンなどの有機溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、二塩 化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、または酢酸パラジウムなどであ ってこれらに限定されないパラジウム触媒と、重炭酸ナトリウム水溶液、炭酸ナ トリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、またはフッ化セシウムなどの塩 基との存在下で、アリールまたはヘテロアリールボロン酸で処理すると、式（Ｉ ）の化合物であるアリール化またはヘテロアリール化生成物（ＸＩＩ）が得られ る。（ＸＩ）を、ベンゼンおよびエタノール、炭酸ナトリウムなどの塩基性水溶 液、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の還流した 混合物中、ボロン酸で処理することが最も好ましい。 この手順に必要な複素環塩化物類（ＸＩ）は、特許文献中に記載されている。 ピリミジン、１，３，５−トリアジン、８−アザプリン、プリン、およびアザイ ンドール塩化物類の調製は、特許出願ＷＯ９５／１０５０６（Ａｌｄｒｉｃｈ他 ）に記載されており、一方、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン塩化物類の合成は 、特許出願９４／１３６７６（Ｙ．Ｌ．Ｃｈｅｎ）に、ピラゾロ［３，４−ｄ］ ピリミジン塩化物類は、特許出願９４／１３６７７（Ｙ．Ｌ．Ｃｈｅｎ）に記載 されている。アリールボロン酸は、市販品を入手するか、Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａお よびＡ．Ｓｕｚｕｋｉ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、９５巻、２４５ ７ ページ、１９９５年）によって概説されている種々の方法によって合成すること ができる。 式（Ｉ）のピリミジン化合物類も、スキーム４に示すようにして調製すること ができる。 ２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンなどの、２つの脱離基を有するピリミ ジン（ＸＩＩＩ）を、パラジウム触媒の存在下、アリールまたはヘテロアリール ボロン酸で処理して、アリール化またはヘテロアリール化ピリミジン（ＸＩＶ） を得た。これを、エチレングリコールもしくはメトキシエトキシエタノールなど であってこれらに限定されない高沸点溶媒中またはＴＨＦ、ジオキサン、トルエ ン、キシレン、もしくはＤＭＦなどの非プロトン性溶媒中において、任意選択で 水素化ナトリウムまたはＬＤＡなどの塩基を用いることにより反応を容易にして 、 適当なアニリンまたはヘテロアリールアミンと反応させることが好ましい。続い て、結合した化合物（Ｖ）を上述のようにアルキル化すると、式（Ｉ）の化合物 である（ＶＩ）が得られた。この手順に必要なアニリン類は、市販品を入手して もよいし、特許出願ＷＯ９５／１０５０６（Ａｌｄｒｉｃｈ他）に記載される方 法によって合成してもよい。 ピリミジン類である式（Ｉ）の化合物も、スキーム４ａに示すように調製する ことができる。Ｒ¹および／またはＲ³は、アリールリチウム試薬またはアルキルリチウム試薬を 付加しジヒドロピリミジン中間体を酸化することによって、順番はどちらでもよ く４位および／または６位に結合させることができる。必要なアリールリチウム 試薬またはアルキルリチウム試薬が市販で入手できない場合には、脱プロトン化 、ハロゲン−金属交換、金属交換反応などの従来の方法、またはハロゲン化物を リチウム金属で処理することによって調製することができる。Ｓｔｒｅｋｏｗｓ ｋｉら（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ Ｃｈｅｍ.、２７巻、１３９３ページ、 １９９０年）によって述べられているように、２位に脱離基が存在するにもかか わらず、２位より優先して非置換の４位または６位に攻撃が起きる。前述のよう に、得られるピリミジン類（ＸＩＶ）をアニリンまたは複素環式アミンとカップ リングさせ、Ｎ−アルキル化することにより、式（Ｉ）の化合物（ＶＩ）を製造 することができる。 ８−アザプリン類である式（Ｉ）の化合物は、スキーム５に示すようにして調 製することができる。 ４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ.、３８３２ ページ、１９５４年；同書、６７７ページ、１９４４年）などの、２つの脱離基 を有する５−ニトロピリミジン（ＸＶ）を、パラジウム触媒の存在下でアリール またはヘテロアリールボロン酸で処理すると、アリール化またはヘテロアリール 化ピリミジン（ＸＶＩ）が得られた。ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、キシレン 、またはＤＭＦなどであってこれらに限定されない適当な溶媒中において、トリ エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウムまたはＬＤＡな どの塩基を任意選択で用いて反応を容易にして、これを適当なアニリンまたはヘ テロアリールアミンと反応させる。結合した化合物（ＸＶＩＩ）のニトロ基を、 触媒による水素添加によるか、塩化第一スズ、亜ジチオン酸ナトリウム、または 鉄 などの種々の還元剤で還元すると、５−アミノピリミジン（ＸＶＩＩＩ）を得る ことができる。これは、酢酸水溶液中の亜硝酸ナトリウムにより、８−アザプリ ン(ＸＩＸ)、すなわち式（Ｉ）の化合物に変換することができる。 プリン類は、スキーム６に示すように調製することができる。 ５−アミノピリミジン（ＸＶＩＩＩ）をオルトエステルで処理することにより、 式中のＲ¹⁰がＨまたはアルキルであるプリン（ＸＸ）に変換することができる。 （ＸＶＩＩＩ）を、ホスゲン、カルボニルジイミダゾール、または炭酸ジエチル などの試薬と反応させると、プリノン（ＸＸＩ）が得られる。プリノン（ＸＸＩ ）をオキシ塩化リンで処理すると式（Ｉ）の化合物である８−クロロプリン（Ｘ ＸＩＩ）が得られ、続いて、当技術分野で周知の方法によって、ジアルキルアミ ン、ナトリウムアルコキシドなどの金属アルコキシド、または金属チオアルコキ シドで処理することによりそれぞれ、８−ジアルキルアミノプリン、８−アルコ キシプリン、および８−アルキルチオプリン（ＸＸＩＩＩ）に変換することがで きる。続いて、８−アルキルチオプリン類は、当技術分野で周知の酸化方法によ って、対応するスルホキシドおよびスルホンに変換することができる。 以下の実施例により、本発明をさらに詳細に説明する。これらの実施例は、本 発明を実施するために現在企図される最良の方法を示すものであり、例示を意図 するものであって、本発明を制限することを意図していない。 実施例１ Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−（ ２−ブロモフェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミンの調製 パートＡ：２−ブロモアセトフェノン（７ｇ）およびジメチルアセトアミドジ メチルアセタール（１４ｍＬ）の混合物を５時間還流し、冷却した反応混合物を 真空で濃縮した。粗反応生成物を、蒸発蒸留（０．１ｍｍ／１５０℃）により精 製すると、次の反応に充分な純度である暗橙色の液体（１０．２ｇ）が得られた 。この物質の一部を、溶離液としてヘキサン中２０％酢酸エチルから１００％酢 酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製すると、ア モルファスの黄色固体としてエナミノケトン中間体（２ｇ）が得られた。¹ＨＮ ＭＲ（ＣＤＣｌ₃），３００ＭＨｚ）δ７．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１ ．１Ｈｚ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ），７．２９（ｄ ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ），７．１６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，１ ．１Ｈｚ），５．２２（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｂｓ，６Ｈ），２．６７（ｓ， ３Ｈ）。 パートＢ：２−メトキシエタノール（３０ｍＬ）中のパートＡで得られた生成 物（１．０９ｇ）と２−ブロモ−４−イソプロピルフェニルグアニジン塩酸塩（ １．１７ｇ）と炭酸ナトリウム（４２４ｍｇ）との混合物を１９時間還流した。 冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２×）および食塩水で洗浄し、 乾燥して蒸発乾固させた。塩化メチレン中５０％石油エーテルを溶離液として用 いて、粗反応生成物のシリカゲルクロマトグラフィーを行った。アニリノピリミ ジン中間体が、油として得られた(３３７ｍｇ)。Ｃｌマススペクトル（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝４６２。 パートＣ：乾燥ジメチルスルホキシド（９ｍＬ）中のパートＢで得られた生成 物（３２０ｍｇ）の溶液に、１００％水素化ナトリウム（４０ｍｇ）およびヨー ドエタン（０．３００ｍＬ）を加えた。反応混合物を１．５時間撹拌し、次いで 、食塩水に注加した。この混合物を酢酸エチルで２回抽出し、真空で濃縮すると 、黒っぽい油３２０ｍｇが得られた。この粗生成物を、塩化メチレン中５０％石 油エーテルで溶離する、厚さ４２ｍｍのシリカゲルプレートによる分取薄層クロ マトグラフィーによって精製した。表題化合物が、淡黄色の油として得られた( ２６０ｍｇ)。Ｃｌ−ＨＲＭＳ Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₃Ｂｒ₂としての計算値(Ｍ＋Ｈ)：４ ８８．０３３６９５。実測値：４８８．０３２１９６。 実施例２ Ｎ−（２−ブロモ（１−メチルエチルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−クロ ロフェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミンの調製 実施例１の生成物と同様の方法で、表題化合物を調製した。元素分析値：Ｃ₂₂ Ｈ₂₃Ｎ₃ＣｌＢｒとしての計算値：Ｃ，５９．４１：Ｈ，５．２１；Ｎ，９．４ ５６。実測値：Ｃ，５９．５１；Ｈ，５．２１；Ｎ，８．９７。 実施例３ Ｎ−（２−ブロモ−４−ジメチルアミノ−６−メトキシフェニル）−Ｎ−エチル −４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミンの調製 実施例１の生成物と同様の方法で、表題化合物を調製した。融点１３１〜１３ ２℃。元素分析値：Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₄ＯＣｌＢｒとしての計算値：Ｃ，５５．５３： Ｈ，５．０８；Ｎ，１１．７７。実測値：Ｃ，５５．４０；Ｈ，５．１７；Ｎ， １１．６０。 実施例４ Ｎ−（２−ブロモ−４，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−（ トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミンの調製 パートＡ：２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン(３．２６ｇ、Ａｌｄｒ ｉｃｈ)、２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸(４．００ｇ)、テトラ キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）(５００ｍｇ)、１Ｍ炭酸ナト リウム水溶液（２２ｍＬ）およびベンゼン（６０ｍＬ）の混合物を７時間還流し た。冷却した混合物を酢酸エチルで希釈し、水層を除去した。有機層を水（２× ）および食塩水で洗浄し、乾燥して真空で濃縮した。溶離液として酢酸エチル／ ヘキサン類（１：５）を用い、粗反応生成物のシリカゲルクロマトグラフィーを 行った。アリールピリミジン中間体が、白色の固体として得られた(３．３５ｇ) 。 パートＢ：乾燥トルエン（８ｍＬ）中のパートＡで得られた生成物（３００ｍ ｇ）と２−ブロモ−４，６−ジメトキシアニリン（２７５ｍｇ）と１００％水素 化ナトリウム（７５ｍｇ）との混合物を５時間還流した。冷却した反応混合物中 の過剰の水素化ナトリウムを、少量の水素化ナトリウムでクエンチし、混合物を 水および酢酸エチル間に分配させた。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥して真空で 蒸発させ、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン類（１：４）を用い、粗反応生成 物のシリカゲルクロマトグラフィーを行った。アニリノピリミジン中間体が、淡 黄色の油として得られた(２５５ｍｇ)。Ｃｌマススペクトル（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４ ６８、４７０。 パートＣ：乾燥ジメチルスルホキシド（６ｍＬ）中のパートＢで得られた生成 物（２５０ｍｇ）の溶液に、１００％水素化ナトリウム（４０ｍｇ）およびヨー ドエタン（０．２５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、少量のメ タノールでクエンチし、次いで水に注加した。この混合物を酢酸エチルで２回抽 出し、合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮すると、黒っぽい 油２１０ｍｇが得られた。この粗生成物を、ヘキサン類中２５％酢酸エチルで溶 離する、厚さ４２ｍｍのシリカゲルプレートによる分取薄層クロマトグラフィー によって精製した。表題化合物が、油として得られ(１５０ｍｇ)、これをエーテ ル−石油エーテルから結晶化させると融点１３７〜１３８℃の無色の結晶が得ら れた(１１０ｍｇ)。Ｃｌ−ＨＲＭＳ Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₃Ｏ₂Ｆ₃Ｂｒとしての計算値(Ｍ ＋Ｈ)：４９６．０８７４８。実測値：４９６．０８３７０３。 実施例５ Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−（ ２−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミンの 調製 実施例４の生成物と同様の方法で、表題化合物を調製した。融点１０１．２〜 １０２．５℃。元素分析値：Ｃ₂₃Ｈ₂₃Ｎ₃Ｆ₃Ｂｒとしての計算値：Ｃ，５７．７ ５：Ｈ，４．８５６；Ｎ，８．７８。実測値：Ｃ，５８．０３；Ｈ，４．９０； Ｎ，８．７３。 実施例６ Ｎ−（２−ブロモ−４−ジメチルアミノ−６−メトキシフェニル）−Ｎ−エチル −４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−２−ピリミジン アミンの調製 実施例４の生成物と同様の方法で、表題化合物を調製した。融点１５７〜１５ ８．５℃。元素分析値：Ｃ₂₃Ｈ₂₄ＯＦ₃Ｂｒとしての計算値：Ｃ，５４．２３： Ｈ，４．７５９；Ｎ，１１．００。実測値：Ｃ，５３．７８；Ｈ，４．７４；Ｎ ，１０．７５。 実施例７ Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル））−Ｎ−エチル−４−（３−（ト リフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミンの調製 実施例４の生成物と同様の方法で、表題化合物を調製した。元素分析値：Ｃ₂₃ Ｈ₂₃Ｎ₃Ｆ₃Ｂｒとしての計算値：Ｃ，５７．７５：Ｈ，４．８５６；Ｎ，８．７ ８。実測値：Ｃ，５８．０１；Ｈ，４．７１；Ｎ，８．７６。実施例８ Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−（ ４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミンの 調製 実施例４の生成物と同様の方法で、表題化合物を調製した。元素分析値：Ｃ２ ３Ｈ２３Ｎ３Ｆ３Ｂｒとしての計算値：Ｃ，５７．７５：Ｈ，４．８５６；Ｎ， ８．７８。実測値：Ｃ，５７．６６；Ｈ，４．７８；Ｎ，８．６８。 実施例９ Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−（ ２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミンの調製 実施例４の生成物と同様の方法で、表題化合物を調製した。元素分析値：Ｃ₂₂ Ｈ₂₃Ｎ₃ＦＢｒとしての計算値：Ｃ，６１．６９：Ｈ，５．４１；Ｎ，９．８１ ９。実測値：Ｃ，６１．５６；Ｈ，５．１２；Ｎ，９．７３。実施例１０ Ｎ−（２−ブロモ−４，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−ク ロロフェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミンの調製 パートＡ：エーテル１０ｍＬ中の２−ブロモ−４，６−ジメトキシアニリン（ １．１６ｇ）の溶液に、１ＮのＨＣｌ／エーテル６ｍＬを加えた。沈殿が生成し 、混合物を濃縮乾固した。この固体にエタノール(２０ｍＬ)、水(２０ｍＬ)、お よびシアナミド(６７３ｍｇ)を加え、反応物を９０分間加熱還流した。４Ｍ Ｈ Ｃｌ／ジオキサン（２ｍＬ）およびシアナミド（６７３ｍｇ）を加え、２時間加 熱還流した。溶媒を真空で除去し、残渣を１ＭのｐＨ７緩衝液（１００ｍＬ）お よびエーテル（１００ｍＬ）に溶かした。層を分離し、水層をエーテルで２回（ それぞれ１００ｍＬ）洗浄した。固体水酸化ナトリウムで水層のｐＨを１３に調 整し、塩化メチレンで３回（それぞれ１００ｍＬ）抽出し、これを合わせて濃縮 乾固すると、(２−ブロモ−４,６−ジメトキシフェニル)グアニジンが得られた( １．３３ｇ)。 パートＢ：パートＡの生成物を用い、実施例１の生成物と同様の方法で表題化 合物を調製した。元素分析値：Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₂ＣｌＢｒとしての計算値：Ｃ，５ ４．５０；Ｈ，４．５７；Ｎ、９．０８；Ｃｌ，７．６６。実測値：Ｃ，５４． ２１；Ｈ，４．６５；Ｎ，８．８２；Ｃｌ，７．９５。 実施例１１ Ｎ−［２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−エチル−４−（ ２−ニトロフェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミンの調製 実施例１の生成物と同様の方法で、表題化合物を調製した。元素分析値：Ｃ₂₂ Ｈ₂₃Ｎ₄Ｏ₂Ｂｒとしての計算値：Ｃ，５８．０３；Ｈ，５．０９；Ｎ，１２．３ ０；Ｂｒ，１７．５５。実測値：Ｃ，５７．９９；Ｈ，５．０６；Ｎ，１２．１ ７；Ｂｒ，１７．４５。 実施例１２ Ｎ−［２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−エチル−４−（ ２−アミノフェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミン 実施例１１の生成物(７７８ｍｇ)、メタノール(４０．５ｍＬ)、酢酸（１３． ５ｍＬ）および鉄粉（３８２ｍｇ）を加熱還流し、６時間機械的に撹拌した。さ らに鉄粉（１．１５ｇ）を加え、反応物をさらに２時間加熱還流した後、冷却し 、セライトを通して濾過し、濃縮すると粘稠な黒色の油になった。酢酸エチル（ ２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、撹拌し、セライトを通して濾過し た。層を分離し、酢酸エチルをＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮すると粘稠な黄色の油 になった(７５４ｍｇ)。溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１：９）を用い、 この油のシリカゲルクロマトグラフィーを行った。灰色がかった白色の固体とし て表題化合物が得られた(５２６ｍｇ)。ＣＩ−ＨＲＭＳ Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₄Ｂｒとし ての計算値（Ｍ＋Ｈ）⁺：４２５．１３４０８３。実測値：４２５．１３１８５ ０。 実施例１３ Ｎ−［２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−エチル−４−（ ２−メチルアミノフェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミンの調製および Ｎ−［２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−エチル−４−（ ２−ジメチルアミノフェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミンの調製 実施例１２で得られた生成物(２８８ｍｇ)、アセトニトリル(２０ｍＬ)、硫酸 ジメチル(１２８ｍｇ)、および炭酸ナトリウム（１１４ｍｇ）を４時間加熱還流 した。反応物を濃縮し、塩化メチレン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶か した。層を分離し、水層を塩化メチレン（２０ｍＬ）で再び抽出した。合わせ た有機層を乾燥し、濃縮すると、黄色の泡が得られ(２９７ｍｇ)、酢酸エチル／ ヘキサン（１：９）を用い、シリカゲルクロマトグラフィーを行うと、Ｎ−［２ −ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−エチル−４−（２−メチ ルアミノフェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミン（６１ｍｇ）およびＮ −［２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−エチル−４−（２ −ジメチルアミノフェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミン（５５ｍｇ） が得られた。ＣＩ−ＨＲＭＳ Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₄Ｂｒとしての計算値（Ｍ＋Ｈ）⁺：４ ３９．１４９７３３。実測値：４３９．１４８１３８。(Ｎ−［２−ブロモ−４ −（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−エチル−４−（２−メチルアミノフェ ニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミン)。ＣＩ−ＨＲＭＳ Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｎ₄Ｂ ｒとしての計算値（Ｍ＋Ｈ）⁺：４５３．１６５３８３。実測値：４５３．１６ ３１８４。(Ｎ−［２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−エ チル−４−（２−ジメチルアミノフェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミ ン)。 実施例１５ Ｎ−（２，４−ジブロモフェニル）−Ｎ−エチル−４−［２−（トリフルオロメ チル）フェニル］−６−メチル−２−ピリミジンアミンの調製 実施例１の生成物と同様の方法で、表題化合物を調製した。ＣＩ−ＨＲＭＳ Ｃ₂₀Ｈ₁₇Ｎ₃Ｆ₃Ｂｒ２としての計算値（Ｍ＋Ｈ）⁺：５１３．９７４１３０。実 測値：５１３．９７２７９０。 実施例１６ Ｎ−（４−アセチル−２−ブロモフェニル）−Ｎ−エチル−４−［２−（トリフ ルオロメチル）フェニル］−６−メチル−２−ピリミジンアミンの調製 実施例１５の生成物(５１５ｍｇ)、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）Ｐ ｄ（ＩＩ）(１９ｍｇ)、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０ ）（２７ｍｇ）を丸底フラスコ中で混ぜ、排気して、窒素でパージした(３×)。 蒸留トルエン（２．５ｍＬ）を加え、排気して、窒素でパージした(２×)。１− エトキシビニルトリ−ｎ−ブチルスズ（０．４１ｍＬ）を加え、排気して、窒素 でパージし(１×)、１８時間加熱還流した。溶媒を真空で除去した。エーテル（ １５ｍＬ）および１０％フッ化カリウム（水溶液）を加えて１５分間撹拌し、濾 過して層を分離した。エーテル層をＭｇＳＯ₄で乾燥して濃縮乾固すると、表題 化合物（２５７ｍｇ）が得られた。ＣＩ−ＨＲＭＳ Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｎ₃ＯＦ₃Ｂｒとし ての計算値（Ｍ＋Ｈ）⁺：４７８．０７４１８３。実測値：４７８．０７２２１ ８。 実施例１７ Ｎ−［２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−エチル−４−（ ３−コリジル）−６−メチル−２−ピリミジンアミンの調製 実施例１の生成物と同様の方法で、表題化合物を調製した。ＣＩ−ＨＲＭＳ Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｎ₄Ｂｒとしての計算値（Ｍ＋Ｈ）⁺：４５３．１６５３８３。実測値： ４５３．１６４２５５。 実施例１８ Ｎ−［２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−エチル−４−（ ２−シアノフェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミンの調製 実施例１の生成物と同様の方法で、表題化合物を調製した。ＣＩ−ＨＲＭＳ Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₄Ｂｒとしての計算値（Ｍ＋Ｈ⁾＋：４３５．１１８４３３。実測値： ４３５．１１９０７４。実施例１９ Ｎ−［２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−エチル−４−（ ２−テトラゾロフエニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミンの調製 実施例１８で得られた生成物(１３１ｍｇ)、塩化トリメチルスズ(１５０ｍｇ) 、アジ化ナトリウム(５０ｍｇ)、およびトルエン（２ｍＬ）を１８時間加熱還流 した。反応物を濃縮乾固し、塩化メチレン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に 溶かして濾過した。有機層を濃縮乾固した。酢酸エチル／ヘキサン（２：５）か ら、酢酸エチル、さらにメタノール／塩化メチレン（１：１９）を用い、粗反応 生成物のシリカゲルクロマトグラフィーを行うと、表題化合物（５０ｍｇ）が得 られた。ＣＩ−ＨＲＭＳ Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｎ₇ ⁸¹Ｂｒとしての計算値（Ｍ＋Ｈ）⁺：４８ ０．１３３４３４。実測値：４８０．１３１７２２。 実施例２０ Ｎ−［２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−エチル−４−（ ２−カルボキシフェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミンの調製 実施例１８で得られた生成物（７５ｍｇ）および濃ＨＣｌ（水溶液）(５ｍＬ) を１８時間加熱還流し、濃縮乾固した。溶離液として酢酸エチル(２０％〜８０ ％)／ヘキサンおよびメタノールを用い、粗生成物のシリカゲルクロマトグラフ ィーを行った。生成物を再結晶すると、融点２０９〜２１０℃の表題化合物（１ ２．１ｍｇ）が得られた。ＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺、４５６．２、１００％。 実施例２１ Ｎ−（２−ブロモ−４−メチルチオフェニル）−Ｎ−エチル−４−［２−（トリ フルオロメチル）フェニル］−６−メチル−２−ピリミジンアミンの調製 実施例１５で得られた生成物(４５０ｍｇ)、ジメチルスルホキシド(１２ｍＬ) 、テトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）(４０ｍｇ)、およびナトリ ウムチオメトキシド（６１ｍｇ）を１８時間加熱還流した。反応物を冷却し、溶 かし、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）間に分配させた。酢酸 エチルを食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物のシリ カゲルクロマトグラフィーを行うと、表題化合物（９０ｍｇ）が得られた。ＣＩ − ＨＲＭＳ Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₃Ｆ₃ＳＢｒとしての計算値（Ｍ＋Ｈ）⁺：４８２．０５１ ３４０。実測値：４８２．０５１４３４。 実施例２２ Ｎ−（２−ブロモ−４−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−エチル−４−［２− （トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−２−ピリミジンアミンの調製 実施例２１で得られた生成物(７５ｍｇ)、８５％ｍ−クロロ過安息香酸(６３ ｍｇ)、および塩化メチレン（１ｍＬ）を室温で１８時間撹拌し、次いで、１Ｍ 亜硫酸ナトリウム（水溶液）(１ｍＬ)でクエンチした。混合物を塩化メチレン（ １０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）(１０ｍＬ)間に分配させ、有 機層を濃縮乾固した。溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を用い、粗 生成物のシリカゲルクロマトグラフィーを行うと、表題化合物（６０ｍｇ）が得 られた。ＣＩ−ＨＲＭＳ Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₃Ｏ₂Ｆ₃ＳＢｒとしての計算値（Ｍ＋Ｈ）⁺ ：５１４．０４１１７０。実測値：５１４．０４３１９７。 実施例２３ Ｎ−（２−ブロモ−４，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メ トキシフェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミンの調製 パートＡ：アニソール(２．１６ｇ)、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中２．５ Ｍ、４．０ｍＬ)、および乾燥エーテル(４．０ｍＬ)を室温で１８時間撹拌した 。エーテル（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加えて２−メトキ シフェニルリチウムの０．４７Ｍ溶液（２１．１２ｍＬ）とし、このうち０．４ ７ｍＬを、乾燥エーテル（３７ｍＬ）に溶かした２−クロロ−４−メチルピリミ ジン（０．７１ｇ、Ｓｔｒｅｋｏｗｓｋｉら（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ Ｃ ｈｅｍ.、２７巻、１３９３ページ、１９９０年）による記載のように調製）に 加え、−３０℃で３０分間および０℃で２時間撹拌した。酢酸(５１５μＬ)、水 (３６μＬ)およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）で反応物をクエンチした。２， ３ −ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１．３１ｇ）をテトラ ヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かして反応物に加え、次いで２０分間撹拌した。１ Ｎ水酸化ナトリウム（水溶液）(１０ｍＬ)を０℃で加え、反応物を１Ｎ水酸化ナ トリウム（３×１０ｍＬ）で洗浄した。シリカゲルを通して有機層を濾過し、濃 縮乾固すると、２−クロロ−６−メチル−４−（２−メトキシフェニル）ピリミ ジン（０．７２ｇ）が得られた。 パートＢ：トルエン（５ｍＬ）に溶かした２−ブロモ−４，６−ジメトキシア ニリン（３４８ｍｇ）に、水素化ナトリウム（１８０ｍｇ、６０％油中）を加え た。反応物を室温で５分間撹拌し、パートＡの生成物（３５２ｍｇ）を加えて４ 時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）をゆっくりと加え た。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、これを乾燥して濃縮すると褐色 の油（５３８ｍｇ）が得られた。溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（３：７） を用い、粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィーを行うと、Ｎ−（２−ブロモ −４，６−ジメトキシフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）−６−メチル −２−ピリミジンアミン（７２ｍｇ）が得られた。 パートＣ：パートＢで得られた生成物を用い、実施例１のパートＣの生成物と 同様の方法により表題化合物を調製した。ＣＩ−ＨＲＭＳ Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₃Ｂｒ としての計算値（Ｍ＋Ｈ）⁺：４５８．１０７９２８。実測値：４５８．１０７ ３６３。 実施例２５ Ｎ−［２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−エチル−４−（ ２，４，６−トリメチルフェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミンの調製 パートＡ：２−ブロモメシチレン(１．４９ｇ)、乾燥エーテル(４５ｍＬ)、お よびｔ−ブチルリチウム（１．５Ｍ、９ｍＬ）を−７８℃で１０分間撹拌し、乾 燥エーテル（１０ｍＬ）に溶かした２−クロロ−４−メチルピリミジン（６４ ３ｍｇ）を加えた。反応物を−３０℃で１．５時間撹拌し、酢酸(３８６μＬ)、 水（２３μＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物でクエンチした。 テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした２，３−ジクロロ−５，６−ジシア ノ−１，４−ベンゾキノン（１．２５ｇ）を反応物に加え、次いで１５分間撹拌 し、１Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬで３回）洗浄し、乾燥し、濃縮した。溶離 液として酢酸エチル／ヘキサン（１：９）を用い、粗生成物のシリカゲルクロマ トグラフィーを行うと、白色の固体として２−クロロ−６−メチル−４−（２， ４，６−トリメチルフェニル）ピリミジン（０．９９ｇ）が得られた。 パートＢ：パートＡで得られた生成物(７４０ｍｇ)、２−ブロモ−４−イソプ ロピルアニリン（７０７ｍｇ）およびエチレングリコール（４ｍＬ）を１時間加 熱還流し、酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶かした。層を分離 し、酢酸エチルを１Ｎ水酸化ナトリウム（水溶液）(２０ｍＬで２回)で洗浄し、 乾燥して濃縮した。溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１：９）を用い、粗生 成物のシリカゲルクロマトグラフィーを行うと、Ｎ−［２−ブロモ−４−（１メ チルエチル）フェニル］−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−６−メチ ル−２−ピリミジンアミン（５５０ｍｇ）が得られた。 パートＣ：パートＢの生成物を用い、実施例１のパートＣの生成物と同様の方 法により表題化合物を調製した。元素分析値：Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₃Ｂｒとしての計算値 ：Ｃ、６６．３７；Ｈ、６．６８；Ｎ、９．２９７。実測値：Ｃ、６６．３９； Ｈ、６．６４；Ｎ、９．１９。 実施例２６ Ｎ−（２，４−ジブロモフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチルチオフェニ ル）−６−メチル−２−ピリミジンアミンの調製 実施例２５の生成物と同様の方法で、表題化合物を調製した。ＣＩ−ＨＲＭＳ Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₃ＳＢｒ計算値（Ｍ＋Ｈ）⁺：４９１．９７４４６７。実測値：４９１ ． ９７４７７０。 実施例２７ Ｎ−（２，４−ジブロモフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチルスルホニル フェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミンの調製 実施例２６の生成物(７４０ｍｇ)、ｍ−クロロ過安息香酸(８５％、６０９ｍ ｇ)、および塩化メチレン（１０ｍＬ）を室温で１８時間撹拌し、次いで、１Ｍ 亜硫酸ナトリウム（水溶液）(５ｍＬ)でクエンチした。混合物を塩化メチレン（ ４０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）(４０ｍＬ)間に分配させ、有 機層を濃縮乾固した。溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を用い、粗 生成物のシリカゲルクロマトグラフィーを行うと、表題化合物（４７３ｍｇ）が 得られた。ＣＩ−ＨＲＭＳ Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₃Ｏ₂ＳＢｒとしての計算値（Ｍ＋Ｈ）⁺ ：５２３．９６４２９６。実測値：５２３．９６６０５４。 実施例２８ Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−（ ２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミ ンの調製 パートＡ：臭化メチルマグネシウム（３００ｍｍｏｌ、エーテル中３Ｍ、Ａｌ ｄｒｉｃｈ）を、Ｎ₂下、−２０℃で、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３００ｍＬ）中の塩化シア ン（１２．９ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。添加は１０分で 終了した。−２０℃で４．５時間、撹拌を続けた。反応温度を−１５℃以下に制 御しながら、水（３６ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合物を室温にした。反応 混合物に硫酸マグネシウム（４０ｇ）を加え、１時間放置した。反応混合物を濾 過してストリッピングすると、黄色の固体（１１．０６ｇ）が残った。この物質 を、フラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ₂Ｃｌ₂、シリカ）を用いて精製すると、 白色の固体として２，４−ジクロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン（７ ． ４４ｇ）が収率６５％で得られた。 パートＢ：２，４−ジクロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン(３ｇ、 １８．２９ｍｍｏｌ)、２−ブロモ−Ｎ−エチル−４−イソプロピルアニリン（ ６．０７ｇ、２５．０７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．２ ｇ、２５．０７ｍｍｏｌ）を、Ｎ₂下、ジオキサン（６０ｍＬ）に溶かし、３時 間還流した。溶媒をストリッピングし、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ ＣＨ₂Ｃｌ₂、シリカ）を用いて精製すると、透明の油としてＮ−（２−ブロモ− ４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−クロロ−６−メチル−１，３， ５−トリアジン−２−アミン（４．５８ｇ）が収率６８％で得られた。 パートＣ：Ｎ−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４ −クロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２−アミン(３７０ｍｇ)、２ ，４−ジクロロフェニルボロン酸(２１０ｍｇ)、テトラキス（トリフェニルホス フィン）パラジウム（０）(５０ｍｇ)、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(２ｍＬ)、エ タノール（０．７５ｍＬ）およびベンゼン（６ｍＬ）の混合物を１０時間還流し た。冷却した混合物を酢酸エチルで希釈し、水層を除去した。有機層を水および 食塩水で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮した。溶離液として酢酸エチル／ヘキサン 類（１：９）を用い、粗反応生成物のシリカゲルクロマトグラフィーを行った。 純粋な無色で粘稠な油として表題化合物が得られ(２１０ｍｇ)、放置して結晶化 し、石油エーテルで粉末化して無色の結晶とした(８２ｍｇ)。元素分析値：Ｃ₂₁ Ｈ₂₁Ｎ₄Ｃｌ₂Ｂｒとしての計算値：Ｃ，５２．５２；Ｈ，４．４１７；Ｎ，１１ ．６７。実測値：Ｃ，５２．７９；Ｈ，４．３４；Ｎ，１１．４０。 実施例２９ Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−（ ２−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン −２−アミンの調製 実施例２８の生成物と同様の方法で、表題化合物を調製した。ＣＩ−ＨＲＭＳ Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｎ₄Ｆ₃Ｂｒ₁としての計算値（Ｍ＋Ｈ）：４７９．１０５８１８。実測 値：４７９．１０４５０１。 実施例３０ Ｎ−（４−ジメチルアミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−エチ ル−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−１，３，５− トリアジン−２−アミンの調製 実施例２８の生成物と同様の方法で、表題化合物を調製した。元素分析値：Ｃ₂₂ Ｈ₂₁Ｎ₅Ｆ₆としての計算値：Ｃ，５６．２９：Ｈ，４．５１９；Ｎ，１４．９ ２。実測値：Ｃ，５６．１４；Ｈ，４．５３；Ｎ，１４．８７。実施例３１ ４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，５，６−トリメチル−７− （２，４，６−トリメチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン の調製 ４−クロロ−２，５，６−トリメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニ ル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン(４２５ｍｇ、特許出願ＷＯ９４ ／１３６７６におけるＹ．Ｌ．Ｃｈｅｎによる記載のように調製)、２−（トリ フルオロメチル）フェニルボロン酸(３１０ｍｇ)、テトラキス（トリフェニルホ スフィン）パラジウム（０）(５０ｍｇ)、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(２ｍＬ)、 エタノール（０．７５ｍＬ）およびベンゼン（６ｍＬ）の混合物を６時間還流し た。冷却した混合物を酢酸エチルで希釈し、水層を除去した。有機層を１Ｎ水酸 化ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮した。溶離液と して酢酸エチル／ヘキサン類（１：３）を用い、粗反応生成物のシリカゲルクロ マトグラフィーを行った。ガラスとして表題化合物が得られ(３００ｍｇ)、結晶 化させてエーテルで粉末化すると、融点１７６．５〜１７７．５℃の結晶が得ら れた。 元素分析値：Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₃Ｆ３としての計算値：Ｃ、７０．９１；Ｈ、５．７１ ；Ｎ、９．９２。実測値：Ｃ、７０．６９；Ｈ、５．７２；Ｎ、９．８４。 実施例３２ ６−（２−）−２−メチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−８−ア ザプリンの調製 パートＡ：４，６−ジクロロ−２−メチル−５−ニトロピリミジン（１０ｇ、 ４８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ／水（４８０ｍｌ／４８ｍｌ）に溶かし、続いて２， ４，６−トリメチルアニリン（７．４３ｍｌ、５２．８ｍｍｏｌ）を３０分にわ たって注射器により滴下して加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、濾過した 。濾液の体積が６００ｍｌに達するまで固体を水で洗浄した。アリコート１５０ ｍｌをとり、水１．５リットルおよび飽和食塩水１００ｍｌで希釈し、塩化メチ レン４×１００ｍｌで抽出した。この手順を繰り返し、残りの濾液を処理した。 合わせた有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した 。粗製の固体についてシリカゲル（３５０ｇ、９７／３の塩化メチレン／メタノ ール）でのクロマトグラフィーを行うと、所望の黄色結晶生成物、１０．５３ｇ （７６％）が得られた。 パートＢ：オキシ塩化リン（２０ｍＬ）中のパートＡで得られた生成物（１． ５０ｇ）の溶液を９０℃で３５分間加熱した。過剰のオキシ塩化リンのバルクを ロータリーエバポレータで除去し、残った粘稠な油を氷水と共に激しく撹拌する と、褐色の固体（１．２９ｇ）が得られ、これを精製することなく次の反応に用 いた。 パートＣ：パートＢで得られた生成物（１．２３ｇ）をメタノール（３０ｍＬ ）および酢酸（１．５ｍＬ）の混合物に溶かした。この０℃での溶液に鉄粉（０ ． ７８ｇ）を加え、混合物をまず室温とし、次いで２．５時間還流した。鉄粉（０ ．７８ｇ）および酢酸（１．５ｍＬ）をさらに加え、還流をさらに１．５時間続 けた。冷却した反応混合物を濾過助剤のパッドを通して濾過し、濾過ケークを酢 酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を真空で濃縮し、酢酸エチルおよび水間に分 配させ、水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾 燥し真空で濃縮すると、褐色固体になった。シリカゲルクロマトグラフィー（酢 酸エチル／ヘキサン類１：１）により、ジアミノピリミジン中間体（０．５６ｇ ）が得られた。 パートＤ：塩化メチレン（１０ｍＬ）中のパートＣで得られた生成物（０．５ ６ｇ）および５０％酢酸水溶液（８ｍＬ）の２相混合物に、水（１ｍＬ）中の亜 硝酸ナトリウム（１５２ｍｇ）の溶液を滴下して加えた。３０分間激しく撹拌し た後、反応混合物を水に注加し、塩化メチレンで２回抽出した。合わせた抽出液 を食塩水で洗浄し、乾燥して蒸発させると、淡褐色の固体として６−クロロ−２ −メチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−８−アザプリン（０．５ ０ｇ）が得られ、これを精製することなく次の反応に用いた。 パートＥ：６−クロロ−２−メチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル ）−８−アザプリン(４５０ｍｇ)、２−メチルフェニルボロン酸(２３４ｍｇ)、 テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(１２０ｍｇ)、１Ｍ炭 酸ナトリウム水溶液(２．６ｍＬ)、エタノール（１．２ｍＬ）およびベンゼン（ ８ｍＬ）の混合物を２時間還流した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ ラジウム（０）５０ｍｇをさらに加え、混合物を一夜還流した。冷却した混合物 を酢酸エチルで希釈し、水層を除去した。有機層を水および食塩水で洗浄し、乾 燥し、真空で濃縮した。溶離液としてまず塩化メチレン、次いで塩化メチレン中 ２％メタノールを用い、粗反応生成物のシリカゲルクロマトグラフィーを行った 。黄色の固体として表題化合物が得られ(３６４ｍｇ)、エーテル／石油エーテル から再結晶した(２１５ｍｇ)、融点１４０．５〜１４１．７℃。元素分析値：Ｃ₂₁ Ｈ₂₁Ｎ₅としての計算値：Ｃ、７３．４４；Ｈ、６．１６；Ｎ、２０．３９。 実 測値：Ｃ、７３．２３；Ｈ、６．２２；Ｎ、２０．３５。 実施例３３ ６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−９−（２，４，６−トリメチ ルフェニル）−８−アザプリンの調製 実施例３２の生成物と同様の方法で、表題化合物を調製した。融点１６６．８ 〜１６８．２℃。元素分析値：Ｃ₂₀Ｈ₁₇Ｎ₅Ｃｌ₂としての計算値：Ｃ，６０．３ １：Ｈ，４．３０；Ｎ，１７．５８。実測値：Ｃ，５９．７５；Ｈ，４．４０； Ｎ，１７．３３。 実施例３４ ６−（２−メチルフェニル）−２−メチル−９−（２−クロロ−４，６−ジメト キシフェニル）−８−アザプリンの調製 実施例３２の生成物と同様の方法で、表題化合物を調製した。融点１７２．９ 〜１７３〜８℃。元素分析値：Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｎ₅Ｏ₂Ｃｌとしての計算値：Ｃ，６０． ６８：Ｈ，４．５８；Ｎ，１７．６９。実測値：Ｃ，６０．１８；Ｈ，４．５４ ；Ｎ，１７．３８。 実施例３５ ６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチル−９−（２，４，６ −トリメチルフエニル）−８−アザプリンの調製 実施例３２の生成物と同様の方法で、表題化合物を調製した。融点１３８．６ 〜１３９．３℃。元素分析値：Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｎ₅Ｆ₃としての計算値：Ｃ，６３．４７ ：Ｈ，４．５１；Ｎ，１７．６２。実測値：Ｃ，６３．４１；Ｈ，４．５１；Ｎ ，１７．６４。実施例３６ ９−（２−ブロモ−４，６−ジメトキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−２−メ チル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８Ｈ−プリン−８−オン の調製 パートＡ：ベンゼン（５０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−メチル−５−ニ トロピリミジン（３．１２ｇ、１５ｍｍｏｌ、ｊ．Ｃｈｅｍ。Ｓｏｃ.，３８３ ２ページ、１９５４年；同書、６７７ページ、１９４４年）と２−（トリフルオ ロメチル）フェニルボロン酸（３．４２ｇ、１８ｍｍｏｌ）とに、１Ｍ炭酸ナト リウム水溶液（２０ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ ウム５００ｍｇを加えた。この混合物を４．５時間還流し、次いで、酢酸エチル で希釈し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で 濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン類中１０％酢酸エチル次い でヘキサン類２０％酢酸エチル）により、淡黄色の固体として４−クロロ−２− メチル−５−ニトロ−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピリミジ ン（１．９０ｇ）が得られた。ＣＩマススペクトル（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３１８．０。 パートＢ：ジオキサン（９０ｍｌ）中のパートＡで得られた生成物（２．８９ ｇ）と２−ブロモ−４，６−ジメトキシアニリン（２．５９ｇ）とジイソプロピ ルエチルアミン（１．８９ｍｌ）とを一夜還流した。冷却した溶液を水に注加し 、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗 浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。暗色の油のシリカゲ ルクロマトグラフィー（ヘキサン類中１０％酢酸エチル次いで５０％酢酸エチル ）を行うと、橙色のアモルファス固体４．５ｇが得られた。酢酸エチル／エーテ ル／石油エーテルから再結晶すると、融点１４６．８〜１４７．８℃の橙色の固 体として４−（２−ブロモ−４，６−ジメトキシフェニル）アミノ−２−メチル −５−ニトロ−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン３．０ ８ｇが得られた。元素分析値：Ｃ₂₀Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏ₄Ｆ₃Ｂｒ₁としての計算値：Ｃ、４ ６．８０；Ｈ，３．１４；Ｎ，１０．９２。実測値：Ｃ、４６．７６；Ｈ，３． １５；Ｎ，１０．７６。 パートＣ：パートＢで得られた生成物(２．８４ｇ)、鉄やすり粉(５ｇ)、酢酸 (７ｍｌ)、およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を還流した。ｔｌｃにより 、反応の発生が認められないときには、少量のＨＣｌで処理した鉄やすり粉を反 応混合物に加えた。２．５時間の還流の後、冷却した反応混合物を濾過助剤を通 して濾過した。濾過パッドをメタノールおよび塩化メチレンで洗浄し、合わせた 濾液を真空で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルおよび水間に分配させ、水層を酢 酸エチルで再び抽出し、合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。橙色の固体を酢酸エチルに 再び溶かし、この溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄して真空で濃縮する と、橙色の固体として５−アミノ−４−（２−ブロモ−４，６−ジメトキシフェ ニル）アミノ−２−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピ リミジン１．８４ｇが得られ、これを精製することなくパートＤに用いた。この 物質の一部を酢酸エチル／ヘキサン類から再結晶すると、白色の固体が得られた 。ＣＩマススペクトル（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４８３．１。 パートＤ：パートＣで得られた生成物(２５０ｍｇ)、ホスゲン(１．９３Ｍト ルエン溶液２．７ｍｌ)、および乾燥トルエン（６ｍｌ）の混合物を３０分間還 流した。冷却した混合物を水に注加し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽 出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルでの分取 ＴＬＣ（３／１酢酸エチル／ヘキサン類）によりこの粗生成物を精製すると、融 点２５５〜２５６℃の固体として表題化合物（１２８ｍｇ）が得られた。ＣＩ− ＨＲＭＳ Ｃ₂₁Ｈ₁₇Ｎ₄Ｏ₃Ｆ₃Ｂｒ₁としての計算値(Ｍ＋Ｈ)：５０９．０４４。 実測値：５０９．０４４７４２。 実施例３７ ９−（２−ブロモ−４，６−ジメトキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−２，７ −ジメチル−６−（２−トリフルオロメチル）フェニル）−８Ｈ−プリン−８− オンの調製 アセトン（５ｍｌ）中の実施例３６のパートＤで得られた生成物（１０７ｍｇ ）に、粉末の水酸化カリウム（２４ｍｇ）およびヨウ化メチル（０．０２７ｍｌ ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗生成 物を水（１５ｍ１）および飽和塩化ナトリウム（５ｍｌ）に溶かし、これを酢酸 エチルで３回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真 空で濃縮すると油となり、これをエーテルで結晶化させた。エーテルから再結晶 すると、融点１９９〜２００℃の白色の結晶性固体として表題化合物（７４ｍｇ ）が得られた。元素分析値：Ｃ₂₂Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₃Ｆ₃Ｂｒ₁としての計算値：Ｃ，５０ ．４９；Ｈ，３．４７７；Ｎ，１０．７１．実測値：Ｃ，５０．８１；Ｈ，３． ５８；Ｎ，１０．３４。 実施例３８ ９−（２−ブロモ−４，６−ジメトキシフェニル）−２，８−ジメチル−６−（ ２−トリフルオロメチル）フェニル）プリンの調製 塩化メチレン（４ｍＬ）中の実施例３６のパートＣで得られた生成物（２００ ｍｇ）に、ジオキサン（０．５ｍＬ）およびオルト酢酸トリエチル（４ｍＬ）中 ４Ｍの塩化水素を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、飽和 重炭酸ナトリウムに注加した。この混合物を塩化メチレンで２回抽出し、合わせ た抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥して真空で濃縮すると、淡褐色の固体になった 。 この物質をキシレン（２０ｍＬ）と混ぜ、一夜還流した。冷却した混合物を真 空で濃縮し、まずヘキサン類中５０％酢酸エチル、次いでヘキサン類中７０％酢 酸エチルを用いて、粗反応生成物のシリカゲルクロマトグラフィーを行った。エ ーテルから２回再結晶すると、融点１４９〜１５０℃の無色の結晶として表題化 合物が得られた(７０ｍｇ)。元素分析値：Ｃ₂₂Ｈ₁₈Ｎ₄Ｆ₃ＢｒＯ₂としての計算 値：Ｃ，５２．０９；Ｈ，３．５８６；Ｎ，１１．０４。実測値：Ｃ，５１．７ ８；Ｈ，３．６４；Ｎ，１０．９４。実施例３９ ９−（２−ブロモ−４，６−ジメトキシフェニル）−２−メチル−６−（２−ト リフルオロメチル）フェニル）−８−アザプリンの調製 塩化メチレン（１０ｍＬ）中の実施例３６のパートＣで得られた生成物（２５ ０ｍｇ）および５０％酢酸水溶液（４ｍＬ）に、水（０．５ｍＬ）中の亜硝酸ナ トリウム（４０ｍｇ）の溶液を滴下して加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し 、水に注加した。これを塩化メチレンで２回抽出し、合わせた抽出液を食塩水で 洗浄し、乾燥して真空濃縮すると、橙色の固体になった(２３５ｍｇ)。まずエー テルから再結晶し、次いで酢酸エチル−ヘキサンから再結晶すると、融点１５７ ．８〜１５８．３℃の無色の固体（１３０ｍｇ）が得られた。元素分析値：Ｃ₂₀ Ｈ₁₅Ｎ₅Ｆ₃ＢｒＯ₂としての計算値：Ｃ、４８．６０；Ｈ，３．０６９；Ｎ，１ ４．１７。実測値：Ｃ、４８．７７；Ｈ，３．１５；Ｎ，１３．９８。 実施例４０ ９−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−６−（２−トリ フルオロメチル）フェニル）−８−アザプリンの調製 実施例３９の生成物と同様の方法で、表題化合物を調製した。融点１５２．２ 〜１５３．２℃．元素分析値：Ｃ₂₁Ｈ₁₇ＢｒＦ₃としての計算値：Ｃ，５２．９ ６：Ｈ，３．６０７；Ｎ，１４．７０。実測値：Ｃ，５２．９５；Ｈ，３．５２ ；Ｎ，１４．６５。 実施例４１ ９−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−７，９−ジヒドロ−２，７− ジメチル−６−（２−トリフルオロメチル）フェニル）−８Ｈ−プリン−８−オ ンの調製 パートＡ：テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の実施例３６のパートＡで得ら れた生成物（１．９ｇ）と２−ブロモ−４−イソプロピルアニリン（１．５ｇ） とを５時間還流した。冷却した溶液を酢酸エチルで希釈し、希重炭酸ナトリウム 水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾 過し、真空で濃縮した。エーテルおよび石油エーテルの混合物で粉末化すると、 橙色の結晶として所望の生成物（２．６３ｇ）が得られ、これをパートＢで直接 用いた。この物質の一部をイソプロパノールから再結晶すると、融点１４５．５ 〜１４６．５℃の橙黄色結晶として４−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニ ル）アミノ−２−メチル−５−ニトロ−６−（２−（トリフルオロメチル）フェ ニル）ピリミジンが得られた。元素分析値：Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₂Ｆ₃Ｂｒｌとしての 計算値：Ｃ，５０．９２；Ｈ，３．６６；Ｎ，１１．３１。実測値：Ｃ，５０． ９１；Ｈ，３．５５；Ｎ，１１．１０。 パートＢ：ジオキサン（５０ｍｌ）中のパートＡで得られた生成物（１．０ｇ ）に、水(５０ｍｌ)、濃アンモニア水溶液(３ｍｌ)、および亜ジチオン酸ナトリ ウム（２．７８ｇ）を順次加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を水 に注加し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥 し、真空で濃縮した。粗製の油のシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン類中 ２５％酢酸エチル、次いでヘキサン類中５０％酢酸エチル）を行うと、灰色がか った白色の固体として５−アミノ−４−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニ ル）アミノ−２−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−ピリ ミジンが得られた(３５０ｍｇ)。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃），３００ＭＨｚ）δ８ ．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ） ，７．６３（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），２． ８７（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｂｓ，２Ｈ），２．５９（Ｓ，３Ｈ），１．２６ （ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。 パートＣ：パートＢで得られた生成物（２００ｍｇ)、ホスゲン(１．９３Ｍト ルエン溶液２．２ｍｌ)、および乾燥トルエン（６ｍｌ）の混合物を２時間還流 した。冷却した混合物を水に注加し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出 液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、灰色がかった白色の 固体として９−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−７，９−ジヒドロ −２−メチル−６−（２−トリフルオロメチル）フェニル）−８Ｈ−プリン−８ −オンが得られ(２５０ｍｇ)、これを精製することなくパートＤに用いた。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃），３００ＭＨｚ）δ８．１７（ｂｓ，１Ｈ），７．８３（ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１５〜７．７（ｍ，６Ｈ），３．００（ｍ， １Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。 パートＤ：アセトン（５ｍｌ）中のパートＣで得られた生成物（１７４ｍｇ） に、粉末の水酸化カリウム（３９ｍｇ）およびヨウ化メチル（０．０４４ｍｌ） を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗生成物 を水（２０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム（５ｍｌ）に溶かし、これを酢酸エ チルで３回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空 で濃縮した。白色の固体生成物のシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン類中 ３３％酢酸エチル、次いでヘキサン類中５０％酢酸エチル）を行うと、固体１５ ８ｍｇが得られ、これをエーテル／石油エーテルから再結晶すると、融点１６３ 〜１６４℃の白色結晶性固体として表題化合物１０３ｍｇが得られた。元素分析 値：Ｃ₂₃Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₁Ｆ₃Ｂｒ₁としての計算値：Ｃ，５４．６７；Ｈ，３．９９； Ｎ，１１．０９。実測値：Ｃ，５４．７１；Ｈ，４．０９；Ｎ，１０．９７。 調製Ａ ２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸 −７８℃での乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２−ブロモ−（トリフルオロメチ ル）ベンゼン（１８．２ｍＬ．０．１３３モル）を撹拌し、２５分にわたってｎ −ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン類溶液６０ｍＬ、０．１４７モル）を滴下 して加えた。溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次いでＴＨＦ（５０ｍＬ）中のホ ウ酸トリイソプロピル（３７ｍＬ）を−７８℃で３０分にわたって滴下して加え た。冷却浴を取り去り、反応混合物を周囲温度で一夜撹拌した。次いで、溶液を ０℃まで冷却し、１Ｎ塩酸水溶液で酸性とした。得られた混合物をエーテルで２ 回抽出し、合わせた抽出液を１Ｎ水酸化ナトリウムで２回抽出した。合わせた水 性抽出液を１Ｎ塩酸でｐＨ２の酸性とし、エーテルで２回抽出した。合わせた抽 出液を塩化マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮すると、白色の固体が得られた( ２０．９５ｇ)。水から２回再結晶すると、無色の固体として表題化合物が得ら れた(１１．３５ｇ)。 有用性 生理学的活性評価のためのＣＲＦ−Ｒ１受容体結合アッセイ 以下に、標準的結合アッセイで使用するクローニングしたヒトＣＲＦ−Ｒ１受 容体含有細胞膜の単離について記述し、アッセイそれ自体についても記述する。 メッセンジャーＲＮＡをヒト海馬から単離した。オリゴ（ｄｔ）１２−１８を 用いてｍＲＮＡを逆転写し、コード領域を開始コドンから終結コドンまでＰＣＲ によって増幅した。得られたＰＣＲ断片をｐＧＥＭＶのＥｃｏＲＶ部位にクロー ニングし、ＸｈｏＩ＋ＸｂａＩを用いてそこから挿入物を再生利用して、ベクタ ーｐｍ３ａｒ（これにはＣＭＶプロモーター、ＳＶ４０’ｔ’スプライスおよび 初期ポリＡシグナル、エプスタイン・バールウイルス複製起点、ならびにハイグ ロマイシン選択マーカが含まれる）のＸｈｏＩ＋ＸｂａＩの中にクローニングし た。こうして得たｐｈｃｈＣＲＦＲと呼ばれる発現ベクターを２９３ＥＢＮＡ細 胞にトランスフェクションし、４００μＭのハイグロマイシンの存在下で、エピ ソームを保持している細胞を選択した。ハイグロマイシンによる４週間の選択に 耐えて生存した細胞をプールし、懸濁液中での生長に適応させた後、後述する結 合アッセイのための膜生成に使用した。次いで、懸濁細胞約１×１０⁸個を含有 するそれぞれのアリコートを遠心分離してペレット状にし、凍結した。 ｈＣＲＦＲ１受容体でトランスフェクトされた２９３ＥＢＮＡ細胞を含有する 前記凍結ペレットを、結合アッセイ用に、氷温の組織緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰ ＥＳ緩衝液、ｐＨ７．０、１０ｍＭのＭｇＣｌ₂、２ｍＭのＥＧＴＡ、１μｇ／ ｌのアプロチニン、１μｇ／ｌのロイペプチンおよび１μｇ／ｍｌのペプスタチ ンを含有）１０ｍｌ中でホモジナイズする。ホモジネートを４０，０００ｘｇで １２分間遠心分離し、得られたペレットを組織緩衝液１０ｍｌ中で再度ホモジナ イズする。さらに４０，０００×ｇで１２分間遠心分離した後、ペレットをタン パク質濃度が３６０μｇ／ｍｌになるまで再度懸濁し、アッセイに使う。 結合アッセイは９６ウェル・プレート内で行い、各ウェルの容積は３００μｌ である。各ウェルに、希釈検査薬（薬物の最終濃度は１０−¹⁰〜１０^-5Ｍの範囲 ）５０μｌ、¹²⁵Ｉ−ヒツジ−ＣＲＦ（¹²⁵Ｉ−ｏ−ＣＲＦ）(最終濃度１５０ｐ Ｍ)１００μｌおよび前記細胞ホモジネート１５０μｌを添加する。次いで、プ レートを室温で２時間培養し、その後適当な細胞回収器を使用して培養物をＧＦ ／Ｆフィルタ（予め０．３％ポリエチレンイミンで濡らしておく）で濾過する。 フィルタを氷温の組織緩衝液で２度ゆすいだ後、各フィルタを取り外し、ガンマ 計数器でそれらの放射能を評価する。 検査薬の希釈を変えて、細胞膜への¹²⁵Ｉ−ｏ−ＣＲＦ結合阻害曲線を、相互 曲線フィットプログラムＬＩＧＡＮＤで［Ｐ．Ｊ．ＭｕｎｓｏｎおよびＤ．Ｒｏ ｄｂａｒｄ，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７：２２０(１９８０年)］分析す る。このプログラムによって阻害を表す Ｋｉ値が得られ、それらの値は生理活性の評価に使用される。 ＣＲＦの阻害を表すＫｉ値が約１００００ｎＭ未満であれば、その化合物は活 性であるとみなされる。ＣＲＦ−刺激性アデニル酸シクラーゼ活性の阻害 ＣＲＦ−刺激性アデニル酸シクラーゼ活性の阻害をＧ．Ｂａｔｔａｇｌｉａら によるシナプス（Ｓｙｎａｐｓｅ）１：５７２（１９８７年）に記載の通りに実 施した。手短に言えば、３７℃で１０分間、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（３７℃でｐＨ７ ．４）を１００ｍＭ、ＭｇＣｌ₂を１０ｍＭ、ＥＧＴＡを０．４ｍＭ、０．１％ ＢＳＡ、イソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）１ｍＭ、ホスホクレアチンキ ナーゼを２５０単位／ｍｌ、クレアチンリン酸を５ｍＭ、グアノシン５’−三リ ン酸を１００ｍＭ、ｏＣＲＦを１００ｎＭ、アンタゴニストペプチド（濃度範囲 １ ０^-9〜１０^-6ｍ）および元の湿潤質量で０．８ｍｇの組織（タンパク質約４０〜 ６０ｍｇ）を含有する緩衝液２００ｍｌ中で、アッセイを実施した。反応は、１ ｍＭのＡＴＰ／［³²Ｐ］ＡＴＰ（約２〜４ｍＣｉ／管）を添加して開始し、５０ ｍＭのトリス−ＨＣＬ １００ｍｌ、４５ｍＭのＡＴＰおよび２％ドデシル硫酸 ナトリウムを添加して終了した。ｃＡＭＰの回収をモニタするために、分離の前 に各管に［３Ｈ］ｃＡＭＰ（約４０，０００ｄｐｍ）１μｌを添加した。［³²Ｐ ］ＡＴＰからの［³²Ｐ］ｃＡＭＰの分離は、Ｄｏｗｅｘおよびアルミナカラムで 順次溶離して実施した。回収率は一貫して８０％以上であった。 本発明の化合物の一部はこのアッセイで試験し、活性であることが判明した。生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）生物アッセイ 本発明の化合物の生体内活性は、当業界内で利用できかつ容認される生物アッ セイであればいずれを用いても評価できる。これら試験の実例には、聴覚刺激試 験、階段上り試験および慢性投与試験が含まれる。本発明の化合物を試験するの に有用なこれらおよびその他のモデルについては、Ｃ．Ｗ．Ｂｅｒｒｉｄｇｅと Ａ．Ｊ．Ｄｕｎｎの、脳研究概説（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅ ｗｓ）１５：７１（１９９０年）に概要がある。 化合物は齧歯類動物または小哺乳動物のいずれの種でも試験できよう。本明細 書中でのアッセイの開示は、本発明の実施態様を限定しようとするものではない 。 本発明の化合物は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子および／または副腎皮質刺 激ホルモン放出因子の受容体に関連する異常症の治療において有用性を有する。 これには、情動障害、不安、うつ病、過敏性腸症候群、心的外傷後ストレス障害 、核上麻痺、てんかん、発作、免疫抑制、アルツハイマー病、胃腸疾患、神経性 食欲不振もしくはその他の摂食障害、薬物嗜癖、薬物もしくはアルコール禁断症 状、炎症性障害、受胎力問題が含まれる。これには、内容を引用により本明細書 に取り入れるＷＯ９５／３３７５０の７頁および８頁における開示で言及されて いるようなその他の多数の障害が含まれる。 本発明の化合物は、これらの異常を治療するために、哺乳動物体内の試薬作用 部位に活性試薬を接触させる方法で投与することができる。これらの化合物は、 個々の治療薬としてまたは治療薬の併用としてのどちらでも製剤と組み合わせた 使用に利用できるならば従来のいずれの方法によっても投与することができる。 これらの化合物は単独でも投与できるが、一般には選択した投与経路および標準 的薬学的慣行に基づいて選んだ薬剤学的担体とともに投与される。 投与量は、その使用法ならびに個々の薬剤の薬力学的特性、その投与方式およ び投与経路、受容者の年齢、体重および健康、症状の性質および程度、併用療法 の種類、治療回数、所望の効果などの既知の要因によって異なる。前記疾患また は症状の治療に使用する目的で、本発明の化合物を一日当り活性成分０．００２ 〜２００ｍｇ／ｋｇ体重の用量で経口投与することもできる。所望の薬理学的効 果を得るには、通常、一日に１回〜4回の分割量においてまたは徐放性製剤にお いて、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重が有効である。 投与に好適な製剤（組成物）は、単位当り約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分 を含有する。通常、これらの医薬組成物には、組成物の総質量に対し質量で約０ ．５％〜９５％の活性成分が存在する。 活性成分は、カプセル剤、錠剤および散剤などの固形製剤で、またはエリキシ ル剤、シロップ剤および／または懸濁剤などの液剤で経口投与できる。本発明の 化合物は、滅菌液剤で非経口投与することもできる。 活性成分と、これらに限定されるわけではないがラクトース、デンプン、ステ アリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはセルロース誘導体などの好適な担体 とを含むために、ゼラチンカプセルを使用することもできる。圧縮錠剤を作るた めに同様の希釈剤を使用することもできる。錠剤およびカプセル剤はいずれも持 続性医薬品として製造することができ、一定期間にわたって薬剤を連続的に放出 することが可能となる。圧縮錠剤を糖衣またはフィルムコーティングして、不快 な味を遮断したり、活性成分を空気から保護したり、または胃腸管において錠剤 を選択的に崩壊することが可能となる。 患者が受け入れやすくするために、経口投与用液剤に着色料や着香料を含有さ せることもできる。 一般に水、薬剤学的に許容可能な油、生理的食塩水、デキストロース（グルコ ース）水溶液ならびに関連の糖溶液およびプロピレングリコールまたはポリエチ レングリコールなどのグリコール類は、非経口投与溶液に好適な担体である。非 経口投与溶液は、活性成分の水溶性塩、好適な安定剤、および必要に応じて緩衝 物質を含有していると好ましい。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたは アスコルビン酸などの抗酸化剤は、単独でもまたは組み合せても、好適な安定剤 である。クエン酸およびその塩、ならびにＥＤＴＡも使用される。さらに、非経 口投与溶液に、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベン 、およびクロロブタノールなどの保存剤を含有させることもできる。 好適な医薬品担体については、当分野では標準的な参照文献であるレミントン 医薬品科学、Ａ．Ｏｓｏｌに記載がある。 本発明の化合物の投与に有用な医薬品の剤形は、以下のように説明できる。 カプセル剤 多数の単位カプセル剤は、標準的なツーピース硬ゼラチンカプセルに各々粉末 活性成分１００ｍｇ、ラクトース１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇおよびステア リン酸マグネシウム６ｍｇを充填して調製される。 軟ゼラチンカプセル剤 大豆油、綿実油またはオリーブ油などの消化性油と活性成分の混合物を調製し 、容積式ポンプでゼラチン中に注入して、活性成分１００ｍｇを含有する軟ゼラ チンカプセル剤を形成した。このカプセル剤を洗浄し、乾燥した。 錠剤 多数の錠剤が従来の方法で調製され、用量単位は活性成分１００ｍｇ、コロイ ド二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微晶質セルロー ス２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇおよびラクトース９８．８ｍｇであった。適切 なコーティングを施して嗜好性または遅吸収性を高めることもできる。 本発明の化合物は、神経機能、神経機能異常および神経疾患、ならびに免疫疾 患または心血管疾患の生化学的研究における試薬または標準薬として使用するこ ともできる。 本発明は好適な実施態様の観点から記載し例示したものであるが、別の実施態 様も当業者には明らかとなろう。したがって、本発明は、記載し例示した具体的 な実施態様に限定されずに、付属の請求の範囲により充分な範囲が説明されると ころの本発明の真意から逸脱することなく改変または変化を施すことが可能であ る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/04 1/04 3/04 3/04 5/08 5/08 9/00 9/00 15/00 15/00 25/00 25/00 25/04 25/04 25/08 25/08 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 29/00 29/00 31/18 31/18 37/04 37/04 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 251/22 Ｃ０７Ｄ 251/22 403/10 403/10 473/00 473/00 487/04 １４０ 487/04 １４０ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ， ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ (72)発明者 ホッブス，フランク，ダブリュ. アメリカ合衆国 19803 デラウェア州 ウィルミントン キャリッジ ウェイ 111 (72)発明者 ベック，ジェームズ，ピー. アメリカ合衆国 19977 デラウェア州 スマイルナ タマラ ドライブ 983 (72)発明者 ギリガン，ポール，ジェイ. アメリカ合衆国 19810 デラウェア州 ウィルミントン ペニントン ドライブ 2629

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．治療上有効な量の式（Ｉ）で表される化合物またはその立体異性体または薬 剤学的に許容可能なその塩を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における 情動障害、不安、うつ病、頭痛、過敏性腸症候群、心的外傷後ストレス障害、核 上麻痺、免疫抑制、アルツハイマー病、胃腸疾患、神経性食欲不振もしくはその 他の摂食障害、薬物嗜癖、薬物もしくはアルコール禁断症状、炎症性疾患、心血 管疾患もしくは心臓関連疾患、受胎力問題、ヒト免疫不全ウイルス感染症、出血 性ストレス、肥満症、不妊症、頭外傷もしくは脊髄外傷、てんかん、脳卒中、潰 瘍、筋萎縮性側索硬化症、低血糖症、またはＣＲＦにより引き起こされるもしく は促進される障害を含むがこれに限られない、ＣＲＦを拮抗することにより治療 を行いもしくは促進することができる障害の治療方法であって、 上式で、 Ｙは、ＣＲ²またはＮであり； Ｚは、ＣＨまたはＮであり； Ｋは、ＣＲ⁵またはＮであり； Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニル、クロロ 、フルオロ、シアノ、またはトリフルオロメチルであり； Ｒ²はＲ⁴と一緒になって−Ｅ−Ｆ−となり、この場合、ＥおよびＦは独立してＣ Ｒ⁹およびＣＲ^9aであり；あるいはＲ²はＲ⁴と一緒になって−Ａ＝Ｄ−となり、 この場合、ＡおよびＤはそれぞれ独立してＣＨ、ＣＲ¹⁰またはＮであり；ただし 、−Ａ＝Ｄ−は、ピラゾール環を形成するような方法で配向したＣＨ＝Ｎ−また はＣＲ¹⁰＝Ｎ−であってはならないが、イミダゾール環を形成するような方法で 配向した−ＣＨ＝Ｎ−またはＣＲ¹⁰＝Ｎ−とすることができ；あるいはＲ²はＲ⁴ と一緒になって−Ａ−Ｄ−となり、この場合、ＡはＮＲ⁹でありＤはＣ＝Ｏであ ってイミダゾロンを形成するような方法で配向し； Ｒ³は、１〜４個の環炭素上においてＲ⁸で置換されたフェニル、 １〜４個の環炭素上においてＲ⁸で置換されたナフチル、 １〜４個の環炭素上においてＲ⁸で置換されたピリジニル、または １〜３個の環炭素上においてＲ⁸で置換されたピリミジニルであり； Ｒ⁴は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、アリル、またはプロパルギルであり、この場合、Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルキルは、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、ＯＨ、−ＯＲ⁹、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁹ま たは−ＣＯ₂Ｒ⁹で任意選択により置換され； Ｒ⁵は、環炭素上の１〜４個の置換基を表し、各々の置換基は独立してＣ₁〜Ｃ₁₀ アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキ ル、Ｃ₄〜Ｃ₁₀シクロアルキルアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、 −ＯＲ⁷、−ＣＯＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−Ｃ（ＮＯＲ⁹）Ｒ⁷、または−Ｓ（ Ｏ）_nＲ⁷とすることができ、この場合、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニ ル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルおよびＣ₄〜Ｃ₁₀シクロアル キルアルキルは、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＯＲ⁷、−ＣＯＲ⁷、− Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、および−Ｃ（ＮＯＲ⁹）Ｒ⁷から独立して選 択 される１〜３個の置換基で任意選択により置換され、２つのＲ⁵部分は一緒にな って、ＣＲ⁹Ｒ^9aＣＲ⁹Ｒ^9aＯ、ＣＲ⁹Ｒ^9aＣＲ⁹Ｒ^9aＣＲ⁹Ｒ^9a、またはＣＲ⁹＝Ｃ Ｒ^9aＯを含んでいてもよく； Ｒ⁶およびＲ⁷は独立してそれぞれの場合に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シ クロアルキル、−（ＣＨ₂）_m−フェニル、または−（ＣＨ₂）_m−ヘテロアリール であり；これらすべてについては１〜３個のＲ¹¹で任意選択により置換されてい てもよく、 Ｒ⁸は独立してそれぞれの場合に、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂ 〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₀シクロアルキルアルキル 、フェニル、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＯＲ⁷、 −ＣＯＲ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁹ Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、−Ｃ（ＮＯＲ⁹）Ｒ⁷、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷ 、−ＮＲ⁹ＳＯ₂Ｒ⁷、−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷であり、この場合、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₀ シクロアルキルアルキル、およびフェニルは、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ⁶ Ｒ⁷、−ＯＲ⁷、−ＣＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、−Ｃ（ＮＯ Ｒ⁹）Ｒ⁷、−ＮＲ⁹ＳＯ₂Ｒ⁷、および−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷から独立して選択される１ 〜３個の置換基で任意選択により置換され；ただしＲ³がピリジニルである場合 には、少なくとも１つのＲ⁸はメチル以外であることが条件であり；さらに、Ｒ³ がフェニルである場合には、少なくとも１つのＲ⁸は非置換のフェニル以外であ ることが条件であり； Ｒ⁹およびＲ^9aは、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり； Ｒ¹⁰は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ⁹Ｒ^9a、−ＯＲ¹²、 または−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²であり； Ｒ¹¹は独立してそれぞれの場合に、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、 −ＮＲ⁹Ｒ^9a、−ＯＲ⁹、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²、−ＣＯＲ⁹、−ＣＯ₂Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ） ＮＲ⁹Ｒ^9a、−ＮＲ⁹Ｃ（Ｏ）Ｒ^9a、または−Ｃ（ＮＯＲ⁹）Ｒ^9aであり； Ｒ¹²は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり； ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、キノリ ニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピ ロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、 イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、 ２，３−ジヒドロベンゾフラニル、または２，３−ジヒドロベンゾチエニルであ り； ｎは独立してそれぞれの場合に、０、１または２であり；そして ｍは独立してそれぞれの場合に、０〜６である ことを特徴とする治療方法。 ２．式（Ｉ）で表される化合物または薬剤学的に許容可能なその塩またはそのプ ロドラッグであって、 上式で、 Ｙは、ＣＲ²またはＮであり； Ｚは、ＣＨまたはＮであり； Ｋは、ＣＲ⁵またはＮであり； Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキニル、クロロ 、フルオロ、シアノ、またはトリフルオロメチルであり； Ｒ²はＲ⁴と一緒になって−Ｅ−Ｆ−となり、この場合、ＥおよびＦは独立してＣ Ｒ⁹およびＣＲ^9aであり；あるいはＲ²はＲ⁴と一緒になって−Ａ＝Ｄ−となり、 この場合、ＡおよびＤはそれぞれ独立してＣＨ、ＣＲ¹⁰またはＮであり；ただし 、−Ａ＝Ｄ−は、ピラゾール環を形成するような方法で配向したＣＨ＝Ｎ−また はＣＲ¹⁰＝Ｎ−であってはならないが、イミダゾール環を形成するような方法で 配向した−ＣＨ＝Ｎ−またはＣＲ¹⁰＝Ｎ−とすることができ；あるいはＲ²はＲ⁴ と一緒になって−Ａ−Ｄ−となり、この場合、ＡはＮＲ⁹でありＤはＣ＝Ｏであ ってイミダゾロンを形成するような方法で配向し； Ｒ³は、１〜４個の環炭素上においてＲ⁸で置換されたフェニル、 １〜４個の環炭素上においてＲ⁸で置換されたナフチル、 １〜４個の環炭素上においてＲ⁸で置換されたピリジニル、または １〜３個の環炭素上においてＲ⁸で置換されたピリミジニルであり； Ｒ⁴は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、アリル、またはプロパルギルであり、この場合、Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルキルは、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、ＯＨ、−ＯＲ⁹、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁹ま たは−ＣＯ₂Ｒ⁹で任意選択により置換され； Ｒ⁵は、環炭素上の１〜４個の置換基を表し、各々の置換基は独立してＣ₁〜Ｃ_{1 0} アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアル キル、Ｃ₄〜Ｃ₁₀シクロアルキルアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ⁶Ｒ⁷ 、−ＯＲ⁷、−ＣＯＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−Ｃ（ＮＯＲ⁹）Ｒ⁷、または−Ｓ （Ｏ）_nＲ⁷とすることができ、この場合、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルケ ニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルおよびＣ₄〜Ｃ₁₀シクロア ルキルアルキルは、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＯＲ⁷、−ＣＯＲ⁷、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、および−Ｃ（ＮＯＲ⁹）Ｒ⁷から独立して 選択される１〜３個の置換基で任意選択により置換され、２つのＲ⁵部分は一緒 になって、ＣＲ⁹Ｒ^9aＣＲ⁹Ｒ^9aＯ、ＣＲ⁹Ｒ^9aＣＲ⁹Ｒ^9aＣＲ⁹Ｒ^9a、またはＣＲ⁹ ＝ＣＲ^9aＯを含んでいてもよく； Ｒ⁶およびＲ⁷は独立してそれぞれの場合に、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シ クロアルキル、−（ＣＨ₂）_m−フェニル、または−（ＣＨ₂）_m−ヘテロアリール であり；これらすべてについては１〜３個のＲ¹¹で任意選択により置換されてい てもよく、 Ｒ⁸は独立してそれぞれの場合に、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂ 〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₀シクロアルキルアルキル 、フェニル、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＯＲ⁷、 −ＣＯＲ⁷、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁹ Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、−Ｃ（ＮＯＲ⁹）Ｒ⁷、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷ 、−ＮＲ⁹ＳＯ₂Ｒ⁷、−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷であり、この場合、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₄〜Ｃ₁₀ シクロアルキルアルキル、およびフェニルは、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ⁶ Ｒ⁷、−ＯＲ⁷、−ＣＯＲ⁷、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、−Ｓ（Ｏ）_nＲ⁷、−Ｃ（ＮＯ Ｒ⁹）Ｒ⁷、−ＮＲ⁹ＳＯ₂Ｒ⁷、および−ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷から独立して選択される１ 〜３個の置換基で任意選択により置換され；ただしＲ³がピリジニルである場合 には、少なくとも１つのＲ⁸はメチル以外であることが条件であり；さらに、Ｒ³ がフェニルである場合には、少なくとも１つのＲ⁸は非置換のフェニル以外で あることが条件であり； Ｒ⁹およびＲ^9aは、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり； Ｒ¹⁰は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ⁹Ｒ^9a、−ＯＲ¹²、 または−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²であり； Ｒ¹¹は独立してそれぞれの場合に、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、 −ＮＲ⁹Ｒ^9a、−ＯＲ⁹、−Ｓ（Ｏ）_nＲ¹²、−ＣＯＲ⁹、−ＣＯ₂Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ） ＮＲ⁹Ｒ^9a、−ＮＲ⁹Ｃ（Ｏ）Ｒ^9a、または−Ｃ（ＮＯＲ⁹）Ｒ^9aであり； Ｒ¹²は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり； ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、キノリ ニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピ ロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、 イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、 ２，３−ジヒドロベンゾフラニル、または２，３−ジヒドロベンゾチエニルであ り； ｎは独立してそれぞれの場合に、０、１または２であり；そして ｍは独立してそれぞれの場合に、０〜６であり、 ただし、 （１）Ｒ⁴がＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、ＹがＮである場合には、ＺはＮであり； （２）Ｒ³がフェニルであり、ＹがＮであり、ＺがＣＨである場合には、少なく とも１つのＲ⁸はジメチルアミノまたは−ＮＣＨ₃Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃以外であり； （３）ＺおよびＫがＣＨであり、Ｒ⁵が−ＯＲ⁷であり、Ｒ⁷がＣＨ₂Ｒ¹¹である場 合には、Ｒ¹¹はＣＯ₂Ｒ⁹でなく；そして （４）ＹおよびＺがともにＮであり、ＫがＣＨであり、Ｒ³がフェニルである場 合には、Ｒ¹はクロロまたはフルオロではない ことを特徴とする化合物。 ３．請求項２に記載の化合物またはその立体異性体または薬剤学的に許容可能な その塩であって、式中、 Ｋは、ＣＲ⁵であり； Ｙは、Ｎであり； Ｚは、ＣＨまたはＮであり； Ｒ¹は、メチルであり； Ｒ³は、ハロ、メトキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチル、アミノ、メチ ルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ、４−テトラゾリル、カルボキシ、メチルチ オ、メチルスルホニル、ジクロロから成る群から独立して選択される１〜３個の 置換基で置換されたフェニル部分であり； Ｒ⁴は、エチルであり； Ｒ⁵は、Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、ハロ、アセチル、ジメチルアミノ 、シアノ、メチルチオ、メチルスルホニルから成る群から選択される ことを特徴とする化合物。 ４．請求項２に記載の化合物またはその立体異性体または薬剤学的に許容可能な その塩であって、式中、 Ｋは、ＣＲ⁵であり； Ｙは、ＣＲ²であり； Ｚは、ＣＨまたはＮであり； Ｒ¹は、メチルであり； Ｒ²はＲ⁴と一緒になって−Ａ＝Ｄ−となり、この場合、ＡおよびＤはそれぞれＣ ＭｅまたはＮであってイミダゾール環またはトリアゾール環を形成するような方 法で配向しているか、あるいはＡはＮＲ⁹でありＤはＣ＝Ｏであってイミダゾロ ンを形成するような方法で配向し； Ｒ³は、トリフルオロメチル、メチル、クロロからなる群から独立して選択され る１〜３個の置換基で置換されたフェニル部分であり；そして Ｒ⁵は、Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、ハロ、アセチル、ジメチルアミノ 、シアノ、メチルチオ、メチルスルホニルからなる群から選択される ことを特徴とする化合物。 ５．以下の群から選択されることを特徴とする請求項２記載の化合物： Ｎ−（２−ブロモ−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−（２− クロロフェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−（ トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−（ ２−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−ジメチルアミノ−６−メトキシフェニル）−Ｎ−エチル −４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−２−ピリミジン アミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル))−Ｎ−エチル−４−（３−（トリ フルオロメチル）フェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−ク ロロフェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−［２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−エチル−４−（ ２−ニトロフェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２，４−ジブロモフェニル）−Ｎ−エチル−４−［２−（トリフルオロメ チル）フェニル］−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（４−アセチル−２−ブロモフェニル）−Ｎ−エチル−４−［２−（トリフ ルオロメチル）フェニル］−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−［２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−エチル−４−（ ２−シアノフェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−メチルチオフェニル）−Ｎ−エチル−４−［２−（トリ フルオロメチル）フェニル］−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ−エチル−４−［２− （トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−［２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−エチル−４−（ ２，４，６−トリメチルフェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２，４−ジブロモフェニル）−Ｎ−エチル−４−（２−メチルチオフェニ ル）−６−メチル−２−ピリミジンアミン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−（ ２−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン −２−アミン； Ｎ−（４−ジメチルアミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−エチ ル−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−１，３，５− トリアジン−２−アミン； ９−（２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−６−（２−トリ フルオロメチル）フェニル）−８−アザプリン； Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−（ ２−メチルフェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミン；および Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル）−Ｎ−エチル−４−（ ２，６−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−ピリミジンアミン。 ６．薬剤学的に許容可能な担体および治療上有効量の請求項２に記載の化合物を 含むことを特徴とする医薬組成物。 ７．薬剤学的に許容可能な担体および治療上有効量の請求項３に記載の化合物を 含むことを特徴とする医薬組成物。 ８．薬剤学的に許容可能な担体および治療上有効量の請求項４に記載の化合物を 含むことを特徴とする医薬組成物。 ９．薬剤学的に許容可能な担体および治療上有効量の請求項５に記載の化合物を 含むことを特徴とする医薬組成物。 １０．哺乳動物における情動障害、不安、うつ病、頭痛、過敏性腸症候群、心的 外傷後ストレス障害、核上麻痺、免疫抑制、アルツハイマー病、胃腸疾患、神経 性食欲不振もしくはその他の摂食障害、薬物嗜癖、薬物もしくはアルコール禁断 症状、炎症性疾患、心血管疾患もしくは心臓関連疾患、受胎力問題、ヒト免疫不 全ウイルス感染症、出血性ストレス、肥満症、不妊症、頭外傷もしくは脊髄外傷 、てんかん、脳卒中、潰瘍、筋萎縮性側索硬化症、低血糖症、またはＣＲＦによ り引き起こされるもしくは促進される障害を含むがこれに限られない、ＣＲＦを 拮抗することにより治療を行いもしくは促進することができる障害の治療方法で あって、治療上有効な量の請求項２に記載の化合物を哺乳動物に投与することを 含むことを特徴とする治療方法。 １１．哺乳動物における情動障害、不安、うつ病、頭痛、過敏性腸症候群、心的 外傷後ストレス障害、核上麻痺、免疫抑制、アルツハイマー病、胃腸疾患、神経 性食欲不振もしくはその他の摂食障害、薬物嗜癖、薬物もしくはアルコール禁断 症状、炎症性疾患、心血管疾患もしくは心臓関連疾患、受胎力問題、ヒト免疫不 全ウイルス感染症、出血性ストレス、肥満症、不妊症、頭外傷もしくは脊髄外傷 、てんかん、脳卒中、潰瘍、筋萎縮性側索硬化症、低血糖症、またはＣＲＦによ り引き起こされるもしくは促進される障害を含むがこれに限られない、ＣＲＦを 拮 抗することにより治療を行いもしくは促進することができる障害の治療方法であ って、治療上有効な量の請求項３に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含 むことを特徴とする治療方法。 １２．哺乳動物における情動障害、不安、うつ病、頭痛、過敏性腸症候群、心的 外傷後ストレス障害、核上麻痺、免疫抑制、アルツハイマー病、胃腸疾患、神経 性食欲不振もしくはその他の摂食障害、薬物嗜癖、薬物もしくはアルコール禁断 症状、炎症性疾患、心血管疾患もしくは心臓関連疾患、受胎力問題、ヒト免疫不 全ウイルス感染症、出血性ストレス、肥満症、不妊症、頭外傷もしくは脊髄外傷 、てんかん、脳卒中、潰瘍、筋萎縮性側索硬化症、低血糖症、またはＣＲＦによ り引き起こされるもしくは促進される障害を含むがこれに限られない、ＣＲＦを 拮抗することにより治療を行いもしくは促進することができる障害の治療方法で あって、治療上有効な量の請求項４に記載の化合物を哺乳動物に投与することを 含むことを特徴とする治療方法。 １３．哺乳動物における情動障害、不安、うつ病、頭痛、過敏性腸症候群、心的 外傷後ストレス障害、核上麻痺、免疫抑制、アルツハイマー病、胃腸疾患、神経 性食欲不振もしくはその他の摂食障害、薬物嗜癖、薬物もしくはアルコール禁断 症状、炎症性疾患、心血管疾患もしくは心臓関連疾患、受胎力問題、ヒト免疫不 全ウイルス感染症、出血性ストレス、肥満症、不妊症、頭外傷もしくは脊髄外傷 、てんかん、脳卒中、潰瘍、筋萎縮性側索硬化症、低血糖症、またはＣＲＦによ り引き起こされるもしくは促進される障害を含むがこれに限られない、ＣＲＦを 拮抗することにより治療を行いもしくは促進することができる障害の治療方法で あって、治療上有効な量の請求項５に記載の化合物を哺乳動物に投与することを 含むことを特徴とする治療方法。